Бронхиальная астма. Доступно о здоровье Павел Александрович Фадеев

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды (ГКС) – это биологически активные вещества (гормоны), влияющие на многочисленные процессы в организме. Различают природные глюкокортикостероиды (например, кортизон, гидрокортизон), синтезируемые корой надпочечников, и их искусственно синтезированные аналоги (например, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.). Эти препараты имеют широкий диапазон применения в медицине в качестве противовоспалительных, иммунорегулирующих, противоаллергических и противошоковых средств.

Первое сообщение об ингаляционном применении кортизона для лечения бронхиальной астмы появилось в 1951 г. Однако до конца 1960-х гг. эти лекарственные препараты не были широко распространены ввиду того, что они были недостаточно эффективны и давали много побочных эффектов. Только в 1970-х гг. удалось синтезировать высокоэффективные ГКС с незначительными побочными эффектами.

Механизм действия и особенности применения

Применение этого класса лекарственных препаратов основано на мощном местном противовоспалительном действии. Они также способствуют уменьшению гиперреактивности бронхов, ослабляют спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (например, гистамина, ацетилхолина и др.) и факторов внешней среды (холодного и влажного воздуха, углекислого газа). Непосредственно спазм гладкой мускулатуры бронхов препараты этой группы не снимают.

По способу введения различают ингаляционные и системные ГКС. Наиболее предпочтительным является ингаляционный способ , который в настоящее время наиболее распространен и является «золотым стандартом» в лечении бронхиальной астмы. Как отмечают исследователи, создание современных ГКС в ингаляционной форме открыло новые возможности в лечении бронхиальной астмы.

К препаратам этой группы относятся: беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, триамцинолон, мометазона фуроат, циклесонид.

Ингаляционные ГКС не предназначены для экстренного купирования приступов бронхиальной астмы, а применяются только с целью предупреждения таких приступов. При регулярном приеме обычно эффект наступает в течение первых 7 дней.

Способы ингаляционного введения ГКС различны – при помощи ДАИ или ДПИ.

После приема препарата необходимо для профилактики осложнений полоскать рот кипяченой водой. Предохранять глаза от попадания аэрозоля.

Системные ГКС – это лекарственные средства, которые вводятся в организм в виде таблеток, внутривенно или внутримышечно. Это означает, что они оказывают не местное действие на бронхиальное дерево, как при ингаляционном способе, а на весь организм (т. е. системное). К такому способу введения прибегают при тяжелой неконтролируемой форме бронхиальной астмы. Системные ГКС используются как для длительного применения, так и в качестве средств оказания неотложной помощи. К системным ГКС относятся: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

ухудшение состояния и усиление симптомов день ото дня;

падение ПСВ ниже 60% от индивидуального лучшего показателя;

нарушение сна из-за симптомов бронхиальной астмы; постоянное наличие симптомов астмы в утренние часы (до полудня);

уменьшение ответа на ингаляционные бронхолитические препараты;

увеличение потребности в ингаляциях бронхолитических препаратов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при терапии современными ингаляционными ГКС обычно встречаются редко. Наиболее распространенное осложнение – кандидоз полости рта и глотки. При этом осложнении слизистая щек, а также язык и зев покрываются белесым налетом, напоминающим хлопья снега. При появлении этих признаков ингаляционные ГКС не отменяют, а назначают специальные противогрибковые средства, которые обычно излечивают это осложнение. Среди других осложнений чаще всего встречается охриплость голоса.

На общее состояние организма, даже при длительном использовании, благодаря ингаляционному пути введения, терапевтические дозы ингаляционных ГКС практически не оказывают влияния.

Глюкокортикоиды при бронхиальной астме используются для достижения мощного противоаллергического и противовоспалительного эффекта. Механизм действия этих эффектов является комплексным и достаточно сложным. Глюкокортикоиды оказывают следующие, нужные при бронхиальной астме, эффекты:

• уменьшают отек слизистой оболочки бронхов,
• уменьшают синтез в ней лейкотриенов и простагландинов в бронхах,
• усиливают бронходилатационный эффект эндогенного адреналина,
• восстанавливают чувствительность бета-адренорецепторов к их стимуляторам,
• снижают активацию клеток воспалительной реакции,
• снижают продукцию лимфокинов Т клетками,
• снижают концентрацию эозинофилов и мастоцитов в слизистой оболочке бронхов.

Глюкокортикоиды используются как для профилактики возникновения, так и для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды, которые применяются при бронхиальной астме, разделяются на системные (метилпреднизолон, ) и ингаляционные (беклометазон, флунисолид, триамцинолон, будезонид, мометазон, ).

Системные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Системные глюкокортикоиды используются исключительно для лечения тяжелых форм бронхиальной астмы, которые не поддаются лечению ингаляционными формами. Их назначают очень осторожно в связи с наличием множества опасных и даже необратимых (например, остеопороз) побочных эффектов. Назначают внутрь или парентерально с двумя основными целями:

1. профилактика тяжелых приступов бронхиальной астмы (вместе с длительного действия),
2. купирование тяжелых приступов бронхиальной астмы.

Глюкокортикоиды при приступе бронхиальной астмы не обязательно вводить внутривенно, их можно применять внутрь, так как противовоспалительный эффект проявится полностью лишь через 4 часа.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Ингаляционные глюкокортикоиды высокоэффективны при бронхиальной астме. Кроме того, они не оказывают сильных системных побочных эффектов. Например, средняя доза ингаляционного беклометазона (400 мкг/д) равна по эффекту 15 мг преднизолона в таблетках.

Если при легкой форме бронхиальной астмы применяются стабилизаторы мембран тучных клеток, а при ХОБЛ – ипратропий, то ингаляционные глюкокортикоиды являются средством выбора для профилактики бронхиальной астмы средней степени тяжести . Специфические побочные эффекты глюкокортикоидов – дисфония из-за накапливания их на голосовых связках и кандидоз ротовой полости.

В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА) . По–видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого – с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.

Определение и классификация БА

Бронхиальная астма хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Тлимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).

Ключевыми положениями определения следует считать следующие:

1. БА хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.

2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.

3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.

4. Атопия генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).

Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т.

к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.

Степень тяжести определяется по следующим показателям:

Количество ночных симптомов в неделю. Количество дневных симптомов в день и в неделю. Кратность применения b2–агонистов короткого действия. Выраженность нарушений физической активности и сна. Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением. Суточные колебания ПСВ. Объем проводимой терапии.

Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).

БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.

БА легкого персистирующего течения. Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 2030%.

БА средней тяжести. Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b2агонистов короткого действия. ПСВ 6080% от должного. Колебания ПСВ более 30%.

БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.

Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.

БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.

Ингаляционные ГКС

Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.

Механизмы действия и фармакокинетика

ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.

Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию bрецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.

ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях.

Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.

Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность . Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.

Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 6080% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочнокишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочнокишечном тракте и от выраженности эффекта ｫпервого прохожденияｻ через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17монопропионата активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.

Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс , сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.

Характеристика наиболее часто используемых препаратов

К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат.

Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).

Беклометазона дипропионат. Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры ｫВолюматикｻ (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и ｫБэбихалерｻ (2клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).

Будесонид. Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонидфорте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.

Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.

Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию ｫВｻ в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории ｫСｻ (прием их во время беременности не рекомендуется).

Флютиказона пропионат. Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (

Особенности : Считаются наиболее эффективными препаратами для базовой поддерживающей терапии бронхиальной астмы. Принимаются ежедневно и длительно. Установлено, что пациенты, регулярно использующие ингаляционные глюкокортикоиды, практически никогда не страдают от астматического статуса, а смертность от бронхиальной астмы на фоне лечения этой группой средств снижается практически до нуля. Главное - применять их постоянно, а не от случая к случаю. При отмене возможно ухудшение течения заболевания.

Наиболее частые побочные эффекты : кандидоз полости рта и глотки, охриплость голоса.

Основные противопоказания: индивидуальная непереносимость, неастматический бронхит.

Важная информация для пациента:

• Препараты предназначены для длительного лечения, а не для снятия приступов.
• Улучшение наступает медленно, начало эффекта отмечается через 5-7 дней, а максимум - через 1-3 месяца от начала регулярного использования.
• Чтобы предупредить побочные эффекты применения препаратов, после каждой ингаляции нужно прополоскать рот и горло кипяченой водой.

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Ингаляционные кортикостероиды рекомендуются с профилактической целью у больных с бронхиальной астмой персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Ингаляционные стероиды практически не имеют системных эффектов по сравнению с системными стероидами, однако высокие дозы ингаляционных стероидов следует с осторожностью использовать у больных, входящих в группу риска по развитию глаукомы и катаракты.

У меренные дозы ингаляционных кортикостероидов I и II поколения не вызывают супрессию коры надпочечников, а также не влияют на метаболизм костной ткани, однако при назначении их детям рекомендуется контролировать рост ребенка. Препараты III поколения можно назначать детям с возраста 1 год именно потому, что они обладают минимальным коэффициентом системной биодоступности. С целью достижения устойчивого эффекта ингаляционные формы кортикостероидов должны использоваться регулярно. Уменьшение симптомов астмы обычно достигается к 3-7-му дню терапии. При необходимости одновременного назначении |1г-агонистов и ингаляционных стероидов для лучшего проникновения последних в воздухоносные пути }