Протеазни инхибитори. Инхибитори на протеолизата: механизъм на действие, лекарства

HIV протеазните инхибитори включват саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Механизъм на действие

HIV протеазата е ензим, необходим за протеолитичното разцепване на полипротеиновите предшественици на вируса в отделни протеини, които изграждат HIV. Разцепването на вирусни полипротеини е от съществено значение за узряването на вируса, за да стане инфекциозен. PI блокират активното място на ензима и нарушават образуването на вирусни капсидни протеини. Лекарствата от тази група потискат репликацията на HIV, включително резистентност към инхибитори на обратната транскриптаза. В резултат на инхибирането на активността на HIV протеазата се образуват незрели вирусни частици, които не са в състояние да инфектират други клетки.

Спектър на активност

Активността на PI срещу HIV-1 и HIV-2 е от клинично значение.

Показания

Лечение на HIV инфекция като част от комбинирана терапия.

Химиопрофилактика на парентерална HIV инфекция.

Саквинавир (INV, FTV)

Първото лекарство от групата на PI, въведено в клиничната практика през 1995 г. От този момент нататък започва ерата на HAART.

Фармакокинетика

Абсорбира се от стомашно-чревния тракт с 30%, но бионаличността е само 4% поради ефекта на "първо преминаване" през черния дроб. Храната (особено мазните храни) значително повишава бионаличността на саквинавир. Времето за достигане на пикова концентрация в кръвта е 4 ч. Свързването с плазмените протеини е 98%. Той е добре разпределен, но практически не преминава през BBB. Метаболизира се в черния дроб, екскретира се главно с изпражненията. Времето на полуживот е 1-2 ч. При системен прием се натрупва.

Нежелани реакции

Стомашно-чревния тракт:диария, коремна болка, гадене.

Устна кухина:язва на лигавицата, фарингит.

Хематологични реакции:хемолитична анемия.

Метаболитни нарушения:преразпределение на подкожната мастна тъкан, повишени нива на холестерол (включително липопротеини с ниска плътност), триглицериди, хипергликемия (понякога се развива захарен диабет тип 2).

Нервна система:главоболие, объркване, атаксия, слабост, замаяност, астеничен синдром, конвулсии, периферни невропатии, изтръпване на крайниците.

Кожа:обрив, сърбеж, синдром на Stevens-Johnson, дерматит.

Мускулно-скелетна система:мускулни и ставни болки, остеопороза.

Други:аваскуларна некроза (рядко).

Когато се комбинира със залцитабин:парестезия, безсъние, повръщане, стоматит, загуба на апетит.

Когато се комбинира със зидовудин:горещи вълни, промени в пигментацията, объркване, чревна хипермотилитет, сухота в устата, еуфория, безсъние, раздразнителност, промяна в цвета на изпражненията, глосит, ларингит, задържане на урина, анорексия, ксерофталмия, неутропения, миелоидна левкемия (2 месеца след прекратяване на лечението).

Противопоказания

Абсолютно

Свръхчувствителност към саквинавир.

Чернодробна недостатъчност.

Относително

Възраст до 16 години и над 60 години.

Бременност

Кърмене.

Бъбречна недостатъчност.

Предупреждения

БременностНяма данни за преминаването на саквинавир през плацентата и намаляване на риска от трансплацентарно предаване на вируса.

Кърмене.Няма данни за проникването на саквинавир в кърмата. Кърменето не се препоръчва при майки с HIV инфекция.

Педиатрия.Ефективността и безопасността на саквинавир при деца под 16-годишна възраст не са проучвани.

Гериатрия.Ефективността и безопасността на саквинавир при хора на възраст над 60 години не са проучвани.

При едновременен прием на саквинавир и индинавир концентрацията на първия се увеличава 4-7 пъти, докато съдържанието на индинавир не се променя.

Когато саквинавир се използва в комбинация с ритонавир, концентрацията на саквинавир се увеличава 20 пъти, но съдържанието на ритонавир не се променя.

Когато саквинавир се използва в комбинация с нелфинавир, концентрацията на саквинавир се повишава 3-5 пъти, а на нелфинавир - с 20%.

При едновременен прием на саквинавир и ампренавир концентрацията на саквинавир намалява с 19%, на ампренавир - с 32%.

Невирапин намалява концентрациите на саквинавир с 25%.

Саквинавир може да повиши плазмените концентрации на много лекарства, инхибирайки метаболизма им в черния дроб (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, ерготаминови лекарства, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин).

Саквинавир не трябва да се комбинира с терфенадин, астемизол или цизаприд поради високия риск от потенциално фатална сърдечна аритмия.

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол повишават плазмените концентрации на саквинавир.

Индукторите на цитохром Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) Намаляват плазмената концентрация на саквинавир, намалявайки неговата ефективност.

Трябва да се приема на интервали от един час. Странични ефекти: главоболие, гадене, коремна болка, диария, уролитиаза.

Ритонавир (Хорвир). Странични ефекти: чувство на умора, метален вкус в устата, диария, гадене, повръщане. Храната играе важна роля за намаляване на страничните ефекти, така че се препоръчва да се експериментира с храни, за да се облекчат страничните ефекти на лекарството. Ако въпреки това започне повръщане (лекарството е в червата след два часа), тогава лекарите не препоръчват приема на допълнителна доза. За да се намалят страничните ефекти, е необходимо да се приема ритонавир по увеличаваща се схема в продължение на две седмици.

Ампренавир (Agenerase). Странични ефекти: обрив (при 20% от потребителите), гадене, повръщане, диария, спазми или изтръпване в устата. Приемът на протеазни инхибитори може да причини промени в нивата на кръвната захар (в редки случаи захарен диабет), повишени нива на мазнини в кръвта и липодистрофия (преразпределение на мастните депа). Наблюдавани са случаи на кървене при хемофилия.

Атазанавир (Reyataz). Странични ефекти: повишени нива на билирубин, главоболие, болка или изтръпване на крайниците, гадене, диария, обрив. В редки случаи аритмия (неравномерен сърдечен ритъм). Приемът на протеазни инхибитори може да причини промени в нивата на кръвната захар (в редки случаи захарен диабет), повишени нива на мазнини в кръвта и липодистрофия (преразпределение на мастните депа). Наблюдавани са случаи на кървене при хемофилия.

ХИВ-инфектирана клетка съдържа в своя геном провирус, който е способен да произвежда материал за нови вируси. Първоначално върху вирусната РНК се синтезира дълга протеинова верига. За да се създадат нови пълноценни вируси, тази верига трябва да бъде разделена на части - бъдещи отделни елементи от структурата на новите вируси - с помощта на специален ензим, кодиран от вирусния геном, наречен протеаза. Без този ензим вирусът не е в състояние да отреже дълга прекурсорна протеинова молекула и да образува пълни вирусни протеини. Естествено, учените започнаха да търсят химически съединения, които пречат на работата на протеазата. Лекарствата, които се появиха на тази основа, бяха класифицирани като протеазни инхибитори (PI). PI специфично се свързват с мястото на ензима протеаза, който „разрязва“ вирусния прекурсорен протеин в заразената клетка. В резултат на това ензимът спира да работи и изграждането на нови вирусни частици става невъзможно.

Този клас лекарства се появяват в средата на 90-те години. За разлика от инхибиторите на обратната транскриптаза, протеазните инхибитори са много по-специфични в действието си и практически нямат ефект върху функционирането на собствената ензимна система на клетката. Освен това, тъй като протеазните инхибитори действат върху вируса в много малки количества, техните странични ефекти върху тялото са минимални.

Първото лекарство от групата на HIV протеазните инхибитори получава медицинското наименование саквинавир и търговското наименование Invirase. След него се появи цяла серия от такива лекарства: ритонавир (Norvir), индинавир (Crixivan), нелфинавир (Viracept), ампренавир (Agenerase), лопинавир (Kaletra - в комбинация с ритонавир), атазанавир (Reyataz).

Лекарствата на базата на протеазни инхибитори имат своите недостатъци. Режимът на лечение включва използването на голям брой таблетки и ясни инструкции за тяхното използване. Протеазните инхибитори не са без странични ефекти, по-специално промените, които причиняват в метаболитния процес, водят до сърдечни заболявания.

Едно от най-новите лекарства, атазанавир (Reyataz), стана първият протеазен инхибитор, който трябва да се приема само веднъж на ден. Всички предишни протетични инхибитори трябва да се приемат по няколко таблетки няколко пъти на ден. Reyataz се препоръчва да се приема по две таблетки веднъж дневно заедно с др

През 2013 г. в САЩ и ЕС, след продължителни клинични проучвания, FDA одобри първите нови перорални лекарства за лечение на хроничен хепатит С - протеазни и полимеразни инхибитори– лекарства, чието действие е насочено директно към вируса на хепатит С. Те имат така наречения директен антивирусен ефект, като същевременно инхибират (блокират) ключовите вътреклетъчни етапи на репродукцията на вируса.

Предимството на този клас лекарства, за разлика от антивирусната терапия с пегинтерферон и рибавирин, е формата на приложение (таблетки или капсули), висока ефективност и добра поносимост. Въпреки факта, че цената на оригиналните лекарства (компании Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb и други)достига десетки хиляди долари на курс, налични са сравнително евтини аналози (генерици), произведени в Индия, Египет и др., които като правило не са по-ниски по ефективност от оригинала и чиято цена не надвишава $1000 за стандартен 12-седмичен курс.

Ето списък на новите регистрирани лекарства и техните аналози по ред на популярност. Списъкът се актуализира редовно.

Софосбувир (оригинално лекарство - Sovaldi)

Инхибиторът на РНК полимераза NS5B софосбувир, който може да потисне репликацията на вируса на хепатит С. Използва се като основа на всички схемиза лечение на пациенти с генотипове 1, 2, 3 и 4 на вируса.

Употреба на софосбувир с интерферон и/или рибавирин

При пациенти с първи и четвърти генотип софосбувир се приема заедно с пегинтерферон и рибавирин в продължение на 12 седмици, за втори и трети генотип на вируса - само с рибавирин съответно за 12 и 24 седмици.

Режимът на лечение може да бъде променен при наличие на чернодробна цироза и липса на отговор към предишна терапия. Вероятността за излекуване при пациенти с генотип 2 и 3 и при нелекувани преди това пациенти с генотип 1 е до 90%.

Употреба на софосбувир с други инхибитори без интерферон

Софосбувир в комбинация с ледипасвир (тези компоненти са част от лекарството Harvoni) осигурява ефективност над 90% при пациенти с генотип 1, включително цироза, които преди това не са се повлияли от лечението. Днес това е основният режим на лечение за пациенти с генотип 1

Софосбувир в комбинация с даклатасвир се препоръчва за генотип 1 за 12-24 седмици в зависимост от предишното лечение и за генотип 3 за 12 седмици (с възможно добавяне на рибавирин). Ефективността на този режим достига 90% при пациенти без цироза. Днес това е основният режим на лечение за пациенти с генотипове 1, 2 и 3 .

Употребата на софосбувир в комбинация със симепревир показва добри резултати при пациенти с генотип 1 и чернодробна цироза, вкл. декомпенсиран. Процент на излекуванитедостига 90%.

Цена Sovaldi

Цената на 12-седмичен курс с оригиналния Sovaldi е приблизително $84 000. Днес се предлага широка гама от аналози (генерици) на Sovaldi с активна съставка sofosbuvir 400 mg, чиято цена за 12-седмичен курс не надвишава $1000:

Hepcvir (Cipla Inc.)

Хепцинат (Natco Pharma Limited)

Гратизовир (Pharco Pharmaceuticals)

Гратециано (Pharco Pharmaceuticals)

MyHep (Natco Pharma Ltd & Mylan)

MPI Viropack (Marcyrl Pharmaceutical Industries)

Resof (Natco Pharma Ltd & Dr Reddy's Laboratories)

Софоланорк (Vimeo)

Софоцивир (ZetaPhar)

SoviHep (Cadila Healthcare Ltd)

Virso (Natco Pharma Ltd & Strides Arcolab)

Hepcee (Julphar Bangladesh Ltd.)

Софовир (Hetero Corporate Industrial Estates)

Cimivir (Hetero labs & Biocon ltd.)

Hopforhep (Global Napi Pharmaceuticals)

Viroclear (Abbott India Limited)

Диван (Ranbaxy Laboratories)

Spegra (Emcure Pharmaceuticals Limited)

Софосбувир + ледипасвир (оригинално лекарство Harvoni (софосбувир + ледипасвир))

Едно от най-обещаващите лекарства за лечение на CHC, разработено от Gilead Sciences и одобрено през 2014 г., беше комбинирано лекарство (Harvoni), съдържащо 90 mg ledipasvir и 400 mg sofosbuvir в една таблетка. Ефективността на лекарството при пациенти с първи и четвърти генотип на вируса надвишава 90%.

Софосбувир с ледипасвир се използва в продължение на 12 седмици без интерферон. Употребата му е показала добра безопасност и ефикасност при пациенти с генотип 1 без цироза и с чернодробна цироза, както и при липса на отговор към предишна терапия. В зависимост от наличието на цироза и неуспешното предишно лечение, продължителността на терапията може да варира от 8 до 24 седмици.

Употребата при декомпенсирана чернодробна цироза е разрешена, но безопасността и ефективността не са клинично доказани.

Цена софосбувир + ледипасвир

Оригиналното лекарство се предлага на цена от 1125 долара за таблетка, така че цената на 12-седмичен курс може да струва над 100 000 долара, но има аналози (генерици), вкл. лицензиран, чиято цена за стандартен 12-седмичен курс не надвишава $1000 (т.е. 100 пъти по-евтин от оригинала). Техният непълен списък:

Hepcinat LP (Natco Pharma Limited)

Лесовир-C (Beximco Pharmaceuticals)

Twinvir (Incepta Pharmaceuticals)

Ledifos (Hetero Healthcare Limited)

Ledvir (Mylan Pharmaceuticals)

MyHep-LVIR (Natco Pharma Limited & Mylan Pharmaceuticals Private Limited)

Ledviclear (Hetero Labs Limited & Abbott India Limited)

Lisof (Hetero Healthcare Limited)

Resof-L (Hetero Labs Limited & Dr Reddy's Laboratories)

LediHep (Natco Pharma Limited & Zydus Heptiza)

Даклатасвир

Даклатасвир(даклатасвир), регистриран в Руската федерация под търговското наименование Daklinza™ (Daklinza™) (LP-003088) е мощен пангенотипен инхибитор на репликационния комплекс NS5A за лечение на пациенти с хроничен вирусен хепатит С в комбинация с други лекарства (не се използват като монотерапия) за лечение на вирусен хепатит С генотипове 1, 2, 3 и 4 при възрастни. Понастоящем даклатасвир се използва в комбинация със софосбувир (със и без рибавирин), с асунапревир и с пегинтерферон-алфа + рибавирин. При пациенти с генотип 3 на вируса се прилага 12-седмичен курс на даклатасвир в комбинация със софосбувир и рибавирин. Този режим позволява постигане на SVR при 90% от пациентите. За лечение на първия генотип се използва и комбинация със софосбувир за 12-24 седмици без рибавирин.

Днес софосбувир + даклатасвир е основният режим на лечение за пациенти с генотипове 1, 2 и 3 .

Цените на Ducklins започват от $45 000 за 12 седмици. Предлагат се обаче относително евтини препарати на даклатасвир (генеричен Daklinza) на цена, която не надвишава $300 за 12-седмичен курс. Частичен списък на генеричните лекарства:

Daclacee (Julphar Bangladesh Ltd)

Даклавир (Beacon Pharmaceuticals Limited)

Natdac (Natco Pharma)

Dacihep (Cadila Pharmaceuticals)

Daclahep (Hetero Healthcare Limited)

MyDacla (Mylan Pharmaceuticals)

Симепревир

Друго лекарство от групата на протеазните инхибитори, което блокира ключовия ензим за репродукцията на HCV е симепревир, който се произвежда под търговските маркиСовриад, Олисио, Олизио. Регистриран в Русия под ТМ Совриад(LP-002384) производство Janssen-Cilag International N.V.

Симепревиризползвани при лечението на пациенти с CHC и генотип 1c, лекувани преди това и при нелекувани пациенти, както със, така и без чернодробна цироза. Това лекарство се използва или като част от стандартната антивирусна терапия с пегинтерферон и рибавирин, или в комбинация с други протеазни/полимеразни инхибитори, като софосбувир.

За пациенти с първи генотип без чернодробна цироза, които преди това не са лекувани

За пациенти с първи генотип с чернодробна цироза, които преди това не са лекувани

За пациенти с първи генотип без цироза, които не са се повлияли от предишно лечение

За пациенти с генотип 1 с чернодробна цироза, които не са се повлияли от предишно лечение

За пациенти с втори генотип без чернодробна цироза, които не са били подложени на предишно лечение

За пациенти с втори генотип, които преди това не са се повлияли от лечението и/или с чернодробна цироза

За пациенти с трети генотип, които не са били подложени на предишно лечение без цироза на черния дроб

За пациенти с трети генотип, които преди това не са се повлияли от лечението и/или с чернодробна цироза

За всички пациенти с четвърти генотип

За пациенти с коинфекция с хепатит С и HIV

Всички схеми, изброени по-горе, могат да се използват при пациенти с HIV и HCV.

Протеазни инхибитори

ХИВ-инфектирана клетка съдържа в своя геном провирус, който е способен да произвежда материал за нови вируси. Първоначално върху вирусната РНК се синтезира дълга протеинова верига. За да се произведат нови пълноценни вируси, тази верига трябва да бъде разделена на части - бъдещи отделни елементи от структурата на нови вируси - с помощта на специален ензим, кодиран от вирусния геном, наречен "протеаза". Без този ензим вирусът не е в състояние да отреже дългата прекурсорна протеинова молекула и да образува пълни вирусни протеини. Естествено учените забелязаха това и започнаха да търсят химически съединения, които пречат на работата на протеазата. Лекарствата, които се появиха на тази основа, бяха класифицирани като протеазни инхибитори (PI). PI специфично се свързват с мястото на ензима протеаза, който „разрязва“ вирусния прекурсорен протеин в заразената клетка. В резултат на това ензимът спира да работи и изграждането на нови вирусни частици става невъзможно.

Този клас лекарства се появява за първи път в средата на 90-те години. и направи революция в разбирането за лечението на ХИВ. За разлика от инхибиторите на обратната транскриптаза, протеазните инхибитори са много по-специфични в своето действие и, най-важното, практически нямат ефект върху функционирането на собствената ензимна система на клетката. Освен това, тъй като протеазните инхибитори действат върху вируса в много малки количества, техните странични ефекти върху тялото са минимални. Първото лекарство от групата на HIV протеазните инхибитори получи медицинското наименование "саквинавир" и търговското наименование "Invirase". След него се появи цяла серия от такива лекарства: ритонавир (Norvir), индинавир (Crixivan), нелфинавир ira-sept), ампренавир (Agenerase), лопинавир (Kaletra - в комбинация с ритонавир), атазанавир (Reyataz). Лесно е да се забележи, че имената на всички тези вещества завършват на "навир" (вижте Приложение 3).

Въпреки факта, че в момента се произвеждат много лекарства, базирани на протеазни инхибитори и насочени към лечение на заболяването, почти всички от тях имат своите недостатъци. Схемите на лечение често включват използването на голям брой таблетки и ясни инструкции за тяхното използване. Протеазните инхибитори не са без странични ефекти, по-специално промените, които причиняват в метаболитния процес, понякога водят до сърдечни заболявания.

Едно от най-новите лекарства, атазанавир (Reyataz), стана първият протеазен инхибитор, който трябва да се приема само веднъж на ден. Всички предишни протеазни инхибитори трябва да се приемат по няколко таблетки до няколко пъти на ден. Reyataz се препоръчва да се приема по две таблетки веднъж дневно заедно с други антивирусни лекарства.

В Приложение 3 читателят може да се запознае с кратка информация за различни лекарства, използвани в момента в практиката за лечение на ХИВ. Въпреки това, както показва практиката, нито едно от тези лекарства самостоятелно, т.е. като монотерапия, не дава изразен и траен ефект.

Инхибиторите на протеолизата са лекарства, използвани за лечение на остър панкреатит. Острият панкреатит се характеризира с факта, че при патологични условия се нарушава целостта на панкреатичните канали.

млечна жлеза.

Протеолитичните ензими започват да излизат и усвояват собствената тъкан на жлезата. Следователно терапията на острия панкреатит е насочена предимно към инактивиране на протеолитичните ензими. За тази цел са синтезирани редица лекарства, наречени инхибитори на протеолизата (Таблица 11).

Механизмът на действие на тези лекарства е, че те инхибират активността на протеолитичните ензими на панкреаса, предотвратявайки неговото самосмилане.

Така, за да обобщим, още веднъж отбелязваме, че лекарствата, които засягат храносмилателната система, са от огромно практическо значение. В тази лекция се опитахме да представим най-съвременните медикаменти, използвани за коригиране на дисфункции на храносмилателната система.

Не се заехме да изброим всички съществуващи лекарства, това е невъзможно, тъй като броят на тези лекарства е огромен и няма смисъл да ги запаметявате. Много по-важно е да се разберат основните характеристики на всяка група лекарства, т.е. техните механизми на действие, основни показания за приложение, странични ефекти и др. Надяваме се, че тази лекция ще помогне на лекарите и фармацевтите да достигнат съвременното ниво на знания, необходими в ежедневната практика.