Механизмът на фармакологично действие на нестероидни противовъзпалителни средства. Клинична фармакология на нестероидни противовъзпалителни средства

За цитиране:Е. Л. Насонов Нестероидни противовъзпалителни средства // BC. 1999. No 8. Стр. 9

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са клас фармакологични агенти, чиято терапевтична активност е свързана с предотвратяване на развитието или намаляване на интензивността на възпалението. В момента има повече от 50 лекарствени форми, които се различават по химична структура, класифицирани като НСПВС, които от своя страна са разделени на няколко основни подкласа (Таблица 1).

З Стероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са клас фармакологични агенти, чиято терапевтична активност е свързана с предотвратяване на развитието или намаляване на интензивността на възпалението. Понастоящем има повече от 50 лекарствени форми, различни по химична структура, класифицирани като НСПВС, които от своя страна са разделени на няколко основни подкласа ( ).
Таблица 1. Класификация на НСПВС

НСПВС са сред най -често използваните лекарства в клиничната практика. Те се предписват от приблизително 20% от стационарите, страдащи от различни заболявания на вътрешните органи.

Механизъм на действие

С изключение на набуметон (пролекарство в основна форма), НСПВС са органични киселини с относително ниско рН. Поради това те се свързват активно с плазмените протеини и се натрупват във фокуса на възпалението, при което, за разлика от невъзпалената тъкан, се наблюдава повишаване на съдовата пропускливост и относително ниско рН. НСПВС са сходни по фармакологични свойства, биологична активност и механизми на действие.
През 1971 г. J. Vane за пръв път открива, че ацетилсалициловата киселина и индометацинът в ниски концентрации проявяват своите противовъзпалителни аналгетични и антипиретични ефекти поради потискане активността на ензима COXучастващи в биосинтеза на PG. Оттогава гледната точка, според която противовъзпалителните и други ефекти на НСПВС са свързани предимно с потискане на синтеза на парникови газовее общоприето. Всъщност почти всички синтезирани понастоящем НСПВС in vitro блокират COX като част от комплекса PG-ендопероксид синтетаза, в по-малка степен, без това да влияе върху активността на други ензими, участващи в метаболизма на арахидоновата киселина (фосфолипаза А 2 , липоксигеназа, изомераза). Предполага се също, че потискането на синтеза на PG от своя страна може да доведе до различни вторични фармакологични ефекти, открити при пациенти, лекувани с НСПВС, включително тези, свързани с промени във функцията на неутрофилите, Т- и В-лимфоцитите, синтеза на LT, и т.н. активността на НСПВС обяснява някои от техните съдови ефекти (намаляване на интензивността на PG-индуциран оток и еритем), аналгетичния ефект и причините за развитието на основните странични реакции (пептична язва, нарушена функция на тромбоцитите, бронхоспазъм , хипертония, нарушение на гломерулната филтрация).
Възможни точки на приложение на фармакологичната активност на NVP
Синтез на ПГ
.LT синтез
.Супероксидна радиаклова формация
.Освобождаване на лизозомни ензими
.Активиране на клетъчните мембрани:
-ензими
-Окисление на NAPDH
-фосфолипаза
-трансмембранен транспорт на аниони
-улавяне на предшествениците на парниковите газове
. Агрегиране и адхезия на неутрофили
.Функция на лимфоцитите
.RF синтез
Синтез на цитокини
.Хрущялен метаболизъм

Въпреки това през последните години представите за точките на приложение на НСПВС при регулирането на синтеза на PG значително се разшириха и усъвършенстваха. Преди се смяташе, че СОХ е единственият ензим, инхибирането на който намалява синтеза на ПГ, участващи в развитието на възпалението, и „нормални“ ПГ, които регулират функцията на стомаха, бъбреците и други органи. Но наскоро бяха открити две COX изоформи (COX-1 и COX-2), които играят различна роля в регулирането на синтеза на PG. Както вече беше отбелязано, именно СОХ-2 регулира синтеза на ПГ, индуциран от различни провъзпалителни стимули, докато активността на СОХ-1 определя производството на ПГ, участващи в нормалните физиологични клетъчни реакции, които не са свързани с развитието на възпаление. Предварителните резултати, получени досега само в експерименти in vitro, показват, че някои НСПВС еднакво инхибират COX-1 и COX-2, докато други потискат COX-1 10-30 пъти повече от COX-2.
Въпреки че тези резултати са предварителни, те са много важни, тъй като позволяват да се обяснят характеристиките на фармакологичната активност на НСПВС и причините за развитието на някои от страничните ефекти, които са най -присъщи на силните COX инхибитори. Наистина е добре известно, че PGE 2 и PGI 2 имат защитен ефект върху стомашната лигавица, което е свързано със способността им да намаляват стомашната секреция на солна киселина и да увеличават синтеза на цитозащитни вещества. Предполага се, че стомашно-чревните усложнения на НСПВС са свързани с потискането на COX-1. Друг продукт на циклооксигеназата е тромбоксан А 2 , инхибирането на синтеза на което НСПВС нарушават агрегацията на тромбоцитите и стимулират кървенето. В допълнение, PG играят важна роля в регулирането на гломерулната филтрация, секрецията на ренин и поддържането на водно -електролитния баланс. Очевидно е, че инхибирането на PG може да доведе до различни бъбречни дисфункции, особено при пациенти със съпътстваща бъбречна патология. Смята се, че способността на НА да избирателно инхибира COX-2 причинява значително по-ниска честота на стомашни язви по време на лечението с тези лекарства в сравнение с НСПВС, без ефект върху съсирването на кръвта и бъбречната функция. И накрая, потискането на циклооксигеназната активност потенциално може да стимулира промяна в метаболизма на арахидоновата киселинакиселини по пътя на липоксигеназата, причинявайки свръхпроизводство на LT. Това обяснява развитието при някои пациенти, приемащи НСПВС, бронхоспазъм и други реакции на незабавна свръхчувствителност. Смята се, че свръхпроизводството на LTV4 в стомаха може да бъде една от причините за развитието на съдовия възпалителен компонент на язвени лезии на стомашно -чревния тракт. Известно е, че LTB4 индуцира активиране и хиперсекреция на лейкоцитната адхезионна молекула CD11b / CD18. В същото време антителата към CD11b / CD18 са в състояние да предотвратят развитието на стомашна язва, индуцирана от НСПВС. От тези позиции можем добре да обясним мощния превантивен ефект на синтетичните PG от серията E1 при индуцирани от НСПВС гастропатии. Известно е, че PGE1 има способността да потиска активирането на неутрофилите, да предотвратява адхезията на неутрофилите към ЕС, стимулирана от НСПВС, и да инхибира синтеза на LTV4 от неутрофилите.
Като цяло всички тези резултати създават теоретична основа за целенасоченото разработване на нови химични съединения, способни селективно да инхибират COX-2, което ще ни позволи да подходим към създаването на лекарства с по-висока противовъзпалителна активност и ниска токсичност.
Таблица 2. Препоръчителни дози НСПВС за ревматични заболявания

Един от първите НСПВС с по-висока селективност за COX-2 е нимезулид (мезулид). Почти всички нови селективни COX-2 инхибитори, които се разработват в момента (NS-398, CGP-28238 или флузулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и T-614) са химически аналози на нимезулид. Нимесулид има приблизително 1,3-2,512 пъти по-висока активност спрямо COX-2 от COX-1. Това лекарство има способността да инхибира активността на COX-2 по времезависим начин с образуването на вторичен бавно дисоцииращ стабилен ("вторичен") ензимно-инхибиторен комплекс, докато срещу COX-1 проявява активността на конкурентноспособен обратим инхибитор на COX. В крайна сметка тази уникална характеристика на нимезулид е важен фактор, определящ по-високата селективност на лекарството за COX-2, отколкото COX-1.
Оптималната доза на лекарството при пациенти с остеоартрит, както и увреждане на меките тъкани е 100 mg 2 пъти на ден, толкова ефективни, колкото пироксикам (20 mg / ден), напроксен (500-10 00 mg / ден), диклофенак (150 mg / ден), етодолак (600 mg / ден).
Честотата на страничните ефекти на нимезулид е 8,87%, докато при пациенти, приемащи други НСПВС, тя достига 16,7%.
И така, при анализ на 22 939 пациенти с остеоартрит, лекувани с нимезулид в доза 100-400 mg / ден за 5-21 дни (средно 12 дни), общата честота на страничните ефекти, главно от стомашно-чревния тракт, се наблюдава само при 8,2 % от случаите. В същото време развитието на странични ефекти е в основата на прекъсване на лечението само при 0,2%и няма сериозни анафилактични реакции или усложнения от стомашно -чревния тракт (язви, кървене). Трябва да се отбележи, че честотата на страничните ефекти при пациенти над 60 -годишна възраст не се различава от тази в общата популация от пациенти. При анализ на резултатите от 151 клинични изпитвания на нимезулид честотата на страничните ефекти е 7,1% и не се различава от тази в плацебо групата. Лекарството рядко причинява увеличаване на бронхоспазма при пациенти, приемащи антиазматични лекарства. Като цяло нимезулид се понася много добре от пациенти с бронхиална астма и свръхчувствителност към аспирин или други НСПВС.
Таблица 3. Среден полуживот на различни НСПВС

През последните години стана очевидно, че простагландиновата хипотеза задоволително се вписва в терапевтичните ефекти само на ниски дози НСПВС, но не може да обясни напълно механизмите на действие на високи дози лекарства. Оказа се, че противовъзпалителната и аналгетичната активност на НСПВС често не корелира с тяхната способност да потискат синтеза на PG. Например, "противовъзпалителната" доза аспирин е значително по-висока от тази, необходима за потискане на синтеза на парникови газове, а салициловият натрий и други неацетилирани салицилати, които много слабо потискат активността на COX, не отстъпват по противовъзпалителна активност на НСПВС , които са мощни инхибитори на синтеза на парникови газове (сравнителна проучвателна група Multicencer salicilateaspirin, 1989). Смята се, че именно тези характеристики определят по-ниската токсичност на неацетилирани салицилати по отношение на стомашно-чревния тракт, липсата на ефект върху тромбоцитите и добрата поносимост на тези лекарства дори при пациенти със свръхчувствителност към аспирин. Някои токсични реакции, като хепатит, неврологични нарушения (шум в ушите, депресия, менингит, дезориентация), интерстициален нефрит, също вероятно не са свързани с PG-зависимите механизми на действие на НСПВС.
Ефектите на НСПВС, за които не се смята, че са пряко свързани с тяхната антипростагландинова активност, включват следното:
1) потискане синтеза на простатеогликан от клетки на ставния хрущял;
2) потискане на периферното възпаление поради централни механизми;
3) усилване на Т-клетъчната пролиферация и синтеза на IL-2 от лимфоцити;
4) потискане на неутрофилното активиране;
5) нарушаване на адхезивните свойства на неутрофилите, медиирани от CD11b / CD 18.
По -специално е доказано, че ацетилсалициловата киселина и салициловият натрий (но не и индометацин) потискат развитието на възпалителен оток на крайниците, когато лекарствата се инжектират в страничната камера на мозъка. Това не е свързано със системни антипростагландинови ефекти, тъй като подобни дози салицилати и индометацин в кръвта нямат противовъзпалителен ефект. Тези данни предполагат, че салицилатите могат потискат неврогенните (централни) механизми на развитие на периферно възпаление... Според К.К. Wu et al. (1991), салицилатите потискат IL-1-индуцираната експресия на COX ген в EC културата. Освен това, при определени експериментални условия, някои НСПВС имат способността да засилват пролиферативната активност на Т-лимфоцитите и синтеза на IL-2, което се комбинира с повишаване на нивото на вътреклетъчния калций, а също и да потискат хемотаксиса и агрегацията на неутрофилите, образуването на хипохлорна киселина и супероксидни радикали от левкоцити, потискат активността фосфолипаза С и синтеза на IL-1 от моноцити. В същото време стабилният аналог на PGE1 мизопростол усилва инхибиторния ефект на НСПВС върху активирането на неутрофилите.
Молекулярните механизми зад тези фармакологични ефекти на НСПВС не са напълно изяснени. Предполага се, че като анионен липофилни молекули, НСПВС могат да проникнат във фосфолипидния двуслой и да променят вискозитета на биомембраните. Това от своя страна води до нарушаване на нормалните взаимодействия между мембранните протеини и фосфолипидите и предотвратява клетъчното активиране на левкоцититев ранните стадии на възпаление. Този ефект може да бъде реализиран поради прекъсване на предаването на сигнали за активиране на нивото на протеин, свързващ гуанозин трифосфат(G-протеин). Известно е, че G-протеинът играе важна роля в регулирането на процеса на активиране на левкоцитите под въздействието на анафилотоксин (C5a) и хемотактичен пептид формил-метионин-левцин-фенилаланин (FMLF). Свързването на тези лиганди със специфични мембранни рецептори на левкоцитите води до промяна в тяхната конформация. Конформационното пренареждане се пренася през мембраната към G-протеина, в резултат на което той придобива способността да свързва вътреклетъчния гуанозин трифосфат. Това води до такива промени в конформацията на G-протеина, които индуцират активирането на фосфолипаза А 2 и С и генерирането на вторични пратеници (диацилглицерол, арахидонова киселина, инозитол трифосфат), необходими за осъществяване на функционалната активност на левкоцитите. Експерименталните проучвания показват, че НСПВС са в състояние да блокират свързването на гуанозин трифосфат с G-протеина, което води до отмяна на хемотаксичните ефекти на C5a и FMLF и потискане на клетъчното активиране. На свой ред, арахидоновата киселина, освободена от мембранните фосфолипиди по време на клетъчно активиране, засилва свързването на гуанозин трифосфат с G-протеина, тоест дава ефект, противоположен на този на НСПВС.
По този начин, като се вземат предвид представените по -горе данни, може да се предположи, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се медиира от два независими механизма: ниски концентрации на НСПВС, взаимодействащи с комплекса арахидонат - СОХ, предотвратяват образуването на стабилен PG, а при високи (противовъзпалителни) концентрации-блокират асоциацията на арахидоната с G-протеина и по този начин потискат клетъчното активиране.
Съвсем наскоро Е. Коп и С. Гош (1994) откриха нов молекулен механизъм на действие на НСПВС, може би най-важният при прилагането на противовъзпалителната и имуномодулиращата активност на тези лекарства. Оказа се, че салициловата киселина и аспиринът в терапевтични концентрации потиска активирането на транскрипционния фактор(NF-kB) в Т-лимфоцити. Известно е, че NF-kB е индуцируем транскрипционен фактор, присъстващ в цитоплазмата на еукариотни клетки, който се активира под въздействието на различни провъзпалителни стимули (бактериален липополизахарид, IL-1, TNF и др.). Тези активиращи сигнали водят до транслокация на NF-kB от цитоплазмата към ядрото, където NF-kB се свързва с ДНК и регулира транскрипцията на няколко гена, повечето от които кодират синтеза на молекули, участващи в развитието на възпаление и имунни отговори ; цитокини (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) и молекули на клетъчна адхезия (междуклетъчна адхезионна молекула 1 (ICAM-1), ендотелна левкоцитна адхезионна молекула-1, молекула на съдова адхезия-1 ( VCAM-1) Прави впечатление, че HA и CsA имат сходни механизми на действие, което ни позволява да преоценим терапевтичните възможности за използване на НСПВС.
Почти всички НСПВС имат способността да намаляват болката при концентрации, по -малки от необходимите за потискане на възпалението. Преди се вярваше,че тъй като PH повишават болковия отговор, предизвикан от брадикинин, потискането на техния синтез е един от основните механизми на аналгетичните ефекти на НСПВС. От друга страна, има доказателства за ефекта на НСПВС върху централните болкови механизми, които не са свързани с инхибиране на синтеза на ПГ. Например, ацетоменофенът има много висока аналгетична активност, въпреки липсата на способност да инхибира активността на COX.
НСПВС ефективно потискат треската при хора и опитни животни. Известно е, че много цитокини, включително IL-1 a / b, TNF-а / б , IL-6, макрофагов възпалителен протеин 1 и IF- a имат ендогенна пирогенна активност и IL-2 и IF-g могат да предизвикат треска чрез увеличаване на синтеза на един или повече от горните цитокини. Тъй като развитието на треска е свързано с провъзпалителен цитокин-индуциран синтез на PG, се предполага, че антипиретичният ефект на НСПВС се дължи на тяхната антицитокинова и антипростагландинова активност.
Под въздействието на аспирин и, в много по -малка степен, други НСПВС, агрегативният отговор на тромбоцитите към различни тромбогенни стимули, включително колаген, норепинефрин, ADP и арахидонат, се отслабва. Това се дължи на факта, че в тромбоцитите аспиринът блокира синтеза на тромбоксан А2 , който има вазоконстрикторна активност и насърчава агрегацията на тромбоцитите. Механизмът на действие на аспирина върху синтеза на тромбоксан А 2 определя се чрез необратимо ацетилиране на серинови остатъци (Ser 529) и потискане на активността на COX и хидропероксид, необходими за синтеза на тромбоксан А 2 ... Смята се, че в допълнение към антиагрегационния ефект, аспиринът може да има и други точки на приложение в механизмите на коагулация на кръвта: потискане на синтеза на витамин К-зависими коагулационни фактори, стимулиране на фибринолизата и потискане на липоксигеназния път на арахидоновия път метаболизъм в тромбоцитите и левкоцитите. Установено е, че тромбоцитите са особено чувствителни към аспирин: еднократна доза от 100 mg аспирин води до намаляване на серумната концентрация на тромбоксан В2 (продукт на хидролиза на тромбоксан А 2)с 98% в рамките на 1 час и само 30 mg на ден ефективно инхибират синтеза на тромбоксан. В същото време антитромбогенният ефект на аспирина е ограничен от способността да потиска производството на простациклин (PGI2), което оказва влияние върху съдовия тонус и състоянието на тромбоцитите, противоположно на това на тромбоксан А 2 ... Въпреки това, за разлика от тромбоцитите, синтезът на простациклин ЕС след прием на аспирин се възстановява много бързо. Всичко това взето заедно създаде предпоставки за използването на аспирин за профилактика на тромботични разстройства при различни заболявания.

Клинично приложение

В ревматологията НСПВС най -често се използват за следното свидетелски показания:

В допълнение, НСПВС често се използват за намаляване на тежестта на менструалната спастичност; те допринасят за по -бързо затваряне на артериалния канал; НСПВС са намерили приложение при възпалителни офталмологични заболявания, шок, пародонтит, спортни травми и лечение на усложнения от химиотерапията за злокачествени новообразувания. Има съобщения за антипролиферативния ефект на аспирина и НСПВС върху чревната лигавица, което дава възможност да се обсъди възможността за тяхното използване при пациенти със злокачествени новообразувания на дебелото черво. Според F.M. Giardello et al. (1993), сулиндак инхибира развитието на аденоматозна чревна полипоза. Наскоро беше открита клинична ефикасност на индометацин при болестта на Алцхаймер. НСПВС са особено широко използвани при лечението на мигрена. Смята се, че те са лечението на избор при пациенти с умерени до тежки пристъпи на мигрена. Например, в двойно-сляпо, контролирано проучване е показано, че напроксен значително намалява тежестта и продължителността на главоболието и фотофобията и че е по-ефективен от ерготамин в това отношение. Аспиринът и други НСПВС имат подобен ефект. За да се постигне по -изразен ефект при гадене и повръщане, се препоръчва да се комбинират НСПВС с метоклопрамид, което ускорява усвояването на лекарствата. За бързо облекчаване на пристъпите на мигрена се препоръчва използването на кеторолак, който може да се прилага парентерално. Предполага се, че ефективността на НСПВС при мигрена е свързана с тяхната способност, чрез потискане на синтеза на PG, да намали интензивността на неврогенното възпаление или чрез намеса в серотонина да намали тежестта на съдовия спазъм.
Въпреки сходството на химичните свойства и основните фармакологични ефекти на различни НСПВС, при някои пациенти със същото заболяване (например RA) или с различни ревматични заболявания, има значителни колебания в „отговора“ на едно или друго лекарство. Всъщност на ниво население няма значителни разлики между аспирин и други НСПВС при РА, но тестават очевидни при анализ на ефективността на различни НСПВС при отделни пациенти. Това диктува необходимостта индивидуален подборНСПВС за всеки пациент.
Изборът на НСПВС обикновено е емпиричен и до голяма степен се основава на личния опит на лекаря и миналия опит на пациента. Има гледна точка, че е препоръчително да се използват най -малко токсичните лекарства в началото на лечението, които включват предимно производни на пропионова киселина. Необходимо е постепенно титрирана дозаНСПВС до ефективни, но не надвишаващи максимално допустимите, в рамките на 1-2 седмици и при липса на ефект, опитайте се да използвате други или други лекарства. Предписването на прости аналгетици (парацетамол) може да намали нуждата от НСПВС. Препоръчителните дози от най -широко използваните НСПВС в клиничната практика са представени в .
Разликите между НСПВС са особено ясни, когато се сравнява тяхната клинична ефикасност при пациенти с различни ревматични заболявания. Например при подагра, всички НСПВС са по -ефективни от толметин, а при анкилозиращ спондилоартрит, индометацин и други НСПВС са по -ефективни от асприин.
Възможните причини за различната клинична ефикасност на НСПВС и спектъра на токсичните реакции при отделни пациенти с различни ревматични заболявания, както и практическите препоръки за употребата на НСПВС, наскоро бяха обобщени в рецензии на Д.Е. Фърст (1994) и П.М. Брукс (1993).
Важна характеристика на НСПВС е плазмен полуживот ( ).
В зависимост от полуживота, НСПВС се делят на две основни категории: краткотрайни, с полуживот не повече от 4 часа и дълготрайни, при които този показател е 12 часа или повече. Трябва обаче да се има предвид, че кинетичните параметри на НСПВС в синовиалната течност и тъкан могат да се различават значително от серума и в този случай разликите между НСПВС в периода на полуразпад в синовиума стават по-малко значими, отколкото в кръвния поток. В същото време синовиалната концентрация на дълготрайните лекарства корелира с нивото в серума и когато се приемат краткотрайни лекарства, първоначално тя е ниска, но след това се увеличава значително и може да надвиши серумната концентрация. Това обяснява дългосрочната клинична ефикасност на краткотрайните лекарства. Например, има доказателства, че при РА приемът на ибупрофен 2 пъти на ден е също толкова ефективен, колкото приемането му 4 пъти, въпреки много краткия полуживот на ибупрофен в плазмата.
Данни, получени на различни фармакологични свойства на левовъртящи (S) и декстроротационни (R) изомери на НСПВС... Например, ибупрофен е рецемична смес от леви и декстроротационни изомери, като R изомерът определя главно аналгетичния потенциал на лекарството. S-формата на флурбипрофен проявява силна аналгетична активност, но слабо инхибира синтеза на PG, докато R-изомерът, напротив, има по-висока противовъзпалителна активност. Тези данни в бъдеще може да са стимул за създаването на по -мощни и селективни НСПВС, но понастоящем клиничното значение на съществуването на различни енантиомерни форми на НСПВС е неясно.
По -важното е способност за свързване с протеиниНСПВС. Известно е, че всички НСПВС (с изключение на пироксикам и салицилати) се свързват с албумин с повече от 98%. Клиничното значение на това свойство на НСПВС е, че развитието на хипоалбуминемия, чернодробна или бъбречна недостатъчност диктува необходимостта от предписване на по -малки дози лекарства.
В процеса на лечение е необходимо да се вземе предвид дневни колебаниятежестта на клиничните симптоми и възпалителната активност на заболяването. Например при РА максималният интензитет на скованост, болки в ставите и намаляване на силата на хващане на ръката се наблюдават сутрин, докато при остеоартрит симптомите се засилват вечер. Има доказателства, че при РА приемът на флурбипрофен през нощта дава по -силен аналгетичен ефект, отколкото сутрин, следобед или следобед и вечер. Пациенти с остеоартрит, при които тежестта на болката е максимална вечер и рано сутрин, е за предпочитане да се предписва индометацин с удължено освобождаване преди лягане. Трябва да се отбележи, че този ритъм на приложение доведе до значително намаляване на честотата на страничните ефекти. По този начин синхронизирането на предписването на НСПВС с ритъма на клиничната активност дава възможност да се повиши ефективността на лечението, особено с лекарства с кратък полуживот.

Несъмнено най -важният механизъм на действие на НСПВС е способността да инхибират СОХ, ензим, който катализира превръщането на свободните полиненаситени мастни киселини (например арахидонова) в простагландини (PG), както и други ейкозаноиди - тромбоксани (TrA2) и простациклин (PG-I2) (Фиг. 1). Доказано е, че простагландините имат многостранна биологична активност:

а) са възпалителни медиатори: те се натрупват във фокуса на възпалението и предизвикват локална вазодилатация, оток, ексудация, миграция на левкоцити и други ефекти (главно PG-E2 и PG-I2);

б) сенсибилизира рецепторитена медиатори на болка (хистамин, брадикинин) и механични влияния, понижаващи прага на чувствителност;

v) повишаване на чувствителността на хипоталамичните центрове на терморегулациякъм действието на ендогенни пирогени (интерлевкин-1 и др.), образувани в организма под въздействието на микроби, вируси, токсини (главно PG-E2);

Ж) играят важна физиологична роля в защитата на лигавицата на стомашно -чревния тракт(повишена секреция на слуз и алкали; запазване целостта на ендотелните клетки вътре в микросъдовете на лигавицата, допринасяйки за поддържането на притока на кръв в лигавицата; запазване на целостта на гранулоцитите и по този начин запазване на структурната цялост на лигавицата);

д) повлияват бъбречната функция:причиняват вазелация, поддържат бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация, увеличават освобождаването на ренин, отделянето на натрий и вода, участват в калиевата хомеостаза.

Фиг. 1. "Каскада" на метаболитни продукти на арахидонова киселина и техните основни ефекти.

Забележка: *-LT-C 4, D 4, E 4 са основните биологични компоненти на бавно реагиращото вещество на анафилаксия MRS-A (SRS-A).

През последните години беше установено, че има поне два циклооксигеназни изоензима, които се инхибират от НСПВС. Първият изоензим, COX-1, контролира производството на ПГ, които регулират целостта на стомашно-чревната лигавица, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвен поток, а вторият изоензим, СОХ-2, участва в синтеза на ПГ по време на възпаление. Освен това COX-2 липсва при нормални условия, но се образува под въздействието на определени тъканни фактори, които инициират възпалителна реакция (цитокини и други). В тази връзка се приема, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се дължи на инхибиране на COX-2, а техните нежелани реакции се дължат на инхибиране на COX-1. Съотношението на активността на НСПВС по отношение на блокирането на COX-1 / COX-2 дава възможност да се прецени тяхната потенциална токсичност. Колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството по отношение на COX-2 и по този начин е по-малко токсично. Например, за мелоксикам е 0,33, диклофенак - 2,2, теноксикам - 15, пироксикам - 33, индометацин - 107.

Последните данни показват, че НСПВС не само инхибират циклооксигеназния метаболизъм, но също така активно влияят върху синтеза на PGs, свързани с мобилизирането на Ca в гладките мускули. И така, бутадионът инхибира трансформацията на цикличните ендопероксиди в простагландини Е2 и F2, а фенаматите, в допълнение, могат да блокират приемането на тези вещества в тъканите.

Важна роля в противовъзпалителното действие на НСПВС играе тяхното влияние върху метаболизма и биоефектите на кинините. В терапевтични дози индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина (ASA) намаляват образуването на брадикинин със 70-80%. Този ефект се основава на способността на НСПВС да осигурят неспецифично инхибиране на взаимодействието на каликреин с високомолекулен кининоген. НСПВС причиняват химична модификация на компонентите на реакцията на кининогенезата, в резултат на което поради стерични пречки се нарушава допълващото взаимодействие на протеиновите молекули и не настъпва ефективна хидролиза на високомолекулен кининоген от каликреин. Намаляването на образуването на брадикинин води до инхибиране на активирането на β-фосфорилаза, което води до намаляване на синтеза на арахидонова киселина и в резултат на това до проявата на ефектите на нейните метаболитни продукти, показани на фиг. 1.

Не по -малко важна е способността на НСПВС да блокират взаимодействието на брадикинин с тъканните рецептори, което води до възстановяване на нарушената микроциркулация, намаляване на преразтягането на капилярите, намаляване на добива на течната част на плазмата, нейните протеини, про -възпалителни фактори и корпускули, което косвено влияе върху развитието на други фази на възпалителния процес. Тъй като каликреин-кининовата система играе най-важната роля в развитието на остри възпалителни реакции, най-голямата ефективност на НСПВС се отбелязва в ранните стадии на възпаление при наличие на изразен ексудативен компонент.

Инхибирането на освобождаването на хистамин и серотонин, блокирането на тъканните реакции към тези биогенни амини, които играят съществена роля във възпалителния процес, са от определено значение в механизма на противовъзпалителното действие на НСПВС. Вътремолекулното разстояние между реакционните центрове в антифлогистичната молекула (съединения от типа бутадион) се доближава до тези в молекулата на възпалителните медиатори (хистамин, серотонин). Това предполага възможността за конкурентно взаимодействие на споменатите НСПВС с рецептори или ензимни системи, участващи в синтеза, освобождаването и трансформацията на тези вещества.

Както бе споменато по -горе, НСПВС имат мембранен стабилизиращ ефект. Свързвайки се с G-протеина в клетъчната мембрана, антифлогистиките влияят на предаването на мембранни сигнали през нея, потискат транспорта на аниони и влияят върху биологичните процеси, които зависят от общата подвижност на мембранните липиди. Те реализират своя мембранно стабилизиращ ефект чрез увеличаване на микровискозитета на мембраните. Прониквайки през цитоплазмената мембрана в клетката, НСПВС също влияят върху функционалното състояние на мембраните на клетъчните структури, по-специално лизозомите, и предотвратяват провъзпалителния ефект на хидролазите. Получени са данни за количествените и качествените характеристики на афинитета на отделните лекарства към протеиновите и липидните компоненти на биологичните мембрани, което може да обясни техния мембранен ефект.

Окислението на свободните радикали е един от механизмите на увреждане на клетъчните мембрани. Свободните радикали от липидната пероксидация играят важна роля в развитието на възпалението. Следователно, инхибирането на пероксидацията на НСПВС в мембраните може да се разглежда като проява на тяхното противовъзпалително действие. Трябва да се има предвид, че един от основните източници на генериране на свободни радикали са метаболитните реакции на арахидоновата киселина. Някои метаболити от неговата каскада причиняват натрупване на полиморфноядрени неутрофили и макрофаги във възпалителния фокус, чието активиране е придружено и от образуването на свободни радикали. НСПВС, функциониращи като капани за тези съединения, отварят възможността за нов подход за предотвратяване и лечение на увреждане на тъканите, причинено от свободните радикали.

През последните години проучванията за ефекта на НСПВС върху клетъчните механизми на възпалителния отговор получиха значително развитие. НСПВС намаляват клетъчната миграция към възпалителния фокус и намаляват тяхната флогогенна активност, а ефектът върху полиморфонуклеарните неутрофили корелира с инхибирането на липоксигеназния път на окисление на арахидонова киселина. Този алтернативен път на превръщане на арахидонова киселина води до образуването на левкотриени (LT) (фиг. 1), които отговарят на всички критерии за възпалителни медиатори. Беноксапрофен има способността да влияе на 5-LOG и да блокира синтеза на LT.

По -малко проучен е ефектът на НСПВС върху клетъчните елементи на късния стадий на възпаление - мононуклеарните клетки. Някои НСПВС намаляват миграцията на моноцити, които произвеждат свободни радикали и причиняват разрушаване на тъканите. Въпреки че важната роля на клетъчните елементи в развитието на възпалителния отговор и терапевтичния ефект на противовъзпалителните лекарства е неоспорима, механизмът на действие на НСПВС върху миграцията и функцията на тези клетки очаква изясняване.

Съществува предположение за освобождаването на НСПВС на естествени противовъзпалителни вещества от комплекса с плазмени протеини, което идва от способността на тези лекарства да изместват лизина от връзката с албумин.

Катедра по клинична фармакология, Волгоградска медицинска академия

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са голяма и разнообразна група лекарства по химична структура, които се използват широко в клиничната практика. Исторически това е най-старата група противовъзпалителни (антифлогистични) лекарства. Проучването му започва през първата половина на миналия век. През 1827 г. гликозидът салицин е изолиран от кората на върбата, чийто антипиретичен ефект е известен от дълго време. През 1838 г. от него е получена салицилова киселина, а през 1860 г. е извършен пълният синтез на тази киселина и нейната натриева сол. През 1869 г. е синтезирана ацетилсалицилова киселина. В момента има голям арсенал от НСПВС (повече от 25 наименования), а в практическата медицина се използва за лечение на повече от 1000 лекарства, създадени на тяхна основа. Голямата "популярност" на НСПВС се обяснява с факта, че те имат противовъзпалително, обезболяващо и антипиретично действие и носят облекчение на пациентите със съответните симптоми (възпаление, болка, треска), които се отбелязват при много заболявания. Характеристика на съвременните НСПВС е разнообразие от лекарствени форми, включително тези за локално приложение под формата на мехлеми, гелове, спрейове, както и супозитории и препарати за парентерално приложение. Повечето лекарства от групата на НСПВС принадлежат, според съвременната терминология, към "киселинни" противовъзпалителни средства, наречени така, защото са производни на органични киселини и самите са слаби киселини с рН = 4,0. Някои автори придават голямо значение на тази стойност на рН, считайки, че това допринася за натрупването на тези съединения във възпалителния фокус.

През последните 30 години броят на НСПВС се е увеличил значително и понастоящем тази група включва голям брой лекарства, които се различават по химична структура, характеристики на действие и приложение (Таблица 1).

Маса 1.

Класификация на NPVS (по химична структура и активност).

Аз група - НСПВС с изразена противовъзпалителна активност .

Нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) са голяма и разнообразна група лекарства по химична структура, които се използват широко в клиничната практика. Исторически това е най-старата група противовъзпалителни (антифлогистични) лекарства. Проучването му започва през първата половина на миналия век. През 1827 г. гликозидът салицин е изолиран от кората на върбата, чийто антипиретичен ефект е известен от дълго време. През 1838 г. от него е получена салицилова киселина, а през 1860 г. е извършен пълният синтез на тази киселина и нейната натриева сол. През 1869 г. е синтезирана ацетилсалицилова киселина. В момента има голям арсенал от НСПВС (повече от 25 наименования), а в практическата медицина се използва за лечение на повече от 1000 лекарства, създадени на тяхна основа. Голямата "популярност" на НСПВС се обяснява с факта, че те имат противовъзпалително, обезболяващо и антипиретично действие и носят облекчение на пациентите със съответните симптоми (възпаление, болка, треска), които се отбелязват при много заболявания. Характеристика на съвременните НСПВС е разнообразие от лекарствени форми, включително тези за локално приложение под формата на мехлеми, гелове, спрейове, както и супозитории и препарати за парентерално приложение. Повечето лекарства от групата на НСПВС принадлежат, според съвременната терминология, към "кисели" противовъзпалителни средства, наречени така, защото са производни на органични киселини и самите са слаби киселини с рН = 4,0. Някои автори придават голямо значение на тази стойност на рН, считайки, че това допринася за натрупването на тези съединения във възпалителния фокус.

През последните 30 години броят на НСПВС се е увеличил значително и понастоящем тази група включва голям брой лекарства, които се различават по химична структура, характеристики на действие и приложение.

^ КЛАСИФИКАЦИЯ НСПВС (относно химическата структура и активност).

Аз група - НСПВС с изразена противовъзпалителна активност .

II група - НСПВС със слаба противовъзпалителна активност.

^ КЛАСИФИКАЦИЯ НСПВС

(по продължителност)

1. Кратко действащо (T1 / 2 = 2-8 часа):

Ибупрофен; - кетопрофен; - индометацин; - фенопрофен;

Волтарен; - фенамати. - толметин;

2. Средна продължителност на действие (T1 / 2 = 10-20 часа):

Напроксен; - сулиндак; - дифлунизал.

3. Дългосрочно действие (T1 / 2 = 24 или повече часа):

Oxycams; - фенилбутазон.
^ Класификация на избирателността

COX-1 селективенниски дози ацетилсалицилова киселина

COX-2 неселективенповечето НСПВС

COX-2 селективенкоксиби (рофекоксиб, целекоксиб, валдекоксиб, еторикоксиб, лумиракоксиб), нимезулид, мелоксикам, етодолак

COX-3 селективенпарацетамол
^ ФАРМАКОДИНАМИЧНИ НСПВС

От клинична гледна точка всички НСПВС споделят редица общи характеристики:

1. Неспецифичността на противовъзпалителния ефект, т.е. E. инхибиращ ефект върху всеки възпалителен процес, независимо от етиологичните и нозологичните му характеристики.

2. Комбинация от противовъзпалителни, аналгетични и антипиретични ефекти.

3. Относително добра поносимост, която очевидно е свързана с бързото отделяне от организма.

4. Инхибиращ ефект върху агрегацията на тромбоцитите.

5. Свързване със серумен албумин и съществува конкуренция между различните лекарства за местата на свързване. Това е от съществено значение, тъй като, от една страна, несвързаните лекарства бързо се елиминират от тялото и нямат допълнителен ефект, а от друга, лекарствата, освободени от връзката с албумин, могат да създадат необичайно високи концентрации и да причинят странични ефекти.

Основните възлови механизми са универсални за повечето лекарства, въпреки че различната им химична структура предполага преобладаващ ефект върху някои специфични процеси. Освен това повечето от изброените по -долу механизми са многокомпонентни, т.е. във всяка от тях един и същи вид влияние на различните групи лекарства може да се реализира по различни начини.

^ В действието на НСПВС се разграничават следните възлови връзки:

1. Предотвратяване на увреждане на клетъчните структури, намаляване на капилярната пропускливост, което най -ясно ограничава ексудативните прояви на възпалителния процес (инхибиране на липидната пероксидация, стабилизиране на лизозомните мембрани, предотвратяване на освобождаването на лизозомни хидролази в цитоплазмата и в извънклетъчния пространство, способно да унищожи протеогликани, колаген, хрущялна тъкан).

2. Намаляване на интензитета на биологично окисляване, фосфорилиране и гликолиза, което води до инхибиране на производството на макроерги, необходими за биосинтеза на веществата, транспортирането на течни и метални йони през клетъчната мембрана и за много други процеси, които играят важна роля в патогенезата на възпалението (намаляване на енергийното снабдяване на възпалителната реакция) ... В допълнение, ефектът върху тъканното дишане и гликолизата променя пластичния метаболизъм, т.к междинните продукти от окисляването и гликолитичните трансформации на субстратите служат като строителен материал за различни синтетични реакции (например биосинтез на кинини, мукополизахариди, имуноглобулини).

3. Инхибиране на синтеза или инактивиране на възпалителни медиатори (хистамин, серотонин, брадикинин, лимфокини, простагландини, комплементарни фактори и други неспецифични ендогенни увреждащи фактори).

4. Модификация на субстрата на възпалението, т.е. E. някои промени в молекулната конфигурация на тъканните компоненти, предотвратявайки тяхното влизане в реакция с увреждащи фактори.

5. Цитостатично действие, водещо до инхибиране на пролиферативната фаза на възпаление и намаляване на пост-възпалителната фаза на склеротичния процес.

6. Инхибиране на производството на ревматоиден фактор при пациенти с ревматоиден артрит.

7. Нарушаване на провеждането на импулси на болка в гръбначния мозък (метамизол).

8. Инхибиторният ефект върху хемокоагулацията (предимно върху инхибирането на тромбоцитната агрегация) е допълнителен, вторичен фактор на противовъзпалителния ефект: намаляване на интензивността на коагулация в капилярите на възпалените участъци предотвратява нарушаването на микроциркулацията.
^ МЕХАНИЗМИ НА ДЕЙСТВИЕ НА НСПВС

Несъмнено най -важният механизъм на действие на НСПВС е способността да инхибират СОХ, ензим, който катализира превръщането на свободните полиненаситени мастни киселини (например арахидонова) в простагландини (PG), както и други ейкозаноиди - тромбоксани (TrA2) и простациклин (PG-I2) (Фиг. 1). Доказано е, че простагландините имат многостранна биологична активност:

а) са възпалителни медиатори: те се натрупват във фокуса на възпалението и предизвикват локална вазодилатация, оток, ексудация, миграция на левкоцити и други ефекти (главно PG-E2 и PG-I2);

б) сенсибилизира рецепторитена медиатори на болка (хистамин, брадикинин) и механични влияния, понижаващи прага на чувствителност;

v) повишаване на чувствителността на хипоталамичните центрове на терморегулациякъм действието на ендогенни пирогени (интерлевкин-1 и др.), образувани в организма под въздействието на микроби, вируси, токсини (главно PG-E2);

Ж) играят важна физиологична роля в защитата на лигавицата на стомашно -чревния тракт(повишена секреция на слуз и алкали; запазване целостта на ендотелните клетки вътре в микросъдовете на лигавицата, допринасяйки за поддържането на притока на кръв в лигавицата; запазване на целостта на гранулоцитите и по този начин запазване на структурната цялост на лигавицата);

д) повлияват бъбречната функция:причиняват вазелация, поддържат бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация, увеличават освобождаването на ренин, отделянето на натрий и вода, участват в калиевата хомеостаза.

През последните години беше установено, че има поне два циклооксигеназни изоензима, които се инхибират от НСПВС. Първият изоензим, COX-1, контролира производството на ПГ, които регулират целостта на стомашно-чревната лигавица, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвен поток, а вторият изоензим, СОХ-2, участва в синтеза на ПГ по време на възпаление. Освен това COX-2 липсва при нормални условия, но се образува под въздействието на определени тъканни фактори, които инициират възпалителна реакция (цитокини и други). В тази връзка се приема, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се дължи на инхибиране на COX-2, а техните нежелани реакции се дължат на инхибиране на COX-1. Съотношението на активността на НСПВС по отношение на блокирането на COX-1 / COX-2 дава възможност да се прецени тяхната потенциална токсичност. Колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството по отношение на COX-2 и по този начин е по-малко токсично. Например, за мелоксикам е 0,33, диклофенак - 2,2, теноксикам - 15, пироксикам - 33, индометацин - 107.

Последните данни показват, че НСПВС не само инхибират циклооксигеназния метаболизъм, но също така активно влияят върху синтеза на PGs, свързани с мобилизирането на Ca в гладките мускули. И така, бутадионът инхибира трансформацията на цикличните ендопероксиди в простагландини Е2 и F2, а фенаматите, в допълнение, могат да блокират приемането на тези вещества в тъканите.

Важна роля в противовъзпалителното действие на НСПВС играе тяхното влияние върху метаболизма и биоефектите на кинините. В терапевтични дози индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина (ASA) намаляват образуването на брадикинин със 70-80%. Този ефект се основава на способността на НСПВС да осигурят неспецифично инхибиране на взаимодействието на каликреин с високомолекулен кининоген. НСПВС причиняват химична модификация на компонентите на реакцията на кининогенезата, в резултат на което поради стерични пречки се нарушава допълващото взаимодействие на протеиновите молекули и не настъпва ефективна хидролиза на високомолекулен кининоген от каликреин. Намаляването на образуването на брадикинин води до инхибиране на активирането на β-фосфорилаза, което води до намаляване на синтеза на арахидонова киселина и в резултат на това до проявата на ефектите на нейните метаболитни продукти, показани на фиг. 1.

Не по -малко важна е способността на НСПВС да блокират взаимодействието на брадикинин с тъканните рецептори, което води до възстановяване на нарушената микроциркулация, намаляване на преразтягането на капилярите, намаляване на добива на течната част на плазмата, нейните протеини, про -възпалителни фактори и корпускули, което косвено влияе върху развитието на други фази на възпалителния процес. Тъй като каликреин-кининовата система играе най-важната роля в развитието на остри възпалителни реакции, най-голямата ефективност на НСПВС се отбелязва в ранните стадии на възпаление при наличие на изразен ексудативен компонент.

Инхибирането на освобождаването на хистамин и серотонин, блокирането на тъканните реакции към тези биогенни амини, които играят съществена роля във възпалителния процес, са от определено значение в механизма на противовъзпалителното действие на НСПВС. Вътремолекулното разстояние между реакционните центрове в антифлогистичната молекула (съединения от типа бутадион) се доближава до тези в молекулата на възпалителните медиатори (хистамин, серотонин). Това предполага възможността за конкурентно взаимодействие на споменатите НСПВС с рецептори или ензимни системи, участващи в синтеза, освобождаването и трансформацията на тези вещества.

Както бе споменато по -горе, НСПВС имат мембранен стабилизиращ ефект. Свързвайки се с G-протеина в клетъчната мембрана, антифлогистиките влияят на предаването на мембранни сигнали през нея, потискат транспорта на аниони и влияят върху биологичните процеси, които зависят от общата подвижност на мембранните липиди. Те реализират своя мембранно стабилизиращ ефект чрез увеличаване на микровискозитета на мембраните. Прониквайки през цитоплазмената мембрана в клетката, НСПВС също влияят върху функционалното състояние на мембраните на клетъчните структури, по-специално лизозомите, и предотвратяват провъзпалителния ефект на хидролазите. Получени са данни за количествените и качествените характеристики на афинитета на отделните лекарства към протеиновите и липидните компоненти на биологичните мембрани, което може да обясни техния мембранен ефект.

Окислението на свободните радикали е един от механизмите на увреждане на клетъчните мембрани. Свободните радикали от липидната пероксидация играят важна роля в развитието на възпалението. Следователно, инхибирането на пероксидацията на НСПВС в мембраните може да се разглежда като проява на тяхното противовъзпалително действие. Трябва да се има предвид, че един от основните източници на генериране на свободни радикали са метаболитните реакции на арахидоновата киселина. Някои метаболити от неговата каскада причиняват натрупване на полиморфноядрени неутрофили и макрофаги във възпалителния фокус, чието активиране е придружено и от образуването на свободни радикали. НСПВС, функциониращи като капани за тези съединения, отварят възможността за нов подход за предотвратяване и лечение на увреждане на тъканите, причинено от свободните радикали.

През последните години проучванията за ефекта на НСПВС върху клетъчните механизми на възпалителния отговор получиха значително развитие. НСПВС намаляват клетъчната миграция към възпалителния фокус и намаляват тяхната флогогенна активност, а ефектът върху полиморфонуклеарните неутрофили корелира с инхибирането на липоксигеназния път на окисление на арахидонова киселина. Този алтернативен път на превръщане на арахидонова киселина води до образуването на левкотриени (LT) (фиг. 1), които отговарят на всички критерии за възпалителни медиатори. Беноксапрофен има способността да влияе на 5-LOG и да блокира синтеза на LT.

По -малко проучен е ефектът на НСПВС върху клетъчните елементи на късния стадий на възпаление - мононуклеарните клетки. Някои НСПВС намаляват миграцията на моноцити, които произвеждат свободни радикали и причиняват разрушаване на тъканите. Въпреки че важната роля на клетъчните елементи в развитието на възпалителния отговор и терапевтичния ефект на противовъзпалителните лекарства е неоспорима, механизмът на действие на НСПВС върху миграцията и функцията на тези клетки очаква изясняване.

Съществува предположение за освобождаването на НСПВС на естествени противовъзпалителни вещества от комплекса с плазмени протеини, което идва от способността на тези лекарства да изместват лизина от връзката с албумин.

Несъмнено най -важният механизъм на действие на НСПВС е способността да инхибират СОХ, ензим, който катализира превръщането на свободните полиненаситени мастни киселини (например арахидонова) в простагландини (PG), както и други ейкозаноиди - тромбоксани (TrA2) и простациклин (PG-I2) (Фиг. 1). Доказано е, че простагландините имат многостранна биологична активност:

а) са възпалителни медиатори: те се натрупват във фокуса на възпалението и предизвикват локална вазодилатация, оток, ексудация, миграция на левкоцити и други ефекти (главно PG-E2 и PG-I2);

б) сенсибилизира рецепторитена медиатори на болка (хистамин, брадикинин) и механични влияния, понижаващи прага на чувствителност;

v) повишаване на чувствителността на хипоталамичните центрове на терморегулациякъм действието на ендогенни пирогени (интерлевкин-1 и др.), образувани в организма под въздействието на микроби, вируси, токсини (главно PG-E2);

Ж) играят важна физиологична роля в защитата на лигавицата на стомашно -чревния тракт(повишена секреция на слуз и алкали; запазване целостта на ендотелните клетки вътре в микросъдовете на лигавицата, допринасяйки за поддържането на притока на кръв в лигавицата; запазване на целостта на гранулоцитите и по този начин запазване на структурната цялост на лигавицата);

д) повлияват бъбречната функция:причиняват вазелация, поддържат бъбречния кръвен поток и скоростта на гломерулна филтрация, увеличават освобождаването на ренин, отделянето на натрий и вода, участват в калиевата хомеостаза.

Фиг. 1. "Каскада" на метаболитни продукти на арахидонова киселина и техните основни ефекти.

Забележка: *-LT-C 4, D 4, E 4 са основните биологични компоненти на бавно реагиращото вещество на анафилаксия MRS-A (SRS-A).

През последните години беше установено, че има поне два циклооксигеназни изоензима, които се инхибират от НСПВС. Първият изоензим, COX-1, контролира производството на ПГ, които регулират целостта на стомашно-чревната лигавица, функцията на тромбоцитите и бъбречния кръвен поток, а вторият изоензим, СОХ-2, участва в синтеза на ПГ по време на възпаление. Освен това COX-2 липсва при нормални условия, но се образува под въздействието на определени тъканни фактори, които инициират възпалителна реакция (цитокини и други). В тази връзка се приема, че противовъзпалителният ефект на НСПВС се дължи на инхибиране на COX-2, а техните нежелани реакции се дължат на инхибиране на COX-1. Съотношението на активността на НСПВС по отношение на блокирането на COX-1 / COX-2 дава възможност да се прецени тяхната потенциална токсичност. Колкото по-ниска е тази стойност, толкова по-селективно е лекарството по отношение на COX-2 и по този начин е по-малко токсично. Например, за мелоксикам е 0,33, диклофенак - 2,2, теноксикам - 15, пироксикам - 33, индометацин - 107.

Последните данни показват, че НСПВС не само инхибират циклооксигеназния метаболизъм, но също така активно влияят върху синтеза на PGs, свързани с мобилизирането на Ca в гладките мускули. И така, бутадионът инхибира трансформацията на цикличните ендопероксиди в простагландини Е2 и F2, а фенаматите, в допълнение, могат да блокират приемането на тези вещества в тъканите.

Важна роля в противовъзпалителното действие на НСПВС играе тяхното влияние върху метаболизма и биоефектите на кинините. В терапевтични дози индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина (ASA) намаляват образуването на брадикинин със 70-80%. Този ефект се основава на способността на НСПВС да осигурят неспецифично инхибиране на взаимодействието на каликреин с високомолекулен кининоген. НСПВС причиняват химична модификация на компонентите на реакцията на кининогенезата, в резултат на което поради стерични пречки се нарушава допълващото взаимодействие на протеиновите молекули и не настъпва ефективна хидролиза на високомолекулен кининоген от каликреин. Намаляването на образуването на брадикинин води до инхибиране на активирането на β-фосфорилаза, което води до намаляване на синтеза на арахидонова киселина и в резултат на това до проявата на ефектите на нейните метаболитни продукти, показани на фиг. 1.

Не по -малко важна е способността на НСПВС да блокират взаимодействието на брадикинин с тъканните рецептори, което води до възстановяване на нарушената микроциркулация, намаляване на преразтягането на капилярите, намаляване на добива на течната част на плазмата, нейните протеини, про -възпалителни фактори и корпускули, което косвено влияе върху развитието на други фази на възпалителния процес. Тъй като каликреин-кининовата система играе най-важната роля в развитието на остри възпалителни реакции, най-голямата ефективност на НСПВС се отбелязва в ранните стадии на възпаление при наличие на изразен ексудативен компонент.

Инхибирането на освобождаването на хистамин и серотонин, блокирането на тъканните реакции към тези биогенни амини, които играят съществена роля във възпалителния процес, са от определено значение в механизма на противовъзпалителното действие на НСПВС. Вътремолекулното разстояние между реакционните центрове в антифлогистичната молекула (съединения от типа бутадион) се доближава до тези в молекулата на възпалителните медиатори (хистамин, серотонин). Това предполага възможността за конкурентно взаимодействие на споменатите НСПВС с рецептори или ензимни системи, участващи в синтеза, освобождаването и трансформацията на тези вещества.

Както бе споменато по -горе, НСПВС имат мембранен стабилизиращ ефект. Свързвайки се с G-протеина в клетъчната мембрана, антифлогистиките влияят на предаването на мембранни сигнали през нея, потискат транспорта на аниони и влияят върху биологичните процеси, които зависят от общата подвижност на мембранните липиди. Те реализират своя мембранно стабилизиращ ефект чрез увеличаване на микровискозитета на мембраните. Прониквайки през цитоплазмената мембрана в клетката, НСПВС също влияят върху функционалното състояние на мембраните на клетъчните структури, по-специално лизозомите, и предотвратяват провъзпалителния ефект на хидролазите. Получени са данни за количествените и качествените характеристики на афинитета на отделните лекарства към протеиновите и липидните компоненти на биологичните мембрани, което може да обясни техния мембранен ефект.

Окислението на свободните радикали е един от механизмите на увреждане на клетъчните мембрани. Свободните радикали от липидната пероксидация играят важна роля в развитието на възпалението. Следователно, инхибирането на пероксидацията на НСПВС в мембраните може да се разглежда като проява на тяхното противовъзпалително действие. Трябва да се има предвид, че един от основните източници на генериране на свободни радикали са метаболитните реакции на арахидоновата киселина. Някои метаболити от неговата каскада причиняват натрупване на полиморфноядрени неутрофили и макрофаги във възпалителния фокус, чието активиране е придружено и от образуването на свободни радикали. НСПВС, функциониращи като капани за тези съединения, отварят възможността за нов подход за предотвратяване и лечение на увреждане на тъканите, причинено от свободните радикали.

През последните години проучванията за ефекта на НСПВС върху клетъчните механизми на възпалителния отговор получиха значително развитие. НСПВС намаляват клетъчната миграция към възпалителния фокус и намаляват тяхната флогогенна активност, а ефектът върху полиморфонуклеарните неутрофили корелира с инхибирането на липоксигеназния път на окисление на арахидонова киселина. Този алтернативен път на превръщане на арахидонова киселина води до образуването на левкотриени (LT) (фиг. 1), които отговарят на всички критерии за възпалителни медиатори. Беноксапрофен има способността да влияе на 5-LOG и да блокира синтеза на LT.

По -малко проучен е ефектът на НСПВС върху клетъчните елементи на късния стадий на възпаление - мононуклеарните клетки. Някои НСПВС намаляват миграцията на моноцити, които произвеждат свободни радикали и причиняват разрушаване на тъканите. Въпреки че важната роля на клетъчните елементи в развитието на възпалителния отговор и терапевтичния ефект на противовъзпалителните лекарства е неоспорима, механизмът на действие на НСПВС върху миграцията и функцията на тези клетки очаква изясняване.

Съществува предположение за освобождаването на НСПВС на естествени противовъзпалителни вещества от комплекса с плазмени протеини, което идва от способността на тези лекарства да изместват лизина от връзката с албумин.