Многостранността на въздействието на храната върху човешкото тяло се дължи не само на наличието на енергийни и пластмасови материали, но и на огромно количество храна, включително второстепенни компоненти, както и нехранителни съединения. Последните могат да имат фармакологична активност или неблагоприятни ефекти.
Концепцията за биотрансформация на чужди вещества включва, от една страна, процесите на техния транспорт, метаболизъм и токсичност, а от друга страна, възможността за влияние на отделни хранителни вещества и техните комплекси върху тези системи, което в крайна сметка гарантира неутрализиране и елиминиране на ксенобиотиците. Някои от тях обаче са силно устойчиви на биотрансформация и са вредни за здравето. В това отношение трябва да се отбележи и терминът. детокс -процес на неутрализиране в рамките на биологичната система на вредни вещества, които са влезли в нея. Понастоящем е натрупан достатъчно голям научен материал за съществуването на общи механизми на токсичност и биотрансформация на чужди вещества, като се вземе предвид тяхната химическа природа и състоянието на тялото. Най-проучени механизъм на двуфазова детоксикация на ксенобиотици.
На първия етап, като реакция на организма, се появяват техните метаболитни трансформации в различни междинни съединения. Този етап е свързан с осъществяването на ензимни реакции на окисление, редукция и хидролиза, които обикновено се случват в жизненоважни органи и тъкани: черен дроб, бъбреци, бели дробове, кръв и др.
Окисляванексенобиотиците катализират микрозомалните чернодробни ензими с участието на цитохром Р-450. Ензимът има голям брой специфични изоформи, което обяснява разнообразието от токсични вещества, подложени на окисление.
Възстановяванеизвършва се с участието на NADON-зависим флавопротеин и цитохром Р-450. Пример е реакцията на редукция на нитро и азо съединения до амини, кетони до вторични алкохоли.
хидролитично разлаганекато правило естерите и амидите се подлагат на последваща деестерификация и дезаминиране.
Горните начини на биотрансформация водят до промени в молекулата на ксенобиотиците - увеличаване на полярността, разтворимостта и др., което допринася за отстраняването им от тялото, намаляване или изчезване на токсичния ефект.
Въпреки това, първичните метаболити могат да бъдат силно реактивни и по-токсични от изходните токсични вещества. Това явление се нарича метаболитно активиране. Реактивните метаболити достигат до целевите клетки, задействат верига от вторични катабиохимични процеси, които са в основата на механизма на хепатотоксични, нефротоксични, канцерогенни, мутагенни, имуногенни ефекти и свързаните с тях заболявания.
От особено значение при разглеждането на токсичността на ксенобиотиците е образуването на междинни продукти на окисление на свободните радикали, което, заедно с производството на реактивни кислородни метаболити, води до индуциране на липидна пероксидация (LPO) на биологичните мембрани и увреждане на живите клетки. В този случай важна роля играе състоянието на антиоксидантната система на тялото.
Втората фаза на детоксикацията е свързана с т.нар реакции на конюгация.Пример са реакциите на свързване на активен -OH; -NH2; -СООН; SH-групи на ксенобиотични метаболити. В реакциите на неутрализация най-активно участие вземат ензимите от семейството на глутатион трансферазите, глюкуронил трансферазите, сулфотрансферазите, ацил трансферазите и др.
На фиг. 6 е обща диаграма на метаболизма и механизма на токсичност на чужди вещества.
Ориз. 6.
Метаболизмът на ксенобиотиците може да бъде повлиян от много фактори: генетични, физиологични, фактори на околната среда и др.
От теоретичен и практически интерес е да се спрем на ролята на отделните хранителни компоненти в регулирането на метаболитните процеси и осъществяването на токсичността на чужди вещества. Такова участие може да се извърши на етапите на абсорбция в стомашно-чревния тракт, хепато-интестинална циркулация, кръвен транспорт, локализация в тъканите и клетките.
Сред основните механизми на биотрансформация на ксенобиотици, процесите на конюгация с редуциран глутатион - T-y-глутамил-В-цистеинил глицин (TSH) - основният тиолов компонент на повечето живи клетки, са от голямо значение. TSH има способността да намалява хидропероксидите в глутатион пероксидазната реакция и е кофактор във формалдехид дехидрогеназата и глиоксилазата. Концентрацията му в клетката (клетъчен пул) до голяма степен зависи от съдържанието на протеини и съдържащи сяра аминокиселини (цистеин и метионин) в диетата, така че дефицитът на тези хранителни вещества увеличава токсичността на широк спектър от опасни химикали .
Както беше отбелязано по-горе, важна роля в поддържането на структурата и функциите на живата клетка под въздействието на активни кислородни метаболити и продукти на окисляване на свободните радикали на чужди вещества се възлага на антиоксидантната система на тялото. Състои се от следните основни компоненти: супероксид дисмутаза (SOD), редуциран глутатион, някои форми на глутатион-В-трансфераза, витамини Е, С, р-каротин, микроелементът селен - като кофактор на глутатион пероксидазата, както и нехранителни хранителни компоненти - широка гама от фитосъединения (биофлавоноиди).
Всяко от тези съединения има специфично действие в цялостния метаболитен тръбопровод, който формира антиоксидантната защитна система на тялото:
- SOD, в двете си форми - цитоплазмена Cu-Zn-SOD и митохондриална-Mn-зависима, катализира реакцията на дисмутация на 0 2 _ във водороден пероксид и кислород;
- ESH (като се вземат предвид горните му функции) осъществява действието си в няколко посоки: поддържа сулфхидрилните групи на протеините в намалено състояние, служи като протонен донор за глутатион пероксидаза и глутатион-В-трансфераза, действа като неспецифичен неспецифичен агент. - ензимен гасител на свободни кислородни радикали, които в крайна сметка се превръщат в оксидативен глутатион (TSSr). Редукцията му се катализира от разтворима НАДФН-зависима глутатион редуктаза, чийто коензим е витамин В2, което определя ролята на последния в един от пътищата на ксенобиотичната биотрансформация.
Витамин Е (ос-токоферол). Най-важната роля в системата за регулиране на LPO принадлежи на витамин Е, който неутрализира свободните радикали на мастните киселини и намалените кислородни метаболити. Защитната роля на токоферола се проявява под въздействието на редица замърсители на околната среда, които предизвикват липидна пероксидация: озон, NO 2 , CC1 4 , Cd, Pb и др.
Наред с антиоксидантната активност, витамин Е има антикарциногенни свойства - инхибира N-нитрозацията на вторични и третични амини в стомашно-чревния тракт с образуването на канцерогенни N-нитрозамини, има способността да блокира мутагенността на ксенобиотиците и повлиява активността на монооксигеназна система.
Витамин С. Антиоксидантният ефект на аскорбиновата киселина при условия на излагане на токсични вещества, които предизвикват липидна пероксидация, се проявява в повишаване на нивото на цитохром Р-450, активността на неговата редуктаза и скоростта на хидроксилиране на субстрати в чернодробните микрозоми.
Най-важните свойства на витамин С, свързани с метаболизма на чужди съединения, също са:
- способността да инхибира ковалентното свързване с макромолекули на активни междинни съединения на различни ксенобиотици - ацетомиоонофен, бензен, фенол и др.;
- блокира (подобно на витамин Е) нитрозирането на амини и образуването на канцерогенни съединения под въздействието на нитритите.
Много чужди вещества, като компоненти на тютюневия дим, окисляват аскорбиновата киселина до дехидроаскорбат, като по този начин намаляват съдържанието й в тялото. Този механизъм е в основата на определянето на наличието на витамин С за пушачи, организирани групи, включително промишлени работници в контакт с вредни чужди вещества.
За профилактика на химическата канцерогенеза носителят на Нобелова награда Л. Полинг препоръчва използването на мегадози, надвишаващи дневната нужда 10 или повече пъти. Осъществимостта и ефективността на такива количества остава спорна, тъй като насищането на тъканите на човешкото тяло при тези условия се осигурява от дневен прием на 200 mg аскорбинова киселина.
Компонентите на нехранителната храна, които формират антиоксидантната система на организма, включват диетични фибри и биологично активни фитосъединения.
Хранителни фибри. Те включват целулоза, хемицелулоза, пектини и лигнин, които са от растителен произход и не се влияят от храносмилателните ензими.
Диетичните фибри могат да повлияят на биотрансформацията на чужди вещества в следните области:
- повлияване на чревната перисталтика, ускоряване на преминаването на съдържанието и по този начин намаляване на времето за контакт на токсични вещества с лигавицата;
- промяна на състава на микрофлората и активността на микробните ензими, участващи в метаболизма на ксенобиотиците или техните конюгати;
- притежават адсорбционни и катионно-обменни свойства, което прави възможно свързването на химични агенти, забавяне на тяхното усвояване и ускоряване на екскрецията от тялото. Тези свойства влияят и на хепато-интестиналната циркулация и осигуряват метаболизма на ксенобиотиците, които влизат в тялото по различни пътища.
Експериментални и клинични проучвания са установили, че включването на целулоза, карагенин, гума гуар, пектин, пшенични трици в диетата води до инхибиране на (3-глюкуронидазата и муциназата на чревните микроорганизми. Този ефект трябва да се разглежда като друга способност на диетичните фибри да трансформират чужди вещества чрез предотвратяване на хидролизата на конюгатите на тези вещества, отстраняването им от хепато-интестиналната циркулация и увеличаване на екскрецията от тялото с метаболитни продукти.
Има доказателства за способността на нискометоксилния пектин да свързва живак, кобалт, олово, никел, кадмий, манган и стронций. Тази способност на отделните пектини обаче зависи от техния произход и изисква проучване и селективно приложение. Така например цитрусовият пектин не показва видим адсорбционен ефект, слабо активира (3-глюкуронидазата на чревната микрофлора, характеризира се с липсата на превантивни свойства при индуцирана химическа канцерогенеза.
Биологично активни фитосъединения. Неутрализирането на токсични вещества с участието на фитосъединения е свързано с основните им свойства:
- повлияват метаболитните процеси и неутрализират чужди вещества;
- имат способността да свързват свободните радикали и реактивните метаболити на ксенобиотиците;
- инхибират ензимите, които активират чужди вещества и активират детоксикиращите ензими.
Много от естествените фитосъединения имат специфични свойства като индуктори или инхибитори на токсични агенти. Органичните съединения, съдържащи се в тиквичките, карфиола и брюкселското зеле, броколите са способни да индуцират метаболизма на чужди вещества, което се потвърждава от ускоряването на метаболизма на фенацетин, ускоряването на полуживота на антипирина в кръвната плазма на субектите които са получавали кръстоцветни зеленчуци с диетата.
Особено внимание се обръща на свойствата на тези съединения, както и на фитосъединенията на чая и кафето - катехини и дитерпени (кафеол и кафестол) да стимулират активността на монооксигеназната система и глутатион-S-трансферазата на черния дроб и чревната лигавица. Последното е в основата на техния антиоксидантен ефект при излагане на канцерогени и противоракова активност.
Изглежда уместно да се спрем на биологичната роля на други витамини в процесите на биотрансформация на чужди вещества, които не са свързани с антиоксидантната система.
Много витамини изпълняват функциите на коензими директно в ензимните системи, свързани с обмена на ксенобиотици, както и в ензимите на биосинтезата на компонентите на системите за биотрансформация.
Тиамин (витамин Bt). Известно е, че дефицитът на тиамин води до повишаване на активността и съдържанието на компонентите на монооксигеназната система, което се счита за неблагоприятен фактор, допринасящ за метаболитното активиране на чужди вещества. Следователно осигуряването на диетата с витамини може да играе определена роля в механизма на детоксикация на ксенобиотици, включително индустриални отрови.
Рибофлавин (витамин B2). Функциите на рибофлавин в процесите на биотрансформация на чужди вещества се осъществяват главно чрез следните метаболитни процеси:
- участие в метаболизма на микрозомалните флавопротеини NADPH-цитохром Р-450 редуктаза, NADPH-цитохром-b 5 - редуктаза;
- осигуряване на работата на алдехид оксидазите, както и на глутатион редуктазата чрез коензимната роля на FAD с генерирането на TSH от окислен глутатион.
Опитите с животни показват, че дефицитът на витамин води до намаляване на активността на UDP-глюкуронилтрансферазата в чернодробните микрозоми, въз основа на намаляването на скоростта на глюкуронидна конюгация на /7-нитрофенол и о-аминофенол. Има данни за повишаване на съдържанието на цитохром Р-450 и скоростта на хидроксилиране на аминопирин и анилин в микрозомите с храносмилателна недостатъчност на рибофлавин при мишки.
Кобаламини (витамин В12) и фолиева киселина. Синергичният ефект на разглежданите витамини върху процесите на биотрансформация на ксенобиотиците се обяснява с липотропния ефект на комплекса от тези хранителни вещества, най-важният елемент от който е активирането на глутатион-В-трансфераза и органичната индукция на монооксигеназната система.
Клиничните изпитвания показват развитие на дефицит на витамин B 12 при излагане на азотен оксид, което се обяснява с окисляването на CO 2+ в CO e+ corrin пръстена на кобаламина и неговото инактивиране. Последният причинява дефицит на фолиева киселина, който се основава на липсата на регенерация на нейните метаболитно активни форми при тези условия.
Коензимните форми на тетрахидрофолиевата киселина, заедно с витамин B 12 и Z-метионин, участват в окисляването на формалдехид, така че дефицитът на тези витамини може да доведе до повишаване на токсичността на формалдехид, други едновъглеродни съединения, включително метанол.
Като цяло може да се заключи, че хранителният фактор може да играе важна роля в процесите на биотрансформация на чужди вещества и предотвратяване на неблагоприятното им въздействие върху организма. В тази насока е натрупан много теоретичен материал и фактически данни, но много въпроси остават отворени и изискват допълнителни експериментални изследвания и клинични потвърждения.
Необходимо е да се подчертае необходимостта от практически начини за прилагане на превантивната роля на хранителния фактор в процесите на метаболизъм на чужди вещества. Това включва разработването на базирани на доказателства диети за избрани популации, където съществува риск от излагане на различни хранителни ксенобиотици и техните комплекси под формата на хранителни добавки, специализирани храни и диети.
Както знаете, почти всички чужди вещества, които влизат в тялото, включително лекарствата, се метаболизират в него и след това се екскретират. Известно е, че отделните индивиди се различават един от друг по скоростта на метаболизиране на лекарствата и отстраняването им от тялото: в зависимост от природата на химикала тази разлика може да бъде от 4 до 40 пъти. При бавен метаболизъм и екскреция определено лекарство може да се натрупа в тялото и, обратно, някои индивиди могат бързо да отстранят чуждо вещество от тялото.
Отстраняването на чужди вещества се улеснява от техните меболизиращи ензими. Наличието на последните в организма обаче зависи преди всичко от наследствени фактори, въпреки че тяхната активност може да бъде повлияна от възраст, пол, храна, болест и др.
Според разумното предположение, човек, чиято ензимна система бързо и в по-голяма степен преобразува канцерогените в крайните им форми, е по-податлив на рак, отколкото човек, който метаболизира канцерогените по-бавно. И в този случай бяха открити много големи разлики между отделните индивиди. Например, активността на ензима епоксид хидратаза, който метаболизира канцерогенните PAHs, който се намира в чернодробните микрозоми на повече от седемдесет индивида, при човек с най-висока степен на метаболизъм може да бъде 17 пъти по-висока от неговата активност при човек с най-ниската степен на метаболизъм. Други ензими, свързани с канцерогенния метаболизъм, също показват големи междуиндивидуални различия.
В същото време трябва да се помни, че по своето действие тези ензими се различават значително един от друг в различни тъкани на един и същи индивид (бели дробове, черен дроб или кръвни клетки). Но тяхната активност може да се промени и в една и съща тъкан на един индивид (поради стареене, под влияние на заболяване, в резултат на действието на лекарства, под влияние на храна или ензимна индукция). Също така не си струва да се подчертава, че активността на ензимите, свързани с метаболизма на канцерогените в тъканите на различни животни, е различна; още по-голяма е разликата между тъканите на животните и хората.
Въпреки това, изследователите все още се опитват да определят приблизително канцерогенната опасност за индивидите въз основа на действието на ензими, които превръщат вредните вещества в тялото в техните крайни форми (така нареченото метаболитно активиране). Предполага се, въпреки че това предположение не е напълно оправдано, че активността на токсичните и канцероген-неутрализиращи ензими в кръвните лимфоцити отразява състоянието на ензимите и в други тъкани.
При определяне на действието на бензо[а]пирен хидроксилазата е установено, че лимфоцитните хомогенати на пушачите съдържат 52% повече от нея, отколкото подобните хомогенати на непушачите. По-висока активност на този ензим, който предизвиква метаболитно активиране на ПАВ, е открита и в микрозомите на лимфоцитите на пушачи и лица, приемащи лекарството (до 93%). Но в същото време беше установено, че активността на ензима глутатион-S-трансфераза, който неутрализира PAH в тялото, остава приблизително еднаква в хомогената на лимфоцитите от всички групи (пушачи, непушачи и лица, приемащи лекарства). От това могат да се направят два извода:
- Пушенето не засяга само белите дробове. Може също да причини промени в други тъкани, като кръвни лимфоцити. Това означава, че готовността на една тъкан да метаболизира канцерогените може да се прецени само въз основа на определяне на активността на съответните ензими в други тъкани, като лимфоцити.
- Докато пушенето повишава активността на „токсичния“ ензим AGG, активността на „неутрализиращия“ ензим глутатион-β-трансфераза остава непроменена. Това може да означава, че при пушачите повечето от наличните канцерогени претърпяват метаболитно активиране, докато неутрализиращата активност не се променя. Това би могло, най-общо казано, да обясни факта, че пушачите имат по-висока заболеваемост от рак в сравнение с непушачите, не само в резултат на повишения прием на канцерогени, но и поради повишената активност на ензимите, които превръщат канцерогените в крайни форми.
Ензими и тяхното индуциране
По този начин може разумно да се предположи, че индивиди, които имат висока активност на ензими, които превръщат химическите канцерогени в техните крайни производни, показват по-висока чувствителност към рак, отколкото други. Следователно идентифицирането на индивиди с повишена активност на такива токсични ензими би позволило селекцията на тези с висок риск от рак. Провеждането на подходящи превантивни мерки за такива лица - премахване на контакта им с химически канцерогени, приемане на противоракови лекарства - би позволило да се намали заболеваемостта.
Активирането на тези ензими (например AGG, бензо [а] пиренхидроксилаза) може да бъде следствие от наследствените свойства на определен индивид или поради индукция, т.е. повишаване на активността на тези ензими от определени химикали. DV Nebart предполага, че мишката има генен локус Ag, който е отговорен за осигуряването на такава система от ензими. Организмът на животните с тази генетична черта (Ag локус) реагира на канцерогенните PAHs чрез техния ускорен метаболизъм и, следователно, чрез повишена заболеваемост от рак. Обратно, при животни, които нямат тази наследствена черта, метаболизмът е много бавен и честотата е ниска. Може да се предположи, че подобни генетични черти съществуват и при други видове животни или хора.
Друг фактор, който може да увеличи риска от това заболяване чрез увеличаване на активността на токсичните ензими, са индуциращите химикали. Те включват например полихлорираните ензими, които сами по себе си не са канцерогенни, но чрез повишаване на активността на токсичните ензими, предизвиквайки ги, те могат да увеличат риска от канцерогенеза при лица, изложени на тяхното действие.
По този начин идентифицирането на онези индивиди, които се характеризират с предполагаема по-висока чувствителност към рак в резултат на контакт с химически канцерогени, може да се извърши чрез определяне на активността на някои токсични ензими (например бензо[а]-пиренхидроксилаза) в лимфоцити от кръвта им. Подобна проверка е технически много трудна за изпълнение и освен това, според данни на много изследователи, е много ненадеждна. Както вече споменахме, много е трудно да се прецени активността на няколко ензима в други тъкани въз основа на активността на един ензим в лимфоцитите, особено ако тя лесно се променя от действието на други химикали, възраст, храна, болести и други фактори . Ето защо предпазливостта при определяне на риска от рак при индивиди въз основа на активността на ензимите в техните клетки е напълно оправдана.
2.4.7. Начини за отстраняване на чужди вещества от тялото
Начините и методите за естествено отстраняване на чужди съединения от тялото са различни. Според практическото им значение те са подредени по следния начин: бъбреци - черва - бели дробове - кожа.
Екскрецията на токсичните вещества през бъбреците става чрез два основни механизма – пасивна дифузия и активен транспорт.
В резултат на пасивна филтрация в бъбречните гломерули се образува ултрафилтрат, който съдържа много токсични вещества, включително неелектролити, в същата концентрация като в плазмата. Целият нефрон може да се разглежда като дълга, полупропусклива тръба, през чиито стени се осъществява дифузен обмен между течащата кръв и образуващата се урина. Едновременно с конвективния поток по протежение на нефрона, токсичните вещества дифундират, подчинявайки се на закона на Фик, през стената на нефрона обратно в кръвта (тъй като тяхната концентрация вътре в нефрона е 3-4 пъти по-висока, отколкото в плазмата) по градиента на концентрация. Количеството вещество, което напуска тялото с урината, зависи от интензивността на обратната реабсорбция. Ако пропускливостта на стената на нефрона за дадено вещество е висока, тогава концентрациите в урината и в кръвта се изравняват на изхода. Това означава, че скоростта на екскреция ще бъде право пропорционална на скоростта на уриниране, а количеството на екскретираното вещество ще бъде равно на произведението от концентрацията на свободната форма на отровата в плазмата и скоростта на диурезата.
л=kV m.
Това е минималната стойност на екскретираното вещество.
Ако стената на бъбречния тубул е напълно непропусклива за токсично вещество, тогава количеството на екскретираното вещество е максимално, не зависи от скоростта на диурезата и е равно на произведението на филтрационния обем и концентрацията на свободната форма на токсичното вещество в плазмата:
л=kV f.
Действителният изход е по-близо до минималните стойности от максималните. Пропускливостта на стената на бъбречния тубул за водоразтворими електролити се определя от механизмите на "нейонна дифузия", т.е. тя е пропорционална, първо, на концентрацията на недисоциираната форма; второ, степента на разтворимост на веществото в липидите. Тези две обстоятелства позволяват не само да се предвиди ефективността на бъбречната екскреция, но и да се контролира, макар и в ограничена степен, процесът на реабсорбция. В бъбречните тубули неелектролитите, които са силно разтворими в мазнини, могат да преминат чрез пасивна дифузия в две посоки: от тубулите в кръвта и от кръвта в тубулите. Определящият фактор за бъбречната екскреция е индексът на концентрация (K):
K = C в урината / C в плазмата,
където С е концентрацията на токсичното вещество. K стойност<1 свидетельствует о преимущественной диффузии веществ из плазмы в мочу, при значении К>1 е обратното.
Посоката на пасивната тубулна дифузия на йонизираните органични електролити зависи от pH на урината: ако тубулната урина е по-алкална от плазмата, слабите органични киселини лесно проникват в урината; ако реакцията на урината е по-кисела, в нея преминават слаби органични основи.
В допълнение, активен транспорт на силни органични киселини и основи от ендогенен произход (например пикочна киселина, холин, хистамин и др.), Както и чужди съединения с подобна структура с участието на същите носители (например чужди съединения, съдържащи аминогрупа). Конюгатите с глюкуронова, сярна и други киселини, образувани по време на метаболизма на много токсични вещества, също се концентрират в урината поради активен тубулен транспорт.
Металите се екскретират предимно от бъбреците не само в свободно състояние, ако циркулират под формата на йони, но и в свързано състояние, под формата на органични комплекси, които се подлагат на гломерулна ултрафилтрация и след това преминават през тубулите чрез активни транспорт.
Освобождаването на орално токсични вещества започва още в устната кухина, където в слюнката се намират много електролити, тежки метали и т. н. Но поглъщането на слюнка обикновено допринася за връщането на тези вещества в стомаха.
Много органични отрови и техните метаболити, образувани в черния дроб, навлизат в червата с жлъчка, някои от тях се отделят от тялото с изпражнения, а други се абсорбират отново в кръвта и се екскретират с урината. Възможен е още по-сложен път, открит например при морфина, когато чуждо вещество навлиза в кръвта от червата и се връща отново в черния дроб (интрахепатална циркулация на отровата).
Повечето от металите, задържани в черния дроб, могат да се свържат с жлъчните киселини (манган) и да бъдат екскретирани в жлъчката през червата. В този случай важна роля играе формата, в която този метал се отлага в тъканите. Например, металите в колоидно състояние остават в черния дроб за дълго време и се екскретират главно с изпражненията.
По този начин през червата с изпражненията се отстраняват: 1) вещества, които не се абсорбират в кръвта, когато се приемат през устата; 2) изолиран с жлъчка от черния дроб; 3) влезли в червата през мембраните на стената му. В последния случай основният начин на транспортиране на отровите е тяхната пасивна дифузия по концентрационния градиент.
Повечето летливи неелектролити се екскретират от тялото основно непроменени с издишания въздух. Първоначалната скорост на освобождаване на газове и пари през белите дробове се определя от техните физикохимични свойства: колкото по-нисък е коефициентът на разтворимост във вода, толкова по-бързо е тяхното освобождаване, особено частта, която е в циркулиращата кръв. Освобождаването на тяхната фракция, отложена в мастната тъкан, се забавя и става много по-бавно, особено след като това количество може да бъде много значително, тъй като мастната тъкан може да съставлява повече от 20% от общата човешка маса. Например, около 50% от вдишания хлороформ се екскретира през първите 8-12 часа, а останалата част е във втората фаза на екскреция, която продължава няколко дни.
Много неелектролити, подложени на бавна биотрансформация в тялото, се екскретират под формата на основните разпадни продукти: вода и въглероден диоксид, който се отделя с издишания въздух. Последният се образува по време на метаболизма на много органични съединения, включително бензен, стирен, въглероден тетрахлорид, метилов алкохол, етиленгликол, ацетон и др.
Чрез кожата, по-специално с потта, много вещества напускат тялото - неелектролити, а именно: етилов алкохол, ацетон, феноли, хлорирани въглеводороди и др. Въпреки това, с редки изключения (например концентрацията на въглероден дисулфид в потта е няколко пъти повече, отколкото в урината), общото количество отстранено по този начин токсично вещество е малко и не играе съществена роля.
При кърмене съществува риск от попадане на някои мастноразтворими токсични вещества в тялото на бебето с млякото, особено пестициди, органични разтворители и техните метаболити.
| " |
В ХРАНАТА
Чуждите химикали включват съединения, които по своето естество и количество не са присъщи на естествен продукт, но могат да бъдат добавени за подобряване на технологията на консервиране или подобряване на качеството на продукта и неговите хранителни свойства, или могат да бъдат образувани в продукта в резултат на технологична обработка (нагряване, пържене, облъчване и др.) и съхранение, както и попадане в нея или в храна поради замърсяване.
Според чуждестранни изследователи, от общото количество чужди химикали, проникващи от околната среда в човешкото тяло, в зависимост от местните условия, 30-80% или повече идва с храната (K. Norn, 1976).
Спектърът от възможни патогенни ефекти на PCV, навлизащ в тялото с храна, е много широк. Те могат:
1) повлияват неблагоприятно храносмилането и усвояването на хранителните вещества;
2) понижават защитните сили на организма;
3) сенсибилизиране на тялото;
4) имат общ токсичен ефект;
5) причиняват гонадотоксични, ембриотоксични, тератогенни и канцерогенни ефекти;
6) ускоряват процеса на стареене;
7) нарушават функцията на възпроизвеждане.
Проблемът с отрицателното въздействие на замърсяването на околната среда върху човешкото здраве става все по-остър. Тя надхвърли националните граници и стана глобална. Интензивното развитие на промишлеността, химизацията на селското стопанство водят до факта, че в околната среда се появяват големи количества химични съединения, които са вредни за човешкото тяло. Известно е, че значителна част от чуждите вещества влизат в човешкото тяло с храната (например тежки метали - до 70%). Ето защо широката информираност на населението и специалистите за замърсителите в хранителните продукти е от голямо практическо значение. Наличието в хранителните продукти на замърсители, които нямат хранителна и биологична стойност или са токсични, застрашават човешкото здраве. Естествено, този проблем, засягащ както традиционните, така и новите хранителни продукти, стана особено остър в днешно време. Концепцията за "извънземна субстанция" се превърна в център, около който все още се разгарят дискусии. Световната здравна организация и други международни организации интензивно се занимават с тези проблеми от около 40 години, а здравните власти на много държави се опитват да ги овладеят и да въведат сертифициране на храните. Замърсителите могат да попаднат в храната случайно като замърсители, а понякога се въвеждат специално под формата на хранителни добавки, когато това се дължи на предполагаема технологична необходимост. В храната замърсителите могат при определени условия да причинят хранителна интоксикация, която е опасност за човешкото здраве. Цялостната токсикологична ситуация обаче се усложнява допълнително от честия прием на други нехранителни вещества, като лекарства; поглъщане на чужди вещества под формата на странични продукти от промишлени и други човешки дейности чрез въздух, вода, консумирана храна и лекарства. Химикалите, които навлизат в храната от заобикалящата ни среда, създават проблеми, които трябва да бъдат решени. В резултат на това е необходимо да се оцени биологичното значение на заплахата от тези вещества за човешкото здраве и да се разкрие връзката му с патологичните явления в човешкото тяло.
Един от възможните начини за навлизане на HCV в храната е включването им в т. нар. хранителна верига.
По този начин храната, която влиза в човешкото тяло, може да съдържа много високи концентрации на вещества, наречени чужди вещества (FSC).
Хранителните вериги са една от основните форми на взаимовръзка между различни организми, всеки от които се поглъща от друг вид.В този случай се извършва непрекъсната поредица от трансформации на вещества в последователни връзки на плячка - хищник. Основните варианти на такива хранителни вериги са показани на фигурата. Най-простите вериги могат да се разглеждат в кои растителни продукти: гъби, пикантни растения (магданоз, копър, целина и др.), зеленчуци и плодове, зърнени култури - получават замърсители от почвата в резултат на поливане на растения (от вода), при третиране растения с пестициди за борба с вредители; се фиксират и в някои случаи се натрупват в тях и след това заедно с храната навлизат в човешкото тяло, придобивайки способността да оказват положително или по-често неблагоприятно въздействие върху него.
По-сложни са веригите, в които има няколко връзки. Например трева - тревопасни - човек или зърно - птици и животни - човек. Най-сложните хранителни вериги обикновено са свързани с водната среда. Веществата, разтворени във вода, се извличат от фитопланктона, последният след това се абсорбира от зоопланктона (протозои, ракообразни), след това се абсорбира от "мирни", а след това от хищни риби, след което влиза в човешкото тяло с тях. Но веригата може да бъде продължена чрез ядене на риба от птици и всеядни (прасета, мечки) и едва след това влизане в човешкото тяло. Характеристика на хранителните вериги е, че във всяка следваща връзка има кумулация (натрупване) на замърсители в много по-голямо количество, отколкото в предходната връзка. Така, според W. Eichler, по отношение на DDT препаратите, водораслите, когато се извличат от вода, могат да увеличат (натрупат) концентрацията на лекарството с 3000 пъти; в тялото на ракообразните тази концентрация се увеличава с още 30 пъти; в тялото на рибата - още 10-15 пъти; а в мастната тъкан на чайките, които се хранят с тази риба - 400 пъти. Разбира се, степента на натрупване на определени замърсители в звената на хранителната верига може да се различава значително в зависимост от вида на замърсителите и естеството на звената на веригата. Известно е например, че концентрацията на радиоактивни вещества в гъбите може да бъде 1000-10 000 пъти по-висока, отколкото в почвата.
Възможности за въвеждане на чужди вещества
Отровите, които проникват в тялото, подобно на други чужди съединения, могат да претърпят различни биохимични трансформации ( биотрансформация), които най-често водят до образуването на по-малко токсични вещества ( неутрализиране, или детоксикация). Но има много случаи на повишена токсичност на отровите, когато тяхната структура в тялото се промени. Има и съединения, чиито характерни свойства започват да се проявяват само в резултат на биотрансформация. В същото време определена част от молекулите на отровата се екскретират от тялото без никакви промени или дори остават в него за повече или по-малко дълъг период, като се фиксират от протеините на кръвната плазма и тъканите. В зависимост от силата на получения комплекс "отрова-протеин" действието на отровата се забавя или напълно се губи. В допълнение, протеиновата структура може да бъде само носител на токсично вещество, доставяйки го до съответните рецептори. *
* (С термина "рецептор" (или "рецепторна структура") ще обозначим "точката на приложение" на отровите: ензим, обект на неговото каталитично действие (субстрат), както и протеини, липиди, мукополизахариди и други тела, които правят подобряват структурата на клетките или участват в метаболизма. Молекулярните фармакологични идеи за същността на тези понятия ще бъдат разгледани в гл. 2)
Изследването на процесите на биотрансформация позволява решаването на редица практически въпроси на токсикологията. Първо, познаването на молекулярната същност на детоксикацията на отровите позволява да се заобиколят защитните механизми на организма и на тази основа да се очертаят начини за насочено въздействие върху токсичния процес. Второ, за величината на дозата отрова (лекарство), която е попаднала в тялото, може да се съди по количеството продукти на тяхната трансформация - метаболити - екскретирани през бъбреците, червата и белите дробове, * което позволява да се контролира здравето на хора, участващи в производството и употребата на токсични вещества; освен това, при различни заболявания, образуването и екскрецията на много продукти на биотрансформация на чужди вещества от тялото е значително нарушено. На трето място, появата на отрови в организма често е придружена от индукция на ензими, които катализират (ускоряват) тяхната трансформация. Следователно, чрез повлияване на активността на индуцирани ензими с помощта на определени вещества, е възможно да се ускорят или забавят биохимичните процеси на трансформации на чужди съединения.
* (Метаболитите обикновено се разбират и като различни биохимични продукти на нормалния метаболизъм (метаболизъм))
Сега е установено, че процесите на биотрансформация на чужди вещества протичат в черния дроб, стомашно-чревния тракт, белите дробове и бъбреците (фиг. 1). Освен това, според резултатите от изследването на професор ID Gadaskina, * значителен брой токсични съединения претърпяват необратими трансформации в мастната тъкан. Въпреки това черният дроб, или по-скоро микрозомалната фракция на неговите клетки, е от първостепенно значение тук. Именно в чернодробните клетки, в техния ендоплазмен ретикулум, са локализирани повечето от ензимите, които катализират трансформацията на чужди вещества. Самият ретикулум е плексус от линопротеинови тубули, проникващи в цитоплазмата (фиг. 2). Най-високата ензимна активност е свързана с така наречения гладък ретикулум, който, за разлика от грапавия, няма рибозоми на повърхността си. ** Ето защо не е изненадващо, че при заболявания на черния дроб чувствителността на организма към много чужди вещества рязко се повишава. Трябва да се отбележи, че въпреки че броят на микрозомалните ензими е малък, те имат много важно свойство - висок афинитет към различни чужди вещества с относителна химична неспецифичност. Това създава възможност те да влязат в реакции на неутрализация с почти всяко химично съединение, попаднало във вътрешната среда на тялото. Напоследък е доказано наличието на редица такива ензими в други клетъчни органели (например в митохондриите), както и в кръвната плазма и в чревните микроорганизми.
* (Гадаскина И. Д. Мастна тъкан и отрови. - В книгата: Актуални въпроси на индустриалната токсикология / Изд. Н. В. Лазарева, А. А. Голубева, Е. Т. Лихипой. Л., 1970, с. 21-43)
** (Рибозоми - сферични клетъчни образувания с диаметър 15-30 nm, които са центрове за синтеза на протеини, включително ензими; съдържа рибонуклеинова киселина (РНК))
Смята се, че основният принцип на трансформация на чужди съединения в тялото е да се осигури най-висока скорост на тяхното отделяне чрез прехвърляне от мастноразтворими към по-водоразтворими химически структури. През последните 10-15 години, когато се изучава същността на биохимичните трансформации на чужди съединения от мастноразтворими във водоразтворими, така наречената монооксигеназна ензимна система със смесена функция, която съдържа специален протеин - цитохром Р-450, става все по-важен. Той е подобен по структура на хемоглобина (по-специално съдържа железни атоми с променлива валентност) и е последната връзка в групата на окислителните микрозомални ензими - биотрансформатори, концентрирани главно в чернодробните клетки. * В тялото цитохром Р-450 може да бъде в 2 форми: окислена и редуцирана. В окислено състояние той първо образува комплексно съединение с чуждо вещество, което след това се редуцира от специален ензим - цитохром редуктаза. Това сега редуцирано съединение след това реагира с активиран кислород, за да образува окислено и като цяло нетоксично вещество.
* (Ковалев И. Е., Маленков А. Г. Потокът от извънземни вещества: въздействието върху човечеството, - Природа, 1980, № 9, с. 90-101)
Биотрансформацията на токсични вещества се основава на няколко типа химични реакции, които водят до добавяне или елиминиране на метил (-CH 3), ацетил (CH 3 COO-), карбоксил (-COOH), хидроксил (-OH) радикали ( групи), както и серни атоми и групи, съдържащи сяра. От голямо значение са процесите на разграждане на молекулите на отровите до необратима трансформация на техните циклични радикали. Но специална роля сред механизмите за неутрализиране на отровите играе реакции на синтез, или спрежения, в резултат на което се образуват нетоксични комплекси - конюгати. В същото време биохимичните компоненти на вътрешната среда на тялото, които влизат в необратимо взаимодействие с отрови, са: глюкуронова киселина (C 5 H 9 O 5 COOH), цистеин ( 
), глицин (NH 2 -CH 2 -COOH), сярна киселина и др. Отровните молекули, съдържащи няколко функционални групи, могат да бъдат трансформирани чрез 2 или повече метаболитни реакции. Мимоходом отбелязваме едно съществено обстоятелство: тъй като трансформацията и детоксикацията на токсични вещества поради реакции на конюгация са свързани с консумацията на вещества, важни за живота, тези процеси могат да причинят дефицит на последните в организма. Така се появява друг вид опасност - възможността за развитие на вторични болестни състояния поради липса на необходимите метаболити. По този начин детоксикацията на много чужди вещества зависи от запасите на гликоген в черния дроб, тъй като от него се образува глюкуронова киселина. Следователно, когато в тялото навлизат големи дози вещества, чието неутрализиране се извършва чрез образуването на естери на глюкуроновата киселина (например бензенови производни), съдържанието на гликоген, основният лесно мобилизиран резерв от въглехидрати, намалява. От друга страна, има вещества, които под въздействието на ензими са в състояние да отделят молекулите на глюкуроновата киселина и по този начин да допринесат за неутрализирането на отровите. Едно от тези вещества беше глициризинът, който е част от корена на женско биле. Глициризинът съдържа 2 молекули глюкуронова киселина в свързано състояние, които се освобождават в тялото и това, очевидно, определя защитните свойства на корена от женско биле при много отравяния, които отдавна са известни на медицината в Китай, Тибет и Япония. *
* (Сало В. М. Растения и медицина. Москва: Наука, 1968)
Що се отнася до отстраняването на токсичните вещества и техните продукти от тялото, белите дробове, храносмилателните органи, кожата и различни жлези играят определена роля в този процес. Но нощите тук са най-важни. Ето защо в много случаи на отравяне, с помощта на специални агенти, които подобряват отделянето на урината, те постигат най-бързото отстраняване на токсичните съединения от тялото. В същото време трябва да се вземе предвид вредното въздействие върху бъбреците на някои отрови, екскретирани с урината (например живак). В допълнение, продуктите от трансформацията на токсични вещества могат да се задържат в бъбреците, какъвто е случаят с тежко отравяне с етиленгликол. * Когато се окислява, в тялото се образува оксалова киселина и кристалите на калциевия оксалат се утаяват в бъбречните тубули, предотвратявайки уринирането. По принцип такива явления се наблюдават, когато концентрацията на веществата, отделяни през бъбреците, е висока.
* (Етилен гликолът се използва като антифриз, вещество, което понижава точката на замръзване на горими течности в двигателите с вътрешно горене.)
За да разберем биохимичната същност на процесите на трансформация на токсични вещества в организма, нека разгледаме няколко примера за общите компоненти на химическата среда на съвременния човек.
Така, бензен, който, подобно на други ароматни въглеводороди, се използва широко като разтворител за различни вещества и като междинен продукт в синтеза на багрила, пластмаси, лекарства и други съединения, се трансформира в тялото по 3 начина с образуването на токсични метаболити ( Фиг. 3). Последните се екскретират през бъбреците. Бензолът може да остане в тялото много дълго време (според някои източници до 10 години), особено в мастната тъкан.
От особен интерес е изучаването на процесите на трансформация в тялото токсични металикоито имат все по-широко въздействие върху човека във връзка с развитието на науката и технологиите и развитието на природните ресурси. На първо място, трябва да се отбележи, че в резултат на взаимодействие с редокс буферните системи на клетката, в която се извършва пренос на електрони, валентността на металите се променя. В този случай преходът към състояние на по-ниска валентност обикновено се свързва с намаляване на токсичността на металите. Например, йоните на шествалентния хром преминават в тялото в нискотоксична тривалентна форма, а тривалентният хром може бързо да бъде отстранен от тялото с помощта на определени вещества (натриев пиросулфат, винена киселина и др.). Редица метали (живак, кадмий, мед, никел) са активно свързани с биокомплекси, предимно с функционалните групи на ензими (-SH, -NH 2, -COOH и др.), Което понякога определя селективността на тяхното биологично действие .
Между пестициди- вещества, предназначени за унищожаване на вредни живи същества и растения, има представители на различни класове химични съединения, до известна степен токсични за хората: хлорорганични, органофосфорни, органометални, нитрофенолни, цианидни и др. Според наличните данни * около 10 % от всички фатални отравяния в момента са причинени от пестициди. Най-значимите от тях, както е известно, са FOS. Когато се хидролизират, те обикновено губят своята токсичност. За разлика от хидролизата, окисляването на FOS почти винаги е съпроводено с повишаване на тяхната токсичност. Това може да се види, ако сравним биотрансформацията на 2 инсектицида - диизопропил флуорофосфат, който губи токсичните си свойства, отделяйки флуорен атом по време на хидролиза, и тиофос (производно на тиофосфорна киселина), който се окислява до много по-токсичен фосфакол ( производно на фосфорна киселина).
* (Буслович С. Ю., Захаров Г. Г. Клиника и лечение на остро отравяне с пестициди (пестициди). Минск: Беларус, 1972)
Сред широко използваните лекарствени веществасънотворните са най-честият източник на отравяне. Процесите на техните трансформации в тялото са добре проучени. По-специално, доказано е, че биотрансформацията на едно от често срещаните производни на барбитуровата киселина, луминал (фиг. 4), протича бавно и това е в основата на неговия доста дълъг хипнотичен ефект, тъй като зависи от броя на непроменените луминални молекули в контакт с нервните клетки. Разпадането на барбитуровия пръстен води до прекратяване на действието на луминал (както и на други барбитурати), който в терапевтични дози причинява сън с продължителност до 6 ч. В тази връзка съдбата на друг представител на барбитуратите, хексобарбитал , представлява интерес за тялото. Неговият хипнотичен ефект е много по-кратък дори при използване на много по-големи дози от луминала. Смята се, че това зависи от по-голямата скорост и от по-големия брой начини, по които хексобарбиталът се инактивира в организма (образуването на алкохоли, кетони, деметилирани и други производни). От друга страна, тези барбитурати, които се съхраняват в тялото почти непроменени, като барбитал, имат по-дълъг хипнотичен ефект от луминала. От това следва, че веществата, които се екскретират непроменени с урината, могат да причинят интоксикация, ако бъбреците не могат да се справят с отстраняването им от тялото.
Важно е също така да се отбележи, че за да се разбере непредвиденият токсичен ефект от едновременната употреба на няколко лекарства, трябва да се отдаде необходимото значение на ензимите, които влияят върху активността на комбинираните вещества. Например, лекарството физостигмин, когато се използва заедно с новокаин, прави последното много токсично вещество, тъй като блокира ензима (естераза), който хидролизира новокаина в тялото. Ефедринът също се проявява по подобен начин, свързвайки оксидаза, която инактивира адреналина и по този начин удължава и засилва действието на последния.
Важна роля в биотрансформацията на лекарствата играят процесите на индукция (активиране) и инхибиране на активността на микрозомалните ензими от различни чужди вещества. И така, етилов алкохол, някои инсектициди, никотин ускоряват инактивирането на много лекарства. Поради това фармаколозите обръщат внимание на нежеланите последици от контакта с тези вещества по време на лекарствената терапия, при които терапевтичният ефект на редица лекарства се намалява. В същото време трябва да се има предвид, че ако контактът с индуктора на микрозомалните ензими внезапно спре, това може да доведе до токсичния ефект на лекарствата и да изисква намаляване на дозите им.
Трябва също така да се има предвид, че според Световната здравна организация (СЗО) 2,5% от населението има значително повишен риск от лекарствена токсичност, тъй като техният генетично определен плазмен полуживот при тази група хора е 3 пъти по-дълъг от средното. В същото време около една трета от всички ензими, описани при хора в много етнически групи, са представени от варианти, които се различават по своята активност. Оттук - индивидуалните различия в реакциите към едно или друго фармакологично средство, в зависимост от взаимодействието на много генетични фактори. Така е установено, че приблизително един на 1-2 хиляди души има рязко намалена активност на серумната холинестераза, която хидролизира дитилина, лекарство, което се използва за отпускане на скелетните мускули за няколко минути по време на някои хирургични интервенции. При такива хора действието на дитилин е рязко удължено (до 2 часа или повече) и може да стане източник на сериозно състояние.
Сред хората, живеещи в средиземноморските страни, в Африка и Югоизточна Азия, има генетично обусловен дефицит на активността на ензима глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа на еритроцитите (намаление до 20% от нормата). Тази функция прави еритроцитите по-малко устойчиви на редица лекарства: сулфонамиди, някои антибиотици, фенацетин. Поради разпадането на червените кръвни клетки при такива индивиди, по време на лечението с лекарства се появяват хемолитична анемия и жълтеница. Съвсем очевидно е, че профилактиката на тези усложнения трябва да се състои в предварително определяне на активността на съответните ензими при пациентите.
Въпреки че горният материал дава само обща представа за проблема с биотрансформацията на токсични вещества, той показва, че човешкото тяло има много защитни биохимични механизми, които до известна степен го предпазват от нежеланите ефекти на тези вещества, при поне от малките им дози. Функционирането на такава сложна бариерна система се осигурява от множество ензимни структури, активното въздействие върху които позволява да се промени хода на процесите на трансформация и неутрализиране на отровите. Но това вече е една от следващите ни теми. В по-нататъшното изложение все пак ще се върнем към разглеждането на отделните аспекти на трансформацията на определени токсични вещества в тялото, доколкото това е необходимо за разбиране на молекулярните механизми на тяхното биологично действие.