Болестта на Брутон е вариант на първичен хуморален имунодефицит, причинен от мутации в гена, кодиращ тирозин киназата на Брутон. Заболяването се характеризира с нарушено узряване на В-лимфоцитите и почти пълна липса на плазмени клетки и имуноглобулини.
клиника.Първите симптоми на заболяването се появяват като правило на възраст под 1 година, най-често след 3-4 месеца от живота. Това се дължи на постепенното намаляване на количеството антитела, получени от майката. Пациентите страдат от повтарящи се инфекции, причинени от пневмококи, стафилококи и други пиогенни бактерии. Ваксинацията срещу полиомиелит може да бъде усложнена от полиомиелит и др. Засягат се предимно белите дробове, околоносните синуси. Клиничната картина показва треска, синдром на малабсорбция, конюнктивит, лезии на ЦНС (енцефалит), автоимунни заболявания и злокачествени новообразувания.
Лабораторна диагностика.Лабораторният кръвен тест разкрива липсата на гама глобулинова фракция в протеинограмата. Нивото на Ig A и Ig M се намалява 100 пъти, а нивото на Ig G - с 10 пъти. Броят на В-лимфоцитите е намален. Броят на плазмените клетки в костния мозък е намален до точката на пълно отсъствие. В периферната кръв се отбелязва левкопения или левкоцитоза. Тимусът не е променен, но е нарушена структурата на лимфните възли и далака.
Лечение -заместителна терапия с гамаглобулин, плазма. Гама глобулин трябва да се прилага през целия живот. В периоди на обостряне се използват антибиотици, по-често пеницилини и цефалоспорини в нормални дози.
4. Селективен дефицит на IgA
Патогенеза.Селективен IgA дефицит се диагностицира при пациенти на възраст над 4 години, чието серумно ниво на IgA е по-малко от 0,07 g/l с нормални серумни нива на IgG и IgM. Частичен дефицит на IgA се открива, ако нивото на IgA е намалено повече от 2 пъти спрямо възрастовата норма. Дефектът възниква в резултат на нарушаване на превключването на изотип към IgA или съзряването на IgA продуцентите. Доказано е, че при дефицит на IgA има нарушение на процесите на терминална диференциация на В-лимфоцити, които синтезират IgA, но не са в състояние да го секретират.
Клинични проявления.Повтарящи се и хронични заболявания на дихателните пътища и УНГ органи (отит, синузит, бронхит, пневмония) и чувствителността на пациентите към вирусни, а не бактериални инфекциозни заболявания е по-изразена. Респираторните инфекции рядко стават хронични. Характерна особеност на този вид имунодефицит е наличието на заболявания на храносмилателния тракт.
Лечение.Пациенти с асимптоматично постоянно лечение не се изисква. На пациенти с прояви на инфекциозни заболявания се предписват антибиотици с профилактична цел. Терапевтичните мерки се свеждат до симптоматична терапия на инфекциозни, алергични и автоимунни заболявания. Имунотропните лекарства се предписват главно във връзка с проявата на повишена инфекциозна заболеваемост.
5. Хипер - igm синдром.
Патогенеза.Според клиничната картина синдромът е подобен на синдрома на хипогамаглобулинемия. Разликата се състои в повишеното съдържание на IgM при такива пациенти на фона на ниски концентрации на IgG и IgA или тяхното пълно отсъствие. Синдромът е свързан с Х хромозомата. Развитието му е свързано с мутация в гена, кодиращ производството на специфичен CD40L протеин върху активирани Т-лимфоцити.
клиника.Пациентите са свръхчувствителни към опортюнистични инфекции, особено към пневмоцистна пневмония и ентерит, причинен от Criptosporidium. Пациентите са предразположени към автоимунни заболявания: хемолитична анемия, тромбоцитопенична пурпура, неутропения.
Лечение.Симптоматично. Антимикробна терапия. Използването на имуноглобулинови препарати за интравенозно приложение. Доживотна заместителна терапия с лекарства, съдържащи антитела.
Ще научите какво представлява болестта на Брутон (агамаглобулинемия), нейната диагноза и лечение. Ще анализираме и генетичния профил, основните признаци и симптоми на проблема.
Агамаглобулинемия (болест на Брутон)е Х-свързано генетично заболяване, причинено от аномалия в ключов ензим, необходим за правилното функциониране на имунната система.
Хората, които имат това разстройство, имат ниски нива на защитни антитела. Освен това те са уязвими към повтарящи се и потенциално фатални инфекции.
Някои от специализираните клетки, използвани за борба с инфекцията са В клетки. Те циркулират в кръвния поток и произвеждат протеини, които карат тялото да се бори, наречени антитела.
Антителата са съставени от различни класове имуноглобулини, които се произвеждат във В клетката и след това се освобождават в кръвния поток. Там те се привързват към нахлуващите микроорганизми.
Има антитела, специално проектирани да се комбинират с всеки микроорганизъм, подобно на брава и ключ.
След като антителата се прикрепят към микроорганизма, той задейства други специализирани клетки на имунната система, за да атакува и унищожи нашественика. По този начин се води борба срещу съществуващата инфекция.
За да може тялото да произвежда антитела, В-клетките трябва да се развият и узреят. Така те могат да произвеждат антиинфекциозни антитела.
Когато този процес не протича нормално, имунната система не може да работи добре, за да се бори с инфекцията. Резултатът е състояние, известно като имунодефицит.
наричана още Х-свързана агамаглобулинемия или вродена агамаглобулинемия) е наследствен имунодефицит. Характеризира се с неспособност да произвежда зрели В-клетки и по този начин да произвежда антитела, необходими за борба с инфекциите.
Аномалията при това разстройство е в тирозин киназата. Ензим, необходим за узряването на В клетките. В резултат на това хората с това състояние имат ниски нива на зрели В-клетки и антителата, които произвеждат, което ги прави уязвими към чести и понякога опасни инфекции.
Агамаглобулинемията е първото имунодефицитно заболяване, съобщено от лекар Огдън К. Брутънпрез 1952г.
Пациентът на Брутън, четиригодишно момче, за първи път е приет във военната болница Уолтър Рийд с инфектирано коляно. Детето се възстанови, когато Брутън му даде антибиотици. Въпреки това той имаше няколко инфекции през следващите четири години.
Генетичен профил на агамаглобулинемията на Брутон
Агамаглобулинемията на Брутон се наследява по Х-свързан рецесивен начин. Ако една жена има един променен BTK ген, тя ще бъде носител и ще бъде изложена на риск от предаване на променения ген на децата си.
Тъй като бащите предават само Y хромозомата на синовете си и X хромозомата на дъщерите си, нито един от синовете на засегнатия мъж не развива заболяването. Но всички дъщери ще бъдат носители.
Мутациите в гена за BTK (разположен на Xq21.3-22) са отговорни за мутацията.
Идентифицирани са над 250 различни мутации в BTK. Те са разпределени почти равномерно в гена BTK.
Въпреки че този анормален ген може да се предава от родител на дете, половината от времето детето ще покаже заболяването, без да има родител с мутиралия ген. Това се дължи на факта, че могат да възникнат нови промени в гена BTK. След това тази нова промяна може да бъде предадена на децата на засегнатото лице.
демография
Агамаглобулинемията се среща във всички расови групи с честота от един до пет хиляди души до един на 100 000 души.
Признаци и симптоми на болестта на Брутон
Агамаглобулинемията е дефект на В клетките. Това води до намаляване на антителата в кръвта и повишена уязвимост към инфекции от някои видове бактерии и вируси.
Бебетата с болестта на Брутон се раждат здрави. Но те започват да показват признаци на инфекция през първите три до девет месеца от живота. Тоест в момент, когато антителата, които идват от майката по време на бременност и ранно кърмене, изчезват.
В 20-30% от случаите пациентите могат да имат по-високи нива на антитела. Тогава симптомите могат да се появят по-късно.
Пациентите може да имат инфекции, свързано с:
- кожа
- кости
- мозък
- стомашно-чревния тракт
- синуси
- очи
- уши
- нос
- дихателните пътища към белите дробове
- от най-лекия
Освен това бактериите могат да мигрират от първоначалното място на инфекцията и да влязат в кръвния поток. Това води до огромна инфекция на тялото, която е потенциално фатална.
В допълнение към признаците на повтарящи се инфекции, пациентите с агамаглобулинемия могат да имат физически прояви:
- бавен растеж
- недостиг на въздух
- малки сливици
- необичайно ниво на кариес
Децата могат да се развият необичайни симптоми, как:
- ставни заболявания
- разрушаване на червените кръвни клетки
- увреждане на бъбреците
- възпаление на кожата и мускулите
Увеличаване на честотата на ракови заболявания като левкемия, лимфом и евентуално рак на дебелото черво се свързва при малък процент от хората.
Инфекции при агамаглобулинемия на Брутон
Инфекциите при агамаглобулинемия на Брутон се причиняват от бактерии, които лесно се унищожават от нормалното функциониране на имунната система.
Често срещани видове бактерии:
- Пневмококи
- стрептокок
- Стафилококус ауреус
При пациенти с болест на Брутон тялото може успешно да се защити от вируси и гъбички, тъй като други аспекти на имунната система все още функционират.
Има обаче някои забележителни изключения!
Хората с това заболяване остават уязвими към вируса на хепатит и полиомиелит. Вирусите са от особено значение, тъй като могат да доведат до прогресиращи и фатални инфекции на мозъка, ставите и кожата.
Диагностицирането на повтарящи се инфекции или инфекции, които не реагират напълно и бързо на антибиотици, трябва да подтикне диагностично търсене на пациенти.
Друга улика за диагнозата на агамаглобулинемия е наличието на необичайно малки лимфни възли и сливици.
Освен това много пациенти с това заболяване имат анамнеза за продължително заболяване. Тоест те нямат периоди на благополучие между пристъпите на заболяване.
Когато пациентът попадне със съмнение за болест на Брутон, диагнозата се поставя с няколко теста.
По метода се измерва количеството на имуноглобулините имуноелектрофореза. При агамаглобулинемия всички имуноглобулини ще бъдат значително намалени или липсват.
Трябва да се отбележи, че има някои трудности при диагностицирането на заболяването при кърмаче или новородено. В крайна сметка имуноглобулините от майката ще бъдат с детето през първите няколко месеца от живота.
Пациентите също не могат да реагират с образуването на антитела след имунизация. Потвърждение на диагнозата може да се направи чрез демонстриране на необичайно нисък брой зрели В-лимфоцити в кръвта и генетично изследване, което търси мутации в гена BTK.
Когато се подозира диагнозата за това заболяване при дете, може да се предложи генетично изследване на гена BTK. Това е, за да се определи дали има определени генни промени, които могат да бъдат идентифицирани.
Ако се установят промени, може да се предложи изследване на майката и роднините.
Пренатална диагностикасе извършва върху клетки, получени чрез амниоцентеза (отстраняване на течност, заобикаляща плода в матката с игла) на около 16-18 седмица от бременността или от хорионни въси (част от плацентата).
В някои семейства генните промени не могат да бъдат идентифицирани.
Лечение на болестта на Брутон
Настоящите изследвания за лечението на болестта на Брутон са фокусирани върху възможността за трансплантация на костен мозък или генна терапия за коригиране на анормалния BTK ген. В момента обаче няма лечение.
Следователно, основните цели са:
- лекува инфекцията ефективно
- предотвратяване на повторни инфекции
- предотвратяване на увреждане на белите дробове
Основната аномалия при пациенти с агамаглобулинемия е липсата на имуноглобулини, които са градивните елементи на антителата. По този начин лечението се фокусира върху заместване на имуноглобулин, като по този начин осигурява на пациентите необходимите антитела за борба с инфекцията.
Имуноглобулинможе да се получи от кръвта на няколко донора и да се прехвърли на пациент с това заболяване. Лечението с имуноглобулин се прилага на всеки три до четири седмици. Той е ефективен за предотвратяване на инфекции от различни микроорганизми.
Страничните ефекти или алергичните реакции към имуноглобулин са редки. Но около 3-12% от хората изпитват задух, прекомерно изпотяване, сърцебиене, болки в стомаха, треска, втрисане, главоболие или гадене.
Тези симптоми обикновено се подобряват, ако имуноглобулинът се прилага бавно или реакциите могат да изчезнат след няколкократно приемане на имуноглобулина. Ако реакциите продължат, може да се наложи специален процес на филтриране, преди да се даде имуноглобулин на пациента.
Ако инфекцията възникне при пациент с агамаглобулинемия на Брутон, антибиотици (лекарства, които убиват бактериите) се дават и за подпомагане на борбата с инфекцията.
При някои пациенти се развиват повтарящи се или хронични инфекции, въпреки употребата на имуноглобулин. В този случай антибиотиците могат да се дават всеки ден, дори и да няма инфекция. Това е необходимо, за да се предотврати образуването на нова инфекция.
Превантивните методи също са много важни!
Деца с агамаглобулинемия трябва незабавно да бъдат лекувани дори за малки порязвания и ожулвания. Те също така трябва да се научат да избягват тълпи и хора с инфекции.
Хората с това заболяване и техните семейства не трябва да получават живи ваксини. Например полиомиелит или ваксината срещу морбили, паротит и рубеола. В противен случай човек ще се зарази с болест, която ваксинацията е предназначена да предотврати.
Препоръката за генетична консултация е подходяща за роднини, които търсят информация за техния носител и членове на семейството, които вземат репродуктивни решения.
Прогноза
Без лечение с имуноглобулин, 90% от пациентите с агамаглобулинемия на Брутон ще умрат до осемгодишна възраст.
Повечето пациенти, които редовно получават имуноглобулин, имат доста добра прогноза. Те трябва да могат да водят относително нормално детство и да не бъдат изолирани, за да предотвратят опасни инфекции.
Болест на Брутонили Агамаглобулинемията е вариант на имунодефицит - неговата хуморална първична разновидност. Причинена от генна мутация, която кодира тирозин киназата на Брутон.
Болестта на Брутон е чисто момчешка болест, която поради характеристиките на хромозомите в ДНК не засяга момичетата. Разпространението му е един случай на четвърт милион подрастващи. Жените може да са носители на гена, който причинява проблема. Те предават "дефектния" ген на синовете си по наследство.
Медицинска история
Историята на болестта на Брутън официално започва през 1952 г., когато е описана от Огдън Брутън, американски педиатър. По-късно болестта е кръстена на него.
Всичко започна с едно 8-годишно момче. Огдън Брутън, преглеждайки го, разбра, че е претърпял 14 различни инфекциозни заболявания през последните 4 години. Сред тях са менингит, синузит, сепсис, отит и дори пневмония. Необичаен случай заинтересува педиатъра, той изпрати пациента за изследване. Те показаха, че кръвният му серум не съдържа никакви антитела.
Отне повече от 40 години, за да се разбере как се развива агамаглобулинемията на Брутон на молекулярно ниво. През 1993 г. две групи учени, независимо един от друг, определят причината за заболяването – мутация в определен ген. Последният се оказа нерецепторна тирозин киназа. Мутирал протеин, който присъства в гена, причинява мутация.
Причина за заболяването
Единствената причина за заболяването е наследствеността. Предава се на детето по X-свързан рецесивен тип и само в присъствието на хромозоми тип XY в ДНК. Последното се случва при момчета и поради това заболяването се диагностицира само при тях. Това не засяга момичетата, тъй като те са собственици на XX хромозома в ДНК.
Симптоми на заболяването
Първите симптоми, които потвърждават наличието на болестта на Брутон при дете, са видими още на 3-6 месеца. В кръвта им има спад в количеството антитела, които са получили по време на развитието си в утробата от майка си.
В бъдеще честите инфекциозни заболявания, които са както хронични, така и повтарящи се, започват да свидетелстват за агамаглобулинемия при дете. Вродената агамаглобулинемия на Брутон се характеризира със следния симптом - те се провокират от пиогенни бактерии. Изследванията разкриват пневмококи, Haemophilus influenzae, стафилококи и др. Тези микроорганизми могат да причинят развитие на гнойно възпаление.
Болестта на Брутон се характеризира с това, че болните момчета се оплакват от проблеми с УНГ органите. Освен това може да има проблеми с кожата (дерматит, екзема, пиодермия), с мастната тъкан под нея. Те се наблюдават и в дихателните пътища, и в стомаха, и в червата (например хронична диария). Понякога има конюнктивит.
Постоянните инфекции и забавеният растеж, които характеризират болестта на Брутон, карат засегнатите момчета да изглеждат физически по-малки от техните връстници.
В списъка на инфекциозните заболявания, от които могат да страдат деца, страдащи от Х-свързана агамаглобулинемия, синузит, енцефалит, пневмония, менингит, отит на средното ухо (обикновено в средното ухо). Тези момчета са по-склонни да имат алергии, автоимунни заболявания. Те са много по-склонни от други да се сблъскат с онкологични патологии, с артрит, който засяга големите стави.
В списъка на симптомите могат да се наблюдават намалени сливици и лимфни възли. Понякога те могат да отсъстват напълно. Болестта на Брутон се характеризира и с това, че когато болно дете е ваксинирано срещу хепатит В или полиомиелит, това често води до по-бързо развитие на всички горепосочени заболявания.
Диагностика на заболяването
Възможно е да се диагностицира болестта на Брутон само чрез провеждане на подходящи изследвания. И трябва да направите това в много ранна възраст. Това прави възможно предотвратяването на по-нататъшни заболявания, свързани с вторична инфекция, за намаляване на вероятността от смърт при страдащите от агамаглобулинемия.
Обикновено изследват кръвта. Имунодефицитната болест на Брутон се проявява в този случай при липса на гама глобулин в протеинограмата. Нивото на lg G може да намалее до десет пъти, а на lg A - стотици пъти. Фиксиран по време на изследване и значително намаляване на В-лимфоцитите.
За диагностика се използват и рентгенови лъчи. Това ви позволява да видите липсата на сливици или тяхното недоразвитие. Рентгенографията улавя промени в далака, патология на лимфните възли. След 5-годишна възраст момчетата се подлагат на бронхоскопия. Позволява ви да идентифицирате възможни проблеми с дихателните пътища. Използват и ендоскопия, колоноскопия, за да изследват червата, стомаха и да определят навреме настъпилите в тях изменения.
Лечение на заболяването
При агамаглобулинемия се предписва само поддържаща терапия. Състои се във водата на болните препарати на гама глобулин. Неговите дози се избират за всеки пациент поотделно. Общото е, че в резултат на това тяхната кръвна доза гама глобулин трябва да се поддържа на 3 g/L.
Освен това през останалата част от живота си пациентът трябва да приема лекарства, които поддържат имунитета му. Всички терапевтични мерки трябва да започнат в най-ранна възраст - 9 ... 12 седмици.
В случай на инфекциозни заболявания се провежда антибиотична терапия за премахване на симптомите на болестта на Брутон.
Лечение по време на бременност
Тук е по-добре да се извършват дейности още на етапа на планиране на бременността. Жената е подложена на молекулярно-генетично изследване. Той ви позволява да идентифицирате наличието на дефектен ген в него, който кодира нерецепторна тирозин киназа.
Прогноза на заболяването
Прогнозата за развитието на болестта на Брутон и последствията от нея може да бъде положителна. Това е възможно само ако не се нарушава установената от лекаря схема за прилагане на гама глобулини и антибактериалните лекарства се предписват навреме. Неспазването на това води като правило до рязко влошаване на състоянието на пациента. Може да се наблюдава необратима патология, дори смърт на пациента.
Предотвратяване на заболявания
Болестта на Брутон се основава на наследствеността, следователно нейната профилактика е безполезна. Двойките, които имат такова заболяване, трябва да планират зачеването на дете само след прегледи и консултации с генетик.
Ако родителите не са знаели за наличието на дефектни гени в тях, тогава детето може да се появи с агамаглобулинемия. В този случай превенцията се свежда до вземане на мерки за предпазването му от инфекции.
Какво представлява болестта на Брутон
Болестта на Брутон (син. агамаглобулинемия, Х-свързана инфантилна, вродена агамаглобулинемия) е вариант на първичен хуморален имунодефицит, причинен от мутации в гена, кодиращ тирозин киназата на Брутон. Заболяването се характеризира с нарушено узряване на В-лимфоцитите и почти пълна липса на плазмени клетки и имуноглобулини.
Х-свързаната агамаглобулинемия е описана за първи път през 1952 г. от американския педиатър Огдън Брутън. Лекарят наблюдава момче, което от 4-годишна възраст е боледувало от различни тежки инфекциозни патологии повече от десет пъти и в кръвта му не са открити антитела. Генетичната природа на болестта на Брутон е установена през 1993 г.
Агамаглобулинемията засяга само мъже. Заболяването се диагностицира при 1 от 250 000 момчета.
История на изследването на болестта
Първият случай на заболяването е описан през 1952 г. от американския педиатър Огдън Брутън. Той докладва за 8-годишно момче, страдащо от различни инфекциозни заболявания, което от 4-годишна възраст е имало пневмония 14 пъти, страдало от среден отит, синузит, сепсис, менингит. Проучването не открива антитела в кръвния серум.
Молекулният механизъм на заболяването е открит през 1993 г., когато две групи учени независимо демонстрират, че Х-свързаната агамаглобулинемия е резултат от мутации в гена за нерецепторна тирозин киназа, която по-късно става известна като тирозин киназа на Брутон.
Причини (етиология)
Причината за болестта на Брутон е наличието на мутантен протеин в гена, кодиращ нерецепторна тирозин киназа (тирозин киназа на Брутон или TKB). Този ген се намира на една от основите на Х хромозомата, така че патологията се нарича Х-свързана.
Заболяването се унаследява по рецесивен начин. Появява се само при момчета, тъй като тяхната ДНК съдържа една X хромозома и една Y хромозома. Момичетата имат две Х хромозоми, така че дефектният ген се компенсира от нормалния. Но жените са носители на променения ген и го предават на синовете си.
В редки случаи агамаглобулинемията на Брутон не е наследствена: промените в гена, кодиращ TKB, настъпват веднага след зачеването.
Патогенеза
Генът на нерецепторната тирозин киназа е отговорен за узряването на В-лимфоцитите, клетки, които играят важна роля в хуморалния имунитет. При контакт с антиген (вирус или бактерия) някои от тях се превръщат в плазмени клетки, които произвеждат антитела (имуноглобулини), докато други се трансформират в В-клетки на паметта.
Агамаглобулинемията на Брутон показва поражението на хуморалния имунитет. Поради мутацията на TKB гена, узряването на В-лимфоцитите е блокирано, в резултат на което тялото губи способността си да произвежда напълно имуноглобулини при контакт с инфекциозен агент. Тежестта на патологичните промени може да варира от значително намаляване на нивото на антителата в кръвта до пълното им отсъствие.
По правило пациентите с Х-свързана агамаглобулинемия в периферната кръв показват малко или никакви В-лимфоцити и ниска концентрация на всички класове имуноглобулини, както и липса на плазмени клетки в лимфоидната тъкан. Недостатъчният синтез на антитела води до факта, че тялото не може да се справи с инфекциозни агенти, по-специално бактерии.
Болестта на Брутон се характеризира с персистиране на имунния отговор към вирусни инфекции. По това се различава от генетична патология, наречена агамаглобулинемия от швейцарски тип, която се характеризира с дефект в клетъчния и хуморалния имунитет. Развитието му се основава на липсата или липсата на В- и Т-лимфоцити, което прави човек податлив на инфекции от всякаква етиология. Заболяването засяга и двата пола.
Симптоми (клинична картина)
Симптомите на болестта на Брутон започват да се проявяват от 4-6 месеца, тъй като броят на антителата, предавани от майката, намалява в кръвта на детето. Основният симптом на агамаглобулинемия с дефицит на В-клетки са хроничните и повтарящи се инфекции, провокирани от пиогенни бактерии, тоест микроорганизми, които могат да причинят гнойно възпаление. Те включват пневмококи, стафилококи, Haemophilus influenzae и др.
Детето страда от заболявания на горните дихателни пътища, дихателните пътища, стомашно-чревния тракт, кожата, подкожната мастна тъкан и т.н. Най-честите патологии са пневмония, отит, синузит, конюнктивит, екзема, дерматомиозит, менингит, енцефалит.
Вирусната резистентност при болестта на Брутон продължава, но е отслабена, причинявайки усложнения. Вирусът на хепатит В води до прогресиращ хепатит, ротавирусът - до синдром на малабсорбция и хронична диария, контактът с вируса на полиомиелит по време на ваксинация - до полиомиелит.
Децата с болест на Брутон са предразположени към алергични реакции, автоимунни заболявания, онкологични патологии, заболявания на съединителната тъкан (артрит на големите стави).
Други прояви на агамаглобулинемия:
- липса на реакция от страна на лимфната система в острия период на заболявания;
- малък размер на сливиците;
- бронхиектазията е разширяване на бронхите, придружено от астматични пристъпи.
При деца с дефект в хуморалния имунитет няма хиперплазия на назофарингеалните и палатинните сливици.
Диагностика
Болестта на Брутон се диагностицира въз основа на анамнеза, преглед на пациента, инструментални методи и лабораторни изследвания. Патологията се показва от чести бактериални заболявания в анамнезата. Други признаци на агамаглобулинемия, които могат да бъдат открити с помощта на рентгенови лъчи, включват недоразвитие (отсъствие) на сливиците и лимфните възли, както и промени в структурата на далака.
Най-информативният метод за диагностициране на болестта на Брутон е кръвен тест, по-специално:
- проточна цитометрия - показва намален брой или липса на В-лимфоцити;
- серумна имуноелектрофореза - демонстрира липсата на фракция гама глобулини;
- нефелометрия - ви позволява да откриете недостатъчна концентрация на имуноглобулини (нивото на Ig A и Ig M се намалява със 100 пъти, Ig G - с 10 пъти);
- общ анализ - демонстрира отклонение от нормата в броя на левкоцитите.
Освен това се провежда молекулярно-генетично изследване, по време на което се открива дефект в гена, кодиращ нерецепторната тирозин киназа. Този тест може да се извърши на етапа на планиране или по време на бременност.
Лечение
Основните принципи на лечението на агамаглобулинемия са поддържане на имунната система през целия живот и антибиотична терапия при развитието на инфекциозни патологии.
За компенсиране на имунодефицита се провежда заместителна терапия с гама-глобулинови препарати. Лекарствата се прилагат интравенозно в размер на 400 mg на 1 kg телесно тегло. Целта на фармакологичното лечение е да се постигне концентрация на имуноглобулини в кръвта, равна на 3 g / l.
В острия период на инфекциозни заболявания с агамаглобулинемия на Брутон се използват антибиотици: цефалоспорини, сулфонамиди, пеницилини, аминогликозиди.
Прогноза
Болестта на Брутон има благоприятна прогноза при продължително приложение на имуноглобулини и адекватна антибиотична терапия. Ненавременната употреба на антибактериални средства по време на обостряне на инфекциозни заболявания може да доведе до бързо прогресиране на патологичния процес и смърт.
Предотвратяване
Тъй като агамаглобулинемията на Брутон е генетична, нейната профилактика не е възможна. Препоръчително е да се проведе генетично консултиране при планиране на бременност за двойки с фамилна анамнеза за това заболяване.
Ако детето има агамаглобулинемия, трябва да се вземат мерки за предотвратяване на усложнения и повторна поява на инфекции. Те включват:
- рехабилитация на хронични огнища на възпаление;
- адекватно лечение на заболявания;
- ваксинация само с инактивирани лекарства.
Болест на Брутон, или Агамаглобулинемия на Брутон, е наследствен имунодефицит, който се причинява от мутации в гена, кодиращ тирозин киназата на Bruton. За първи път болестта е описана от Брутън през 1952 г., на когото е кръстен дефектният ген. Тирозин киназите на Bruton са критични за узряването на пре-В клетките до диференциацията на зрели В клетки. Генът на тирозин киназа Bruton е открит на дългото рамо на X хромозомата в лентата от Xq21.3 до Xq22; той се състои от 37,5 килобази с 19 екзона, които кодират 659 аминокиселини; именно тези аминокиселини завършват образуването на цитозолни тирозин киназа. В този ген вече са записани 341 уникални молекулярни събития. В допълнение към мутациите са открити голям брой варианти или полиморфизми.
Агамаглобулинемия Брутон. Причини
Мутациите в гена, който е в основата на болестта на Брутон, пречат на развитието и функцията на В-лимфоцитите и тяхното потомство. Основната идея е, че при здрав човек пре-В клетките узряват в лимфоцити. И при хората с това заболяване пре-В клетките са или в малък брой, или може да имат проблеми с функционалността.
Агамаглобулинемия Брутон. Патофизиология
При липса на нормален протеин В-лимфоцитите не се диференцират или не узряват напълно. Без зрели В-лимфоцити плазмените клетки, произвеждащи антитела, също ще отсъстват. Вследствие на това ретикулоендотелните и лимфоидните органи, в които тези клетки пролиферират, диференцират и съхраняват, са слабо развити. Далакът, сливиците, аденоидите, червата и периферните лимфни възли могат да бъдат намалени по размер или да липсват напълно при индивиди с Х-свързана агамаглобулинемия.
Мутациите във всеки от генните региони могат да доведат до това заболяване. Най-често срещаното генетично събитие е миссенс мутация. Повечето мутации водят до съкращаване на протеина. Тези мутации засягат критични остатъци в цитоплазмения протеин и са силно променливи и равномерно разпределени в цялата молекула. Тежестта на заболяването обаче не може да бъде предвидена с помощта на специфични мутации. Приблизително една трета от точковите мутации засягат CGG сайтове, които обикновено съдържат кода за аргининови остатъци.
Този важен протеин е от съществено значение за пролиферацията и диференциацията на В-лимфоцитите. Мъжете с протеинови аномалии имат пълна или почти пълна липса на лимфоцити в плазмените клетки.
Агамаглобулинемия Брутон. Симптоми и прояви
Повтарящите се инфекции започват в ранна детска възраст и продължават през цялата зряла възраст.
Най-честата проява на болестта на Брутон или агамаглобулинемията на Брутон е повишаване на чувствителността към капсулирани гнойни бактерии, като инфекции с Haemophilus influenzae и някои видове Pseudomonas. Кожните инфекции при пациенти със заболяването се причиняват главно от стрептококи и стафилококи от група А и могат да се проявят като импетиго, целулит, абсцеси или циреи.
Може да се прояви форма на екзема, която наподобява атопичен дерматит, заедно с увеличаване на случаите на гангренозна пиодермия, витилиго, алопеция и синдром на Стивънс-Джонсън (поради увеличената употреба на наркотици). Други инфекции, които често се срещат при това заболяване, включват ентеровирусни инфекции, сепсис, менингит и бактериална диария. Пациентите могат също да имат автоимунни заболявания, тромбоцитопения, неутропения, хемолитична анемия и ревматоиден артрит. Персистиращите ентеровирусни инфекции много рядко водят до фатален енцефалит или синдром на дерматомиозит-менингоенцефалит. В допълнение към неврологични промени, клиничните прояви на този синдром включват оток и еритематозен обрив по кожата над разгъващите стави.
Мъжете могат да развият необичайно тежък и/или повтарящ се среден отит и пневмония. Най-честият патоген е S пневмония, следвана от вируса на грип B, стафилококи, менингококи и moraxella catarrhalis.
При деца под 12-годишна възраст типичните инфекции се причиняват от капсулирани бактерии. Честите инфекции в тази възрастова група включват повтаряща се пневмония, синузит и отит на средното ухо, причинени от S пневмония и грипен вирус B, които са трудни за лечение на тази възраст.
В зряла възраст кожните прояви стават по-чести, обикновено поради стафилококус ауреус и стрептокок от група А. Средният отит се заменя с хроничен синузит, а белодробните заболявания се превръщат в постоянен проблем, както в рестриктивна форма, така и в обструктивна.
Както бебетата, така и възрастните могат да имат автоимунни заболявания. Обикновено тези нарушения включват артрит, автоимунни хемолитични анемии, автоимунна тромбоцитопения, автоимунна неутропения и възпалителни заболявания на червата. Възпалителното заболяване на червата може да бъде много трудно за контролиране и често допринася за хронична загуба на тегло и недохранване. Диарията е често срещана и се причинява от видовете Giardia или Campylobacter. Пациентите са предразположени към ентеровирусни инфекции, включително полиовирус.
Физическо изследване
Мъжките бебета с агамаглобулинемия на Брутон могат да бъдат физически по-малки от бебетата от мъжки пол без заболяването поради забавен растеж и развитие от повтарящи се инфекции.
При преглед лимфните възли, сливиците и други лимфоидни тъкани могат да бъдат много малки или да липсват.
Заболяването се диагностицира, когато детето многократно се разболява при наличие на различни инфекции, отити на средното ухо или стафилококови кожни инфекции и конюнктивит, които не се повлияват от антибиотична терапия. Тези тежки инфекции могат да бъдат свързани с неутропения.
При някои пациенти може да се наблюдава и гангренозна пиодерма, например под формата на язви и целулит на долните крайници.
Агамаглобулинемия Брутон. Диагностика
Ранното откриване и диагностика са от съществено значение за предотвратяване на ранна заболеваемост и смърт от системни и белодробни инфекции. Диагнозата се потвърждава от необичайно ниски нива или никакви зрели В лимфоцити и ниска или никаква експресия на μ тежката верига на повърхността на лимфоцитите. От друга страна, нивото на Т-лимфоцитите ще бъде повишено. Крайният детерминант на заболяването е молекулярният анализ. Молекулярният анализ се използва и за пренатална диагностика, която може да се направи чрез вземане на проби от хорионни въси или амниоцентеза, когато се знае, че майката е носител на дефектния ген. Нивата на IgG под 100 mg/dl подкрепят диагнозата.
Рядко диагнозата може да бъде поставена при възрастни през второто десетилетие от живота. Смята се, че това се дължи на мутация в протеина, а не на пълното му отсъствие.
Лабораторни изследвания
Първата стъпка е да се определи количествено IgG, IgM, имуноглобулин Е (IgE) и имуноглобулин А (IgA). Първо трябва да се измерват нивата на IgG, за предпочитане след 6-месечна възраст, когато нивата на IgG на майката започват да намаляват. Второ, нивата на IgG под 100 mg/dL обикновено са показателни за болестта на Брутон. По правило IgM и IgA не се откриват.
След като се установи, че нивото на антителата е необичайно ниско, потвърждението на диагнозата ще бъде постигнато чрез анализ на В-лимфоцитни и Т-лимфоцитни маркери. Нива на CD19+ В клетките под 100 mg/dL. Стойностите на Т-клетъчния анализ (CD4+ и CD8+) имат тенденция да се повишават.
По-нататъшен анализ може да се извърши чрез откриване на IgG отговори към Т-зависими и Т-независими антигени, чрез имунизация, например след прилагане на неконюгирани 23-валентни пневмококови или дифтеритни, тетанусни и Н грипни ваксини тип В.
Молекулярно-генетичното изследване може да установи ранно потвърждение на диагнозата вродена агамаглобулинемия.
Други тестове
Изследванията на белодробната функция са централни за наблюдението на белодробните заболявания. Те трябва да се правят ежегодно при деца, които могат да извършват теста (обикновено от 5-годишна възраст).
Процедури
Ендоскопията и колоноскопията могат да се използват за оценка на степента и прогресията на възпалителното заболяване на червата. Бронхоскопията може да бъде полезна при диагностициране и проследяване на хронични белодробни заболявания и инфекции.
Агамаглобулинемия Брутон. Лечение
Няма лек за това заболяване. Въвеждането на имуноглобулин е основният метод за контрол на заболяването. Типичните дози от 400-600 mg/kg/месец трябва да се дават на всеки 3-4 седмици. Дозите и интервалите могат да се коригират въз основа на индивидуалните клинични реакции. Терапията трябва да започне на 10-12 седмична възраст. Терапията с IgG трябва да започне с минимално ниво от 500-800 mg/dL. Терапията трябва да започне на 10-12 седмична възраст.
Цефтриаксон може да се използва за лечение на хронични инфекции, пневмония или сепсис. Ако е възможно, клиницистите трябва да получат култури за чувствителност към антибиотици, тъй като много организми вече показват резистентност към много антибиотици. По-специално инфекциите със стрептокок може да изискват цефтриаксон, цефотаксим или ванкомицин.
Бронходилататори, стероидни инхалатори и редовни тестове за белодробна функция (поне 3-4 пъти годишно) могат да бъдат необходима част от терапията в допълнение към антибиотиците.
Хроничните дерматологични прояви на атопичен дерматит и екзема се контролират чрез ежедневно овлажняване на кожата със специални лосиони и стероиди.
Хирургия
Хирургията може да бъде ограничена до тежки остри инфекции. Най-честите процедури включват тези, използвани за лечение на пациенти с рецидивиращ среден отит и такива с хроничен синузит.
Агамаглобулинемия Брутон. Усложнения
Усложненията включват хронични инфекции, ентеровирусни инфекции на централната нервна система, повишена честота на автоимунни заболявания и кожни инфекции. Пациентите имат повишен риск от развитие на лимфом.
Агамаглобулинемия Брутон. Прогноза
Повечето пациенти могат да оцелеят до края на четвъртото си десетилетие от живота. Прогнозата е добра, стига пациентите да бъдат диагностицирани и лекувани рано с редовна интравенозна терапия с гама глобулин.
Сериозните ентеровирусни инфекции и хроничните белодробни заболявания често са фатални в зряла възраст.