Какви хормони регулират бъбречната функция. Бъбречни простагландини

В човешката ендокринна система няма вторични хормони и бъбречните хормони са отличен пример за това. Всеки от тях играе важна роля за здравето на организма. Те осигуряват жизненоважни процеси, без които самото съществуване на организма би било невъзможно. Неуспехите в техния синтез водят до сериозни последици. Но благодарение на постиженията на съвременната медицина няма безнадеждни ситуации в тази област.

Какви хормони се произвеждат от бъбреците

Бъбреците не се ограничават само до почистване и елиминиране на токсините. Те участват в производството на хормони, въпреки че не се разпознават от органите на вътрешната секреция. Едно или друго бъбречно заболяване често се свързва с хормонални нарушения. Уролитиазата често се причинява от неправилно функциониране на щитовидната жлеза, а устойчивият цистит може да бъде причинен от проблеми с женските полови хормони.Бъбреците са отговорни за синтеза на активни вещества като ренин, еритропоетин, калцитриол и простагландини. Всеки от тях има своето място в сложната система на тялото.

Това вещество регулира кръвното налягане на човек. Ако тялото губи голямо количество вода, а с нея и сол (например при изпотяване). Поради липсата им, кръвното налягане намалява. Сърцето губи способността си да доставя кръв към всички органи. По това време бъбреците започват активно да произвеждат ренин. Хормонът активира протеини, които свиват кръвоносните съдове и поради това налягането се повишава. Нещо повече, хормонът "дава команда" на надбъбречните жлези и те увеличават обема на алдостерон, синтезиран от тях, благодарение на което бъбреците започват да "спестяват" и не отделят много вода и соли.

• Хипертония. Най -честата проява на повишено ниво на хормона, въпреки че цялата сърдечно -съдова система страда от това. Процесът се усложнява от свързани с възрастта промени в кръвоносните съдове, поради което кръвното налягане се повишава при 70% от хората над 45 години.
• Заболяване на бъбреците. Поради хипертония бъбреците филтрират кръвта под голямо налягане, филтрите изпитват трудности и могат да се счупят. В резултат на това кръвта не се филтрира правилно, появяват се признаци на интоксикация, а самите бъбреци се възпаляват.
• Сърдечна недостатъчност. Високото кръвно налягане кара сърцето да загуби способността си да изпомпва големи обеми кръв.

Синтез на еритропоетин

Друг хормон, произвеждан от бъбреците, се нарича еритропоетин. Основната му функция е да стимулира производството на червени кръвни клетки. Червените кръвни клетки са от съществено значение за осигуряването на кислород на всички клетки в тялото. Средната продължителност на живота на еритроцитите е 4 месеца. Ако количеството им в кръвта е намаляло, в отговор на хипоксия, бъбреците започват активно да синтезират еритропоетин. С негова помощ се създават червени кръвни клетки.

На хората, страдащи от анемия с различна тежест, се предписват лекарства с еритропоетин. Това важи особено за хората с рак, които са преминали химиотерапия. Един от страничните му ефекти е потискане на процеса на хематопоеза и в този случай анемията е неизбежна. Използването на лекарството "Еритропоетин" за 2 месеца по някакъв начин повишава нивото на хемоглобина.

Калцитриол

Бъбреците произвеждат метаболит на витамин D3, хормон, който участва в калциевия метаболизъм.С помощта на калцитриол тялото е в състояние да произвежда витамин D. Ако хормонът, синтезиран от бъбреците, попадне в кръвта в недостатъчно количество, производството на витамин D се проваля. Това е особено опасно за децата, въпреки че липсата на този витамин е опасно и за възрастни. Именно витамин D допринася за усвояването на калция от организма. В резултат на това поради липса на калцитриол са възможни рахит, увреждане на нервно -мускулната възбудимост, поради което мускулите отслабват, костите стават крехки и се появяват проблеми със зъбите.

Всеки бъбречен хормон има своя собствена функция и се счита за жизненоважен. Някои заболявания допринасят за хипер- или хипопродукцията на ренин, еритропоетин, простагландин и калцитриол. Неизправността в човешкото тяло винаги води до катастрофални резултати, затова е необходимо да се обърне внимание на отделителната система като една от основните.

Пикочната система на човека

Отговаря за нормализиране на кръвното налягане и поддържане на хормонални нива.

Тъй като човек се състои от 80% вода, която носи полезни вещества и токсини, пикочната система филтрира и премахва излишната влага. Почистващата структура включва: два бъбрека, чифт уретери, уретрата и пикочния мехур.

Компонентите на отделителната система са сложни анатомични механизми. Различни инфекции го засягат, в резултат на което функционирането на цялата система се нарушава.

Предназначение на бъбреците

Основните им функции са както следва:

• елиминиране на продуктите от разграждането на протеини и токсините от тялото;
• участие в метаболитните процеси на организма;
• промяна в кръвта от артериална към венозна;
• участие в процесите на подбор;
• стабилно поддържане на количествения и качествения състав на йони на микроелементи;
• регулиране на водно-солевия и киселинно-алкалния баланс;
• неутрализиране на продукти от околната среда;
• производството на хормони;
• филтрация на кръв и образуване на урина.

Бъбречните хормони и техните функции се изучават от лекарите, за да идентифицират нови методи за нормализиране на работата на организма.

Хормони, отделяни от бъбреците

Човешката отделителна система е важна за функционирането на целия организъм. Хормонът, който се произвежда в бъбреците, не е един, има няколко от тях: ренин, калцитриол, еритропоетин, простагландини. Работата на организма без тези вещества е невъзможна, въпреки че те не принадлежат към ендокринната система. След операция за отстраняване на един или два органа (бъбреци), лекарят предписва хормонозаместителна терапия.

Ренин

Представеният бъбречен хормон помага за нормализиране на кръвното налягане поради стесняване на съдовия лумен, когато тялото губи голямо количество течност и сол. Ренинът се произвежда в стените на бъбреците. След това веществото се разпределя през лимфната и кръвоносната система.

Ренин функции:

• повишена секреция на алдостерон;
• повишена жажда.

В малки количества ренинът се произвежда от:

• черен дроб;
• матка;
• кръвоносни съдове.

Повишеното съдържание на ренин влияе отрицателно върху работата на организма:

• Появата на хипертония. Цялата сърдечно -съдова система страда от повишаване на нивото на хормона. Възрастта е усложняващ фактор, поради което над 70% от хората страдат от хипертония след 45 години.
• Развитие на бъбречни заболявания. Хипертонията принуждава бъбреците да филтрират кръвта под голямо налягане. Поради повишеното натоварване, почистващите механизми могат да попречат на работата им. Това причинява лоша филтрация на кръвта и появата на признаци на интоксикация, възпаление на отделителната система.
• Развитието на сърдечна недостатъчност. Високото кръвно налягане пречи на способността на сърцето да изпомпва големи количества кръв.

Еритропоетин

Бъбреците отделят хормон, наречен еритропоетин. Производството му зависи от наличието на кислород в кръвоносната система. С малкото си количество хормонът се освобождава и стимулира узряването на еритробластите. Увеличаването на броя на червените кръвни клетки помага за намаляване на хипоксията в органите.

При достатъчно кислород еритропоетинът не се освобождава и броят на червените кръвни клетки не се увеличава. Хората с анемия приемат лекарства с посочения хормон според указанията на лекар. Повишен риск се наблюдава при пациенти с рак, които са преминали химиотерапия.

Тъй като тестостеронът при мъжете също допринася за производството на този хормон, нормалното ниво на червените кръвни клетки при силния пол е по -високо.

Простагландини

Представеният бъбречен хормон е от различни видове: A, D, E, I. Те са по -малко проучени от техните аналози. Техният синтез се стимулира от артериална хипертония, възпалителни процеси, пиелонефрит или исхемия. В мозъчната област на бъбреците се образува хормон.

Функциите на простагландините са:

• увеличаване на дневното отделяне на урина;
• елиминиране на натриевите йони от тялото;
• повишено отделяне на слюнка и намалено производство на стомашна киселина;
• разширяване на съдовия лумен;
• стимулиране на свиването на гладките мускули;
• регулиране на водно-солевия баланс;
• стимулиране на производството на ренин;
• нормализиране на кръвното налягане;
• активиране на притока на кръв в гломерулите на нефрони.

Калцитриол

През целия живот тялото произвежда този хормон. Пиковете на производството при деца и юноши.

• Хормонът регулира количеството калций в костната система и насърчава активния растеж на тялото.
• Той насърчава усвояването на витамин D 3, който човек получава от слънцето и от храната.
• Калциевите йони активират функцията на ресничките в червата, поради което повече хранителни вещества влизат в тялото.

Хормони, засягащи бъбреците

Те включват:

• Алдостерон. Секрецията му се стимулира от намаляване на количеството натрий в кръвната плазма. Алдостеронът е необходим за активиране на реабсорбцията на посочения микроелемент и освобождаването на калий.
• Кортизол. Увеличава киселинността на урината и насърчава образуването на амоняк.
• Минералокортикоиди. Насърчава пълното отделяне на вода.
• Вазопресин. Малко количество от веществото причинява развитието на централен безвкусен диабет. Компонентът е необходим за реабсорбиране на вода и поддържане на количеството в организма, както и за концентриране на урината.
• Паратиреоиден хормон. Необходимо е да се повиши нивото на калций в организма, насърчава отделянето на фосфати и бикарбонат.
• Калцитонин. Основната функция на веществото е да намали резорбцията на костната система.
• предсърдия. Насърчава отделянето на натрий, отпускане на съдовите мускули, понижаване на кръвното налягане и намаляване на обема на кръвта.

Бъбречният хормон, за каквато и функция да отговаря, трябва да се произвежда от тялото без смущения. В противен случай патологиите на отделителната система ще причинят непоправима вреда на човешкото здраве.

проф. Круглов Сергей Владимирович (вляво), Кутенко Владимир Сергеевич (вдясно)

Редактор на страници:Кутенко Владимир Сергеевич

Кудинов Владимир Иванович

Кудинов Владимир Иванович, Кандидат на медицинските науки, доцент на Ростовския държавен медицински университет, председател на Асоциацията на ендокринолозите на Ростовска област, доктор - ендокринолог от най -високата категория

Джериева Ирина Саркисова

Джериева Ирина СаркисоваДоктор на медицинските науки, доцент, ендокринолог

ГЛАВА 1. РЕНАЛНИ ПРОСТАГЛАНДИНИ

М. Дж. DUNN

От 1967 г., когато е открит синтезът на простагландин Е 2 (PGE 2) в бъбречната медула, познанията ни за биохимията на бъбречните простагландини напредват изключително бързо. Терминологията на съответните биохимични процеси е доста проста. Терминът "ейкозаноиди" се отнася до всички окислени продукти на арахидонова киселина (ейкозатетраенова киселина), включително простаноиди, образувани по пътя на циклооксигеназата, и мастни хидрокси киселини и левкотриени, образувани от пътя на липокоигеназата. Простаноидите, които включват простагландини и тромбоксан, се образуват чрез циклооксигениране на арахидонова киселина, а левкотриените и мастните хидрокси киселини са продукти от превръщането на тази киселина по пътя на липоксигеназата. Диеновите простагландини (т.е. съдържащи две двойни връзки) са производни на арахидонова киселина; тяхното обозначение използва индекс 2. Моноен и триен простагландини, които са много редки, имат индекси 1 и 3 и се образуват съответно от бишомо-γ-линоленова и ейкозапентаенова киселини. Ефектите, водещи до синтеза на бъбречни простагландини, като правило активират ацил хидролази, особено фосфолипаза А 2, което предизвиква появата на арахидонова киселина, достъпна за действието на ензима циклооксигеназа. Образуваните в бъбреците простагландини не се съхраняват в клетките, а се секретират и, както обикновено се смята, действат локално, което оправдава класифицирането им като тъканни регулатори (автокоиди). Бъбречната тъкан бързо метаболизира простагландините, но те също се секретират във венозната кръв на бъбреците или в урината. В различни слоеве на бъбреците и в различни части на нефрона синтезът на простагландини има значителни характеристики. Биохимията на простагландините като цяло и по -специално на бъбречните простагландини е обсъждана в няколко подробни прегледа.

БИОХИМИЯ НА РЕНАЛНИЯ ПРОСТАГЛАНДИН СИНТЕЗ

Ролята на ацил хидролазата или фосфолипазата

Синтезът на простагландини в бъбреците, подобно на синтеза им в други органи и клетки, зависи преди всичко от активността на ацил хидролазите, които деацилират фосфолипидите (особено фосфатидилинозитол) с отделянето на арахидонова киселина. След включването на 14С-арахидонова киселина в клетъчните фосфолипиди на изолираната заешка перфузирана точка, стимулирането на производството на простагландин от брадикинин води до освобождаването на 14 С-PGE2 в перфузата. По-късно Isakson et al., Използвайки перфузионна среда с албумин, успяха да покажат, че брадикининът увеличава освобождаването на арахидонат от бъбрека, предварително маркиран с 14С-арахидонова киселина, и че значително повече арахидонат се освобождава, отколкото се превръща в простагландини по пътя на циклооксигеназата. Приблизително същото се случва по време на исхемия и основният източник на арахидонат в този случай очевидно е фосфатидилхолин. Арахидоновата киселина, отделена под въздействието на подходящи стимули, се реактивира главно във фосфолипиди, а малка част от нея (по-малко от 5-10%) се превръща в простагландини. Когато животните се държат на диета с недостатъчно количество мастни киселини, не само количеството на арахидоновата киселина в бъбреците намалява, но също така се инхибира синтеза на простагландини.

Повечето стимуланти на синтеза на простагландини както в бъбреците, така и в други тъкани увеличават освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите, или чрез директно активиране на фосфолипаза, или по някакъв начин повишавайки чувствителността на фосфолипидния субстрат към действието на този ензим. Това важи за пептидни стимуланти (ангиотензин II, брадикинин и вазопресин), калций и исхемия. Въпреки че по -долу ще бъде разгледано действието на пептид и други стимуланти на синтеза на простагландини, препоръчително е да му се обърне внимание сега, за да се подчертае значението на фосфолипазата. Шварцман и др. предполага, че бъбречните клетки съдържат "хормоночувствителни" и "нечувствителни към хормони" басейни от липиди. Пептидните хормони активират биосинтезата на простагландини от чувствителния към хормоните басейн, който е по-тясно свързан с циклооксигеназата, отколкото хормоночувствителният пул, стимулиран при условия на исхемия или прием на екзогенна арахидонова киселина.

Фосфолипазите А 2 и С са калциево-зависими ензими; Понастоящем има достатъчно доказателства за зависимост от калциевите и бъбречните ацил дролази. Експериментите, използващи участъци или хомогенати на мозъка на бъбреците, показват зависимостта на синтеза на простагландини от калций и разкриват значително стимулиране на производството на тези съединения след излагане на йонофора за двувалентни катиони A23187 в присъствието на извънклетъчен калций. Увеличаването на производството на простагландини след калциева стимулация е придружено от повишено освобождаване на арахидонова киселина. Забележителен е фактът (вероятно от физиологично значение), че карбамидът инхибира индуцираното от калций освобождаване на арахидонова киселина и PGE 2 от бъбречната медула. Craven и DeRubertis подчертаха критичното значение на калция и калциево-калмодулиновия комплекс за синтеза на PGE 2 от бъбречната медула, особено под действието на вазопресин, и предоставиха доказателства за инхибиращ ефект на карбамида върху стимулираното от вазопресин освобождаване на PGE 2 . Калмодулинът, протеин, регулиран от калций, открит в повечето клетки, може да бъде фактор, който играе ключова роля в регулирането на фосфолипазната активност и реактивност. Okahara et al. разшири резултатите от експерименти in vitro, показвайки, че инфузията на A23187 или калций в бъбречната артерия на кучета 10 пъти увеличава секрецията на PGE 2, като същевременно увеличава бъбречния кръвен поток и секрецията на ренин.

Има малко информация за ендогенните инхибитори на фосфолипазата, въпреки че последните експерименти показват, че вътреклетъчният цикличен аденозин монофосфат (сАМР) инхибира активността на фосфолипазата в бъбречната клетъчна култура, като по този начин инхибира регулацията на синтеза на простатландин, както се случва, и в случай на инхибиране на цикличен AMP синтез на тромбофосфат 2 (TXA 2) в тромбоцитите. Тъй като PGE 2 и PG1 2 стимулират активността на аденилат циклаза в повечето бъбречни клетки, инхибиторният ефект на сАМР върху освобождаването на арахидонова киселина служи като самоограничаващ се механизъм за синтеза на PG. Противовъзпалителните надбъбречни стероиди също намаляват освобождаването на арахидонова киселина, като стимулират синтеза на специфичен протеин, наречен макрокортин или липомодулин. Този протеин намалява активността на ацил хидролазите. Интерстициалните клетки на бъбречната медула съдържат стероидни рецептори, а глюкокортикоидите в тази тъкан инхибират синтеза на простагландини, вероятно поради индуцирането на синтеза на инхибиращ протеин (липомодулин).

Още първите проучвания доказват съществуването на активен синтез на PGE 2 и PGF 2α в бъбречната мозъчна тъкан. През 1972 г. Anggard et al. изолирана простагландин синтетаза (т.е. циклооксигеназа) от микрозомната фракция на бъбреците. Въпреки че синтезът на простагландини може да се осъществи както в плазмените мембрани, така и в митохондриите, по -голямата част от ензима се намира в ендоплазмения ретикулум, който е преобладаващият компонент на изолирани микрозоми. Най -активният синтез на простагландини и максималното съдържание на микрозомална циклооксигеназа са характерни за бъбречната медула, но кортикалната тъкан също има способността да синтезира простагландини. Разпределението на синтеза на простагландини в бъбречната тъкан ще бъде разгледано по -подробно по -долу. Циклооксигеназата на бъбречните мастни киселини, подобно на ензим, изолиран от други тъкани, се инхибира от ацетилсалицилова киселина и индометацин. Микрозомните ензими на синтеза на простагландини в бъбреците in vitro се активират от глутатион и катехоламини; обаче значението на тези кофактори in vivo остава неизвестно. Подобно на други циклооксигенази, бъбречният ензим вероятно е обект на автокаталитично унищожаване и следователно след първоначалното активиране той автоматично се инактивира. Интересното е, че циклооксигеназата, която катализира образуването на простагландини, може едновременно да окислява различни съединения, например бензедин, и това може да служи като важен механизъм за метаболизма на фармакологичните агенти в бъбречната медула. Въпреки че повечето стимуланти на синтеза на простагландини изглежда действат върху активността на фосфолипазата и по този начин върху наличието на арахидонова киселина, активността на циклооксигеназата също може да се увеличи при редица условия. Увеличаването на синтеза на простагландини и тромбоксан в бъбреците след обструкция на уретера е придружено от увеличаване на съдържанието на циклооксигеназа в кортикалния слой на органа. Прилагането на аналог на вазопресин, 1-деамино-8-D-аргинин-вазопресин (DDAVP), също повишава нивото на циклооксигеназа в микрозоми на бъбречната медула при плъхове с безвкусен диабет.

След окисляването на арахидоновата киселина чрез циклооксигеназа с образуването на ендопероксиди, бъбреците са в състояние да синтезират не само PGE 2 и PGF 2α, но и тромбоксан А2 и PGI 2. Синтезът на PGI 2 се открива в изолирани перфузирани бъбреци и в участъци от кортикалния слой на заешки бъбреци. Други проучвания обаче показват, че синтезът на простациклин се осъществява не само в кортикалния слой; може да се намери и в медулата на бъбреците на животните. Макар и малко на брой, експериментите върху човешка бъбречна тъкан подкрепят резултатите от опити с животни. Използвайки микрозоми на кортикалните и медуларни слоеве на човешки бъбреци, беше възможно да се покаже не само синтезът на PGE 2 и PGF 2α, но и производството на значително количество PG1 2, особено в медулата. Възможно е да се регистрира синтеза на малко количество тромбоксан. Други автори (върху тъканта на новородени) също установяват наличието на процеси на синтез на PGE 2 и PGF 2α в медулата и кората на човешкия бъбрек. Nowak и Wennmalm инжектират арахидонова киселина в урината в бъбречната артерия на доброволците и установяват появата на радиоактивен PGE 2, PGF 2α, PGD 2 и 6-кето-PGF 1 (стабилен метаболит на PGI 1) в кръвта на бъбречната вена . Същите простаноиди са синтезирани от 14 С-арахидонат в хомогената на човешката бъбречна медула. При животни и хора бъбречният синтез на простагландини в медулата е 10-20 пъти по-интензивен, отколкото в кортикалния.

Метаболитно разграждане на простагландините

Началният етап на процеса се катализира от цитозолния ензим 15-хидроксипростагландин дехидрогеназа, който образува неактивни 15-кетопростагландини. Бъбречна 15-хидроксипростагландин дехидрогеназа се изолира и пречиства. В същото време са открити два вида ензими: ензим тип I изисква наличието на окислен NAD + за своята активност, а ензим тип II се стимулира главно от NADP +. В кортикалния слой на бъбреците има много по -разрушителен ензим, отколкото в медулата. Единственото, което е известно за физиологичната регулация на неговата активност, е, че при новородени плъхове тя се променя бързо с възрастта. По-нататъшното разграждане на 15-кетопростагландини се случва под действието на простагландин редуктаза, която възстановява двойната връзка между 13-тия и 14-ия въглеродни атоми. PG1 2 и TxA 2 са изключително нестабилни и спонтанно се хидролизират, за да образуват 6-кето-PGF 2 α и TxB 2. Заедно с черния дроб, бъбрекът е основното място за разграждане на PGI 2. Известни са и редица ензими за взаимно превръщане на простагландини, а именно простагландин-9-кеторедуктаза и простагландин-9-оксидехидрогеназа, които се намират в цитозола на бъбреците на животни и хора. 9-кето редуктаза се превръща

PGE 2 в PGE 2a и 9-оксидехидрогеназата превръща PGE 2α в PGE 2, както и 6-кето-PGF 1α и PG1 2 в 6-кето-PGE1. Почти нищо не се знае за физиологичното или фармакологичното значение на тези ензими. Трябва да се спомене, че 6-кето-PGE 1α, подобно на PGI 2, има антитромбоцитни и вазодилататорни ефекти. За разлика от ензимите за синтез на простагландини, които са локализирани в микрозоми, всички ензими, които разрушават тези съединения, са концентрирани в цитозола на клетката. Цитозолната фракция на кортикалния слой на заешки бъбреци има 10 пъти по-голяма 9-кеторедуктазна активност. отколкото същата част от медулата. Напоследък е показано, че кортикалните и медуларните слоеве на човешкия бъбрек съдържат всички гореспоменати разрушителни ензими, включително 9-хидрокси дехидрогеназа, 9-кеторедуктаза, 15-оксид дехидрогеназа и 13,14-редуктаза.

Локализация на синтеза на простагландини в бъбреците

От 1967 г., когато бяха публикувани първите доклади за синтеза на простагландини в медулата на бъбрека, впечатлението беше, че този процес се случва изключително в медулата. Въпреки това, през 1973 г. Ларсън и Анггард откриват синтеза на PGE 2 в кортикалния слой (макар и много по -малко интензивен, отколкото в медулата), а по -късно, с помощта на газова хроматография и масспектроскопия, потвърждават наличието на PGE 2 и PGF 2α в кортикален слой.бъбреци. За разлика от предишните проучвания, при които се използват кортикални филийки или хомогенати, Ларсън и Анггард извършват експерименти върху микрозомите на този слой, което дава възможност да се изключи влиянието на цитозолните разграждащи ензими. Независимо от това, при животни и хора синтезът на повечето простагландини (вероятно с изключение на PG1 2) в медулата е много по -интензивен, отколкото в кортикалния. Много от най -важните физиологични ефекти на простагландините в. бъбреците са възможни само при условията на техния синтез в кортикалния слой, тъй като първоначалното допускане за секрецията на простагландини, синтезирани в слоя медула в лумена на тубулите и транспортирането им в кортикалния слой очевидно е несъстоятелно. Съвременната гледна точка е, че физиологичните функции на кортикалния слой се регулират от простагландини, синтезирани в кортикалния слой, а физиологичните функции на медулата се регулират от простагландини, синтезирани в медулата. За да се изясни локализацията на процесите на синтез на простагландини в отделни сегменти на нефронните и бъбречните структури, се използват три метода: специфични хистохимични и имунофлуоресцентни багрила, разделяне на сегменти на нефрон и клетъчни култури на отделни компоненти на нефрона. Резултатите от тези три метода са в добро съгласие по отношение на локализацията на процеса; синтез на простагландини в различни бъбречни структури.

Локализация на синтеза в кортикалния слой

Бъбречна структура

Синтезът на простагландини в кортикалния слой на бъбреците се осъществява главно в гломерулите, артериолите и събирателните тубули. Смит и др. използвайки антитела към циклооксигеназа, се открива имунофлуоресцентно оцветяване на гломерулната тъкан. Mori и Mine наскоро потвърдиха тези открития за PGE 2, PGF 2α и 6-кето-PGF 1, използвайки непряка имунофлуоресцентна микроскопия на гломерулите. В някои проучвания бъбречните гломерули на плъхове бяха отделени от кортикалните тубули и, използвайки тънкослойна хроматография и радиоимуноанализ, в тях беше открит синтез на PGE 2, PGF 2α. 6-кето-PGF 1 α (PGI 2) и тромбоксан А 2 (TxA 2). В клетъчната култура на гломерула може да се получи растеж както на епителни, така и на мезангиални клетки. Използвайки тези методи, Sraer et al. И Petrulis et al. демонстрира синтеза на PGE 2, PGF 2α, PGI 2 и тромбоксан А2 (в ред на намаляващия интензитет) в епителните клетки, особено след стимулиране с арахидонова киселина или калциев йонофор. Petrulis et al. също така показа, че стимулирането на синтеза на простагландин от пептидни хормони (ангиотензин II или аргинин-вазопресин) селективно повишава нивото на PGE 2, докато арахидоновата киселина или калциевият йонофор неспецифично стимулират синтеза на всички простагландини. Тези наблюдения потвърждават гореспоменатото заключение за съществуването на хормонозависима липаза, свързана със специфичен пул циклооксигеназа. Scharshmidt et al. В подобни експерименти с мезангиални клетки на бъбречния гломерул на плъх също бяха открити PGE 2, PGF 2α, PGI 2 и тромбоксан (в низходящ ред на количеството) и скоростта на техния синтез в мезангиални клетки надвишаваше тази в епителните клетки. Както в мезангиалните, така и в епителните клетки, ангиотензинът и вазопресинът селективно стимулират синтеза на PGE 2. Ако полученият PGE 2 действа като локален вазодилататорен фактор, това може да има важно физиологично значение за модулиране на ефектите на вазоконстрикторните пептиди върху бъбречните гломерули. Не е ясно дали ефектът на гломерулните простагландини се дължи на стимулиране на натрупването на сАМР, но Schlondorff et al. показват, че PGI 2 и PGE 2 повишават нивото на сАМР в гломерулите. Артериолите на бъбречната кора се оцветяват с багрила за циклооксигеназа и 6-кето-PGF 1α. Изолираните артериоли на кортикалния слой синтезират главно PGI 2 и ясно реагират на ангиотензин чрез увеличаване на синтеза му, както се наблюдава в мезентериалните артериоли. Проксималните и дисталните тубули, съдейки по резултатите от имунофлуоресцентна микроскопия и радиоимуноанализ, на практика са лишени от способността да синтезират простагландини. Събирателните тубули на кортикалния слой са изключение, тъй като са оцветени с багрила за циклооксигеназа и PGE 2.

Локализация на синтеза в медулата

Съдейки по получените данни за микрозоми или участъци от медуларния слой на бъбреците, медуларният синтез на простагландини надвишава производството им от кортикалния слой с не по -малко от порядъка. Основното място на техния синтез в бъбречната медула очевидно са интерстициалните клетки и събирателните тубули. Оцветяването за циклооксигеназа и директното имунофлуоресцентно оцветяване на PGE 2 потвърждават заключението за интензивния синтез на простагландини в интерстициалните клетки и събиращите тубули на медулата. Muirhead et al. изолирани интерстициални клетки от медулата на заешки бъбрек и в тяхната култура е установено производството на простагландини. След това беше показано, че интерстициалните клетки на медуларния слой на бъбреците не само на заека, но и на плъха имат изразена способност да синтезират простагландини, а единственият продукт на такъв синтез е PGE 2. Zusman et al. стигна до същите изводи и освен това за първи път демонстрира реактивността на интерстициалните клетки на слоя медула във връзка със стимулиране с пептидни хормони - ангиотензин, брадикинин или вазопресин. Bohman изолира клетките за събиране на тубули от резени от медула на заешки бъбреци и показва, че поне 50% от медуларния синтез на PGE 2 и PGF 2α се случва в епителните клетки на събиращите тубули. Grenier et al. И Pugliese et al. потвърди тези данни за първична клетъчна култура на папиларни събирателни канали на заек и плъх. Тези клетки, които запазват своите морфологични характеристики и биохимична реактивност към вазопресин, характерни за събирателните тубули на медулата, произвеждат главно PGE 2 и по -малки количества PGF 2α, PGI 2 (при зайци) или трамбоксан (при плъхове). Джаксън и др. описа трансформацията на белязаната арахидонова киселина в PGE 2 от дебелата част на възходящото коляно на медуларните тубули, както и от събиращите тубули на този слой. Физиологичното значение на простагландините в бъбречната медула несъмнено е свързано с регулирането на кръвния поток в този слой, транспорта на хлорид и натрий, както и с ефекта на вазопресина върху реабсорбцията на вода (виж по -долу).

Тубулна секреция и бъбречна екскреция на простагландини

Има достатъчно доказателства за секрецията на PGE 2 и PGF 2α от бъбречните тубули, особено проксималните, чрез механизма на секреция на органична киселина. Инхибиторите на секрецията на органични киселини, като пробенецид и пара-аминохипурова киселина, инхибират тубулната секреция на белязани PGE 2 и PGF 2α. Индометацин има подобен ефект. Ако в ранните проучвания са използвани само радиоактивни простагландини, тогава Rosenblatt et al. изследва ефекта на инхибиторите на секрецията на органични киселини не само върху секрецията на тритиран PGE 2, но и върху екскрецията на PGE 2, определен чрез радиоимуноанализ. Авторите заключават, че механизмът на секреция на органични киселини определя само малък процент от трансканалното движение на простагландините, тъй като пробенецидът и пара-аминохипуровата киселина не променят количеството PGE 2, открито чрез радиоимунологичния метод в урината, въпреки изразеното инхибиране на секрецията на тритиран PGE 2. Изолирани перфузирани проксимални тубули от заешки бъбрек, секретиращи PGE 2, но такава секреция не може да бъде открита в низходящото коляно на бримката на Henle. Frolich et al. за първи път установи стойността на нивото на простагландините в урината като индикатор за техния бъбречен синтез. Авторите показват, че нивата на PGE 2 и PGE 2α в урината се увеличават след интраренална инфузия на ангиотензин II или арахидонова киселина при кучета. Наличието на PGE 2 и PGF 2α в урината се дължи именно на техния интраренален синтез, тъй като системното приложение на тези съединения не влияе върху съдържанието им в урината. Използвайки метода на последователно спиране на перфузията, бяха получени резултати, показващи, че PGE 2 и PGF 2α навлизат в урината от стените на бримката на Henle, което е в противоречие с по -късните данни за отсъствието на секреция на PGE 2, поне в низходящо коляно на бримката на Henle. При кучета, на които е инжектиран брадикинин или ангиотензин, се наблюдава едновременно увеличаване на секрецията на простагландини във венозната кръв на сноповете и екскрецията на тези съединения в урината. Паралелно определяне на PGE 2 и PGF 2α също се извършва в бъбречна венозна кръвна плазма и урина след инхибиране на синтеза на простагландини в бъбреците от индометацин и меклофенамат при неанестезирани кучета. Открита е тясна корелация между индексите на степента на инхибиране, изчислени от нивата на PGE 2 и PGF 2α във венозна кръвна плазма и урина. Ciabattoni, Patrono et al. внимателно оценява точността на определянето на простагландини в урината както при базални нива, така и при условия на стимулация. Авторите заключават, че нивата на простагландин в урината точно „отразяват синтеза им в опаковки, ако се използват адекватни методи при анализа на урината. Важни променливи, които трябва да бъдат взети под внимание или изключени от теста, са замърсяването на урината със сперма при мъжете, температурата, продължителността на събиране на урина и фазата на менструалния цикъл при жените. Точното определяне на простагландини в урината изисква екстракция, хроматографско разделяне и надеждни методи за изпитване с помощта на газова хроматография и масспектроскопия или радиоимуноанализ след разделяне чрез тънкослойна или високоефективна течна хроматография. Ако поглъщането на PGE 2 и PGF 2α в урината единодушно се счита само за резултат от синтеза им в бъбреците, тогава се изразяват противоречиви мнения относно произхода на 6-кето-PGF 1α в урината. Patrono et al. се смята, че най-често 6-кето-PGF 1α навлиза в урината в резултат на бъбречния синтез на простагландини, докато Rosenkrantz et al. приписват голяма част от урината 6-кето-PGF 1α към системен (извънбъбречен) синтез на PG2. Тъй като е необходима системна инфузия на простациклин, за да се увеличи екскрецията на β-кето-PGE 1α с урината, изглежда вероятно (наличието на 6-кето-PGF 1α в урината при базови условия и при условия на повишено бъбречно производство на PGI 2 се дължи до синтеза на последния в бъбреците.

Липоксигеназен път

През последните няколко години се наблюдава повишаване на интереса към продуктите на липоксигеназния път, особено оксиформите на арахидоновата киселина, тъй като редица проучвания показват наличието на този път в бъбреците. Winokur и Morrison съобщават за синтеза на 12-хидроксиеикозатетраенова киселина (OETE) и 15-OETE в мозъчната тъкан на заешки бъбреци, но не може да бъде открит такъв синтез в кората. Джим и др. В експерименти върху изолирани бъбречни гломерули на плъхове бяха получени данни, които направиха възможно да се направи заключение за активното функциониране на пътя на липоксигеназата в тази тъкан, която синтезира главно 12-OETE и малко количество 8- и (или) 9 -OETE. В допълнение, авторите откриват синтеза на 12-OETE чрез културата на епителни клетки на бъбречните гломерули на плъх и по този начин изключват възможността за влиянието на левкоцитни и тромбоцитни примеси като източник на липоксигеназна активност на гломерулите. Кортечните тубули, в сравнение с гломерулите, синтезират относително малки количества 12-OETE. Физиологичното или патофизиологичното значение на този път остава неизвестно, но трябва да се има предвид, че OETE са силни хемотактични и хемокинетични съединения и следователно могат да играят роля при възпалителни лезии на гломерулите.

Заключение

Обобщавайки горното, трябва да се подчертае, че бъбреците са в състояние да синтезират всички простаноиди и някои мастни хидрокси киселини. Ключовият обект на регулиране е фосфолипазата и повечето стимуланти на синтеза на простагландини активират този ензим, особено фосфолипаза А2, което води до освобождаване на арахидонова киселина от фосфолипиди, главно от фосфатидилхолин. След освобождаването на арахидонова киселина, ензимът циклооксигеназа, локализиран в ендоплазмения ретикулум, го превръща в ендопероксиди, които след това ензимно и неензимно се превръщат в активни простагландини и тромбоксан. Циклооксигеназата и следователно бъбречният простагландин синтез може да бъде инхибиран със 75-90% от нестероидни противовъзпалителни лекарства, прилагани in vivo. Разграждането на простагландините става главно под действието на 15-хидроксипростагландин дехидрогеназа, която образува биологично неактивни 15-кетопростагландини. Синтезът на простагландини в бъбреците протича в специфични части на нефрона. Простагландините, синтезирани в кортикалния слой на бъбреците (около гломерулите и артериолите) несъмнено (участват в регулирането на бъбречния кръвен поток, скоростта на гломерулна филтрация и рениновата секреция. този слой, реабсорбция на натрий и хлор и реакцията на събирателните канали към вазопресин Съдържанието на простагландини в урината и венозната кръв на бъбреците се променя паралелно с промените в бъбречния синтез на простагландини както по време на стимулиране, така и инхибиране на този процес.

ПРОСТАГЛАНДИНИ, ЕКСКРЕКЦИЯ НА НАТРИЯ И ДИУРЕТИКИ

Ефект на интраренална инфузия на простагландини или арахидонова киселина върху екскрецията на натрий

Интересът към възможната роля на простагландините като регулатори на натриевата хомеостаза възниква след (появата на публикациите на Johnston et al., Lee et al., Открили натриуричния ефект на тези съединения както при кучета, така и при хора.

Редица скорошни рецензии са посветени на проблема за ефекта на простагландините върху екскрецията на натрий. Има единодушно мнение, че простагландините от група Е (PGE 1 или PGE 2) имат натриуричен ефект, докато под въздействието на простациклин (PGI 2) и PGF 2α натриурезата не се увеличава или увеличава незначително. Резултатите от проучванията за екскреция на натрий след системна инфузия на простагландини изискват много внимателно тълкуване, тъй като общото понижение на кръвното налягане под действието на тези "съединения е придружено от намаляване на филтрираната фракция на натрий и води до дълбоки промени в екскрецията му ( чрез механизми, които са напълно независими от всяко интраренално действие на простагландините Данните, получени от експерименти с инфузия на простагландини или арахидонова киселина директно в бъбречната артерия, са по -лесни за тълкуване, тъй като системните сърдечно -съдови ефекти, които настъпват след интравенозна инфузия, не трябва да бъдат внимателно обмисляни Съществуват ясни доказателства за натриуричните ефекти на PGE 1 и PGE 2, когато се вливат в бъбречната артерия. Тези ранни наблюдения са многократно потвърдени и разширени до PHA 1 или PHA 2. Съществуват значителни разногласия относно това дали натриурикът е зависим ефектът на небето на PGE 2 само от разширяването на бъбречните съдове или също от директното инхибиране на тубуларната реабсорбция на натрий и хлорид. Някои изследователи не успяха да направят разлика между натриуричните и вазодилататорните ефекти на PGE 1 и PGE 2. Въпреки това, на фона на максималното разширяване на бъбречните съдове, причинено от прилагането на ацетилхолин, последващата инфузия на PGE 2 увеличава натриурезата, което показва директен ефект на това съединение върху транспорта на натрий. Инфузията на арахидонова киселина в бъбречната артерия рязко увеличава екскрецията на натрий и, съдейки по данните на Tannenbaum et al., Се придружава от много слабо увеличаване на бъбречния кръвен поток. За разлика от това, Wau et al. Показаха, че когато увеличаването на бъбречния кръвен поток е блокирано от стесняването на надлежащата аорта, арахидоновата киселина не увеличава екскрецията на натрий при кучета. Резултатите от изследванията, проведени с помощта на техники на микропунктура и микроперфузия, като правило са в съответствие с извода за възможността за директен инхибиторен ефект на простагландините върху трансепителния транспорт на натрий и хлорид в различни сегменти на нефрона (виж по -долу) . PGE 2 след интравенозно приложение увеличава екскрецията на натрий при плъхове. Lee et al. получени сравними данни при хора, показващи, че интравенозното приложение (на доброволци) на PGE 1 или PGA 2 увеличава екскрецията на натрий.

Интересно е, че PGI 2, въпреки съдоразширяващите си свойства (както или дори по -изразени от тези на PGE 2 и PHA 2), има много незначителен натриуричен ефект, когато се прилага системно. Други изследователи обаче са наблюдавали увеличаване на натриурезата след интраренална инфузия на PGI 2 при кучета. В експерименти върху кучета и плъхове, както и при хора, PGF 2α не стимулира натриурезата.

Експериментите с микропунктура и микроперфузия дадоха възможност да се оцени по -точно ефекта на простагландините върху транссепителния електролитен транспорт в отделни сегменти на нефрона. Fine et al., Използвайки микроперфузия на сегменти от дебелата част на възходящото коляно от тубулите на медуларния слой на заешки бъбреци и събиращи тубули от същия слой, не установи ефекта на PGE 2, PGA 2, PGF 2α или индометацин върху потока на натрий. Стоукс и Коко, както и Джино и Имаи, постигнаха различни резултати.

Стокс и Кокко регистрират намаляване на потенциалната разлика и натриевия поток, когато PGE 2 е изложен на събирателните тубули на кортикалния и медуларния слой на заешки бъбрек; тези измествания са се осъществили върху външната (перитубуларна), но не и върху вътрешната (луминална) повърхност на тубулите. Iino и Imai също показаха, че PGE 2 и PGF 2α намаляват потенциалната разлика и транспорта на натрий в събирателните тубули на кората на бъбреците на заек и това намаление е по -голямо след прилагане на дезоксикортикостерон ацетат (DOCA) на животните. Стокс разшири тези наблюдения до дебелите възходящи кортикални и медуларни тубули на заешки бъбреци и показа, че PGE 2 инхибира реабсорбцията на хлорид в дебелата възходяща част на бримката на Henle само от слоя медула (но не и кортикалния) слой. Този ефект се проявява както върху перитубуларните, така и върху луминалните повърхности, което се различава от гореспоменатите резултати, получени върху събирателните тубули. Изненадващо, заешкият серум, като течност, измиваща препарата, предотвратява инхибиторния ефект на PGE 2, за чиято регистрация този серум трябва да бъде изключен от средата. Ако според авторите простагландините имат директен инхибиторен ефект върху транспорта на натриев хлорид, тогава отрицателните резултати, получени от Дън и Хоу по отношение на ефекта на простагландините върху транспорта на NaCl и К в смес от кортикални тубули или кортикални филийки, могат да бъдат обяснени с селективността на местата на проявление на това действие. ... Експериментите с микропунктура потвърдиха данните от експерименти с микроперфузия, показвайки, че инхибиторният ефект на простагландините, ако той съществува, се проявява главно в областта на дисталната част на нефрона, а не в проксималния тубул. В експерименти с микропунктура са получени данни, показващи инхибирането на реабсорбцията на хлорид от простагландини в дебелото възходящо коляно и в събирателния канал. След първия доклад на Ganguli, че индометацин и меклофенамат удвояват съдържанието на натрий и хлорид (но не и карбамид) в тъканта на бъбречните папили, има данни за увеличаване на концентрацията на течности в тази област при условия на инхибиране на бъбречния простагландин синтез. Това натрупване на разтворени вещества и осмоли може да играе роля в действието на индометацин върху реабсорбцията на вода (виж по -долу).

Ефект на приема на натрий върху синтеза и екскрецията на бъбречните простагландини

Друг подход за изясняване на ролята на бъбречните простагландини в регулирането на натриевия баланс е да се определи секрецията на тези съединения по време на остри или хронични промени в приема на натрий. Мненията на изследователите по този въпрос са диаметрално различни. Някои автори смятат, че натоварването с натрий и съответно дефицитът на натрий потискат и стимулират синтеза на бъбречни простагландини, вероятно поради промени в производството на ангиотензин, алдостерон и кинини. Други са на мнение, че натриурезата, придружаваща натриево натоварване, се дължи на повишен синтез на бъбречни простагландини, особено PGE 2. Нека разгледаме накратко фактическата обосновка за двете гледни точки.

Данни, подкрепящи първата гледна точка, според която прилагането или ограничаването на натрий, съответно, инхибира или засилва екскрецията на бъбречните простагландини, са получени само при зайци (с изключение на една публикация). Scherer et al. са първите, които показват, че увеличаването на приема на натрий намалява съдържанието на тъкани и бъбречната екскреция на PGE 2 при зайци. Oliw et al. И Davila et al. в експерименти върху зайци те са получили подобни резултати, показващи, че високият прием на натрий намалява, а ниският - увеличава екскрецията на PGE 2 и PGF 2α с урината. Stahl et al. успя да покаже увеличаване на екскрецията на PGE 2 при зайци, хранени с диета с ниско съдържание на натрий, както и увеличаване на тъканната продукция на PGE 2 от бъбреците, като най -голямото увеличение е регистрирано във външните части на медулата. Намаляването на количеството натрий в тялото на здрав човек поради 5-дневна диета с ниско съдържание на натрий доведе до очакваното повишаване на активността на плазмения ренин и увеличаване на екскрецията на PGE 2 и PGR 2a. Острата инфузия на физиологичен разтвор бързо намалява нивата на PGE 2 и PGF 2α в урината в продължение на 1-4 часа, но други изследователи не наблюдават промени в екскрецията на PGE 2 или PGF 2α при индивиди на диета с ограничено натрий.

Данни за увеличаване на синтеза и екскрецията на PGE 2 при натоварване с натрий са получени главно при изследване на човешки бъбреци. Увеличаването на плазмения обем при частично потапяне във вода увеличава екскрецията на PGE 2 в урината преди и след прилагане на индометацин. Kaue et al. съобщава за трикратно повишаване на нивата на PGE 2 в урината след интравенозен физиологичен разтвор при доброволци, които са приемали 40 или 200 mmol натрий на диета. На фона на увеличаване на плазмения обем при здрави индивиди също се наблюдава увеличение на съдържанието на 6-кето-PGF 1α, метаболит на PGI 2, в урината. Острото интравенозно приложение на физиологичен разтвор на пациенти с хипертония доведе до почти двойно увеличение на екскрецията на PGE 2. Оралното натоварване с натрий при плъхове в продължение на няколко седмици също повишава съдържанието на PGE 2 в урината. Въпреки че тези противоречиви данни са трудни за съвместяване, „човек не може да не обърне внимание (разликата в резултатите при опитни животни (зайци), при които натоварването с натрий намалява екскрецията на простагландини и при хората, при които тяхната екскреция се увеличава при същите условия.

Ефект на инхибиторите на циклооксигеназата върху екскрецията на натрий

Тъй като горните данни за ефекта от приема на натрий върху екскрецията на простагландини не позволяват да се постигне консенсус, много автори избират различен подход, обръщайки се към инхибирането на синтеза на простагландини, за да изяснят ефекта му върху екскрецията на натрий. Основната пречка за ясното тълкуване на резултатите от редица такива проучвания е, че инхибиторите на циклооксигеназата могат да намалят екскрецията на натрий чрез намаляване на бъбречния кръвен поток, скоростта на гломерулна филтрация и филтрируема натриева фракция, а не само чрез блокиране на директното действие на простагландините върху натрия и транспортиране на хлориди в нефрона. Публикуваните данни за способността на инхибиторите на синтеза на простагландини да намалят натриевата екскреция, поне при определени условия, са по -малко противоречиви. През 1967 г., дори преди Vane et al. описват инхибиторния ефект на ацетилсалициловата киселина върху циклооксигеназата на мастни киселини, Рамзи и Елиът съобщават, че интравенозното приложение на тази киселина намалява скоростта на екскреция на натрий и хлорид с 50% при анестезирани кучета. Берг и Берган потвърдиха тези открития, но също така установиха, че ацетилсалициловата киселина намалява „бъбречния кръвен поток“, без да намалява скоростта на гломерулна филтрация. Други автори също отбелязват намаляване на натриевата екскреция под въздействието на инхибитори на циклооксигеназа както при изолирани перфузирани кучешки бъбреци, така и при неанестезирани кучета при натоварване с натрий. Въпреки това, при интактни или частично нефректомирани животни, инхибирането на синтеза на простагландини преди натоварване с натрий не е имало забележим ефект. Слабият ефект от инхибирането на циклооксигеназната активност върху екскрецията на натрий при интактни кучета е описан от други автори. Данни за потенциална печалба ­ натриуреза при кучета под действието на инхибитори на циклооксигеназата не е потвърдена. Gagnon и Felipe не откриват промени в екскрецията на натрий както при анестезирани, така и при неанестезирани животни при условия на вода ­ шумно натоварване под въздействието на меклофенамат; в същото време, при дехидратирани кучета в условия на натоварване със сол, екскреция ­ концентрацията на натрий под действието на това лекарство намалява.

Резултатите от експерименти върху плъхове показват, че веществата, които инхибират синтеза на простагландини, могат да имат антинатриумичен ефект. Първите данни, получени от Susie и Sparks, според които ацетилсалициловата киселина намалява отделянето на натрий и увеличава обема на извънклетъчната течност, са многократно потвърждавани. Feldman et al. постигнато намаляване на екскрецията на натрий в урината при адреналектомирани плъхове, използващи нестероидни противовъзпалителни средства; въпреки че тези вещества трябваше да взаимодействат с минералокортикоидни рецептори, изследователите стигнаха до заключението, че задържането на натрий корелира по -добре с инхибирането на циклооксигеназата и намаления синтез на простагландини. Kadokawa внимателно оцени ефектите на пет НСПВС и успя да идентифицира дозозависимо намаляване на обема на урината и екскрецията на натрий с индометацин, фенилбутазон (бутадион), толметин и ацетилсалицилова киселина (но не амидопирин). Трябва да се подчертае, че подобни промени могат да бъдат компенсирани чрез хомеостатични механизми, поради което натриевата хомеостаза и натриуричните реакции се нормализират след 10 дни, въпреки продължаването на прилагането на изброените средства. Намаляване на екскрецията на натрий при плъхове може да се наблюдава при липса на промени в бъбречната хемодинамика.

Ефектът на инхибиторите на циклооксигеназата върху екскрецията на натрий при хора зависи от условията на изследването. Здравите индивиди могат да имат неочаквани промени в екскрецията на натрий или намалена екскреция на натрий и вода. Изглежда, че индометацин не променя отговора на инфузия на физиологичен разтвор или увеличаване на обема на плазмата, когато се потопи във вода. Въпреки това, при лица с ниско съдържание на натрий в организма или при пациенти със задържане на натрий, индометацин намалява екскрецията му. Arisz, Donker et al. са първите, които показват, че инхибирането на бъбречния синтез на простагландини при пациенти с нефротичен синдром значително намалява екскрецията на натрий. Прилагането на инхибитори на синтеза на простагландини при пациенти с чернодробна цироза също води до намаляване на екскрецията на натрий, което вероятно се дължи на намаляване на бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация. Приемът на индометацин от пациенти със синдром на Бартер предизвиква положителен баланс на натрий и намалява неговата екскреция. Известна неяснота в резултатите от такива наблюдения може да зависи от неравномерното инхибиране на синтеза на простагландини. Така че, въпреки че Epstein et al. стигнаха до заключението, че индометацинът не влияе върху натриурезата при здрави индивиди след потапяне във вода, ако първо не са намалили съдържанието на натрий в организма, но докато са приемали индометацин, субектите са запазили значителна екскреция на простагландини. Трябва да се има предвид, че инхибиторите на циклооксигеназата рядко намаляват синтеза на простагландини с повече от 70-90% и следователно не лишават напълно тъканите от тези съединения, а само намаляват тяхното количество, което може да повлияе на транспорта на натрий и бъбречната хемодинамика.

Ефектът на диуретиците върху синтеза на простагландини в бъбреците

Изследването на Уилямсън, установяващо, че индометацинът блокира бъбречната вазодилатация (но не и повишената натриуреза), предизвикано от интравенозно приложение на фуроземид или етакринова киселина на кучета, привлече вниманието към възможната роля на бъбречните простагландини като медиатори на стимулиращото натриурезата действие на диуретиците и допринесе за това. за широкото изследване на този проблем. Повечето изследователи са получили данни за увеличаване на екскрецията на простагландини в урината след парентерално приложение на фуроземид, етакринова киселина, буметанид и хлоразанил както при кучета, така и при хора. Първите данни на Abe et al., Показващи, че интравенозното приложение на фуроземид стимулира екскрецията на простагландини в урината при хора, са многократно потвърждавани. Weber, Scherer et al. доказано, че интравенозното приложение на фуроземид повишава нивата на урината не само на PGE 2, но и на PGF 2α. Тези автори смятат, че увеличаването на синтеза и екскрецията на бъбречните простагландини се дължи на острата стимулация на фосфолипидното деацилиране с последващо повишаване на съдържанието на арахидонова киселина в плазмата. В този контекст трябва да се спомене фактът, че прилагането на фуроземид in vivo увеличава производството на PG1 2 от аортата на плъх in vitro. Ciabattoni, Patrono et al. потвърди горните данни относно ефекта на фуроземид върху нивото на PGE 2 и PGF 2α в урината при хора, а също така показа рязко увеличаване на екскрецията на тромбоксан В2 и 6-кето-PGE 1α (стабилен продукт на хидролизата на PGI 2 ) след интравенозно приложение на фуроземид на здрави индивиди. Увеличаването на екскрецията на простагландини не трае дълго, а продължителността на увеличаването на натриурезата и секрецията на ренин надвишава периода на повишена екскреция на простагландини. Възможно е повишената екскреция на простагландини да е само следствие от увеличаване на потока урина и натриуреза, както Brater et al. установи тясна връзка между степента на увеличаване на натриурезата под въздействието на фуроземид и увеличаване на съдържанието на PGE 2 в урината. Ако във всички тези проучвания диуретиците се прилагат интравенозно, тогава в едно от проучванията е показано, че приемането на хидрохлоротиазид или фуроземид, както и интравенозното приложение на спиронолактон, увеличава екскрецията на PGE 2 в урината при хора.

Промени в бъбречния отговор към диуретици под въздействието на вещества, които инхибират синтеза на простагландини

Въпреки общоприетото мнение, посочено по -горе, според което много диуретици (поне преходно) стимулират синтеза и секрецията на простагландини от бъбреците, има разногласия относно това дали е възможно да се промени натриурезата под въздействието на лекарства, които инхибират синтеза на простагландини. Мощни диуретици, като фуроземид, етакринова киселина и буметанид, когато се прилагат интравенозно, промиват бъбречната вазодилатация, която изглежда има временна и причинно -следствена връзка с увеличаване на синтеза на бъбречна простаглидия. Инхибирането на този процес с индометацин или подобни средства намалява или напълно премахва бъбречната вазодилатация, причинена от етакринова киселина, фуроземид и буметанид. Въпреки че подобна вазодилатация може да засили диуретично стимулираната натриуреза, особено при наличие на задържане на натрий в организма, повечето доказателства сочат, че основният натриуричен ефект на диуретиците се дължи главно на директния им ефект върху тубулите. Някои изследователи са успели да отделят вазодилатацията от натриурезата, показвайки, че инхибиторите на циклооксигеназата премахват тази дилатация, без да засягат натриурезата. Williamson et al., Еднократното приложение на фуроземид или етакринова киселина не успя да намали натриуричния отговор на кучета с индометацин. При внимателен анализ на кривите доза-отговор, Bailie et al. също не показа, че инхибирането на синтеза на простагландини намалява натриуричния ефект на фуроземид. Допълнителен важен въпрос се отнася до способността на индометацин да променя фармакокинетиката на фуроземид. Data et al. показа, че индометацин намалява бъбречния и извънбъбречния клирънс на фуроземид при кучета, но натриуричният ефект на последния, съдейки по съотношението на натрий и фуроземид в урината, не се променя под въздействието на индометацин. Като цяло експериментите, при които не беше възможно да се идентифицира инхибиторния ефект на индометацин и подобни агенти върху натриурезата, стимулирани от диуретици, имат следните важни характеристики: 1) при опитни животни или субекти, плазменият обем е нормален или увеличен като резултат от интравенозно приложение на физиологичен разтвор; 2) въпреки че екскрецията на натрий не е намаляла, инхибирането на синтеза на простагладин винаги е било придружено от намаляване на количеството урина и екскреция на вода, което показва увеличаване на реабсорбцията на свободна вода в събирателните канали; 3) инхибиторите на циклооксигеназата, особено на фона на действието на фуроземид, рядко напълно инхибират екскрецията на простагландини в урината. Всъщност екскрецията на простагландини след прилагане на фуроземид с индометацин обикновено остава на контролно ниво, т.е. отбелязано преди въвеждането на фуроземид. В допълнение, при всяка доза индометацин, инхибирането на синтеза на простагландини в медулата и бъбречните папили, където се осъществява простагландин-зависим транспорт на NaCl, е по-слабо изразено, отколкото в бъбречната кора.

Съществуват и много противоречиви доказателства в подкрепа на мнението, че инхибирането на синтеза на простагландини намалява натриуричния ефект на буметанид, фуроземид или хидрохлоротиазид при хора, кучета и плъхове. Olsen et al. показа, че индометацин намалява индуцираната от буметанид натриуреза и бъбречна вазодилатация при кучета. В допълнение, индометацинът отслаби (с 20%) натриуричния ефект на пероралния буметанид при пациенти с хипертония. След публикуването на първите данни през 1975 г., Patak et al. много изследователи са описали антагонистичния ефект на инхибиторите на циклооксигеназата върху индуцираната от фуроземид натриуреза. Намаляването на натриурезата също отслабва антихипертензивния ефект на фуроземид. Антагонизмът между индометацин и фуроземид е по -изразен при пациенти със задържане на натрий в организма, например с нефротичен синдром. В едно от наблюденията индометацинът намалява натриурезата, стимулирана от фуроземид, с повече от 75%, едновременно с 20-40% намаление на скоростта на гломерулна филтрация. Действието на лекарства, които инхибират синтеза на простагландини при нефротичен синдром или чернодробна цироза, несъмнено се медиира от намаляване на бъбречния кръвен поток и филтрирана натриева фракция, а не само от намаляване на директния ефект на простагландините върху транспорта на натрий в нефрона. По всяка вероятност способността на нестероидните противовъзпалителни лекарства да предизвикат оток се дължи на ефекта им върху други механизми на задържане на натрий, например намаляване на сърдечния дебит. Kramer et al. при наблюдения на здрави доброволци те успяват да покажат инхибиторния ефект на индометацин върху натриурезата, стимулиран не само чрез перорално приложение на фуроземид и хидрохлоротиазид, но и чрез интравенозно приложение на спиронолактон. Намаляващият ефект на индометацин върху индуцираната от фуроземид натриуреза може да бъде компенсиран чрез увеличаване на дозата на диуретика. Kadakawa et al. са получили подобни данни за неанестезирани плъхове, при които различни нестероидни противовъзпалителни средства (индометацин, фенилбутазон, толметин и ацетилсалицилова киселина) намаляват наклона на кривата на доза-натриурен отговор при прилагане на хидрохлоротиазид. Други автори също са показали, че ацетилсалициловата киселина намалява степента на бъбречна вазодилатация и увеличаването на натриурезата, което се случва, когато фуроземидът се прилага интравенозно на животни.

Заключение

Простагландините, особено PGE 2, имат натриуричен ефект както поради разширяването на бъбречните съдове, така и поради директен инхибиторен ефект върху трансепителния транспорт на хлорид и натрий в нефрона. Интравенозно прилаганият фуроземид стимулира бъбречната екскреция на всички простаноиди. Инхибирането на синтеза на простагландин е придружено от намаляване на екскрецията на натрий в условията на неговия дефицит в организма, главно поради намаляване на бъбречния кръвен поток, и при някои състояния, характеризиращи се с излишък на натрий в организма, вероятно поради премахване на директния ефект на простагландините върху транспорта на натрий в тубулите.

РЕНАЛНИ ПРОСТАГЛАНДИНИ, АНТИДИУРЕТИЧНИ ХОРМОНИ И ВОДНА ЕКСкрекция

Простагландините, особено PGE 2, са мощни антагонисти на хидроосмотичния ефект на вазопресина както в бъбреците на бозайниците, така и в пикочния мехур на земноводните. Обратно, инхибирането на синтеза на простагландини от индометацин или други инхибитори засилва ефектите на вазопресин, като по този начин увеличава потока на течности. Механизмът на тези явления, въпреки че е обект на много дискусии, публикации и изследвания, остава неизвестен досега. Различни теории виждат механизма на инхибиторните ефекти на простагландините на бъбречната медула върху действието на вазопресина във факта, че тези вещества намаляват активността на аденилат циклазата, стимулирана от вазопресин, или във факта, че намаляват физическата движеща сила, която причинява реабсорбцията на вода, а именно осмоларността на интерстициалната течност на медулата на бъбрека. Има много данни за стимулиране на синтеза на бъбречен простагландин от вазопресин, в резултат на което се увеличава образуването на тъканни регулатори, които имат ефект върху принципа на отрицателната обратна връзка. Въпреки че този раздел обобщава всички литературни данни, основният акцент е върху последните публикации, тъй като подобен преглед, посветен на този проблем, вече беше публикуван през 1981 г.

Влияние на простагландините върху физиологичните ефекти на вазопресина

През 1965 г. Orloff et al. за първи път откри, че PGE 1 намалява стимулирания от вазопресин воден поток през стената на пикочния мехур на жабата. Този ефект се оказа двуфазен, зависим от концентрацията на простагландини и е присъщ не само на PGE 1 или PGE 2, но и на PGF 2α, макар и с по-висока концентрация. Инкубацията на пикочния мехур на жабата с арахидонова киселина също инхибира стимулирания от вазопресин воден поток. За разлика от това, TxA 2 и подобни на тромбоксан съединения увеличават потока вода през пикочния мехур на жабата. Изказани са някои съмнения дали всички ефекти на простаноидите върху вазопресин се дължат на влиянието само на стабилни простагландини от типа PGE 2. В тази връзка трябва да се каже, че аналозите на ендопероксидите също инхибират ефекта на вазопресина върху потока вода през пикочния мехур на земноводните. Инхибирането на синтеза на простагландини чрез инхибитори на циклооксигеназа или фосфолипаза засилва реакцията на пикочния мехур на жабата към вазопресин. Grantham и Orloff също откриха антагонизъм между екзогенен PGE 1 и вазопресин върху изолирани и перфузирани канали за събиране на зайци. Експериментите върху перфузирани събирателни тубули на бъбречни папили на плъхове разкриват двоен ефект на PGE 2, който при концентрация от 1 μM увеличава дифузионната им пропускливост за вода, но в същото време намалява увеличаването на тази пропускливост под действието на вазопресин. Тъй като индометацин потенцира ефекта на вазопресина върху дифузионната пропускливост за вода, трябва да се вземе предвид възможната роля на други продукти от циклооксигеназната реакция (PHN 2?) В инхибирането на действието на вазопресина. Експериментите in vivo с инфузия на простагландини или арахидонова киселина в бъбречната артерия са довели до недвусмисленото заключение, че простагландините увеличават потока на урината и отделянето на вода, като пречат на хидроосмотичния ефект на вазопресина. Трябва да се помни обаче, че прилагането на вазодилатиращи простагландини, като PGE 2, причинява много ефекти, които са причинени не само от директно инхибиране на действието на вазопресин на нивото на събирателните тубули, но и от увеличаване в кръвния поток в медулата, както и намаляване на реабсорбцията на NaCl. Прави впечатление фактът, че PGF 2α, който не влияе върху бъбречния кръвен поток, противодейства на ефектите на вазопресин, вероятно чрез намаляване на реабсорбцията на урея и съответно нейното съдържание в тъканта на бъбречните папили, т.е. осмоларитета на тази тъкан .

Инхибирането на синтеза на простагландини in vivo трябва да увеличи увеличаването на осмоларитета на урината, наблюдавано след прилагане на вазопресин. Различни инхибитори на циклооксигеназата на мастни киселини като ацетилсалицилова киселина, индометацин и меклофенамат повишават осмоларитета на урината при кучета, плъхове и хора. Въпреки че някои изследователи са отбелязали, че потенциращият ефект на индометацин върху увеличаването на осмоларността на урината, причинен от вазопресин, е особено изразен при условия на първоначално ниска осмолалност, има и убедителни противоположни данни. Наистина, повишаване на осмоларитета на урината може да се наблюдава след прилагане на индометацин в случай, че този показател е 100-300 mOsm, както и ако той варира между 800-1000 mOsm, и дори при дехидратирани плъхове, когато първоначалната осмоларност на урината достига 2300 mOsm и се увеличава под действието на индометацин до 2600 mOsm. Тъй като индометацин повишава този показател на всяко ниво - от състоянието на диуреза до антидиуреза, част от неговия ефект, по всяка вероятност, се осъществява независимо от действието на вазопресин (виж по -долу).

Възможни механизми на простагландинов антагонизъм във връзка с физиологичните реакции към вазопресин

Взаимодействия на вазопресин, простагландини и аденилат циклаза

Тъй като вазопресинът оказва своя ефект върху събирателните канали чрез стимулиране на аденилат циклаза и увеличаване на вътреклетъчния сАМР, много изследвания са посветени на оценката на ефекта на простагландините върху стимулираната с вазопресин аденилат циклаза. Orloff et al. върху пикочния мехур на жабите показа за първи път, че антагонизмът между PGE и вазопресин се проявява на нивото на аденилат циклаза, тъй като добавянето на екзогенен сАМР премахва ефекта на PGE. Впоследствие тези данни бяха потвърдени. Очевидно концентрацията на добавените простагландини играе решаваща роля, тъй като някои автори наблюдават техния двуфазен ефект, когато ниските концентрации намаляват, а високите стимулират движението на водата и съответно активността на аденилат циклазата. За съжаление, по -нататъшните изследвания не дадоха еднозначни резултати. Въпреки че някои автори установяват, че добавянето на PGE 1 или PGE 2 намалява активността на чувствителната към вазопресин аденилат циклаза в различни препарати на бъбречната медула или събирателните канали, други не успяват да открият антагонизъм между простагландините и вазопресина във връзка с активността на този ензим . Интересни данни са получени от Morel et al. В своите експерименти индометацин повишава активирането на аденилат циклаза, причинена от вазопресин в изолираните събирателни тубули на медулата на плъх, но добавянето на PGE 1 не намалява степента на активиране на този ензим от вазопресин. Джаксън и др. представи подобни данни, като установи, че ибупрофен и напроксен усилват активиращия ефект на вазопресин върху аденилат циклазата на събирателния канал на медулата на плъхове, арахидоновата киселина намалява този ефект на вазопресин, но PGE 2 няма ефект върху него. Последващата публикация на същите автори донякъде разклати това заключение, тъй като те показаха, че екзогенният PGE 2 във високи концентрации (10 μM) въпреки това намалява стимулираното от вазопресин натрупване на сАМР в папиларните събирателни канали на бъбреците на плъхове, инкубирани в хиперосмоларни разтвори. Torikai и Kurokawa не успяха да открият никакъв ефект на добавения PGE 2 върху стимулирана от вазопресин аденилат циклаза в изолирани събирателни тубули на кортикалния и медуларния слой и освен това дори откриха ензимна стимулация в такива препарати от PGE 2. Тези публикации повдигат и въпроса дали други продукти от циклооксигеназната реакция (с изключение на PGE 2) могат да бъдат отговорни за модулирането на ефекта на антидиуретичния хормон. Херман и др. откри антагонизъм между PHN 2 и вазопресин във връзка с активирането на аденилат циклаза в бъбреците на плъхове. Възможност за взаимодействие на простагландини (и вазопресин на по -дистални етапи от активирането на аденилат циклаза) също е възможна, тъй като в пикочния мехур на жаба, предварително обработена с напроксен или меклофенамат, PGE 2 инхибира хидроосмотичната реакция към сАМР и нейните аналози.

Колективни изследвания на тубулни клетъчни култури

Последните постижения в технологиите и технологиите направиха възможно изследването на взаимодействието на простагландини и вазопресин върху клонове на клетки, получени от епитела на събирателните канали. Изследвахме клетъчни култури от папиларен събиращ канал на плъхове и зайци (CSC), както и клетки от канали за събиране на свине (LLC-PK 1). Grenier et al. разработи техника за изолиране, пречистване и култивиране на заешки SSC клетки, която се оказа подходяща и за SSC ​​клетки на плъхове. Авторите са успели да покажат, че вазопресинът повишава нивото на сАМР в CCK клетки, но не повишава съдържанието на PGE 2 в тях. В допълнение, беше възможно да се покаже, че инхибирането на синтеза на простагландини от ацетилсалициловата киселина не подобрява и добавянето на PGE 2 не намалява вазопресиновата стимулация на натрупването на сАМР. Goldrlng et al. в експерименти върху LLC-PK 1 клетки не се наблюдава антагонизъм между PGE 2 и вазопресин във връзка с натрупването на сАМР.

Ефект на простагландините върху кръвния поток в бъбречната медула

Тъй като медуларният кръвен поток е важен за регулирането на осмолалността на интерстициалната течност в папилите и медулата, е необходимо да се анализира възможната роля на изместването на тези параметри в механизмите на влияние на простагландините върху концентрационната способност на бъбреците. . Има надеждни доказателства, че инхибирането на синтеза на простагландини е придружено от намаляване на медуларния кръвен поток, въпреки че методологическите трудности при определянето на този показател трябва да бъдат взети предвид. Редица изследователи, използващи 125 I-албумин, установяват намаляване на медуларния кръвен поток под въздействието на индометацин. Lemley et al. по -късно директно показа намаляване на скоростта на движение на еритроцитите в прави съдове, при плъхове под въздействието на индометацин или меклофенамат.

Съдържанието на разтворени вещества и осмолалността на интерстициалната течност в медулата по време на инфузията на простагландини или арахидонова киселина намаляват, а когато синтезът на простагландини се инхибира, те се увеличават. Инфузията на PGE 1 или PGF 2α намалява кортико-медуларния осмотичен градиент и нивата на сол и урея в медулата. В експерименти върху: събирателните тубули на плъхове, изследвани по метода на микропунктурата, след микроинфузия на PGE 2 или PGF 2α в лумена на тубула, е установено намаляване на реабсорбцията на карбамид, докато под въздействието на меклофенамат, реабсорбцията на карбамид увеличен. Подобни данни бяха получени при експерименти върху пикочния мехур на жаба, по време на които беше разкрит инхибиращият ефект на PGE 2 и PGF 2α върху потока на урея. На фона на инхибиране на синтеза на простагландини, съдържанието на натрий, хлорид и урея в бъбречните папили се увеличава, което се смята, че се дължи на увеличаване на реабсорбцията на натрий и хлорид в дебелата част на възходящото коляно на бримката на Henle в медулата или в резултат на повишена реабсорбция на карбамид и сол от събирателните канали на мозъчния слой. Възможно е и двата механизма да функционират в реални условия. Значението на тези промени за създаване на физическа движеща сила за реабсорбция на вода в отсъствието на вазопресин е доказано от редица проучвания, които установяват повишаване на осмоларитета на урината под въздействието на индометацин при хомозиготни плъхове от Братълборо с диабет безвкусен. Когато индометацин е прилаган както при контролни плъхове Sprague-Dawley, така и при плъхове с безвкусен диабет, е установено намаляване на способността им да се справят с водното натоварване.

Ефект на вазопресин и неговите аналози върху синтеза на простагландини в точки

In vivo проучванията на ефекта на вазопресина и неговите аналози върху бъбречния синтез на простагландини (оценени чрез тяхната екскреция) недвусмислено показват увеличаване на екскрецията на PGE 2 и PGF 2α с урината след прилагане на вазопресин при плъхове от Brattleborough с диабет без инсупид и вроден вазопресин дефицит. Това може да се покаже с въвеждането както на аргинин-вазопрезеин, така и на неговия аналог, лишен от пресорна активност,-1-деамино-8-0-аргинин-вазопрезеин (DDAVP). С увеличаване на дозата на инжектирания DDAVP, съдържанието на PGE 2 и PGF 2α в дневната урина

In vitro проучванията не разрешават напълно противоречията, възникнали при in vivo проучвания относно ефекта на антидиуретичния хормон върху синтеза на простагландини. Когато аргинин-вазопресин е бил изложен на пикочния мехур на жаба, някои автори са наблюдавали увеличаване на синтеза на простагландини или тромбоксан, докато други не са открили увеличение на производството на PGE 2 при тези условия. Ако разгледаме пикочния мехур на жаба като аналог на събирателните канали на медулата, тогава тези изследвания биха предположили, че производството на простагландини в събирателните канали не се увеличава под действието на вазопресин. В последните експерименти върху клетъчните култури на събирателните канали от папилата, бъбрека на плъх също не беше възможно да се открие стимулирането на синтеза на простагландин от вазопресин. Нещо повече, синтезът на PGE 2 в SCC клетки на плъхове след излагане на вазопресин дори намалява, вероятно поради индуцираното от хормони повишаване на съдържанието на сАМР. Тези резултати се дължат на инхибиторния ефект на сАМР върху фосфолипаза, освобождаваща арахидонова киселина. Свързан феномен е демонстриран в кучешки бъбречни клетки. Синтезът на простагландини в участъци от бъбречните папили на плъхове с нелекуван диабет безвкусен е по -нисък, отколкото в същите препарати на контролни плъхове, което по всяка вероятност се дължи на намаляване на активността на циклооксигеназата, тъй като екзогенната арахидонова киселина не компенсира това нарушение. Тези резултати са в съответствие с последните данни от Beck et al. че DDAVP, прилаган в продължение на 5 дни на плъхове с безвкусен диабет с помощта на интраабдоминална осмотична мини-помпа, стимулира бъбречния синтез и екскрецията на PGE 2, повишавайки активността на микрозомалната циклооксигеназа в бъбречната медула. Craven et al. В поредица от внимателни експерименти върху участъци от вътрешната част на бъбречната медула на плъх бяха получени следните резултати: вазопресинът стимулира синтеза на PGE 2, увеличавайки активността на ацил хидролазата, което води до освобождаване на арахидонова киселина от калций- зависим механизъм, който се блокира от увеличаване на концентрациите на урея и инхибитори на взаимодействието на калция с калмодулин. Според Берл диуретичният ефект на PGE 2 се дължи на възможния антагонизъм на простагландините по отношение на навлизането на калций в клетките на събиращите тубули, тъй като блокерите на калциевите канали предотвратяват потенциращия ефект на инхибиторите на циклооксигеназата върху хидроосмотичния ефект на вазопресина. нараства прогресивно. Уокър и др. са получили подобни резултати за PGF 2α, но увеличаването на екскрецията на PGE 2 е по -малко от това на PGF 2α. Трябва да се отбележи, че при нелекувани плъхове с безвкусен диабет, лишени от вазопресин, базалната бъбречна екскреция на простагландини се намалява с 80%. Холт и Лечен представиха косвени доказателства за стимулиране на синтеза на простагландини след прилагане на вазопресин; В своите експерименти върху изолирани и перфузирани събирателни тубули на кортикалния слой, вазопресин намалява както потенциалната разлика, така и натриевия ток и тези параметри се възстановяват под въздействието на меклофенамат. Подобни промени се наблюдават при реабсорбцията на калций и фосфор, която намалява с вазопресин и се увеличава с добавяне на меклофенамат. Авторите заключават, че вазопресинът стимулира производството на простагландини от събирателните канали, като по този начин инхибира трансепителната реабсорбция на натрий и калций. В експерименти върху изолиран и перфузиран заешки бъбрек, аргинин-вазопресин (но не DDAVP) стимулира секрецията на PGE 2. Zipser et al. стигна до заключението, че стимулиращият ефект е функция от пружиниращото и свиващо действие на вазопресина, а не от неговото антидиуретично действие. Бек и др. показват, че интерстициалните клетки на бъбречния медула на плъх в културата повишават синтеза на PGE 2 в отговор на действието на пресор-активната форма на вазопресин, AVP, докато аналогът, DDAVP, без активност на пресора, няма стимулиращ ефект . При кучета са получени противоречиви данни: в някои експерименти се наблюдава увеличаване на екскрецията на простагландини под действието на вазопресин, докато при други прилагането на антидиуретичен хормон намалява екскрецията на PGE 2. По същия начин изследванията при хора са неубедителни. Dusing, Kramer et al. наблюдава увеличение на бъбречната екскреция на PGE 2 след остро приложение на лизин-вазопресин или по-продължително приложение на DDAVP при пациенти с безвкусен диабет. Терапевтичното приложение на DDAVP увеличава екскрецията на PGE 2 с урината приблизително 10 пъти. Walker et al. И Zipser et al. представи други данни: DDAVP намалява екскрецията на PGE 2 при пациенти с диабет insipidus и само AVP (но не DDAVP) увеличава екскрецията на PGE 2 при здрави индивиди. Една възможна причина за това несъгласие е, че проучванията на Walker et al. И Zipser et al. DDAVP се прилага остро, докато Dusing, Kramer et al. лекувани пациенти с DDAVP в продължение на 3 дни. Наскоро беше показано, че DDAVP, прилаган в продължение на 5 дни при плъхове с безвкусен диабет, засилва образуването на простагландини, като индуцира синтеза на циклооксигеназа в бъбречната медула.

В допълнение към епитела на събирателните тубули на медуларния слой, интерстициалните клетки на този слой на бъбрека също са потенциални мишени на вазопресин. Zusman et al. са първите, които описват стимулиращия ефект на различни пептиди, включително вазопресин, върху производството на простагландини от интерстициални клетки на медулата на бъбреците. Вески и др. разшириха тези наблюдения и показаха, че именно пресорната, а не антидиуретичната активност на вазопресина служи като фактор, определящ стимулирането на синтеза на PGE 2 в медулата. Този ефект е остър и очевидно се дължи на активирането на фосфолипаза.

Роля на простагландини при състояния, свързани с полиурия

Дефицитът на калий е свързан с полиурия и резистентност към вазопресин. При плъхове и хора дефицитът на калий не увеличава бъбречния синтез на простагландини, а блокадата на циклооксигеназната активност не възстановява бъбречния отговор към вазопресин. Счита се, че PGE 2 е причина за полиурия при хиперкалциемия при зайци, получаващи витамин D. При такива животни се наблюдава повишена екскреция на PGE 2 и индометацин повишава отговора към вазопресин. Въпреки това, Берл и Ериксън, в експерименти върху кучета, са получили противоположни резултати и са заключили, че полиурията в присъствието на хиперкалдемия не е причинно свързана с простагландините. Трябва да се подчертае, че хроничното приложение на индометацин не е придружено от никакви прояви на хипонатриемия или хидратация, въпреки че има потенциране на хидроосмотичния ефект на вазопресина. В същото време, индометацин не засилва антидиуретичния ефект на DDAVP при пациенти с диабет без централен произход.

Заключение

Впечатлението, което възниква при анализ на взаимодействията между бъбречните простагландини, вазопресин и механизмите на концентрация на урина в бъбреците, може да бъде представено схематично. Експериментите върху животни и наблюденията при хора изглежда показват съвсем ясно, че простагландините (вероятно само в медулата на бъбреците) пречат на действието на вазопресина върху реабсорбцията на вода. Този ефект е много сложен и въпреки че може да бъде частично медииран от отрицателното взаимодействие на простагландини (PGE 2, PGF 2α) и вазопресин при образуването на вътреклетъчни. DUMP обаче трябва да има и други механизми. Някои данни подкрепят схващането, че простагландините могат да действат дистално от образуването на сАМР в клетката. Освен това, PGE 2 и PGR 2cc намаляват пропускливостта на събирателните канали и реабсорбцията на карбамид, като по този начин намаляват концентрацията му в интерстициалната течност. Този ефект се усилва от едновременното намаляване на съдържанието на натрий и хлорид в интерстициума на медулата, което вероятно се дължи на намаляване на реабсорбцията на натриев хлорид в дебелата част на възходящото коляно на бримката на Henle и събирателните канали на медулата. Изброените директни ефекти на простагландините, водещи до намаляване на концентрацията на разтворени вещества в интерстициалната течност, се засилват допълнително от увеличаване на притока на кръв в медулата. Индометацин и други инхибитори на циклооксигеназата имат обратен ефект. Крайният резултат е, че простагландините намаляват осмоларитета на урината, а инхибиторите на циклооксигеназата го увеличават чрез вазопресин-зависими и вазопресин-независими механизми.

ПРОСТАГЛАНДИНИ И РЕГУЛИРАНЕ НА РЕНИНОВА СЕКРЕТИЯ ОТ БЪБРЕЦАТА

Има убедителни доказателства, че бъбречните простагландини, особено PGI 2 и PGE 2, играят важна роля в регулирането на синтеза на ренин и / или секрецията на ренин при опитни животни и хора. Тези данни, получени както in vivo, така и in vitro, показват симулация на ренин секреция от простагландинови прекурсори, както и различни ендогенни и синтетични простагландини. В допълнение, много изследователи са показали намаляване на секрецията на ренин (на фона на предварителната му стимулация) след прилагане на инхибитори на циклооксигеназата. Ефектът на простагландините върху бъбречната ренин секреция изглежда отразява техния пряк ефект върху юкстагломеруларните клетки, тъй като стимулирането на секрецията на ренин от простагландините може да бъде отделено от техния вазодилатиращ ефект и действие върху плътното място.

Арахидонова киселина и ренин секреция

През 1974 г. Ларсон, Вебер и Анггард публикуват първия доклад за стимулиращия ефект на арахидоновата киселина върху секрецията на ренин. Арахидоновата киселина, приложена на зайци в кръвта в дози, които не предизвикват хипотензивен ефект, удвоява активността на ренина в плазмата, докато индометацинът има обратен ефект. След това Weber, Larsson et al. изследва ефекта на арахидоновата киселина in vitro върху участъци от кората на бъбреците на заек. Както в тези, така и в по -късните проучвания беше показано, че за да се стимулира секрецията на ренин, арахидоновата киселина трябва да бъде изложена на действието на циклооксигеназата с образуването на ендопероксиди и простагландини, тъй като инхибиторите на този ензим пречат на стимулирането на секрецията на ренин от арахидонова киселина. Ейкозатриеновата киселина (С20: 3), предшественик на моноенични простагландини, също увеличава освобождаването на ренин от участъци от заешка бъбречна кора, което е в съответствие с данните за директния стимулиращ ефект на PGE 1 върху секрецията на ренин от тази тъкан. В други in vitro експерименти, използващи суперкондензирани участъци от кортикална субстанция или изолирани бъбречни гломерули на плъхове, също е показано стимулиране на секрецията на ренин от арахидонова киселина и инхибиторите на циклооксигеназата премахват този ефект. Подкрепящите данни бяха получени в in vivo експерименти върху кучета с денервирани и нефилтриращи бъбреци; в тези експерименти, инфузията на арахидонова киселина в бъбречната артерия увеличава секрецията на ренин, без да влияе върху бъбречния кръвен поток. Получените данни за стимулиращия ефект на арахидоновата киселина върху активността на плазмения ренин при условия на бъбречна денервация и лишаване от тяхната филтрационна функция показват пряк ефект на простагландините върху юкстагломеруларния апарат. Резултатите от експериментите с инфузия на арахидонова киселина са свързани със стимулиране на секрецията на ренин, наблюдавано след интравенозно приложение на фуроземид или с бъбречна исхемия, тъй като и двете са придружени от увеличаване на освобождаването на арахидонова киселина в бъбреците. Интересни данни, представени от Окахара; В своите експерименти интрареналната инфузия на калциев йонофор A23187 едновременно увеличава съдържанието на PGE 2 и ренин във венозната кръв на бъбреците, а индометацинът блокира освобождаването на ренин, причинено от A23187. Тъй като проникването на калций в клетките (улеснено от A23187) стимулира деацилирането на фосфолипидите и освобождаването на арахидонова киселина, това най -добре обяснява получените резултати.

Ефект на простагландините върху секрецията на ренин

През 1968 г. Вандер за първи път повдига въпроса за възможността за стимулиране на секрецията на ренин от простагландини, но не открива увеличение на тази секреция след интраренално приложение на PGE 1 или PGE 2. Въпреки това, в повечето последващи наблюдения са получени положителни резултати, тоест е установено стимулиране на секрецията на ренин след инфузия на простагландини. Werning et al. през 1971 г., когато кучетата са инфузирани с PGE 1, се наблюдава двукратно увеличение на секрецията на ренин. По -нататъшни проучвания потвърдиха тези данни, ясно доказващи, че интрареналните инфузии на PGE 2 и PGE 1 увеличават секрецията на ренин при анестезирани кучета, особено на фона на предварително инхибиране на синтеза на простаглаидин. След доклада на Whorton et al. се появиха данни за директното стимулиране на освобождаването на ренин от простациклин от участъци от кортикалното вещество на заешки бъбреци и за стимулиращия ефект на PGI 2 върху секрецията на ренин in vivo. PGE 2 и PGI 2 запазват способността да стимулират секрецията на ренин и на фона на бъбречна денервация и лишаване от тяхната филтрационна функция, което показва директен ефект на тези съединения върху юкстагломеруларните клетки, независимо от навлизането на гломерулен филтрат в областта на Плътното петно ​​или стимулирането на β-адренергичните механизми на юкстагломеруларния апарат ... Сравнителната активност на PGE 2 и PGI 2 причинява определени противоречия, което вероятно се обяснява с нестабилността на химичната структура на PGI 2 по време на инфузията му in vivo. Gerber et al. показват, че PGE 2 и PGI 2 имат или еднаква активност, или PGI 2 по -силно стимулира секрецията на ренин. Стабилният аналог на PGE 2 - 13, 14 -дихидро -PGE 2 - когато се влива в кучета in vivo, има по -силен ефект от PGE1 2 или PGE 2; от това следва, че според резултатите от in vivo експерименти, може да се съди не толкова за активността или физиологичната роля, присъща на отделните простагландини, а за тяхната метаболитна стабилност. Ефектът на PGI 2, стимулиращ секрецията на ренин при хората, може да бъде отделен от всеки системен ефект върху кръвоносните съдове и кръвното налягане. Scholkens сравнява ефектите на PG1 2 и два простациклинови аналога; Въпреки че и трите съединения предизвикват подобно понижение на кръвното налягане, повишаването на рениновата активност в плазмата на плъхове е голямо при интравенозно приложение на простациклинови аналози. В експерименти върху перфузиран бъбрек на плъх, PGE 2 и PGE 1 стимулират секрецията на ренин по -силно от PG1 2. Явно PGF 2α, превръщайки се в PGE 2 под действието на 9-хидроксипростагландин дехидрогеназа, също стимулира освобождаването на ренин. Гореспоменатите видове различия в ефекта на PGE 2 върху секрецията на ренин могат да бъдат важни, тъй като е възможно вазоконстрикторният ефект на този простагландин в бъбреците на плъхове да е вторичен спрямо ефекта му върху секрецията на ренин и синтеза на ангиотензин II. Напоследък вниманието на изследователите беше привлечено от възможната роля на 6-кето-PGE 1-стабилния 9-дехидрометаболит на 6-кето-PGF 1α и PGI 2-като модулатор на секрецията на ренин. Schwertschlag et al. установяват, че 6-кето-PGE 1 и PGI 2 имат еднакъв стимулиращ ефект върху секрецията на ренин в изолиран перфузиран бъбрек на плъх, Jackson et al. в експерименти върху кучета е установено, че 6-кето-PGE1 е по-активен от PGI 2, по отношение на секрецията на ренин от рафт, лишен от филтрационна функция, в който също са блокирани β-адренергични рецептори. McGiff et al. показа, че 6-кето-PGE 1 стимулира освобождаването на ренин чрез резени от заешка бъбречна кора. Съществуват разногласия относно това дали 6-кето-PGE 1 е нормален ендогенен продукт от превръщането на арахидоната в циклооксигеназния път и, съдейки по косвени доказателства, много малко количество 6-кето-PGE 1 се образува in vivo, независимо дали от PGI 2 или 6-кето-PGF 1α. Patrono et al. не успяха да открият стимулиращия ефект на 6-кето-PGF 1α върху секрецията на ренин при хора, и Schwertschlag et al. тритий-белязан 6-кето-PGE 1 не е намерен в перфузата след инфузия на белязан PGI 2 върху изолиран перфузиран бъбрек на плъх. Тъй като PGI 2 и b-кето-PGF 1α са основните предшественици или субстрати за образуването на 6-кето-PGE 1 от 9-хидроксипростагландин дехидрогеназа, значимостта на ендогенния синтез на 6-кето-PGE 1 остава силно под въпрос.

Ефект на инхибиторите на циклооксигеназата върху секрецията на ренин

Въпреки многобройните проучвания, използващи инфузии на арахидонова киселина или простагландини, остава неясно кой от физиологичните механизми на секреция на ренин се контролира от простагландините и кой от тях - PGI 2 или PGE 2 - има по -важна роля in vivo. Секрецията на ренин от юкстагломеруларните клетки се регулира от редица сложни механизми, в които участват барорецептори, нервни стимули (чрез β- и α-адренергични рецептори), хеморецептори (директно влияние на йони и хормони) и сигнали от плътното петно. Ролята на простагландините в регулирането на взаимодействието на плътното петно ​​и юкстагломеруларните клетки е много трудно да се оцени експериментално. Повечето от произведенията са посветени на възможната роля на тези съединения като медиатори на барорецепторните и неврогенни механизми. В такива проучвания като правило индометацин се използва за инхибиране на циклооксигеназата на мастни киселини, но експериментите с други инхибитори на синтеза на простагландини обикновено дават подобни резултати. Трябва да се има предвид, че много от тези средства (по -специално индометацин) засягат не само циклооксигеназата, но и други ензими, които могат да участват в регулирането на секрецията на ренин. Всички изследователи са съгласни, че на фона на инхибиране на синтеза на простагландини, секрецията на ренин, медиирана от барорецепторите, значително намалява (въпреки че не изчезва напълно). Възпроизвеждането на "барорецепторна" стимулация на юкстагломеруларни клетки изисква различни експериментални манипулации, включително понижаване на налягането чрез кръвопускане, затягане на аортата над бъбреците и намаляване на съдържанието на натрий в организма. Важно е да запомните, че простагландините като медиатори на барорецепторната стимулация на секрецията на ренин играят само улесняваща, но не и решаваща роля. С други думи, простагландините изглежда повишават реактивността към стимули, идващи от барорецепторите, особено в рамките на авторегулаторните колебания в перфузионното налягане в бъбреците, но ако последното падне под границата на авторегулаторните флуктуации, тогава стимулът за секреция на ренин се оказва да са достатъчно силни, за да не зависят от влиянието на простагландините. Това заключение е в съответствие с данните за невъзможността за намаляване на секрецията на ренин в условия на понижение на кръвното налягане с 30% или бъбречно перфузионно налягане с 50%. De Forrest et al., Използвайки остър дефицит на натрий като стимул, докато прилагат индометацин или меклофенамат на неанестезирани кучета, установяват по-малко увеличение на плазмената активност на ренин, но това увеличение все още е доста изразено. Echtenkamp et al. получени подобни резултати при кучета със стесняване на гръдната вена на гръдния кош; В тези експерименти индометацинът донякъде намалява, но изобщо не премахва увеличаването на активността на плазмения ренин, причинено от такъв мощен стимул като стесняване на гръдната куха вена.

Взаимодействието на бъбречните простагландини и β-адренергичната стимулация на секрецията на ренин е изследвано при кучета, плъхове, зайци, както и при наблюдения при хора. Повечето изследователи са стигнали до заключението, че β-адренергичните стимули, медиирани от секрецията на ренин, са независими от бъбречните простагландини. Инхибирането на техния синтез не намалява секрецията на ренин, стимулиран от изопротеренол (изадрин) при кучета или при доброволци, хранени с диета с 10 meq натрий. Експерименти от Seymour et al. И Suzuki et al. показа, че секрецията на ренин, причинена от адренергични стимули при неанестезирани плъхове, не зависи от синтеза на простагландини. Според Seymour et al., Индометацин не намалява производството на ренин чрез изопротеренол. Според Suzuki et al., Индометацин намалява изопротереноловия ефект върху активността на плазмения ренин с 50%; обаче, приблизително същата степен на инхибиране на секрецията на ренин от индометацин се наблюдава при използване на други стимуланти, като фуроземид, инсулин и хидралазин (апресин), което позволи да се отрече всяко специфично взаимодействие на простагландините с бъбречните β-адренергични рецептори.

Всъщност, блокирането на β-адренергичните рецептори с пропранолол (анаприлин) след излагане на индометацин има допълнителен инхибиращ ефект върху секрецията на ренин. Въпреки това, Campbell et al. стигна до обратното мнение относно взаимодействието на простагландините с β-адренергична стимулация на секрецията на ренин. Тези автори стимулират секрецията на ренин при неанестезирани плъхове чрез системно приложение на изопротеренол, инфузия на β-адренергични агонисти в аортата (над изхвърлянето на бъбречната артерия) и стимулиране на β-адренергични реакции с инсулин, както и при зайци от приложение на хидралазин и получени данни, показващи важна роля на бъбречните простагландини като медиатори на симпатиковия контрол на секрецията на ренин, тъй като инхибирането на циклооксигеназата намалява увеличаването на тази секреция. Тъй като индометацин намалява индуцираната от сАМР ренин секреция, Campbell et al. стигна до заключението, че простагландините участват в този процес на етап, разположен дистално не само на адренергичните рецептори, но и на натрупването на сАМР в юкстагломеруларните клетки. Franco-Saenz et al. индиректно оценява ролята на сАМР в стимулацията на простагландин на секрецията на ренин. На свръхкондензирани участъци от бъбречната кора на плъх, теофилинът (инхибитор на сАМР фосфодиестеразата) потенцира стимулиращия ефект на PGE 2 върху секрецията на ренин, но дибутирил сАМР няма допълнителен стимулиращ ефект спрямо PGE 2.

Добре известно е, че ангиотензин II има инхибиращ ефект върху секрецията на ренин от юкстагломеруларни клетки чрез механизъм на отрицателна обратна връзка, а някои изследователи предполагат участието на простагландини в този процес. Когато инхибиторният ефект на ангиотензин II върху секрецията на ренин е блокиран от саралазин (ангиотензинов антагонист), инхибиторите на циклооксигеназата намаляват производството на ренин при неанестезирани плъхове. Abe et al. установява намаляване на активността на плазмения ренин под действието на индометацин на фона на блокада на ангиотензин-конвертиращия ензим от каптоприл. Публикувани са и противоположни данни, показващи отсъствието на ефекта на индометацин върху увеличаването на плазмената ренинова активност, причинено от саралазин.

Очевидно няма съмнение, че бъбречните простагландини, особено PGI 2 и PGE 2, независимо дали са въведени отвън или образувани ендогенно, могат да стимулират секрецията на ренин. Тези простагландини не са необходими вътреклетъчни регулатори на синтеза и секрецията на ренин, тъй като силната стимулация на юкстагломеруларните клетки със значително понижение на перфузионното налягане в бъбреците, хеморагична хипотония, остър дефицит на натрий и β-адренергична стимулация може да предизвика секреция на ренин дори на фона на инхибиране на циклооксигеназата. Връзката на тези фактори е обобщена на фиг. 8. Дадената схема изхожда от централната роля на вътреклетъчния сАМР като общ краен медиатор на стимулатора на синтеза и секрецията на ренин. Добре е установено, че PGE и PGE 2 стимулират аденилат циклазата и по този начин повишават нивата на вътреклетъчния сАМР в много тъкани. В юкстагломеруларната клетка простагландините изглежда играят спомагателна или допълнителна роля в стимулирането на производството на ренин, но те не са общи медиатори, необходими за този процес. С други думи, стимулирането на аденилат циклаза чрез β-рецептора, барорецептора и хеморецептора на плазмената мембрана на юкстагломеруларна клетка може да възникне дори при условия на инхибиране на синтеза на простагландин. Директната връзка на всички тези рецептори с аденилат циклаза, както и инхибиращият ефект на ангиотензин II чрез инхибиране на образуването на сАМР, остават в полето на спекулации.

Ролята на простагландините при синдрома на Бартър

Хора със синдром на Бартер

Синдромът на Бартер се проявява с хипокалиемия и хипохлоремична алкалоза, повишена активност на плазмения ренин, нива на ангиотензин II и алдостерон, повишена бъбречна екскреция на простагландин, загуба на хлорид през бъбреците, както и клинични симптоми - слабост, неразположение, мускулни потрепвания, полиурия и ноктурия с дефицит на калий. За периода от 1976-77г. са натрупани много данни, показващи важната роля на простагландиновата хиперпродукция от бъбреците в патогенезата на този синдром. През 1976 г. Fichman et al. съобщава за успешно лечение с индометацин при пациенти със синдром на Бартър. Инхибирането на синтеза на простагландини води до намаляване на активността на ренин и алдостерон в плазмата, както и екскреция на калий от бъбреците, което увеличава съдържанието му в кръвния серум. Gill et al. представи обяснение за терапевтичната ефикасност на индометацин, като установи повишена екскреция на PGE 2 в урината при 4 пациенти със синдром на Бартер. Индометацин или ибупрофен намаляват екскрецията на PGE 2 в урината при пациенти и частично елиминират биохимичните промени, характерни за този синдром. Verberckmoes et al. също успешно се използва индометацин за лечение на пациенти със синдром на Бартер, като същевременно се установява подобрение в биохимичните параметри. При бъбречна биопсия на такива пациенти авторите откриват хиперплазия на интерстициалните клетки на медулата и предполагат, че именно тази хиперплазия е отговорна за стимулиращото производство на PGE 2. Donker et al. стигна до подобно заключение относно терапевтичната ефикасност на индометацин, като наблюдава положителния му ефект при 3 пациенти. Впоследствие много автори потвърждават терапевтичната ефикасност на индометацин, меклофенамат, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина и други нестероидни инхибитори на синтеза на простагландини. Инхибирането на циклооксигеназата намалява загубата на калий, повишава серумните му нива, отслабва метаболитната алкалоза и потиска активността на плазмения ренин. Данните за повишен бъбречен синтез и екскреция на простагландини при синдрома на Бартър също толкова често се потвърждават, въпреки че има изключения. Очевидно увеличаване на екскрецията на простагландини се наблюдава при почти всички случаи на този синдром при деца, но това не винаги се случва при възрастни пациенти. Нормалната средна екскреция на PGE 2 в урината в група от 15 възрастни пациенти е описана от Dray et al. И Sato et al., Но при 8 болни деца от Dray et al. регистрира 3-4 пъти увеличение на нивото на PGE 2 и PGF 2α в урината. Benzoni et al. установиха почти 3-кратно увеличение на съдържанието на PGE 2 и PGF 2α при 6 деца със синдром на Бартър. Изглежда, че екскрецията на метаболита на PGE 2, който е индикатор за системно производство на PGE 2, не се променя. Това наблюдение, заедно с нормалната концентрация на PGE 2 и PGF 2α в кръвната плазма от периферната вена, прави възможно да се отрече възможността за системна хиперпродукция на PGE 2 и PGF 2α при синдрома на Бартър. Обобщено за увеличението; екскреция на урината на 6-кето-PGF 1α (стабилен продукт на PG1 и хидролиза), което показва повишаване на бъбречния синтез на простадиклин. Stoff et al. предположи, че в случай на синдром на Barter, в циркулиращата кръв се появява стабилен простагландин, който има антиагрегантен ефект, тъй като пациентите са имали нарушения на агрегацията на тромбоцитите и този дефект се възпроизвежда при добавяне на плазма на такива пациенти. Stoff et al. приписва антиагрегантния ефект на 6-кето-PGE 1, стабилен метаболит на простациклин. Други изследователи обаче не споделят тази гледна точка, тъй като не са успели да открият повишаване на нивото на 6-кето-PGE 1 при пациенти със синдром на Бартер.

Хиперпродукцията на простагландини при този синдром изглежда вторичен феномен, който се подкрепя от следните данни: 1) бъбречната екскреция на простагландини не се регистрира във всички случаи на синдрома; 2) инхибирането на синтеза на простагландини от инхибитори на циклооксигеназата, въпреки че нормализира отделянето на простагландини, не води до пълно изчезване на проявите на синдрома; 3) нарушение на реабсорбцията на хлорид във възходящото коляно на бримката на Henle, считано от Гил и Бартър за основната патогенетична връзка на този синдром, по време на лечение с индометацин: продължава; 4) при пациенти, които често приемат диуретици или при наличие на повръщане (което имитира клиничните прояви на синдрома на Бартър), също е установено повишаване на бъбречния синтез и екскрецията на простагландини. Точната причина за вторичното увеличаване на синтеза на простагландини остава неизвестна. Стимулирането на бъбречния синтез на PGE 2 и PGI 2 се счита за резултат от повишаване на нивото на ангиотензин II в плазмата, увеличаване на съдържанието на кинони в плазмата и (или) бъбреци, дефицит на калий и полиурия. Увеличаването на активността на ренин и плазмените нива на ангиотензин II не може да обясни стимулирането на синтеза на простагландини, тъй като инхибиторите на циклооксигеназата намаляват както бъбречната екскреция на тези съединения, така и активността на ренин в плазмата. Подобни данни са получени относно съдържанието на брадикинин в плазмата и каликреин в урината: инхибирането на синтеза на простагландини намалява степента на активиране на кининовата система, което показва, че повишената екскреция на каликреин не играе причинно -следствена роля. Въпреки че се съобщава, че дефицитът на калий усилва бъбречния синтез на простагландини при кучета, няма доказателства, които да предполагат значението на калиевия дефицит като причина за повишен синтез на простагландин при плъхове или хора. Dusing et al., Индуциращ умерен дефицит на калий (220 meq) при 6 здрави жени, не наблюдава увеличение, а по -скоро намаляване на екскрецията на PGE 2 в урината. В допълнение, хроничният дефицит на калий поради първичен алдостеронизъм или приложение на DOCA не е придружен от стимулиране на бъбречната екскреция на PGE 2. Тъй като полиурията е придружена от увеличаване на екскрецията на PGE2 както при кучета, така и при хора, възможно е полиурията, която при синдрома на Бартер да е причинена от остър и хроничен дефицит на калий, да е причина за увеличаването на бъбречната екскреция на PGE 2 и 6-кето-PGF la.

При пациенти със синдром на Бартер се увеличава съдовата резистентност към вазоконстрикторните ефекти на ангиотензин II. Подобна резистентност към пресорното действие на ангиотензин II се наблюдава при пациенти с псевдосиндром Бартер поради повръщане, тежък прием на лаксативи или диуретици. Предписването на индометацин на пациенти със синдром на Бартър или на тези, които повръщат тайно или приемат прекомерни количества диуретици, повишава пресорния отговор към ангиотензин II. Описаните промени са неспецифични за тези състояния, тъй като подобни данни са получени при бременни жени и при здрави доброволци. Увеличаването на вазоконстрикторния ефект на ангиотензин II след прилагане на индометацин във всички тези случаи се обяснява най -добре с намаляване на съдоразширяващия модулиращ ефект на съдовите простагландини.

Повечето от тези биохимични и физиологични промени вероятно се дължат на повишен синтез на PGE 2 и PGI 2. Повишеният синтез на простагландин при бременни жени, независимо дали в матката, бъбреците или съдовата стена, е разумно обяснение за генерализираната вазодилатация, резистентността към ангиотензин II и повишените плазмени ренин и алдостерон. Изненадващо е, че бременните жени не развиват хипокалиемия или някой от симптомите, свързани със синдрома на Бартър. Нарушение на реабсорбцията на хлорид в бъбреците, доказано при синдрома на Бартер, липсва при бременни жени. Намаляването на реабсорбцията на хлорид несъмнено увеличава секрецията на калий в по -отдалечените части на нефрона и в крайна сметка води до загуба на калий в урината. В допълнение, бременността е придружена от повишено производство на прогестерон, който има антиалдостеронов и антикрицеен ефект.

Обобщавайки казаното, трябва да се подчертае, че има многобройни доказателства за увеличаване на бъбречния синтез на PGE 2, PGF 2α и PGI 2 при синдрома на Бартер. Тъй като това заболяване разкрива нарушение на агрегацията на тромбоцитите и този дефект се пренася от плазмата на пациентите, някои изследователи предполагат, че съдържанието на други простагландини, като PGD 2 или 6-кето-PGE 1 (метаболит на PGI 2), може да повишаване на плазмата. Конкретната причина за увеличаването на синтеза на простагландини в бъбреците при това заболяване е неизвестна, но очевидно няма съмнение, че такова увеличение е вторична, а не първична връзка в неговата патогенеза. Инхибирането на циклооксигеназата на мастни киселини, последвано от инхибиране на синтеза на простагландини, има благоприятен ефект, но не лекува пациентите. След инхибиране на синтеза на простагландини, съдържанието на калий в кръвния серум се увеличава, активността на ренин и нивото на алдостерон в плазмата намалява, загубата на калий в урината намалява и чувствителността на съдовете към пресорния ефект на ангиотензинът се увеличава.

Бъбречен кръвен поток и скорост на гломерулна филтрация; ролята на простагландините

Започвайки с първата работа на Johnston et al., Който през 1967 г. показа, че PGE 1 увеличава бъбречния кръвен поток при кучета, възможната роля на метаболитите на арахидоновата киселина и по -специално простагландините и тромбоксана в регулирането на бъбречния кръвен поток, като както и скоростта на гломерулна филтрация при нормални условия и при патология привличат все повече внимание. В съответните проучвания е използвана инфузия на простагландини и арахидонова киселина, както и инхибиране на синтеза на простагландини от инхибитори на циклооксигеназата. Въпреки че има някои видове различия в отговорите, като цяло няма разногласия относно факта, че PGE 2, PGI 2, PGD 2 и PHA 2 разширяват кръвоносните съдове и увеличават скоростта на гломерулната филтрация, докато тромбоксан А2 има вазоконстрикторно действие. PGE 2a има малък ефект върху бъбречния кръвен поток или скоростта на гломерулна филтрация при всички изследвани видове.

Инфузия на простагландини или арахидонова киселина

Първоначалните констатации на Джонстън и др. И Вандер, че PGE 1 увеличава бъбречния кръвен поток при кучета, са потвърдени в много лаборатории. Увеличение на бъбречния кръвен поток при кучета е установено след въвеждането на не само PGE 1, но и PGE 2 в бъбречната артерия. В тези експерименти притока на кръв се определя както чрез изчистване на пара-амино хиппурат (PAG), така и директно с помощта на електромагнитен разходомер. Съдоразширяващи простагландини. намаляване на екстракцията на PAH от бъбреците и следователно определянето на клирънса на PAH без да се вземат предвид промените в екстракцията му може да доведе до подценяване на увеличаването на бъбречния кръвен поток след прилагане на простагландини. Увеличаване на бъбречния кръвен поток след прилагане на PGE 1 и PGE 2 се случва както в кората, така и в медулата; повечето автори установяват преобладаващото му увеличение в дълбоките или вътрешните слоеве на кората в сравнение с външните. Увеличаване на притока на кръв в бъбречната медула. Може да бъде от съществено значение за понижаване на осмотичното налягане в междустадийната течност и следователно за намаляване на антидиуретичната активност на вазопресина (вж. Раздела за взаимодействието на простагландините, антидиуретичния хормон и екскрецията на вода). Fulgraff et al. в експерименти върху кучета, съдовите ефекти на PHA 1, PGE 2 и PGF 2α бяха внимателно сравнени. Те открили, че PGE 2 има по -силен вазодилататор и натриуричен ефект от PHA 1, докато PGF 2α няма никакъв ефект върху кучешките бъбречни съдове. Редица проучвания показват също вазодилатиращ ефект на PGE 2 в заешки бъбреци. Въпреки че са извършени по -малко наблюдения върху хора, техните резултати показват, че PHA 1. и PHA 2 при инфузия системно увеличават бъбречния кръвен поток, намалявайки съдовото съпротивление на бъбреците и понякога увеличавайки скоростта на гломерулна филтрация.

Тъй като арахидоновата киселина служи като субстрат за синтеза на диенови простаноиди, важно е да се оцени нейният ефект върху коцидите, когато се прилага директно в бъбречната артерия. Ларс, Джейсън и Анггард откриха в експерименти върху зайци, че арахидоновата киселина разширява съдовете на кората, особено нейните дълбоки слоеве, докато PGE 2 действа върху тях по -равномерно. Последващите експерименти върху кучета също показаха, че арахидоновата киселина увеличава притока на кръв в бъбречната кора, особено във вътрешните или дълбоките слоеве. Вазодилатацията в кортикалното вещество, причинена от инфузии на арахидонат, несъмнено се дължи на увеличаване на синтеза на PGE 2 и PGI 2 в тази тъкан (артериоли, гломерули), тъй като същата вазодилатация като в нормалния бъбрек, която задържа функция за филтриране. Не са проведени експерименти, при които е определен специфичният ефект на арахидоновата киселина върху притока на кръв в бъбречната медула. Увеличаването на бъбречния кръвен поток след прилагане на арахидонова киселина се блокира от индометацин, ейкозатетраенова киселина и меклофенамат. Тъй като на фона на ефекта на инхибиторите на циклооксигеназата, арахидоновата киселина не влияе върху съдовата резистентност в бъбреците при зайци и кучета, очевидно не може да се приеме, че мастните оксиелоти или левкотриени, синтезирани в кората на нормален бъбрек, имат значителни вазоактивни вещества ефект. Доказано е, че левкотриените в други съдови области имат вазоконстрикторно действие и те могат да играят важна роля в бъбречната патология. Вътребречните ефекти на арахидоновата киселина се възпроизвеждат неточно с инжекции с вазодилатиращи простагландини, тъй като, както се очаква, прилагането на арахидонова киселина стимулира образуването на всички естествени простагландини, които имат вазодилатиращ или вазоконстриктивен ефект. Feigan et al. също така показа, че стабилните ендоперсирани аналози на PHN 2 значително стесняват съдовете, докато инжектирането на PHN 2 (без да променя структурата му с цел стабилизиране) причинява вазодилатация, вероятно поради бързото му превръщане в PGE 2 или PG1 2. Gerber et al. потвърди вазоконстрикторния ефект на аналозите на PGN 2 в бъбреците на кучето. В момента вниманието на изследователите е привлечено от съдовите ефекти в бъбреците на PGI 2 - най -новият от изолираните простагландини с дешифрирана структура. В експерименти върху кучета са получени резултати, показващи, че PGI 2 увеличава бъбречния кръвен поток поради директно намаляване на съдовото съпротивление в този орган. Разширяването на бъбречните съдове след прилагане на PGI 2 не е придружено от промени в скоростта на гломерулната филтрация. Стабилният продукт от простациклиновата хидролиза, 6-кето-PGF 1α, не влияе директно върху бъбречния кръвен поток или екскрецията на натрий. Въпреки че PGD 2 също увеличава бъбречния кръвен поток, значимостта на тези резултати, както и данните за ефекта на PHA 2, са под въпрос, тъй като бъбрекът синтезира много малки количества PGD 2; Що се отнася до PHA 2, очевидно неговият директен синтез в бъбреците изобщо не се случва. Следователно данните за PHA 2 и PGD 2 са по -свързани с фармакологията на простагландините, отколкото с тяхната физиологична и патофизиологична роля като регулатори на бъбречния кръвен поток.

Информацията за ефекта на простагландините върху бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация при плъхове е противоречива. През 1975 г. Малик и Макгиф съобщават, че PGE 2, инжектиран в изолиран бъбрек на плъх, перфузиран с разтвор на Кребс, намалява бъбречния кръвен поток и потенцира вазоконстрикция, индуцирана от стимулация на бъбречния нерв. Armstong et al. потвърдиха тези резултати, а Baer и McGiff показаха, че PGE 2 повишава съдовото съпротивление в бъбреците на плъхове и in vivo. PHI 2, според Baer et al., Напротив, намалено съдово съпротивление в бъбреците, но оттогава няма увеличение на бъбречния кръвен поток. PGI 2, поради системното си действие, намалява средното артериално налягане. Gerber и Nies потвърдиха данните за вазоконстрикторния ефект на PGE 2 и PGD 2 в бъбреците на плъхове и че PGI 2 е в състояние да разшири бъбречните съдове. По отношение на арахидоновата киселина всички изследователи са получили недвусмислени резултати, показващи нейното стесняващо действие върху бъбречните съдове на плъхове. Вазоконстрикцията, възникнала под въздействието на арахидонова киселина, може да бъде резултат не само от синтеза на PGE2, но и от образуването на тромбоксан А2, продукт на окисляването на арахидоната от циклооксигеназа, както е показано в изолирани бъбречни гломерули, гломерулни епителни клетки и цели перфузирани бъбреци на плъхове. Блокадата на тромбоксаноинтетазата с OKY-1581 (E) -3-2 -2-натриев метацилат намалява вазоконстрикторния ефект при интраренална инфузия на арахидонова киселина при плъхове. Shibouta показа, че тромбоксан А2 има по -голяма вазоконстрикторна активност в изолиран перфузиран бъбрек на плъх от PHN 2 или PGE 2. Тези данни за вазоконстрикторния ефект на арахидоновата киселина и PGE 2 в бъбреците на плъхове предизвикват известно недоумение, тъй като плъховете, подобно на представители на други видове, реагират на инхибирането на циклооксигеназата чрез увеличаване на вазоконстрикторния отговор към ангиотензин II, което показва съдоразширяваща и защитна роля на синтеза на животински простагландини в бъбреците. ... Последните проучвания донякъде обясняват това противоречие. Pace-Asciak и Rosenthal установяват, че и PGE 2, и PGI 2 разширяват бъбречното съдово легло, ако преди това е било стеснено от ангиотензин II или вазопресин. Schor, Ichikawa и Brenner, на фона на предварително приложение на антагониста на ангиотензин II саралазин, също наблюдават не вазоконстрикторния, а вазодилататорния ефект на PGE 2 и PGI 2 в бъбрека на плъх. Преди въвеждането на саралазин, PGE 2 и PGI 2 намаляват скоростта на гломерулната филтрация и плазмения поток в един нефрон, както и коефициента на ултрафилтрация в гломерула, но увеличават общата резистентност на еферентните и аферентните артериоли. Въвеждането на саралазин промени посоката на тези промени и превърна PGE 2 и PGI 2 във вазодилататори, което ни позволява да видим причината за тяхното свиващо действие при стимулиране на секрецията на ренин и образуването на ангиотензин. Sakr и Dunham са получили малко по -различни резултати, показващи, че малки дози PGE 2 имат директен вазодилататорен ефект върху бъбреците на плъхове. В допълнение, тези автори смятат, че вазоконстрикцията след прилагане на арахидонова киселина е вторична по отношение на образуването на тромбоксан, тъй като инхибирането на конвертиращия ензим от каптоприл не блокира вазоконстрикторния ефект. Напълно) вазоконстрикция, причинена от арахидонова киселина.

По този начин може да се обобщи, че PGE 2 и PGI 2 при хора, кучета и зайци са фактори, които разширяват бъбречните съдове. PHA 2 и PGD 2 също причиняват бъбречна вазодилатация, но техните ефекти са по -скоро фармакологични, отколкото физиологични. Арахидоновата киселина при повечето видове има съдоразширяващ ефект върху бъбреците, което несъмнено показва преобладаващия синтез под неговото влияние на PGI 2 и PGE 2, а не на тромбоксан, който има вазоконстрикторно действие. При плъхове арахидоновата киселина е вазоконстриктор и този ефект вероятно зависи от синтеза на тромбоксан и стимулирането на секрецията на ренин. Ендопероксидите могат да имат вазоконстриктивен ефект при всички видове, но ако PHN 2 не се прилага под формата на стабилен аналог, тогава той бързо се превръща във вазодилатиращ PGI 2 и PGE 2.

Ефект на нестероидни противовъзпалителни лекарства върху бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация при интактни животни и здрави хора

Ефектът на инхибиторите на циклооксигеназата върху бъбречната функция е широко проучен при животни както при нормални условия, така и при наличие на бъбречна патология. Като цяло резултатите от изследванията показват, че нестероидните противовъзпалителни средства практически нямат ефект върху бъбречния кръвен поток или скоростта на гломерулна филтрация при неанестезирани животни при липса на стрес или при хора. Въпреки това, при анестезирани животни и на фона на хирургична травма, бъбречният кръвен поток намалява под действието на инхибитори на циклооксигеназата на мастни киселини.

Повечето експерименти са проведени върху кучета. Анестезирани кучета, които са претърпели лапаротомия или ретроперитонеален страничен разрез (за поставяне на електромагнитен датчик за разходомера върху бъбречната артерия), реагират на НСПВС чрез намаляване на бъбречния кръвен поток с 25-50%. Това постоянно се придружаваше от повишаване на съдовото съпротивление в бъбреците със същата или дори по -голяма стойност; системното кръвно налягане, като правило, се повишава. Lonigro et al. през 1973 г. за първи път демонстрира връзката между отслабването на бъбречния кръвен поток под действието на индометацин или меклофенамат и намаляването на нивото на простагландини от група Е в кръвта на бъбречната вена, определено по биологичен метод. Въпреки значителното намаляване на бъбречния кръвен поток, практически никаква работа не е успяла да установи намаляване на скоростта на гломерулната филтрация. Следователно може да се предположи, че съпротивлението в пост-гломерулните еферентни артериоли се увеличава особено силно, в резултат на което скоростта на гломерулната филтрация остава на първоначалното ниво, а филтрираната фракция се увеличава. Наблюдаваното намаляване на бъбречния кръвен поток несъмнено се дължи на инхибиране на синтеза на простагландини, тъй като инфузията на PGE 1 възстановява нормалния кръвен поток и съдовото съпротивление в бъбреците. В допълнение, получените промени не могат да се обяснят с неспецифичните ефекти на индометацин и меклофенамат, тъй като други инхибитори на циклооксигеназата на мастни киселини имат подобен ефект. Berg и Bergan съобщават, че ацетилсалициловата киселина, прилагана на кучета със скорост 1-40 mg / min, намалява бъбречния кръвен поток. Уилямсън и др. описва подобни ефекти на фенилбутазон (бутадион), а именно намаляване на бъбречния кръвен поток само с незначителни промени в скоростта на гломерулна филтрация. Ефектите на фенилбутазон не се проявяват, ако преди това е бил приложен индометацин, което показва сходството на механизма на действие на двете лекарства. Noordewier et al. се наблюдава намаляване на бъбречния кръвен поток след прилагане на толметин, ибупрофен или индометацин; скоростта на гломерулната филтрация не се е променила. Редица проучвания върху външно перфузиран кучешки бъбрек потвърдиха резултатите от експерименти in vivo, според които индометацин намалява бъбречния кръвен поток. Съдейки по резултатите от изследването на разпределението на микросферите, бъбречният кръвен поток се намалява в по -голяма степен, очевидно, във вътрешните слоеве на кората, отколкото във външните. Въпреки това се наблюдава абсолютно намаляване на притока на кръв във вътрешния и външния слой на бъбречната кора. Авторегулацията на кръвния поток и скоростта на гломерулна секреция в бъбрека на перфузираното куче не се нарушава на фона на инхибиране на синтеза на простагландини. Въпреки че Herbaczynska-Cedro и Vane първоначално вярваха, че авторегулаторният отговор в бъбреците към намаляване на налягането или скоростта на потока зависи от синтеза на простагландини, последващите експерименти не подкрепят това заключение. Venuto et al. при анестезирани кучета е установена нормална връзка между промените в бъбречния кръвен поток и перфузионното налягане в бъбреците, въпреки предходното приложение на индометацин или меклофенамат. Anderson et al. потвърди запазването на авторегулацията на бъбречния кръвен поток при анестезирани кучета, лекувани преди това с индометацин или меклофенамат. Намаляването на бъбречния кръвен поток, наблюдавано след прилагане на нестероидни противовъзпалителни средства при анестезирани кучета, не се медиира от адренергична нервна активност, тъй като бъбречната денервация или фармакологичната блокада на а-адренергичните рецептори не премахва намаляването на този показател, причинено от индометацин. Значително различни резултати са получени, когато синтезът на простагландини е инхибиран при неанестезирани животни, които преди това са претърпели операции, които гарантират възможността за измерване на бъбречния кръвен поток. Swain et al. при неанестезирани кучета не са наблюдавани промени в бъбречния кръвен поток след прилагане на индометацин и е установено само леко понижение на този параметър след прилагане на меклофенамат. Zambraski и Dunn потвърдиха, че индометацин и меклофенамат рядко повишават съдовата резистентност или намаляват бъбречния кръвен поток при неанестезирани кучета, въпреки че бъбречната екскреция и секрецията на PGE 2 са намалели с 90%.

В експерименти върху животни от други видове, третирани с индометацин, са регистрирани подобни, но не идентични резултати. Анестезирани плъхове реагират на индометацин с 25% намаление на бъбречния кръвен поток и съпътстващо повишаване на кръвното налягане. Тези промени могат да бъдат предотвратени чрез предварително приложение на ангиотензин антагонист. Фин и Арендсхорст, в експерименти с анестезирани плъхове, лекувани с индометацин или меклофенамат, не наблюдават повишаване на съдовото съпротивление в бъбреците или намаляване на бъбречния кръвен поток. Авторите също така демонстрират запазването на нормалните авторегулаторни реакции на съдовото съпротивление в бъбреците, въпреки блокирането на бъбречния синтез на простагландини. Schnermann и Briggs са внимателно оценили ефектите на индометацин и подобни агенти върху авторегулацията на скоростта на гломерулна филтрация при плъхове и са стигнали до заключението, че бъбречните простагландини са важни фактори за контролиране на гломерулните авторегулаторни механизми и за медиирано от петна регулиране на скоростта на филтрация в един единствен нефрон. Dusing et al., При прилагане на индометацин на неанестезирани плъхове, също отбелязва намаляване на бъбречния кръвен поток при липса на промени в скоростта на гломерулна филтрация. По-късно Haylor и Lote потвърдиха, че индометацинът не винаги променя скоростта на гломерулната филтрация или дори бъбречния кръвен поток при плъхове без анестезия. Що се отнася до зайците, както е показано от Beilin et al., Те могат да бъдат изключение от правилото, тъй като дори при липса на анестезия, меклофенамат намалява бъбречния кръвен поток с 10-30%. Според други данни обаче индометацин не намалява бъбречния кръвен поток при неанестезирани зайци. При неанестезирани бабуини, както при кучета (без анестезия), бъбречният кръвен поток не намалява под въздействието на индометацин. Интересното е, че зомепирак (аналог на толметин и мощен инхибитор на циклооксигеназата) не повлиява бъбречния кръвен поток или скоростта на гломерулна секреция дори при анестезирани маймуни. Новородените агнета са силно чувствителни към инхибиране на бъбречния синтез на простагландини: в отговор на приложението на индометацин в доза от 7,5 mg / kg бъбречният им кръвен поток намалява за цял ден. Тези данни имат клинични паралели, тъй като употребата на индометацин при операции за затваряне на артериалния канал при новородени е придружена от олигурия и рязко намаляване на бъбречната функция.

През 1971 г. Beeley и Kendall изследват 13 доброволци и установяват, че ацетилсалициловата киселина в доза от 20 mg / kg намалява скоростта на гломерулна филтрация при 11 от тях средно с 11%. Последващи наблюдения от Робърт през 1972 г. и Кимбърли и др. през 1977 г. потвърди, че ацетилсалициловата киселина може да намали скоростта на гломерулна филтрация при здрави индивиди. Въпреки това, Berg не успя да открие никакви промени в креатининовия клирънс след прилагане на ацетилсалицилова киселина при здрави индивиди. Мътер и Бенет наскоро съобщиха резултатите от проучване на здрави доброволци, които са приемали ацетилсалицилова киселина в продължение на 7 дни: скоростта на тяхната гломерулна филтрация намалява само с 5%. Дефицитът на натрий увеличава чувствителността на бъбреците към ацетилсалицилова киселина (виж по -долу). Nowak и Wennmalm изследват острите ефекти на интравенозния индометацин при здрави доброволци и установяват 30% увеличение на бъбречната съдова резистентност, както и повишаване на общото съдово съпротивление и кръвното налягане. В същото време приемът на индометацин няма отрицателен ефект върху гломерулната филтрация или бъбречния кръвен поток при здрави индивиди на фона на нормалния прием на натрий.

В заключение трябва да се подчертае, че бъбречният кръвен поток: в покой, при липса на анестезия и стресови влияния като. при животните и при хората очевидно само минимално зависи от синтеза на простагландини в бъбреците. Инхибирането на циклооксигеназата на мастни киселини от нестероидни противовъзпалителни средства при такива условия на практика не трябва да нарушава притока на кръв в бъбреците или да променя скоростта на гломерулната филтрация. От друга страна, при анестезирани животни при условия на лапаротомия, бъбречният кръвен поток се поддържа от вазодилатиращи простагландини и следователно острото инхибиране на техния синтез е придружено от бързо намаляване на кръвния поток без съпътстващи промени в скоростта на гломерулната филтрация. Кръвният поток е много значително намален във вътрешните слоеве на бъбречната кора, но известно намаление се открива във външните слоеве на това вещество. Все още остават противоречия относно ролята на бъбречните простагландини в контрола на авторегулаторните процеси в бъбреците.

Хормонално стимулиране на синтеза на простагландини

За да се разбере ефекта на инхибиторите на циклооксигеназата върху бъбречния кръвен поток при стрес, трябва да се вземат предвид данните за хормоналната стимулация на синтеза на простагландини в бъбреците. Основните хормони, които влияят на този процес, са ангиотензин, норепинефрин, брадикинин и вазопресин. Общоизвестно е, че вазоконстрикторните хормонално активни съединения - ангиотензин, вазопресин и норепинефрин - компенсаторно увеличават секрецията на PGE 2 и PGI 2 и че тези вазодилатиращи простагландини модулират степента на вазоконстрикция в бъбреците. McGiff et al. бяха първите, които показаха, че бъбрекът на кучето, в отговор на действието на ангиотензин II, норепинефрин и по време на исхемия, освобождава големи количества биологично определен PGE 2. Изводът на тези автори е, че бъбречните простагландини действат като. локални регулатори на вазоконстрикторните ефекти на тези хормони, е многократно потвърждавано от последващи експерименти, проведени в други лаборатории. Aiken и Vane установяват, че биологично определената секреция на PGE 2 се увеличава след инфузия на ангиотензин при кучета, а Dunn et al. с помощта на радиоимунологичен метод се потвърждава повишаване на нивото на PGE 2 в кръвта на бъбречната вена. Изолиран към перфузиран заешки бъбрек след инфузия на ангиотензин II или ангиотензин III също секретира вещество (вероятно PGE 2), което може да бъде биологично тествано. Тъй като ангиотензините II и III стимулират секрецията на PGE 2 приблизително в същата степен, а конкурентните антагонисти на ангиотензин II също блокират ефекта на ангиотензин III върху синтеза на PGE 2, Blumberg et al. предполага, че и двата ангиотензина взаимодействат с рецептори от същия клас. Норепинефринът също стимулира синтеза на PGE 2 в изолиран перфузиран заешки бъбрек. Освен това е доказано, че увеличава синтеза на PGE 2 след стимулиране на бъбречните нерви. Вазопресинът, подобно на норепинефрин и ангиотензин, свива бъбречните съдове. Инфузията на вазопресин в заешки бъбрек увеличава синтеза на PGE 2 пропорционално на увеличаването на съдовото съпротивление в организма. Горните проучвания са проведени още преди откриването на ЗГУ 2. По -късни експерименти установяват повишено освобождаване на PGI 2 от бъбреците на кучето след интравенозни и интраренални инфузии на ангиотензин. Очевидно основното място за засилен синтез на PGI 2 след инфузия на ангиотензин е васкулатурата на бъбреците, тъй като ангиотензинът има свойствата на мощен стимулатор на освобождаване на простациклин по време на перфузията на мезентериалните артерии, както и по време на перфузията на белия дроб съдове.

Особено внимание привлича идентифицирането на бъбречни клетки, в които синтезът на простагландини се увеличава под влияние на ангиотензин. Danon et al. В експерименти с инкубационни участъци от бъбречни папили на плъхове открихме, че ангиотензин II стимулира освобождаването не само на PGE 2, но и на арахидонова киселина. Това показва активирането на адил хидролаза от ангиотензин, последвано от освобождаването на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди. Въпреки че други изследователи в експерименти върху участъци от медулата на бъбреците не успяха да потвърдят тези данни, все пак трябва да се има предвид, че в процеса на екскреция на медулата се случва особено рязко стимулиране на фосфолипазата и синтеза на простагландини. Satoh et al. показа, че ангиотензин стимулирането на синтеза на PGE 2 в участъци от бъбречните папили зависи от първоначалната скорост на синтеза на простагландини и се проявява най -добре на фона на първоначално ниския им синтез. Реагиращите на ангиотензин клетки в препарати от бъбречна медула несъмнено са интерстициални. Zusman et al. многократно са били убеждавани, че ангиотензин II стимулира биосинтезата на PGE 2 чрез интерстициални клетки на медулата на заешки бъбрек и че това стимулиране е свързано с повишено освобождаване на арахидонова киселина. Ангиотензин II и ангиотензин III стимулират синтеза на простагландини в бъбречната кора, където засилването на техния синтез, по всяка вероятност, играе важна роля за появата на бъбречна вазоконстрикция. Schlondorff et al. върху изолирани гломерули на бъбреците на плъхове е установено малко повишаване на синтеза на PGE 2 след добавяне на ангиотензин. Petrulis et al. върху културата на епителни клетки на бъбречния гломерул на плъх е установено значително повишаване на синтеза на PGE 2 в отговор на добавянето на ангиотензин II или ангиотензин III. Тази реакция е доста специфична за PGE 2, тъй като синтезът на PGF 2α, тромбоксан или 6-кето-PGF 1α не се увеличава от гломерулни епителни клетки. Наскоро бяха получени подобни данни за културата на мезангиални клетки на бъбречния гломерул на плъх, където синтезът на PGE 2 селективно се увеличава под въздействието на ангиотензин II.

Вазопресинът, подобно на ангиотензин, стимулира производството на простагландини както в кортикалните, така и в мозъчните структури на бъбреците. Zusman et al. наблюдава увеличение на синтеза на PGE 2 в интерстициалните клетки на медулата на бъбрека на заека след добавяне на аргинин-вазопресин. Бек и др. потвърди тези данни за интерстициалните клетки на бъбречната медула на плъх и установи корелация между стимулирането на синтеза на PGE 2 и пресорната (но не антидиуретична) активност на вазопресина. В културата на мезангиални клетки на бъбречни гломерули на плъх, инкубирането с аргинин-вазопресин също повишава синтеза на PGE 2 и тази реакция се блокира от антипресорни аналози на вазопресин.

Ролята на простагландините в регулирането на бъбречната вазоконстрикция

Ако горната хипотеза, според която синтезът и секрецията на PGE 2 и PGI 2 от бъбреците в отговор на действието на вазоконстрикторните хормони играят роля в регулирането на съдовия тонус, е правилна, тогава инхибирането на циклооксигеназата, което причинява намаляване на синтеза на простагландини, трябва да засили вазоконстрикторните ефекти на ангиотензин и а-адренергични агонисти. През 1973 г. Aiken и Vane, след като са открили увеличаване на вазоконстрикторния ефект на ангиотензин върху бъбреците на кучета на фона на инхибиране на синтеза на простагландини от ндометацин и меклофенамат, потвърждават валидността на тази идея. Подобни данни са получени от Satoh и Zimmerman при анестезирани кучета и Swain et al. върху неанестезирани животни. Satoh и Zimmerman също така показаха, че увеличаването на бъбречната съдова резистентност под въздействието на индометацин при животни с стеснение на бъбречната артерия зависи от ангиотензин II и се блокира от ангиотензин антагонист. Фин и Арендсхорст в експерименти върху плъхове наблюдават повишаване на вазоконстрикторния отговор на бъбреците към ангиотензин при условия на инхибиране на синтеза на простагландини от индометацин или меклофенамат. При котките тези резултати са по -трудни за възпроизвеждане и въпреки че вазоконстрикторният ефект на ангиотензин II при тези животни се засилва чрез инхибиране на синтеза на простагландини, разликите не достигат степен на статистическа значимост. PGE 2 и PGI 2 отслабват вазоконстрикторния ефект на ангиотензин II в бъбреците, предотвратявайки действието на последния директно на нивото на съдовата гладка мускулатура. Има изобилие от доказателства, че вазоконстрикторният ефект на ангиотензин II е отслабен от инфузията на PGE 2 в бъбречната артерия на животните. Този антагонизъм се проявява не само по отношение на ангиотензин II, но и по отношение на други хормони с вазоконстрикторно действие, като α-адренергичните агонисти (виж по-долу). Увеличаването на съдовата резистентност в бъбреците след инхибиране на синтеза на простагландини при анестезирани кучета, подложени на лапаротомия, вероятно се дължи на повишаване на активността на плазмения ренин при условия на хирургичен стрес и увеличаване на вазоконстрикторния ефект на ангиотензин II върху бъбреците. Трябва да се отбележи, че нито един от горните експерименти не регистрира скоростта на гломерулна филтрация преди и след инхибиране на синтеза на простагландини. Може само да се предположи, че намаляването на бъбречния кръвен поток трябва да бъде придружено от намаляване на скоростта на гломерулната филтрация. Bayliss и Brenner изучават този въпрос, използвайки техники на микропунктура и в експерименти с цял бъбрек при плъхове от Мюнхен-Вистар. Инфузията на високи дози ангиотензин намалява скоростта на гломерулен плазмен поток и коефициента на ултрафилтрация, но не намалява скоростта на гломерулната филтрация в отделен нефрон или в цял бъбрек поради противодействието на увеличаването на филтрационното налягане. С инфузията на ангиотензин на фона на инхибиране на синтеза на простагландини, увеличаването на резистентността на аферентните и еферентните артериоли е голямо, плазменият поток в гломерулите рязко намалява и скоростта на гломерулната филтрация намалява както в един единствен нефрон, така и в целия бъбрек. Тези данни показват важността на вазодилатиращия ефект на бъбречните простагландини при условия на повишена активност на ренин-ангиотензин за поддържане не само на бъбречния кръвен поток, но и на скоростта на гломерулната филтрация.

Произведен в бъбреците, PGE 2 (и вероятно PGI 2) пречи на ефекта на α-адренергичната стимулация върху бъбречните съдове. По този начин, инхибирането на синтеза на простагландини от индометацин или меклофенамат засилва вазоконстрикторния отговор на бъбреците към стимулиране на бъбречните нерви. В експерименти върху котки и неанестезирани кучета индометацин увеличава степента на бъбречна вазоконстрикция под действието на норепинефрин или метоксамин. Най-правдоподобното обяснение за тези резултати е, че PGE 2 блокира вазоконстрикцията, индуцирана от а-адренергична стимулация. Инфузията на PGE 2 облекчава вазоконстрикцията на бъбреците, причинена от нервна стимулация при зайци, котки и кучета. Простациклинът и арахидоновата киселина също имат подобен антиадренергичен ефект.

По този начин, ангиотензин II, α-адренергични агонисти и вазопресин, оказващи мощен вазоконстриктивен ефект върху бъбреците, едновременно стимулират синтеза на вазодилатиращи простагландини (особено PGE 2 и PGI 2) в бъбречната кора и медулата. Увеличаването на производството на тези простагландини модулира степента на вазоконстрикция, а инхибирането на техния синтез увеличава степента и продължителността на вазоконстрикторната реакция в бъбреците.

Назначение при ендокринолог

Уважаеми пациенти, предоставяме възможност за записване на час директносреща с лекаря, при когото искате да получите консултация. Обадете се на номера, посочен в горната част на сайта, ще получите отговори на всички въпроси. Предварително ви препоръчваме да проучите раздела.

Как да запишем час при лекар?

1) Обадете се на номера 8-863-322-03-16 .

1.1) Или използвайте обаждане от сайта:

Поискайте обаждане

Обадете се на лекар

1.2) Или използвайте формата за контакт.

Хормоните са биологично активни вещества, образувани в жлезите с вътрешна секреция. Притежавайки редица свои собствени характеристики, хормоните влияят върху работата и регулирането на телесните процеси: растеж, развитие, емоционално състояние. Най -малкият провал в производството на елементи води до дисфункция на органите и здравословни проблеми. Бъбреците са един от човешките органи, които не са жлези с вътрешна секреция, но са отговорни за производството на редица основни хормони, необходими за нормалното функциониране на целия организъм.

Какви хормони се произвеждат от бъбреците?

Филтриращите органи заемат важно място в работата на системата: пречистване на кръв, течности, отстраняване на токсини, метаболитни и разпадни продукти, производство на хормонални съединения. Причините за много заболявания се крият именно в нарушаването на хормоналните нарушения. Например уролитиазата е разрушаването на щитовидната жлеза, а честият цистит възниква поради проблеми с женските хормони.

Бъбречните хормони са ренин, еритропоетин, калцитриол, простагландини. Сложната система за синтез на активни вещества зависи от нормалната функционалност на органите. Трябва да знаете за какво точно е отговорен всеки хормон и до какво водят нарушенията в производството на елементи:

1. Ренин. Веществото е отговорно за водно-солевия баланс на организма и влияе върху показателите на кръвното налягане. В случай на голяма загуба на течност и изтегляне на соли, налягането намалява. Поради намаляване на нивото, кръвният поток се забавя, органите не получават необходимото количество кислород, което води до увеличаване на производството на ренин. И има активиране на протеиновата структура, свиващо съдовете, което ви позволява да повишите налягането до желаното ниво. Бъбреците започват да работят в "икономичен" режим, намалявайки отделянето на течности и соли, поради увеличаване на синтеза на алдостерон, произвеждан от надбъбречните жлези. Процесът води до развитие на редица патологии:

• Хипертонията е следствие от високото ниво на ренин, от което страда сърдечно -съдовата система на пациента. Заболяването може да доведе до инсулт, инвалидност и фатални последици.
• Бъбречна патология.Интензивната работа на филтриращите органи под налягане провокира разкъсване на кръвоносните съдове. В резултат на това се нарушава филтрацията на кръвта, токсините се натрупват в организма, което води до възпалителни процеси, първо в бъбреците, след това в други жизненоважни органи.
• Сърдечна недостатъчност.Високото кръвно налягане кара сърдечния мускул да намали способността си да изпомпва големи обеми кръв, което води до неправилно функциониране на сърцето.

1. Еритропоетин. Основните функции на хормона са да стимулира производството на червени кръвни клетки. Елементите са необходими за нормалната хематопоеза и снабдяването с кислород на клетъчната система на организма. При средна продължителност на живота на еритроцит от 4 месеца, производството на елементи трябва да бъде постоянно и нормализирано. Намаляването на показателя води до хипоксия, която принуждава бъбреците да увеличат скоростта на синтеза на еритропоетин, в противен случай пациентът ще развие анемия с различна тежест. За да се поддържа и нормализира нивото на еритроцитите, на пациентите се предписват лекарства, съдържащи еритропоетин, това е особено показано след облъчване, химиотерапия, където страничният ефект се изразява в потискане на процесите на хематопоеза.
2. Калцитриол е хормон, който е метаболит на витамин D3, който е от съществено значение за метаболизма на калция. Особено опасно е нарушението на производството на хормони за деца - нарушение на метаболитните процеси причинява неуспех в усвояването на калция от организма, а това е крехкостта на костите, зъбите, мускулната слабост, появата на рахит и нервно -мускулните лезии.
3. Простагландините се синтезират от бъбречната медула. Като един от слабо изучените хормони, простагландините се произвеждат поради развитието на патологии: исхемия, пиелонефрит, хипертония. Неуспехът в синтеза може да причини такива патологии:

• скокове на кръвното налягане;
• нарушаване на водно-солевия баланс;
• нарушение на контрактилитета на гладките мускулни тъкани;
• дисфункция на надбъбречните жлези.

Важно! Простагландините са необходими за нормалното производство на хормона ренин, което в случай на нарушение на производството на хормони, ще доведе до заболявания, характерни за недостатъчно или излишно съдържание на ренин в кръвта

Възможни причини за нарушено производство на бъбречни хормони

Медицината прави разлика между такива възможни причини, водещи до неуспех в производството на хормони, като например:

1. Бъбречна недостатъчност, причиняваща намаляване на размера на паренхима, което причинява липса на производство на еритропоетин, калцитриол.
2. Патологии, които причиняват заболяване на органите, в резултат на което периодът на полуразпад на активните вещества се увеличава.
3. Забавяне в изтеглянето на токсичните метаболити, което променя ефекта на хормоните.

Промените в работата на бъбреците причиняват смущения в работата на ендокринната система и провокират развитието на бъбречна недостатъчност. От своя страна патологията утежнява нарушаването на нормалната функционалност и бъбречните хормони или не се синтезират, или се произвеждат в по -голям обем. Оказва се омагьосан кръг, който може да бъде избегнат само като се поддържа здравето на тялото и се търси лечение навреме.

Съвет! Хората, ангажирани с тежък физически труд и спортистите, трябва да бъдат особено внимателни към състоянието на тялото: натоварванията на силата провокират голяма загуба на течности и соли, което ще повлияе на общия хормонален фон.

Почистването на организма от токсини не е единствената функция на бъбреците. Те също произвеждат различни хормони. Пери-гломерулните клетки, разположени в близост до венозните артерии (малки кръвоносни съдове, които носят кръв към филтриращата област на бъбреците), произвеждат и секретират ензим, наречен ренин. Когато кръвното налягане не е достатъчно високо, за да започне процесът на филтрация, перигломерулните клетки започват да произвеждат ренин.

Освобождаването на ренин води до производството на ензима ангиотензин II, който допринася за:

• вазоконстрикциякоето незабавно води до повишаване на кръвното налягане;
• секреция на алдостерон, което води до задържане на сол и вода и в резултат на това - до повишаване на кръвното налягане.

Когато кръвното налягане достигне необходимото ниво, перигломеруларните клетки спират да произвеждат ренин.

Как бъбреците произвеждат хормони

Бъбреците също произвеждат еритропоетин, хормон, който стимулира костния мозък да произвежда повече червени кръвни клетки. При загуба на кръв или повишено физическо натоварване, когато тялото увеличава консумацията на кислород, нуждата от червени кръвни клетки се увеличава, тогава бъбреците започват интензивно да произвеждат еритропоетин. Когато бъбрекът е повреден, броят на клетките, които произвеждат еритропоетин, намалява и се развива анемия, което води до намаляване на броя на червените кръвни клетки, пренасящи кислород.

Друга важна функция на бъбреците е производството на хормон, който стимулира чревната абсорбция на калций. Този хормон обикновено е активният краен продукт на образуването на витамин D. Процесът започва в кожата, където под въздействието на ултравиолетовите лъчи от слънцето веществото се превръща във витамин D. Това вещество след това пътува до черния дроб , където преминава следващия етап на превръщане в активен витамин D. бъбрекът, където се произвежда най -активната му форма. С отслабване на бъбречната функция (виж ""), производството на активен витамин D намалява, без което калцият се абсорбира в по -малки количества от необходимото. И с недостиг на калций в костите в тялото се развива остеомалация.

Остеомалацията (от гръцки osteomalacia; остеон - кост, малакия - мекота, т.е. омекотяване на костите) е системно заболяване, характеризиращо се с недостатъчна минерализация на костната тъкан. С други думи, костите се омекотяват от липсата на калций.