कैंडेसेर्टन - एक लंबे समय तक काम करने वाला एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर: औषधीय विशेषताएं और नैदानिक अनुभव डी.वी. प्रीओब्राज़ेंस्की, एस.ए.

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स)

एटी ब्लॉकर्स कैसे काम करते हैं 1 रिसेप्टर्स?

क्रिया के तंत्र के अनुसार, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स (BAR), जैसे ACE अवरोधक, रेनिन-एंजियोटेंसिन प्रणाली को प्रभावित करते हैं। हालांकि, यह वर्ग "अधिक लक्षित" काम करता है, क्योंकि यह एटी रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके एंजियोटेंसिन और एल्डोस्टेरोन के अत्यधिक प्रभावों को हटा देता है, जिस पर ये प्रेसर (बीपी बढ़ाने वाले) एजेंट कार्य करते हैं। BAR एंजियोटेंसिन के निर्माण को रोकता है, एक पदार्थ जो वाहिकासंकीर्णन और वासोडिलेटेशन का कारण बनता है। नतीजतन, रक्तचाप कम हो जाता है।

एटी ब्लॉकर्स क्या हैं 1 रिसेप्टर्स?

वर्तमान में डॉक्टरों के शस्त्रागार में इस समूह के कई प्रतिनिधि हैं। इस समूह का पहला प्रतिनिधि सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल किया गया था - लोसार्टन। इस समूह में सभी दवाओं की कार्रवाई प्रभावशीलता और अवधि (24 घंटे तक) में तुलनीय है। Telmisartan का सबसे लंबा प्रभाव (36 घंटे तक) है, जिससे रक्तचाप को लंबे समय तक नियंत्रित किया जा सकता है। इस दवा में कई अन्य विशेषताएं हैं, क्योंकि इसका कार्बोहाइड्रेट चयापचय पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है, और इसे मधुमेह मेलेटस के लिए वरीयता दी जानी चाहिए। यह गुर्दे की बीमारी के रोगियों के लिए संकेत दिया गया है।

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उद्धरण के लिए:पोडज़ोलकोव वी.आई., ओसाडची के.के. धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार में एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स: वाल्सर्टन // ई.पू. पर ध्यान दें। 2009. नंबर 8। एस. 552

उच्च रक्तचाप (एएच) के इलाज के लिए दवा चुनना एक कठिन काम है। वर्तमान में, डॉक्टरों के पास अपने निपटान में एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के कम से कम 7 समूह हैं, जिनमें से 5 आधुनिक अंतरराष्ट्रीय और घरेलू सिफारिशों के अनुसार, पहली पंक्ति की दवाएं हैं। एक तरफ, कई दवाओं की उपलब्धता डॉक्टर को प्रत्येक मामले में आवश्यक उपचार के व्यक्तिगत चयन के लिए पर्याप्त अवसर प्रदान करती है, और दूसरी ओर, एक विशिष्ट दवा चुनने की समस्या को जन्म देती है। यह विकल्प कई कारकों को ध्यान में रखते हुए किया जाना चाहिए, जिसमें रोगी की विशेषताओं और उसकी बीमारी के पाठ्यक्रम और दवा के गुण दोनों शामिल हैं।
हाल के वर्षों में, उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए दवाओं की आवश्यकताओं में काफी बदलाव आया है। हालांकि रक्तचाप (बीपी) को कम करना ही एंटीहाइपरटेन्सिव थेरेपी का सबसे महत्वपूर्ण कार्य है, लेकिन आज किसी दवा में केवल एक एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव की उपस्थिति को पर्याप्त नहीं माना जा सकता है। उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए एक आधुनिक दवा को आवश्यकताओं के एक सेट को पूरा करना चाहिए। सबसे पहले, यह उच्चरक्तचापरोधी प्रभावकारिता है। आज, इसका मतलब न केवल रक्तचाप में कमी है, बल्कि दवा की लगातार एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव प्रदान करने की क्षमता है, अर्थात उपचार के दौरान लक्ष्य रक्तचाप मूल्यों के दीर्घकालिक प्रतिधारण की संभावना है। साथ ही, यह वांछनीय है कि दवा का दैनिक रक्तचाप प्रोफ़ाइल पर लाभकारी प्रभाव पड़ता है और रोगियों के विशेष समूहों में प्रभावी होता है: बुजुर्गों में, मधुमेह मेलिटस (डीएम) के रोगियों में, पृथक सिस्टोलिक उच्च रक्तचाप (आईएसएजी) के साथ। , आदि। दूसरे, यह लक्षित अंगों (हृदय, गुर्दे, रक्त वाहिकाओं) की स्थिति पर सकारात्मक प्रभाव डालने के लिए दवा की क्षमता है, अर्थात, ऑर्गोप्रोटेक्टिव गुण। इन गुणों का मूल्यांकन मुख्य रूप से बाएं वेंट्रिकुलर मायोकार्डियल मास (LVMM), माइक्रोएल्ब्यूमिन्यूरिया (MAU), इंटिमा / मीडिया कॉम्प्लेक्स मोटाई, आदि जैसे मार्करों को प्रभावित करने के लिए दवाओं की क्षमता द्वारा किया जाता है। तीसरा, एक आधुनिक एंटीहाइपरटेन्सिव दवा को यादृच्छिक रूप से समापन बिंदुओं पर प्रभाव प्रदर्शित करना चाहिए। नैदानिक परीक्षण (आरसीटी)। वांछनीय रूप से, ये कार्डियोवैस्कुलर, और आदर्श रूप से समग्र मृत्यु दर जैसे "कठिन" अंतराल होना चाहिए। चौथा, एक आधुनिक उच्चरक्तचापरोधी दवा सुरक्षित होनी चाहिए। इसका मतलब न केवल अवांछनीय दुष्प्रभावों और उपचार की सामान्य सहनशीलता का एक अनुकूल प्रोफ़ाइल है, बल्कि लंबे समय में शरीर के विभिन्न अंगों और प्रणालियों पर नकारात्मक प्रभाव की अनुपस्थिति भी है। आज यह विशेष रूप से महत्वपूर्ण है कि एंटीहाइपरटेंसिव दवा डे नोवो डायबिटीज मेलिटस के विकास में योगदान नहीं करती है, अर्थात, इसका तथाकथित "प्रोडायबिटिक" प्रभाव नहीं है, चयापचय रूप से तटस्थ है, एथेरोस्क्लेरोसिस की प्रगति में योगदान नहीं करता है, और यौन क्रिया को ख़राब नहीं करता है। और, अंत में, एक आधुनिक एंटीहाइपरटेन्सिव दवा का उपयोग करना आसान होना चाहिए, अधिमानतः दिन में एक बार, जो उपचार के लिए रोगी के पालन में वृद्धि में योगदान देता है।
उपलब्ध उच्चरक्तचापरोधी दवाओं के 5 मुख्य वर्गों में से, एंजियोटेंसिन II AT1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स (ARBs) सबसे नए हैं। लेकिन साथ ही, अपने संक्षिप्त इतिहास में, कुछ वर्गों के विपरीत, जिनके बारे में बहस जारी है, उन्होंने सभी आवश्यकताओं को पूरा करने के लिए सिद्ध किया है।
एआरबी के फार्माकोडायनामिक प्रभाव टाइप 1 एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स (एटी 1) के स्तर पर रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) को अवरुद्ध करने की उनकी क्षमता से संबंधित हैं। आधुनिक अवधारणाओं के अनुसार, इन रिसेप्टर्स की सक्रियता के माध्यम से, हृदय रोगों में मुख्य आरएएएस प्रभावकारक एंजियोटेंसिन II के उच्च सांद्रता के रोग संबंधी प्रभाव का एहसास होता है (चित्र 1)।
आरएएएस को अवरुद्ध करने वाली दवाओं का पहला वर्ग, जिसे नैदानिक अभ्यास में पेश किया गया था, एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई अवरोधक) के अवरोधकों का वर्ग था। ये दवाएं उच्च रक्तचाप, कोरोनरी हृदय रोग (IHD), क्रोनिक हार्ट फेल्योर (CHF), और क्रोनिक किडनी रोग के उपचार में उत्कृष्ट साबित हुई हैं। हालांकि, जैसा कि ज्ञात है, एंजियोटेंसिन II के निर्माण के लिए शास्त्रीय एसीई-आश्रित मार्गों के अलावा, एंजियोटेंसिनोजेन और एंजियोटेंसिन I पर काइमेज़, कैथेप्सिन जी और कैलिकेरिन जैसे एंजाइमों के प्रभाव से जुड़े वैकल्पिक भी हैं। इसलिए, एसीई निषेध एंजियोटेंसिन II के गठन को पूरी तरह से अवरुद्ध नहीं कर सकता है, खासकर उन ऊतकों में जहां इसके गठन के वैकल्पिक मार्ग सबसे अधिक सक्रिय हैं। यह बहुत महत्वपूर्ण है क्योंकि यह ऊतक आरएएएस की गतिविधि है जो उच्च रक्तचाप में लक्षित अंग क्षति के विकास में अग्रणी भूमिका निभाती है। दूसरी ओर, एसीई अवरोधक की कार्रवाई के तहत एंजियोटेंसिन II के गठन में कमी से एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना में कमी आती है, जो एटी 1 रिसेप्टर्स (छवि 1) के प्रभाव पर एक निश्चित प्रति-नियामक प्रभाव डालने की संभावना है। ) दूसरी ओर, एआरबी द्वारा एटी 1 रिसेप्टर्स की सीधी नाकाबंदी एंजियोटेंसिन II की निरंतर एकाग्रता के साथ एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना प्रदान करती है और इसके अलावा, ब्रैडीकाइनिन के क्षरण को प्रभावित नहीं करती है। नतीजतन, खांसी की घटना, एक एसीई अवरोधक का मुख्य दुष्प्रभाव, तेजी से कम हो जाता है।
पहला सिंथेटिक ARB, 1971 में बनाया गया था (वैसे, पहले ACE अवरोधक से पहले), पेप्टाइड सरलाज़िन था। हालांकि, इसमें आंशिक एगोनिस्ट के गुण थे और इसका उपयोग केवल पैरेंट्रल एडमिनिस्ट्रेशन के लिए किया जा सकता था। पहली बार, गैर-पेप्टाइड एआरबी को 1980 के दशक के मध्य में इमिडाज़ोलिन डेरिवेटिव के आधार पर संश्लेषित किया गया था और इन दवाओं की आधुनिक पीढ़ी के लिए प्रोटोटाइप के रूप में कार्य किया गया था। इन पदार्थों में जठरांत्र संबंधी मार्ग से पर्याप्त अवशोषण, जैवउपलब्धता, आंशिक एगोनिस्ट गतिविधि की कमी और टाइप 1 एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स की नाकाबंदी में चयनात्मकता के रूप में फायदे थे। एआरबी को 1994 में नैदानिक अभ्यास में पेश किया गया था, जब इस समूह की पहली दवा लोसार्टन को उच्च रक्तचाप के इलाज के लिए पंजीकृत किया गया था। बाद में, वाल्सार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन, टेल्मिसर्टन और एप्रोसार्टन बनाए गए। आधुनिक एआरबी के मुख्य फार्माकोकाइनेटिक गुण तालिका 1 में प्रस्तुत किए गए हैं।
उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए वर्तमान दिशानिर्देशों में, एआरबी को सीधी उच्च रक्तचाप की प्रारंभिक चिकित्सा के लिए उपयुक्त पहली पंक्ति की दवाएं माना जाता है। इसके अलावा, नैदानिक परीक्षणों के दौरान सामने आए एआरबी के अतिरिक्त प्रभावों ने विभिन्न नैदानिक स्थितियों में और सहवर्ती स्थितियों की उपस्थिति में लक्ष्य अंग क्षति वाले उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में इन दवाओं के उपयोग के लिए कई अतिरिक्त संकेत बनाना संभव बना दिया (तालिका) 2), जो उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए राष्ट्रीय दिशानिर्देशों में परिलक्षित होता था।
एआरबी की सबसे महत्वपूर्ण विशेषता उनकी अद्वितीय सहनशीलता प्रोफ़ाइल है। कई आरसीटी के परिणाम लगातार दिखाते हैं कि इस समूह में दवाओं के साथ साइड इफेक्ट की घटनाएं, यहां तक कि उच्च खुराक पर, बेहद कम और प्लेसीबो की तुलना में है। लंबे समय तक, इसने एआरबी को बाद के असहिष्णुता वाले एसीई अवरोधकों के प्रतिस्थापन के रूप में एआरबी पर विचार करने के आधार के रूप में कार्य किया। हालांकि, हाल के वर्षों में, एक बड़ा साक्ष्य आधार जमा हुआ है, जो दर्शाता है कि एआरबी अपने मुख्य फार्माकोडायनामिक प्रभावों और समापन बिंदुओं पर उनके प्रभाव दोनों के मामले में एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के अन्य वर्गों से नीच नहीं हैं।
उच्च रक्तचाप में एआरबी और एसीई अवरोधकों की प्रभावकारिता की तुलना करते हुए 2008 में एक बड़ा मेटा-विश्लेषण प्रकाशित किया गया था। एआरबी और एसीई अवरोधकों की सीधी तुलना के साथ 61 अध्ययनों के परिणामों का विश्लेषण किया गया, जिसमें 47 आरसीटी शामिल हैं। नतीजतन, यह दिखाया गया कि उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में रक्तचाप को कम करने के लिए एआरबी और एसीई अवरोधकों की क्षमता व्यावहारिक रूप से समान थी। 37 आरसीटी में, एआरबी और एसीई इनहिबिटर की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता में कोई अंतर नहीं था, 8 आरसीटी ने एआरबी की उच्च प्रभावकारिता दिखाई, और 2 अध्ययन - एक एसीई अवरोधक। उसी समय, यह नोट किया गया था कि एसीई अवरोधकों के उपयोग के साथ चिकित्सा बंद करने की दर बहुत अधिक है, जबकि एआरबी रोगियों द्वारा बेहतर सहन किए गए थे और इसलिए उपचार के लिए अधिक पालन सुनिश्चित किया गया था। सिरदर्द और चक्कर आना जैसे साइड इफेक्ट की आवृत्ति के संदर्भ में, एआरबी और एसीई अवरोधक महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं थे, लेकिन एआरबी के साथ खाँसी अक्सर 3 गुना कम देखी गई थी, और कोहोर्ट अध्ययन में इसकी कुल आवृत्ति 0.6% से अधिक नहीं थी। इस मेटा-विश्लेषण ने मुख्य समापन बिंदुओं (मायोकार्डियल रोधगलन, स्ट्रोक, CHF), साथ ही जीवन की गुणवत्ता, लिपिड स्तर, LVH, आदि पर प्रभाव के संदर्भ में ACE अवरोधकों और ARBs के बीच महत्वपूर्ण अंतर प्रकट नहीं किया।
13,451 उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों से जुड़े 46 आरसीटी के एक और हालिया मेटा-विश्लेषण ने 9 अलग-अलग एआरबी की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता का मूल्यांकन किया। सभी एआरबी में एक समान रक्तचाप कम करने की क्षमता दिखाई गई है जो एसीई अवरोधक से कम नहीं है। साथ ही, एआरबी की अधिकतम अनुशंसित खुराक के 1 / 8-1 / 4 का उपयोग करते समय अधिकतम एंटीहाइपेर्टेन्सिव प्रभाव का 60 से 70% हासिल किया गया था, और अधिकतम खुराक के 1/2 के उपयोग ने 80% प्रभाव प्रदान किया था। .
व्यापक रूप से उपयोग किए जाने वाले एआरबी में से एक वाल्सर्टन है। यह जठरांत्र संबंधी मार्ग से तेजी से अवशोषित होता है, रक्त प्लाज्मा में अधिकतम एकाग्रता अंतर्ग्रहण के 2-4 घंटे बाद पहुंच जाती है; उसी समय, दवा का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव प्रकट होता है। लंबा आधा जीवन (लगभग 9 घंटे), साथ ही एटी 1 रिसेप्टर्स के साथ एक मजबूत संबंध, प्रभाव का 24 घंटे का रखरखाव प्रदान करता है, जो आपको दिन में एक बार दवा लेने की अनुमति देता है। इस साल, वाल्साकोर (फार्मास्युटिकल कंपनी "केआरकेए"), 40 मिलीग्राम, 80 मिलीग्राम और 160 मिलीग्राम वाल्सर्टन की गोलियां रूसी दवा बाजार में दिखाई दीं।
अन्य एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं की तुलना में कई आरसीटी में वाल्सर्टन की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता की पुष्टि की गई है। विशेष रूप से, दो अध्ययनों में, 80 मिलीग्राम / दिन की खुराक पर वाल्सर्टन। 20 मिलीग्राम एनालाप्रिल की प्रभावशीलता में कम नहीं इसी समय, वाल्सर्टन की पृष्ठभूमि के खिलाफ खांसी की शुरुआत की आवृत्ति एनालाप्रिल की पृष्ठभूमि की तुलना में लगभग 6 गुना कम थी।
एएच 2 चरण के 1668 रोगियों में सी-रिएक्टिव प्रोटीन की एकाग्रता पर रक्तचाप को कम करने के प्रभाव का आकलन करने के लिए एक खुले बहुकेंद्र यादृच्छिक परीक्षण वैल-एमएआरसी के दौरान अधिक व्यापक डेटा प्राप्त किया गया था। ... 160-320 मिलीग्राम की खुराक पर वाल्सर्टन के उपयोग ने सिस्टोलिक रक्तचाप (एसबीपी) और डायस्टोलिक रक्तचाप (डीबीपी) में 18 और 9 मिमी एचजी की कमी प्रदान की। क्रमश। दिलचस्प बात यह है कि वाल्सर्टन का एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव बहुत कम खुराक (20-40 मिलीग्राम / दिन) से शुरू होता है, और बढ़ती खुराक के साथ बढ़ता है। इसी समय, सामान्य दैनिक लय बनाए रखते हुए, 80-320 मिलीग्राम की खुराक पर वाल्सर्टन लेते समय रक्तचाप में कमी होती है। बाद में, 9 अध्ययनों के परिणामों के संयुक्त विश्लेषण द्वारा इन आंकड़ों की पुष्टि की गई, जिसमें उच्च रक्तचाप चरण 1 वाले 803 रोगी शामिल थे, जिसमें एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव में वृद्धि और खुराक में वृद्धि के साथ लक्ष्य रक्तचाप तक पहुंचने की आवृत्ति दोनों को दिखाया गया था। वाल्सर्टन का 80 से 160 मिलीग्राम / दिन। ... खुराक की एक विस्तृत श्रृंखला में प्रदर्शित प्रभावकारिता उच्च रक्तचाप के रोगियों में रक्तचाप में वृद्धि और संयोजन चिकित्सा में उपयोग के लिए सुविधाजनक बनाती है, जब दवा की कम खुराक उपयोगी हो सकती है।
24 घंटे चलने वाले रक्तचाप की निगरानी का उपयोग करके वाल्सर्टन के एक छोटे से परीक्षण में दिलचस्प डेटा प्राप्त किया गया था। उच्च रक्तचाप वाले 90 रोगियों में 1-2 बड़े चम्मच। औसत दैनिक एसबीपी और डीबीपी मूल्यों में सुबह और शाम दोनों में 160 मिलीग्राम दवा की एक समान कमी थी। इस प्रकार, वाल्सर्टन को लेने में लगने वाला समय इसके एंटीहाइपरटेंसिव एक्शन की स्थिरता को प्रभावित नहीं करता है। ये डेटा आवश्यक हैं, क्योंकि वे डॉक्टर को अधिक लचीले ढंग से दवा का उपयोग करने की अनुमति देते हैं, ताकि रोगी की व्यक्तिगत विशेषताओं को बहुरूपता और अपरिहार्य बहुरूपता की स्थिति में ध्यान में रखा जा सके। अंततः, यह चिकित्सा के पालन को बढ़ा सकता है, जो उच्च रक्तचाप के प्रभावी उपचार के लिए एक पूर्वापेक्षा है।
बुजुर्ग रोगियों में वाल्सर्टन और एनालाप्रिल की एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता की तुलना करते समय, रक्तचाप में कमी की डिग्री समान थी। आईएसएजी में वाल्सर्टन की प्रभावशीलता का अध्ययन वैल-सिस्ट अध्ययन में अम्लोदीपिन की तुलना में किया गया था। यह दिखाया गया कि दोनों दवाओं ने एसबीपी को प्रभावी ढंग से कम कर दिया, हालांकि, वाल्सर्टन की पृष्ठभूमि के खिलाफ, प्रतिकूल घटनाओं की आवृत्ति डेढ़ गुना कम थी। इस प्रकार, कुछ मामलों में वाल्सर्टन लेना बुजुर्ग रोगियों में उच्च रक्तचाप के सामान्य उपचार का एक विकल्प हो सकता है।
यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि एआरबी ने अंग-सुरक्षात्मक गुणों का उच्चारण किया है। इस प्रकार, एक मेटा-विश्लेषण जिसमें 146 उपचार समूहों के 3767 रोगी और 17 प्लेसीबो समूहों के 346 रोगी शामिल थे, जो उपचार अवधि और डीबीपी के लिए मानकीकृत थे, ने दिखाया कि एआरबी बाएं वेंट्रिकुलर मायोकार्डियल मास इंडेक्स (एलवीएम) (-13%) में सबसे बड़ी कमी प्रदान करते हैं। कैल्शियम विरोधी (-11%), एसीई अवरोधक (-10%), मूत्रवर्धक (-8%) और β -एड्रीनर्जिक ब्लॉकर्स (-6%)।
उच्च रक्तचाप के रोगियों में LVH की गंभीरता को कम करने के लिए वाल्सर्टन की क्षमता का कई अध्ययनों में प्रदर्शन किया गया है। विशेष रूप से, अम्लोदीपिन के साथ एक तुलनात्मक अध्ययन में, यह नोट किया गया था कि रक्तचाप में समान कमी के साथ, वाल्सर्टन समूह में LVMM सूचकांक में 16% की कमी आई, और अम्लोदीपिन समूह में - केवल 1.2%, और महत्वपूर्ण रूप से नहीं।
Val-PREST और VALVACE अध्ययनों में महत्वपूर्ण परिणाम प्राप्त हुए। यह दिखाया गया है कि वाल्सर्टन थेरेपी कोरोनरी धमनियों के ट्रांसल्यूमिनल बैलून एंजियोप्लास्टी से गुजरने वाले रोगियों में रेस्टेनोसिस और बार-बार हस्तक्षेप के जोखिम को कम करती है। एएच और सीएफ़एफ़ के रोगियों में एट्रियल फ़िब्रिलेशन के नए मामलों के विकास के जोखिम को कम करने के लिए वाल्सर्टन की क्षमता, जो कि VALUE और Val-HeFT अध्ययनों में भी साबित हुई है, इसके कार्डियोप्रोटेक्टिव गुणों की भी गवाही देती है।
एआरबी के लाभों में उनके सिद्ध नेफ्रोप्रोटेक्टिव प्रभाव शामिल हैं, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण घटक एंटीप्रोटीन्यूरिक क्रिया है। हाल ही में प्रकाशित एक मेटा-विश्लेषण ने क्रोनिक किडनी रोग में प्रोटीनूरिया पर एआरबी बनाम प्लेसीबो या अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स, और एआरबी और एसीई इनहिबिटर के संयोजन के प्रभाव का आकलन किया। हमने 49 अध्ययनों (कुल 6181 रोगियों) के आंकड़ों का विश्लेषण किया, जिसमें 1 से 4 महीने की अनुवर्ती अवधि के साथ 72 तुलनाएं शामिल थीं। और 5 से 12 महीनों के अनुवर्ती समय के साथ 38 तुलनाएँ। एक मेटा-विश्लेषण से पता चला है कि एआरबी 1-4 महीने और 5-12 महीनों में प्रोटीनूरिया को कम करने में प्लेसबो और कैल्शियम विरोधी की तुलना में अधिक प्रभावी थे। दिलचस्प बात यह है कि अकेले दवा समूह की तुलना में एआरबी और एसीई अवरोधकों का संयोजन प्रोटीनूरिया को कम करने में अधिक प्रभावी पाया गया।
टाइप 2 मधुमेह से जुड़े उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में वाल्सर्टन के नेफ्रोप्रोटेक्टिव गुणों का अध्ययन बहुकेंद्र यादृच्छिक तुलनात्मक अध्ययन MARVAL में किया गया था। नतीजतन, दोनों समूहों में रक्तचाप में समान कमी के साथ, वाल्सर्टन समूह में एल्ब्यूमिन उत्सर्जन (यूईए) का स्तर 44% कम हो गया, और अम्लोदीपिन समूह में - केवल 8%, समूहों के बीच का अंतर महत्वपूर्ण था . वाल्सर्टन (29.9%) लेते समय नॉर्मोएल्ब्यूमिन्यूरिया के स्तर तक पहुंचने वाले रोगियों का अनुपात अम्लोदीपिन (14.5%) लेते समय काफी अधिक था। उसी समय, वाल्सर्टन समूह में यूईए में कमी उपचार के पहले हफ्तों से और कम खुराक (80 मिलीग्राम / दिन) से पहले ही शुरू हो गई थी। इसके विपरीत, अम्लोदीपिन समूह में, यूईए पहले 8 हफ्तों में बढ़ गया, और इसकी कमी दवा की खुराक दोगुनी होने के बाद ही शुरू हुई (10 मिलीग्राम / दिन तक), यानी एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव में वृद्धि की पृष्ठभूमि के खिलाफ . इसके अलावा, वाल्सर्टन का यूईए पर न केवल उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में, बल्कि शुरू में सामान्य रक्तचाप वाले रोगियों में भी प्रभाव पड़ा। इन आंकड़ों ने सुझाव दिया कि वाल्सर्टन रक्तचाप को कम करने की क्षमता की परवाह किए बिना एल्बुमिनुरिया की डिग्री को कम करने में सक्षम है।
बाद में, जापानी ओपन-लेबल सिंगल-सेंटर तुलनात्मक अध्ययन स्मार्ट में उच्च रक्तचाप और टाइप 2 मधुमेह में वाल्सर्टन की एंटीप्रोटीन्यूरिक प्रभावकारिता की पुष्टि की गई। यह दिखाया गया था कि, समान एंटीहाइपरटेंसिव प्रभावकारिता के साथ, वाल्सर्टन उपचार समूह में मूत्र एल्ब्यूमिन / क्रिएटिनिन (OAC) अनुपात में 32% की कमी आई, और अम्लोदीपिन उपचार समूह में यह 18% बढ़ गया। जिन रोगियों में MAU की छूट या प्रतिगमन का उल्लेख किया गया था, उनका अनुपात वाल्सर्टन समूह में अम्लोदीपिन की तुलना में काफी अधिक था। और इस अध्ययन में, वाल्सर्टन लेते समय, सीबीसी में लगातार प्रगतिशील कमी आई। अम्लोदीपिन प्राप्त करने वाले समूह में, टीबीसी में कमी केवल उन रोगियों में पाई गई जो लक्ष्य बीपी मूल्यों तक पहुंच गए थे। यदि अम्लोदीपाइन समूह में लक्ष्य रक्तचाप प्राप्त नहीं किया गया था, तो सीबीसी में 40% की वृद्धि हुई। इस प्रकार, यह धारणा कि रक्तचाप में कमी की परवाह किए बिना, वाल्सार्टन एमएयू को कम करता है, फिर से पुष्टि की गई।
डीआरओपी अध्ययन में उच्च रक्तचाप और टाइप 2 मधुमेह के रोगियों में प्रोटीनूरिया के स्तर पर वाल्सर्टन की विभिन्न खुराक के प्रभाव पर दिलचस्प डेटा प्राप्त किया गया था। मरीजों को 3 समूहों में यादृच्छिक किया गया था, जिसमें वाल्सर्टन को एक खुराक में निर्धारित किया गया था - प्रति दिन 160, 320 या 640 मिलीग्राम। नतीजतन, यूईए में एक महत्वपूर्ण कमी 160 मिलीग्राम की खुराक पर 36% और 320 और 640 मिलीग्राम की खुराक पर क्रमशः 44 और 48% से दवा के उपयोग के साथ नोट की गई थी। सामान्य AEA मान प्राप्त करने वाले रोगियों का अनुपात (<20 мкг/мин.), составила 12,4% в группе, получавшей 160 мг валсартана, 19,2% - на дозе 320 мг и 24,3% - на дозе 640 мг. При оценке влияния разных доз валсартана на уровень АД выявилась аналогичная картина: снижение САД/ДАД на дозах 160 и 320 мг достигало 13,7/8 мм рт.ст. и 14,7/8 мм рт.ст. соответственно, а на дозе 640 мг - 17,4/10 мм рт.ст., что достоверно превзошло эффект меньших доз по влиянию на ДАД и эффект 160 мг по влиянию на САД. Важно, что доля пациентов, достигших целевых значений АД (<130 и 80 мм рт.ст.) составила для доз 160, 320 и 640 мг - 30, 32 и 47% соответственно. Таким образом, в исследовании DROP не только подтверждена антигипертензивная эффективность валсартана и его способность существенно уменьшать протеинурию у больных АГ и СД 2 типа, но и была показана эффективность и безопасность применения препарата в высокой дозе - 640 мг/сут. Этот факт имеет большое значение, учитывая трудности достижения целевых значений АД и обеспечения нефропротекции у больных АГ на фоне СД 2 типа.
एंडपॉइंट्स पर वाल्सर्टन के प्रभाव को जिकेई हार्ट स्टडी में निर्णायक रूप से प्रदर्शित किया गया था, जिसे शोधकर्ताओं द्वारा शुरू किया गया था। इस आरसीटी में उच्च रक्तचाप और/या आईएचडी और/या सीएफ़एफ़ वाले 3081 मरीज़ शामिल थे। 2 समूहों में यादृच्छिक रूप से, उन्हें मानक चिकित्सा के अलावा वाल्सार्टन (40-160 मिलीग्राम / दिन) या पारंपरिक चिकित्सा (एआरबी को छोड़कर) प्राप्त हुई। नैतिक कारणों से अध्ययन को जल्दी समाप्त कर दिया गया था, क्योंकि अनुवर्ती 3.1 वर्षों के बाद, वाल्सर्टन के महत्वपूर्ण लाभों का उल्लेख किया गया था। वाल्सर्टन थेरेपी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, हृदय मृत्यु दर और रुग्णता के जोखिम में 39% की उल्लेखनीय कमी देखी गई। इसके अलावा, प्राथमिक या आवर्तक स्ट्रोक के जोखिम में 40% की कमी, एनजाइना के लिए अस्पताल में भर्ती होने के जोखिम में 65% की कमी, दिल की विफलता के लिए अस्पताल में भर्ती होने के जोखिम में 47% की कमी, और में 81% की कमी थी। महाधमनी विदारक धमनीविस्फार का खतरा।
एआरबी की एक महत्वपूर्ण सकारात्मक संपत्ति उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगियों में मधुमेह के नए मामलों के विकास के जोखिम को कम करने की उनकी क्षमता है, इस संबंध में एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के अन्य वर्गों को पार करना। इस प्रभाव को अलग-अलग आरसीटी में प्रदर्शित किया गया है, विशेष रूप से वाल्सर्टन के लिए VALUE अध्ययन में और नैदानिक अभ्यास में। 22 आरसीटी का एक बड़ा मेटा-विश्लेषण, जिसमें 143,153 उच्च रक्तचाप से ग्रस्त रोगी शामिल थे, जिन्हें नामांकन के समय मधुमेह नहीं था, ने दिखाया कि एआरबी, एसीई सहित एंटीहाइपरटेन्सिव दवाओं के अन्य सभी वर्गों को पार करते हुए, डे नोवो मधुमेह के जोखिम को लगभग 2 गुना कम कर देता है। अवरोधक। एआरबी की यह संपत्ति बहुत महत्वपूर्ण प्रतीत होती है, क्योंकि दुनिया भर में टाइप 2 मधुमेह के रोगियों की संख्या में लगातार वृद्धि एक प्रमुख चिकित्सा और सामाजिक समस्या है।
ARBs का मेटाबॉलिक प्रोफाइल अनुकूल होता है। उदाहरण के लिए, यह दिखाया गया है कि वाल्सर्टन उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में परिधीय ऊतकों की ग्लूकोज के प्रति संवेदनशीलता में सुधार करता है। इसलिए, चयापचय सिंड्रोम वाले उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में उपयोग के लिए एआरबी की सिफारिश की जाती है।
एआरबी के फायदों के बीच, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि उच्च रक्तचाप वाले पुरुषों और महिलाओं में यौन क्रिया जैसे जीवन की गुणवत्ता के ऐसे महत्वपूर्ण पहलू पर इसका सकारात्मक प्रभाव पड़ता है। यह वाल्सर्टन के लिए स्पष्ट रूप से प्रदर्शित किया गया है। शायद यह निर्धारित एआरबी उपचार के लिए सबसे लंबे समय तक संभव रोगी पालन की व्याख्या करने वाले सबसे महत्वपूर्ण कारकों में से एक है।
इस प्रकार, एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स में एक स्पष्ट एंटीहाइपरटेन्सिव प्रभाव होता है, ऑर्गेनोप्रोटेक्टिव गुणों का एक जटिल और सबसे महत्वपूर्ण समापन बिंदुओं पर एक सिद्ध प्रभाव होता है। चयापचय सिंड्रोम और मधुमेह मेलेटस वाले रोगियों में उत्कृष्ट सहिष्णुता और सुरक्षा प्रोफ़ाइल, साथ ही एआरबी उपचार के लिए उच्च पालन दर, इस समूह की दवाओं के व्यापक उपयोग की सिफारिश करना संभव बनाती है, विशेष रूप से, वाल्सर्टन, धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार में .

साहित्य
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यह ज्ञात है कि एक एसीई अवरोधक (जैसे, संयोगवश, अन्य एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स) के लंबे समय तक उपयोग के साथ, एक "स्लिप अवे" प्रभाव होता है, जो न्यूरोहोर्मोन पर इसके प्रभाव में कमी (एल्डोस्टेरोन और एंजियोटेंसिन के संश्लेषण की बहाली) में व्यक्त किया जाता है। ), चूंकि एटी II गठन का गैर-एसीई मार्ग धीरे-धीरे सक्रिय होने लगता है ...

AT II के प्रभाव को कम करने का एक अन्य तरीका AT I रिसेप्टर्स की चयनात्मक नाकाबंदी है, जो AT 2 रिसेप्टर्स को भी उत्तेजित करता है, जबकि कल्लिकेरिन-किनिन सिस्टम पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है (जिसकी क्रिया की क्षमता ACE के कुछ सकारात्मक प्रभावों को निर्धारित करती है) अवरोधक। इस प्रकार, यदि एसीई अवरोधक एटी II की नकारात्मक कार्रवाई की गैर-चयनात्मक नाकाबंदी करते हैं, तो एटी II रिसेप्टर्स के ब्लॉकर्स एटी 1 - रिसेप्टर्स पर एटी II की कार्रवाई का एक चयनात्मक (पूर्ण) नाकाबंदी करते हैं।

वर्तमान में, दो प्रकार के एटी II रिसेप्टर्स का सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया जाता है, जो एटी 1 और एटी 2 के विभिन्न कार्यों का प्रदर्शन करते हैं।

· वाहिकासंकीर्णन;

एल्डोस्टेरोन के संश्लेषण और स्राव की उत्तेजना;

ना + का ट्यूबलर पुन: अवशोषण;

· गुर्दे के रक्त प्रवाह में कमी;

चिकनी पेशी कोशिकाओं का प्रसार;

· हृदय की मांसपेशी की अतिवृद्धि;

· नॉरपेनेफ्रिन की बढ़ी हुई रिहाई;

· वैसोप्रेसिन की रिहाई की उत्तेजना;

· रेनिन गठन का निषेध;

प्यास की उत्तेजना।

वासोडिलेशन;

· प्राकृतिक क्रिया;

· NO और प्रोस्टेसाइक्लिन का विमोचन;

· एंटीप्रोलिफेरेटिव एक्शन;

एपोप्टोसिस की उत्तेजना;

· भ्रूणीय ऊतकों का विभेदन और विकास।

एटी 1 रिसेप्टर्स संवहनी दीवार, अधिवृक्क ग्रंथियों और यकृत में स्थानीयकृत होते हैं। एटी II के अवांछनीय प्रभावों को एटी 1 रिसेप्टर्स के माध्यम से महसूस किया जाता है। एटी 2 रिसेप्टर्स भी शरीर में व्यापक रूप से प्रतिनिधित्व करते हैं: केंद्रीय तंत्रिका तंत्र, संवहनी एंडोथेलियम, अधिवृक्क ग्रंथियां, प्रजनन अंग।

एसीई अवरोधक, एटी II के गठन को अवरुद्ध करते हैं, एटी 1 और एटी 2 रिसेप्टर्स दोनों की उत्तेजना के प्रभावों को रोकते हैं। इस मामले में, न केवल अवांछनीय, बल्कि एटी II के शारीरिक प्रभाव, एटी 2 रिसेप्टर्स के माध्यम से मध्यस्थता, अवरुद्ध हैं, विशेष रूप से, मरम्मत, पुनर्जनन, एंटीप्रोलिफेरेटिव कार्रवाई और अतिरिक्त वासोडिलेशन। एटी II रिसेप्टर ब्लॉकर्स में केवल एटी 1 रिसेप्टर्स के संबंध में कार्रवाई की चयनात्मकता होती है, जिससे एटी II के हानिकारक प्रभावों को रोका जा सकता है।

एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के एंटीहाइपरटेंसिव एक्शन और अन्य औषधीय प्रभाव कई तंत्रों पर आधारित होते हैं - एक प्रत्यक्ष और कम से कम दो अप्रत्यक्ष (मध्यस्थ)।

एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के औषधीय प्रभावों का प्रत्यक्ष तंत्र एंजियोटेंसिन II (और एंजियोटेंसिन III) के प्रभाव के कमजोर होने से जुड़ा है, जो एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थ हैं।

एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के औषधीय प्रभावों के अप्रत्यक्ष तंत्र एटी 1-रिसेप्टर नाकाबंदी की शर्तों के तहत आरएएस के प्रतिक्रियाशील अतिसक्रियता से जुड़े हैं, जो एंजियोटेंसिन II, साथ ही एंजियोटेंसिन III और एंजियोटेंसिन IV के गठन की ओर जाता है। एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की शर्तों के तहत आरएएएस के सभी प्रभावकारी पेप्टाइड्स एटी 2 - एटी 3 - एटी 4 और एटी एक्स रिसेप्टर्स (तालिका 1) की अतिरिक्त उत्तेजना का कारण बनते हैं।

तालिका एक

नाकाबंदी से जुड़े एटी 1-ब्लॉकर्स के औषधीय प्रभाव

एटी 1-रिसेप्टर्स और एटी 2-रिसेप्टर्स की अप्रत्यक्ष उत्तेजना

उपसमूह की तैयारी छोड़ा गया... चालू करो

विवरण

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी, या एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स, एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स के नए समूहों में से एक हैं। यह दवाओं को जोड़ती है जो एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के साथ बातचीत के माध्यम से रेनिन-एंजियोटेंसिन-एल्डोस्टेरोन सिस्टम (आरएएएस) के कामकाज को नियंत्रित करती हैं।

आरएएएस रक्तचाप के नियमन, धमनी उच्च रक्तचाप के रोगजनन और पुरानी हृदय विफलता (सीएचएफ) के साथ-साथ कई अन्य बीमारियों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एंजियोटेंसिन (से एंजियो- संवहनी और टेन्सियो- तनाव) - शरीर में एंजियोटेंसिनोजेन से बनने वाले पेप्टाइड्स, जो रक्त प्लाज्मा का एक ग्लाइकोप्रोटीन (अल्फा 2-ग्लोबुलिन) है, जो यकृत में संश्लेषित होता है। रेनिन (गुर्दे के जुक्सैग्लोमेरुलर तंत्र में बनने वाला एक एंजाइम) के प्रभाव में, एंजियोटेंसिनोजेन पॉलीपेप्टाइड, जिसमें दबाव गतिविधि नहीं होती है, हाइड्रोलाइज्ड होता है, जिससे एंजियोटेंसिन I बनता है, एक जैविक रूप से निष्क्रिय डिकैप्टाइड जो आसानी से आगे के परिवर्तनों के अधीन है। एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम (एसीई) की कार्रवाई के तहत, जो फेफड़ों में बनता है, एंजियोटेंसिन I को एक ऑक्टेपेप्टाइड - एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित किया जाता है, जो एक अत्यधिक सक्रिय अंतर्जात प्रेसर यौगिक है।

एंजियोटेंसिन II RAAS का मुख्य प्रभावकारक पेप्टाइड है। इसका एक मजबूत वाहिकासंकीर्णन प्रभाव है, प्रणालीगत संवहनी प्रतिरोध को बढ़ाता है, और रक्तचाप में तेजी से वृद्धि का कारण बनता है। इसके अलावा, यह एल्डोस्टेरोन के स्राव को उत्तेजित करता है, और उच्च सांद्रता में यह एंटीडाययूरेटिक हार्मोन के स्राव को बढ़ाता है (सोडियम और पानी के पुन: अवशोषण, हाइपरवोल्मिया में वृद्धि) और सहानुभूति सक्रियण का कारण बनता है। ये सभी प्रभाव उच्च रक्तचाप के विकास में योगदान करते हैं।

एंजियोटेंसिन II तेजी से मेटाबोलाइज़ किया जाता है (आधा जीवन - 12 मिनट) एंजियोटेंसिन III के गठन के साथ एमिनोपेप्टिडेज़ ए की भागीदारी के साथ और फिर एमिनोपेप्टिडेज़ एन - एंजियोटेंसिन IV के प्रभाव में, जिसमें जैविक गतिविधि होती है। एंजियोटेंसिन III अधिवृक्क ग्रंथियों द्वारा एल्डोस्टेरोन के उत्पादन को उत्तेजित करता है, एक सकारात्मक इनोट्रोपिक गतिविधि है। एंजियोटेंसिन IV संभवतः हेमोस्टेसिस के नियमन में शामिल है।

यह ज्ञात है कि प्रणालीगत रक्त प्रवाह के आरएएएस के अलावा, जिसके सक्रियण से अल्पकालिक प्रभाव होते हैं (जैसे वाहिकासंकीर्णन, रक्तचाप में वृद्धि, एल्डोस्टेरोन का स्राव), विभिन्न अंगों में स्थानीय (ऊतक) आरएएएस होते हैं और ऊतक, सहित। हृदय, गुर्दे, मस्तिष्क, रक्त वाहिकाओं में। ऊतक आरएएएस की बढ़ी हुई गतिविधि एंजियोटेंसिन II के दीर्घकालिक प्रभावों को निर्धारित करती है, जो लक्ष्य अंगों में संरचनात्मक और कार्यात्मक परिवर्तनों से प्रकट होती है और मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी, मायोफिब्रोसिस, मस्तिष्क वाहिकाओं के एथेरोस्क्लोरोटिक घावों, गुर्दे की क्षति जैसी रोग प्रक्रियाओं के विकास की ओर ले जाती है। , आदि।

वर्तमान में, यह दिखाया गया है कि मनुष्यों में, एंजियोटेंसिन I को एंजियोटेंसिन II में परिवर्तित करने के लिए ACE-निर्भर मार्ग के अलावा, वैकल्पिक रास्ते हैं जिनमें काइमासेस, कैथेप्सिन जी, टोनिन और अन्य सेरीन प्रोटीज़ शामिल हैं। काइमासेस, या काइमोट्रिप्सिन जैसे प्रोटीज, ग्लाइकोप्रोटीन होते हैं जिनका आणविक भार लगभग 30,000 होता है। काइमेस में एंजियोटेंसिन I के लिए एक उच्च विशिष्टता होती है। विभिन्न अंगों और ऊतकों में, या तो एसीई-निर्भर या एंजियोटेंसिन II गठन के वैकल्पिक मार्ग प्रबल होते हैं। इस प्रकार, कार्डियक सेरीन प्रोटीज, इसका डीएनए और एमआरएनए मानव मायोकार्डियम के ऊतक में पाए गए। इसके अलावा, इस एंजाइम की सबसे बड़ी मात्रा बाएं वेंट्रिकल के मायोकार्डियम में निहित है, जहां काइमेज़ मार्ग 80% से अधिक है। एंजियोटेंसिन II का केमेस-आश्रित गठन मायोकार्डियल इंटरस्टिटियम, एडिटिटिया और संवहनी मीडिया में प्रबल होता है, जबकि एसीई-निर्भर - रक्त प्लाज्मा में।

एंजियोटेंसिन II भी सीधे एंजियोटेंसिनोजेन से ऊतक प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर, टोनिन, कैथेप्सिन जी, आदि द्वारा उत्प्रेरित प्रतिक्रियाओं द्वारा बनाया जा सकता है।

यह माना जाता है कि एंजियोटेंसिन II के निर्माण के लिए वैकल्पिक मार्गों की सक्रियता हृदय संबंधी रीमॉडेलिंग की प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।

एंजियोटेंसिन II के शारीरिक प्रभाव, अन्य जैविक रूप से सक्रिय एंजियोटेंसिन की तरह, विशिष्ट एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के माध्यम से सेलुलर स्तर पर महसूस किए जाते हैं।

आज तक, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के कई उपप्रकारों का अस्तित्व स्थापित किया गया है: एटी 1, एटी 2, एटी 3 और एटी 4, आदि।

मनुष्यों में, झिल्ली-बाध्य, जी-प्रोटीन युग्मित एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स के दो उपप्रकारों की पहचान की गई है और सबसे पूरी तरह से अध्ययन किया गया है - एटी 1 और एटी 2 उपप्रकार।

एटी 1-रिसेप्टर्स विभिन्न अंगों और ऊतकों में स्थानीयकृत होते हैं, मुख्य रूप से मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों में रक्त वाहिकाओं, हृदय, यकृत, अधिवृक्क प्रांतस्था, गुर्दे, फेफड़े की चिकनी मांसपेशियों में।

प्रतिकूल सहित एंजियोटेंसिन II के अधिकांश शारीरिक प्रभावों की मध्यस्थता AT 1 रिसेप्टर्स द्वारा की जाती है:

धमनी वाहिकासंकीर्णन, सहित। वृक्क ग्लोमेरुली (विशेष रूप से अपवाही) की धमनियों का वाहिकासंकीर्णन, वृक्क ग्लोमेरुली में हाइड्रोलिक दबाव में वृद्धि,

समीपस्थ वृक्क नलिकाओं में बढ़ा हुआ सोडियम पुनर्अवशोषण,

अधिवृक्क प्रांतस्था द्वारा एल्डोस्टेरोन का स्राव,

वैसोप्रेसिन का स्राव, एंडोटिलिन -1,

रेनिन रिलीज

सहानुभूति तंत्रिका अंत से नॉरपेनेफ्रिन की बढ़ी हुई रिहाई, सहानुभूति-अधिवृक्क प्रणाली की सक्रियता,

संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं का प्रसार, अंतरंग हाइपरप्लासिया, कार्डियोमायोसाइट अतिवृद्धि, संवहनी और हृदय रीमॉडेलिंग प्रक्रियाओं की उत्तेजना।

आरएएएस की अत्यधिक सक्रियता की पृष्ठभूमि के खिलाफ धमनी उच्च रक्तचाप में, एटी 1 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के प्रभाव प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से रक्तचाप में वृद्धि में योगदान करते हैं। इसके अलावा, इन रिसेप्टर्स की उत्तेजना हृदय प्रणाली पर एंजियोटेंसिन II के हानिकारक प्रभाव के साथ होती है, जिसमें मायोकार्डियल हाइपरट्रॉफी का विकास, धमनी की दीवारों का मोटा होना आदि शामिल हैं।

एटी 2 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के प्रभावों की खोज हाल के वर्षों में ही की गई है।

भ्रूण के ऊतकों (मस्तिष्क सहित) में बड़ी संख्या में एटी 2 रिसेप्टर्स पाए जाते हैं। प्रसवोत्तर अवधि में, मानव ऊतकों में एटी 2 रिसेप्टर्स की संख्या कम हो जाती है। प्रायोगिक अध्ययन, विशेष रूप से चूहों में, जिसमें जीन एन्कोडिंग एटी 2 रिसेप्टर्स को बाधित किया गया था, सेल प्रसार और भेदभाव, भ्रूण के ऊतकों के विकास और खोजपूर्ण व्यवहार के गठन सहित विकास और परिपक्वता की प्रक्रियाओं में उनकी भागीदारी का सुझाव देते हैं।

एटी 2 रिसेप्टर्स हृदय, रक्त वाहिकाओं, अधिवृक्क ग्रंथियों, गुर्दे, मस्तिष्क के कुछ क्षेत्रों, प्रजनन अंगों, सहित में पाए जाते हैं। गर्भाशय में, ओवरसाइज़्ड ओवेरियन फॉलिकल्स, साथ ही त्वचा के घावों में। यह दिखाया गया है कि ऊतक क्षति (वाहिकाओं सहित), रोधगलन, दिल की विफलता के साथ एटी 2-रिसेप्टर्स की संख्या बढ़ सकती है। यह माना जाता है कि ये रिसेप्टर्स ऊतक पुनर्जनन और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) की प्रक्रियाओं में शामिल हो सकते हैं।

हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एटी 2 रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के हृदय संबंधी प्रभाव एटी 1 रिसेप्टर्स के उत्तेजना के कारण होने वाले विपरीत हैं और अपेक्षाकृत कमजोर हैं। एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना वासोडिलेशन के साथ होती है, कोशिका वृद्धि का निषेध, सहित। सेल प्रसार का दमन (संवहनी दीवार, फाइब्रोब्लास्ट, आदि की एंडोथेलियल और चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाएं), कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी का निषेध।

मनुष्यों में टाइप II एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स (एटी 2) की शारीरिक भूमिका और कार्डियोवैस्कुलर होमियोस्टेसिस के साथ उनके संबंधों को वर्तमान में पूरी तरह से समझा नहीं गया है।

एटी 2 रिसेप्टर्स (सीजीपी 42112ए, पीडी 123177, पीडी 123319) के अत्यधिक चयनात्मक विरोधी, जो आरएएएस के प्रायोगिक अध्ययन में उपयोग किए जाते हैं, को संश्लेषित किया गया है।

अन्य एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स और मनुष्यों और जानवरों में उनकी भूमिका को कम समझा जाता है।

एटी 1 रिसेप्टर्स के उपप्रकार, एटी 1 ए और एटी 1 बी, एंजियोटेंसिन II के पेप्टाइड एगोनिस्ट के लिए उनकी आत्मीयता में भिन्न (मनुष्यों में, ये उपप्रकार नहीं पाए गए) चूहे मेसेंजियम सेल संस्कृति से अलग किए गए थे। एटी 1 सी रिसेप्टर उपप्रकार को चूहे के प्लेसेंटा से अलग किया गया था, जिसकी शारीरिक भूमिका अभी तक स्पष्ट नहीं है।

एंजियोटेंसिन II के लिए आत्मीयता वाले 3 रिसेप्टर्स न्यूरॉन्स की झिल्लियों पर पाए जाते हैं, उनका कार्य अज्ञात है। एटी 4 रिसेप्टर्स एंडोथेलियल कोशिकाओं पर पाए जाते हैं। इन रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करके, एंजियोटेंसिन IV एंडोथेलियम से टाइप 1 प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर इनहिबिटर की रिहाई को उत्तेजित करता है। एटी 4 रिसेप्टर्स न्यूरॉन्स की झिल्लियों पर भी पाए जाते हैं, जिनमें शामिल हैं। हाइपोथैलेमस में, संभवतः मस्तिष्क में, वे संज्ञानात्मक कार्यों में मध्यस्थता करते हैं। एंजियोटेंसिन IV के अलावा, एंजियोटेंसिन III में एटी 4-रिसेप्टर्स के लिए ट्रोपिज्म भी होता है।

आरएएएस के दीर्घकालिक अध्ययनों ने न केवल होमोस्टैसिस के नियमन में इस प्रणाली के महत्व को प्रकट किया, हृदय रोगविज्ञान के विकास में, लक्षित अंगों के कार्यों पर प्रभाव, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण हृदय, रक्त वाहिकाओं, गुर्दे हैं और मस्तिष्क, लेकिन दवाओं के निर्माण के लिए भी नेतृत्व किया, उद्देश्यपूर्ण रूप से RAAS के व्यक्तिगत लिंक पर कार्य करना।

एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके कार्य करने वाली दवाओं के निर्माण का वैज्ञानिक आधार एंजियोटेंसिन II अवरोधकों का अध्ययन था। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चलता है कि एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी इसके गठन या क्रिया को अवरुद्ध करने में सक्षम हैं और इस प्रकार आरएएएस की गतिविधि को कम करते हैं, एंजियोटेंसिनोजेन के गठन के अवरोधक, रेनिन संश्लेषण के अवरोधक, एसीई के गठन या गतिविधि के अवरोधक, एंटीबॉडी, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर्स के विरोधी हैं। सिंथेटिक, गैर-पेप्टाइड यौगिकों सहित विशेष रूप से एटी 1 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करना, आदि।

1971 में चिकित्सीय अभ्यास में पेश किए गए एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स का पहला अवरोधक, सरलाज़िन था, जो एंजियोटेंसिन II की संरचना के समान एक पेप्टाइड यौगिक था। सरलाज़िन ने एंजियोटेंसिन II के दबाव प्रभाव को अवरुद्ध कर दिया और परिधीय वाहिकाओं के स्वर को कम कर दिया, प्लाज्मा में एल्डोस्टेरोन की सामग्री को कम कर दिया और रक्तचाप को कम कर दिया। हालांकि, 70 के दशक के मध्य तक, सरलाज़ीन का उपयोग करने के अनुभव से पता चला कि इसमें आंशिक एगोनिस्ट के गुण हैं और कुछ मामलों में एक खराब अनुमानित प्रभाव (अत्यधिक हाइपोटेंशन या उच्च रक्तचाप के रूप में) देता है। उसी समय, उच्च स्तर के रेनिन से जुड़ी स्थितियों में एक अच्छा काल्पनिक प्रभाव प्रकट हुआ, जबकि एंजियोटेंसिन II के निम्न स्तर की पृष्ठभूमि के खिलाफ या रक्तचाप के तेजी से इंजेक्शन के साथ। एगोनिस्टिक गुणों की उपस्थिति के साथ-साथ संश्लेषण की जटिलता और पैरेंट्रल एडमिनिस्ट्रेशन की आवश्यकता के कारण, सरलाज़ीन को व्यापक व्यावहारिक उपयोग नहीं मिला है।

90 के दशक की शुरुआत में, एटी 1-रिसेप्टर्स का पहला गैर-पेप्टाइड चयनात्मक विरोधी, मौखिक रूप से लेने पर प्रभावी, लोसार्टन को संश्लेषित किया गया था, जिसे एक एंटीहाइपरटेन्सिव एजेंट के रूप में व्यावहारिक अनुप्रयोग प्राप्त हुआ है।

वर्तमान में, कई सिंथेटिक गैर-पेप्टाइड चयनात्मक एटी 1-ब्लॉकर्स - वाल्सर्टन, इरबेसर्टन, कैंडेसेर्टन, लोसार्टन, टेल्मिसर्टन, एप्रोसार्टन, ओल्मेसार्टन मेडोक्सोमिल, एज़िल्सर्टन मेडोक्सोमिल, ज़ोलर्सर्टन और पोकाज़ोलारसर्टन, ताज़ोसार्टन रूस)।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के कई वर्गीकरण हैं: रासायनिक संरचना, फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं, रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी तंत्र आदि द्वारा।

उनकी रासायनिक संरचना के अनुसार, गैर-पेप्टाइड एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स को 3 मुख्य समूहों में विभाजित किया जा सकता है:

बाइफेनिल टेट्राजोल डेरिवेटिव: लोसार्टन, इर्बेसार्टन, कैंडेसेर्टन, वाल्सार्टन, टैज़ोसार्टन;

बाइफेनिल गैर-टेट्राज़ोल यौगिक - टेल्मिसर्टन;

गैर-फेनिल गैर-टेट्राज़ोल यौगिक - एप्रोसार्टन।

औषधीय गतिविधि की उपस्थिति से, एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स को सक्रिय खुराक रूपों और प्रोड्रग्स में विभाजित किया जाता है। तो, वाल्सर्टन, इर्बेसार्टन, टेल्मिसर्टन, एप्रोसार्टन में स्वयं औषधीय गतिविधि होती है, जबकि कैंडेसेर्टन सिलेक्सेटिल यकृत में चयापचय परिवर्तनों के बाद ही सक्रिय हो जाता है।

इसके अलावा, एटी 1-ब्लॉकर्स उनमें सक्रिय मेटाबोलाइट्स की उपस्थिति या अनुपस्थिति के आधार पर भिन्न होते हैं। लोसार्टन और टैज़ोसार्टन में सक्रिय मेटाबोलाइट्स पाए जाते हैं। उदाहरण के लिए, लोसार्टन का सक्रिय मेटाबोलाइट, EXP-3174, लोसार्टन की तुलना में अधिक मजबूत और लंबे समय तक चलने वाला प्रभाव रखता है (औषधीय गतिविधि के संदर्भ में, EXP-3174 लोसार्टन से 10-40 गुना अधिक है)।

रिसेप्टर्स के लिए बाध्यकारी तंत्र द्वारा, एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स (साथ ही उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स) प्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी एंजियोटेंसिन II विरोधी में विभाजित हैं। इस प्रकार, लोसार्टन और एप्रोसार्टन एटी 1 रिसेप्टर्स से विपरीत रूप से बंधते हैं और प्रतिस्पर्धी विरोधी हैं (यानी, कुछ शर्तों के तहत, उदाहरण के लिए, बीसीसी में कमी के जवाब में एंजियोटेंसिन II के स्तर में वृद्धि के साथ, उन्हें बाध्यकारी साइटों से विस्थापित किया जा सकता है। ), जबकि वाल्सार्टन, इरबेसेर्टन, कैंडेसेर्टन, टेल्मिसर्टन, और लोसार्टन EXP-3174 का सक्रिय मेटाबोलाइट गैर-प्रतिस्पर्धी विरोधी के रूप में कार्य करता है और रिसेप्टर्स को अपरिवर्तनीय रूप से बांधता है।

इस समूह के एजेंटों की औषधीय कार्रवाई एंजियोटेंसिन II, सहित के हृदय संबंधी प्रभावों के उन्मूलन के कारण है। वाहिकासंकीर्णक

यह माना जाता है कि एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव और अन्य औषधीय प्रभाव कई तरीकों से महसूस किए जाते हैं (एक प्रत्यक्ष और कई अप्रत्यक्ष)।

इस समूह में दवाओं की कार्रवाई का मुख्य तंत्र एटी 1-रिसेप्टर्स की नाकाबंदी से जुड़ा हुआ है। ये सभी अत्यधिक चयनात्मक एटी 1 रिसेप्टर विरोधी हैं। यह दिखाया गया है कि एटी 1 के लिए उनकी आत्मीयता एटी 2 रिसेप्टर्स के लिए 1000 के कारक से अधिक है: लोसार्टन और एप्रोसार्टन के लिए 1 हजार से अधिक बार, टेल्मिसर्टन - 3 हजार से अधिक, इर्बेसार्टन - 8.5 हजार, लोसार्टन का सक्रिय मेटाबोलाइट EXP-3174 और कैंडेसेर्टन - 10 हजार बार, ओल्मेसार्टन - 12.5 हजार बार, वाल्सर्टन - 20 हजार बार।

एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी इन रिसेप्टर्स द्वारा मध्यस्थता वाले एंजियोटेंसिन II के प्रभावों के विकास को रोकता है, जो संवहनी स्वर पर एंजियोटेंसिन II के प्रतिकूल प्रभाव को रोकता है और उच्च रक्तचाप में कमी के साथ होता है। इन दवाओं के लंबे समय तक उपयोग से संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं, मेसेंजियल कोशिकाओं, फाइब्रोब्लास्ट्स, कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी में कमी आदि पर एंजियोटेंसिन II के प्रसार प्रभाव कमजोर हो जाते हैं।

यह ज्ञात है कि एटी 1-गुर्दे के juxtaglomerular तंत्र की कोशिकाओं के रिसेप्टर्स रेनिन रिलीज (नकारात्मक प्रतिक्रिया के सिद्धांत के अनुसार) के नियमन की प्रक्रिया में शामिल हैं। एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी रेनिन गतिविधि में प्रतिपूरक वृद्धि, एंजियोटेंसिन I, एंजियोटेंसिन II, आदि के उत्पादन में वृद्धि का कारण बनती है।

एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ एंजियोटेंसिन II की बढ़ी हुई सामग्री की शर्तों के तहत, इस पेप्टाइड के सुरक्षात्मक गुण प्रकट होते हैं, जो एटी 2 रिसेप्टर्स की उत्तेजना के माध्यम से महसूस किए जाते हैं और वासोडिलेशन में व्यक्त किए जाते हैं, प्रोलिफेरेटिव प्रक्रियाओं को धीमा करते हैं, आदि। .

इसके अलावा, एंजियोटेंसिन I और II के बढ़े हुए स्तर की पृष्ठभूमि के खिलाफ, एंजियोटेंसिन- (1-7) का गठन होता है। एंजियोटेंसिन- (1-7) न्यूट्रल एंडोपेप्टिडेज़ की क्रिया के तहत एंजियोटेंसिन I से और प्रोलिल एंडोपेप्टिडेज़ की कार्रवाई के तहत एंजियोटेंसिन II से बनता है और एक अन्य RAAS इफ़ेक्टर पेप्टाइड है जिसमें वासोडिलेटिंग और नैट्रियूरेटिक प्रभाव होता है। एंजियोटेंसिन- (1-7) के प्रभाव तथाकथित, अभी तक पहचाने नहीं गए, एटी एक्स रिसेप्टर्स के माध्यम से मध्यस्थ हैं।

उच्च रक्तचाप में एंडोथेलियल डिसफंक्शन के हाल के अध्ययनों से पता चलता है कि एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के हृदय संबंधी प्रभाव एंडोथेलियल मॉड्यूलेशन और नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) उत्पादन पर प्रभाव से भी जुड़े हो सकते हैं। प्राप्त प्रयोगात्मक डेटा और व्यक्तिगत नैदानिक अध्ययनों के परिणाम बल्कि विरोधाभासी हैं। शायद, एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, एंडोथेलियम-निर्भर संश्लेषण और नाइट्रिक ऑक्साइड की रिहाई में वृद्धि, जो वासोडिलेशन में योगदान देता है, प्लेटलेट एकत्रीकरण में कमी और सेल प्रसार में कमी।

इस प्रकार, एटी 1 रिसेप्टर्स की विशिष्ट नाकाबंदी एक स्पष्ट एंटीहाइपरटेंसिव और ऑर्गोप्रोटेक्टिव प्रभाव प्रदान करती है। एटी 1 रिसेप्टर्स की नाकाबंदी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, कार्डियोवास्कुलर सिस्टम पर एंजियोटेंसिन II (और एंजियोटेंसिन III, जिसमें एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर्स के लिए एक आत्मीयता है) का प्रतिकूल प्रभाव बाधित होता है और, संभवतः, इसका सुरक्षात्मक प्रभाव प्रकट होता है (एटी 2 को उत्तेजित करके) रिसेप्टर्स), और कार्रवाई भी एटी एक्स रिसेप्टर्स की उत्तेजना से एंजियोटेंसिन- (1-7) विकसित करती है। ये सभी प्रभाव संवहनी और हृदय कोशिकाओं के संबंध में वासोडिलेशन और एंजियोटेंसिन II की प्रोलिफेरेटिव क्रिया को कमजोर करने में योगदान करते हैं।

एटी 1 रिसेप्टर्स के विरोधी रक्त-मस्तिष्क की बाधा को भेद सकते हैं और सहानुभूति तंत्रिका तंत्र में मध्यस्थ प्रक्रियाओं की गतिविधि को रोक सकते हैं। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में सहानुभूति न्यूरॉन्स के प्रीसिनेप्टिक एटी 1 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके, वे नॉरपेनेफ्रिन की रिहाई को रोकते हैं और संवहनी चिकनी मांसपेशियों के एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स की उत्तेजना को कम करते हैं, जिससे वासोडिलेशन होता है। प्रायोगिक अध्ययनों से पता चलता है कि वासोडिलेटरी क्रिया का यह अतिरिक्त तंत्र एप्रोसार्टन की अधिक विशेषता है। सहानुभूति तंत्रिका तंत्र (जो चिकित्सीय से अधिक खुराक पर खुद को प्रकट करता है) पर लोसार्टन, इर्बेसार्टन, वाल्सर्टन, आदि के प्रभाव पर डेटा बहुत विरोधाभासी हैं।

सभी एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स धीरे-धीरे कार्य करते हैं, एंटीहाइपरटेंसिव प्रभाव आसानी से विकसित होता है, एक खुराक लेने के कई घंटों के भीतर, और 24 घंटे तक रहता है। नियमित उपयोग के साथ, एक स्पष्ट चिकित्सीय प्रभाव आमतौर पर 2-4 सप्ताह (6 तक) के बाद प्राप्त होता है। सप्ताह) उपचार।

इस समूह की दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स की विशेषताएं रोगियों द्वारा उनके उपयोग को सुविधाजनक बनाती हैं। इन दवाओं को भोजन के साथ या भोजन के बिना लिया जा सकता है। एक एकल खुराक दिन के दौरान एक अच्छा काल्पनिक प्रभाव प्रदान करने के लिए पर्याप्त है। वे 65 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों सहित विभिन्न लिंग और आयु के रोगियों में समान रूप से प्रभावी हैं।

नैदानिक अध्ययनों से पता चलता है कि सभी एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स में एक उच्च एंटीहाइपरटेन्सिव और स्पष्ट ऑर्गनोप्रोटेक्टिव प्रभाव होता है, और अच्छी तरह से सहन किया जाता है। यह उन्हें कार्डियोवैस्कुलर पैथोलॉजी वाले मरीजों के इलाज के लिए अन्य एंटीहाइपेर्टेन्सिव दवाओं के साथ उपयोग करने की अनुमति देता है।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स के नैदानिक उपयोग के लिए मुख्य संकेत अलग-अलग गंभीरता के धमनी उच्च रक्तचाप का उपचार है। संभव मोनोथेरेपी (हल्के धमनी उच्च रक्तचाप के साथ) या अन्य एंटीहाइपरटेंसिव दवाओं (मध्यम और गंभीर रूपों के साथ) के संयोजन में।

वर्तमान में, WHO / IOG (इंटरनेशनल सोसाइटी फॉर हाइपरटेंशन) की सिफारिशों के अनुसार, संयोजन चिकित्सा को वरीयता दी जाती है। एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के लिए सबसे तर्कसंगत थियाजाइड मूत्रवर्धक के साथ उनका संयोजन है। कम-खुराक वाले मूत्रवर्धक (जैसे, 12.5 मिलीग्राम हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड) को जोड़ने से चिकित्सा की प्रभावशीलता में सुधार हो सकता है, जैसा कि यादृच्छिक बहुकेंद्र परीक्षणों के परिणामों से पता चलता है। ऐसी तैयारी बनाई गई है जिसमें यह संयोजन शामिल है - गिज़ार (लोसार्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), को-डायवन (वलसार्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), कोप्रोवेल (इर्बेसेर्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड), अताकंद प्लस (कैंडेसार्टन + हाइड्रोक्लोरोथियाज़ाइड) (टेलीकार्डिस प्लस ...

कई बहुकेंद्रीय अध्ययनों (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, आदि) ने CHF में कुछ AT 1 रिसेप्टर विरोधी के उपयोग की प्रभावशीलता को दिखाया है। इन अध्ययनों के परिणाम अस्पष्ट हैं, लेकिन सामान्य तौर पर वे उच्च प्रभावकारिता और बेहतर (एसीई अवरोधकों की तुलना में) सहनशीलता का संकेत देते हैं।

प्रयोगात्मक और नैदानिक अध्ययनों के नतीजे बताते हैं कि एटी 1-उपप्रकार रिसेप्टर्स के अवरोधक न केवल कार्डियोवैस्कुलर रीमॉडेलिंग की प्रक्रियाओं को रोकते हैं, बल्कि बाएं वेंट्रिकुलर हाइपरट्रॉफी (एलवीएच) के विपरीत विकास का भी कारण बनते हैं। विशेष रूप से, यह दिखाया गया था कि लोसार्टन के साथ दीर्घकालिक चिकित्सा के साथ, रोगियों ने सिस्टोल और डायस्टोल में बाएं वेंट्रिकल के आकार में कमी, मायोकार्डियल सिकुड़न में वृद्धि की प्रवृत्ति दिखाई। LVH का प्रतिगमन धमनी उच्च रक्तचाप वाले रोगियों में वाल्सर्टन और एप्रोसार्टन के दीर्घकालिक उपयोग के साथ देखा गया था। एटी 1 उपप्रकार के कुछ रिसेप्टर ब्लॉकर्स गुर्दे के कार्य में सुधार करने के लिए पाए गए हैं, जिसमें शामिल हैं। मधुमेह अपवृक्कता के साथ-साथ CHF में केंद्रीय हेमोडायनामिक्स के संकेतक। हालांकि लक्षित अंगों पर इन दवाओं के प्रभाव के संबंध में नैदानिक टिप्पणियां कम हैं, लेकिन इस क्षेत्र में अनुसंधान सक्रिय रूप से जारी है।

एंजियोटेंसिन एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स के उपयोग के लिए मतभेद व्यक्तिगत अतिसंवेदनशीलता, गर्भावस्था, स्तनपान हैं।

जानवरों पर किए गए प्रयोगों में प्राप्त आंकड़ों से संकेत मिलता है कि जिन एजेंटों का आरएएएस पर सीधा प्रभाव पड़ता है, वे भ्रूण को नुकसान पहुंचा सकते हैं, भ्रूण की मृत्यु और नवजात शिशु की मृत्यु हो सकती है। गर्भावस्था के द्वितीय और तृतीय तिमाही में भ्रूण पर प्रभाव विशेष रूप से खतरनाक है, क्योंकि हाइपोटेंशन का विकास, खोपड़ी के हाइपोप्लेसिया, औरिया, गुर्दे की विफलता और भ्रूण में मृत्यु संभव है। एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स लेते समय ऐसे दोषों के विकास के कोई प्रत्यक्ष संकेत नहीं हैं, हालांकि, इस समूह की दवाओं का उपयोग गर्भावस्था के दौरान नहीं किया जाना चाहिए, और यदि उपचार के दौरान गर्भावस्था का पता चला है, तो उन्हें बंद कर दिया जाना चाहिए।

महिलाओं के स्तन के दूध में प्रवेश करने के लिए एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स की क्षमता के बारे में कोई जानकारी नहीं है। हालांकि, जानवरों पर प्रयोगों में यह पाया गया कि वे स्तनपान कराने वाले चूहों के दूध में प्रवेश करते हैं (चूहों के दूध में, न केवल स्वयं पदार्थों की महत्वपूर्ण सांद्रता पाई जाती है, बल्कि उनके सक्रिय मेटाबोलाइट्स भी पाए जाते हैं)। इस संबंध में, स्तनपान कराने वाली महिलाओं में एटी 1 रिसेप्टर ब्लॉकर्स का उपयोग नहीं किया जाता है, और यदि मां के लिए चिकित्सा आवश्यक है, तो स्तनपान रोक दिया जाता है।

आपको बाल चिकित्सा अभ्यास में इन दवाओं के उपयोग से बचना चाहिए, क्योंकि बच्चों में उनके उपयोग की सुरक्षा और प्रभावकारिता निर्धारित नहीं की गई है।

एटी 1 एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी के साथ चिकित्सा के लिए कई सीमाएं हैं। कम बीसीसी और / या हाइपोनेट्रेमिया (मूत्रवर्धक के साथ उपचार के दौरान, आहार, दस्त, उल्टी के साथ नमक के सेवन पर प्रतिबंध) के साथ-साथ हेमोडायलिसिस के रोगियों में सावधानी बरती जानी चाहिए, क्योंकि रोगसूचक हाइपोटेंशन का विकास संभव है। द्विपक्षीय रीनल आर्टरी स्टेनोसिस या सिंगल किडनी के रीनल आर्टरी स्टेनोसिस के कारण रेनोवैस्कुलर हाइपरटेंशन के रोगियों में जोखिम / लाभ अनुपात का आकलन आवश्यक है, क्योंकि इन मामलों में आरएएएस के अत्यधिक निषेध से गंभीर हाइपोटेंशन और गुर्दे की विफलता का खतरा बढ़ जाता है। इसका उपयोग महाधमनी या माइट्रल स्टेनोसिस, प्रतिरोधी हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी में सावधानी के साथ किया जाना चाहिए। बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह की उपस्थिति में, सीरम पोटेशियम और क्रिएटिनिन के स्तर की निगरानी आवश्यक है। प्राथमिक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म वाले रोगियों में उपयोग के लिए इसकी अनुशंसा नहीं की जाती है, क्योंकि इस मामले में, आरएएएस को बाधित करने वाली दवाएं अप्रभावी हैं। गंभीर जिगर की बीमारी वाले रोगियों में उपयोग पर पर्याप्त डेटा नहीं है (उदाहरण के लिए, सिरोसिस के साथ)।

एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के अब तक रिपोर्ट किए गए दुष्प्रभाव आमतौर पर हल्के, क्षणिक होते हैं, और शायद ही कभी चिकित्सा को बंद करने की गारंटी देते हैं। साइड इफेक्ट की समग्र घटना प्लेसीबो के बराबर है, जैसा कि प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययनों के परिणामों से पता चलता है। सबसे आम प्रतिकूल प्रभाव सिरदर्द, चक्कर आना, सामान्य कमजोरी आदि हैं। एंजियोटेंसिन रिसेप्टर विरोधी सीधे ब्रैडीकिनिन, पदार्थ पी, अन्य पेप्टाइड्स के चयापचय को प्रभावित नहीं करते हैं और परिणामस्वरूप, सूखी खांसी का कारण नहीं बनते हैं, जो अक्सर उपचार के दौरान होता है। एसीई अवरोधक।

इस समूह की दवाएं लेते समय, पहली खुराक के हाइपोटेंशन का कोई प्रभाव नहीं होता है, जो एसीई इनहिबिटर लेते समय होता है, और अचानक रद्दीकरण रिबाउंड उच्च रक्तचाप के विकास के साथ नहीं होता है।

मल्टीसेंटर प्लेसीबो-नियंत्रित अध्ययनों के परिणाम एटी 1-रिसेप्टर एंजियोटेंसिन II प्रतिपक्षी की उच्च प्रभावकारिता और अच्छी सहनशीलता दिखाते हैं। हालांकि, अब तक उनका उपयोग उनके उपयोग के दीर्घकालिक प्रभावों पर डेटा की कमी से सीमित है। WHO / MTF विशेषज्ञों के अनुसार, ACE अवरोधकों के प्रति असहिष्णुता के मामले में धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार के लिए उनका उपयोग उचित है, विशेष रूप से, ACE अवरोधकों के कारण होने वाली खांसी के इतिहास के संकेत के मामले में।

वर्तमान में, कई नैदानिक अध्ययन चल रहे हैं, सहित। और मल्टीसेंटर, एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर विरोधी के उपयोग की प्रभावकारिता और सुरक्षा के अध्ययन के लिए समर्पित, रोगियों की मृत्यु दर, अवधि और जीवन की गुणवत्ता पर उनका प्रभाव और धमनी उच्च रक्तचाप, क्रोनिक हार्ट के उपचार में एंटीहाइपरटेन्सिव और अन्य दवाओं की तुलना में विफलता, एथेरोस्क्लेरोसिस, आदि।

दवाओं

तैयारी - 4133 ; व्यापार के नाम - 84 ; सक्रिय सामग्री - 9

सक्रिय पदार्थ	व्यापार के नाम
जानकारी नहीं है

Catad_tema दिल की विफलता - लेख

पुरानी दिल की विफलता के लिए ड्रग थेरेपी में प्रगति। भाग द्वितीय

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साहित्य समीक्षा सिदोरेंको बी.ए., प्रीओब्राज़ेंस्की डी.वी.
रूसी संघ के राष्ट्रपति के प्रशासनिक विभाग का चिकित्सा केंद्र, मास्को

क्रोनिक हार्ट फेल्योर (CHF) के लिए ड्रग थेरेपी की प्रभावशीलता बढ़ाने की इच्छा एंजियोटेंसिन कन्वर्टिंग एंजाइम (ACE) इनहिबिटर, मूत्रवर्धक, कार्डियक ग्लाइकोसाइड और बीटा-ब्लॉकर्स के संयोजन में अन्य दवाओं के उपयोग को मजबूर करती है। 80 के दशक में, CHF वाले रोगियों में एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर ब्लॉकर्स, एंटीरियथमिक ड्रग्स, एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स, वैसोडिलेटर्स और गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं के वर्गों से संबंधित दवाओं की प्रभावकारिता और सुरक्षा का आकलन करने के लिए यादृच्छिक अध्ययन किए गए थे।

एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर ब्लॉकर्स

CHF के उपचार के लिए एक नया दृष्टिकोण एल्डोस्टेरोन (मिनरलोकॉर्टिकॉइड) रिसेप्टर्स - स्पिरोनोलैक्टोन और इप्लेरोनोन के अवरोधकों के उपयोग से जुड़ा है, जिन्हें अतीत में केवल पोटेशियम-बख्शने वाले मूत्रवर्धक के उपसमूहों में से एक के प्रतिनिधि के रूप में माना जाता था।

कुछ समय पहले तक, CHF में एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर्स स्पिरोनोलोकटन (एल्डैक्टोन, वर्शपिरोन, स्पिरोनोल) के अवरोधक का उपयोग केवल लूप और थियाजाइड मूत्रवर्धक के कारण होने वाले हाइपोकैलिमिया के सुधार के लिए पोटेशियम-बख्शने वाले एजेंट के रूप में किया जाता था। 90 के दशक में, CHF के उपचार में, ACE अवरोधकों का व्यापक रूप से उपयोग किया जाने लगा, जो लूप और थियाजाइड मूत्रवर्धक प्राप्त करने वाले रोगियों में हाइपोकैलिमिया के विकास को प्रभावी ढंग से रोक सकते हैं। नतीजतन, CHF के रोगियों में, हाइपरकेलेमिया अब हाइपोकैलिमिया की तुलना में बहुत अधिक आम है। और इसलिए, एसीई इनहिबिटर प्राप्त करने वाले CHF वाले रोगियों में अधिकांश मामलों में, हाइपोकैलिमिया के विकास से डरने का कोई कारण नहीं है, और इसलिए पोटेशियम-बख्शने वाले मूत्रवर्धक को निर्धारित करना है।

CHF को प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन सांद्रता में वृद्धि की विशेषता है। कुछ अवलोकनों के अनुसार, CHF में, हाइपरल्डोस्टेरोनिमिया एक पूर्वानुमानात्मक रूप से प्रतिकूल संकेत है।

CHF वाले रोगियों में हाइपरल्डोस्टेरोनिमिया न केवल अति सक्रिय रेनिन-एंजियोजेनेसिस सिस्टम (आरएएस) के परिणामस्वरूप एल्डोस्टेरोन के बढ़े हुए स्राव के साथ जुड़ा हुआ है, बल्कि यकृत में इसकी निष्क्रियता में कमी के साथ भी जुड़ा हुआ है। बदले में, बिगड़ा हुआ एल्डोस्टेरोन निष्क्रियता, हेपेटिक रक्त प्रवाह में कमी और हेपेटोसाइट्स द्वारा इसके तेज की हानि दोनों के परिणामस्वरूप हो सकता है। यह ज्ञात है कि यकृत में एल्डोस्टेरोन के क्षरण का उल्लंघन, अपने आप में, रक्त प्लाज्मा में एल्डोस्टेरोन के आधे जीवन को 30-35 से महत्वपूर्ण रूप से लंबा करने के कारण इसके प्लाज्मा सांद्रता में 3-4 गुना वृद्धि का कारण बन सकता है। 70-100 मिनट तक। यह हाल ही में पाया गया है कि एल्डोस्टेरोन CHF के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। एल्डोस्टेरोन न केवल पानी-इलेक्ट्रोलाइट होमियोस्टेसिस को नियंत्रित करता है, सोडियम प्रतिधारण को बढ़ावा देता है और गुर्दे द्वारा पोटेशियम और मैग्नीशियम के उत्सर्जन को बढ़ाता है। लंबे समय तक हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म को हृदय प्रणाली में संरचनात्मक परिवर्तनों को प्रेरित करने के लिए दिखाया गया है। विशेष रूप से, हाइपरल्डोस्टेरोनिज़्म कार्डियोमायोसाइट हाइपरट्रॉफी, फ़ाइब्रोब्लास्ट प्रसार, और हृदय और धमनी की दीवार में कोलेजन संश्लेषण में वृद्धि के विकास में योगदान देता है। यह माना जाता है कि रक्त प्लाज्मा में एल्डोस्टेरोन की बढ़ी हुई सांद्रता अतिवृद्धि और फैलाना इंटरस्टीशियल मायोकार्डियल फाइब्रोसिस के विकास के कारणों में से एक है, साथ ही CHF वाले रोगियों में धमनियों और पेरिवास्कुलर फाइब्रोसिस के मध्य अस्तर का मोटा होना।

CHF वाले रोगियों में हाइपरल्डोस्टेरोनमिया का दोहरा तंत्र बताता है कि ACE अवरोधकों के साथ अत्यधिक RAS गतिविधि को दबाने से प्लाज्मा एल्डोस्टेरोन सांद्रता का सामान्यीकरण क्यों नहीं होता है। हाइपरल्डोस्टेरोनमिया के अवांछनीय प्रभावों को कमजोर करने के लिए, विशिष्ट एल्डोस्टेरोन प्रतिपक्षी के उपयोग की आवश्यकता होती है, जिनमें से सबसे प्रसिद्ध स्पिरोनोलैक्टोन है।

स्पिरोनोलैक्टोन एल्डोस्टेरोन (मिनरलोकॉर्टिकॉइड) रिसेप्टर्स का एक विशिष्ट अवरोधक है, जो वृक्क नलिकाओं और अधिवृक्क ग्रंथियों के अलावा, हृदय और धमनी की दीवार में पाए जाते हैं। स्पिरोनोलैक्टोन एल्डोस्टेरोन सिंथेटेस गतिविधि को भी रोक सकता है और इस प्रकार एल्डोस्टेरोन संश्लेषण को कम कर सकता है। इसके अलावा, यह 5alpha-reductase की गतिविधि को रोकता है। नतीजतन, एल्डोस्टेरोन के अल्फा आइसोमर का निर्माण कम हो जाता है, जिसमें इसके बीटा आइसोमर की तुलना में अधिक मिनरलोकॉर्टिकॉइड गतिविधि होती है।

हाल ही में, एक प्रयोग से पता चला है कि स्पिरोनोलैक्टोन एल्डोस्टेरोन-प्रेरित कार्डियोवास्कुलर रीमॉडेलिंग को रोकता है। एल्डोस्टेरोन और स्पिरोनोलैक्टोन की संयुक्त नियुक्ति के साथ, न तो बाएं निलय अतिवृद्धि और न ही मायोकार्डियोफिब्रोसिस विकसित होता है।

CHF के रोगियों में एल्डोस्टेरोन के प्रतिकूल प्रभावों के संबंध में स्पिरोनोलैक्टोन के विरोध को ध्यान में रखते हुए, एक यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन RALES मृत्यु परीक्षण किया गया था।

इस अध्ययन का उद्देश्य CHF III-IV FC के रोगियों में मृत्यु दर पर स्पिरोनोलैक्टोन की कम खुराक के प्रभाव का मूल्यांकन करना था और 35% से कम बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश के साथ, जिन्होंने ACE अवरोधक, लूप मूत्रवर्धक और कार्डियक ग्लाइकोसाइड सहित मानक चिकित्सा प्राप्त की थी। रैंडमाइजेशन के बाद, 822 रोगियों ने अतिरिक्त रूप से स्पिरोनोलैक्टोन (25 मिलीग्राम / दिन) प्राप्त किया और 841 रोगियों ने प्लेसबो प्राप्त किया।

अगस्त 1998 में, नियंत्रण समूह की तुलना में स्पिरोनोलैक्टोन-उपचारित समूह में काफी कम मृत्यु दर पाए जाने के बाद, RALES मृत्यु दर परीक्षण को जल्दी ही निलंबित कर दिया गया था। स्पिरोनोलैक्टोन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में सभी कारणों से मृत्यु दर प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों की तुलना में 27% कम थी (95% आत्मविश्वास अंतराल, 14 से 37%; पी = 0.0001)। हृदय संबंधी कारणों से मृत्यु दर में 31% की कमी आई, अस्पताल में भर्ती होने की कुल संख्या - लगभग 17%, और विघटित CHF के कारण अस्पताल में भर्ती - लगभग 36%। स्पिरोनोलैक्टोन के साथ मौतों और अस्पताल में भर्ती होने की कुल संख्या में लगभग 22% की कमी आई (पी<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

इस प्रकार, RALES मृत्यु दर परीक्षण में यह दिखाया गया कि एल्डोस्टेरोन रिसेप्टर ब्लॉकर स्पिरोनोलैक्टोन के उपयोग से गंभीर CHF वाले रोगियों की जीवित रहने की दर में काफी सुधार हो सकता है।

इप्लेरोनोन स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना में अधिक चयनात्मक है, एल्डोस्टेरोन (मिनरलोकॉर्टिकॉइड) रिसेप्टर्स का अवरोधक है, इसलिए इसके उपयोग के साथ गाइनेकोमास्टिया विकसित होने की संभावना स्पिरोनोलैक्टोन की तुलना में बहुत कम है।

अमियोडेरोन और डॉफेटिलाइड

बीटा-ब्लॉकर्स के अलावा, अमियोडेरोन अनिवार्य रूप से एकमात्र एंटीरियथमिक दवा है जिसका उपयोग वेंट्रिकुलर ताल गड़बड़ी के दीर्घकालिक उपचार के लिए किया जा सकता है, और इसलिए CHF के रोगियों में अचानक मृत्यु की रोकथाम के लिए। ई। वॉन विलियम्स-बी के वर्गीकरण के अनुसार III वर्ग से संबंधित एक नई एंटीरैडमिक दवा, डॉफेटिलाइड का उपयोग भी आशाजनक लगता है। सिंह-डी. हैरिसन।

90 के दशक की शुरुआत में, दो बड़े प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन किए गए जिन्होंने CHF वाले रोगियों में एमियोडेरोन की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया।

CHF II-IV FC के रोगियों में GESICA अध्ययन में, अमियोडेरोन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में मृत्यु दर नियंत्रण समूह (p = 0.024) की तुलना में काफी कम (28% तक) थी। अचानक मृत्यु (27% तक) और प्रगतिशील हृदय विफलता (23% तक) से होने वाली मौतों में मामूली कमी आई। एमियोडेरोन विशेष रूप से महिलाओं (मृत्यु दर में 48%) और अस्थिर वेंट्रिकुलर टैचीकार्डिया (मृत्यु दर में 34% की कमी) वाले रोगियों में प्रभावी था।

CHF वाले रोगियों में एमियोडेरोन की प्रभावशीलता के बारे में कुछ अलग डेटा एक प्लेसबो-नियंत्रित, यादृच्छिक CHF-STAT अध्ययन में प्राप्त किया गया था। इस अध्ययन में, एमियोडेरोन ने CHF II-IV FC के रोगियों के जीवन के पूर्वानुमान को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं किया। इसी समय, सीएफ़एफ़ के एटियलजि पर एमियोडेरोन के साथ दीर्घकालिक चिकित्सा की प्रभावशीलता की निर्भरता नोट की गई थी। इस प्रकार, गैर-इस्केमिक एटियलजि के CHF वाले रोगियों में अमियोडेरोन के उपचार में उत्तरजीविता में सुधार करने की एक स्पष्ट प्रवृत्ति थी, जो अध्ययन में शामिल सभी रोगियों के लगभग 30% (p = 0.07) के लिए जिम्मेदार था।

पांच यादृच्छिक परीक्षणों के सारांश आंकड़ों के अनुसार, एमियोडेरोन सीएफ़एफ़ वाले रोगियों में मृत्यु दर को काफी कम कर देता है - औसतन 17%।

GESICA और CHF-STAT अध्ययनों के परिणामों के बीच विसंगति के कारण पूरी तरह से स्पष्ट नहीं हैं। शायद यह अध्ययन में शामिल रोगियों की संरचना में अंतर के कारण है। उदाहरण के लिए, GESICA अध्ययन में, गैर-इस्केमिक एटियलजि के CHF वाले रोगियों (लगभग 60%) की प्रबलता होती है, जिनमें CHF-STAT अध्ययन के अनुसार, अमियोडेरोन जीवित रहने में वृद्धि करता प्रतीत होता है। GESICA अध्ययन में, अमियोडेरोन ने केवल महिलाओं (मृत्यु दर में 48% की कमी) में जीवित रहने में काफी सुधार किया, जो सभी रोगियों का लगभग 20% था। यह पुरुषों में बहुत कम प्रभावी था - मृत्यु दर में औसतन 26% की कमी (5% आत्मविश्वास अंतराल -2 से + 46%)। इस बीच, सीएफ़एफ़-एसटीएटी अध्ययन में, रोगियों में केवल 1% महिलाएं थीं।

GESICA और CHF-STAT अध्ययनों के विरोधाभासी परिणामों के बावजूद, यह स्पष्ट है कि 300 मिलीग्राम / दिन तक की खुराक पर अमियोडेरोन गैर-इस्केमिक एटियलजि के CHF वाले रोगियों में दीर्घकालिक रोगनिदान में सुधार कर सकता है, अर्थात, मुख्य रूप से, पतला कार्डियोमायोपैथी के रोगी। एमियोडेरोन महिलाओं में विशेष रूप से प्रभावी प्रतीत होता है, साथ ही बेसलाइन टैचीकार्डिया (हृदय गति> 90 बीट प्रति मिनट) और अस्थिर वेंट्रिकुलर टैचीकार्डिया के एपिसोड में 24-घंटे ईसीजी निगरानी पर रोगियों में प्रभावी होता है।

इस प्रकार, वर्तमान में, अचानक मृत्यु को रोकने के लिए बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले रोगियों में स्पर्शोन्मुख और स्पर्शोन्मुख वेंट्रिकुलर अतालता के उपचार के लिए एमियोडेरोन का व्यापक रूप से उपयोग नहीं किया जाना चाहिए।

बाएं वेंट्रिकल के पोस्टिनफार्क्शन सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले रोगियों में बहुकेंद्रीय प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन में, डॉफेटिलाइड ने सभी कारणों से और हृदय संबंधी कारणों से मृत्यु दर को कम नहीं किया - औसतन 6% और 7%। उसी समय, डॉफेटिलाइड ने दिल की विफलता के संबंध में रोगियों के अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता को कम कर दिया, जिसे एट्रियल फाइब्रिलेशन के पैरॉक्सिज्म के विकास को रोकने के लिए दवा की क्षमता द्वारा समझाया गया है।

इसलिए, बीटा-ब्लॉकर्स के साथ, एमियोडेरोन और डॉफेटिलाइड का उपयोग पोस्टिनफार्क्शन सिस्टोलिक लेफ्ट वेंट्रिकुलर डिसफंक्शन और वेंट्रिकुलर अतालता वाले रोगियों में रोग का निदान करने के लिए किया जा सकता है।

AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स

AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स दवाओं का एक नया समूह है, जिसके उपयोग को CHF के उपचार में आशाजनक माना जाता है।

AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के ACE अवरोधकों पर महत्वपूर्ण लाभ हैं: (1) वे RAS गतिविधि को रोकने में ACE अवरोधकों की तुलना में अधिक प्रभावी हैं, क्योंकि वे निचले स्तर पर कार्य करते हैं - सेलुलर रिसेप्टर्स के स्तर पर; (2) उनकी कार्रवाई अधिक चयनात्मक है, क्योंकि वे केवल आरएएस की गतिविधि को दबाते हैं, लेकिन कैलिकेरिन-किनिन और अन्य न्यूरो-ह्यूमोरल सिस्टम को प्रभावित नहीं करते हैं जो CHF के रोगजनन में भूमिका निभाते हैं; और (3) एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स एसीई इनहिबिटर की तुलना में बहुत बेहतर सहनशील हैं।

इस प्रकार, एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स एसीई अवरोधकों की तुलना में अत्यधिक आरएएस गतिविधि के निषेध के लिए एक अधिक प्रभावी, अधिक चयनात्मक (चयनात्मक) और अधिक विशिष्ट दृष्टिकोण प्रदान करते हैं, और, इसके अलावा, उत्कृष्ट सहनशीलता द्वारा प्रतिष्ठित हैं।

पहला AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर जब मौखिक रूप से लिया जाता है, तो लोसार्टन (कोज़ार) प्रभावी होता है, जिसे 1988 में संश्लेषित किया गया था। 90 के दशक के मध्य में, अन्य AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स, जैसे कि वाल्ज़रगन, ज़ोलारज़र्टन, इरबेसेर्टन, कैंडेसेर्टन के नैदानिक परीक्षण थे। पूरा हुआ। , लोसार्टन, ताज़ोसार्टन, टेल्मिसर्टन और एप्रोसार्टन।

केवल दो दीर्घकालिक यादृच्छिक परीक्षणों में, सीएफ़एफ़ वाले रोगियों में दीर्घकालिक उपयोग वाले एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स की प्रभावकारिता और सुरक्षा का अध्ययन किया गया था।

बहुकेंद्रीय ELITE अध्ययन में, CHF II-IV FC वाले रोगियों के समूह में मृत्यु दर और 40% से अधिक लोसार्टन के साथ इलाज किए गए बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश के साथ समूह की तुलना में लगभग दो गुना कम (औसतन 46%) था। एसीई अवरोधक कैप्टोप्रिल प्राप्त करने वाले रोगी। दिल की विफलता के कारण होने वाली मौतों और (या) अस्पताल में भर्ती होने की कुल संख्या में लोसार्टन उपचार के प्रभाव में औसतन 32% की कमी आई है।

एलीट अध्ययन के दौरान प्राप्त डेटा बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन के कारण CHF वाले रोगियों में लोसार्टन की उच्च प्रभावकारिता, सुरक्षा और उत्कृष्ट सहनशीलता के अप्रत्यक्ष प्रमाण के रूप में काम कर सकता है। हालांकि, इन अध्ययनों के परिणाम एसीई अवरोधकों के बजाय कोलेस्ट्रॉल के उपचार के लिए किसी भी एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के व्यापक उपयोग की सिफारिश करने की अनुमति नहीं देते हैं। तथ्य यह है कि यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण RESOLVD बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले रोगियों में ACE अवरोधक एनालाप्रिल पर किसी अन्य AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर (कैंडेसेर्टन) के किसी भी लाभ को खोजने में विफल रहा। एनालाप्रिल (3.7%) के साथ इलाज किए गए रोगियों की तुलना में कैंडेसेर्टन (6.1%) और कैंडेसेर्टन और एनालाप्रिल (8.7%) के संयोजन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूहों में उच्च मृत्यु दर पाए जाने के बाद RESOLVD अध्ययन को जल्दी समाप्त कर दिया गया था। ELITE-II अध्ययन के परिणाम, जिसमें CHF वाले रोगियों के जीवित रहने पर लोसार्टन और कैप्टोप्रिल के साथ दीर्घकालिक चिकित्सा के प्रभावों की तुलना की गई, इतने उत्साहजनक नहीं थे। ELITE-II अध्ययन में (ELITE-I अध्ययन के विपरीत), लोसार्टन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में CHF के विघटन के कारण होने वाली मौतों और अस्पताल में भर्ती होने की कुल संख्या कैप्टोप्रिल प्राप्त करने वाले समूह की तुलना में बहुत कम थी (6% तक; पी = 0, 21)

इस प्रकार, वर्तमान में CHF वाले रोगियों में मृत्यु दर और (या) अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता (एसीई अवरोधकों की तुलना में) पर एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स के लाभकारी प्रभाव का कोई निर्विवाद प्रमाण नहीं है। इसलिए, CHF के उपचार के लिए AT1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स की सिफारिश केवल उन कुछ मामलों में की जाती है जब एंजियोएडेमा या दर्दनाक खांसी के विकास के कारण ACE अवरोधकों का उपयोग नहीं किया जा सकता है।

कैल्शियम विरोधी

शक्तिशाली धमनी वाहिकाविस्फारक के रूप में कैल्शियम प्रतिपक्षी CHF वाले रोगियों में पोस्ट-लेफ्ट वेंट्रिकुलर लोड को कम करने में उपयोगी हो सकते हैं। दुर्भाग्य से, सभी कैल्शियम प्रतिपक्षी का नकारात्मक इनोट्रोपिक प्रभाव होता है, जो कि वेरापामिल और डिल्गियाज़ेम जैसी कार्डियोसेक्लेक्टिव दवाओं में सबसे अधिक स्पष्ट होता है। इस कारण से, बाएं वेंट्रिकुलर सिस्टोलिक डिसफंक्शन वाले रोगियों में वेरापामिल और डिल्गियाज़ेम दीर्घकालिक चिकित्सा के लिए उपयुक्त नहीं हैं।

सैद्धांतिक रूप से, CHF में, डायहाइड्रोपाइरीडीन डेरिवेटिव के समूह से वासोसेलेक्टिव एल-टाइप कैल्शियम विरोधी, साथ ही साथ टी-टाइप कैल्शियम प्रतिपक्षी मिबेफ्राडिल, सबसे सुरक्षित हैं। CHF के उपचार में निफ़ेडिपिन के उपयोगी होने की आशाएँ पूरी नहीं हुईं। CHF के लिए मानक चिकित्सा में निफ़ेडिपिन को शामिल करने से विघटन की संभावना बढ़ जाती है। निफेडिपिन, एम्लोडिपाइन और फेलोडिपाइन की तुलना में उच्च वासोसेलेक्टिविटी के साथ डायहाइड्रोपाइरीडीन कैल्शियम विरोधी का उपयोग, साथ ही साथ मिबेफ्राडिल, CHF के रोगियों के उपचार में अधिक आशाजनक निकला।

अम्लोदीपिन की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन एक बहुकेंद्र, यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन PRAISE में किया गया था, जिसमें CHF III-IV FC वाले 1153 रोगी और 30% से कम बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश शामिल थे। नियंत्रण समूह की तुलना में अम्लोदीपिन के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में समग्र मृत्यु दर नगण्य (औसतन 16%) थी। CHF के एटियलजि के आधार पर अम्लोदीपिन की प्रभावशीलता का विश्लेषण करते समय, यह पाया गया कि पतला कार्डियोमायोपैथी वाले रोगियों में, अम्लोदीपिन के अलावा मृत्यु दर में औसतन 46% (21 से 63% से 95% आत्मविश्वास अंतराल) की कमी होती है; पी<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

CHF II-III FC वाले 450 रोगियों में फेलोडिपिन के दीर्घकालिक प्रभाव और 45% से कम बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश का अध्ययन एक बहु-केंद्र प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन V-HeFT III में किया गया था। मृत्यु दर या अस्पताल में भर्ती होने की आवृत्ति पर फेलोडिपिन का कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं था, हालांकि इसने रोगियों के व्यायाम सहिष्णुता और रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में गिरावट को रोका।

एक यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन MACH-I में, CHF II-IV FC वाले रोगियों के समूह में मृत्यु दर और 35% से कम बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश, एक T-प्रकार कैल्शियम प्रतिपक्षी mibefradil के साथ इलाज किया गया, की तुलना में 12% अधिक था। नियंत्रण समूह, लेकिन अंतर सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण मूल्य तक नहीं पहुंचे थे। साथ ही, महिलाओं को मिबेफ्राडिल निर्धारित करते समय, एट्रियल फाइब्रिलेशन वाले मरीजों और एंटीरियथमिक दवाएं प्राप्त करने वाले मरीजों को निर्धारित करते समय मृत्यु दर में उल्लेखनीय वृद्धि देखी गई जो "पाइरॉएट" प्रकार (टोरसाडे डी पॉइंट्स) के वेंट्रिकुलर टैचिर्डिया के विकास का कारण बन सकती है।

इस प्रकार, आज तक, अम्लोडिपाइन एकमात्र कैल्शियम प्रतिपक्षी है जिसे "ट्रिपल" संयोजन चिकित्सा प्राप्त करने वाले CHF III-IV FC के साथ पतला कार्डियोमायोपैथी वाले रोगियों में जीवित रहने में सुधार के लिए जाना जाता है। न तो फेलोडिपिन और न ही मिबेफ्राडिल CHF वाले रोगियों की जीवित रहने की दर में सुधार करता है।

अन्य वाहिकाविस्फारक

एसीई इनहिबिटर, एटी 1-एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स और कैल्शियम प्रतिपक्षी के साथ, वासोडिलेटिंग प्रभाव वाली अन्य दवाएं CHF के रोगियों में बाएं वेंट्रिकल पर पोस्ट-लोड को कम करने के लिए उपयोग करने की कोशिश कर रही हैं।

1991 में, एक यादृच्छिक अध्ययन V-HeFT (वासोडिलेटर-हार्ट फेल्योर ट्रायल) II के परिणाम प्रकाशित किए गए थे, जिसमें ACE अवरोधक एनालाप्रिल की प्रभावकारिता और डिगॉक्सिन और मूत्रवर्धक के साथ इलाज किए गए CHF वाले 804 रोगियों में हाइड्रैलाज़िन और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट का संयोजन था। डबल-ब्लाइंड तरीके से तुलना की गई।

रोगी अनुवर्ती 6 महीने से 5.7 वर्ष (औसत 2.5 वर्ष) तक चला। अवलोकन अवधि के दौरान, हाइड्रैलाज़िन और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट (32.8% बनाम 38.2%; पी = 0.08) के संयोजन के साथ इलाज किए गए रोगियों की तुलना में एनालाप्रिल के साथ इलाज किए गए रोगियों में समग्र मृत्यु दर थोड़ी कम थी।

विभिन्न उपसमूहों में एनालाप्रिल की प्रभावशीलता के विश्लेषण से पता चला है कि यह सामान्य हृदय आकार (0.50 से कम कार्डियोथोरेसिक इंडेक्स) और रक्त में रेनिन और नॉरएड्रेनालाईन के उच्च स्तर के साथ CHF I-II FC के रोगियों में संयुक्त चिकित्सा की तुलना में उत्तरजीविता में काफी सुधार करता है। प्लाज्मा दूसरी ओर, हाइड्रैलाज़िन (300 मिलीग्राम / दिन तक) और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट (160 मिलीग्राम / दिन तक) का संयोजन CHF III-IV FC वाले रोगियों में प्रभावशीलता के मामले में और नगण्य सक्रियण के साथ एनालाप्रिल से नीच नहीं था। सहानुभूति-अधिवृक्क या रेनिन-एंजियोटेंसिन सिस्टम।

CHF के साथ रोगियों के जीवित रहने पर हाइड्रैलाज़िन और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट के संयोजन के लाभकारी प्रभाव पर V-HeFT II अध्ययन का डेटा प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन V-HeFT I (1986) के परिणामों के साथ मेल खाता है, जो पहले के लिए समय से पता चला है कि चिकित्सा की शुरुआत के बाद पहले तीन वर्षों में, यह संयोजन CHF के रोगियों की मृत्यु दर को औसतन 36% (p) कम करता है।<0,05).

इसलिए, CHF वाले कुछ रोगियों में, हाइड्रैलाज़िन और आइसोसोरबाइड डिनिट्रेट के संयोजन का उपयोग ACE अवरोधकों के विकल्प के रूप में किया जा सकता है, विशेष रूप से उन मामलों में जहां ACE अवरोधकों को contraindicated है या गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करते हैं।

गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाएं

गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं में कार्डियक ग्लाइकोसाइड की तुलना में अधिक स्पष्ट कार्डियोटोनिक प्रभाव होता है, और इसलिए एक समय में उन्हें CHF वाले रोगियों में बाएं वेंट्रिकल के बिगड़ा हुआ सिकुड़ा कार्य में सुधार के लिए अधिक आशाजनक माना जाता था। इसके अलावा, वे बाएं वेंट्रिकल पर पोस्ट-लोड को कम कर सकते हैं, क्योंकि उनके पास वासोडिलेटिंग प्रभाव होता है। इसलिए, वैसे, गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं का दूसरा नाम इनोडिलेटर है।

मौखिक प्रशासन के लिए गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं को क्रिया के तंत्र के आधार पर निम्नलिखित समूहों में विभाजित किया गया है:

1. बीटा-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर एगोनिस्ट (xamoterol, pirbuterol, prenalterol, आदि);

2. फॉस्फोडिएस्टरेज़ III अवरोधक (एमरिनोन, मिल्रिनोन, एनोक्सिमोन, आदि)

3. डीए-डोपामिनर्जिक रिसेप्टर्स (इबोपैमाइन, फेनोल्डोपम, आदि) के एगोनिस्ट; तथा

4. सकारात्मक इनोट्रोपिक क्रिया (स्प्रिंगिनोन, लेवोसिमेंडन, पिमोबेंडन, फ्लोसेक्विनन, फोरस्किन, आदि) के एक जटिल या अज्ञात तंत्र के साथ ड्रग्स।

1980 और 1990 के दशक में, कई दर्जन यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन किए गए थे, जिसमें CHF III-IV FC के रोगियों में कार्रवाई के विभिन्न तंत्रों के साथ गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं के साथ दीर्घकालिक चिकित्सा की प्रभावकारिता और सुरक्षा का अध्ययन किया गया था। सभी अध्ययनों में, इन दवाओं को प्राप्त करने वाले रोगियों के समूहों में मृत्यु दर नियंत्रण समूहों की तुलना में अधिक थी। कुछ अध्ययनों को इस कारण निलंबित कर दिया गया था।

यह देखते हुए कि गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाएं मृत्यु दर में वृद्धि कर सकती हैं, वे CHF वाले रोगियों में दीर्घकालिक चिकित्सा के लिए उपयुक्त नहीं हैं। लैंसेट में एक संपादकीय में, जे। नीबाउर और ए। कोट यहां तक कि मनुष्यों में गैर-हाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं के परीक्षण पर रोक लगाने की सलाह देते हैं, जब तक कि प्रायोगिक अध्ययनों में इस बात के पुख्ता सबूत न हों कि ये दवाएं जीवन को लम्बा खींच सकती हैं। वर्तमान में, गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं का लंबे समय तक उपयोग करने की अनुशंसा नहीं की जाती है, यहां तक कि गंभीर CHF वाले रोगियों के उपचार में भी। केवल CHF के दुर्दम्य लक्षणों वाले रोगियों में गैर-ग्लाइकोसाइड इनोट्रोपिक दवाओं को कई दिनों तक निरंतर अंतःशिरा जलसेक के रूप में निर्धारित करने की अनुमति है।

इस प्रकार, यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के परिणामों के आधार पर, CHF वाले रोगियों के दीर्घकालिक उपचार के लिए दवाओं के चार समूहों का उपयोग करने की सिफारिश की जाती है: ACE अवरोधक, थियाज़ाइड या लूप मूत्रवर्धक, कार्डियक ग्लाइकोसाइड और बीटा-ब्लॉकर्स। इन दवाओं की नैदानिक प्रभावकारिता और सुरक्षा अब संदेह से परे है। एसीई इनहिबिटर और बीटा-ब्लॉकर्स, रोगसूचक सुधार के साथ, अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता को कम कर सकते हैं और जीवित रहने में सुधार कर सकते हैं। थियाजाइड या लूप डाइयुरेटिक्स दवाओं का एकमात्र समूह है जो CHF के रोगियों में द्रव प्रतिधारण को समाप्त कर सकता है। कार्डिएक ग्लाइकोसाइड जीवित रहने में सुधार नहीं करते हैं, लेकिन वे CHF के विघटन के कारण अस्पताल में भर्ती होने की आवश्यकता को कम करते हैं और टैचीसिस्टोलिक अलिंद फिब्रिलेशन में वेंट्रिकुलर दर को नियंत्रित करते हैं।

दवाओं के अन्य समूह भी कुछ स्थितियों में उपयोगी हो सकते हैं, लेकिन उनका उपयोग केवल "मूल" दवाओं के अलावा या ऐसे मामलों में किया जाना चाहिए जहां "बुनियादी" दवाओं में से कोई भी contraindicated है या गंभीर दुष्प्रभाव का कारण बनता है।

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