Според настоящите препоръки за лечение на артериална хипертония (АХ), дългодействащите дихидропиридинови CCBs са един от петте класа антихипертензивни лекарства, чиято ефективност и безопасност са доказани в клинични проучвания през последните години. Дългодействащите дихидропиридинови CCBs са високоефективни лекарства за предотвратяване на големи сърдечно-съдови усложнения и инсулт. Лекарствата от този клас се характеризират с добра поносимост и могат да се използват без значителни ограничения като монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства при пациенти с лека, умерена и тежка хипертония, независимо от възрастта. Днес дихидропиридиновите CCBs са показани като лекарства на избор при пациенти в напреднала възраст с изолирана систолна хипертония, левокамерна миокардна хипертрофия, периферно съдово заболяване по време на бременност и атеросклероза на каротидните и коронарните артерии.
Използването на CCBs е показано при лечение на коронарна болест на сърцето (ИБС): стабилна стенокардия при натоварване, вазоспастична ангина. Използването на дихидропиридинови CCBs е придружено от ефективно намаляване на честотата, интензитета и продължителността на ангинозните епизоди и епизодите на безболезнена миокардна исхемия. Тези лекарства имат значителен коронарно-разширяващ ефект, което спомага за увеличаване на доставката на кръв към миокарда; причиняват периферна вазодилатация, намаляват общото периферно съдово съпротивление и намаляват следнатоварването на лявата камера, което в крайна сметка води до намаляване на кислородната консумация на миокарда. Проучването PREVENT доказва ефекта на CCB върху намаляването на прогресията на атеросклерозата на каротидните артерии: амлодипин има независим анти-атеросклеротичен ефект и помага за намаляване на риска от коронарни усложнения при пациенти с коронарна артериална болест. Обсъжда се, че антиатерогенният ефект на CCBs е свързан с техните антиоксидантни и антипролиферативни свойства, с намаляване на отлагането на холестеролни естери в съдовата стена. Показателно е, че тези свойства са присъщи изключително на правовъртящия R (+) - изомер. Мета-анализ на J.G. Wang et al. (2005), показаха, че дихидропиридиновите CCBs, в по-голяма степен от другите антихипертензивни средства, намаляват дебелината на интима-медийния комплекс на каротидните артерии.
Последните мета-анализи показват, че CCBs са по-ефективни за предотвратяване на инсулт от ACE инхибиторите и тяхната ефективност за намаляване на риска от инсулт надхвърля понижаването на кръвното налягане.
В проучването VALUE, сравняващо амлодипин с валсартан при високорискови пациенти с хипертония, е показано намаляване на честотата на инсулти с CCBs, което обаче отчасти се обяснява с по-добър контрол на кръвното налягане.
В мащабно клинично проучване ASCOT, посветено на изследването на ефикасността и безопасността на дългосрочната антихипертензивна терапия при пациенти с хипертония с висок риск от сърдечно-съдови усложнения, е показано значително предимство на комбинираната терапия на базата на CCBs по отношение на превенцията. основните сърдечно-съдови усложнения - инфаркт на миокарда и инсулт.
В проучването CAMELOT при 2000 пациенти с нормално кръвно налягане, приложението на CCB в продължение на 2 години намалява честотата на инсулт или преходен мозъчносъдов инцидент с 50,4% в сравнение с пациенти, приемащи АСЕ инхибитор. Ефикасността на CCBs срещу инсулт може да се дължи на тяхното антисклеротично действие. Смята се, че антиатеросклеротичният ефект на CCB се реализира чрез възстановяване на нарушен съдов тонус и състояние на съдовата стена, което е свързано със способността на CCB да влияе положително върху ендотелната дисфункция, което е началото на развитието на атеросклероза и атеротромбоза.
Дихидропиридиновите CCBs са метаболитно неутрални, не променят плазмените концентрации на глюкоза, пикочна киселина, креатинин, основни електролити, не влияят неблагоприятно на липидния метаболизъм, тонуса на бронхиалните мускули, дейността на централната нервна система, храносмилателната система, сексуалната функция, което предполага възможността за тяхното употреба при различни съпътстващи патологии при широк кръг пациенти с хипертония. В някои случаи ограничаването на приема на дихидропиридинови CCBs може да причини странични ефекти под формата на периферен оток. За решаване на този проблем бяха създадени нови съвременни представители на трето поколение дихидропиридинови CCBs, лерканидипин и манидипин.
Наскоро на украинския фармацевтичен пазар се появиха лекарства, които представляват лявовъртящи се стереоизомери (енантиомери) на S-амлодипин, във връзка с които активно се обсъждат въпросите за ефикасността и безопасността на употребата им, клиничните предимства и доказателствената база.
За първи път стереоизомерите стават известни в средата на 19 век, когато Л. Пастьор отделя и демонстрира изомерите на винената киселина. Стереоизомерията или пространствената изомерия се основава на съществуването на съединения със същите молекулни формули и последователността на свързване на атоми в една молекула, но с различно разположение на атомите в пространството. Свойството на молекулите да не се комбинират с огледалния си образ се нарича хиралност (молекулите, съществуващи в такива форми, се наричат хирални от гръцкото χειρ - ръка). Всеки от двата стереоизомера на хирална молекула се нарича енантиомер и те се разделят на R- и S-типове в зависимост от това дали равнината на поляризирания лъч е наклонена надясно (по часовниковата стрелка) или наляво (обратно на часовниковата стрелка). Смес от еквимолекулни количества енантиомери се нарича рацемична (рацемат). Оптичните изомери (енантиомери) на рацемичното лекарство могат да имат различни фармакокинетични и фармакодинамични характеристики, които до голяма степен се определят от стереоспецифичността на неговото действие. Съвременните методи позволяват да се получат специфични изомери в чиста форма и да се изберат от тях тези, които имат най-силно изразени ефекти и/или най-малко токсични. Допълнителните изомери в сместа сега се считат за потенциални примеси, а не за мълчаливи пътници.
Амлодипинът е рацемично съединение (1:1) на неговите S- и R-енантиомери, които имат различни фармакологични свойства. S (-) - амлодипинът има по-голяма фармакологична активност, само този изомер е в състояние да блокира бавните L-тип калциеви канали и да има съдоразширяващ ефект. Освен това прикрепването към дихидропиридиновите рецептори е стереоселективно и връзката с S (-) изомера е 1000 пъти по-силна, отколкото с R (+) изомера, полуживотът на амлодипин също е свързан с активността на S-изомера. Надеждата за използването само на терапевтично активната форма на лекарството, за разлика от сместа от неговите активни и неактивни форми, се основава на факта, че отстраняването на компонента, който е неактивен по отношение на понижаване на кръвното налягане, може да намали честота на страничните ефекти. Използването на чист левовъртящ фармакологично активен S (-) - изомер на амлодипин вместо рацемична смес има, според някои автори, определени предимства: по-специално може да се намали необходимата доза и системната токсичност. Това се доказва от клинични проучвания за изследване на клиничната ефикасност, безопасност и поносимост на S (-) - амлодипин лекарства, проведени в Индия, Корея, Русия и Украйна. Досега в икономически силно развитите страни (САЩ, Канада, Япония, напреднали европейски страни) S (-) - амлодипин все още не е намерил клинична употреба, вероятно защото няма сериозна доказателствена база (изследвания с твърди крайни точки) за това лекарство.
Рандомизирано, отворено, двуфазно, сравнително кръстосано проучване в Корея, включващо 18 здрави доброволци на възраст 21-26 години за сравняване на фармакокинетичните и фармакодинамичните характеристики и профил на безопасност показа, че S-амлодипин има фармакокинетика, сравнима с фармакокинетика на амлодипин, има сравним профил на фармакодинамичен профил към амлодипин рацемат, и двете лекарства се понасят еднакво.
Постмаркетинговите наблюдения с 4089 пациенти, проведени в Индия (SESA - 1859 и SESA II - 2230 участници), потвърждават безопасността и подобрената поносимост на S-амлодипин 2,5 / 5,0 mg при лечението на есенциална хипертония. В серия от малки рандомизирани проучвания, включително в Русия и Украйна, са потвърдени антихипертензивните и антиангинални ефекти на S-амлодипин: доказано е, че за постигане на оптимален терапевтичен ефект на S-амлодипин, дозите на лекарството са изисква 2 пъти по-ниски от тези на рацемичния амлодипин, сравнимостта на фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства и профила на безопасност на 5 mg S-амлодипин и 10 mg амлодипин-рацемат при здрави доброволци.
В същото време редица изследователи, след като не са получили намаляване на периферния оток при пациенти, приемащи S-амлодипин, смятат, че в момента няма достатъчно адекватни данни за безопасността и ефикасността на това лекарство и данните, получени при други популации, не могат да се екстраполира към всички контингенти, тъй като резултатите могат да варират значително поради генетични, расови, начин на живот, хранителни навици и т.н. Обсъжда се, че появата на периферен оток при прием на амлодипин е свързана с реакцията на организма към терапевтичния ефект на S-амлодипин; следователно е малко вероятно употребата на този енантиомер самостоятелно да намали честотата на отоци. Механизмът на отока при използване на CCB е повишаване на интракапилярното налягане поради селективна артериоларна вазодилатация, за която е отговорен лявовъртящият изомер.
В съвременната литература единственият възможен механизъм за намаляване на честотата на периферните отоци - намаляване на "прекомерното" производство на азотен оксид (NO) от правовъртящия изомер, се обсъжда с позоваване на изследване на Американския колеж по кардиология. Когато се обърнахме към първоизточника, се оказа, че в тази работа не говорим за прекомерно освобождаване на NO на фона на използването на тази молекула, а за неочаквано откритие на изследователите, което авторите интерпретират като „потенциално важно свойство, което осигурява увеличаване на освобождаването на азотен оксид от Ca антагонистите, което допринася за по-широкото им използване при лечението на сърдечно-съдови заболявания. R-амлодипин, действайки чрез кинин-зависими механизми, стимулира синтеза на азотен оксид от ендотелните клетки и този ефект е дозозависим. Както знаете, лекарствата, които директно стимулират синтеза на NO (небиволол) или донори на NO, като нитратите, нямат периферен оток при странични реакции. Няма научно обосновани потенциални механизми, чрез които S-амлодипин може да се понася по-добре от рацемат, не са описани в настоящата литература.
Въз основа на гореизложеното, днес R-енантиомерът, въпреки липсата на свойства за блокиране на калциевите канали, понастоящем не може да се счита за изомерен баласт. Известно е, че CCBs имат свойството да инхибират миграцията на SMC. В експериментални модели на атеросклероза е показано, че CCB isradipine е в състояние да намали миграцията и пролиферацията на SMCs и образуването на неоинтима поради увреждане на ендотелните клетки в съдовата стена при атеросклероза след балонна ангиопластика, поради което се очакваше CCB да бъдат полезен при лечението на състояния, свързани с миграцията на SMCs, включително атеросклероза рестеноза след ангиопластика.
Сега е установено, че R (+) - амлодипин, въпреки липсата на блокираща активност на калциевите канали, е мощен инхибитор на миграцията на ММС, както е декларирано в патент на САЩ 6,080,761 "Инхибиране на миграцията на ММС от (R)-амлодипин", неговата употребата е оправдана за лечение на атеросклероза и рестеноза, неговата активност е 2 пъти по-висока от тази на рацемичния амлодипин. Авторите декларират, че употребата на R (+) - амлодипин служи като средство за лечение и профилактика на състояния, изискващи инхибиране на миграцията на ММС съдове. Установено е, че за постигане на резултата ефективната дневна доза е 2-20 mg на R (+) - изомера, който е сравним с този при третиране на рацемат AG. По този начин, както показват резултатите от многобройни епидемиологични проучвания и техните мета-анализи, високото кръвно налягане, както диастолично, така и систолично, е свързано с повишен риск от инсулт, всички форми на коронарна артериална болест, CHF, хронична бъбречна недостатъчност, аортна дисекация и други лезии на екстракардиалните артерии и се свързва с повишаване на сърдечносъдовата смъртност. Освен това тази връзка е линейна, като се започне с ниво на кръвното налягане от 110/70 mm Hg. ... Следователно, основната цел на лечението на пациент с хипертония е да се намали общият риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Наред с постигането на целеви нива на кръвното налягане, основната задача на лекаря днес е да въздейства върху всички рискови фактори и да лекува съпътстващи заболявания.
Ето защо лекарство, лишено от правовъртящ се изомер, не може да притежава пълния спектър от органопротективни свойства. Представени са резултати от изследвания, показващи високо ниво на сърдечно-съдова и обща безопасност и положителен ефект върху сърдечно-съдовата прогноза за традиционните амлодипин и други дихидропиридинови CCBs, които са рацемична смес от R- и S-изомери. Валидността на прехвърлянето на тези данни към S-амлодипин изисква допълнително проучване. В класа на дихидропиридиновите Са антагонисти, едно от най-модерните лекарства, лерканидипин, привлича вниманието по отношение на допълнителна (не зависима от понижаване на кръвното налягане) органопротекция. По-специално, в ретроспективно австралийско проучване беше показано за първи път, че от четирима представители на този клас (амлодипин, фелодипин, нифедипин с продължително действие, лерканидипин) максималното намаляване на общата смъртност е постигнато именно в резултат на употребата на лерканидипин. Като работна хипотеза, обясняваща този резултат, можем да разгледаме независимите невропротективни свойства на лекарството, които многократно са обсъждани в литературата, което в клиничната практика обикновено се изразява в намаляване на броя на мозъчно-съдовите усложнения. Днес, по отношение на невропротективните свойства на лерканидипин, имаме нови данни от японски учени, които се появиха още през 2011 г. Това проучване демонстрира за първи път, че лерканидипин значително предотвратява късната (1 седмица след исхемия) смърт на хипокампалните неврони с експериментална 10-минутна двустранна оклузия на каротидните артерии. В същото време, въпреки почти еднакво понижение на кръвното налягане, невронната смърт не може да бъде предотвратена с лизиноприл, валсартан и никардипин. Интересно клинично заключение, направено от японски учени, е, че лерканидипин може ефективно да намали деменцията, причинена от исхемични инсулти при пациенти с хипертония. Всичко по-горе ни позволява да заключим, че само лекарства, състоящи се от два изомера от класа CCB, могат да се считат за лекарства от първа линия при лечението на хипертония.
Е. Г. Несукай, професор, доктор на медицинските науки, Киев
Библиография
- Алексеев В.В. Оптична изомерия и фармакологична активност на лекарствата // Образователно списание на Сорос "Химия". - 1998. - № 1. - С. 49-55.
- Арсениева К.Е. Използването на амлодипин в кардиологичната практика // BC. - 2009. - No 17 (8). - С. 610-613.
- Воронков Л.Г. Клинична употреба на хирални молекули като ново направление в сърдечно-съдовата медицина // Здраве на Украйна. - 2007. - бр. 21/1 (доп.). - С. 31-32.
- Галанова A.S., Osiya A.O., Shilov A.M. Патофизиологични аспекти на блокерите на калциевите канали при лечението на сърдечно-съдови заболявания // BC. - 2007. - бр. 20. - С. 1494-1497.
- Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Shchukina E.V. и др. Приложение на S-амлодипин при лечение на пациенти с артериална хипертония и коронарна болест на сърцето // Здраве на Украйна. - 2008. - бр.23-24. - С. 54-55.
- Карпов Ю.А. Използването на калциеви антагонисти при пациенти с артериална хипертония и коронарна болест на сърцето: съвременно състояние на техниката // Кардиология. - 2000 .-- 10. - 52-55.
- Lutai M.I., Lysenko A.F. Леркамен (Lercanidipine) е ново III поколение дихидропиридин калциев антагонист // Новини от медицината и фармацията.
- Lutai M.I., Lysenko A.F., Moiseenko O.I. Използването на оптични изомери на известни сърдечно-съдови лекарства - начин за повишаване на тяхната ефективност и толерантност // Укр. кардиол. zhurn. - 2009. - No 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
- Максимова М.А., Лукина Ю.В., Толпигина С.Н. и др. Сравнително изследване на ефикасността и безопасността на ново лекарство от амлодипин - S-амлодипин при пациенти с артериална хипертония I-II степен // Рационална фармакотерапия в кардиологията. - 2008. - No 2. - С. 34-37.
- Морозова Т.Е., Захарова В.Л. Мястото на амлодипин в кардиологичната практика // Лекуващ лекар. - 2008. - No 2. - С. 14-17.
- Свищенко Е.П., Матова Е.А., Гулкевич О.В. Azomex N при лечението на пациенти в напреднала възраст с артериална хипертония // Здраве на Украйна. - 2010. - бр.6.
- Сиренко Ю.Н., Селюк М.Н. Стратегия за превенция на инсулт при пациенти с артериална хипертония - водеща роля на блокерите на калциевите канали // Вътрешни болести. - 2008. - No 1. - С. 11-14.
- Фармацевтична енциклопедия / Изд. В.П. Черних. - К .: Морион, 2005 .-- 845 с.
- Абърнети Д.Р., Солдатов Н.М. Структурно-функционално разнообразие на човешки L-тип Ca2 + канал: перспективи за нови фармакологични цели // J. Pharmacol. Exp. те - 2002. - Кн. 300. - С. 724-8.
- Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Блокада на калциевите канали за предотвратяване на инсулт при хипертония: мета-анализ на 13 проучвания със 103 793 субекта // Am. J. Hypertens. - 2004. - Кн. 7 (9). - С. 817-22.
- Birkett D.J. Рацемати или енантиомери: регулаторни подходи // Clin. Exp. Pharmacol. физиол. - 1989. - Кн. 16 (6). - С. 479-483.
- Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al. Свойства на амлодипин за блокиране на калциевите канали в съдовата гладка мускулатура и сърдечния мускул in vitro: доказателства за модулация на напрежението на съдовите дихидропиридинови рецептори // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Кн. 9. - С. 110-9.
- 2007 Насоки за управление на артериална хипертония // J. of Hypertension. - 2007 .-- 25 .-- 1105-1187.
- Гурджар М. Бъдещето е в хиралната чистота: перспектива // J. Indian Med. ст.н.с. - 2007. - Кн. 105. - С. 177-178.
- Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. Резултати при пациенти с хипертония с висок сърдечно-съдов риск, лекувани със схеми, базирани на валсартан или амлодипин: VALUE, рандомизирано проучване // Lancet. - 2004. - Кн. 363. - С. 2022-31.
- Kim S. S. A., Park S., Chung N. et al. Профили на ефикасност и безопасност на нова S (-) - формулировка на амлодипин никотинат спрямо рацемичен амлодипин безилат при възрастни корейски пациенти с лека до умерена хипертония: 8-седмична, многоцентрова, рандомизирана, двойно-сляпа, двойно сляпо, паралелна група, фаза III, клинично изпитване без по-малка стойност // Клинична терапия. - 2008. - Кн. 30. - С. 845-57.
- Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Използване на лекарства за понижаване на кръвното налягане при превенция на сърдечно-съдови заболявания: метаанализ на 147 рандомизирани проучвания в контекста на очакванията от проспективни епидемиологични проучвания // BMJ. - 2009. - Кн. 338 .-- С. 1665.
- Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Кръвно налягане, инсулт и ИБС. Част 1. Продължителни разлики в кръвното налягане: Проспективни наблюдателни проучвания, събрани за отклонение на регресионното разреждане // Lancet. - 1990. - Кн. 335. - С. 765-774.
- Найлър W.G. Фармакологични аспекти на калциевия антагонизъм. Краткосрочни и дългосрочни ползи // Лекарства. - 1993. - Кн. 46 (доп. 2). - С. 40-47.
- Nissen S. E., Tuzcu E. M., Libby P. et al. Ефект на антихипертензивните средства върху сърдечно-съдови събития при пациенти с коронарна болест и нормално кръвно налягане. Проучването CAMELOT: рандомизирано контролирано проучване // JAMA. - 2004. - Кн. 292. - С. 2217-2226.
- Ohmori M., Arakawa M., Harada K. et al. Стереоселективна фармакокинетика на амлодипин при пациенти с хипертония в напреднала възраст // Am. J. Ther. - 2203. - Кн. 10 (1). - С. 29-31.
- Ortiz M., Calcino G. Предполагаеми разлики в смъртността между дихидропиридиновите антихипертензивни средства // Хипертония. - 2009. - Кн. 53 .-- С. 1116.
- Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Фармакокинетични и фармакодинамични характеристики на нова формулировка на S-амлодипин при здрави корейски мъже: рандомизирано, отворено, двупериодно, сравнително, кръстосано проучване // Clin. те - 2004. - Кн. 28 (11). - С. 1837-1847.
- Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Мултицентрично, клинично проучване на S-амлодипин 2,5 mg срещу амлодипин 5 mg при лечение на лека до умерена хипертония - рандомизирано, двойно-сляпо клинично проучване // J. Assoc. Лекари Индия. - 2004. - Кн. 52. - С. 197-202.
- Патил П.А., Котекар М.А. Развитие на по-безопасни молекули чрез хиралност // Indian J. Med. Sci. - 2006. - Кн. 60. - С. 427-437.
- Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. et al. Периферен оток, дължащ се на S-амлодипин - доклад за три случая // J. Clin. Диаг. Рез. - 2007. - Кн. 6. - С. 533-516.
- Сакурай-Ямашита Ю., Харада Н. и Нива М. Лерканидипин спасява пирамидални неврони на хипокампуса от лека индуцирана от исхемия забавена невронна смърт в SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. - 2011 23 януари .-- С. 1-7. doi: 10.1007 / s10571-011-9649-6.
- Север P.S., Dahlof B., Poulter N.R. и др., за изследователите на ASCOT. Превенция на сърдечно-съдови събития с антихипертензивен режим на амлодипин, добавящ периндоприл, както е необходимо, срещу атенолол, добавящ бендрофлуметиазид, както е необходимо, в англо-скандинавското проучване за сърдечни резултати (ASCOT-BPLA): многоцентрово рандомизирано контролирано проучване // Lancet. - 2005. - Кн. 366. - С. 895-906.
- Изследователска група SESA - Безопасност и ефикасност на S (-) амлодипин // JAMA Индия. - 2003. - Кн. 2 (8). - С. 87-92.
- SESA-II проучвателна група, Индия. Безопасност и ефикасност на S (-) амлодипин при лечението на хипертония // Indian Med. вестник. - 2005. - Кн. 529 .-- С. 33.
- Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Рандомизирано двойно-сляпо сравнение на плацебо и активно лечение за по-възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония // Lancet. - 1997. - Кн. 350
- Такър Х.П. S-амлодипин - Клиничният преглед от 2007 г. // J. Indian Med. ст.н.с. - 2007. - Кн. 1005. - С. 180-190.
- Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Парадоксално освобождаване на азотен оксид от L-тип антагонист на калциевите канали, R + енантиомера на амлодипин // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - Кн. 39 (2). - С. 208-214.
- Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Зависими от кръвното налягане и независими ефекти на антихипертензивното лечение върху клиничните събития в проучването VALUE // Lancet. - 2004. - Кн. 363. - С. 2049-2051.
Амлодипин е незаменим. Той е един от най-известните и широко използвани лекарства в кардиологията, неврологията, терапията, педиатричните клиники, както и в много свързани области на медицинската практика.
Амлодипин се използва успешно при лечение на пациенти с есенциална и симптоматична артериална хипертония, атеросклероза и нейните усложнения (мозъчно-съдови и коронарни синдроми, периферна артериална болест), артериална болест при системни заболявания на съединителната тъкан, както и при изолиран и коморбиден метаболитен синдром с диабет мелитус и бронхиална астма., критично по отношение на лекарства от други групи с подобен механизъм на действие.
Притежавайки значителен терапевтичен потенциал, амлодипин има положителен ефект върху здравето на пациента като цяло, върху качеството и продължителността на живота му.
Фармакокинетика и фармакодинамика на амлодипинАмлодипин? дихидропиридинов антагонист (блокер) на бавни (L-тип) калциеви канали. Забавяйки кинетиката на вътреклетъчния калций, той потиска контрактилната активност на съдовите гладкомускулни клетки и в резултат на това понижава кръвното налягане в артериите на големия кръг, без да засяга сърдечната честота, проводимостта и контрактилитета на миокарда.
Под влияние на амлодипин, както систоличното, така и диастолното кръвно налягане намалява.
Благодарение на същото действие амлодипин потиска вазоспастичните реакции при исхемична болест на сърцето, церебрална атеросклероза и други съдове. Когато се приема перорално, амлодипин се абсорбира бавно и почти напълно от храносмилателния тракт, независимо от приема на храна. Неговата бионаличност достига 80% при обем на разпределение 20-21 l/kg телесно тегло.
В кръвта 95-98% от получения амлодипин се свързва с плазмените протеини, докато максималната концентрация в него се достига 6-12 часа след приложението му.
Полуживотът на амлодипин е 35-50 часа. Стабилна равновесна концентрация (стационарно състояние) се постига 7-8 дни след началото на приема. Продължителността на действие се дължи на бавното освобождаване от връзката с рецепторите.
Амлодипин не повлиява активността на симпатиковата връзка на вегетативната нервна система, нивата на норепинефрин и ренин в кръвната плазма.
Амлодипин се екскретира през бъбреците (до 10% непроменен и 60% под формата на неактивни метаболити) и през храносмилателния канал. Биотрансформацията до неактивни метаболити се извършва в черния дроб и, ако функцията му е нарушена, се удължава.
Фармакодинамични ефекти на амлодипинНамален тонус на гладката мускулатура на артериите
- намаляване на общото периферно съпротивление
- понижаване на кръвното налягане
- намаляване на следнатоварването на сърцето
- намаляване на агрегацията на тромбоцитите (намаляване на риска от образуване на тромби)
- няма отрицателен ефект върху липидния метаболизъм
- поддържане на електролитен баланс
- няма отрицателен ефект върху протичането на захарния диабет
- запазване на бронхиалната проходимост
- запазване на производителността
- антиисхемично действие
- антиангинално действие
- органопротективен ефект
- анти-атеросклеротично действие.
Примери за органопротективния ефект на амлодипин? кардиопротективни (обратно развитие на левокамерна хипертрофия), нефропротективни (намаляване на протеинурията, намаляване на бъбречната хипертрофия, пролиферация на мезангиални клетки, предотвратяване на нефрокалциноза чрез намаляване на претоварването на паренхимните клетки с калциеви йони със забавяне на прогресията на бъбречната недостатъчност) .
Фармакодинамични ефекти на амлодипин при пациенти с умерена артериална хипертония една година след началото на терапията (след проучването TOMHS)Дебелината на междукамерната преграда, mm -0,6
Дебелина на задната стена на лявата камера, mm -1
Индекс на масата на лявата камера, g / m2 -11.2
Вътрешен обем на лявата камера, mm? -0,3
Вътрешен обем на дясната камера, mm? -2.8
Екскреция на натрий в урината, mmol / час -9,4
Повишаване на диастоличното кръвно налягане, mm Hg Изкуство. -12.9
Повишаване на систоличното кръвно налягане, mm Hg Изкуство. -15.6
Увеличаване на сърдечната честота, удари / мин -1,8
Амлодипин повлиява глюкозния толеранс и може да се използва при пациенти със захарен диабет.
Може да се използва при пациенти с бронхиална астма и подагра.
Амлодипин се приема веднъж дневно в доза от 2,5 mg до 10 mg.
При допълване на лечението с тиазидни диуретици, блокери на бета-адренергичните рецептори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и инхибитори на ангиотензин рецептора не се налага коригиране на дозата.
Амлодипин също се комбинира добре със статини, сърдечни гликозиди, алдостеронови антагонисти, нитрати, антитромбоцитни средства и др. Сред страничните ефекти на амлодипин, ограничаването на клиничната му употреба, е възможността за развитие на оток на краката и хиперемия.
S (-), R (+) изомерия на амлодипин, или "изчистваме житото от плявата"
Амлодипинът е отлично лекарство, макар и без странични ефекти, и се оказва, че този проблем може да бъде решен.
Повечето естествено срещащи се химични съединения имат оптична стереоизомерия (хиралност - от дясна или лява ръка). Стереоизомерите, които ги образуват, се наричат още енантиомери. В зависимост от отклонението на равнината на поляризирания лъч (вдясно - по часовниковата стрелка, вляво - обратно на часовниковата стрелка), те се разделят на S (-) и R (+) енантиомери. В живите обекти един от енантиомерите обикновено е активен.
Традиционните технологии във фармацевтичната индустрия включват производството на лекарства от смес от неразделени ляво- и дясновъртящи (хирални) молекули на енантиомери в съотношение 1: 1 (рацемична смес, рацемат). Освен това фармакологичната активност на повечето от тях е свързана с действието само на един енантиомер. Вторият енантиомер има или по-малка активност, или е неактивен изобщо, или проявява други фармакодинамични ефекти.
Установяването на факта, че фармакодинамичният ефект на лекарствата е свързан с оптичната стереоизометрия, послужи като основа на FDA да декларира осъществимостта на разработването на енантиометрично чисти фармацевтични лекарства (хирален превключвател) в началото на 80-те години на миналия век. Тези процеси се ускориха в началото на настоящото хилядолетие, когато У. Нолес, Р. Нойори и Б. Чарплес предложиха иновативна технология за разделяне на оптични стереоизомери.
Обичайният амлодипин, състоящ се от два лево-S (-) и декстровъртящ R (+) енантиомера в равни пропорции, в които само лявовъртящият S (-) енантиомер е фармакодинамично активен, не беше изключение от разработването на енантиометрично чисти фармацевтични лекарства. Именно той има свойството да блокира бавните калциеви канали на съдовите гладкомускулни клетки, като има 1000 пъти по-голям афинитет към рецепторите на калциевите канали, отколкото правовъртящият R (+) енантиомер. Освен това се оказа, че страничните ефекти на обикновения амлодипин са свързани с наличието на правовъртящия се R (+) енантиомер в него.
Положителен резултат от овладяването на производството и въвеждането в клиничната практика на амлодипин, представен само от един левовъртящ S (-) изомер, е двукратно намаляване на дозата на лекарството и значително намаляване на вероятността от развитие на странични ефекти на неговото използване.
Клинична ефикасност на амлодипинИзползването на амлодипин дава възможност за ефективен контрол на нивата на систоличното и диастолното кръвно налягане при моно- и комбинирана терапия.
Монотерапията на лека до умерена артериална хипертония е ефективна при 60-70% от пациентите и често превъзхожда тази на антихипертензивните лекарства от други фармакотерапевтични групи.
Според данните от проучването ASST (Amlodipine Cardiovascular Community Trial), амлодипинът е еднакво ефективен при черни и бели раси с по-силен антихипертензивен ефект при жените.
Поради дългия полуживот, еднократният прием на ефективна доза амлодипин ви позволява да контролирате кръвното налягане през целия ден, а антихипертензивният ефект на самото лекарство се характеризира с линейна зависимост доза-концентрация в кръвната плазма, която е удобен за избор на ефективна терапевтична доза.
При продължителна терапия антихипертензивният ефект на амлодипин нараства постепенно, достигайки максимум 6 седмици след започването му. Следователно, при непълен контрол на кръвното налягане, ранното увеличаване на дозата на лекарството е неподходящо.
Коронарното действие на амлодипин е толкова по-силно, колкото по-голям е спазъмът на коронарните артерии. При стабилна ангина пекторис амлодипин значително намалява честотата, продължителността и тежестта на пристъпите. В допълнение към коронарното действие, той намалява претоварването с калций на кардиомиоцитите като една от причините за увреждане на кардиомиоцитите. Във връзка с тези свойства той намира приложение при пациенти със стабилна и вариантна ангина пекторис, включително и такива след инфаркт на миокарда.
Има подобен ефект при цереброваскуларни синдроми и атеросклеротични лезии на други периферни артерии. Клиничната ефикасност на амлодипин е потвърдена в множество авторитетни международни рандомизирани контролирани проучвания (PRAISE-1 и 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA и др.).
По този начин, според данните от проучването TOMHS (Проучване за лечение на лека хипертония), амлодипин ефективно намалява масата на левокамерния миокард и намалява риска от сърдечно-съдови усложнения при пациенти с артериална хипертония и левокамерна хипертрофия. Както показват данните от проучването PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), продължителната терапия с амлодипин води до регресия на интимо-медиалния слой на каротидните артерии, което потвърждава неговия анти-атеросклеротичен ефект. В същото време намалява броят на хоспитализациите на пациентите поради дестабилизация по време на ангина пекторис и хронична сърдечна недостатъчност, както и необходимостта от миокардни реваскуларизационни операции.
Според проучването CAPE (Circadian Anti-ishemia Program in Europe), амлодипин значително намалява честотата на епизодите на депресия на ST-сегмента, общото време на исхемия, честотата на болезнените исхемични епизоди и честотата на допълнителна употреба на краткодействащи нитрати при пациенти с коронарна болест на сърцето.
В проучването PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study) е показано, че при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност от исхемичен и неисхемичен генез и фракция на изтласкване под 30% под влияние на амлодипин се наблюдава намаление в общия брой на сърдечно-съдовите усложнения с 9% и рискът от внезапна смърт с шестнадесет%.
Още по-впечатляващи ли са резултатите при пациенти с неисхемична сърдечна недостатъчност? намаляване на общия брой на сърдечно-съдовите усложнения с 31% и риска от внезапна смърт с 46%.
Днес има безброй примери, потвърждаващи високата клинична ефикасност на амлодипин с нисък риск от странични, освен това нефатални резултати.
Нека кажем няколко думи за лявовъртящия S (-) амлодипин
Едно от най-големите е проучването SESA (Безопасност и ефикасност на S-Amlodipine), което показва ефикасността и поносимостта на S (-) амлодипин в дневни дози от 2,5 mg и 5 mg при лечението на 1859 пациенти с артериална хипертония за четирима седмици. При доза от 2,5 mg S (-) амлодипин позволява да се постигне намаляване на систоличното кръвно налягане от 161 mm Hg. до 129 mm Hg. чл., диастолно - от 100 mm Hg. Изкуство. до 84 mm Hg и при доза от 5 mg, съответно от 179 mm Hg. до 107 mm Hg и от 107 mm Hg. до 86 mm Hg
Важно е да се отбележи, че ако 314 пациенти, включени в проучването, са имали оток, дължащ се на прием на рацемичен амлодипин, то след преминаване към S (-) амлодипин, те са останали само при 4 пациенти (намаляване на честотата на отока с 99% ).
Общо страничните ефекти са наблюдавани при 30 от 1859 пациенти (1,6% от случаите) и нито един от тях не изисква прекратяване на лекарството или някакво специално лечение.
В подпроучването SESA-MICRO-SESA-1 са показани безопасността и ефикасността на S (-) амлодипин при лечението на изолирана систолна хипертония, а в подпроучването SESA-MICRO-SESA II - при пациенти в напреднала възраст.
Кой амлодипин е по-добър?Няма съмнение, че амлодипинът е собственост на съвременната клинична практика.
И ако изберете, тогава може би между обичайния (рацемичен) и лявовъртящ S (-) амлодипин.
Леворотаторният S (-) амлодипин е по-добър от рацемичния.
Той е нова дума в съвременната клинична фармакология, зад него е нейното настояще и бъдеще.
Брутна формула
C20H25ClN2O5Фармакологична група на веществото Левамлодипин
CAS код
103129-82-4Типична клинична и фармакологична статия 1
Фармацевтично действие. BMCC, дихидропиридиново производно, S (-) изомер на амлодипин; има по-изразен фармакологичен ефект от R (+) амлодипин. Блокира Са 2+ каналите, инхибира трансмембранния преход на Са 2+ в клетката (в по-голяма степен в гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове, отколкото в кардиомиоцитите). Има антиангинален ефект, както и дългосрочен дозозависим хипотензивен ефект. Еднократна доза осигурява клинично значимо понижение на кръвното налягане 2-4 часа след приложението, което продължава 24 часа (в легнало и изправено положение).
Фармакокинетика.Абсорбцията на левамлодипин в стомашно-чревния тракт не се променя с приема на храна. Бионаличност - 65%; има ефект на "първо преминаване" през черния дроб. C max - 7,229-9,371 ng / ml, TC max - 1,85-3,61 часа TCss - 7 дни. Свързване с протеини - 93%. Обемът на разпределение е 21 l/kg; по-голямата част от него се разпределя в тъканите, по-малко в кръвта. Прониква в BBB. Метаболизмът на 90% се осъществява в черния дроб (бавен, но екстензивен) с образуването на неактивни метаболити. Общият клирънс е 0,116 ml / s / kg (7 ml / min / kg, 0,42 l / h / kg). След първия прием, T 1/2 - 14,62-68,88 часа, при повторен прием на T 1/2 - 45 часа При чернодробна недостатъчност T 1/2 - 60 часа (продължителната употреба увеличава кумулацията на лекарството) . При пациенти над 65 години T 1/2 е 65 часа (което няма клинично значение). Екскретира се през бъбреците (60% - под формата на метаболити, 10% - непроменени), червата (20-25%), както и в майчиното мляко. Не се отстранява по време на хемодиализа.
Показания.Артериална хипертония Чл. (в монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства).
ПротивопоказанияСвръхчувствителност, ангина на Принцметал, тежка артериална хипотония, колапс, кардиогенен шок, възраст до 18 години (ефикасността и безопасността не са установени), бременност, период на кърмене.
Внимателно. SSSU, CHF с неисхемична етиология в стадия на декомпенсация, умерена артериална хипотония, аортна и митрална стеноза, GOKMP, инфаркт на миокарда (и в рамките на 1 месец след), захарен диабет, нарушения на липидния метаболизъм, чернодробна недостатъчност, напреднала възраст.
Дозиране.Вътре, началната доза е 2,5 mg веднъж дневно, максималната доза е 5 mg веднъж дневно.
Страничен ефект.От страна на CVS: сърцебиене, задух, изразено понижение на кръвното налягане, припадък, васкулит, оток на долните крайници, "горещи вълни" на кръвта към кожата на лицето, рядко - аритмия (брадикардия, камерна тахикардия, предсърдно фибрилация), гръдна болка, ортостатична хипотония, много рядко - развитие или влошаване на сърдечна недостатъчност, мигрена.
От нервната система: замаяност, главоболие, умора, сънливост, емоционална лабилност; рядко - конвулсии, загуба на съзнание, хиперестезия, нервност, парестезия, тремор, световъртеж, астения, неразположение, безсъние, депресия, необичайни сънища; много рядко - атаксия, апатия, възбуда, амнезия.
От храносмилателната система: гадене, повръщане, епигастрална болка; рядко - повишена активност на "чернодробните" ензими и жълтеница (причинена от холестаза), панкреатит, сухота в устата, метеоризъм, хиперплазия на лигавицата на венците, запек или диария; много рядко - гастрит, повишен апетит.
От пикочно-половата система: рядко - полакиурия, болезнени позиви за уриниране, никтурия, намалена потентност; много рядко - дизурия, полиурия.
От страна на кожата: много рядко - ксеродермия, алопеция, дерматит, пурпура, промяна в цвета на кожата.
Алергични реакции: макулопапулозен еритематозен обрив, уртикария, сърбеж, ангиоедем.
От страна на мускулно-скелетната система: рядко - артралгия, артроза, миалгия (при продължителна употреба); много рядко - миастения гравис.
От сетивата: зрително увреждане, конюнктивит, диплопия, болка в очите, нарушена акомодация, ксерофталмия; шум в ушите, нарушен вкус, ринит, паросмия.
Други: рядко - гинекомастия, хиперурикемия, повишаване/понижаване на телесното тегло, тромбоцитопения, левкопения, хипергликемия, болки в гърба, диспнея, епистаксис, хиперхидроза, жажда; много рядко - студена лепкава пот, кашлица.
Предозиране.Симптоми: изразено понижение на кръвното налягане, тахикардия, прекомерна периферна вазодилатация.
Лечение: стомашна промивка, прием на активен въглен, контрол на функциите на CVS, дихателната и отделителната системи, BCC. Необходимо е да се даде на пациента хоризонтално положение с повдигнати крайници; вазоконстрикторни лекарства (при липса на противопоказания); IV калциев глюконат (за премахване на блокадата на Са 2+ каналите).
Взаимодействие.Инхибиторите на микрозомното окисляване повишават концентрацията на лекарството в кръвната плазма, увеличавайки риска от странични ефекти, а индукторите на микрозомалните чернодробни ензими го намаляват.
Алфа-адреностимулантите, естрогените (задържане на Na+), симпатикомиметиците отслабват хипотензивния ефект.
Тиазидните и "примковите" диуретици, бета-блокерите, верапамил, АСЕ инхибиторите, нитратите засилват антиангиналните и хипотензивните ефекти.
Амиодарон, хинидин, алфа-блокери, антипсихотици, BMCC могат да засилят хипотензивния ефект.
Li + препарати - риск от повишена невротоксичност (гадене, повръщане, диария, атаксия, тремор, шум в ушите).
Препаратите от Ca 2+ могат да намалят ефекта на BMCC.
Прокаинамид, хинидин и др. Лекарствата, които предизвикват удължаване на QT интервала, повишават отрицателния инотропен ефект и повишават риска от значително удължаване на QT интервала.
Специални инструкции.По време на периода на лечение е необходимо да се контролира телесното тегло, консумацията на Na+ (подходяща диета), да се спазва хигиена на зъбите, да се посещава зъболекар (за предотвратяване на болка, кървене и хиперплазия на лигавицата на венците).
При пациенти в напреднала възраст T 1/2 и клирънсът на лекарството се удължават, поради което с увеличаване на дозата е необходимо внимателно наблюдение.
Въпреки липсата на синдром на "оттегляне" при BMCC, се препоръчва постепенно намаляване на дозата преди прекратяване на лечението.
По време на лечението трябва да се внимава при шофиране на превозни средства и извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторните реакции.
Държавен регистър на лекарствата. Официално издание: в 2 тома - М .: Медицински съвет, 2009. - Т.2, част 1 - 568 стр.; Част 2 - 560 стр.
за цитиране:Арсениева К.Е. S (-) амлодипин: нови възможности за фармакотерапия на артериална хипертония // BC. 2008. бр.21. С. 1466 г
В момента сърдечно-съдовите заболявания са причина за всяка трета смърт в света, като според прогнозата на СЗО тази цифра ще нарасне до 37% до 2020 г. Водещото място сред тази патология принадлежи на артериалната хипертония. Според епидемиологични проучвания сред световното население АХ засяга от 450 до 900 милиона души и повече от 3 милиона умират годишно от усложнения на АХ, което извежда тази патология отвъд чисто кардиологичния проблем, придавайки й мултидисциплинарен характер. Според статистиката в Русия над 40 милиона пациенти страдат от хипертония, а повече от 39% от мъжете и 41% от жените имат високо кръвно налягане.
Както показват резултатите от многобройни епидемиологични проучвания и техните мета-анализи, високото кръвно налягане, както диастолично, така и систолично, е свързано с повишен риск от инсулт, всички форми на коронарна артериална болест, CHF, хронична бъбречна недостатъчност, аортна дисекация и др. лезии на екстракардиалните артерии и се свързва с повишаване на сърдечно-съдовата смъртност. Освен това тази връзка е линейна, като се започне с ниво на кръвното налягане от 110/70 mm Hg. ... Следователно, основната цел на лечението на пациент с хипертония е да се намали общият риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Наред с постигането на целеви нива на кръвното налягане, основната задача на лекаря днес е да въздейства върху всички рискови фактори и да лекува съпътстващи заболявания.
Калциевите антагонисти се използват широко за лечение на хипертония. Тези лекарства са химически и фармакологично разнообразна група агенти, които действат чрез регулиране на навлизането на Са2+ йони през клетъчната мембрана. На клетъчно ниво калциевите антагонисти действат основно чрез инхибиране на навлизането на калциеви йони Са2+ през потенциално чувствителни калциеви канали. Този ефект е отговорен за способността на калциевите антагонисти да намаляват SBP и DBP, допринася за техните антиатерогенни и кардиопротективни свойства. Предимствата на продължителната употреба на калциеви антагонисти са намаляване на хипертрофията на съдовата стена и хипертрофия на лявата камера, причинена от хипертония, с подобряване на нейната диастолна функция. По този начин, кардио- и вазопротективните свойства на калциевите антагонисти се дължат на способността да намаляват концентрацията на Ca2 + йони в цитоплазмата на клетките. L-тип калциевите канали са отговорни за индуцираното от деполяризация навлизане на Са2+ йони в много клетки и следователно играят основна роля в задействането на сърдечните и гладките мускулни контракции. Поради това свойство клинично важните класове блокери на калциевите канали 1,4-дихидропиридин, фенилалкиламин и бензодиазепин са се превърнали в мощни лекарства за лечение на хипертония. Поради високата им концентрация в липидните мембрани, по-дългата продължителност на действие и бавното начало на действие, дихидропиридиновите блокери на калциевите канали са най-предпочитани за лечение на хипертония.
Амлодипин принадлежи към групата на дихидропиридиновите блокери на калциевите канали, които могат да се използват за лечение на сърдечно-съдови заболявания. Амлодипин е един от най-приемливите калциеви антагонисти за лечение на хипертония. Лекарството не променя сърдечната честота, не повлиява функцията на синусовия възел и атриовентрикуларната проводимост, увеличава сърдечния дебит и коронарния кръвен поток, има отчетлива периферна вазодилатация, намалява нуждата от кислород на миокарда и подобрява диастолната миокардна функция. Амлодипин се е доказал при лечението на хипертония при хора в напреднала възраст, като успешно изпълнява задачата за понижаване на систолното кръвно налягане и поддържане на DBP на ниво от най-малко 70 mm Hg. Поради удължения полуживот на амлодипин, пропуснатата доза не е значима, което се счита за по-безопасно в сравнение с краткодействащите лекарства от този клас. В дозовия диапазон от 2,5-10 mg на ден амлодипин причинява значително понижаване на кръвното налягане. Установено е, че ефективно намалява проявите както на симптоматични, така и на асимптоматични епизоди на исхемия при пациенти със стабилна ангина пекторис, когато се приема с други антихипертензивни лекарства. Поради постепенното начало на действие и дългия полуживот, амлодипин не предизвиква появата на рефлекторна тахикардия или нейните прояви са незначителни. Също така едно от важните предимства е липсата на синдром на отнемане. Един от възможните странични ефекти на амлодипин е периферният оток.
Амлодипинът е рацемично съединение с равни пропорции на двата изомера (S и R). S (-) амло-дипин е отговорен за всички фармакодинамични действия, медиирани от блокиране на калциевите тубули, включително антиангинално действие. Оптичните изомери (енантиомери) на рацемично лекарство имат същия състав и последователност на химичните връзки на атомите, но могат да имат както различни фармакологични свойства, така и различни фармакокинетични и фармакодинамични ефекти. Проучванията показват, че само S (-) изомерът има съдоразширяващ ефект. Изследването на амлодипин показа, че свързването към дихидропиридиновите рецептори е стереоселективно и връзката с S (-) изомера е 1000 пъти по-силна, отколкото с R (+) изомера. Стереоселективността на рецепторите за S (-) и R (+) изомерите обяснява разликите в клирънса, бионаличността и клиничната активност на лекарството. Използването на чист левовъртящ фармакологично активен S (-) изомер на амлодипин вместо рацемична смес има важни предимства, тъй като необходимата доза и системната токсичност могат да бъдат намалени. Установено е, че S (-) изомерът на амлодипин има по-голяма фармакологична активност. Установено е, че оралният клирънс на активната S-форма е подложен на много по-малко вариации между пациентите, отколкото при неактивната R (+) форма. R (+) амлодипин се отстранява от кръвната плазма много по-бързо от S (-) амлодипин, със среден краен полуживот от 34,9 часа (R) и 49,6 часа (S). Предполага се, че наблюдаваната енантиоселективност на пероралния амлодипин се дължи на разликите в системното пречистване на кръвта от енантиомери.
Използването на изолиран S (-) амлодипин, фармакологично активния изомер на амлодипин, вместо рацемичната смес, би имало големи предимства, тъй като необходимата доза и системната токсичност биха могли да бъдат намалени.
С цел изследване на клиничната ефикасност, безопасност и поносимост на S (-) амлодипинови препарати са проведени редица клинични проучвания. Едно от най-големите проучвания в момента е мултицентровото проучване на SESA – Безопасност и ефикасност на S (-) амлодипин. Целта на проучването е да се оцени ефикасността и поносимостта на S (-) амлодипин при лечението на есенциална артериална хипертония. Проучването включва 1859 пациенти с артериална хипертония, пациентите са разделени на 2 групи, получаващи S (-) амлодипин 2,5 и 5 mg на ден в продължение на 4 седмици. В групата на S (-) амлодипин 2,5 mg се наблюдава понижение на систоличното кръвно налягане от 161 до 129 mm Hg, диастолното кръвно налягане от 100 до 84 mm Hg; в групата S (-) амлодипин 5 mg се наблюдава понижение на систоличното кръвно налягане от 179 на 107 mm Hg, диастолното кръвно налягане от 107 до 86 mm Hg. (Фиг. 1). Това проучване установи, че S (-) амлодипин има изразен хипотензивен ефект и е ефективен при всички стадии на хипертония.
При 314 пациенти, включени в проучването, е отбелязан оток във връзка с приема на рацемичен амлодипин. След прехвърлянето им към S (-) амлодипин, отокът остава само при 4 пациенти - намаляване на развитието на оток с 98,7% в сравнение с рацемичния амлодипин. Само 30 пациенти (1,61% от случаите) от 1859 съобщават за развитие на странични ефекти. Всички нежелани реакции са леки и не изискват спиране на лекарството. Така S(-) амлодипин в дози от 2,5 mg и 5 mg е ефективно лекарство за лечение на хипертония с допълнителното предимство на значително по-малко нежелани реакции (особено оток на долните крайници). S (-) амлодипин се понася добре при лечението на хипертония при пациенти в напреднала и старческа възраст. Освен това не се налага коригиране на дозата на S (-) амлодипин при пациенти на възраст над 65 години.
Анализ на подгрупа за изследване на SESA - MICRO-SESA-1 - Проучване на безопасността и ефикасността на S (-) амлодипин при лечение на изолирана систолна хипертония - беше извършено за определяне на безопасността и ефективността на S (-) амлодипин при лечението на изолиран стадий I и II систолна хипертония (ISG). В базата данни на SESA са открити 90 пациенти с ISH (46 мъже, 44 жени), средната им възраст е 54,63 ± 12,5 години. 54 пациенти са имали ISH стадий, 36 пациенти са имали ISH стадий II. Всички пациенти са получавали S (-) амлодипин 2,5-5 mg в продължение на 4 седмици. Анализът на изходните характеристики на пациентите с ISH показва значителна корелация между възрастта и систоличното кръвно налягане. S (-) амлодипин значително намалява систоличното кръвно налягане (SBP) и в двата етапа на ISH. Средното намаление на SBP в сравнение с изходното ниво е 21,50 ± 13,85 mm Hg. с 95% доверителен интервал от 18,63 mm Hg. (долна граница) и 24,36 mm Hg. (горна граница) за цялата група ISG. 15,20 ± 7,28 mm Hg (95% CI 13,26 -17,14 mm Hg) и 30,94 ± 15,97 mm Hg. (95% CI 25,72-36,16) в подгрупата на ISH стадий I и ISH стадий II, съответно. Общият процент на отговор към лечението е 73,33% за цялата група на ISH, 74,07 и 72,22% в подгрупата на ISH стадий I и ISH стадий II, съответно. Установена е значителна корелация между средното намаление на SBP и възрастта, което показва по-добър отговор при по-възрастни пациенти. Нито един от пациентите не е имал оток на долните крайници или други нежелани събития. 82 пациенти от 90 са получавали S (-) амлодипин в доза от 2,5 mg веднъж дневно, а 8 пациенти са получавали 5 mg веднъж дневно. По този начин, S (-) амлодипин се счита за безопасно и ефективно лекарство за лечение на ISH стадии I и II без никакви странични ефекти. В настоящото проучване е отбелязано значително понижение на систоличното кръвно налягане на всички етапи на ISH. Въпреки че намалението в ранните дни на лечението при ISH стадий е по-малко значимо, общото значение е еднакво за всички етапи на ISH. Съществува значителна корелация между възрастта и средното намаление на SBP, като по-възрастните пациенти имат по-изразено намаление на SBP в сравнение с изходното ниво. Подобна тенденция се наблюдава и в по-ранни проучвания. Тези данни са особено забележителни, като се има предвид, че около 65% от хипертонията при възрастните хора се дължат на изолирана систолна хипертония (ISH), а съотношението на пациентите с хипертония с ISH нараства с 19% до 40-годишна възраст, с 34% през петдесетте, с 44% през шестото десетилетие, с 51% през седмото десетилетие и с 57% при пациенти над 80 години, а рискът от сърдечно-съдови заболявания се увеличава с повишаване на пулсовото налягане.
Друг подгрупов анализ в проучването SESA е проведен за определяне на безопасността и ефикасността на S (-) amlodipine при лечението на хипертония при пациенти в напреднала възраст - MICRO-SESA II. В базата данни на SESA са идентифицирани 339 (209 мъже, 130 жени) пациенти в напреднала възраст с хипертония, средната им възраст е 70,4 ± 5,37 години. Всички пациенти са получавали S (-) амлодипин в продължение на 4 седмици. 260 пациенти от 339 са получавали S (-) амлодипин в доза от 2,5 mg веднъж дневно, а 79 пациенти са получавали 5 mg веднъж дневно. Резултатите показват, че S (-) амлодипин значително намалява систоличното и диастолното кръвно налягане при пациенти в напреднала възраст с хипертония. Средното намаление на SBP след 28 дни е 37,76 ± 19,57 mm Hg. с 95% доверителен интервал (CI) 35,65 mm Hg. (долна граница) и 39,88 mm Hg. (Горна граница). Средното намаление на DBP след 28 дни е 17,79 ± 12,24 mm Hg. с 95% доверителен интервал (CI) от 16,47 mm Hg. (долна граница) и 19,10 mm Hg. (Горна граница). Общият процент на отговор към лечението е 96,46%. 33 пациенти със съпътстващ захарен диабет имат по-изразено понижение на SBP (41,09 ± 21,43 mm Hg; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Не по-малко интересен е руският опит с употребата на S (-) амлодипин. Така, в рандомизирано сравнително клинично проучване на S (-) амлодипин 2,5 mg (S-Numlo) и оригиналното лекарство, съдържащо рацемичен амлодипин в доза от 5 mg, на базата на Федералната държавна институция на Държавния научноизследователски център за Превантивна медицина под ръководството на акад. РАМН, професор Р.Г. Оганов, беше потвърдено и предимството на S (-) амлодипин. Проучването включва 36 пациенти с умерена и лека хипертония, включително 8 мъже и 28 жени. В продължение на 8 седмици една група получава 2,5 mg S (-) амлодипин, а контролната група получава 5 mg рацемичен амлодипин. След 4 седмици терапия беше отбелязано, че S (-) амлодипин 2,5 mg е по-ефективен за понижаване на кръвното налягане от рацемичния амлодипин 5 mg (фиг. 2), а след 8 седмици терапия, хипотензивният ефект на S (-) амлодипин 2,5 mg и рацемичен амлодипин 5 mg е сравним. Беше отбелязано също, че употребата на S (-) амлодипин е по-безопасна.
Друго рандомизирано клинично проучване сравнява ефикасността и безопасността на S (-) амлодипин-2,5 mg и оригиналния рацемичен амлодипин-5 mg при лечението на артериална хипертония от 1-ва степен. Основната група, приемаща S (-) амлодипин-2,5 mg, включва 43 пациенти с артериална хипертония I степен: 19 мъже (44,2%) и 24 жени (55,8%). Средната възраст на пациентите е 51,90 ± 3,87 години. Контролната група, приемаща рацемичен амлодипин 5 mg, включва 43 пациенти с артериална хипертония I степен: 21 мъже (48,8%) и 22 жени (51,2%). Средната възраст на пациентите е 52,88 ± 3,67 години. Резултатите от това проучване ни позволяват да заключим, че S (-) амлодипин при пациенти с лека и умерена хипертония надеждно контролира нивото на кръвното налягане през деня, значително намалява средното дневно SBP и DBP, като по този начин предотвратява риска от съдови катастрофи. Методите на фармакокинетичните изследвания показват, че при приемане на лекарството S (-) амлодипин веднъж дневно в доза от 2,5 mg се създава максимална равновесна концентрация в кръвта, сравнима с максималната равновесна концентрация, получена при прием на рацемичен амлодипин в доза от 5 mg еднократно.
Когато се използва S (-) амлодипин за лечение на артериална хипертония, лекарството се понася добре от пациентите. Монотерапията с S (-) амлодипин не предизвиква активиране на симпатоадреналната система, не влияе върху метаболизма на захарта и общия холестерол, не повишава нивото на креатинина в кръвта, което позволява предписването на това лекарство при лечение на хипертония при пациенти със захарен диабет, атерогенна дислипидемия, бъбречна недостатъчност. В сравнение с рацемичния амлодипин, лекарството има по-изразен антихипертензивен ефект след 4 седмици употреба, минимален риск от развитие на периферен оток, има минимално натоварване на черния дроб, има метаболитна неутралност, клинична предсказуемост и високо придържане към лечението.
Лекарството S (-) numlo е регистрирано в Русия от компанията Actavis под името EsCordi Cor. EsCordi Cor е първият чист лявовъртящ изомер в Русия, дозировка 2,5 и 5 mg #30, се доказа като високоефективно и безопасно лекарство за лечение на артериална хипертония.
литература
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Кръвно налягане, инсулт и ИБС. Част 1. Продължителни разлики в кръвното налягане: Проспективни наблюдателни проучвания, събрани за отклонение на регресионното разреждане // Lancet. - 1990. - Кн. 335. - С. 765-774.
2. Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. et al. Рандомизирано двойно-сляпо сравнение на плацебо и активно лечение за по-възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония // Lancet. - 1997. - Кн. 350. - С. 757-764.
3. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Зависими от кръвното налягане и независими ефекти на антихипертензивното лечение върху клиничните събития в проучването VALUE // Lancet. - 2004. - Кн. 363. - С. 2049-2051.
4. Найлер РГ. Фармакологични аспекти на калциевия антагонизъм. Краткосрочни и дългосрочни ползи. Drugs 1993; 46 (Suppl) 2: 40-7.
5. Мейсън RP, Мейсън PE. Критика на биологичен механизъм, свързващ калциевите антагонисти с повишен риск от сърдечно-съдови събития при диабет. Аз съм Джей Кардиол. 1998 12; 82 (9B): 29R (+) 31R.
6. Abernethy DR, Soldatov NM. Структурно-функционално разнообразие на човешки L-тип Ca2 + канал: перспективи за нови фармакологични цели. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300 (3): 724-8.
7. Laurence DR и сътр. Артериална хипертония, миокардна информация за ангина пекторис. Клинична фармакология, осмо издание, Чърчил Ливингстън 1997: стр. 425 - 457.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA и др. Амлодипин веднъж дневно за лечение на лека до умерена хипертония. Br J Clin
9. Амлодипин намалява преходната миокардна исхемия при пациенти с коронарна артериална болест: двойно-сляпа анти-исхемична програма в Европа (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24 (6): 1460-7.
10. Гл. Сатоскар Р.С. et al. Фармакотерапия на хипертония. Във фармакология и фармакотерапия, Популярен Пракашан. стр. 386 - 417.
11. Ohmori M, Arakawa M, Harada K et al. Стереоселективна фармакокинетика на амлодипин при пациенти с хипертония в напреднала възраст. American Journal of Therapeutics 2003; 10: 29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M и др. Свойства за блокиране на калциевите канали на амлодипин в съдовата гладка мускулатура и сърдечен мускул in vitro: доказателства за модулация на напрежението на съдовите дихидропиридинови рецептори. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9 (1): 110-9
13. SESA проучване - Безопасност и ефикасност на S (-) Amlodipine. JAMA-Индия. 2 (8): 87-92, август 2003 г.
14. Rocha E. et al - Изолирана систолна хипертония - епидемиология и въздействие в клиничната практика. Rev Port Cardiol. 22 (л): 7-23 януари 2003 г.
15. Алам М.Г. - Систоличното кръвно налягане е основната етиология за лошо контролирана хипертония. Am J Hypertens. 16 (2): 140-143, 2003, фев.
16. Грим Р.Х. Jr et al - Амлодипин срещу хлорталидон срещу плацебо при лечението на изолирана систолна хипертония етап I. Am J Hypertens. 15 (1 т. 1): 31-36, януари 2002 г.
17. Kannel W.B. - Разпространение и последици от неконтролирана систолна хипертония. Стареене на наркотици 20 (4): 277-286, 2003.
18. Webster J. et al - сравнение на амлодипин с еналаприл при лечението на изолирана систолна хипертония. Br J Clin Pharmacol. 35 (5): 499-505, май 1993 г.
19. Benetos A. et al - Ефикасност, безопасност и ефекти върху качеството на живот на бисопролол/хидрохлоротиазид срещу амлодипин при пациенти в напреднала възраст със систолна хипертония. Am Heart J. 14O (4): E11, октомври 2000 г.
20. Volpe M. et al - Сравнение на ефектите на понижаване на кръвното налягане и поносимостта на схемите, базирани на лосартан и амлодипин при пациенти с изолирана систолна хипертония. Clin Ther. 25 (5): 1469-1489, май 2003 г.
21. Malacco E. et al - Рандомизирано, двойно-сляпо, активно контролирано, паралелно-групово сравнение на валсартан и амлодипин при лечението на изолирана систолна хипертония при пациенти в напреднала възраст: проучването Val-Syst. Clin Ther. 25 (ll): 2765-2780, ноември 2003 г.
22. Филиал "Клинична фармакология" ГУ НЦ БМТ РАМН Академик РАМН Кукес В.Г. Доклад за резултатите от сравнителното клинично проучване "S-NUMLO". Москва 2006г.
23. Доклад от клиничното изпитване, FGU "GNITS PM Roszdrav" под ръководството на акад. на Руската академия на медицинските науки Оганов Р.Г., 2006 г.
Сега компанията "Actavis" предлага лекарства, синтезирани, като се вземе предвид стереоизомерията на молекулите, включително AZOMEX - първият левовъртящ амлодипин (S (-) амлодипин безилат) и AZOPROL RETARD - първият левовъртящ метопролол (S (-) метопролол с пролонг сукцинат) действие. Стереоизомерията (хиралността) е свойството на обект да бъде несъвместим с неговия образ в идеално плоско огледало. Стереоизомерите имат същия състав и последователност от химични връзки на атоми, но са подредени в огледален образ един спрямо друг в пространството, като лявата и дясната ръка. Случва се само един от стереоизомерите да проявява фармакологична активност - оттук и интересът на фармаколозите към стереоизомерията. Само малък брой лекарства, синтезирани в европейските страни, са базирани на определен стереоизомер, останалата част, много по-голяма част, е смес от два изомера.
Евгения Свищенко, началник на отделение по хипертония на Националния научен център „Институт по кардиология им. Н. Д. Стражеско „AMS на Украйна, доктор на медицинските науки, професор, в доклад за значението на калциевите антагонисти в борбата с артериалната хипертония, обърна внимание на тяхната висока ефективност като антихипертензивни лекарства, при условие че се предписват в адекватни дози. Калциевите антагонисти, заедно с инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, диуретиците и блокерите на b-адренорецепторите, са ефективни за предотвратяване на смъртност поради сърдечно-съдови причини, имат антиоксидантни, антиангинални, специфични антисклеротични ефекти. Лекарствата от тази група обаче имат недостатък – чести странични ефекти като главоболие, зачервяване на лицето, периферен оток. Приемането на едно от най-добрите лекарства в тази група, амлодипин, по-рядко е придружено от появата на нежелани реакции, но все пак причинява подуване на подбедрицата, което води до отмяна на лекарството при лечение на хипертония.
Защо се появява оток при прием на амлодипин и как да се отървете от това явление? Това лекарство съдържа 2 изомера - ляв и правовъртящ се в равни пропорции. Изомерът на левогират S (-) е биологично активен, докато правовъртящият е неактивен, но заема половината от масата на лекарството. Ако се отървете от правовъртящия се изомер, тогава можете да намалите дозата 2 пъти, тъй като ще се използва само активният изомер. Поради по-ниската доза и отсъствието на правовъртящ се изомер, вероятността от развитие на странични ефекти също ще намалее. Заслужава да се отбележи фармакодинамичните характеристики на S-амлодипин (AZOMEX): S (-) изомерът има 1000 пъти по-голям афинитет към рецепторите на калциевите канали от R (+) изомера. Само S (-) изомерът на амлодипин има способността да блокира бавните калциеви канали. Така AZOMEX е първият чист лявовъртящ изомер на амлодипин у нас.
Първата фиксирана комбинация от S-амлодипин и хидрохлоротиазид, AZOMEX-N, се появи в Украйна. Това лекарство може да се използва при пациенти на възраст над 50 години с изолирана систолна артериална хипертония (ако е необходимо, като част от комбинирана терапия).
E. Svishchenko също така докладва за опита от използването на AZOMEX и AZOMEX-N, получен в отделението по хипертония на Националния научен център „Институт по кардиология им. акад. М.Д. Пазач ". Оказа се, че употребата на лекарства AZOMEX и AZOMEX-N насърчава значително намаляване на кръвното налягане, както и показатели за тежестта на миокардната хипертрофия. Въз основа на данните от доплеровото изследване е отбелязана тенденция към забавяне на атеросклеротичния процес в съдовете. Страничните ефекти при предписване на AZOMEX, особено оток на краката, се появяват много по-рядко в сравнение с конвенционалния амлодипин.
Доктор на медицинските науки, професор от Виницкия национален медицински университет подчерта, че лекарствата показват положителен терапевтичен ефект в пълно съответствие с биологичния рецептор на клетката, тоест пространствената структура на рецептора трябва да се повтори в структурата на активното вещество. В доклада на В. Серкова са представени и данни от проучване, проведено на базата на Винишкия държавен медицински университет, в което са участвали 62 пациенти, 32 от които са използвали AZOMEX, останалите 30 - амлодипин. Динамиката на средното систолно и диастолно кръвно налягане по време на проучването е идентична, но дозата на AZOMEX е 2 пъти по-ниска. Отбелязано е положителното въздействие на лекарството върху дневния профил на кръвното налягане. След 12 седмици лечение броят на пациентите с недостатъчно понижение на кръвното налягане през нощта намалява. В групата, приемаща AZOMEX, нежеланите реакции са регистрирани 3,1 пъти по-рядко. Антихипертензивният ефект на лекарството се наблюдава при дози, които са 2 пъти по-ниски от тези на конвенционалния амлодипин. Това вероятно се дължи на факта, че s-амлодипин съдържа само активния изомер, който най-близо съответства на рецепторите на калциевите канали.
Сред блокерите на β-адренергичните рецептори се отбелязва AZOPROL RETARD, левогиратният изомер на метопролол. Трябва да се подчертае, че b1-блокиращи свойства притежава само лявовъртящият изомер на метопролол, докато декстровъртящият блокира b2-рецепторите, което ограничава използването му при пациенти с белодробна патология.
В хода на изследването на лекарството AZOPROL RETARD беше потвърден неговият антихипертензивен ефект, който не е по-нисък от този на метопролол, но в дози (отново) 2 пъти по-ниски, ефикасността и безопасността на лечението с блокера на b-адренергичните рецептори AZOPROL RETARD (метопролол сукцинат ретард) при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност и систолна дисфункция на лявата камера поради хипертонична и исхемична болест на сърцето. Контролът на кръвното налягане е по-успешен при пациенти, приемащи AZOPROL RETARD, и, което е важно, се наблюдава изразен антиисхемичен ефект - честотата на пристъпите на стенокардия намалява. И така, АЗОПРОЛ РЕТАРД понижава кръвното налягане, когато се приема в доза, която е наполовина по-ниска в сравнение с рацемичния метопролол с удължено действие, ви позволява успешно да контролирате кръвното налягане през нощта и сутринта, помага за намаляване на честотата на исхемични атаки, и повишава толерантността към упражнения.
Появата на лявовъртящи изомери в арсенала от лекарства разширява възможностите за използване на представители на такива групи лекарства като калциеви антагонисти и β-адренорецепторни блокери в кардиологията. о
Елена Приходко,
снимка Любов Столяр