Жлъчните киселини са специфични компоненти на жлъчката, които са краен продукт от метаболизма на холестерола в черния дроб. Днес ще говорим за функцията на жлъчните киселини и какво е тяхното значение в процесите на храносмилане и усвояване на храната.
Ролята на жлъчните киселини
- органични съединения, които са от голямо значение за нормалното протичане на храносмилателните процеси. Това са производни на холанова киселина (стероидни монокарбоксилни киселини), които се образуват в черния дроб и заедно с жлъчката се екскретират в дванадесетопръстника. Основната им цел е да емулгират хранителните мазнини и да активират ензима липаза, който се произвежда от панкреаса за оползотворяване на липидите. По този начин именно жлъчните киселини играят решаваща роля в процеса на разделяне и усвояване на мазнините, което е важен фактор в процеса на храносмилане на храната.
Жлъчката, произведена от човешкия черен дроб, съдържа следните жлъчни киселини:
- холичен;
- хенодеоксихолик;
- дезоксихолик.
В процентно изражение съдържанието на тези съединения е представено от съотношението 1:1:0,6. В допълнение, малки количества жлъчка съдържат органични съединения като алохолова, литохолна и урсодезоксихолова киселини.
Днес учените разполагат с по-пълна информация за метаболизма на жлъчните киселини в организма, за тяхното взаимодействие с протеини, мазнини и клетъчни структури. Във вътрешната среда на тялото жлъчните съединения играят ролята на повърхностно активни вещества. Тоест те не проникват през клетъчните мембрани, а регулират хода на вътреклетъчните процеси. С помощта на най-новите методи на изследване е установено, че жлъчните киселини оказват влияние върху функционирането на различни части на нервната, дихателната система и храносмилателния тракт.
Функции на жлъчните киселини
Поради факта, че хидроксилните групи и техните соли, които имат детергентни свойства, присъстват в структурата на жлъчните киселини, киселинните съединения са в състояние да разграждат липидите, да участват в тяхното смилане и абсорбция в чревната стена. Освен това жлъчните киселини изпълняват следните функции:
- насърчаване на растежа на полезната чревна микрофлора;
- регулира синтеза на холестерол в черния дроб;
- участват в регулирането на водно-електролитния метаболизъм;
- неутрализира агресивния стомашен сок, навлизащ в червата с храна;
- помагат за увеличаване на чревната подвижност и предотвратяване на запек:
- проявяват бактерициден ефект, потискат гнилостните и ферментационните процеси в червата;
- разтварят продуктите на липидната хидролиза, което допринася за по-доброто им усвояване и бързото им превръщане в готови за метаболизъм вещества.
Образуването на жлъчни киселини се случва по време на преработката на холестерола от черния дроб. След като храната навлезе в стомаха, жлъчният мехур се свива и изхвърля част от жлъчката в дванадесетопръстника. Още на този етап започва процесът на разделяне и усвояване на мазнините и усвояване на мастноразтворимите витамини - A, E, D, K.
След като хранителният болус достигне крайните участъци на тънките черва, в кръвта се появяват жлъчни киселини. След това, в процеса на кръвообращението, те навлизат в черния дроб, където се комбинират с жлъчката.
Синтез на жлъчни киселини
Жлъчните киселини се синтезират от черния дроб. Това е сложен биохимичен процес, основан на отделянето на излишния холестерол. В този случай се образуват 2 вида органични киселини:
- Първичните жлъчни киселини (холева и хенодезоксихолова) се синтезират от чернодробните клетки от холестерол, след това се конюгират с таурин и глицин и се секретират в жлъчката.
- Вторичните жлъчни киселини (литохолна, дезоксихолева, алохолна, урсодезоксихолева) се образуват в дебелото черво от първични киселини под действието на ензими и чревна микрофлора. Микроорганизмите, съдържащи се в червата, могат да образуват повече от 20 разновидности на вторични киселини, но почти всички от тях (с изключение на литохолна и дезоксихолна) се екскретират от тялото.
Синтезът на първични жлъчни киселини протича на два етапа - първо се образуват естери на жлъчните киселини, след това започва етапът на конюгиране с таурин и глицин, в резултат на което се образуват таурохолова и гликохолова киселини.
В жлъчката на жлъчния мехур има точно сдвоени жлъчни киселини - конюгати. Процесът на жлъчна циркулация в здраво тяло се случва от 2 до 6 пъти на ден, тази честота пряко зависи от диетата. В процеса на циркулация около 97% от мастните киселини претърпяват процес на реабсорбция в червата, след което влизат в черния дроб с кръвния поток и отново се екскретират в жлъчката. Жлъчните соли (натриев и калиев холати) вече присъстват в чернодробната жлъчка, което обяснява нейната алкална реакция.
Структурата на жлъчката и сдвоените жлъчни киселини е различна. Сдвоените киселини се образуват чрез комбиниране на прости киселини с таурин и гликокол, което увеличава тяхната разтворимост и повърхностноактивни свойства няколко пъти. Такива съединения съдържат в структурата си хидрофобна част и хидрофилна глава. Конюгираната молекула на жлъчната киселина се разгъва така, че нейните хидрофобни рамена са в контакт с мазнините, а хидрофилният пръстен е в контакт с водната фаза. Тази структура позволява да се получи стабилна емулсия, тъй като процесът на раздробяване на капка мазнина се ускорява и получените най-малки частици се абсорбират и усвояват по-бързо.
Нарушения на метаболизма на жлъчните киселини
Всяко нарушение на синтеза и метаболизма на жлъчните киселини води до нарушения на храносмилателните процеси и увреждане на черния дроб (до цироза).
Намаляването на обема на жлъчните киселини води до факта, че мазнините не се усвояват и абсорбират от тялото. В този случай механизмът на усвояване на мастноразтворимите витамини (A, D, K, E) се проваля, което причинява хиповитаминоза. Дефицитът на витамин К води до нарушено съсирване на кръвта, което увеличава риска от вътрешно кървене. Липсата на този витамин се показва от стеаторея (голямо количество мазнини в изпражненията), така нареченото "мазно изпражнение". Намалени нива на жлъчни киселини се наблюдават при обструкция (запушване) на жлъчните пътища, което провокира нарушение на производството и стагнация на жлъчката (холестаза), запушване на чернодробните канали.
Повишените жлъчни киселини в кръвта причиняват разрушаване на червените кръвни клетки, понижаване на нивото и понижаване на кръвното налягане. Тези промени настъпват на фона на разрушителни процеси в чернодробните клетки и са придружени от симптоми като сърбеж и жълтеница.
Една от причините, влияещи върху намаляването на производството на жлъчни киселини, може да бъде чревната дисбактериоза, придружена от повишено възпроизвеждане на патогенна микрофлора. Освен това има много фактори, които могат да повлияят на нормалното протичане на храносмилателните процеси. Задачата на лекаря е да открие тези причини, за да лекува ефективно заболявания, свързани с нарушен метаболизъм на жлъчните киселини.
Анализ на жлъчна киселина
За определяне на нивото на жлъчните съединения в кръвния серум се използват следните методи:
- колориметрични (ензимни) тестове;
- имунорадиологично изследване.
Рентгенологичният метод се счита за най-информативен, с помощта на който е възможно да се определи нивото на концентрация на всеки компонент на жлъчката.
За определяне на количественото съдържание на компонентите се предписва биохимия (биохимично изследване) на жлъчката. Този метод има своите недостатъци, но ви позволява да правите заключения за състоянието на жлъчната система.
Така че повишаването на нивото на общия билирубин и холестерола показва холестаза на черния дроб, а намаляването на концентрацията на жлъчни киселини на фона на повишен холестерол показва колоидна нестабилност на жлъчката. Ако има излишък от нивото на общия протеин в жлъчката, те говорят за наличието на възпалителен процес. Намаляването на липопротеиновия индекс на жлъчката показва нарушение на функциите на черния дроб и жлъчния мехур.
За да се определи добива на жлъчни съединения, изпражненията се вземат за анализ. Но тъй като това е доста трудоемък метод, той често се заменя с други диагностични методи, включително:
- Тест за секвестрация на жлъчката. По време на изследването на пациента се дава холестирамин в продължение на три дни. Ако на този фон има засилване на диарията, се заключава, че усвояването на жлъчните киселини е нарушено.
- Тествайте с хомотаурохолова киселина. По време на изследването се прави серия от сцинтиграми в рамките на 4-6 дни, което ви позволява да определите нивото на малабсорбция на жлъчката.
При определяне на дисфункцията на метаболизма на жлъчните киселини, в допълнение към лабораторните методи, те допълнително прибягват до инструментални диагностични методи. Пациентът се насочва за ултразвуково сканиране на черния дроб, което позволява оценка на състоянието и структурата на паренхима на органа, обема на патологичната течност, натрупана по време на възпаление, идентифициране на нарушение на проходимостта на жлъчните пътища, наличието на камъни и други патологични промени.
В допълнение, следните диагностични техники могат да се използват за откриване на патологии на жлъчния синтез:
- рентгенова снимка с контрастно вещество;
- холецистохолангиография;
- перкутанна трансхепатална холангиография.
Кой диагностичен метод да избере, лекуващият лекар решава индивидуално за всеки пациент, като вземе предвид възрастта, общото състояние, клиничната картина на заболяването и други нюанси. Специалистът избира курса на лечение въз основа на резултатите от диагностичния преглед.
Характеристики на терапията
Като част от комплексното лечение на храносмилателни разстройства често се предписват секвестранти на жлъчни киселини. Това е група лекарства за понижаване на липидите, чието действие е насочено към понижаване на нивото на холестерола в кръвта. Терминът "секвестрант" в буквален превод означава "изолатор", тоест такива лекарства свързват (изолират) холестерола и онези жлъчни киселини, които се синтезират от него в черния дроб.
Необходими са секвестранти за понижаване на нивата на липопротеините с ниска плътност (LDL) или така наречения "лош холестерол", чиито високи нива повишават риска от развитие на тежко сърдечно-съдово заболяване и атеросклероза. Запушването на артериите с холестеролни плаки може да доведе до инсулт, инфаркт, а използването на секвестранти може да реши този проблем, да избегне коронарни усложнения чрез намаляване на производството на LDL и натрупването му в кръвта.
Освен това, секвестрантите намаляват тежестта на сърбежа, който се появява, когато жлъчните пътища са блокирани и тяхната проходимост е нарушена. Популярни представители на тази група са лекарствата Colesteramine (Cholesteramine), Colestipol, Kolesevelam.
Секвестрантите на жлъчните киселини могат да се приемат дългосрочно, тъй като не се абсорбират в кръвта, но употребата им е ограничена от лошата поносимост. В хода на лечението често се появяват диспептични разстройства, метеоризъм, запек, гадене, киселини, подуване на корема и промени във вкусовите усещания.
Днес секвестрантите се заменят с друга група лекарства за понижаване на липидите – статини. Те показват най-добра ефективност и имат по-малко странични ефекти. Механизмът на действие на такива лекарства се основава на инхибирането на ензимите, отговорни за образуването. Само лекуващият лекар може да предпише лекарства от тази група след лабораторни изследвания, които определят нивото на холестерола в кръвта.
Представители на статините са лекарствата Правастатин, Розувастатин, Аторвастатин, Симвастатин, Ловастатин. Ползите от статините като лекарства, които намаляват риска от инфаркт и инсулт са неоспорими, но при предписване на лекарства лекарят трябва да вземе предвид възможните противопоказания и нежелани реакции. Статините имат по-малко от тях, отколкото секвестрантите, а самите лекарства се понасят по-лесно, но в някои случаи има негативни последици и усложнения, причинени от приема на тези лекарства.
ВЪПРОС № 40. TAG храносмилане от панкреатична липаза. Смилане на фосфолипиди, естерифициран холестерол. Абсорбция на продуктите на хидролизата в чревната лигавица. Мицеларно образуване.
Храносмилането на мазнините се извършва в тънките черва. Действието на панкреатичната липаза, която хидролизира мазнините, се предшества от емулгирането на мазнините. Емулгирането (смесване на мазнини с вода) настъпва в тънките черва под действието на жлъчните соли. Емулгирането води до увеличаване на повърхността на интерфейса мазнини/вода, което ускорява хидролизата на мазнините от панкреатична липаза.
Смилане на мазнини - хидролиза на мазнини от панкреатична липаза. Оптималната стойност на рН за панкреатична липаза ≈8 се постига чрез неутрализиране на киселинното съдържание, идващо от стомаха с бикарбонат, секретиран в панкреатичния сок.
Панкреатичната липаза се секретира в тънките черва от панкреаса заедно с протеиновата колипаза. Колипазата допринася за образуването на такава конформация на панкреатична липаза, при която активният център на ензима е възможно най-близо до неговите субстрати - мастните молекули.
Панкреатичната липаза хидролизира мазнините главно в позиции 1 и 3, така че основните продукти на хидролизата са свободните мастни киселини и 2-моноацилглицероли (β-моноацилглицероли).
Няколко ензима, синтезирани в панкреаса, участват в храносмилането на глицерофосфолипидите.
Хидролизата на холестеролните естери се осъществява под действието на холестерол естераза, ензим, който също се синтезира в панкреаса и се секретира в червата. Продуктите на хидролизата (холестерол и мастни киселини) се абсорбират като част от смесени мицели.
Продуктите на липидна хидролиза - мастни киселини с дълъг въглеводороден радикал, 2-моноацилглицероли, холестерол и жлъчни соли образуват структури в чревния лумен, наречени смесени мицели. Смесените мицели са изградени по такъв начин, че хидрофобните части на молекулите са обърнати вътре в мицелите, а хидрофилните части са обърнати навън, така че мицелите се разтварят добре във водната фаза на съдържанието на тънките черва. Мицелите се приближават до границата на четката на клетките на лигавицата на тънките черва и липидните компоненти на мицелите дифундират през мембраните в клетките.
Усвояването на средноверижни мастни киселини, които се образуват например по време на смилането на млечните липиди, става без участието на смесени мицели. Тези мастни киселини от клетките на лигавицата на тънките черва навлизат в кръвния поток, свързват се с албуминовия протеин и се транспортират до черния дроб.
ВЪПРОС No 41. Жлъчни киселини, тяхната структура, биосинтеза. конюгиране на жлъчни киселини. Тяхната роля в храносмилането и усвояването на липидите. стеаторея.
Жлъчните киселини са производни на холестерола с петвъглеродна странична верига на позиция 17, която завършва с карбоксилна група. В човешкото тяло се синтезират две жлъчни киселини: холева, която съдържа три хидроксилни групи в позиции 3, 7, 12, и хенодеоксихолева, която съдържа две хидроксилни групи в позиции 3 и 7. Те не са ефективни емулгатори.
Жлъчните киселини се синтезират в черния дроб от холестерола.
В черния дроб емулгиращите свойства на жлъчните киселини се повишават поради реакцията на конюгиране, при която към карбоксилната група на жлъчните киселини се добавя таурин или глицин. Тези производни - конюгирани жлъчни киселини - са в йонизирана форма и затова се наричат жлъчни соли. Те служат като основни емулгатори на мазнините в червата.
Защото мазнините- водонеразтворими съединения, те могат да бъдат изложени на действието на ензими, разтворени във вода само на границата вода/мазнина. Следователно действието на панкреатичната липаза, която хидролизира мазнините, се предшества от емулгиране на мазнините. Емулгирането (смесване на мазнини с вода) настъпва в тънките черва под действието на жлъчните соли. Емулгирането води до увеличаване на повърхността на интерфейса мазнини/вода, което ускорява хидролизата на мазнините от панкреатична липаза. В допълнение, жлъчните соли осигуряват стабилност на мицелите, като по този начин улесняват усвояването на продуктите от липидната хидролиза в кръвта.
Храносмилателно разстройствомазнините могат да се дължат на няколко причини. Едно от тях е нарушение на жлъчната секреция от жлъчния мехур с механична пречка за изтичането на жлъчка. Намаляването на жлъчната секреция води до нарушаване на емулгирането на хранителните мазнини и следователно до намаляване на способността на панкреатичната липаза да хидролизира мазнините.
Нарушаването на секрецията на панкреатичен сок и следователно недостатъчната секреция на панкреатична липаза също води до намаляване на скоростта на хидролиза на мазнините. И в двата случая нарушението на храносмилането и усвояването на мазнините води до увеличаване на количеството мазнини в изпражненията - възниква стеаторея (мазни изпражнения). Обикновено съдържанието на мазнини в изпражненията е не повече от 5%. При стеаторея се нарушава усвояването на мастноразтворимите витамини (A, D, E, K) и есенциалните мастни киселини.
Подобна информация.
Жлъчните киселини (ЖК) се произвеждат изключително в черния дроб. Ежедневно се синтезират 250-500 mg мастни киселини, които се губят с изпражненията. Синтезът на LC се регулира от механизма на отрицателна обратна връзка. Първичните мастни киселини се синтезират от холестерола: холева и хенодезоксихолева. Синтезът се регулира от количеството мастни киселини, които се връщат в черния дроб по време на ентерохепаталната циркулация. Под действието на чревните бактерии първичните FAs претърпяват 7a-дехидроксилиране с образуване на вторични FAs: дезоксихолева и много малко количество литохолева. Третични мастни киселини, главно урсодезоксихолни мастни киселини, се образуват в черния дроб чрез изомеризация на вторични мастни киселини. В човешката жлъчка количеството трихидрокси киселина (холева киселина) е приблизително равно на сумата от концентрациите на две дихидрокси киселини - хенодезоксихолева и дезоксихолева.
FAs се комбинират в черния дроб с аминокиселините глицин или таурин. Това предотвратява усвояването им в жлъчните пътища и тънките черва, но не пречи на абсорбцията в терминалния илеум. Сулфирането и глюкуронирането (които са механизми за детоксикация) могат да се засилят при цироза или холестаза, при които в урината и жлъчката се открива излишък от тези конюгати. Бактериите могат да хидролизират FA соли в FAs и глицин или таурин.
FA солите се екскретират в жлъчните пътища срещу голям градиент на концентрация между хепатоцити и жлъчка. Екскрецията зависи отчасти от величината на вътреклетъчния отрицателен потенциал, който е приблизително 35 mV и осигурява зависима от напрежението ускорена дифузия, както и медиирана от носителя (гликопротеин с молекулно тегло 100 kDa) дифузионен процес. FA солите проникват в мицели и везикули, комбинирайки се с холестерол и фосфолипиди. В горните части на тънките черва мицелите на FA соли са с доста големи размери и имат хидрофилни свойства, което предотвратява абсорбцията им. Те участват в храносмилането и усвояването на липидите. В терминалния илеум и проксималното дебело черво FAs се абсорбират, а в илеума абсорбцията се осъществява чрез активен транспорт. Пасивната дифузия на нейонизирани мастни киселини се извършва в цялото черво и е най-ефективна за неконюгирани дихидрокси мастни киселини. Пероралното приложение на урсодезоксихолова киселина пречи на абсорбцията на хенодезоксихолова и холева киселини в тънките черва.
Абсорбираните FA соли навлизат в системата на порталната вена и черния дроб, където интензивно се улавят от хепатоцитите. Този процес възниква поради функционирането на приятелска система за транспорт на молекули през синусоидалната мембрана, базирана на градиента на Na +. С1 - йони също участват в този процес. Най-хидрофобните FAs (несвързани моно- и дихидрокси жлъчни киселини) вероятно навлизат в хепатоцита чрез проста дифузия (чрез механизма „flip-flop“) през липидната мембрана. Механизмът на транспортиране на мастни киселини през хепатоцита от синусоидите към жлъчните пътища остава неясен. Този процес включва цитоплазмени FA-свързващи протеини, като 3-хидроксистероид дехидрогеназа. Ролята на микротубулите е неизвестна. Везикулите участват в преноса на мастни киселини само при висока концентрация на последните. FAs се реконюгират и се екскретират отново в жлъчката. Литохоловата киселина не се екскретира повторно.
Описаната ентерохепатална циркулация на мастни киселини се извършва от 2 до 15 пъти на ден. Капацитетът на усвояване на различните мастни киселини, както и скоростта на техния синтез и метаболизъм, не са еднакви.
При холестаза мастните киселини се екскретират в урината чрез активен транспорт и пасивна дифузия. FAs се сулфатират и получените конюгати се секретират активно от бъбречните тубули.
Жлъчни киселини при чернодробни заболявания
FAs засилват отделянето на вода, лецитин, холестерол и свързаната с жлъчката фракция на билирубина. Урсодезоксихоловата киселина произвежда значително повече жлъчна секреция от хенодезоксихоловата киселина или холовата киселина.
Важна роля в образуването на камъни в жлъчния мехур играе нарушение на жлъчната екскреция и дефект в образуването на жлъчни мицели). Това също води до стеаторея при холестаза.
FAs, комбинирайки се с холестерол и фосфолипиди, образуват суспензия от мицели в разтвор и по този начин допринасят за емулгирането на хранителните мазнини, като участват паралелно в процеса на абсорбция през лигавиците. Намалената секреция на FA причинява стеаторея. FAs насърчават липолизата от панкреатичните ензими и стимулират производството на стомашно-чревни хормони.
Нарушеният интрахепатален метаболизъм на FA може да играе важна роля в патогенезата на холестазата. По-рано се смяташе, че те допринасят за развитието на сърбеж при холестаза, но последните изследвания показват, че сърбежът се дължи на други вещества.
Навлизането на мастни киселини в кръвта при пациенти с жълтеница води до образуване на целеви клетки в периферната кръв и отделяне на конюгиран билирубин в урината. Ако FAs се деконюгират от тънкочревни бактерии, тогава образуваните свободни FAs се абсорбират. Образуването на мицели и усвояването на мазнините са нарушени. Това отчасти обяснява синдрома на малабсорбция, който усложнява хода на заболявания, които са придружени от застой на чревното съдържимо и повишен растеж на бактерии в тънките черва.
Отстраняването на крайния илеум прекъсва ентерохепаталната чернодробна циркулация и позволява на големи количества първични мастни киселини да достигнат до дебелото черво и да бъдат дехидроксилирани от бактерии, като по този начин намаляват мастните киселини в тялото. Увеличаването на количеството мастни киселини в дебелото черво причинява диария със значителна загуба на вода и електролити.
Литохоловата киселина се екскретира главно с изпражненията и само малка част от нея се абсорбира. Прилагането му причинява цироза на черния дроб при опитни животни и се използва за симулиране на холелитиаза. Тауролитохоловата киселина също причинява интрахепатална холестаза, вероятно поради нарушен жлъчен поток, независим от FA.
Серумни жлъчни киселини
FA може да бъде фракциониран чрез газо-течна хроматография, но този метод е скъп и отнема много време.
Ензимният метод се основава на използването на 3-хидроксистероид дехидрогеназа от бактериален произход. Използването на биолуминесцентен анализ, способен да открие пикомоларни количества FAs, направи ензимния метод равен по чувствителност с имунорадиологичния. С необходимото оборудване методът е прост и евтин. Концентрацията на отделните фракции на FA може да се определи и чрез имунорадиологичния метод; има специални комплекти за това.
Общото ниво на FA в серума отразява реабсорбцията от червата на онези FAs, които не са били извлечени по време на първото преминаване през черния дроб. Тази стойност служи като критерий за оценка на взаимодействието между два процеса: абсорбция в червата и усвояване в черния дроб. Серумните нива на FA зависят повече от чревната абсорбция, отколкото от извличането им от черния дроб.
Повишаването на серумните нива на FA е показателно за хепатобилиарно заболяване. Диагностичната стойност на нивата на FA при вирусен хепатит и хронични чернодробни заболявания е по-ниска, отколкото се смяташе преди. Независимо от това, този показател е по-ценен от концентрацията на серумния албумин и протромбиновото време, тъй като не само потвърждава увреждането на черния дроб, но също така ви позволява да оцените неговата екскреторна функция и наличието на портосистемно шунтиране на кръвта. Серумните нива на FA също имат прогностична стойност. При синдрома на Гилбърт концентрацията на мастни киселини е в нормалните граници)