Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Catad_tema Патология почек - статьи

Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла при хронической почечной недостаточности, гипертонии и диабетической нефропатии

Г. Л. Эллиот (И. L. Elliot)
Факультет медицины и терапии университета Глазго, Шотландия

Резюме

Данные современных клинических исследований по артериальной гипертонии (AT) и рекомендаций национальных и международных обществ по ее лечению свидетельствуют о важности строгого регулирования артериального давления (АД). Это, в частности, хорошо иллюстрируется тем, что при лечении пациентов с сахарным диабетом (СД) при строгом регулировании АД заметно улучшаются клинические исходы со снижением частоты летальных и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений.

Клинические испытания по лечению АГ показали, что ряд антигипертензивных препаратов успешно снижает АД, однако имеется значительный объем информации о том, что оптимальное лечение диабетической нефропатии и (микро)алъбуминурии должно базироваться на применении ингибиторов АПФ. Несмотря на продолжающиеся дебаты по поводу того, связана ли польза от лечения больных СД и АГ со снижением АД как такового, широко распространено мнение, что ингибирование внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает больший успех, чем достижение только гемодинамических изменений. Таким образом, справляться с АГ и нефропатией при СД и при других формах заболеваний почек возможно с помощью ингибиторов АПФ.

Для выбора определенного ингибитора АПФ при диабетической нефропатии нет прямых сравнений между ними. Имеются данные, что спираприл по крайней мере так же эффективен, как и эталонный ингибитор АПФ эналаприл, но с тенденцией к более значительному снижению диастолического АД.

Очевидно, что пациенты с диабетической нефропатией и/или хронической почечной недостаточностью, подвержены потенциальному риску кумуляции препарата, если выведение его обеспечивается исключительно с помощью клубочковой фильтрации. В этом отношении спираприл имеет преимущества. Опубликованы данные, показывающие, что спираприл(ат) не дает выраженных изменений в конечных концентрациях (24 ч после приема дозы) препарата даже при далеко зашедшей почечной недостаточности (СКФ < 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ключевые слова : спираприл, хроническая почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, артериальная гипертония, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

THE АСЕ INHIBITOR SPIRAPRIL IN CHRONIC RENAL FAILURE, HYPERTENSION AND DIABETIC NEPHROPATHY

Н. L. Elliott

The evidence from recent clinical outcome trials in arterial hypertension (AH) and the treatment guidelines from national and international authorities have placed a clear emphasis on "tight" blood pressure (BP) control. This has been particularly well illustrated in the treatment of patients with diabetes mellitus and AH where "tight" BP control clearly improves the outcome with reduced numbers of fatal and non-fatal cardiovascular events. Whilst the clinical trials in AH have identified benefits through BP reduction with a range of antihypertensive drugs there is a considerable volume of evidence to suggest that the optimal treatment for diabetic nephropathy and microalbuminuria should be based upon ACE inhibition. It is widely held that inhibition of intra-renal renin angiotensin systems leads to greater benefit than can be achieved by hemodynamic changes alone. Thus, management of AH and nephropathy in both DM and other forms of renal disease revolves around BP reduction through an ACE inhibitor-based treatment regimen.

Where there is renal failure it may be prudent to administer a drug such as spirapril which has non-renal elimination mechanisms and which has been shown to have no accumulation problems or increased adverse effects.

Key words : spirapril, chronic renal failure, diabetic nephropathy, hypertension, ACE inhibitors

Артериальная гипертония (АГ) обнаруживается примерно в 50% случаев при паренхиматозных заболеваниях почек независимо от основного диагноза. Однако в количественном отношении сахарный диабет (СД) является наиболее частой причиной нарушений функции почек, и распространенность случаев как диабетической нефропатии, так и повышенного АД увеличивается в зависимости от возраста пациента и длительности заболевания. При любом уровне АД пациент с СД значительно больше подвержен риску сердечно-сосудистых заболеваний, а это является очевидным показанием к проведению эффективной антигипертензивной терапии.

Польза от снижения АД при АГ у больных СД подтверждается результатами ряда недавних клинических исследований, и имеется значительное количество доказательств в пользу применения антигипертензивных режимов лечения, базирующихся на применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

В основополагающем исследовании Е. J. Lewis и соавт. подтверждена польза лечения больных СД типа 1 на основе применения каптоприла в отношении не только снижения темпов дальнейшего ухудшения функции почек, но и достоверного снижения смертности и замедления появления потребности в заместительной почечной терапии с помощью диализа или трансплантации (табл. 1). Каптоприл также был применен в проспективном исследовании СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study - UK-PDS), в котором изучали пользу от строгого и менее строгого регулирования АД при лечении пациентов с СД типа 2 . На основе полученных данных по каптоприлу и сходных результатов исследований по изучению других ингибиторов АПФ большинство национальных и международных рекомендаций по лечению АГ определили ингибиторы АПФ в качестве препаратов выбора для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти из-за сочетания АГ и СД.

Таблица 1
Результаты лечения ингибиторами АПФ больных инсулинозависимым СД (типа 1) с диабетической нефропатией

Заболевания почек, регулирование АД и выбор антигипертензивной лекарственной терапии

Давно известно, что снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с диабетической нефропатией может быть замедлено с помощью эффективной антигипертензивной терапии и снижения АД. Результатом клинических исследований по применению ингибиторов АПФ является широкое признание в настоящее время того, что ингибиторы АПФ - это главное для лечения пациентов с комбинацией АГ, СД и диабетической нефропатии или заболевания почек. Однако в рутинной клинической практике возникает ряд дополнительных задач и аспектов: а) соблюдение пациентами предписанного лечения; б) строгое регулирование АД; в) механизмы непочечной элиминации; г) безопасность и переносимость.

Соблюдение пациентами предписанного лечения. Независимо от того, являются пациенты диабетиками или имеют другие болезни, они одинаково плохо соблюдают предписанную лекарственную терапию. По этой причине имеет явное преимущество такой ингибитор АПФ, который можно принимать 1 раз в день. С учетом этого и несмотря на хорошие результаты клинических исследований, каптоприл с необходимостью его назначения 2 или 3 раза в день, вероятно, не является препаратом выбора.

Строгое регулирование АД. Очевидно, что независимо от частоты приема препарата, необходимо добиться надежного круглосуточного регулирования АД. Хотя это может часто потребовать комбинации различных препаратов, режим лечения должен быть основан на ингибиторе АПФ, который способен обеспечивать постоянный и длительный антигипертензивный эффект. Что касается качества регулирования АД, результаты недавнего исследования показывают, что спираприл по крайней мере так же эффективен, как эналаприл, как по величине, так и по постоянству своего антигипертензивного эффекта .

Механизмы непочечной элиминации. У пациентов с нарушением функции почек пониженное почечное очищение может приводить к чрезмерной кумуляции препарата (или активного метаболита), что в свою очередь может увеличить риск неблагоприятных эффектов и возможной лекарственной интоксикации. Следовательно, наиболее предпочтительным является препарат, который полностью или частично элиминируется непочечным путем (т. е. через печень).

Безопасность и переносимость. Очевидно, что требуется препарат, который сам по себе не вызывает ухудшения функции почек. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции почек не должна увеличиваться частота возникновения побочных эффектов или снижения переносимости препарата.

Применение спираприла у пациентов с почечной недостаточностью

Спираприл является ингибитором АПФ с двумя путями элиминации, причем приблизительно 50% составляет печеночный метаболизм и 50% - почечное выделение . Влияние поражения почек различной тяжести на фармакокинетику спираприла детально изучали у пациентов с клиренсом креатинина от 11 до 126 мл/мин . В этом исследовании 34 пациента были разделены на 4 группы в соответствии с клиренсом креатинина: в группе I средний клиренс креатинина составлял 102 мл/мин, во II, III и IV - 63, 32 и 17 мл/мин соответственно. Хотя при этом было доказано статистически достоверное увеличение максимума концентрации (С max) и площади под кривой "концентрация препарата в плазме - время" (AUC) в соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации, не удалось обнаружить достоверного увеличения минимума концентрации препарата в плазме (C min) как после одноразового приема дозы спираприла (6 мг), так и при постоянных концентрациях его в плазме после 4 нед лечения спираприлом при приеме 1 раз в день по 6 мг. Таким образом, нет доказательств существенной кумуляции препарата даже у пациентов с клиренсом креатинина ниже 20 мл/мин.

Дополнительной особенностью этого клинического фармакологического исследования являются данные о том, что степень ингибирования АПФ и снижения АД поддерживалась во всех диапазонах функции почек как при разовой дозе спираприла, так и при лечении им при постоянной его концентрации в крови. Например, в условиях постоянной концентрации был отмечен достоверно более высокий уровень ингибирования АПФ во время как максимума, так и минимума концентрации препарата у пациентов с более тяжелым поражением почек (табл. 2). Однако изменений функции почек не выявлено; не отмечено увеличения частоты побочных эффектов, а также достоверных различий в достигнутых уровнях АД (табл. 3).

Антигипертензивная эффективность спираприла документирована во многих клинических исследованиях. Особый интерес представляет сравнительное исследование с ингибитором АПФ эналаприлом, в котором проводили оценку реакции на 6-недельное лечение . В целом степень снижения АД была почти одинаковой, а именно на 13/7 мм рт. ст. (по сравнению с плацебо) для эналаприла и на 12/ 10 мм рт. ст. для спираприла. Большее снижение диастолического АД при лечении спираприлом было статистически достоверным (р < 0,01).

Таблица 2
Ингибирование активности АПФ при максимальной и минимальной концентрации препарата после однократной дозы спираприла и в условиях постоянной концентрации

* р < 0,01 по сравнению с исходными.

Таблица 3
АД в положении больных сидя после 4 нед лечения спираприлом

* р < 0,01 по сравнению с исходными.

Особенностью этого исследования явилось определение отношения Т/Р (конечного и пикового гипотензивных эффектов) как показателя длительности действия препаратов (табл. 4). Для спираприла в дозе 6 мг соотношение Т/Р составило 83%, для эналаприла в дозе до 10 мг - только 71%. Когда дозу эналаприла повысили до 20 мг, отношение Т/Р возросло до 82%, а соответствующее сравнительное значение для 6 мг спираприла составило 84%. Спираприл в стандартной дозировке 6 мг дает удовлетворительное отношение Т/Р, постоянно превышающее уровень, достигаемый при лечении эналаприлом. В этом исследовании обнаружено еще одно важное практическое преимущество - не требуется ни титрования, ни динамического регулирования дозы для достижения оптимального антигипертензивного эффекта спираприла.

Таблица 4
Сравнение действия спираприла и эналаприла - конечный эффект/пиковый эффект для диастолического АД

Исследований по изучению спираприла с участием большого количества пациентов с диабетической нефропатией не проводилось, но имеющаяся информация полностью соответствует результатам исследований других ингибиторов АПФ. Например, сравнительное исследование спираприла и исрадипина на небольшом числе пациентов показало, что спираприл достоверно снижает протеинурию и не влияет на скорость клубочковой фильтрации (табл. 5). Напротив, применение исрадипина ассоциировалось с достоверным повышением протеинурии и с тенденцией к ухудшению клубочковой фильтрации .

Таблица 5
Лечение диабетической нсфропатии: сравнительные результаты применения спираприла и исрадипина после 6 мес лечения

Комбинированное лечение со спираприлом.

Хорошо известно, что комбинированное лекарственное лечение необходимо более чем 50% пациентов с эссенциальной гипертонией (гипертонической болезнью). Преимущества комбинированного лечения были доказаны в исследовании UKPD, в котором у тех пациентов, которым проводили строгое регулирование АД, наблюдалось достоверное снижение на 24% связанной с диабетом суммы конечных точек по сравнению с таковыми у пациентов, которым проводили менее строгое регулирование АД (р < 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

В последнее время все большее распространение получают комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов благодаря совмещению их антигипертензивного действия и отсутствию длительных нежелательных метаболических эффектов.

Изучали влияние лечения спираприлом в сочетании с блокатором кальциевых каналов исрадипином на АД, левожелудочковую гипертрофию и функцию почек . По данным амбулаторных измерений АД в одном из этих исследований эта комбинация приводила к наиболее низким уровням АД, особенно систолического АД, которое было значительно ниже, чем при монотерапии каждым из этих препаратов. Средние (приблизительные) достигнутые уровни АД при комбинировании спираприла с исрадипином составили при дневных измерениях 132/88 мм рт. ст. и при ночных измерениях 130/80 мм рт. ст. Монотерапия каждым из этих препаратов не позволила добиться уровня систолического АД ниже 140 мм рт. ст.

Заключение.

Пациенты с сочетанием АГ и СД подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний. Есть доказательства, что антигипертензивная терапия не только тормозит дальнейшее развитие повреждения почек, но и улучшает исходы благодаря снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это не столь очевидно для других заболеваний почек, но имеющиеся данные согласуются с концепцией, что надежное регулирование АД является центральной частью лечения пациентов с АГ и поражением почек.

Преимуществом спираприла является возможность приема 1 раз в сутки, а также то, что он не кумулируется в сколько-нибудь заметной степени при наличии нарушений функции почек. По этой причине препарат с двойным механизмом элиминации предпочтителен как средство выбора, и для спираприла доказано отсутствие существенной кумуляции препарата даже у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Таким образом, спираприл является препаратом первого ряда для пациентов с АГ и поражением почек, включая больных с диабетической нефропатией.

ЛИТЕРАТУРА
1. Lewis Е. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. for the Collaborative Group. The effect of angiotensin-converting-en-zyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med.1993; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interactions. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Pharmacoki-netics of spirapril in renal impairment. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen Т., Christensen P., Feldt-Rasmusen В. А comparison of spirapril and isradipine in patients with diabetic nephropathy and hypertension. Ibid. 1993; 2: 301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. The effects of isradipine and spirapril as monotherapy and combined therapy on blood pressure, renal haemodynam-ics, natriuresis and urinary kallikrein in hypertensive nephropathy. Am. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Comparison of spirapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Effects on LVH regression and arrhythmogenic propensity. Ibid. 1998; 11: 640-648.

В 2005 г. II съездом нефрологов Украины утверждены термины «хроническая болезнь почек» (ХБП) для взрослых пациентов и «хроническое заболевание почек» для детей. Эти термины носят собирательный характер и сходны с понятиями ишемической болезни сердца (ИБС) и хронического неспецифического заболевания легких.

Д.Д. Иванов, кафедра нефрологии Национальной академии последипломного образования имени П.Л. Шупика

Целесообразность их введения в нефрологии обусловлена необходимостью указания на прогрессирующее течение заболеваний почек, длящихся более 3 мес или изначально сопровождающихся снижением функции почек .

Стадии ХБП в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитываемой на основании определения уровня креатинина крови, представлены в таблице 1 . Следует отметить, что формулы расчета СКФ (C-G, MDRD) исключают возможность выявления гиперфильтрации, которая наблюдается на ранних этапах нарушения функции почек и рассматривается как функциональная компенсация. Например, гиперфильтрация характерна для первой стадии диабетической нефропатии и диагностируется при реносцинтиграфии почек либо в традиционной пробе Роберга–Тареева .

Ежегодный прирост количества больных с диализной хронической почечной недостаточностью (ХПН) – ХБП 5-й ст. составляет около 100 человек на 1 млн населения (60-150). В то же время пациентов со всеми степенями ХБП примерно в 100 раз больше . Например, имеются данные о распространенности ХБП в Великобритании, полученные в исследовании NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerised Assessment) (табл. 2).

При подозрении на наличие ХБП руководство NKF KDOQI рекомендует :

1. определить уровень креатинина крови для последующего расчета СКФ;
2. провести анализ мочи на наличие альбуминурии.

Данные рекомендации исходят из того, что наиболее часто ХБП сопровождается снижением СКФ и наличием микроальбуминурии. Согласно результатам исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), у 20% лиц с диабетом и 43% пациентов с гипертензией при отсутствии протеинурии отмечается СКФ менее 30 мл/мин. У 20% больных диабетом и 14,2% лиц с гипертензией без диабета имеет место СКФ менее 60 мл/мин, а количество таких пациентов увеличивается с возрастом. Результаты исследования свидетельствуют, что истинная распространенность ХБП значительно выше. При этом показанием для направления больного к нефрологу является уровень креатинина 133-177 ммоль/л (или СКФ менее 60 мл/мин).

Для определения стадии ХБП рекомендуется использовать производное величины уровня креатинина крови, а именно расчетную СКФ. Использование величины СКФ, а не сывороточного креатинина, имеет под собой ряд оснований. Взаимосвязь между концентрацией креатинина и СКФ нелинейная, поэтому на ранних стадиях ХБП при очень близких значениях уровней сывороточного креатинина величины СКФ могут различаться почти в два раза (рисунок). В связи с этим СКФ следует рассматривать как гораздо более чувствительный показатель функционального состояния почек.

В нефрологии сформулирован ряд принципов, которых придерживаются в лечении пациентов с ХБП:

1. Достижение целевого уровня АД<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
2. Целевого уровня протеинурии нет, она должна быть минимально возможной или отсутствовать. Сроки уменьшения протеинурии в два раза не должны превышать 6 мес (J. Redon, 2006) .
3. Достижение целевого уровня АД и ликвидация протеинурии являются независимыми задачами и предполагают использование всех возможных антигипертензивных средств с соблюдением определенной последовательности .
4. Препараты выбора (как правило, в комбинации) в такой последовательности: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сартаны, диуретики/моксонидин, селективные блокаторы кальциевых каналов, селективные β-адреноблокаторы. Среди кальциевых блокаторов предпочтение отдают дилтазему (верапамилу), фелодипину, леркандипину, среди β-адреноблокаторов – невибололу, карведилолу, бисопрололу и метопролола сукцинату .

Возможны три варианта исходов лечения ХБП:

1. обратное развитие ХБП (если рСКФ>60 мл/мин) ;
2. стабилизация ХБП со значительным удлинением додиализного периода;
3. продолжающееся прогрессирование ХБП до диализной ХПН.

Пациенты с ХБП 1-4-й ст. имеют в 6-12 раз больший риск умереть, чем дожить до терминальной стадии . В пятилетнем наблюдении 27 998 больных с ХБП 3-й ст. смерть наступила у 24,3% пациентов. При этом риск смерти от кардиоваскулярных событий выше возможности прогрессирования до терминальной ХПН . Риск развития кардиоваскулярных событий возрастает при снижении СКФ менее 90 мл/мин .

Каковы основные причины смерти пациентов? Ответ на этот вопрос получен в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (табл. 3, 4).

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2006 г. для подтверждения диагноза ИБС изначально предлагается использовать такие неинвазивные методы: ЭКГ с физической нагрузкой, стресс-ЭХО или перфузионную миокардиальную сцинтиграфию. Очевидно, эти методы могут быть имплементированы для пациентов с ХБП для оценки риска кардиоваскулярных событий.

Необходимость профилактики развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы следует учитывать при подборе препаратов для антигипертензивной терапии и ликвидации протеинурии (т.е. замедления прогрессирования ХБП). В этой связи ИАПФ как основная группа выбора, вероятно, ранжируются с учетом не только их классового ренопротекторного эффекта, но и внутриклассовых различий на основе доказательной базы относительно предотвращения кардиоваскулярных событий. Следовательно, при назначении ИАПФ при сохранной функции почек, очевидно, предпочтение необходимо отдавать препаратам, имеющим доказательную базу относительно предотвращения кардиоваскулярных событий, а по мере снижения функции почек – ИАПФ с нефропротекторными свойствами.

В рекомендациях NKF (2004) и ESC (2004) ингибиторы АПФ определены как препараты выбора для лечения гипертензии при диабете, диабетической нефропатии, дисфункции левого желудочка и всех хронических болезнях почек. При этом фактически признается классовый эффект ИАПФ в снижении АД (ESC, 2004; NKF, 2004) и протеинурии (NKF, 2004).

Доказательная база ИАПФ при ХБП представлена для рамиприла (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), лизиноприла (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), трандолаприла (COOPERATE), беназеприла (AIPRI), эналаприла (DETAIL). Для этих ИАПФ (кроме беназеприла) в рекомендациях Европейского общества кардиологов указаны начальные и целевые дозы по лечению сердечной недостаточности.

У пациентов с начальной нефропатией при сахарном диабете 1 типа доказательную базу (уровень доказательности 1А) имеют каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл и рамиприл. При поздней нефропатии сахарного диабета 1 типа доказательную базу имеет только каптоприл. При ранней диабетической нефропатии на фоне сахарного диабета 2 типа рамиприл и эналаприл снижают частоту комбинированной конечной точки – инфаркта миокарда, инсульта или кардиоваскулярной смерти .

Для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний без сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка (ESC, 2004), а также при стабильной стенокардии, асимптомной или подозреваемой ИБС (ACP, 2004; ESC, 2004) рекомендованы рамиприл и периндоприл. Последний проявляет хорошую эффективность и у лиц пожилого возраста (PREAMI). Однако при этом следует помнить о субклиническом нарушении функции почек, выявляемом по расчетной СКФ, у этой категории пациентов. В этой связи назначение периндоприла требует консультации нефролога. Вместе с тем комбинация ИАПФ с препаратами, не относящимися к нефропротекторной группе (амлодипин – ASCOT, атенолол/нитрендипин; G.M. London, 2001), приводит к снижению рисков развития нефатального инфаркта миокарда, фатальных коронарных событий, поражения почек и смертности.

Таким образом, назначение ИАПФ при ХБП обусловлено влиянием препарата на кардиоваскулярные риски, определяющие выживаемость пациента. Практическими критериями эффективности ИАПФ являются нормализация АД и ликвидация протеинурии/альбуминурии как одного из проявлений эндотелиальной дисфункции. Среди препаратов, имеющих доказательную базу, в Украине доступны эналаприл, рамиприл и периндоприл. Все они имеют преимущественно почечный путь элиминации, что, очевидно, определяет их высокую ингибирующую активность на тканевый ангиотензин II (аналогия с неселективными β-адреноблокаторами) и одновременно является их слабой стороной при прогрессирующем снижении СКФ, вынуждая уменьшать дозу при креатинине крови более 221 ммоль/л (ESC, 2004) или переходить на ИАПФ с внепочечным путем выведения (моноприл, квадроприл, моэксиприл). Продолжение терапии ИАПФ в терапевтической дозе при выраженном нарушении функции почек также снижает кардиоваскулярные риски и протеинурию, однако сопровождается повышением уровня креатинина крови . В этой связи при подозрении на нарушение функции почек целесообразно рассчитывать скорость клубочковой фильтрации. ИАПФ следует применять в ранние сроки развития ХБП, что позволяет сделать ее обратимой и снизить кардиоваскулярную смертность.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что выбор ИАПФ при хронической болезни почек определяется рисками кардиоваскулярных или ренальных событий. При сохранной функции почек и наличии гипертензии, сердечной недостаточности и ИБС, а также у постинфарктных больных доказательная база позволяет применять рамиприл и периндоприл для повышения выживаемости пациентов. При ХБП, сопровождающейся ренальными рисками (снижение СКФ, диабет), предпочтение следует отдавать ИАПФ с двойным путем элиминации почки/печень. Несмотря на снижение эффекта, препараты с непочечным путем выведения (моэксиприл) наиболее безопасны. Усиление антигипертензивного и антипротеинурического действий достигается комбинацией ИАПФ и сартана.

Литература

1. Иванов Д.Д. Ренальный континуум: возможно ли обратное развитие ХБП? // Нефрология. – 2006. – Т. 10. – № 1. – С. 103-105.
2. Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Long-term tolerance of perindopril in hypertensive patients with impaired renal function. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
3. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103: 987-992.
4. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of European Society of Cardiology // ESC, 2006. – 63 p.
5. Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP – A management program for Chronic Kidney Disease // Dialysis @ Transplantation, May, 2006. – P. 294-302.
6. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
7. Ruilope L., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agent: which is more important? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
8. Shlipak M. Diabetic nephropathy. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
9. Snyder S., Pendergraph B. Detection and Evaluation of Chronic Kidney Disease. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
10. Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. The glomerular filtration rate in an apparently healthy population and its relation with cardiovascular mortality during 10 years. Eur Heart J 2007; 28 (4):478-483.
11. www.aakp.org (American Association of Kidney Patients).
12. www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
13. www.InfoPOEMs.com.
14. www.nephrology.kiev.ua (Перший Український нефрологічний сайт).
15. www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

Для цитирования: Кутырина И.М. ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК // РМЖ. 1997. №23. С. 7

Настоящая статья посвящена современным проблемам нефрогенной артериальной гипертонии (АГ) - распространению АГ при хронических заболеваниях почек, механизмам ее развития и прогрессирования, а также тактике ее лечения. При обсуждении проблем терапии АГ основное внимание уделено препаратам первого выбора - ингибиторам ангиотензин-конвертирующего фермента и блокаторам кальциевых каналов. Приведен основной спектр этих групп лекарственных препаратов, описаны механизмы их действия и механизм нефропротективного эффекта.

The present paper deals with the present-day problems of nephrogenic arterial hypertension (AH), with the prevalence of AH in chronic renal diseases, with the mechanisms of its development and progression, as well as with its treatment policy. While discussing therapeutical problems in AH, great attention is given to the first-line drugs angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blocking agents. The basic spectrum of these groups of drugs is presented, the mechanisms of their nephroprotective action are described.

И.М. Кутырина - доктор мед. наук, профессор кафедры нефрологии (зав.-чл.-корр. РАМН проф. И.Е. Тареева) факультета последипломного образования ММА им. И.М. Сеченова
Professor I.M.Kutyrina, MD, Department of Nephrology (Head is I.Ye.Tareyeva, Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences), Faculty of Postgraduate Training, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

К лассификацию артериальных гипертоний (АГ) на современном этапе проводят по трем ведущим признакам: уровню артериального давления (АД), степени поражения органов- мишеней, этиологии.
В последние годы наметилась тенденция к ужесточению критериев диагностики АГ, и в настоящее время под АГ понимают состояние, при котором уровень АД превышает 140/90 мм рт.ст. или превышал таковой по крайней мере 3 раза при измерении АД в течение 3 - 6 мес.
В табл. 1 приведена современная классификация АГ, представленная экспертами Национального объединенного комитета по выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США, 1993 г.). В качестве оптимального рассматривается уровень АД до 120/80 мм рт.ст. АД считается нормальным, если диастолическое давление при двукратном измерении не превышает 90 мм рт.ст., а систолическое - 140 мм рт.ст. В АГ выделяют 4 стадии, каждая из которых отличается от последующей по систолическому АД на 20 мм рт.ст., а по диастолическому - на 10 мм рт.ст.
Более чем у 95% больных с АГ не удается выявить ее причину. Такую АГ характеризуют как первичную, или эссенциальную. Среди АГ с известной этиологией - вторичных гипертоний - заболевания почек занимают ведущее место.
Частота выявления АГ при заболеваниях почек зависит от нозологической формы почечной патологии и состояния почечных функций. Практически в 100% случаев синдром АГ сопровождает опухоли почек - рениному (ренинсекретирующую опухоль почек), гипернефрому и поражение почечных магистральных сосудов - реноваскулярную гипертонию. При диффузных заболеваниях почек синдром АГ с наибольшей частотой выявляется при заболеваниях почечных клубочков - первичных и вторичных гломерулопатиях: первичных гломерулонефритах, нефритах при системных заболеваниях (узелковом периартериите, системной склеродермии, системной красной волчанке), диабетической нефропатии. Встречаемость АГ при этих заболеваниях при сохранной функции почек колеблется в пределах 30 - 85%. При хронических нефритах частота АГ в значительной степени определяется морфологическим вариантом нефрита. Так, с наибольшей частотой (85%) АГ выявляется при мембранопролиферативном нефрите, при фокально-сегментарном гломерулосклерозе частота АГ составляет 65%, значимо реже АГ встречается при мембранозном (51%), мезангиопролиферативном (49%), IgA-нефрите (43%) и нефрите с минимальными изменениями (34%) . Высока частота АГ при диабетической нефропатии. По данным международной статистики, при сахарном диабете АГ чаще развивается у женщин (50 - 64% случаев) и несколько реже - у мужчин (30 - 55%). Значительно реже АГ выявляется при заболеваниях почечных канальцев и интерстиция (при амилоидозе почек, интерстициальном, лекарственном нефрите, тубулопатиях), при которых встречаемость АГ редко превышает 20%.
По мере снижения функции почек частота АГ резко возрастает, достигая уровня 85-70% в стадии почечной недостаточности, вне зависимости от нозологии почечного процесса.
Связь между состоянием почек и АГ сложна и образует порочный круг: почки являются одновременно и причиной АГ, и органом-мишенью. Так, с одной стороны, поражение почек и особенно почечных сосудов через механизмы задержки натрия и активацию прессорных систем приводит к развитию гипертонии. С другой стороны, сама АГ может быть причиной поражения почек и развития нефроангиосклероза (первично сморщенной почки), а АГ, развившаяся на фоне уже имеющейся почечной патологии, усугубляет поражение почек и ускоряет развитие почечной недостаточности. Это происходит за счет нарушений внутрипочечной гемодинамики - повышения давления внутри почечных капилляров (внутриклубочковой гипертензии) и развития гиперфильтрации. Последние два фактора (внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация ) в настоящее время рассматриваются как ведущие факторы неиммунного гемодинамического прогрессирования почечной недостаточности .
Таблица 1. Классификация АГ у людей в возрасте 18 лет и старше

Представленные данные о взаимосвязи состояния почек и АГ диктуют необходимость тщательного контроля АД у всех больных с хроническими заболеваниями почек.
В настоящее время много внимания уделяется тактике гипотензивной терапии - вопросам темпа снижения АД и установлению уровня АД, до которого следует снижать исходно повышенное АД.
Cчитается доказанным, что:
- снижение АД должно быть постепенным; одномоментное максимальное снижение повышенного АД не должно превышать 25% от исходного уровня;
- у больных с патологией почек и синдромом АГ гипотензивная терапия должна быть направлена на полную нормализацию АД, даже несмотря на временное снижение депурационной функции почек.
Данная тактика рассчитана на устранение системной АГ в целях нормализации внутрипочечной гемодинамики и замедления темпов прогрессирования почечной недостаточности.
В лечении АД при заболеваниях почек сохраняют свое значение общие положения, на которых строится лечение АГ вообще. Это - режим труда и отдыха; снижение массы тела; повышение физической активности; соблюдение диеты с ограничением соли и продуктов, содержащих холестерин; уменьшение употребления алкоголя; отмена лекарственных средств, обусловливающих АГ.
Особенное значение для нефрологических больных имеет строгое ограничение потребления натрия. Почечной задержке натрия и увеличению его содержания в организме придают одно из основных значений в патогенезе АГ. При заболеваниях почек в связи с нарушением транспорта натрия в нефроне и со снижением его экскреции этот механизм становится определяющим. Учитывая это, общее суточное потребление соли (включая соль, содержащуюся в продуктах питания) при нефрогенной АГ должно быть ограничено 5 - 6 г. С учетом содержания поваренной соли в продуктах питания (хлеб, колбаса, сыр и т.д.) употребление чистой поваренной соли следует ограничить до 2-3 г в сутки. Менее жестким ограничение соли должно быть у больных с поликистозом почек, "сольтеряющим" пиелонефритом, при некоторых вариантах течения хронической почечной недостаточности, когда вследствие поражения почечных канальцев реабсорбция натрия в них нарушена и задержки натрия в организме не наблюдается. В этих ситуациях критериями для определения солевого режима больного являются суточная экскреция электролита и величина объема циркулирующей крови. При наличии гиповолемии и/или при повышенной экскреции натрия с мочой ограничивать потребление соли не следует.
Особенностью лечения АГ при хронических заболеваниях почек является необходимость сочетания гипотензивной терапии и патогенетической терапии основного заболевания. Средства патогенетической терапии заболеваний почек (глюкокортикостероиды, гепарин, курантил, нестероидные противовоспалительные препараты - НСПВП, сандиммун) сами по себе могут оказывать различное действие на АД, а их сочетания с гипотензивными препаратами могут сводить к нулю либо усиливать гипотензивный эффект последних.
На основании многолетнего собственного опыта лечения нефрогенной АГ мы пришли к заключению, что у больных с заболеваниями почек глюкокортикостероиды могут усилить нефрогенную АГ, если при их назначении не развивается выраженный диуретический и натрийуретический эффект. Как правило, такая реакция на стероиды наблюдается у больных с исходной выраженной задержкой натрия и гиперволемией. Поэтому тяжелую АГ, особенно диастолическую, следует рассматривать как относительное противопоказание для назначения высоких доз глюкокортикостероидов.
НСПВП - индометацин, ибупрофен и др. - являются ингибиторами синтеза простагландинов. В наших исследованиях показано, что НСПВП могут уменьшать диурез, натрийурез и повышать АД, что ограничивает их использование при лечении больных с нефрогенной АГ. Назначение НСПВП одновременно с гипотензивными средствами может либо нивелировать действие последних, либо значимо снижать их эффективность.
В противоположность этим препаратам гепарин оказывает диуретическое, натрийуретическое и гипотензивное действие. Препарат усиливает гипотензивный эффект других лекарственных препаратов. Наш опыт свидетельствует о том, что одновременное назначение гепарина и гипотензивных препаратов требует острожности, так как может привести к резкому снижению АД. В этих случаях терапию гепарином целесообразно начинать с небольшой дозы (15 000 - 17 500 ЕД/сут) и увеличивать ее постепенно под контролем АД. При наличии выраженной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин) гепарин в сочетании с гипотензивными препаратами следует применять с большой осторожностью .
К антигипертензивным препаратам, используемым для лечения нефрогенной гипертонии, предъявляются следующие требования:
- способность воздействовать на патогенетические механизмы развития АГ;
- отсутствие ухудшения кровоснабжения почек и угнетения почечных функций;
- способность корригировать внутриклубочковую гипертензию;
- отсутствие нарушений метаболизма и минимальный побочный эффект.

Таблица 2. Суточные дозы ИАКФ

Антигипертензивные (гипотензивные) средства

В настоящее время для лечения больных с нефрогенной АГ используют 5 классов гипотензивных лекарственных средств:
- ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ИАКФ);
- антагонисты кальция;
- бета-блокаторы;
- диуретические средства;
- альфа-блокаторы.
Препараты центрального механизма действия (препараты раувольфии, клонидин) имеют вспомогательное значение и в настоящее время применяются лишь по узким показаниям.
К препаратам первого выбора относят ИАКФ и блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция). Эти две группы препаратов отвечают всем требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, предназначенным для лечения нефрогенной АГ, и, что особенно важно, обладают одновременно нефропротективными свойствами. В этой связи в настоящей статье основное внимание будет уделено этим двум группам лекарственных препаратов.

ИАКФ

Основой фармакологического действия всех ИАКФ является ингибиция АКФ (он же кининаза II).
Физиологическое действие АКФ двояко. С одной стороны, он превращает ангиотензин I в ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных вазоконстрикторов. С другой стороны, будучи кининазой II, разрушает кинины - тканевые сосудорасширяющие гормоны. Соответственно фармакологическая ингибиция этого фермента блокирует системный и органный синтез ангиотензина II и приводит к накоплению в циркуляции и тканях кининов. Клинически это проявляется выраженным гипотензивным эффектом, в основе которого лежит снижение общего и локально почечного периферического сопротивления, и коррекцией внутриклубочковой гемодинамики, в основе которой лежит расширение выносящей почечной артериолы - основного места приложения локально почечного ангиотензина II . В последние годы активно обсуждается и ренопротективная роль ИАКФ, которую связывают с устранением эффекта ангиотензина, определяющего быстрое склерозирование почек, т .е. с блокадой пролиферации мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев.
В зависимости от времени выведения из организма выделяют ИАКФ первого поколения (каптоприл с периодом полувыведения менее 2 ч и продолжительностью гемодинамического эффекта 4 - 5 ч) и ИАКФ второго поколения с периодом полувыведения препарата 11 - 14 ч и длительностью гемодинамического эффекта более 24 ч. Для поддержания оптимальной концентрации лекарств в крови в течение суток необходим 3 - 4-кратный прием каптоприла и однократный или двукратный прием других ИАКФ.
В табл. 2 приведены наиболее распространенные ИАКФ с указанием их дозировок.
Элиминация каптоприла и эналаприла осуществляется только почками, рамиприла - на 60% почками и на 40% внепочечным путем. В этой связи при развитии хронической почечной недостаточности доза препаратов должна быть уменьшена, при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин - снижена вдвое.
Гипотензивный эффект ИАКФ развивается быстро (в течение суток), однако для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приема препаратов.

Действие ИАКФ на почку

У нефрологических больных с АГ при исходно сохранной почечной функции ИАКФ при длительном их применении (месяцы, годы) увеличивают почечный кровоток, не изменяют либо несколько снижают уровень креатинина крови, увеличивая СКФ. В первую неделю лечения возможно небольшое повышение уровня креатинина и K в крови, который возвращается к норме самостоятельно в течение ближайших дней без отмены лекарства. Фактором риска стабильного снижения почечных функций и роста концентрации К в крови является пожилой и старческий возраст пациентов. Доза ИАКФ в этой возрастной категории должна быть снижена.
Особого внимания к себе требует терапия ИАКФ у больных с почечной недостаточностью. У подавляющего большинства больных скорригированная на степень почечной недостаточности длительная терапия ИАКФ оказывала благоприятное влияние на почечные функции: креатининемия снижалась, СКФ возрастала, уровень К в сыворотке сохранялся стабильным, развитие терминальной почечной недостаточности замедлялось. Однако сохраняющееся на протяжении 10-14 дней от начала терапии ИАКФ нарастание уровня креатинина и К в крови является показанием для отмены препарата.
ИАКФ обладают свойством корригировать внутрипочечную гемодинамику, снижая внутрипочечную гипертензию и гиперфильтрацию. В наших наблюдениях коррекция внутрипочечной гемодинамики под влиянием ИАКФ (капотена, ренитека, тритаце) была доcтигнута у 77% больных.
Подавляющее большинство ИАКФ обладают выраженными антипротеинурическими свойствами. Максимальное антипротеинурическое действие развивается на фоне низкосолевой диеты. Повышенное употребление поваренной соли тормозит протеинурическое действие ИАКФ.

Осложнения и побочные действия, наблюдаемые при приеме ИАКФ

ИАКФ являются относительно безопасной группой лекарственных препаратов, дающих небольшое количество побочных реакций.
Наиболее частыми осложнениями являются кашель и гипотония. Кашель может возникать на различных сроках лечения препаратами - как на самых ранних, так и спустя 20-24 мес от начала терапии. Механизм возникновения кашля связывают с активацией кининов и простагландинов. Основанием для отмены лекарственных препаратов при появлении кашля является значимое ухудшение качества жизни больного. После отмены препаратов кашель проходит в течение нескольких дней.
Более тяжелым осложнением терапии ИАКФ является развитие гипотонии. Риск возникновения гипотонии высок у больных с застойной сердечной недостаточностью, особенно в пожилом возрасте, при злокачественной высокорениновой АГ, при реноваскулярной АГ. Важной для клинициста является возможность прогнозирования развития гипотонии в процессе применения ИАКФ. С этой целью оценивают гипотензивный эффект первой малой дозы препарата (12,5 - 25 мг капотена, 2,5 мг ренитека, 1,25 мг тритаце). Выраженная гипотензивная реакция на эту дозу может быть предвестником развития гипотонии при длительном лечении препаратами. В случае отсутствия выраженной гипотензивной реакции риск развития гипотонии при дальнейшем лечении значимо снижается.
Достаточно частыми осложнениями лечения ИАКФ являются головная боль, головокружение. Эти осложнения, как правило, не требуют отмены лекарственных средств.
Аллергические реакции - ангионевротический отек, крапивница - отмечаются не столь часто. Нейтропения, агранулоцитоз могут развиться при применении высоких доз каптоприла у больных с системными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия и др.) и требуют отмены препарата. Обычно количество лейкоцитов восстанавливается в течение месяца после отмены препарата.
В нефрологический практике применение ИАКФ противопоказано при:
- наличии стеноза почечной артерии обеих почек;
- наличии стеноза почечной артерии единственной почки (в том числе трансплантированной);
- сочетании почечной патологии с выраженной сердечной недостаточностью;
- хронической почечной недостаточности (ХПН), длительно леченной диуретиками.
Назначение в этих случаях ИАКФ может осложниться повышением уровня креатинина в крови, снижением клубочковой фильтрации, вплоть до развития острой почечной недостаточности.
ИАКФ не показаны при беременности, так как их применение во II и III триместрах может приводить к гипотензии плода и его гипотрофии.
У больных пожилого и старческого возраста применять ИАКФ следует осторожно в связи с риском развития гипотонии и снижения почечных функций. Нарушенная функция печени создает осложнения при лечении препаратами в связи с ухудшением метаболизма ингибиторов в печени.

Антагонисты кальция

Механизм гипотензивного действия антагонистов кальция (АК) связан с расширением артериол и снижением повышенного общего периферического сосудистого (СОПСС) сопротивления (ОПС) вследствие торможения входа ионов Са 2+ в клетку. Доказана также способность препаратов блокировать вазоконстрикторный гормон - эндотелин.
Согласно современной классификации АК, выделяют три группы препаратов: производные папаверина - верапамил, тиапамил; производные дигидропиридина - нифедипин, нитрендипин, нисолдипин, нимодипин; производные бензотиазепина -дилтиазем. Их называют препаратами-прототипами, или АК I поколения. По гипотензивной активности все три группы препаратов- прототипов равноценны, т.е. эффект нифедипина в дозе 30-60 мг/сут сопоставим с таковым верапамила в дозе 240-480 мг/сут и дилтиазема в дозе 240-360 мг/сут.
В 80-е годы появились АК II поколения. Их основными преимуществами явились большая продолжительность действия (12 ч и более), хорошая переносимость и тканевая специфичность. Среди АК II поколения наибольшее распространение получили медленно высвобождающиеся верапамил и нифедипин, известные как верапамил SR (изоптин SR) и нифедипин GITS); производные нифедипина - исрадипин (ломир), амлодипин (норваск), нитрендипин (байотензин); производные дилтиазема - клентиазем.
В клинической практике и в нефрологии в частности препараты короткого действия являются менее предпочтительными, так как обладают неблагоприятными фармакодинамическими свойствами. Нифедипин (коринфар) имеет короткий период действия (4 - 6 ч), период полувыведения колеблется от 1,5 до 5 ч. В течение короткого времени концентрация нифедипина в крови варьирует в широком диапазоне - от 65 - 100 до 5 - 10 нг/мл . Плохой фармакокинетический профиль с пиковым повышением концентрации препарата в крови, влекущим за собой кратковременное снижение АД и целый ряд нейрогуморальных реакций, таких, как выброс катехоламинов, активация РАС и других стресс-гормонов, определяет наличие основных побочных реакций при приеме препаратов - тахикардии, аритмии, синдрома "обкрадывания" с обострением стенокардии, покраснения лица и других симптомов гиперкатехоламинемии, которые являются неблагоприятными для функции как сердца, так и почек.
Нифедипины длительного действия и непрерывного высвобождения (форма GITS) обеспечивают в течение длительного времени постоянную концентрацию препарата в крови, благодаря чему они лишены вышеперечисленных нежелательных свойств и могут быть рекомендованы для лечения нефрогенной гипертонии.
Препараты группы верапамила и дилтиазема лишены недостатков дигидропиридинов короткого действия.
По гипотензивной активности АК представляют собой группу высокоэффективных препаратов. Преимуществами перед другими гипотензивными средствами являются их выраженные антилипидемические (препараты не влияют на липопротеидный спектр крови) и антиагрегационные свойства. Эти качества делают их препаратами выбора для лечения пожилых людей.

Действие АК на почки

АК благоприятно воздействуют на почечную функцию: они увеличивают почечный кровоток и вызывают натрийурез. Менее однозначно влияние препаратов на СКФ и внутрипочечную гипертензию. Имеются данные, что верапамил и дилтиазем снижают внутриклубочковую гипертензию, в то время как нифедипин либо не влияет на нее, либо способствует увеличению внутриклубочкового давления. В этой связи для лечения нефрогенной гипертонии из препаратов группы АК предпочтение отдают верапамилу и дилтиазему и их производным .
Все АК обладают нефропротективными свойствами, которые определяются способностью препаратов уменьшать гипертрофию почек, угнетать метаболизм и пролиферацию мезангия и этим путем замедлять темп прогрессирования почечной недостаточности.

Осложнения и побочные реакции, наблюдаемые при приеме АК

Побочные явления связаны, как правило, с приемом АК группы дигидропиридина короткого действия и включают в себя тахикардию, головную боль, покраснение лица, отек голеностопного сустава и стоп. Отеки голеней и стоп уменьшаются при снижении дозы препаратов, при ограничении физической активности пациента и назначении диуретиков.
Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызвать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию. При приеме верапамила часто возникают запоры.
Хотя АК не вызывают негативных метаболических явлений, безопасность их применения в раннем периоде беременности еще не установлена.
Прием АК противопоказан при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности.

Лечение АГ в стадии ХПН

Развитие выраженной ХПН (СКФ 30 мл/мин и ниже) требует внесения коррективов в лечение АГ. При ХПН необходима, как правило, комплексная терапия АГ, включающая ограничение соли в диете без ограничения жидкости, выведение избытка натрия с помощью салуретиков и применение эффективных гипотензивных препаратов и их сочетаний.
Из диуретиков наиболее эффективны петлевые диуретики - фуросемид и этакриновая кислота, доза которых может увеличиваться соответственно до 300 и 150 мг в сутки. Оба препарата несколько повышают СКФ и значительно увеличивают экскрецию К. Их обычно назначают в таблетках, а при ургентных состояниях (отеке легких) вводят внутривенно. При применении больших доз следует помнить о возможности ототоксического действия. В связи с тем что одновременно с задержкой натрия при ХПН нередко развивается гиперкалиемия, калийсберегающие диуретики применяются редко и с большой осторожностью. Тиазидовые диуретики (гипотиазид, циклометазид, оксодолин и др.) при ХПН противопоказаны. АК - одна из основных групп гипотензивных препаратов, применяемых при ХПН. Препараты благоприятно влияют на почечный кровоток, не вызывают задержки натрия, не активируют РАС, не влияют на липидный обмен. Часто используют сочетание препаратов с бета-блокаторами, симпатолитиками центрального действия (например: коринфар + анаприлин+ допегит и др.).
При тяжелой, рефрактерной к лечению и при злокачественной АГ у больных ХПН назначают ИАКФ (капотен, ренитек, тритаце и др.) в сочетании с салуретиками и бета-блокаторами, но доза препарата должна быть уменьшена с учетом снижения его выделения по мере прогрессирования ХПН. Необходим постоянный контроль СКФ, уровня азотемии и К в сыворотке крови, так как при преобладании реноваскулярного механизма АГ могут резко снижаться фильтрационное давление в клубочках и СКФ.
При неэффективности медикаментозной терапии показано экстракорпоральное выведение избытка натрия: изолированная ультрафильтрация, гемодиализ (ГД), гемофильтрация.
В терминальной стадии ХПН после перевода на программный ГД лечение объем-натрийзависимой АГ заключается в соблюдении адекватного режима ГД и ультрафильтрации и соответствующего водно-солевого режима в междиализный период для поддержания так называемой "сухой массы". При необходимости дополнительного антигипертензивного лечения применяют АК или симпатолитики. При выраженном гиперкинетическом синдроме, помимо лечения анемии и хирургической коррекции артериовенозной фистулы, полезно применение бета-блокаторов в небольших дозах. В то же время, поскольку фармакокинетика бета-блокаторов при ХПН не нарушается, а большие дозы их подавляют секрецию ренина, эти же препараты используют и при лечении ренинзависимой АГ в сочетании с вазодилататорами и симпатолитиками .
Более эффективными при АГ, не контролируемой посредством ГД, нередко оказываются сочетания нескольких гипотензивных препаратов, например: бета- блокатор + альфа-блокатор + АК и особенно ИАКФ, причем необходимо учитывать, что каптоприл активно выводится во время процедуры ГД (до 40% за 4-часовой ГД). При отсутствии эффекта антигипертензивной терапии при подготовке больного к пересадке почки прибегают к двусторонней нефрэктомии для перевода ренинзависимой неконтролируемой АГ в ренопривную объем-натрийзависимую контролируемую форму.
В лечении АГ, вновь развивающейся у больных на ГД и после трансплантации почки (ТП), важно выявление и устранение причин: коррекция дозы медикаментов, способствующих АГ (эритропоэтина, кортикостероидов, сандиммуна), хирургическое лечение стеноза артерии трансплантата, резекция паращитовидных желез, опухолей и т.д. В фармакотерапии АГ после ТП в первую очередь применяют АК и ИАКФ, а диуретики назначают с осторожностью, поскольку они усиливают нарушения липидного обмена и могут способствовать формированию атеросклероза, ответственного за ряд осложнений после ТП .
В заключение можно констатировать, что на современном этапе имеются большие возможности для лечения нефрогенной АГ на всех ее стадиях: при сохранной функции почек, на стадии хронической и терминальной почечной недостаточности, при лечении программным ГД и после ТП. Выбор антигипертензивных препаратов должен основываться на четком представлении о механизмах развития АГ и уточнении ведущего механизма в каждом конкретном случае.

Литература:

1. Ritz E., Rambausek M., Hasslacher C., Mann J. Pathogenesis of hyper tension in glomerular disease. Amer J Nephrol 1989;9 (suppl.A):85-90.
2. Brenner BM. Hemodynamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease. Kidney Int 1983;23:647-55.
3. Тареева И.Е., Кутырина И.М. Лечение нефрогенной гипертонии Клин.медицина, 1985;N 6:20-7.
4. Ichikawa J., Brenner B.M. Glomerular actions of angiotensin II. Amer J Med 1984;76:43-9.
5. Sunderrajan S., Reams G., Bauer J. Long-term renal effects of diltiazem in essential hypertension. Amer Heart J 198 7 ;114:383-8.
6. Ермоленко В.М. Хронический гемодиализ. М: Медицина, 1982. с. 53-88.
7. Curtis J.J. Management of hypertension after transplantation. Kidney Int 1993;44: (suppl. 43): S45-S49.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) часто приводит к развитию у больных тяжёлых форм артериальной гипертонии , требующих специального лечения.

В отличие от злокачественной эссенциальная гипертония существенно реже приводит к нефросклерозу и ХПН, однако почечная гипертензия, частота которой увеличивается по мере снижения функции почек, является одним из факторов, определяющих не только прогрессирование ХПН, но и летальность. У 90 % больных с ХПН гипертония связана с гипергидратацией, обусловленной задержкой выделения натрия и жидкости.

Мочегонные препарты при ХПН

Выведение избытка натрия и жидкости из организма достигается назначением салуретиков, наиболее эффективными из которых являются фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буфенокс (отечественный аналог буметанида). При ХПН доза фуросемида увеличивается до 160-240 мг/сут, урегита ≈ до 100 мг/сут, буфенокса ≈ до 4 мг/сут. Препараты несколько увеличивают КФ и значительно повышают экскрецию калия.

Диуретики обычно назначают в таблетках, при отеке легких и других ургентных состояниях ≈ внутривенно. Следует помнить, что в больших дозах фуросемид и этакриновая кислота могут снижать слух, усиливать токсическое действие цепорина, буфенокс способен индуцировать мышечные боли и скованность.

При ХПН осторожно применяют спиронолактон (верошпирон), триамтерен, амилорид и другие препараты, способствующие задержке калия. Миноксидил вызывает вторичный гиперальдостеронизм с задержкой воды и натрия, поэтому его прием целесообразно комбинировать с ß-блокаторами и диуретиками.

При выраженной ХПН в условиях увеличения фильтрационной нагрузки на функционирующие нефроны за счет конкурентного транспорта органических кислот нарушается поступление диуретиков в люминальное пространство канальцев, где они, связываясь с соответствующими переносчиками, ингибируют реабсорбцию натрия.

Повышая люминальную концентрацию препаратов, например петлевых диуретиков увеличением дозы или постоянным внутривенным введением последних, можно в определенной степени усилить диуретический эффект фуросемида (лазикса), буфенокса, торесемида и других препаратов этого класса.

Тиазиды, местом действия которых являются кортикальные дистальные канальцы, при нормальной функции почек оказывающие умеренный натрий- и диуретический эффект (в месте их действия в нефроне реабсорбируется всего 5 % профильтрованного натрия), при КФ менее 20 мл/мин становятся мало или полностью не эффективными.

При скорости клубочковой фильтрации равной 100 мл/мин через почки за сутки проходит 144 л крови и экскретируется 200 мэкв Na (1 %). У больных с клубочковой фильтрацией 10 мл/мин через почки перфузируется 14,4 л/сут крови и, чтобы элиминировать 200 мэкв Na, экскретируемая фракция должна составлять 10 %. Для удвоения экскреции Na его фракционная экскреция у здоровых должна увеличиться на 1 %, а у больных ≈ на 10 %. Тиазиды, даже в высоких дозах, не могут обеспечить столь выраженное торможение реабсорбции Na.

При тяжелой рефрактерной к лечению артериальной гипертензии у больных ХПН повышаются активность ренина и содержание альдостерона в плазме.

Блокаторы ß-адренорецепторов при ХПН

Блокаторы ß-адренорецепторов ≈ пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал), оксипренолол (тразикор) и др. ≈ способны снижать секрецию ренина. Поскольку ХПН не влияет на фармакокинетику ß-блокаторов, их можно применять в высоких дозах (360-480 мг/сут). Блокатор α- и ß-адренорецепторов лабетолол в дозе 600-1000 мг/сут также значительно снижает активность ренина плазмы. При гипертонии и сердечной недостаточности ß-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью, сочетая их с сердечными гликозидами.

Блокаторы кальциевых каналов при ХПН

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) в настоящее время все шире используют для лечения почечной гипертонии у больных с ХПН. Они, как правило, не оказывают отрицательного влияния на почечную гемодинамику, а в ряде случаев способны несколько повышать КФ за счет уменьшения сопротивления прегломерулярных сосудов.

У больных ХПН выведение нифедипина (коринфара) замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина, а гипотензивный эффект усиливается . Фармакокинетика и гипотензивное действие верапамила у больных с различной степенью нарушения функции почек и здоровых лиц практически одинаковы и не меняются во время гемодиализа.

При уремии не изменяется фармакокинетика и мибефрадила, представляющего собой новый класс блокаторов кальциевых каналов. Являясь дериватом тетралола, препарат обладает 80 % биодоступностью после приема внутрь и периодом полувыведения в среднем 22 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Мибефрадил метаболизируется преимущественно в печени, а в сыворотке на 99,5 % связан с белками плазмы (преимущественно кислым α1-гликопротеином), поэтому его элиминация во время гемодиализа незначительна .

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Большинство ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, трандолаприл) элиминируется из организма почками, что необходимо учитывать при их назначении больным с ХПН. Фозиноприл, рамиприл, темокаприл и др. выводятся в неизмененном виде и в виде метаболитов не только с мочой, но и с желчью, и при ХПН их печеночный путь элиминации компенсаторно усиливается. Для таких препаратов не требуется уменьшения дозы при назначении больным даже с резко нарушенной функцией почек, хотя частота побочных реакций может несколько увеличиваться. Наиболее серьезными из них являются гиперкалиемия (гиперренинемический гипоальдостеронизм) и ухудшение функции почек, которое в первую очередь грозит больным реноваскулярной гипертонией (чаще с двусторонним стенозом почечных артерий) и реципиентам почечного трансплантата при развитии стеноза артерии пересаженной почки.

Z.Wu и Х.Вао (1998) установили, что ингибитор АПФ беназеприл в дозе 10-20 мг/сут наряду со снижением артериального давления уменьшает также резистентность к инсулину и нетолерантность к глюкозе у больных с предтерминальной уремией.

Большинство ингибиторов АПФ, снижая концентрацию АН II в циркуляции, не способно блокировать образование АН II на тканевом уровне, поскольку в сердце без участия АПФ под действием сериновых протеиназ (химазы) образуется до 80 % АН II, а в стенке артерий 70 % АН II генерируется под влиянием химазоподобного фермента CAGE (chymosin-sensitive angiotensin II - generating enzyme).

Ослабить нежелательную активацию ренин-ангиотензиновой системы, в том числе на тканевом уровне, можно путем блокирования специфических рецепторов (AT1), опосредующих действие АН II.

Первым синтезированным пептидным блокатором AT1 был саралазин, вызывавший стойкое снижение артериального давления у крыс с одной пережатой почечной артерией и у человека при внутривенном введении в дозе от 0,1 до 10 мг/кг.

В 1982 г. была выявлена способность дериватов имидазола блокировать некоторые эффекты АН II, что послужило основой для последующей разработки и клинического применения непептидных блокаторов AT1. Одним из первых препаратов этой группы, оказывающих антигипертензивный эффект при пероральном приеме, был лозартан. В последующем он и аналогичные препараты, как и ингибиторы АПФ, стали широко использовать не только при артериальной гипертонии, но и при сердечной недостаточности, для предупреждения прогрессирования ХПН и уменьшения протеинурии. В эксперименте блокаторы AT1 улучшали функцию миокарда при его гипертрофии, вирусном поражении и т.д.

У больных с ХПН практически не требуется уменьшения дозы блокаторов AT1 и редко возникают побочные явления (кашель, ангиоотек и т.д.), свойственные ингибиторам АПФ.

В настоящее время лекарственная терапия артериальной гипертонии настолько эффективна, что позволяет в сочетании с нелекарственными методами (ультрафильтрация, гемодиафильтрация) отказаться от еще недавно практиковавшейся у больных, взятых на гемодиализ, бинефрэктомии или эмболизации почечных артерий.

Купирование гипертонического криза

Для купирования гипертонических кризов при выраженной ХПН, кроме традиционных ганглиоблокаторов, симпатолитиков и др., могут применяться парентерально антагонист кальция верапамил (изоптин) и периферические вазодилататоры: диазоксид и нитропруссид натрия. Гипотензивное действие этих препаратов наступает в ближайшие минуты после введения, но продолжается недолго. Изоптин вводят внутривенно струйно в дозе 5-10 мг, продлить его эффект можно капельным введением до общей дозы 30-40 мг. Наиболее сильный вазодилататор нитропруссид натрия назначают только внутривенно капельно (50 мг в 250 мл 5 % раствора глюкозы) в течение 6-9 ч с постоянным контролем уровня АД и регуляцией скорости введения. Диазоксид (гиперстат, ойдемин) по 300 мг вводят внутривенно струйно в течение 15 с, гипотензивное действие продолжается до 6-12 ч. Многократное применение вазодилататоров ограничено из-за опасности побочных явлений (нитропруссид натрия можно вводить не более 3 раз в связи с накоплением токсичного метаболита ≈ тиоцианата, а диазоксид может снизить, хотя и обратимо, почечный кровоток и КФ).

Нередко быстрое купирование гипертонического криза наблюдают при сублингвальном применении 5-10 мг нифедипина или 12,5-25 мг каптоприла.

ХПН и сердечная недостаточность

Длительная гипертония в сочетании с уремической интоксикацией, гипергидратацией, ацидозом, анемией, электролитными и другими сдвигами является причиной поражения мышцы сердца, что приводит к сердечной недостаточности, при которой показаны сердечные гликозиды. Назначая сердечные гликозиды, необходимо учитывать пути и скорость выведения их из организма и содержание калия в плазме. Строфантин выводится преимущественно почками, поэтому при выраженной ХПН время полувыведения его возрастает более чем в 2 раза, а доза должна быть снижена до 50-75 % от обычной. Суточная доза дигоксина при ХПН не должна превышать 50-60 % нормальной, т.е. не более 0,5 мг/сут, чаще 0,125 мг/сут. Дигитоксин в основном метаболизируется в печени, время его полувыведения при ХПН почти не отличается от нормы, однако в связи с изменением чувствительности миокарда к гликозидам рекомендуется назначать 60-80 % от обычной дозы (0,15 мг/сут).

Впрочем, нарушение систолической функции сердца редко наблюдают при умеренно выраженной ХПН. Диастолическую дисфункцию корригируют назначением ингибиторов АПФ, блокаторов AT1-рецепторов, нитратов.

Определенную пользу в плане коррекции кардиопатии могут принести анаболические стероиды ≈ метандростенолон (неробол) по 5 мг 1-2 раза в день, ретаболил, метиландростендиол, нестероидные анаболические вещества (оротат калия), витамины группы В и др.

Ацидоз при ХПН

Ацидоз обычно не вызывает выраженных клинических симптомов. Основная причина его коррекции ≈ профилактика развития костных изменений при постоянной задержке водородных ионов, а также гиперкалиемии. При умеренном ацидозе помогает ограничение белка. Для коррекции выраженного ацидоза рекомендуется гидрокарбонат натрия по 3-9 г/сут, в острых ситуациях ≈ внутривенное введение 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия (вводить медленно). Его количество зависит от дефицита буферных оснований (ДБО).

Принимая во внимание, что 1 мл 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия содержит 0,5 ммоль гидрокарбоната, можно вычислить объем раствора, необходимый для восполнения ДБО, однако введение за 1 прием более 150 мл раствора нежелательно из-за опасности угнетения сердечной деятельности и развития сердечной недостаточности. Несколько менее эффективен карбонат кальция (по 2 г 4-6 раз в день). Прием больших доз карбоната кальция может вызвать запор.

Ургентная коррекция ацидоза необходима при нарастающей гиперкалиемии, развивающейся при олигурии или назначении калий-сберегающих диуретиков (верошпирон, триамтерен). Повышение содержания калия в сыворотке до 6 ммоль/л обычно не сопровождается клиническими симптомами. При выраженной гиперкалиемии возможно развитие мышечных параличей и, что особенно опасно, нарушений сердечного ритма, вплоть до полной остановки сердца.

Гиперкалиемия при ХПН

Лечение острой, угрожающей жизни гиперкалиемии начинают с инфузии физиологического антагониста калия ≈ кальция, который вводят внутривенно в дозе 2 г в виде 10 % раствора глюконата кальция каждые 2-3 ч. Переход калия из внеклеточной жидкости в клетки достигается внутривенным введением гидрокарбоната (необходимо повысить концентрацию бикарбоната в сыворотке до 15 ммоль/л) и кристаллического цинка-инсулина (15-30 ЕД, каждые 3 ч с 2-5 г глюкозы на единицу инсулина для предупреждения гипогликемии). Инсулин повышает активность натрий-калиевого клеточного насоса и поступление калия в клетки.

Удаление калия из организма достигается приемом ионообменной смолы по 40-80 мг/сут, что снижает концентрацию калия в сыворотке на 0,5-1 ммоль/л. Этот препарат часто комбинируют с сорбитом, вызывающим диарею. Назначение смолы рекомендуется для профилактики гиперкалиемии и при ОПН. При некупирующейся гиперкалиемии проводят гемодиализ или перитонеальный диализ.

Применение антибиотиков при ХПН

В связи с потенциальной нефротоксичностью многих лекарственных препаратов важное значение приобретает правильное лечение при уремии различных инфекционных осложнений. При локальных бактериальных инфекциях, например пневмонии, целесообразно назначать пенициллины и цефалоспорины, обладающие небольшой токсичностью даже при значительной аккумуляции в плазме. Аминогликозиды, имеющие "узкий коридор безопасности" ≈ небольшой разрыв между терапевтической и токсической дозой, могут вызвать ухудшение функции почек, нервно-мышечный блок, неврит слуховых нервов. Их применение оправдано при тяжелых септических состояниях. Концентрация гентамицина, тобрамицина и других препаратов этой группы в сыворотке можно снизить до субтерапевтической при совместном применении с карбенициллином или гепарином. Элиминация тетрациклинов у больных с ХПН замедлена, что требует соответствующего уменьшения обычной дозы примерно на 1/3. Следует помнить, что препараты этой группы могут усугублять азотемию и усиливать ацидоз.

Аналогичным образом необходимо уменьшать дозу фторхинолонов, хотя они частично метаболизируются в печени.

При инфекции мочевых путей предпочтение отдают также пенициллину и цефалоспоринам, которые секретируются канальцами. Благодаря этому обеспечивается их достаточная концентрация даже при снижении КФ. В равной степени это относится к сульфаниламидам, в том числе пролонгированного действия. Невозможно достичь терапевтической концентрации аминогликозидов в мочевых путях при КФ менее 10 мл/мин.


Для цитирования: Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В ЛЕЧЕНИИ ПОРАЖЕНИЙ ПОЧЕК РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ // РМЖ. 1998. №24. С. 3

Ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have renal protective action that is not associated with their antihypertensive effects and most pronounced in patients with type 1 diabetes mellitus and nephropathy. Further studies are required to assess the clinical value of the renal protective effects of ACE inhibitors in patients with chronic glomerulonephritis and hypertensive angionephrosclerosis.

Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко - Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

D. V. Preobrazhensky, V. A. Sidorenko - Medical Center, Administration of Affairs of the President of the Russian Federation, Moscow

В развитых странах мира благодаря широкому использованию эффективных антигипертензивных препаратов удалось добиться значительного снижения распространенности таких сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии, как мозговой инсульт и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Так, в США за период с 1970 по 1994 г. с поправкой на возраст смертность от инсульта уменьшилась примерно на 60% и смертность от ИБС - на 53%. В то же время в последние годы в США наблюдается неуклонный рост числа случаев терминальной почечной недостаточности - почти втрое с 1982 по 1995 г. . Гипертоническая болезнь является одной из главных причин развития терминальной почечной недостаточности (наряду с сахарным диабетом и диффузным гломерулонефритом) в США и странах Западной Европы. Поэтому существует предположение, что наиболее широко используемые антигипертензивные препараты (тиазидные диуретики, b -адреноблокаторы, антагонисты кальция, метилдопа, гидралазин и др.), способные предупреждать развитие мозгового инсульта и острого инфаркта миокарда, возможно, не обладают достаточным ренопротективным действием у больных гипертонической болезнью с исходно нормальной функцией почек .
Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения дали основание думать, что ренопротективное действие ингибиторов ангиотензин I - превращающего фермента (АПФ) более выражено, чем у многих других антигипертензивных препаратов.

Патофизиология

Ингибиторы АПФ не только являются эффективными антигипертензивными средствами, но и оказывают благоприятное действие на внутрипочечную гемодинамику. Они ослабляют вазоконстрикторное действие ангиотензина II на эфферентные (выносящие) артериолы почечных клубочков, что ведет к увеличению почечного плазмотока и снижению повышенного внутриклубочкового давления.
Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) может снижаться в начале терапии ингибиторами АПФ, однако не изменяется или несколько повышается при их длительном назначении.
Ингибиторы АПФ уменьшают экскрецию альбуминов с мочой, что объясняется не только снижением внутриклубочкового давления, но и проницаемости стенки клубочковых капилляров.
Они уменьшают реабсорбцию натрия и воды в проксимальных почечных канальцах. Кроме того, снижая секрецию альдостерона, ингибиторы АПФ косвенным образом уменьшают реабсорбцию натрия в обмен на ионы калия в дистальных почечных канальцах.
Важную роль в прогрессировании поражения почек до стадии терминальной почечной недостаточности, как полагают, играет активация внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы, основным эффекторным пептидом которой является ангиотензин II.
Ангиотензин II, помимо прочего, действует как фактор роста и профиброгенный пептид. Повышенное образование ангиотензина II сопровождается гипертрофией или пролиферацией мезангиальных, канальцевых, интерстициальных и других клеток паренхимы почек, усилением миграции макрофагов/моноцитов и повышенным синтезом коллагена, фибронектина и других компонентов внеклеточного матрикса.
Ингибиторы АПФ, уменьшая образование ангиотензина II, ослабляют не только его внутрипочечные гемодинамические эффекты, но и пролиферативные и профиброгенные эффекты этого эффекторного пептида ренин-ангиотензиновой системы .
При длительном применении ингибиторы АПФ оказывают благоприятное влияние на два основных фактора прогрессирования почечной патологии до стадии терминальной почечной недостаточности - внутриклубочковую гипертензию и тубулоинтенстициальный фиброз. Снижая системное АД и уменьшая протеинурию, ингибиторы АПФ воздействуют на два других фактора прогрессирования поражения почек.
Таким образом, ингибиторы АПФ оказывают благоприятное действие на целый ряд патогенетических механизмов прогрессирования поражения почек.


Ингибиторы АПФ и диабетическая нефропатия

Наиболее хорошо изучены эффекты ингибиторов АПФ на течение и исходы нефропатии у больных сахарным диабетом I типа.
Диабетическая нефропатия - одно из наиболее серьезных поздних осложнений сахарного диабета. Терминальная почечная недостаточность, обусловленная диабетической нефропатией, развивается у 30-35% больных сахарным диабетом I типа и 5-8% больных сахарным диабетом II типа.
Таблица 1. Влияние различных антигипертензивных препаратов на уровень системного АД и альбуминурию / протеинурию у больных с диабетической нефропатией (Метаанализ P. Weidmann и соавт. )

Препараты	Число больных	Средние изменения, %
		Среднее системное АД	Экскреция альбуминов или белка с мочой
Диуретики и (или) b -адреноблокаторы
Ингибиторы АПФ
Антагонисты кальция
В том числе:
Нифедипин
Верапамил
или Дилтиазем

Под диабетической нефропатией обычно понимают клинический синдром, который развивается у больных сахарным диабетом через 10-15 лет от начала заболевания и характеризуется стойкой протеинурией (> 300 мг/сут), повышенным АД (і 140/90 мм рт. ст.) и прогрессирующей дисфункцией почек, проявляющейся снижением СКФ и повышением содержания креатинина в сыворотке крови.
На доклинической стадии диабетическая нефропатия проявляется повышенной СКФ (> 130-140 мл/мин) и микроальбуминурией (30-300 мг/сут или 20-200 мкг/мин), АД при этом может быть либо повышенным, либо нормальным.
Морфологическую основу диабетической нефропатии у 70% больных сахарным диабетом I типа составляет узелковый или диффузный гломерулосклероз, впервые описанный П. Киммельстилем и К. Уилсоном в 1936 г. Значительно реже специфические поражения почек обнаруживаются при сахарном диабете II типа. По данным A. Grenfill и соавт. , у 32% больных сахарным диабетом II типа причиной терминальной почечной недостаточности были неспецифичные для диабета поражения почек, такие, как пиелонефрит, гипертонический ангионефросклероз, гломерулосклероз и сосочковый некроз.
Таким образом, у больных сахарным диабетом может встречаться патология почек различной этиологии, а не только диабетический гломерулосклероз типа Киммельстила-Уилсона.
Без учета различий в этиологии почечной патологии у больных сахарным диабетом I и II типов трудно понять, почему ингибиторы АПФ способны замедлять прогрессирование диабетической нефропатии при сахарном диабете I типа и довольно малоэффективны при поражении почек у больных сахарным диабетом II типа.
Исследования действия первых ингибиторов АПФ каптоприла и эналаприла на клинические проявления диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом I типа стали проводить с начала 80-х годов.
В 1985 г. появились первые сообщения о том, что ингибиторы АПФ наряду со снижением системного АД уменьшают микроальбуминурию у больных сахарным диабетом I типа. СКФ при этом повышалась или не изменялась. Дальнейшие исследования подтвердили предположение о том, что ингибиторы АПФ обладают антипротеинурическим действием, которое независимо от его системного антигипертензивного эффекта. По выраженности антипротеинурического действия при диабетической нефропатии ингибиторы АПФ превосходят все другие антигипертензивные препараты (табл. 1) .
С середины 80-х годов проводятся исследования по изучению влияния длительной терапии ингибиторами АПФ на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии. Большая часть исследований выполняется на больных сахарным диабетом I типа, учитывая, что течение диабетической нефропатии при этой форме диабета более предсказуемо. Например, у больных сахарным диабетом I типа и явной нефропатией СКФ уменьшается линейно со скоростью около 1мл/мин за 1 мес.
E. Lewis и соавт. изучали эффекты каптоприла (в сравнении с плацебо) у 409 больных сахарным диабетом I типа и явной нефропатией. У 75% больных была артериальная гипертензия. Больные основной группы получали каптоприл в дозе 25 мг 3 раза в день.
Больные контрольной группы получали плацебо, но для контроля уровня системного АД допускалось использование любых других антигипертензивных препаратов, за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Длительность исследования составляла в среднем 3 года.
Сывороточные концентрации креатинина удвоились у 25 (12%) из 207 больных, леченных каптоприлом, по сравнению с 43 (21%) из 202 больных, получавших плацебо (р=0,007). Протеинурия уменьшилась на 0,3 г/сут в течение первых 3 мес лечения каптоприлом и оставалась в дальнейшем меньшей, чем в контрольной группе.
В группе больных, леченных каптоприлом, было меньше случаев смерти (8 случаев против 14 в контроле) и меньше потребность в проведении программного гемодиализа или трансплантации почки (20 случаев против 31 в контроле). В целом неблагоприятные исходы (смерть, гемодиализ, трансплантация почки) достоверно реже (в среднем на 50%) наблюдались в группе больных с явной диабетической нефропатией, которые получали ингибитор АПФ каптоприл.
Таким образом, длительная терапия ингибиторами АПФ значительно замедляет прогрессирование поражения почек у больных сахарным диабетом и явной нефропатией.
Не столь убедительные данные были получены при исследовании влияния ингибиторов АПФ на течение скрытой нефропатии у больных сахарным диабетом I типа.
По данным G. Viberti и соавт. , у больных сахарным диабетом I типа и персистирующей микроальбуминурией, но без артериальной гипертензии, каптоприл предупреждает развитие макроальбуминурии (> 200 мкг/мин). Среди больных, получавших плацебо, экскреция альбуминов с мочой возрастала в среднем на 18,3% в год, а СКФ имела тенденцию к снижению. При лечении каптоприлом ни экскреция альбуминов с мочой, ни СКФ практически не изменялись.
Таблица 2. Начальные дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с нормальной и нарушенной функцией почек

Препарат	Начальные дозы (мг) в зависимости от СКФ по клиренсу эндогенного креатинина (мл/мин)
Беназеприл
Каптоприл
Квинаприл
Лизиноприл
Периндоприл			2 (через день)
Рамиприл
Трандолаприл
Эналаприл
П р и м е ч а н и е. В скобках указана кратность приема препарата.

В исследовании EUCLID изучались эффекты лизиноприла (в сравнении с плацебо) на прогрессирование поражения почек у 530 больных сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией или без нее. Больные основной группы получали лизиноприл (10-20 мг/сут) с целью поддержания диастолического АД на уровне не более 75 мм рт.ст.
После 2 лет лечения среди больных с исходной микрокальбуминурией скорость экскреции альбуминов с мочой была недостоверно (в среднем на 50%) ниже в группе больных, леченных лизиноприлом, по сравнению с контрольной группой. Среди больных с нормоальбуминурией не было различий между группами в скорости экскреции альбуминов с мочой в конце исследования.
Таким образом, применение ингибиторов АПФ может быть полезным у больных сахарным диабетом I типа не только с явной, но и со скрытой нефропатией.
Важное значение имеют данные исследования EUCLID, касающиеся влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование диабетической ретинопатии. Прогрессирование диабетической ретинопатии отмечено у 23% больных, получавших плацебо, но лишь у 13% больных, леченных лизиноприлом в течение 2 лет (р<0,02).
Данные литературы о влиянии ингибиторов АПФ на поражение почек у больных сахарным диабетом II типа немногочисленны.
В мельбурнском исследовании сравнивали эффекты периндоприла и нифедипина-ретард на экскрецию альбуминов с мочой у 27 больных сахарным диабетом I типа и 33 больных сахарным диабетом II типа. У всех больных была микроальбуминурия, но АД было нормальным. Больные были разделены на три группы: одни получали периндоприл (2-8 мг/сут), другие - нифедипинретард (10-40 мг/сут), третьи - плацебо.
При сахарном диабете I типа только периндоприл значительно снижал диастолическое АД, не влияя на уровень систолического АД. Нифедипин снижал АД в начале терапии, однако в конце исследования (в среднем 3-4 года) средние уровни АД в группах больных, получавших нифедипин и плацебо, не различались.
Макроальбуминурия развилась у 3 (24%) больных, получавших плацебо, 4 (44%) больных, получавших нифедипин, и ни у одного из больных, леченных периндоприлом.
При сахарном диабете II типа периндоприл и нифедипин в одинаковой мере снижали АД. Скорость экскреции альбуминов с мочой не изменялась при лечении периндоприлом, но имела тенденцию к увеличению при назначении нифедипина (на 12% в год) и плацебо (на 16% в год). СКФ снижалась в среднем на 3-5 мл/мин в год во всех трех сравниваемых группах .
M. Ravid и соавт. в течение нескольких лет наблюдали 108 больных сахарным диабетом II типа и персистирующей микроальбуминурией, но без артериальной гипертензии. Завершили 6-летнее исследование 49 больных, леченных эналаприлом (10 мг/сут), и 45 больных, получавших плацебо.
При включении в исследование сывороточный креатинин был в пределах нормы у всех больных. К концу 5-го года наблюдения среди больных, получавших плацебо, сывороточные уровни креатинина повысились в среднем на 15 мкмоль/л, а экскреция альбуминов с мочой увеличилась более чем в 2,5 раза. Напротив, в группе больных, леченных эналаприлом, средние значения сывороточных уровней креатинина и суточной экскреции альбуминов с мочой практически не изменились.
Таким образом, у больных сахарным диабетом II типа и персистирующей микроальбуминурией длительное применение ингибиторов АПФ может замедлить прогрессирование дисфункции почек.


Ингибиторы АПФ и недиабетические поражения почек

Среди первичных паренхиматозных заболеваний почек различают две основные группы: 1) болезни с преимущественным поражением почечных клубочков (постинфекционный гломерулонефрит, фокальный сегментарный гломерулонефрит, подострый гломерулонефрит с полулуниями, болезнь Берже и др.) и 2) болезни с преимущественным поражением канальцев и интерстициальной ткани (поликистоз почек, хронический интерстициальный нефрит и др.).
Факторы риска прогрессирования первичных заболеваний почек до стадии терминальной почечной недостаточности, по-видимому, такие же, как и при диабетической нефропатии. Поэтому вполне понятен интерес к изучению эффектов ингибиторов АПФ у больных с недиабетическими поражениями почек.
В многочисленных кратковременных исследованиях показано, что ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные препараты по способности уменьшать протеинурию у больных с заболеваниями почек недиабетической этиологии. В трех длительных исследованиях изучалось влияние ингибиторов АПФ на прогрессирование недиабетической нефропатии.
По данным Т. Hannedouche и соавт. , эналаприл предупреждает развитие терминальной почечной недостаточности у больных с умеренной почечной недостаточностью, обусловленной диффузным гломерулонефритом и поликистозом почек, но неэффективен при интерстициальном нефрите.
J. Maschio и соавт. сообщили, что беназеприл (10 мг/сут) предупреждал прогрессирование почечной недостаточности у больных с диабетической нефропатией и гломерулонефритом, но не оказывал ренопротективного действия у больных с поликистозом почек, нефросклерозом и интерстициальным нефритом. Беназеприл был наиболее эффективен у больных с исходной протеинурией более 3 г/сут и СКФ от 45 до 60 мл/мин. Следовательно, применение ингибиторов АПФ оправдано далеко не во всех случаях недиабетической нефропатии. Тем более, что в исследовании J. Maschio и соавт. отмечена более высокая смертность среди больных, леченных беназеприлом, по сравнению с больными, получавшими плацебо (8 случаев смерти против 1 в контрольной группе).
В исследовании REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) продемонстрирован ренопротективный эффект рамиприла (2,5-5 мг/сут) у больных с хроническими заболеваниями почек недиабетической этиологии и протеинурией не менее 3 г/сут. У больных, леченных рамиприлом, значительно уменьшалась протеинурия и гораздо медленнее снижалась СКФ. Ренопротективное действие длительной терапии рамиприлом было особенно выраженным у тех больных, у которых в большей степени уменьшалась протеинурия после 1 мес терапии.
Следовательно, в определенной мере можно предсказать эффективность длительной терапии ингибиторами АПФ по степени уменьшения исходной протеинурии после кратковременного курса лечения.
Частота случаев смерти и развития нефатальных сердечно-сосудистых осложнений была одинаковой в основной и контрольной группах .
По сводным данным 10 длительных рандомизированных исследований, применение ингибиторов АПФ позволяет примерно на 30% снизить риск развития терминальной почечной недостаточности у больных с недиабетическими заболеваниями почек по сравнению с другими антигипертензивными препаратами.
Таким образом, при решении вопроса о целесообразности длительного назначения ингибиторов АПФ больным с недиабетическими поражениями почек следует принимать во внимание этиологию почечной патологии и выраженность протеинурии. Ингибиторы АПФ показаны в первую очередь больным с диффузным гломерулонефритом и выраженной протеинурией. По-видимому, не следует использовать ингибиторы АПФ для лечения больных с поликистозом почек и интерстициальным нефритом. Остается открытым вопрос о пользе ингибиторов АПФ у больных с небольшой протеинурией (менее 3 г/сут). Ответ на этот вопрос позволят получить результаты второго этапа исследования REIN, публикация которых вскоре ожидается.
Дискутируется вопрос о выборе антигипертензивного препарата для снижения АД у больных с недиабетическими заболеваниями почек. Но необходимость назначения антигипертензивных средств у таких больных не вызывает никаких сомнений. Причем чем более выражена протеинурия, тем ниже должно быть АД. По данным многоцентрового исследования, у больных с протеинурией менее 0,25 г/сут системное АД необходимо поддерживать на уровне не более 130/85 мм рт. ст. У больных с протеинурией от 0,25 до 1 г/сут АД должно быть не более 130/80 мм рт. ст., а у больных с более значительной протеинурией - не более 125/75 мм рт. ст. .

Ингибиторы АПФ и поражение почек при гипертонической болезни

В настоящее время нет сомнений в том, что ингибиторы АПФ могут улучшать отдаленный прогноз у больных гипертонической болезнью за счет снижения риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем до сих пор нет доказательств, что ингибиторы АПФ более эффективно, чем другие антигипертензивные препараты, предупреждают развитие терминальной почечной недостаточности у больных гипертонической болезнью. Дело в том, что у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни нарушение функции почек прогрессирует довольно медленно. Поэтому для того, чтобы оценить эффект какого-либо антигипертензивного препарата на прогрессирование дисфункции почек, необходимо длительное время наблюдать за большими группами больных. Такие крупные рандомизированные исследования, насколько известно, не проводились.
В нескольких небольших исследованиях было показано, что у больных гипертонической болезнью СКФ при лечении ингибиторами АПФ снижается медленнее, чем при лечении b -адреноблокаторами. Не выявлено различий в темпах снижения СКФ при лечении каптоприлом и нифедипином-ретард .
Основываясь на результатах этих исследований, а также на клинических наблюдениях, было высказано предположение о том, что ренопротективное действие ингибиторов АПФ и антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью одинаково и более выражено, чем действие тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов. Прямых доказательств в пользу такого предположения, однако, нет. В любом случае не следует отказываться от применения тиазидных диуретиков и b -адреноблокаторов в пользу ингибиторов АПФ и антагонистов кальция при лечении гипертонической болезни у больных без сопутствующего сахарного диабета. Ведь причиной смерти подавляющего большинства больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией является не терминальная почечная недостаточность, а такие фатальные сердечно-сосудистые осложнения, как мозговой инсульт и острый инфаркт миокарда. Между тем, вне всякого сомнения, и тиазидные диуретики, и b -адреноблокаторы способны в значительной мере предупреждать развитие сердечно-сосудистых осложнений.
Факторы риска гипертонической почки (в отличие от диабетической нефропатии) недостаточно изучены. В литературе упоминаются два показателя, которые свидетельствуют о повышенном риске развития гипертонического ангионефросклероза - клубочковая гиперфильтрация и микроальбуминурия.
О прогностическом значении клубочковой гиперфильтрации при гипертонической болезни говорится лишь в работе R. Schmieder и соавт. . Недавно было поставлено под сомнение прогностическое значение микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью. По данным S. Agewall и соавт. , у мужчин с гипертонической болезнью, но без сахарного диабета макроальбуминурия, но не микроальбуминурия сочетается с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых причин.
При гипертонической болезни прогностическое значение, по-видимому, имеют исходные уровни сывороточного креатинина. По наблюдениям N. Shulman и соавт. , 8-летняя смертность у больных гипертонической болезнью с сывороточными концентрациями креатинина более 1,7 мг/дл была втрое выше, чем у больных с более низкими уровнями креатинина.
У больных гипертонической болезнью с макроальбуминурией ингибиторы АПФ, по-видимому, более эффективно, чем антагонисты кальция и другие антигипертензивные препараты, уменьшают экскрецию альбуминов с мочой . Что касается больных с микроальбуминурией, то данные литературы о влиянии различных антигипертензивных препаратов на экскрецию альбуминов с мочой довольно разноречивы. Результаты подавляющей части небольших исследований показали, что ингибиторы АПФ значительно уменьшают скорость экскреции альбуминов с мочой у больных гипертонической болезнью с микроальбуминурией. По некоторым наблюдениям, не уступали ингибиторам АПФ по эффективности верапамил, дилтиазем и индапамид.
B. Agrawal и соавт. недавно опубликовали результаты исследования влияния 3-месячной терапии различными антигипертензивными препаратами на микроальбуминурию более чем у 6000 больных гипертонической болезнью без сахарного диабета. Ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, тиазидные диуретики и b -адреноблокаторы были одинаково эффективны в устранении микроальбуминурии у больных моложе 65 лет. У больных 65 лет или старше b -адреноблокаторы не оказывали влияния на микроальбуминурию, однако ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и тиазидные диуретики были в одинаковой мере эффективными.
Таким образом, в настоящее время нет достаточно убедительных данных, свидетельствующих о том, что у больных гипертонической болезнью без сопутствующего сахарного диабета ингибиторы АПФ более эффективно, чем другие антигипертензивные препараты, предупреждают развитие или замедляют прогрессирование поражения почек.

Тактика лечения ингибиторами АПФ при поражении почек

Прежде чем назначать ингибиторы АПФ больным с поражением почек, необходимо провести тщательное клинико-инструментальное обследование с целью уточнения этиологии почечной патологии. Особенно важно исключить так называемую ишемическую нефропатию, обусловленную двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, которые являются противопоказанием для применения ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ, по-видимому, бесполезны у больных с поликистозом почек и интерстициальным нефритом.
До назначения ингибиторов АПФ следует определить содержание креатинина и калия в сыворотке крови. При обнаружении гиперкреатининемии важно определить СКФ, так как дозу ингибиторов АПФ подбирают с учетом СКФ (табл. 2) . Для определения СКФ используются радиоизотопные методы. В повседневной практике СКФ по клиренсу эндогенного креатинина можно рассчитать по формуле Cockcroft - Gault:

Эта формула применяется у мужчин. У женщин полученный результат необходимо умножить на 0,85.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при значительной гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) и требуют большой осторожности при умеренной гиперкалиемии.
В начале терапии ингибиторами АПФ содержание креатинина и калия в сыворотке крови необходимо определять каждые 3 - 5 дней, в дальнейшем - с интервалом в 3 - 6 мес.
Дозы ингибиторов АПФ в начале терапии должны быть уменьшены вдвое у пожилых лиц, больных с сопутствующей дисфункцией левого желудочка и получающих (или недавно получавших) диуретики. Дозы ингибиторов АПФ повышают под контролем АД, содержания креатинина и калия в сыворотке крови. У больных с почечной патологией важно периодическое измерение экскреции альбуминов (или белков) с мочой. Описаны случаи увеличения протеинурии после назначения первой дозы ингибитора АПФ; при продолжении терапии ингибиторы АПФ обычно вызывают уменьшение протеинурии, если их доза достаточна для снижения системного АД.
Итак, приведенные данные литературы свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ обладают ренопротективным действием, которое не зависит от их антигипертензивного эффекта и наиболее выражено у больных сахарным диабетом I типа и нефропатией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническое значение ренопротективных эффектов ингибиторов АПФ у больных с хроническим гломерулонефритом и гипертоническим ангионефросклерозом.

Литература:

1. The sixth report of the joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Areh Intern Med 1997;157:2413-46.
2. Mimran A. Renal effects of antihypertensive agents in parenchymal renal disease and renovascular hypertension. J Cardiovascul Pharmacol 1992;19(suppl. 6):S45-S50.
3. Omata K, Kanazawa M, Sato T, et al. Therapeutic advantages of angiotensin-converting enzyme inhibitors in chronic renal disease. Kidney Int. 1996;49(suppl. 55):S57-S62.
4. Campanacci L, Fabris B, Fischetti F, et al. ACE inhibition in renal disease: risks and benefits. Clin Exp. Hypertens 1993;15(suppl. 1):173-86.
5. Bakris GL, Williams B. Angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists alone or combined: does the progression of diabetic renal disease differ? J Hypertens 1995;13(suppl. 2):S95-S101.
6. Grenfill A, Bewick M, Parsons V, et al. Non-insulin-dependent diabetes and renal replacement therapy. Diabetic Med 1988;5:172-6.
7. Weidmann P, Boehlen LM, de Conrten M. Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Amer Heart J 1993;125:1498-513.
8. Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, et al. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA 1994;271:275-9.
9. The ENCLID study group randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normo-albuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997;349:1787-92.
10. Melbourne Diabetic Nephropathy Study Group. Comparison between perindopril and nifedipine in hypertensive and normotensive diabetic patients with microalbuminuria. Brit Med J 1991;302:210-6.
11. Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996;156;286-9.
12. Bennett PH, Haffner S, Kasiskie BL, et al. Screening and management of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus: Recommendation to the scientific advisory board of the National Kidney Foundation from an ad hoc committee of the council on diabetes mellitus of the National Kidney Foundation. Amer J Kidney Dis 1995;25:107-12.
13. Hannedouche T, Landais P, Goldfarb B, et al. Randomized controlled trial of enalapril and-beta blockers in non-diabetic chronic renal failure. Brit Med J 1994;309:833-7.
14. Maschio G, Alberti D, Janin G, et al. Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. New Engl J Med 1996;334:939-45.
15. The GISEN group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia) randomized placebo-controlled trial of effect of remipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997;349;1857-63.
16. Peterson JC, Adler S, Burkart J, et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. Ann Intern Med 1995;123:754-62.
17. Zucchelli P, Zuccala A, Borghi M, et al. Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression of renal insufficiency. Kidney Int. 1992;42:452-8.
18. Gall MA, Rossing P, Skott P, et al. Placebo-controlled comparison of captopril, metoprolol and hydrochlorothiazide therapy in non-insulin-dependent diabetic patients with primary hypertension. Amer J Hypertens 1992;5:257-65.
19. Schmieder RE, Veelken R, Gatzka CD, et al. Predictors for hypertensive nephropathy: Results of a 6-year follow-up study in essential hypertension. J Hypertension 1994;13:357-65.
20. Agewall S, Wikstrand J, Linngmann S, et al. Usefulness of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality in treated hypertensive men with and without diabetes mellitus. Amer J Cardiol 1997;80:164-9.
21. Shulman NB, Ford CE, Hall WD, et al. Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hypertension on renal function. Hypertension 1989;13(suppl.1):I-80-I-83.
22. Ter Wee PM, Epstein M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic chronic renal disease. Arch Intern Med 1993;153:1749-59.
23. Agrawal B, Wolf K, Berger A, Inft FC. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria. J Hum Hypertens 1996;10:550-5.