Холиномиметиците (холиномиметиците) са вещества, които възбуждат холинергичните рецептори – биохимичните системи на тялото, с които ацетилхолинът реагира. Холинергичните рецептори не са хомогенни. Някои от тях показват селективна чувствителност към никотина и се наричат никотин-чувствителни или n-холинергични рецептори. n-холинергичните рецептори се намират в симпатиковите и парасимпатиковите нерви, в надбъбречната медула, в каротидните гломерули, в окончанията на двигателните нерви в централната нервна система.Други холинергични рецептори показват селективна чувствителност към мускарин, алкалоид, изолиран от муха агарик. Поради това те се наричат мускариново-чувствителни или м-холинергични рецептори. m-холинергичните рецептори са разположени в краищата на постганглионните парасимпатикови (холинергични) нервни влакна, както и в централната нервна система.
В зависимост от ефекта върху определени холинергични рецептори съществуват три групи холиномиметични средства: 1) n-холиномиметични средства - вещества, които възбуждат предимно n-холинергични рецептори: лобелин (виж), (виж), (виж); 2) m-холиномиметични средства - вещества, които предимно възбуждат m-холинергичните рецептори: ацеклидин (виж), бензамон (виж), (виж); 3) вещества, които възбуждат както n-, така и m-холинергичните рецептори: антихолинестеразни средства (виж), карбахолин (виж).
n-холиномиметиците възбуждат дишането и повишават кръвното налягане. Използват се предимно за спешна дихателна стимулация.
м-холиномиметичните средства повишават секрецията на храносмилателната, бронхиалната и; забавяне на сърдечната честота; разширяват кръвоносните съдове, понижават кръвното налягане; причиняват свиване на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт, бронхите, жлъчката и пикочните пътища; свиват зеницата и предизвикват акомодация. м-холиномиметиците се използват главно за лечение на глаукома. Свиването на зеницата, причинено от тези вещества, води до намаляване на вътреочното налягане.
Ефектите на веществата, които възбуждат m- и n-холинергичните рецептори, са основно сходни с ефектите на m-холиномиметичните средства. Това е така, защото възбуждането на n-холинергичните рецептори се маскира от едновременното възбуждане на m-холинергичните рецептори. Сред веществата, свързани с m- и n-холиномиметиците, само антихолинестеразните средства намират широко терапевтично приложение.
Отравянето с m- и n-холиномиметични средства се характеризира с рязко повишаване на секрецията, изпотяване, свиване на зениците, забавяне на пулса (при отравяне с антихолинестеразни лекарства - повишена честота), спадане на кръвното налягане и астматични дишане. Лечението на отравяне се свежда до въвеждането на атропин (2 ml 0,1% разтвор интравенозно) или други (вж.).
Холиномиметици (холиномиметици) - вещества, които имитират действието на ацетилхолина и имат същия ефект върху функционирането на органа като дразнене на холинергичните нерви, които инервират този орган.
Някои холиномиметични средства (никотиномиметични вещества) действат предимно или изключително върху никотин-чувствителните холинергични рецептори. Те включват: никотин, лобелия (виж), цитизин, анабазин, субехолин (виж).
Най-вече върху мускариновите холинергични рецептори действат: мускарин, ареколин, ацеклидин (виж), бензамон (виж), пилокарпин (виж), карбахолин (виж) - мускариномиметични вещества.
Механизмът на действие на холиномиметиците е същият като механизма на действие на ацетилхолина (виж), който се освобождава в окончанията на холинергичните нерви или се прилага отвън. Подобно на ацетилхолина, холиномиметиците съдържат положително зареден азотен атом в своята молекула – кватернерен, напълно йонизиран (бутирилхолин, мехолил, карбадолин, бензамон, мускарин, субехолин) или третичен, обикновено силно йонизиран (никотин, ареколин, пилоекарпин).
В допълнение, холиномиметичната молекула обикновено съдържа естер или друга група, която създава същото разпределение на електронната плътност в холиномиметичната молекула като в молекулата на ацетилхолина. Поради сходството с ацетилхолина в химичната реактивност, холиномиметичните агенти взаимодействат със същите места на активност на повърхността на холинергичния рецептор, с който реагира ацетилхолинът: положително зареден азот се комбинира с анионното място, етерната група (или група с подобна електронно разпределение) - с естерофилния сайт на холинергичния рецептор. Взаимодействието на холиномиметиците с холинергичния рецептор води до повишаване на пропускливостта на клетъчната мембрана за йони. Мембраната се деполяризира и възниква потенциал на действие. В някои органи (например в сърцето) холиномиметиците, като ацетилхолин, не причиняват деполяризация, а хиперполяризация. Това води до потискане на дейността на пейсмейкъра на сърцето, забавяне на сърдечния ритъм. За разлика от ацетилхолина, много холиномиметици не се разрушават от холинестеразите.
Никотиномиметичните и мускариномиметичните вещества предизвикват неравни, а понякога дори противоположни ефекти, когато се въвеждат в тялото. Така никотиномиметичните вещества повишават кръвното налягане, а мускариномиметичните го понижават.
Действието на никотиномиметичните вещества се състои в възбуждане на никотин-чувствителни холинергични рецептори на автономни ганглии, надбъбречни жлези, съдови рефлексогенни зони (каротиден синус и др.). Основните симптоми на действието на никотиномиметичните вещества при въвеждането им в тялото са възбуждане на дишането, което се случва рефлекторно поради възбуждането на холинергичните рецептори в зоната на каротидния синус и повишаване на кръвното налягане поради повишено освобождаване на адреналин от надбъбречните жлези, възбуждане на симпатиковите ганглии, както и пресорен рефлекс от каротидните гломерули. Вещества, съдържащи вторичен или третичен азотен атом в молекулата (никотин, лобелин, цитизин, анабазин), също влияят на централната
холинергични рецептори: предизвикват активираща реакция на ЕЕГ, стимулират по-високата нервна дейност, повишават секрецията на хормона на задната хипофизна жлеза. При високи дози се наблюдават тремор и конвулсии. Веществата, съдържащи кватернерен азотен атом в молекулата (субехолин и неговите хомолози, карбахолин), нямат централен ефект, тъй като не проникват добре през кръвно-мозъчната бариера.
За никотиномиметичните вещества е характерно, че когато действат върху холинергичните рецептори, след възбуждане настъпва блокиране на холинергичните рецептори, които стават нечувствителни както към ацетилхолин, така и към холиномиметици. Изключението е субхолинът. Възможно е отсъствието на "литична" фаза по време на действието му отчасти да се дължи на факта, че той бързо се разрушава от холинестераза.
Мускариномиметичните вещества възбуждат холинергичните рецептори, които възприемат импулси от постганглионните холинергични нерви. Те възпроизвеждат ефектите от възбуждането на парасимпатиковата нервна система. Те причиняват свиване на кръговите мускули на ириса, стесняване на зениците, понижаване на вътреочното налягане, спазъм на акомодацията. Засилват секрецията на жлезите - слюнчените, слъзните, стомашно-чревния тракт и лигавиците на дихателните пътища. Укрепване на тонуса и перисталтиката на стомаха и червата; повишават тонуса и предизвикват контракции на пикочния мехур и матката. Те причиняват забавяне на ритъма и намаляване на силата на сърдечните контракции, скъсяване на рефрактерния период и нарушение на снопа на Хис; причиняват вазодилатация, особено на кожата. Въздействайки върху сърцето и кръвоносните съдове, те предизвикват изразен хипотензивен ефект. Мускариномиметичните вещества с третичен азот в молекулата (ареколин, ацеклидин) също възбуждат централните мускаринови чувствителни холинергични рецептори. В същото време се наблюдава реакция на активиране на ЕЕГ, развитието на условни рефлекси се ускорява; при високи дози се наблюдава тремор от централен произход.
Някои никотиномиметични вещества се използват като респираторни стимуланти по време на неговото рефлекторно спиране; с респираторна депресия, причинена от предозиране на лекарства по време на анестезия, отравяне с барбитурати и аналгетици, въглероден оксид и др.; за подобряване на вентилацията на белите дробове в следоперативния период с цел предотвратяване на пневмония; за борба с неонаталната асфиксия. Като респираторен стимулант субехолинът има предимства пред лобелин и цититон, тъй като е лишен от централно (странично) действие, бързо се разрушава от холинестераза и не показва втора, блокираща фаза на действие. Поради голямата терапевтична широта на действие, субехолинът може да се прилага не само интравенозно, но и подкожно. Лобелин и цититон могат да се прилагат само интравенозно, тъй като не са ефективни в терапевтични дози, когато се прилагат подкожно.
Мускариномиметичните вещества се използват в клиниката основно за същите показания като антихолинестеразните: като миотични средства - за намаляване на вътреочното налягане при глаукома и други очни заболявания; за борба с атонията на червата и пикочния мехур в следоперативния период; при отравяне с антихолинергични вещества като физиологични антагонисти. Холиномиметиците обикновено са по-слаби от антихолинестеразните средства и не са толкова дълготрайни. Карбахолинът понякога се използва за пароксизмална тахикардия.
Никотиномиметичните вещества са противопоказани при високо кръвно налягане и при заболявания, при които повишаването на налягането е нежелателно (тежка сърдечно-съдова патология, белодробен оток, тежка атеросклероза). Мускариномиметичните вещества са противопоказани при бронхиална астма, тежки органични сърдечни заболявания, ангина пекторис, кървене от стомашно-чревния тракт и бременност.
Страничен ефект на никотиномиметичните вещества е повишаване на кръвното налягане, а в случай на употреба на лобелин и цитизин, също и в централните ефекти: гадене, замайване. Мускариномиметичните вещества могат да причинят слюноотделяне, изпотяване, диария, зачервяване на кожата, спад на налягането.
Отравянето с никотиномиметични вещества се проявява в повишено налягане, повишено дишане, сърцебиене; лобелин и цитизин могат да причинят виене на свят, гадене и повръщане. В случай на отравяне със субхолин (с 50-кратно увеличение на терапевтичната доза) може да настъпи спиране на дишането поради парализа на дихателната мускулатура. Антагонистите на никотиномиметичните вещества са ганглиоблокиращи и симпатолитични вещества. Отравянето с мускариномиметици се проявява във възбуждане на парасимпатиковата система: рязко стесняване на зениците, сълзене, повишена секреция на жлезите, забавяне на сърдечния ритъм, вазодилатация, спадане на кръвното налягане, спазъм на гладката мускулатура на бронхите , червата и пикочния мехур. Всички тези явления лесно се отстраняват от атропин и други мускаринолитични вещества.
Лекарствата от тази група възпроизвеждат ефектите на медиатора на парасимпатиковата нервна система - ацетилхолин, поради взаимодействието му с m-холинергичните рецептори.М-холинергичните рецептори са локализирани във всички органи (в края на постганглионните парасимпатикови влакна), които получават парасимпатикова инервация.
М-холинергичните рецептори са хетерогенни. Взаимодействието с m1-холинергичните рецептори на ЦНС се придружава от възникване на реакции на възбуждане, а стимулиращият ефект върху m1-рецепторите на интрамуралните парасимпатикови плексуси на стомашно-чревния тракт води до увеличаване на секрецията на жлезите на стомашно-чревния тракт. тракт. Ефектът от активиране на m2-холинергичните рецептори, локализирани в сърцето, се проявява в намаляване на сърдечната честота и нарушение на други функции (по-специално на проводимост).
Най-многобройните ефекти на m-холиномиметиците се дължат на възбуждането на m3-холинергичните рецептори на гладката мускулатура и екзокринните жлези. Те се състоят в поява на бронхоспазъм и бронхорея, повишена секреция на стомашните жлези, повишен тонус на стомашно-чревния тракт, жлъчните и пикочните пътища. Ето защо, например, ацеклидин може да се използва при атония на червата и пикочния мехур.
Най-важното фармакологично действие на м-холиномиметиците е техният ефект върху вътреочното налягане: те улесняват изтичането на вътреочната течност и по този начин понижават вътреочното налягане. Поради този ефект м-холиномиметиците се използват в офталмологичната практика (за лечение на вътреочна хипертония и глаукома).
Лекарствата от тази група имат директен стимулиращ ефект върху М-холинергичните рецептори, разположени в краищата на постганглионните парасимпатикови нервни влакна. В резултат на това те възпроизвеждат ефектите на ацетилхолина, свързани с възбуждането на парасимпатиковата инервация: свиване на зеницата (миоза), спазъм на акомодацията (окото е настроено на близко виждане), бронхиална констрикция, обилно слюноотделяне, повишена бронхиална, храносмилателна секреция. и потните жлези, повишена подвижност на стомашно-чревния тракт, повишен тонус на пикочния мехур, брадикардия.
Фиг.7. Ефектът на холиномиметиците върху окото (Броят на стрелките показва интензивността на изтичането на вътреочна течност)
Пилокарпинът е растителен алкалоид. Синтетично получен, той се предлага под формата на пилокарпин хидрохлорид. Неговият ефект - понижаване на вътреочното налягане, се използва за лечение на глаукома (повишено вътреочно налягане до 50-70 mm Hg. чл.). Употребата на пилокарпин причинява свиване на зеницата поради свиване на кръговия мускул на ириса, улеснява изтичането на течност от предната камера на окото към гърба поради свиването на цилиарния мускул. В същото време се развива спазъм на акомодацията (нараства кривината на лещата). (фиг.11).
Пилокарпин се използва само локално, т.к. е доста токсичен. Използва се при глаукома, атрофия на зрителния нерв, за подобряване трофиката на очите и др. Има леко дразнещо действие. Той е част от комбинираните капки за очи Fotil, Pilotim.
N - холиномиметици
Чувствителността на Н-холинергичните рецептори с различна локализация към химикали не е еднаква поради различията в тяхната структура.
N-холиномиметиците (цититон, лобелин) възбуждат N-холинергичните рецептори на гломерулите на каротидния синус, което води до рефлекторно стимулиране на дихателните и вазомоторните центрове. Наблюдава се усилване и задълбочаване на дишането. Едновременното възбуждане на синаптичните възли и надбъбречните жлези води до увеличаване на освобождаването на адреналин и повишаване на кръвното налягане.
Цититон и Лобелина хидрохлорид са стимуланти на рефлекторно действие на дишането и могат да се използват при рефлекторно спиране на дишането (отравяне с въглероден окис, удавяне, задушаване, електрически наранявания и др.) и неонатална асфиксия.
По-широко тези вещества се използват за лечение на тютюнопушенето. Като част от таблетките Табекс (цитизин) се използва за улесняване на спирането на тютюнопушенето. За целта се използват и малки дози никотин (дъвки Nicorette, пластир Nicotinell). Тези лекарства намаляват физическата зависимост от никотина.
Тютюнев алкалоид – никотинът също е N-холиномиметик, но не се използва като лекарство. Прониква в тялото при пушене на тютюн и има различни ефекти. Никотинът засяга както периферните, така и централните Н-холинергични рецептори и има двуфазен ефект: първият етап - възбуждане - се заменя с потискащ ефект. Постоянният ефект на никотина е неговият вазоконстрикторен ефект, поради факта, че никотинът стимулира Н-холинергичните рецептори на симпатиковите ганглии, хромафинните клетки на надбъбречните жлези и зоната на каротидния синус, стимулира отделянето на адреналин и рефлекторно възбужда вазомоторния център . В тази връзка никотинът повишава кръвното налягане и допринася за развитието на хипертония. Тежкото съдово заболяване на долните крайници - облитериращ ендартериит - се среща почти изключително при пушачи. Никотинът стеснява кръвоносните съдове на сърцето и допринася за развитието на ангина пекторис, инфаркт на миокарда, тахикардия. Сериозни промени се наблюдават от страна на централната нервна система. Проявява никотиново и канцерогенно действие.
M, N - холиномиметици
Тези вещества едновременно стимулират М- и Н-холинергичните рецептори и пряко или косвено влияят на изпълнителните органи. Има М, N-холиномиметици с пряко и непряко действие.
Лекарствата с директно действие включват ацетилхолин и карбахол (Carbachol). Те директно стимулират постсинаптичните рецептори. Като лекарство ацетилхолинът практически не се използва, т.к. работи за кратко време (няколко минути). Използва се в експерименталната фармакология.
В медицинската практика аналог на ацетилхолин, карбахолин, понякога се използва за глаукома под формата на капки за очи. Отличава се от ацетилхолина по по-голяма издръжливост и действа по-дълго (до 1-1,5 часа), т.к. не се хидролизира от ацетилхолинестераза.
Антихолинестеразни средства (M, N - индиректни холиномиметици).
Тези вещества инхибират активността на ензима ацетилхолинестераза и повишават ефекта на ацетилхолина върху М- и Н-холинергичните рецептори. Ефектите на антихолинестеразните агенти са основно сходни с тези на директните M,N-холиномиметици. М-холиномиметичното действие се проявява в повишаване на тонуса и контрактилната активност на гладката мускулатура (бронх, стомашно-чревен тракт, пикочен мехур, кръгов мускул на ириса и др.), в повишена секреция на жлезите (бронхиални, храносмилателни, потни и др.). ), при поява на брадикардия и спадане на кръвното налягане. N-холиномиметичното действие се проявява в стимулиране на нервно-мускулната проводимост. В малки дози антихолинестеразните лекарства стимулират централната нервна система, а в големи дози потискат.
Третични амини (физостигмин, галантамин) проникват през биологичните мембрани, включително BBB, и имат изразен ефект върху централната нервна система. Кватернерните амониеви производни (прозерин, пиридостигмин, дистигмин) са трудни за проникване през BBB.
Инхибирането на ацетилхолинестеразата се осъществява поради взаимодействието на вещества със същите места на ензима, с които се свързва ацетилхолинът. Тази връзка може да бъде обратима или необратима.
Неостигмин (прозерин) - синтетично лекарство, представлява кватернерно амониево съединение, не прониква в BBB и има преобладаващ ефект в периферните тъкани. Използва се при миастения гравис, мускулна дистрофия, парализа, двигателни нарушения, свързани с неврит, полиневрит, остатъчни ефекти след мозъчни травми, полиомиелит, менингит, енцефалит, както и атония на червата и пикочния мехур, слаба родова дейност. Prozerin е антагонист на М-холинергичните блокери и кураре-подобни лекарства с антидеполяризиращ тип действие. Противопоказан при епилепсия, бронхиална астма, ангина пекторис, атеросклероза, бременност.
Галантаминът (нивалин) е алкалоид, открит в грудките на кокиче. Предлага се като галантамин хидробромид. Той е третичен амин, прониква през BBB и има централна активност. Физостигминът (физостигмин салицилат) има подобни свойства.
Прилага се при полиневрит, нарушения на мозъчното кръвообращение, полиомиелит, детска церебрална парализа, деменция (нарушение на паметта), миастения гравис, атония на вътрешните органи.
Дистигмин бромид (убретид), пиридостигмин бромид (калимин) - синтетични лекарства, които обратимо инхибират ацетилхолинестеразата. Използват се при атония на червата и пикочния мехур, миастения гравис, парализа на набраздената мускулатура.
Поради фосфорилирането на ацетилхолинестеразата се осъществява необратимо инхибиране на нейната активност за дълго време. Този ефект се притежава от органофосфорните съединения (FOS), от които Phosphacol и Armin под формата на капки за очи са придобили медицинска употреба при лечението на глаукома.
Но FOS включва и голяма група инсектициди, използвани за унищожаване на насекоми (хлорофос, карбофос, дихлорвос и др.), както и фунгициди, хербициди и др., използвани в селското стопанство.
Когато се използват, често се получава отравяне, което има следните симптоми: миоза (стесняване на зеницата), слюноотделяне, изпотяване, повръщане, бронхоспазъм, диария. Могат да се появят конвулсии, психомоторна възбуда, кома и спиране на дишането. В случай на остро отравяне с ОП, на първо място, е необходимо да се отстрани токсичното вещество от мястото на инжектиране, кожата да се измие с 3-5% разтвор на натриев бикарбонат. Ако се погълне FOS, изплакнете стомаха, дайте лаксативи и адсорбенти. Ако FOS влезе в кръвта, тогава се извършва форсирана диуреза, хемосорбция, хемодиализа.
Като функционални антагонисти при отравяне с FOS се използват М-антихолинергици (атропин и др.), както и реактиватори на холинестеразата - дипироксим и изонитрозин. Те се свързват с FOS, разрушават връзката фосфор-ензим и възстановяват активността на ензима. Тези лекарства са ефективни само през първите часове след отравяне.
Антихолинергици
Антихолинергичните или антихолинергичните средства са вещества, които отслабват, предотвратяват или спират взаимодействието на ацетилхолина с холинергичните рецептори. Като блокират рецепторите, те действат противоположно на ацетилхолина.
М - антихолинергици
Лекарствата от тази група блокират М-холинергичните рецептори и предотвратяват взаимодействието на ацетилхолиновия медиатор с тях. В същото време се елиминира (блокира) парасимпатиковата инервация на органите и се появяват съответните ефекти: намаляване на секрецията на слюнка, пот, бронхиални, храносмилателни жлези, разширяване на бронхите, намаляване на тонуса на гладката мускулатура и перисталтика на вътрешните органи, тахикардия и повишена сърдечна честота; когато се прилагат локално, те причиняват разширяване на зениците (мидриаза), парализа на акомодацията (зрението е настроено на далечно виждане) и повишаване на вътреочното налягане.
Неселективни М - антихолинергици
Те засягат периферните и централните М-холинергични рецептори. Сред тях има билкови и синтетични лекарства.
Атропинът е алкалоид на редица растения от семейство нощенки: беладона, дрога, кокошка и др. Произвежда се под формата на атропин сулфат. Това е рацемат, е смес от L- и D-изомери на хиосциамин. Получава се и синтетично. Предизвиква всички изброени по-горе ефекти. Особено изразени при атропина са спазмолитични свойства, ефекти върху окото, секрецията на жлезите, проводната система на сърцето. Във високи дози атропинът стимулира мозъчната кора и може да причини двигателно и говорно безпокойство.
Атропинът се използва при пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, при спазми на червата и пикочните пътища, при бронхиална астма, при брадикардия и атриовентрикуларен сърдечен блок, при прекомерно изпотяване, за намаляване на слюноотделянето при болест на Паркинсон, за премедикация преди анестезия поради способност за потискане на секрецията на слюнчените и бронхиалните жлези, в случай на отравяне с М-холиномиметици и антихолинестеразни средства.
В офталмологичната практика атропинът се използва за разширяване на зеницата за диагностични цели и при остри възпалителни заболявания и наранявания на очите. Максималното разширяване на зеницата настъпва за 30-40 минути и продължава 7-10 дни. Атропиноподобните лекарства Хоматропин (15-20 часа) и Тропикамид (2-6 часа) действат по-малко дълго.
Нежеланите ефекти на атропина са свързани с неговото М-антихолинергично действие: сухота в устата, кожата, зрително увреждане, тахикардия, промяна на гласа, нарушено уриниране, запек. Намаленото изпотяване може да доведе до повишаване на телесната температура.
Атропинът и М-антихолинергиците са противопоказани при глаукома, свръхчувствителност към тях, треска, през горещия сезон (поради възможността за "топлинен удар").
При отравяне с атропин се отбелязва сухота на устната лигавица, назофаринкса, нарушено преглъщане, говор; сухота и хиперемия на кожата, треска, разширени зеници, фотофобия (фотофобия). Характеризира се с двигателна и речева възбуда, делириум, халюцинации.
Отравяне се получава при предозиране на лекарства или при ядене на части от растение, съдържащо алкалоиди. Помощ при остро отравяне е измиването на стомаха, използването на физиологични лаксативи, активен въглен, диуретици. При силна възбуда се използват диазепам и други лекарства, които потискат централната нервна система. Прилагат се и функционални антагонисти от групата на антихолинестеразните средства физостигмин салицилат.
От лекарства, съдържащи атропин, се използват и препарати от беладона (беладона), получени от листата и билките на това растение. При спазматични болки на стомашно-чревния тракт се използват тинктура от беладона, таблетки "Bekarbon", "Besalol", "Bepasal", "Bellalgin", "Bellastezin". Екстрактът от беладона е част от супозиториите Betiol и Anuzol, използвани при хемороиди и анални фисури. Таблетките "Bellataminal", "Bellaspon", съдържащи количеството алкалоиди на беладона, се използват при повишена раздразнителност, неврози и др.
Скополаминът (хиосцин) е атропиноподобен алкалоид на същите растения. Има изразени М-антихолинергични свойства, има по-силен ефект върху очната и жлезната секреция. За разлика от атропина, той потиска централната нервна система, причинява седация и сънливост, действа върху екстрапирамидната система и вестибуларния апарат. Предлага се като скополамин хидробромид.
Използва се при същите показания като атропина, както и при морска и въздушна болест (част от таблетките Aeron). Антиеметично действие по време на морска болест притежават и Авиа-Си, Локомотив.
Платифилинът е алкалоид на амброзия. Използва се под формата на хидротартатна сол. Има по-изразен периферен спазмолитичен ефект. Използва се главно при спазми на стомаха, червата, жлъчните пътища, уретерите.
Метоциниев йодид (метацин) е синтетичен М-холиноблокатор. Слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера, не засяга централната нервна система. По действието си върху бронхиалната мускулатура е по-активен от атропина, потиска секрецията на слюнчените и бронхиалните жлези по-силно. Отпуска мускулите на хранопровода, червата, стомаха, но има значително по-слаб мидриатичен ефект от атропина.
Метацин се използва при спазми на гладките мускулни органи. Ефективен при лечение на бъбречни и чернодробни колики. Нежеланите странични ефекти са по-рядко срещани.
Селективни М - антихолинергици
Пирензепин (гастрозепин, гастрил) селективно блокира М1-холинергичните рецептори на стомаха и потиска секрецията на солна киселина. Прилага се при пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, хиперациден гастрит. Нежеланите странични ефекти са редки: сухота в устата, диспепсия, леко нарушение на акомодацията. Противопоказан при глаукома.
Ipratropium bromide (Atrovent), Tiotropium bromide (Spiriva) - блокират М-холинергичните рецептори на бронхите, имат бронходилататорно действие, намаляват секрецията на жлезите. Използва се при бронхиална астма. Ипратропиумът е част от комбинираните аерозоли "Berodual", "Combivent". Нежелани странични ефекти: сухота в устата, повишен вискозитет на храчките, алергични реакции.
N - антихолинергици
Тази група включва ганглиоблокиращи агенти и блокери на нервно-мускулните синапси.
Ганглиоблокери
Тези вещества блокират Н-холинергичните рецептори на вегетативните ганглии, надбъбречната медула и зоната на каротидния синус. В същото време Н-холинергичните рецептори на симпатиковите и парасимпатиковите нерви се блокират едновременно. Поради инхибирането на симпатиковите ганглии се нарушава предаването на импулси към кръвоносните съдове, в резултат на което съдовете се разширяват, артериалното и венозното налягане намалява. Разширяването на периферните съдове води до подобряване на кръвообращението в тях. С блокадата на парасимпатиковите ганглии секрецията на жлезите (потни, слюнчени, храносмилателни) намалява, мускулите на бронхите се отпускат и подвижността на храносмилателния тракт се инхибира.
Хексаметоний (бензохексоний) е кватернерно амониево съединение със силна ганглиоблокираща активност. По-активен, когато се прилага парентерално. Използва се при спазми на периферните съдове (ендартериит, болест на Рейно и др.), при овладяна хипотония по време на операции, при отоци на белите дробове, мозъка (на фона на високо кръвно налягане), по-рядко при стомашна язва, бронхиална астма, чревни спазми и др., хипертония.
С въвеждането на хексаметоний и други ганглионни блокери е възможно развитието на ортостатичен колапс. За да се предотврати, пациентите се препоръчват да лежат 1-2 часа след инжектирането на ганглиоблокера. При явления на колапс е необходимо да се въведе адреномиметични средства.
При използване на бензохексониум са възможни и обща слабост, виене на свят, сухота в устата, тахикардия, разширени зеници, респираторна депресия, запек и нарушено уриниране.
Лекарствата са противопоказани при хипотония, при остър миокарден инфаркт, при бъбречно и чернодробно увреждане, при тромбоза, дегенеративни промени в централната нервна система. Необходимо е повишено внимание при предписване на пациенти в напреднала възраст.
Трепириев йодид (хигроний) и триметафан (арфонад) имат краткотраен ганглиоблокиращ ефект. Използват се за контролирана хипотония и за облекчаване на хипертонични кризи. Инжектират се във вена капково.
В момента ганглиоблокерите се използват рядко.
Мускулни релаксанти (от гръцки - mys - мускули, лат. - relaxio - отслабване) (лекарства, подобни на кураре)
Лекарствата от тази група селективно блокират N-холинергичните рецептори в нервно-мускулните синапси и предизвикват релаксация на скелетните мускули. Наричат се лекарства, подобни на кураре, след името на отровата за стрела "curare", използвана от индианците по време на лов за обездвижване на животни.
Според механизма на действие има две групи мускулни релаксанти: недеполяризиращи (антидеполяризиращи) и деполяризиращи.
Повечето лекарства са антидеполяризиращи. Те взаимодействат с Н-холинергичните рецептори на постсинаптичната мембрана на нервно-мускулните синапси и предотвратяват деполяризиращото действие на ацетилхолина. Техните антагонисти са антихолинестеразни средства (неостигмин, галантамин): инхибирайки холинестеразната активност в подходящи дози, те допринасят за натрупването на ацетилхолин в зоната на синапса, с увеличаване на концентрацията на което, взаимодействието на кураре-подобни вещества с Н-холинергични рецепторите се отслабват и нервно-мускулната проводимост се възстановява. Те включват Tubocurarine chloride, Diplacin, Pancuronium bromide (Pavulon), Pipecuronium bromide (Arduan) и др. Тези лекарства се използват за отпускане на мускулите по време на операция, по време на трахеална интубация, при репозиция на костни фрагменти, при конвулсии, тетанус, за намаляване на дислокациите .
Лекарствата, подобни на кураре, отпускат мускулите в определена последователност: първо се отпускат мускулите на лицето и шията, след това крайниците и торса и накрая, междуребрените мускули и диафрагмата, което е придружено от спиране на дишането.
Друга група лекарства са деполяризиращи мускулни релаксанти. Те причиняват персистираща деполяризация на постсинаптичната мембрана, докато настъпва реполяризация и последващите импулси не преминават. Лекарствата от тази група се хидролизират сравнително бързо от холинестераза и имат краткотраен ефект след еднократно приложение. Те нямат антагонисти. Такова лекарство е суксаметониев хлорид (дитилин, слушан). Инжектира се във вена. Той бързо и за кратко отпуска скелетните мускули. За по-дълго отпускане на мускулите е необходимо многократно прилагане на лекарства.
При използване на мускулни релаксанти от двете групи, като правило се развива парализа на дихателните мускули, поради което използването им е разрешено само ако има условия за изкуствено дишане.
От нежеланите странични ефекти понякога се отбелязва понижаване на кръвното налягане и бронхоспазъм. Противопоказан при миастения гравис, трябва да се използва с повишено внимание при нарушаване на функцията на бъбреците и черния дроб, както и в напреднала възраст.
M, N - антихолинергици
Тези лекарства имат периферен и централен М-антихолинергичен ефект. Централното действие помага за намаляване или премахване на двигателни нарушения (тремор, ригидност), свързани с увреждане на екстрапирамидната система. Трихексифенидил (циклодол, паркопан) се използва широко при лечението на болестта на Паркинсон. При употреба на лекарства може да има странични ефекти, свързани с неговите антихолинергични свойства: сухота в устата, нарушена акомодация, повишен сърдечен ритъм, замаяност. HP е противопоказан при глаукома, сърдечни заболявания, възрастни хора.
м-холиномиметици - ацеклидин и пилокарпин - причиняват локални (при локално приложение) или общи ефекти на възбуждане на м-холинергичните рецептори: миоза, спазъм на акомодацията, понижаване на вътреочното налягане; брадикардия, забавяне на атриовентрикуларната проводимост; бронхоспазъм, повишен тонус и подвижност на стомашно-чревния тракт, пикочния мехур, матката; секреция на течна слюнка, повишена секреция на бронхиални, стомашни и други екзокринни жлези. Всички тези ефекти се предотвратяват или елиминират чрез употребата на атропин и други m-антихолинергици, които винаги се използват при предозиране на m-холиномиметици, отравяне с вещества с подобен или антихолинестеразен ефект.
Показания за употреба на м-холиномиметици: глаукома, тромбоза на централната ретинална вена; атония на стомаха, червата, пикочния мехур, матката, следродилно маточно кървене. Чести противопоказания за употребата им са бронхиална астма, ангина пекторис, увреждане на миокарда, интрапредсърдна и атриовентрикуларна блокада, стомашно-чревно кървене, перитонит (преди операция), хиперкинеза, епилепсия, нормална бременност.
Ацеклидин - прах (за приготвяне на капки за очи под формата на 2%, 3% и 5% водни разтвори) и 0,2% разтвор в ампули от 1 и 2 ml за подкожни инжекции. При глаукома вкапванията в окото се правят от 2 до 6 пъти на ден. При остра атония на пикочния мехур се инжектира подкожно 1-2 ml 0,2% разтвор; при липса на очаквания резултат, инжекциите се повтарят 2-3 пъти с интервал от половин час, ако не са изразени нежелани реакции (хиперсаливация, бронхоспазъм, брадикардия и др.).
Пилокарпин хидрохлорид се използва главно в офталмологичната практика. Основните му форми на освобождаване: 1% и 2% разтвори във флакони от 5 и 10 ml; 1% разтвор в епруветки с капкомер; 1% разтвор с метилцелулоза във флакони от 5 и 10 ml; очни филми (по 2,7 mg пилокарпин хидрохлорид); 1% и 2% мехлем за очи. Най-често се използват 1% и 2% разтвори, вкапвани в окото от 2 до 4 пъти на ден.
Основните признаци на остро отравяне с м-холиномиметици, включително алкалоида мускарин, съдържащ се в мухоморката (стесняване на зениците, спазъм на акомодацията, повишена секреция на слюнчените и бронхиалните жлези, брадикардия, спадане на кръвното налягане, бронхоспазъм, повръщане, диария ), се дължат на действието на веществата от тази група върху м-холинергичните рецептори на ефекторните органи.
МЕРКИ ЗА ПОМОЩ ПРИ ОТРАВЯВАНЕ
Ако отровата се погълне, тогава трябва да се направи опит да се излее възможно най-бързо (стомашна промивка, лаксативи и др.); адстрингенти - танин, адсорбиращи - активен въглен, форсирана диуреза, хемосорбция. Важно е да се приложи специфично лечение.
1) Преди измиване трябва да се приложи малка доза (0,3-0,4 ml) сибазон (Relanium) за борба с психоза, психомоторна възбуда. Дозата сибазон не трябва да е голяма, тъй като пациентът може да развие парализа на жизнените центрове.
В тази ситуация хлорпромазин не трябва да се прилага, тъй като има свой собствен мускарин-подобен ефект.
2) физостигмин (в/в, бавно, 1-4 mg), което правят в чужбина. Използваме AChE агенти, най-често прозерин (2-5 mg, s.c.). Лекарствата се прилагат на интервали от 1-2 часа, докато се появят признаци на елиминиране на блокадата на мускариновите рецептори. Използването на физостигмин е за предпочитане, тъй като той прониква добре през BBB в централната нервна система. За да се облекчи състоянието на фотофобия, пациентът се поставя в затъмнена стая, прави се разтриване с хладна вода. Изисква се внимателна поддръжка. Често се налага изкуствено дишане.
N-холиномиметици. Определение. Механизъм на действие. Влияние върху Н-холинергичните рецептори на зоната на каротидния синус, вегетативните ганглии и хромафинните клетки на надбъбречната медула. основни ефекти. Приложение.
N-холиномиметиците цититон (разтвор на алкалоида цитизин) и лобелин възбуждат главно n-холинергичните рецептори на симпатиковите и парасимпатиковите ганглии, хромафинните клетки на надбъбречните жлези и зоната на каротидния синус. В големи дози тези вещества стимулират n-холинергичните рецептори на скелетните мускули. Въздействайки върху n-холинергичните рецептори на зоната на каротидния синус, n-холиномиметиците възбуждат рефлекторно дихателните и вазомоторните центрове. В същото време те имат стимулиращ ефект върху симпатиковата и парасимпатиковата инервация на ниво автономни ганглии. Чрез стимулиране на n-холинергичните рецептори на хромафинните клетки на надбъбречната медула, n-холиномиметиците увеличават освобождаването на адреналин и норепинефрин от надбъбречните жлези.
Лобелин и цититон се използват като респираторни стимуланти. Изразен ефект се постига само при интравенозно приложение на лекарства и се проявява с повишено и усилено дишане. Цититон едновременно повишава кръвното налягане. Ако рефлексната възбудимост на дихателния център е нарушена (например при потискане на дишането, причинено от анестетици, хипнотици, наркотични аналгетици), n-холиномиметиците са неефективни. За отбиване от тютюнопушене се използват лекарства, съдържащи цитизин (таблетки Tabex) или лобелин (таблетки Lobesil), при системната употреба на които намалява нуждата от пушене и се появява отвращение към тютюневия дим.
1. М-холиномиметици (възбуждат М-холинергичните рецептори): пилокарпин хидрохлорид, ацеклидин.
2. М- и N-холиномиметици (възбуждат както М-, така и Н-холинергичните рецептори): ацетилхолин, карбахол. +AChE.
М-холиномиметиците имат директен стимулиращ ефект върху м-холинергичните рецептори. Стандартът за такива вещества е алкалоидът мускарин. има селективен ефект върху м-холинергичните рецептори. Мускаринът, съдържащ се в мухоморката, може да причини остро отравяне. Не се използва като лекарство.
Механизъм: неизбраното активира всички подтипове M-x/r. при възбуждане на M 1 и M 3 x / r ензимът фосфолипаза C се активира чрез G-протеина и в резултат на това в клетката се натрупват DAG и ITP, което води до повишаване на концентрацията на вътреклетъчния Ca 2+ .
При възбуждане на M 2 x / r активността на аденилатциклазата намалява чрез Gi протеина и в резултат на това съдържанието на c-AMP намалява и следователно концентрацията на вътреклетъчния Ca 2
Ефекти: Окото: свиване на зеницата, спазъм на акомодацията, понижено вътреочно налягане.
CCC: брадикардия, вазодилатация, хипотония (възбуждането на екстрасинаптичен M 3 x / r води до освобождаване на NO - ендогенен релаксиращ фактор).
DC: бронхоспазъм, бронхорея.
GIT:хиперсаливация, повишена киселинност на стомашния сок, повишена перисталтика, отпускане на сфинктерите.
MPS: повишен тонус на пикочния мехур и матката.
Кожа: повишено изпотяване.
Приложение:глаукома. Атония на червата и пикочния мехур. Ксеростомия.
усложнения:Спазъм на акомодацията, сълзене.
Бронхоспазъм, бронхорея. Брадикардия, хипотония.
Хиперсаливация. Повишена киселинност на стомашния сок.
Позив за уриниране. Повишено изпотяване.
Р/индикации: Свръхчувствителност. брадикардия.
Бронхиална астма. Механична чревна непроходимост. Бременност
N-холиномиметици. Токсичен ефект на никотина.
N-холиномиметиците са вещества, които стимулират n-ChR. Никотинът е алкалоид от тютюневите листа. Никотинът стимулира предимно ганглионните n-ChRs и по-слаб ефект върху n-ChRs на скелетните мускули. Стимулирайки парасимпатиковите ганглии, никотинът причинява миоза, стимулира стомашно-чревния мотилитет, секрецията на слюнчените и бронхиалните жлези и свива бронхите. Никотинът свива кръвоносните съдове и повишава кръвното налягане, като стимулира симпатиковите ганглии и увеличава отделянето на адреналин от надбъбречните жлези. Чрез стимулиране на n-ChR на централната нервна система, никотинът увеличава освобождаването на медиатори на допамин, норепинефрин, серотонин, ацетилхолин и ендорфин. Затова при пушачите подобрява настроението, концентрацията и намалява депресията. Никотинът няма медицинска стойност, т.к. силно токсичен. Когато се пуши заедно с продуктите от горенето на тютюна, допринася за развитието на много заболявания. Заедно с дима при пушене се вдишват и други токсични продукти: катран, фенол, въглероден оксид, циановодородна киселина, радиоактивен полоний и др. Лобилин и цититон. Възбужда H-XR на каротидните гломерули, което е придружено от рефлекторно възбуждане на дихателния и вазомоторния центрове. Използва се като стимулант на дишането и кръвообращението.
1. 26. Антихолинестеразни средства.
Блокиране на ацетилхолинестеразата → предотвратяване на хидролизата на ACh → по-изразена и продължаване. ефектът.
Клас-ция:
Реверсивно dei-i( физостигмин салицилат, прозерин, галантамин хидробромид)
- "необратимо" действие ( фосфакол) – точки се освобождават. бавно.
М-холиномиметичен ефект: тонус и контрактилна активност на редица гладки мускули. В терапевтични дози обикновено причиняват брадикардия, ↓работа на сърцето, ↓скорост на разпространение на възбуждането по проводните пътища на сърцето, ↓r a. При > дози m. тахикардия. Секреция на жлези с холинергична инервация. Никотиноподобни ефекти върху нервно-мускулните. трансмисионна, вегетативна. ганглии (в<дозах , в >- ↓). ЦНС:<дозы- стимулир. влияние, >дозите са потискащи. Миоза (свиване на зеницата - възбуждане на M-XR на циркулярния m. на ириса и неговото свиване), ↓ вътреочна p (резултат от миоза, отток се подобрява), спазъм на акомодацията (стимулация на M-XR на цилиарния m. → отпускане на цилиарния пояс → кривина на лещата → окото е поставено до най-близката гледна точка).
Лечение на глаукома!!
пара. влияе върху подвижността на стомашно-чревния тракт, тонизира и намалява. способност за уриниране. балон.
С миастения!!
При глаукома: прозерин, физостигмин, фосфакол (разтворът се вкарва в конюнктивалния сак)
За резорбтивно действие: прозерин, галантамин
Чрез хематоенцеф. бариера прониква: галантамин, физиостигмин
Възможно отравяне, свързано с натрупване на ACh и директно възбуждане. X-R По-често органофосфорно отравяне. съедин. (FOS). В този случай е необходимо: да се отстрани FOS от мястото на инжектиране, ако се получи FOS. в кръвта - ускоряване на екскрецията (диуретици + хемодиализа, хемосорбция и перитонеална диализа). Използването на M-HB (атропин и атропиноподобни вещества), реактиватори на холинестеразата (дипироксим, изонитрозин - парентерално, понякога няколко пъти). + симптоматично терапия. !!наблюдавайте дишането си!!тоалетна на устната кухина, премахвайте секрета от трахеята и бронхите.
27. М-антихолинергични средства.
Те блокират периферните M-XR мембрани на ефекторните клетки. + блокира M-ChR в централната нервна система (ако проникнат през бариерата)
- атропин
Изразени са спазмолитични свойства. Блокирането на M-XR елиминира стимула. влияние на парасимпатика върху много гладки мишки. органи → ↓ мускулен тонус на стомашно-чревния тракт
Разширяване на зениците ← блок M-XR на кръговия мускул на ириса. Изтичането на кладенеца е затруднено → intragl. Р. Инхибиране на M-XR на цилиарния мускул → релаксация → напрежение на цилиарния пояс → кривина на лещата ↓ → парализа на акомодация → окото е насочено към далечната зрителна точка.
Тахикардия (намаляване на влиянието на X n.), в същото време елиминирана или предотвратена отрицателна. рефлекси върху сърцето, ефер. дъга котка явл. X n. Подобрява атриовентрикулуса. проводимост. Почти няма ефект върху съдовете и р, но предотвратява хипотензивния ефект на ХМ.
Потиска секрецията на жлезите. ↓ секреция на бронхиални, назофарингеални, храносмилателни, потни, слъзни жлези.
Nek анестезия. act-Th (когато се прилага локално).
Прониква в централната нервна система → ефективен при паркинсонизъм.
При > дози - стим. ЦНС и X n., с увеличаване на дозата - m. респираторна депресия.
Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт и лигавиците. Екскретира се от бъбреците. Продължителността на деня е 6 часа.
Приложение: при спазми на гладката мускулатура. органи, при лечение на пептична язва, остър панкреатит, хиперсаливация, за премедикация (↓ секреция на жлезите, предотвратяване на отрицателни рефлекси върху сърцето), с атриовентрикули. вид от вагусов произход, понякога с ангина пекторис, в очната практика - мидриатичен. ефект за диагностика и лечение
Странични ефекти ef: сухота в устата, нарушена. акомодация, тахикардия, интрагл. r., запек, нарушено уриниране.
екстракти от беладона (съдържат атропин)
скополамин
по-силно засяга окото и секрецията на жлезите. Ден-и по-малко дълъг-но.
В терапевтични дози причинява сънливост, седация, сън.
Показания: същото + професионална морска и въздушна болест (Таблица "Aeron")
· Хоматропин
предпочитан в офталмологичната практика. dey-em по-малко ще продължи-но
Платифилин
Според акта той е по-нисък от атропина. Има умерен ганглиоблокер. и директен миотропен спазмолитик. действие. Инхибира вазомоторното. Център.
Приложение: спазмолитично, ↓патологично повишен тонус на мозъчните и коронарните съдове, понякога в офталмологията (не нарушава акомодацията).
Метацин
проникна лошо. през хематоенцефалния. бариера. различен от атропина. по-изразен. бронходилататор. ef-tom. Чрез действие. на око - много по-слаб от атропина
Забележка: бронхи. астма, пептична язва, чернодробни колики, премедикация в анестезиологията.
Очен тест: атропин> скополамин> хоматропин> платифилин.
Признаци на атропинова токсичност: суха кожа, треска, разширени зеници, далекогледство, сухота в устата, тахикардия, затруднено уриниране, чревна атония, халюцинации, двигателна възбуда, която може да премине в конвулсии и кома.
Специфичен антидот при отравяне с атропин и неговите аналози е физостигминът.
28. N-антихолинергици.
N-холинергичните рецептори се намират в ганглиите на ANS, в хромафинната тъкан на надбъбречните жлези, каротидните гломерули и в скелетните мускули. N-антихолинергиците са разделени на 2 групи. Първата група лекарства блокира H-x / p в ганглиите и се нарича ганглийни блокери.Използват се за спиране на провеждането на импулси през вегетативните ганглии. Друга група лекарства блокира H-x/p в скелетните мускули и се нарича лекарства, подобни на кураре или мускулни релаксанти. Използват се за отпускане на скелетните мускули.
Класификация на ганглиоблокерите по химическа структура.
Кватернерни амониеви съединения (бензохексоний, пентамин, хигроний).
Третични амини (пирилен). Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт, ефективен при перорално приложение.