टी लिम्फोसाइट्स, या टी कोशिकाएं(अक्षांश से। टीहाइमस "थाइमस") - लिम्फोसाइट्स जो थाइमस में स्तनधारियों में पूर्वजों से विकसित होते हैं - प्रीटिमोसाइट्स लाल अस्थि मज्जा से इसमें प्रवेश करते हैं। थाइमस में, टी-लिम्फोसाइट्स टी-सेल रिसेप्टर्स (टीसीआर) और विभिन्न कोरसेप्टर्स (सतह मार्कर) प्राप्त करके अंतर करते हैं। अधिग्रहित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वे विदेशी प्रतिजनों को ले जाने वाली कोशिकाओं की पहचान और विनाश सुनिश्चित करते हैं, मोनोसाइट्स, एनके कोशिकाओं की क्रिया को बढ़ाते हैं, और इम्युनोग्लोबुलिन आइसोटाइप के स्विचिंग में भी भाग लेते हैं (प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की शुरुआत में, बी कोशिकाएं आईजीएम को संश्लेषित करती हैं, बाद में वे स्विच करती हैं आईजीजी, आईजीई, आईजीए)।
टी-लिम्फोसाइटों के प्रकार
टी-सेल रिसेप्टर्स टी-लिम्फोसाइटों के मुख्य सतह प्रोटीन कॉम्प्लेक्स हैं जो प्रमुख हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी) के अणुओं से जुड़े संसाधित एंटीजन को पहचानने के लिए जिम्मेदार हैं। प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स (एमएचसी)) एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं की सतह पर। टी सेल रिसेप्टर एक अन्य पॉलीपेप्टाइड झिल्ली परिसर, सीडी 3 से जुड़ा हुआ है। सीडी 3 कॉम्प्लेक्स के कार्यों में सेल में सिग्नल ट्रांसमिट करना, साथ ही झिल्ली की सतह पर टी-सेल रिसेप्टर को स्थिर करना शामिल है। टी-सेल रिसेप्टर अन्य सतह प्रोटीन, इसके कोरसेप्टर्स के साथ जुड़ सकता है। कोरसेप्टर और किए गए कार्यों के आधार पर, दो मुख्य प्रकार की टी कोशिकाएं होती हैं।
टी-हेल्पर्स
टी-हेल्पर्स (अंग्रेजी हेल्पर से - हेल्पर) - टी-लिम्फोसाइट्स, जिसका मुख्य कार्य अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाना है। टी-किलर्स, बी-लिम्फोसाइट्स, मोनोसाइट्स, एनके-कोशिकाओं को सीधे संपर्क से सक्रिय करें, साथ ही विनोदी रूप से, साइटोकिन्स जारी करें। टी-हेल्पर्स की मुख्य विशेषता कोशिका की सतह पर सीडी 4 कोरसेप्टर अणु की उपस्थिति है। टी-हेल्पर्स एंटीजन को पहचानते हैं जब उनके टी-सेल रिसेप्टर मुख्य हिस्टोकोम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स क्लास II (इंग्लैंड) के अणुओं से जुड़े एंटीजन के साथ बातचीत करते हैं। प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स II (MHC-II)).
टी हत्यारे
टी-हेल्पर्स और टी-किलर एक समूह बनाते हैं प्रभावकारी टी-लिम्फोसाइट्सप्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए सीधे जिम्मेदार। उसी समय, कोशिकाओं का एक और समूह होता है, नियामक टी-लिम्फोसाइट्स, जिसका कार्य प्रभावकारी टी-लिम्फोसाइटों की गतिविधि को विनियमित करना है। टी-इफ़ेक्टर कोशिकाओं की गतिविधि के नियमन के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की शक्ति और अवधि को संशोधित करके, नियामक टी-कोशिकाएं शरीर के अपने प्रतिजनों के प्रति सहिष्णुता बनाए रखती हैं और ऑटोइम्यून रोगों के विकास को रोकती हैं। दमन के कई तंत्र हैं: प्रत्यक्ष, कोशिकाओं के बीच सीधे संपर्क के साथ, और दूर, कुछ दूरी पर किया जाता है, उदाहरण के लिए, घुलनशील साइटोकिन्स के माध्यम से।
टी-लिम्फोसाइट्स
टी-लिम्फोसाइट्स संशोधित टी-सेल रिसेप्टर के साथ कोशिकाओं की एक छोटी आबादी है। अधिकांश अन्य टी कोशिकाओं के विपरीत, जिसके लिए रिसेप्टर बनता है α (\ डिस्प्लेस्टाइल \ अल्फा)तथा β (\ डिस्प्लेस्टाइल \ बीटा)सबयूनिट्स, टी-सेल रिसेप्टर (\ डिस्प्लेस्टाइल \ गामा \ डेल्टा)- लिम्फोसाइटों का गठन (\ डिस्प्लेस्टाइल \ गामा)तथा (\ डिस्प्लेस्टाइल \ डेल्टा)उप इकाइयां ये सबयूनिट एमएचसी प्रोटीन द्वारा प्रस्तुत पेप्टाइड एंटीजन के साथ बातचीत नहीं करते हैं। यह मान लिया है कि (\ डिस्प्लेस्टाइल \ गामा \ डेल्टा)टी-लिम्फोसाइट्स लिपिड एंटीजन की पहचान में शामिल हैं।
टी शामक
टी-लिम्फोसाइट्स, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का केंद्रीय विनियमन प्रदान करते हैं।
थाइमस में अंतर
टी-लिम्फोसाइटों के विभेदन के चरण
सभी टी कोशिकाएं लाल अस्थि मज्जा की हेमटोपोइएटिक स्टेम कोशिकाओं से उत्पन्न होती हैं, जो थाइमस की ओर पलायन करती हैं और अपरिपक्व में अंतर करती हैं। थायमोसाइट्स... थाइमस पूरी तरह कार्यात्मक टी सेल प्रदर्शनों की सूची के विकास के लिए आवश्यक माइक्रोएन्वायरमेंट बनाता है जो एमएचसी-प्रतिबंधित और आत्म-सहिष्णु है।
विभिन्न सतह मार्करों (एंटीजन) की अभिव्यक्ति के आधार पर थायमोसाइट्स के विभेदन को विभिन्न चरणों में विभाजित किया गया है। प्रारंभिक चरण में, थायमोसाइट्स सीडी4 और सीडी8 कोरसेप्टर्स को व्यक्त नहीं करते हैं और इसलिए उन्हें डबल नेगेटिव (डीएन) (सीडी4-सीडी8-) के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। अगले चरण में, थायमोसाइट्स दोनों कोरसेप्टर्स को व्यक्त करते हैं और उन्हें डबल पॉजिटिव (DP) (CD4 + CD8 +) कहा जाता है। अंत में, अंतिम चरण में, कोशिकाओं का चयन होता है जो केवल एक कोरसेप्टर्स (अंग्रेजी सिंगल पॉजिटिव (एसपी)) को व्यक्त करते हैं: या तो (सीडी 4 +) या (सीडी 8 +)।
प्रारंभिक अवस्था को कई चरणों में विभाजित किया जा सकता है। तो, सबस्टेज पर DN1 (अंग्रेजी डबल नेगेटिव 1) थायमोसाइट्स में मार्करों का निम्नलिखित संयोजन होता है: CD44 + CD25 -CD117 +। मार्करों के इस संयोजन के साथ कोशिकाओं को प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज भी कहा जाता है (इंग्लैंड। प्रारंभिक लिम्फोइड पूर्वज (ईएलपी)) अपने भेदभाव में प्रगति करते हुए, ईएलपी सक्रिय रूप से विभाजित हो रहे हैं और अंत में अन्य प्रकार की कोशिकाओं (उदाहरण के लिए, बी-लिम्फोसाइट्स या मायलोइड कोशिकाओं) में बदलने की क्षमता खो देते हैं। DN2 (डबल नेगेटिव 2) सबस्टेज की ओर बढ़ते हुए, थायमोसाइट्स CD44 + CD25 + CD117 + व्यक्त करते हैं और प्रारंभिक टी-सेल पूर्वज बन जाते हैं (इंग्लैंड। प्रारंभिक टी-सेल पूर्वज (ईटीपी)) DN3 सबस्टेज (अंग्रेजी डबल नेगेटिव 3) के दौरान, ETP सेल में CD44-CD25 + का संयोजन होता है और प्रक्रिया में प्रवेश करता है β-चयन।
β-चयन
टी-सेल रिसेप्टर जीन में तीन वर्गों से संबंधित दोहराए जाने वाले खंड होते हैं: वी (चर), डी (विविधता), और जे (जुड़ना)। दैहिक पुनर्संयोजन की प्रक्रिया में, जीन खंड, प्रत्येक वर्ग से एक, एक साथ जुड़ जाते हैं (V (D) J-पुनर्संयोजन)। वी (डी) जे खंड अनुक्रमों के यादृच्छिक संयोजन के परिणामस्वरूप प्रत्येक रिसेप्टर श्रृंखला के लिए अद्वितीय चर डोमेन अनुक्रम होते हैं। चर डोमेन के अनुक्रमों के गठन की यादृच्छिक प्रकृति बड़ी संख्या में विभिन्न एंटीजन को पहचानने में सक्षम टी कोशिकाओं की पीढ़ी की अनुमति देती है, और इसके परिणामस्वरूप, तेजी से विकसित रोगजनकों के खिलाफ अधिक प्रभावी सुरक्षा प्रदान करती है। हालांकि, एक ही तंत्र अक्सर गैर-कार्यात्मक टी-सेल रिसेप्टर सबयूनिट्स के गठन की ओर जाता है। रिसेप्टर के β-सबयूनिट को कूटने वाले जीन डीएन3 कोशिकाओं में पुनर्संयोजन से गुजरने वाले पहले व्यक्ति हैं। एक गैर-कार्यात्मक पेप्टाइड के गठन की संभावना को बाहर करने के लिए, β-सबयूनिट प्री-टी सेल रिसेप्टर के अपरिवर्तनीय α-सबयूनिट के साथ एक जटिल बनाता है, जो तथाकथित बनाता है। प्री-टी-सेल रिसेप्टर (प्री-टीसीआर)। एपोप्टोसिस के परिणामस्वरूप कार्यात्मक प्री-टीसीआर बनाने में असमर्थ कोशिकाएं मर जाती हैं। थायमोसाइट्स जो सफलतापूर्वक β-चयन पास कर चुके हैं, DN4 सबस्टेज (CD44 -CD25 -) में जाते हैं और प्रक्रिया से गुजरते हैं सकारात्मक चयन.
सकारात्मक चयन
उनकी सतह पर प्री-टीसीआर व्यक्त करने वाली कोशिकाएं अभी भी प्रतिरक्षात्मक नहीं हैं, क्योंकि वे प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स के अणुओं को बांधने में असमर्थ हैं। टी-सेल रिसेप्टर द्वारा एमएचसी अणुओं की पहचान के लिए थायमोसाइट्स की सतह पर सीडी 4 और सीडी 8 कोरसेप्टर्स की उपस्थिति की आवश्यकता होती है। प्री-TCR और CD3 कोरसेप्टर के बीच एक कॉम्प्लेक्स के गठन से β-सबयूनिट जीन की पुनर्व्यवस्था का निषेध होता है और साथ ही, CD4 और CD8 जीन की अभिव्यक्ति को सक्रिय करता है। इस प्रकार, थायमोसाइट्स डबल पॉजिटिव (DP) (CD4 + CD8 +) बन जाते हैं। डीपी थाइमोसाइट्स सक्रिय रूप से थाइमिक कॉर्टेक्स में चले जाते हैं, जहां वे एमएचसी वर्गों (एमएचसी-आई और एमएचसी-द्वितीय) दोनों के प्रोटीन को व्यक्त करने वाले कॉर्टिकल एपिथेलियल कोशिकाओं के साथ बातचीत करते हैं। कोशिकाएं जो कॉर्टिकल एपिथेलियम के एमएचसी प्रोटीन के साथ बातचीत करने में असमर्थ हैं, एपोप्टोसिस से गुजरती हैं, जबकि ऐसी बातचीत को सफलतापूर्वक करने वाली कोशिकाएं सक्रिय रूप से विभाजित होने लगती हैं।
नकारात्मक चयन
सकारात्मक चयन से गुजरने वाले थाइमोसाइट्स थाइमस की कॉर्टिको-मेडुलरी सीमा की ओर पलायन करना शुरू कर देते हैं। मज्जा में एक बार, थायमोसाइट्स शरीर के अपने प्रतिजनों के साथ बातचीत करते हैं, जो मेडुलरी थाइमिक एपिथेलियल कोशिकाओं (एमटीईके) पर एमएचसी प्रोटीन के संयोजन में प्रस्तुत किए जाते हैं। अपने स्वयं के प्रतिजनों के साथ सक्रिय रूप से बातचीत करने वाले थायमोसाइट्स एपोप्टोसिस से गुजरते हैं। नकारात्मक चयन स्व-सक्रिय टी कोशिकाओं के उद्भव को रोकता है जो शरीर की प्रतिरक्षात्मक सहिष्णुता का एक महत्वपूर्ण तत्व होने के कारण ऑटोइम्यून बीमारियों का कारण बन सकता है।
सामग्री की विषय तालिका "सीडी 8 लिम्फोसाइट्स। एंटीजन (एजी) कोशिकाओं का प्रतिनिधित्व करते हैं। एंटीजन (एजी) का वर्गीकरण।":टी सेल रिसेप्टर... टी कोशिकाएं एजी को दो प्रकार के झिल्ली ग्लाइकोप्रोटीन - टी सेल रिसेप्टर्स और सीडी 3 के माध्यम से पहचानती हैं। टी-सेल रिसेप्टर एक हेटेरोडिमर है जिसमें 40-50 केडीए के आणविक भार के साथ ए- और पी-चेन (सभी टी-कोशिकाओं का लगभग 98%) या 5-चेन (लगभग 1.5-2% कोशिकाएं) होते हैं। टी-सेल रिसेप्टर मान्यता प्रतिक्रियाओं में शामिल आईजी-जैसे सेल सतह अणुओं के सुपरफैमिली का सदस्य है। टी-सेल रिसेप्टर से ट्रांसमेम्ब्रेन ट्रांसमिशन के तंत्र अज्ञात रहते हैं; संभवतः वे सीडी 3 के कारण हैं, गैर-सहसंयोजक टी-लिम्फोसाइटों के रिसेप्टर्स के साथ जुड़े हुए हैं।
टी सेल सक्रियण
टी कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिएमैक्रोफेज से दो संकेतों की आवश्यकता होती है। पहला संकेत एजी की प्रस्तुति है, दूसरा एक सक्रिय कारक (आईएल -1) का स्राव है। उत्तरार्द्ध टी-लिम्फोसाइटों द्वारा आईएल -2 के संश्लेषण को उत्तेजित करता है, जो इन कोशिकाओं (ऑटोक्राइन विनियमन) को सक्रिय करता है। इसी समय, टी-सेल झिल्ली पर IL-2 (CD25) के लिए रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति बढ़ जाती है।
टी-लिम्फोसाइटों की उप-जनसंख्या
सतह मार्करों के आधार पर, कई टी-लिम्फोसाइटों की उप-जनसंख्याविभिन्न कार्यों का निष्पादन। के लिये टी कोशिकाओं का विभेदनमोनोक्लोनल एटी के एक सेट का उपयोग करें, सतह मार्कर सीडी-एजी का खुलासा करें [अंग्रेजी से। विशिष्टीकरण के गुच्छे]। सभी परिपक्व टी कोशिकाएंएक्सप्रेस सतह सीडी 3-एजी; इसके अलावा, टी-लिम्फोसाइटों की उप-जनसंख्या अन्य सीडी-एजी भी व्यक्त करती है।
सीडी4 + लिम्फोसाइट्स
सीडी4 झिल्ली अणुकोशिकाओं की विभिन्न आबादी को ले जाते हैं, सशर्त रूप से नियामक (सहायक) और प्रभावकारक (T rzm) में विभाजित होते हैं।
टी-हेल्पर्स[अंग्रेज़ी से। मदद करने के लिए] विशेष रूप से एजी को पहचानें और एक विनोदी प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रेरण के दौरान मैक्रोफेज और बी कोशिकाओं के साथ बातचीत करें। CD4 + / CD8 + कोशिकाओं का अनुपात प्रतिरक्षा स्थिति का आकलन करने के लिए एक महत्वपूर्ण पैरामीटर है; सामान्य परिस्थितियों में, CD4 + / CD8 + अनुपात लगभग दो के बराबर होता है और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पर उत्तेजक कारकों के प्रमुख प्रभाव को दर्शाता है। कुछ इम्युनोडेफिशिएंसी राज्यों में, अनुपात उलट होता है (I से कम, यानी सीडी 8 + कोशिकाएं हावी होती हैं), जो इम्यूनोसप्रेसेरिव प्रभाव के प्रमुख प्रभाव को दर्शाता है; कई इम्युनोडेफिशिएंसी (उदाहरण के लिए, एड्स) के रोगजनन को रेखांकित करता है।
एजी मान्यता टी-लिम्फोसाइट्सलक्ष्य कोशिका के प्लाज्मा झिल्ली पर MHC अणु के साथ एक परिसर में वायरल या ट्यूमर Ar के एक विदेशी एपिटोप को "पहचानें"। T hzt [विलंबित प्रकार की अतिसंवेदनशीलता (HRT) प्रतिक्रियाओं के T-प्रभावक] HRT प्रतिक्रियाओं में मध्यस्थता करते हैं।
पहला अध्ययन हमेशा ल्यूकोसाइट सूत्र की गणना है (अध्याय "हेमेटोलॉजिकल स्टडीज" देखें)। परिधीय रक्त कोशिकाओं की संख्या के सापेक्ष और निरपेक्ष दोनों मूल्यों का आकलन किया जाता है।
मुख्य आबादी (टी-कोशिकाओं, बी-कोशिकाओं, प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं) और टी-लिम्फोसाइटों (टी-हेल्पर्स, टी-सीटीएल) की उप-जनसंख्या का निर्धारण। प्रतिरक्षा स्थिति के प्राथमिक अध्ययन और प्रतिरक्षा प्रणाली के गंभीर विकारों का पता लगाने के लिए WHO ने CD3, CD4, CD8, CD19, CD16 + 56, CD4 / CD8 अनुपात के निर्धारण की सिफारिश की। अध्ययन लिम्फोसाइटों की मुख्य आबादी की सापेक्ष और पूर्ण संख्या निर्धारित करने की अनुमति देता है: टी कोशिकाएं - सीडी 3, बी कोशिकाएं - सीडी 19, प्राकृतिक हत्यारा (एनके) कोशिकाएं - सीडी 3-सीडी 16 ++ 56 +, टी लिम्फोसाइटों की उप-जनसंख्या (टी-हेल्पर्स) सीडी3+सीडी4+, टी-साइटोटॉक्सिक सीडी3+सीडी8+ और उनका अनुपात)।
अनुसंधान विधि
लिम्फोसाइटों के इम्यूनोफेनोटाइपिंग को मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग करके प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं पर सतही विभेदक टॉन्सिलिटिस के लिए किया जाता है, प्रवाह साइटोमीटर पर लेजर प्रवाह साइटोफ्लोरोमेट्री की विधि द्वारा।
लिम्फोसाइटों के विश्लेषण के लिए ज़ोन का चुनाव अतिरिक्त मार्कर CD45 के अनुसार किया जाता है, जो सभी ल्यूकोसाइट्स की सतह पर प्रस्तुत किया जाता है।
नमूने लेने और संग्रहीत करने की शर्तें
सुबह में क्यूबिटल नस से लिया गया शिरापरक रक्त, सख्ती से खाली पेट, वैक्यूम सिस्टम में टेस्ट ट्यूब पर संकेतित निशान तक। K2EDTA एक थक्कारोधी के रूप में प्रयोग किया जाता है। संग्रह के बाद, रक्त को थक्कारोधी के साथ मिलाने के लिए नमूना ट्यूब को धीरे-धीरे 8-10 बार उल्टा किया जाता है। भंडारण और परिवहन सख्ती से 18-23 डिग्री सेल्सियस पर एक सीधी स्थिति में 24 घंटे से अधिक नहीं।
इन शर्तों को पूरा करने में विफलता के गलत परिणाम होंगे।
परिणामों की व्याख्या
टी-लिम्फोसाइट्स (सीडी 3 + कोशिकाएं)।बढ़ी हुई मात्रा प्रतिरक्षा प्रणाली की अति सक्रियता को इंगित करती है, तीव्र और पुरानी लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया में देखी जाती है। रोग की शुरुआत में कुछ पार्श्व और जीवाणु संक्रमणों में सापेक्ष संकेतक में वृद्धि पाई जाती है, पुरानी बीमारियों का गहरा होना।
टी-लिम्फोसाइटों की पूर्ण संख्या में कमी सेलुलर प्रतिरक्षा की कमी को इंगित करती है, अर्थात्, प्रतिरक्षा के सेलुलर प्रभावकारक लिंक की कमी। यह विभिन्न एटियलजि की सूजन, घातक नवोप्लाज्म, आघात के बाद, ऑपरेशन, दिल का दौरा, धूम्रपान करते समय, साइटोस्टैटिक्स लेने पर पाया जाता है। रोग की गतिशीलता में उनकी संख्या में वृद्धि एक चिकित्सकीय रूप से अनुकूल संकेत है।
बी-लिम्फोसाइट्स (CD19 + कोशिकाएं)शारीरिक और जन्मजात हाइपोगैमाग्लोबुलिनमिया और एगैमाग्लोबुलिनमिया के साथ कमी देखी गई है, प्रतिरक्षा प्रणाली के नियोप्लाज्म के साथ, इम्यूनोसप्रेसेन्ट्स के साथ उपचार, तीव्र वायरल और क्रोनिक बैक्टीरियल संक्रमण, तिल्ली को हटाने के बाद की स्थिति।
फेनोटाइप सीडी 3-सीडी 16 ++ 56 + . के साथ एनके लिम्फोसाइट्सप्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं (एनके कोशिकाएं) बड़े दानेदार लिम्फोसाइटों की आबादी हैं। वे वायरस और अन्य इंट्रासेल्युलर एंटीजन, ट्यूमर कोशिकाओं, साथ ही एलोजेनिक और ज़ेनोजेनिक मूल की अन्य कोशिकाओं से संक्रमित लक्ष्य कोशिकाओं को नष्ट करने में सक्षम हैं।
एनके कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि एंटीट्रांसप्लांट इम्युनिटी की सक्रियता से जुड़ी है, कुछ मामलों में यह ब्रोन्कियल अस्थमा में देखा जाता है, वायरल रोगों में होता है, घातक नियोप्लाज्म और ल्यूकेमिया में वृद्धि होती है, आक्षेप की अवधि में।
सीडी3 + सीडी4 + फेनोटाइप के साथ टी-हेल्पर लिम्फोसाइट्सऑटोइम्यून बीमारियों में निरपेक्ष और सापेक्ष मात्रा में वृद्धि देखी जाती है, यह एलर्जी प्रतिक्रियाओं, कुछ संक्रामक रोगों में हो सकती है। यह वृद्धि प्रतिजन के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली की उत्तेजना का संकेत है और हाइपररिएक्टिव सिंड्रोम की पुष्टि करती है।
टी कोशिकाओं की पूर्ण और सापेक्ष संख्या में कमी एक हाइपोरिएक्टिव सिंड्रोम को इंगित करती है जिसमें प्रतिरक्षा के नियामक लिंक का उल्लंघन होता है, एचआईवी संक्रमण के लिए एक रोगसूचक संकेत है; पुरानी बीमारियों (ब्रोंकाइटिस, निमोनिया, आदि), ठोस ट्यूमर में होता है।
सीडी3 + सीडी8 + फेनोटाइप के साथ टी-साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइट्सलगभग सभी पुराने संक्रमणों, वायरल, बैक्टीरियल, प्रोटोजोअल संक्रमणों में वृद्धि पाई गई है। यह एचआईवी संक्रमण की विशेषता है। वायरल हेपेटाइटिस, दाद, ऑटोइम्यून बीमारियों में कमी देखी गई है।
सीडी4+/सीडी8+अनुपात CD4 + / CD8 + अनुपात (CD3, CD4, CD8, CD4 / CD8) के अध्ययन की सिफारिश केवल एचआईवी संक्रमण की निगरानी और एआरवी थेरेपी की प्रभावशीलता की निगरानी के लिए की जाती है। आपको टी-लिम्फोसाइटों की पूर्ण और सापेक्ष संख्या, टी-हेल्पर्स की उप-जनसंख्या, सीटीएल और उनका अनुपात निर्धारित करने की अनुमति देता है।
मूल्यों की सीमा 1.2-2.6 है। जन्मजात इम्युनोडेफिशिएंसी (डि-जॉर्जी सिंड्रोम, नीलोफ, विस्कॉट-एल्ड्रिच) में कमी देखी गई है, वायरल और जीवाणु संक्रमण, पुरानी प्रक्रियाओं, विकिरण और जहरीले रसायनों के संपर्क में, मल्टीपल मायलोमा, तनाव, उम्र के साथ कम हो जाती है, अंतःस्रावी रोगों के साथ, ठोस ट्यूमर। यह एचआईवी संक्रमण (0.7 से कम) के लिए एक रोगसूचक संकेत है।
3 से अधिक के मूल्य में वृद्धि - ऑटोइम्यून बीमारियों के साथ, तीव्र टी-लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया, थाइमोमा, पुरानी टी-ल्यूकेमिया।
अनुपात में परिवर्तन किसी दिए गए रोगी में सहायकों और सीटीएल की संख्या से संबंधित हो सकता है। उदाहरण के लिए, रोग की शुरुआत में तीव्र निमोनिया में सीडी 4 + टी कोशिकाओं की संख्या में कमी से सूचकांक में कमी आती है, जबकि सीटीएल नहीं बदल सकता है।
अतिरिक्त शोध और विकृति विज्ञान में प्रतिरक्षा प्रणाली में परिवर्तन की पहचान के लिएएक तीव्र या पुरानी भड़काऊ प्रक्रिया की उपस्थिति और इसकी गतिविधि की डिग्री के मूल्यांकन की आवश्यकता होती है, सीडी 3 + एचएलए-डीआर + फेनोटाइप और सीडी 3 + के साथ टीएनके-कोशिकाओं के साथ सक्रिय टी-लिम्फोसाइटों की संख्या को शामिल करने की सिफारिश की जाती है। सीडी 16 ++ 56 + फेनोटाइप।
फेनोटाइप सीडी3 + एचएलए-डीआर + . के साथ टी-सक्रिय लिम्फोसाइट्सदेर से सक्रियण का एक मार्कर, प्रतिरक्षा अतिसक्रियता का एक संकेतक। इस मार्कर की अभिव्यक्ति से, प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की गंभीरता और ताकत का अंदाजा लगाया जा सकता है। तीव्र बीमारी के तीसरे दिन के बाद टी-लिम्फोसाइटों पर प्रकट होता है। रोग के अनुकूल पाठ्यक्रम के साथ, यह घटकर सामान्य हो जाता है। टी-लिम्फोसाइटों पर अभिव्यक्ति में वृद्धि पुरानी सूजन से जुड़े कई रोगों में देखी जा सकती है। हेपेटाइटिस सी, निमोनिया, एचआईवी संक्रमण, ठोस ट्यूमर और ऑटोइम्यून बीमारियों के रोगियों में इसकी वृद्धि देखी गई।
फेनोटाइप सीडी 3 + सीडी 16 ++ सीडी 56 + . के साथ टीएनके लिम्फोसाइट्सटी-लिम्फोसाइट्स अपनी सतह पर मार्कर सीडी16 ++ सीडी 56+ ले जाते हैं। इन कोशिकाओं में टी और एनके दोनों कोशिकाओं के गुण होते हैं। अध्ययन को तीव्र और पुरानी बीमारियों में एक अतिरिक्त मार्कर के रूप में अनुशंसित किया जाता है।
परिधीय रक्त में उनमें कमी विभिन्न अंग-विशिष्ट रोगों और प्रणालीगत ऑटोइम्यून प्रक्रियाओं में देखी जा सकती है। विभिन्न एटियलजि, ट्यूमर प्रक्रियाओं की सूजन संबंधी बीमारियों में वृद्धि देखी गई।
टी-लिम्फोसाइट सक्रियण (CD3 + CD25 +, CD3-CD56 +, CD95, CD8 + CD38 +) के प्रारंभिक और देर से मार्करों का अध्ययननिदान, रोग का निदान, रोग और चिकित्सा के पाठ्यक्रम की निगरानी के लिए तीव्र और पुरानी बीमारियों में आईएस में परिवर्तन का आकलन करने के लिए अतिरिक्त रूप से निर्धारित किया गया है।
टी-सक्रिय लिम्फोसाइट्स फेनोटाइप सीडी 3 + सीडी 25 + के साथ, रिसेप्टर टू आईएल 2 CD25 + एक प्रारंभिक सक्रियण मार्कर है। टी-लिम्फोसाइटों (CD3 +) की कार्यात्मक अवस्था का प्रमाण IL2 (CD25 +) के लिए व्यक्त रिसेप्टर्स की संख्या से है। अतिसक्रिय सिंड्रोम में, इन कोशिकाओं की संख्या बढ़ जाती है (तीव्र और पुरानी लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया, थाइमोमा, प्रत्यारोपण अस्वीकृति), इसके अलावा, उनकी वृद्धि भड़काऊ प्रक्रिया के प्रारंभिक चरण का संकेत दे सकती है। परिधीय रक्त में, बीमारी के पहले तीन दिनों में उनका पता लगाया जा सकता है। इन कोशिकाओं की संख्या में कमी जन्मजात इम्युनोडेफिशिएंसी, ऑटोइम्यून प्रक्रियाओं, एचआईवी संक्रमण, फंगल और जीवाणु संक्रमण, आयनकारी विकिरण, उम्र बढ़ने और भारी धातु विषाक्तता में देखी जा सकती है।
टी-साइटोटॉक्सिक लिम्फोसाइट्स फेनोटाइप सीडी 8 + सीडी 38 + . के साथसीटीएल लिम्फोसाइटों पर सीडी38+ की उपस्थिति विभिन्न रोगों के रोगियों में देखी गई। एचआईवी संक्रमण, जलने की बीमारी के लिए एक सूचनात्मक संकेतक। सीडी 8 + सीडी 38 + फेनोटाइप के साथ सीटीएल की संख्या में वृद्धि पुरानी सूजन प्रक्रियाओं, ऑन्कोलॉजिकल और कुछ अंतःस्रावी रोगों में देखी जाती है। चिकित्सा के दौरान, संकेतक कम हो जाता है।
CD3-CD56 + फेनोटाइप के साथ प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं का उप-जनसंख्या CD56 अणु एक चिपकने वाला अणु है जो व्यापक रूप से तंत्रिका ऊतक में पाया जाता है। प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं के अलावा, यह टी-लिम्फोसाइटों सहित कई प्रकार की कोशिकाओं पर व्यक्त किया जाता है।
इस सूचक में वृद्धि हत्यारे कोशिकाओं के एक विशिष्ट क्लोन की गतिविधि के विस्तार को इंगित करती है, जिसमें सीडी 3-सीडी 16 + फेनोटाइप के साथ एनके कोशिकाओं की तुलना में कम साइटोलिटिक गतिविधि होती है। हेमटोलॉजिकल ट्यूमर (ईके-सेल या टी-सेल लिंफोमा, प्लाज्मा सेल मायलोमा, अप्लास्टिक लार्ज सेल लिंफोमा), पुरानी बीमारियों और कुछ वायरल संक्रमणों के साथ इस आबादी की संख्या बढ़ जाती है।
प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी, वायरल संक्रमण, प्रणालीगत पुरानी बीमारियों, तनाव, साइटोस्टैटिक्स और कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स के साथ उपचार में कमी देखी गई है।
सीडी95 + रिसेप्टर- एपोप्टोसिस के रिसेप्टर्स में से एक। एपोप्टोसिस एक जटिल जैविक प्रक्रिया है जो शरीर से क्षतिग्रस्त, पुरानी और संक्रमित कोशिकाओं को हटाने के लिए आवश्यक है। CD95 रिसेप्टर प्रतिरक्षा प्रणाली की सभी कोशिकाओं पर व्यक्त किया जाता है। यह प्रतिरक्षा प्रणाली के कामकाज को नियंत्रित करने में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, क्योंकि यह एपोप्टोसिस के लिए रिसेप्टर्स में से एक है। कोशिकाओं पर इसकी अभिव्यक्ति एपोप्टोसिस के लिए कोशिकाओं की तैयारी को निर्धारित करती है।
रोगियों के रक्त में CD95 + लिम्फोसाइटों के अनुपात में कमी दोषपूर्ण और संक्रमित स्वयं की कोशिकाओं को नष्ट करने के अंतिम चरण की प्रभावशीलता के उल्लंघन का संकेत देती है, जिससे रोग की पुनरावृत्ति हो सकती है, रोग प्रक्रिया की जीर्णता, विकास हो सकता है ऑटोइम्यून बीमारियों और ट्यूमर परिवर्तन की संभावना में वृद्धि (उदाहरण के लिए, पैपिलोमाटस संक्रमण के साथ गर्भाशय ग्रीवा का कैंसर)। CD95 अभिव्यक्ति के निर्धारण का मायलो- और लिम्फोप्रोलिफेरेटिव रोगों में रोगसूचक मूल्य है।
दवाओं के उपयोग के साथ वायरल रोगों, सेप्टिक स्थितियों में एपोप्टोसिस की तीव्रता में वृद्धि देखी गई है।
सक्रिय लिम्फोसाइट्स CD3 + CDHLA-DR +, CD8 + CD38 +, CD3 + CD25 +, CD95।परीक्षण टी-लिम्फोसाइटों की कार्यात्मक स्थिति को दर्शाता है और रोग के पाठ्यक्रम की निगरानी और विभिन्न एटियलजि की सूजन संबंधी बीमारियों में इम्यूनोथेरेपी को नियंत्रित करने के लिए अनुशंसित है।
कुछ बैक्टीरिया (तपेदिक, कुष्ठ, प्लेग के प्रेरक एजेंट) के लिए, मैक्रोफेज "निवास स्थान" हैं। फागोलिसोसोम में फागोसाइटोसिस के परिणामस्वरूप पकड़े गए, रोगजनक एंटीबॉडी और साइटोटोक्सिक टी-लिम्फोसाइट्स दोनों से सुरक्षित हो जाते हैं।
लाइसोसोमल एंजाइमों की गतिविधि को दबाने से, ये बैक्टीरिया सक्रिय रूप से कोशिका के अंदर गुणा करते हैं और इस प्रकार एक तीव्र संक्रामक प्रक्रिया का कारण बन जाते हैं। यह कोई संयोग नहीं है कि उदाहरण के रूप में वर्णित बीमारियों को विशेष रूप से खतरनाक संक्रमणों के रूप में वर्गीकृत किया जाता है।
शरीर में इस बल्कि कठिन स्थिति में, हालांकि, ऐसी ताकतें हैं जो रोगजनकों के प्रसार को रोकती हैं, और वे मुख्य रूप से सूजन की सीडी 4 टी कोशिकाओं से जुड़ी होती हैं।
प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के संगठन में इस प्रकार के लिम्फोसाइटों की भागीदारी मैक्रोफेज की सक्रियता के माध्यम से महसूस की जाती है। सक्रिय मैक्रोफेज न केवल इंट्रासेल्युलर रोगजनकों का सामना करते हैं, बल्कि कुछ मामलों में अतिरिक्त गुण भी प्राप्त करते हैं जो जीवाणुरोधी क्रिया से जुड़े नहीं होते हैं, उदाहरण के लिए, कैंसर कोशिकाओं को नष्ट करने की क्षमता।
मैक्रोफेज को सक्रिय करने के लिए दो संकेतों की आवश्यकता होती है।
इनमें से पहला इंटरफेरॉन-गामा (आईएफ-गामा) है। यह भड़काऊ सीडी4 टी कोशिकाओं द्वारा निर्मित सबसे विशिष्ट साइटोकाइन है। हेल्पर टी कोशिकाएं इस साइटोकाइन का स्राव नहीं करती हैं और सामान्य तरीके से मैक्रोफेज को सक्रिय नहीं कर सकती हैं।
मैक्रोफेज सक्रियण के लिए दूसरा संकेत सतह टीएनएफ-अल्फा है, जो टी-कोशिकाओं द्वारा मैक्रोफेज झिल्ली पर इम्युनोजेन की सूजन को पहचानने के बाद अभिव्यक्ति के लिए प्रेरित होता है। टीएनएफ-अल्फा के एंटीबॉडी दूसरे सिग्नल के प्रभाव को रद्द कर देते हैं।
एंटीजन मान्यता के तुरंत बाद साइटोटोक्सिक टी कोशिकाएं सक्रिय हो जाती हैं, जिससे एपोप्टोसिस या नेक्रोसिस की प्रक्रिया के माध्यम से लक्ष्य कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए आणविक तंत्र की संभावित तत्परता का एहसास होता है। इसके विपरीत, भड़काऊ सीडी 4 टी कोशिकाएं, मैक्रोफेज की सतह पर एंटीजन को पहचानने के बाद, मैक्रोफेज को सक्रिय करने वाले डे नोवो मध्यस्थों को संश्लेषित करने में घंटों बिताती हैं। माइक्रोवेसिकल्स में एकत्रित नव संश्लेषित साइटोकिन्स टी कोशिकाओं के संपर्क के स्थल पर मैक्रोफेज में प्रवेश करते हैं। साइटोटोक्सिक टी-लिम्फोसाइटों के मामले में ऐसा सीधा मार्ग, सबसे किफायती और कार्यात्मक रूप से उचित है, क्योंकि यह पड़ोसी, असंक्रमित कोशिकाओं को प्रभावित नहीं करता है।
सूजन की टी-कोशिकाओं के संपर्क से सक्रिय मैक्रोफेज में और आईएफ-गामा के स्राव के परिणामस्वरूप, कई जैव रासायनिक परिवर्तन शुरू होते हैं, जो इन कोशिकाओं को मजबूत जीवाणुरोधी गुण प्रदान करते हैं (चित्र 16)। सूजन की टी-कोशिकाओं के साथ मैक्रोफेज की बातचीत की शर्तों के तहत, फागोसोम का एक अधिक कुशल संलयन देखा जाता है, जिसने लाइसोसोम के साथ बैक्टीरिया पर आक्रमण किया है, जो कि प्रोटियोलिटिक एंजाइमों के संरक्षक हैं जो इंट्रासेल्युलर रोगजनकों को नष्ट करते हैं। फागोसाइटोसिस की प्रक्रिया तथाकथित ऑक्सीजन विस्फोट के साथ होती है - ऑक्सीजन रेडिकल्स और नाइट्रिक ऑक्साइड का निर्माण, जिसमें जीवाणुनाशक गतिविधि होती है।
टीएनएफ-अल्फा और आईएफ-गामा के साथ सह-उत्तेजना की शर्तों के तहत, यह प्रक्रिया बहुत अधिक सक्रिय है। इसके अलावा, सक्रिय मैक्रोफेज एमएचसी वर्ग II अणुओं और टीएनएफ-अल्फा रिसेप्टर की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं, जिससे अतिरिक्त भोली टी कोशिकाओं की भर्ती होती है। घटनाओं का यह पूरा परिसर इंट्रासेल्युलर रोगजनकों के खिलाफ काफी मजबूत अवरोध प्रदान करता है।
मैक्रोफेज के साथ परस्पर क्रिया करने वाली भड़काऊ टी कोशिकाएं न केवल इंट्रामैक्रोफेज जैव रासायनिक प्रक्रियाओं को बढ़ाती हैं, बल्कि वे स्वयं सक्रिय होती हैं और एक एंटीजन के लिए एक बहुपक्षीय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के आयोजक के रूप में कार्य करती हैं।
चावल। सोलह.
सूजन की सीडी4 टी कोशिकाओं की कार्यात्मक गतिविधि।
संक्रमित मैक्रोफेज सूजन की सीडी4 टी कोशिकाओं के मुख्य लक्ष्य हैं। सीडी 4 मैक्रोफेज पर इम्युनोजेनिक कॉम्प्लेक्स की मान्यता के परिणामस्वरूप, भड़काऊ टी कोशिकाएं ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा (टीएनएफ-अल्फा) को अपनी सतह पर व्यक्त करती हैं और इंटरफेरॉन-गामा (आईएफ-गामा) के उत्पादन में वृद्धि करती हैं। साइटोकिन्स की संयुक्त क्रिया फागोलिसोसोम का अधिक कुशल गठन, जीवाणुनाशक गुणों के साथ ऑक्सीजन रेडिकल्स और नाइट्रिक ऑक्साइड का संचय, एमएचसी वर्ग II अणुओं की अभिव्यक्ति में वृद्धि, और ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा के उत्पादन में वृद्धि प्रदान करती है। मैक्रोफेज में जैव रासायनिक प्रक्रियाओं की ऐसी सक्रियता न केवल बैक्टीरिया के इंट्रासेल्युलर विनाश में योगदान करती है, बल्कि प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में टी कोशिकाओं के अतिरिक्त समावेश को भी निर्धारित करती है।
रोगजनकों को पुन: उत्पन्न करने से उकसाने वाली संक्रामक प्रक्रिया, दो बलों के बीच संघर्ष को दर्शाती है - स्वयं रोगज़नक़ और मेजबान की प्रतिरक्षा प्रणाली। उदाहरण के लिए, प्लेग रोगज़नक़ येरसेनिया पेस्टिस में अत्यधिक पोलीमराइज़्ड प्रोटीन I के संश्लेषण को प्रेरित करने की क्षमता होती है, जो एक अम्लीय पीएच पर कोशिका की दीवार पर व्यक्त होने लगती है। यह ज्ञात है कि मैक्रोफेज के साथ रोगज़नक़ के संपर्क के स्थल पर स्थानीय अम्लीकरण होता है। यह प्रोटीन I के संश्लेषण और अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। मजबूत चिपकने वाला गुण रखने वाला यह प्रोटीन कोशिका में रोगज़नक़ के अधिक कुशल प्रवेश को बढ़ावा देता है। इसके अलावा, यह रोगज़नक़ को लाइसोसोमल एंजाइम की कार्रवाई से बचने में मदद करता है। फागोलिसोसोम की अम्लीय स्थितियां रोगज़नक़ के लिए इस सुरक्षात्मक प्रोटीन के संश्लेषण का समर्थन करती हैं।
लंबे समय से इंट्रासेल्युलर बैक्टीरिया से संक्रमित मैक्रोफेज टी कोशिकाओं द्वारा सक्रिय होने की अपनी क्षमता खो सकते हैं। प्रक्रिया में नए मैक्रोफेज का बड़े पैमाने पर समावेश तब होता है जब टीएनएफ-बीटा (लिम्फोटॉक्सिन) और आईएफ-गामा की संक्रमित कोशिकाओं पर एक सहक्रियात्मक प्रभाव के प्रभाव में रोगजनकों को जारी किया जाता है - सूजन की सक्रिय सीडी 4 टी कोशिकाओं के उत्पाद (चित्र। 17)।
चावल। 17
एक जटिल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के आयोजक के रूप में सीडी4 टी सूजन की कोशिकाएं।
भड़काऊ सीडी 4 टी कोशिकाएं, मैक्रोफेज के साथ बातचीत करते समय, न केवल मैक्रोफेज को सक्रिय करती हैं, बल्कि वे स्वयं भी सक्रिय होती हैं। साइटोकिन्स के एक पूरे सेट का उत्पादन करके, वे जटिल प्रतिरक्षा प्रक्रिया के आयोजक हैं। साइटोकिन्स की नियामक क्रिया के लक्ष्य कोशिकाएं मैक्रोफेज (1, 2, 5, 6) हैं, टी कोशिकाएं (3), मोनोसाइट-मैक्रोफेज लाइन के भेदभाव (4) के अग्रदूत हैं। संक्षेप: आईएफ-गामा - इंटरफेरॉन-गामा, एलटी (टीएनएफ-बीटा) - लिम्फोटॉक्सिन (ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-बीटा), आईएल -2 - इंटरल्यूकिन -2, आईएल -3 - इंटरल्यूकिन -3, जीएम-सीएसएफ - ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी -उत्तेजक कारक, एमएचएफ - मैक्रोफेज केमोटैक्टिक कारक (मैक्रोफेज केमोटैक्सिस कारक), एमआईएफ - मैक्रोफेज अवरोधक कारक (मैक्रोफेज अवरोध कारक)।
साइटोकिन्स का यह संयोजन फ़ाइब्रोब्लास्ट की मृत्यु के लिए भी प्रभावी है - संयोजी ऊतक के मुख्य घटक, जो संक्रमण की साइट पर इम्युनोकोम्पेटेंट कोशिकाओं के प्रवेश को सुनिश्चित करता है। यह स्पष्ट है कि प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की गतिशीलता की शर्तों के तहत, प्रभावकारी टी कोशिकाओं के पूल को उच्च स्तर पर बनाए रखा जाना चाहिए। मैक्रोफेज-सक्रिय भड़काऊ टी कोशिकाएं आईएल -2 के माध्यम से अतिरिक्त प्रभावकों की भर्ती करती हैं, जो एंटीजन-विशिष्ट टी कोशिकाओं के प्रसार और भेदभाव को बढ़ावा देती हैं।
टी-इफ़ेक्टर्स के अलावा, स्वयं मैक्रोफेज की भर्ती की जाती है। यह दो तरह से किया जाता है:
सबसे पहले, आईएल -3 और ग्रैनुलोसाइट-मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक कारक (जीएम-सीएसएफ) के प्रभाव में अस्थि मज्जा में मैक्रोफेज के भेदभाव को शामिल करने के माध्यम से;
दूसरे, लिम्फोटॉक्सिन और मैक्रोफेज केमोटैक्टिक कारक के प्रभाव में नवगठित मैक्रोफेज रक्तप्रवाह से संक्रमण की जगह पर पलायन करना शुरू कर देते हैं, जहां वे बस जाते हैं, एक मैक्रोफेज-अवरोधक कारक की कार्रवाई का अनुभव करते हैं जो उनकी गतिशीलता को कम करता है।
रोगजनक की विशिष्ट पहचान के बाद सूजन की सक्रिय सीडी4 टी कोशिकाओं द्वारा उत्पादित साइटोकिन्स का सेट सेलुलर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का एक बहु-विषयक विकास प्रदान करता है। इस प्रकार, माना उप-जनसंख्या की कोशिकाएं पर्याप्त प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के आयोजकों के रूप में कार्य करती हैं।
सेल सक्रियण को निष्क्रिय अवस्था से कार्यात्मक रूप से सक्रिय अवस्था में उनके संक्रमण के रूप में समझा जाता है - मैक्रोफेज प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन करते हैं, मस्तूल कोशिकाएं कणिकाओं को बाहर निकालती हैं, मांसपेशियों की कोशिकाएं सिकुड़ती हैं, आदि। एक लिम्फोसाइट के मामले में, सक्रियण का अर्थ निष्क्रिय अवस्था (G0) को छोड़ना भी है, लेकिन थोड़े अलग अर्थ में: आराम करने वाली लिम्फोसाइट कोशिका चक्र के बाहर है, और इसकी सक्रियता का अर्थ है चक्र में प्रवेश करना। लिम्फोसाइटों की सक्रियता का यह परिणाम गहराई से कार्यात्मक है, क्योंकि लिम्फोसाइटों के कार्य की किसी भी अभिव्यक्ति को उनके गुणन से पहले होना चाहिए (चूंकि प्रत्येक क्लोन में कोशिकाओं की प्रारंभिक संख्या कम है)। यह प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं पर लागू नहीं होता है - लिम्फोसाइट्स, जिनकी आबादी में क्लोनल संरचना नहीं होती है। एनके कोशिकाओं की सक्रियता प्रसार से जुड़ी नहीं है और इसका अर्थ है साइटोटोक्सिक कार्य करने के लिए तत्परता की स्थिति में संक्रमण।
टी सेल सक्रियण का आणविक आधार
लिम्फोसाइटों सहित सेल सक्रियण, हमेशा कई जीनों की अभिव्यक्ति से जुड़ा होता है। लिम्फोसाइटों के मामले में, सक्रियण को मुख्य रूप से जीन की अभिव्यक्ति की ओर ले जाना चाहिए जो क्लोन के प्रोलिफ़ेरेटिव विस्तार को सुनिश्चित करता है। प्रसार के लिए टी कोशिकाओं को तैयार करने का सार मुख्य रूप से ऑटोक्राइन ग्रोथ फैक्टर के लिए जीन की अभिव्यक्ति में होता है - आईएल -2 और इसके रिसेप्टर, या बल्कि इस रिसेप्टर की ए-चेन, जो आवश्यक स्तर की आत्मीयता की उपलब्धि सुनिश्चित करता है। साइटोकिन, जो रिसेप्टर के लिए अपने कार्यों को करने के लिए एक शर्त के रूप में कार्य करता है। ये दोनों जीन इंड्यूसिबल हैं, यानी। आराम की स्थिति में, उन्हें बंद कर दिया जाता है, लेकिन एक उत्प्रेरण प्रभाव के जवाब में व्यक्त किया जाता है। एक जीन को चालू करने का संकेत उसके नियामक (प्रवर्तक) क्षेत्र से आता है, जिसमें कुछ प्रोटीनों के साथ विशिष्ट बातचीत के लिए साइटें होती हैं - प्रतिलेखन कारक। इनमें से कुछ प्रोटीन शुरू में सक्रिय रूप में कोशिका में मौजूद होते हैं, लेकिन अधिकांश अनुपस्थित होते हैं और इन्हें नए सिरे से संश्लेषित किया जा सकता है या फॉस्फोराइलेशन या निरोधात्मक सबयूनिट को हटाकर सक्रिय किया जा सकता है। इस प्रकार, सक्रियण का आणविक आधार आवश्यक प्रतिलेखन कारकों का निर्माण है जो प्रेरक जीन की सक्रियता सुनिश्चित करते हैं।
एक्टिवेशन इंड्यूसर का टी-लिम्फोसाइटों पर सक्रिय प्रभाव पड़ता है। शारीरिक स्थितियों के तहत, ऐसा प्रेरक एक एंटीजेनिक उत्तेजना है। अपने आप में, एपीसी के साथ टी-हेल्पर के संपर्क पर प्रतिजन मान्यता, नाभिक में स्थानीयकृत झिल्ली रिसेप्टर और जीन के स्थानिक पृथक्करण के कारण जीन गतिविधि को प्रभावित नहीं कर सकती है। टीसीआर एंटीजन से बंधने के बाद कोशिका में प्रवेश करता है, लेकिन नाभिक में माइग्रेट करने और जीन की गतिविधि को प्रभावित करने के लिए नहीं, बल्कि क्लीव होने के लिए। हालांकि, जब एंटीजेनिक कॉम्प्लेक्स टीसीआर से जुड़ता है, तो एक लागत-प्रभाव के संयोजन में, एक संकेत उत्पन्न होता है जो नाभिक तक पहुंचता है और जीन अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। सिग्नल ट्रांसमिशन कैस्केड सिद्धांत के अनुसार किया जाता है। सिग्नल ट्रांसमिशन के विभिन्न चरणों में, यह एंजाइम अणुओं (मुख्य रूप से प्रोटीन किनेसेस, जो सिग्नल ट्रांसमिशन के प्रत्येक क्रमिक चरण में प्रोटीन को सक्रिय करता है), साथ ही एडेप्टर और जीटीपी-बाइंडिंग प्रोटीन द्वारा किया जाता है। संकेत शुरू में दोहरी है, क्योंकि यह TCR और CD28 से एक साथ प्रेषित होता है। फिर ये रास्ते प्रतिच्छेद करते हैं और फिर से कई शाखाओं में विभाजित हो जाते हैं। प्रत्येक सिग्नलिंग मार्ग के साथ सिग्नल ट्रांसमिशन का अंतिम परिणाम एक ट्रांसक्रिप्शन कारक का गठन होता है। अंजीर में। 3.90 इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसमिशन की एक विशिष्ट योजना को दर्शाता है, जिसके परिणामस्वरूप प्रतिलेखन कारक और जीन सक्रियण का निर्माण होता है। टी कोशिकाओं के सक्रियण के लिए तीन प्रतिलेखन कारकों - एनएफ-एटी, एनएफ-केबी और एपी-1 के गठन की आवश्यकता होती है। अगला, हम डेंड्राइटिक कोशिकाओं द्वारा प्रस्तुत एंटीजन की मान्यता के दौरान टी-हेल्पर्स के सक्रियण के उदाहरण का उपयोग करके इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसमिशन के कार्यान्वयन पर विचार करेंगे।
MHC-II-पेप्टाइड कॉम्प्लेक्स की बाइंडिंग TCR अणु और CD4 रिसेप्टर कोर के संबद्ध अणु में परिवर्तन को प्रेरित करती है। यह अभी तक निश्चित रूप से ज्ञात नहीं है कि क्या केवल रिसेप्टर्स की संरचना में परिवर्तन होता है या वे ओलिगोमेराइज़ करते हैं। इस तरह के परिवर्तन रिसेप्टर और कोरसेप्टर से जुड़े टाइरोसिन किनेसेस को सक्रिय करते हैं - सीडी 4 से जुड़े Lck (p56lck) और CD3 से जुड़े Fyn (p59fyn)। इन tyrosine kinases को रिसेप्टर, या समीपस्थ कहा जाता है, इस तथ्य के कारण कि वे सीधे रिसेप्टर से सटे होते हैं, रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स में प्रवेश करते हैं। ये दोनों किनेसेस Src kinase परिवार से ताल्लुक रखते हैं। इस परिवार के किनेसेस में SH1, SH2 और SH3 डोमेन होते हैं (SH का अर्थ Src-होमोलॉजी है) (चित्र। 3.91)। पहले डोमेन में एंजाइमेटिक गतिविधि होती है, बाकी अन्य किनेसेस और एडेप्टर प्रोटीन के साथ बातचीत करते हैं। tyrosine kinases का कार्य tyrosine अवशेषों पर लक्ष्य प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करना है, जो उनके सक्रियण और कार्यों की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक है, जिसमें एंजाइमी भी शामिल हैं। रिसेप्टर किनसे लक्ष्य असंख्य हैं। इनमें Fyn और Lck अणु स्वयं शामिल हैं (जो उनके ऑटोफॉस्फोराइलेशन को निर्धारित करता है), साथ ही साथ TCR पॉलीपेप्टाइड चेन और अन्य किनेसेस। Lck kinase के लक्ष्य विशेष रूप से विविध हैं।
हालांकि, रिसेप्टर किनेसेस के सक्रियण के लिए प्रारंभिक स्थिति, इसके विपरीत, उनका डीफॉस्फोराइलेशन है, जो पुन: प्रदान करता है-
हाइपरफॉस्फोराइलेटेड से सामान्य अवस्था में जाना। मुद्दा यह है कि, एक रेस्टिंग सेल में, Lck kinase का SH2 डोमेन संवैधानिक रूप से सक्रिय Csk kinase द्वारा C-टर्मिनल tyrosine Y505 अवशेषों के फॉस्फोराइलेशन के कारण मुड़ा हुआ रूप में होता है। फॉस्फोराइलेटेड Y505 एक फॉस्फेट समूह के माध्यम से Sffi डोमेन में एक टाइरोसिन अवशेषों के साथ संपर्क करता है, जिससे अणु का सी-टर्मिनस खींचा जाता है। इस रूप में, एंजाइम निष्क्रिय है, क्योंकि इस मामले में SH1 डोमेन में कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण अवशेष Y394 को फॉस्फोराइलेट नहीं किया जा सकता है। इस तरह के एक कार्यात्मक नाकाबंदी को दूर करने के लिए, डिफॉस्फोराइलेशन आवश्यक है, इसके बाद अणु का खुलासा होता है, जिसे टाइरोसिन फॉस्फेटेस की भागीदारी के साथ किया जाता है। रिसेप्टर किनेसेस को "कार्यशील" अवस्था में स्थानांतरित करने में मुख्य भूमिका CD45 अणु द्वारा निभाई जाती है, जिसके साइटोप्लाज्मिक डोमेन में टाइरोसिन फॉस्फेट की गतिविधि होती है। यह पहले ही उल्लेख किया गया था कि यह बड़ा अणु, जो डेंड्रिटिक सेल और टी-हेल्पर के बीच निकट संपर्क के गठन को रोकता है, पहले प्रतिरक्षा सिनैप्स के क्षेत्र से हटा दिया जाता है, और फिर कुछ अणु इस क्षेत्र में अपना प्रदर्शन करने के लिए वापस आ जाते हैं। कार्य - रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे अणुओं का डीफॉस्फोराइलेशन। Y394 अवशेष फॉस्फोराइलेशन के लिए उपलब्ध होने के बाद, Lck टाइरोसिन किनसे गतिविधि प्रदर्शित कर सकता है।
TCR-CD3 कॉम्प्लेक्स के पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं से प्रेषित संकेतों की पीढ़ी में, सबसे महत्वपूर्ण बात ITAM सक्रियण अनुक्रम के y-, 5-, e- और Z-श्रृंखला के साइटोप्लाज्मिक क्षेत्र में उपस्थिति है, जो कई बार पहले ही उल्लेख किया जा चुका है। इस आकृति की संरचना इस प्रकार है: YXXI / L / VX (6-8) YXXI / L / V (जहाँ Y टायरोसिन है, X कोई अवशेष है, I / L / V isoleucine, leucine या valine है) (चित्र। 3.92) टायरोसिन अवशेषों का फास्फोराइलेशन
चावल। 3.92. सक्रियण और निरोधात्मक रूपांकनों की विशेषताओं की तुलना (ITAM और ITIM)
ITAM में इस क्षेत्र को अधिक दूर स्थित सिग्नलिंग अणुओं के अनुरूप क्षेत्रों द्वारा मान्यता के लिए उपलब्ध कराता है। पॉलीपेप्टाइड श्रृंखलाओं में, टीसीआर सिग्नल ट्रांसडक्शन, जेड-चेन के लिए सबसे महत्वपूर्ण है। TCR के y-, 5-, और ई-श्रृंखलाओं के विपरीत, प्रत्येक में एक ITAM क्षेत्र होता है, Z-श्रृंखला के साइटोप्लाज्मिक भाग में 3 ITAM अनुक्रम होते हैं जो tyrosine kinase ZAP-70 के टायरोसिन अवशेषों के साथ बातचीत के लिए अभिप्रेत हैं। Z- संबद्ध प्रोटीन से - ^ - संबद्ध प्रोटीन; मास 70 kDa) TCR से सिग्नल ट्रांसडक्शन में एक महत्वपूर्ण कारक है जब यह लिगैंड से जुड़ता है। जेड-श्रृंखला का फास्फोराइलेशन सबसे अधिक जिम्मेदार है और साथ ही टी-सेल सक्रियण का सबसे कमजोर चरण है। यह माना जाता है कि इस अणु के सभी ITAM रूपांकनों के फॉस्फोराइलेशन को सुनिश्चित करने के लिए टी-लिम्फोसाइट्स और डेंड्राइटिक कोशिकाओं के संपर्क का दीर्घकालिक रखरखाव आवश्यक है। आराम करने वाली टी-सेल की Z-श्रृंखला में, 1 टाइरोसिन अवशेष फॉस्फोराइलेटेड होता है; फास्फारिलीकरण की कमी से एपोप्टोसिस का विकास होता है (चित्र 3.93)। Z-श्रृंखला और ZAP-kinase की परस्पर क्रिया के बाद,
चावल। 3.94. टी-सेल सक्रियण के दौरान सिग्नलिंग मार्ग की योजना। कॉस्टिम्यूलेशन के साथ संयोजन में एंटीजेनिक एपिटोप के साथ एमएचसी अणु परिसर की मान्यता 5 कैस्केड का उपयोग करके नाभिक को प्रेषित संकेतों के ट्रिगरिंग को प्रेरित करती है जो सेल सक्रियण के लिए आवश्यक 3 प्रतिलेखन कारकों का गठन प्रदान करती है। जिन कारकों के लिए लागत-निर्धारण पर उच्च स्तर की निर्भरता दिखाई गई है, उन्हें बोल्ड आउटलाइन में हाइलाइट किया गया है।
सक्रियण संकेत (चित्र। 3.94) के संचरण के कई समानांतर मार्गों के रूप में एक पूर्ण पैमाने की प्रक्रिया की कल्पना की जाती है।
ZAP-70 अणु Syk परिवार के tyrosine kinases से संबंधित है। इसमें दो SH2 डोमेन का अग्रानुक्रम होता है। श्रृंखला के साथ इसकी बातचीत के लिए शर्त श्रृंखला के ITAM में टायरोसिन अवशेषों का प्रारंभिक फास्फारिलीकरण है। फॉस्फोराइलेशन के बाद, एफ-चेन के ITAM रूपांकनों में दूसरा टायरोसिन अवशेष ZAP-70 kinase के S ^ -डोमेन के टायरोसिन के साथ इंटरैक्ट करता है। नतीजतन, टाइरोसिन फाचेन का फॉस्फेट समूह ZAP-70 अणु के Sffi डोमेन के टायरोसिन के साथ आम हो जाता है। इसके बाद tyrosine kinases Lck और संभवतः Fyn द्वारा ZAP-70 अणु के एंजाइमेटिक डोमेन में tyrosine अवशेषों का फॉस्फोराइलेशन होता है, जो अणु की एंजाइमेटिक (kinase) गतिविधि की सक्रियता की ओर जाता है।
इसके मुख्य सब्सट्रेट के साथ ZAP-70 की बातचीत के कारण आगे सिग्नल ट्रांसमिशन होता है - एडेप्टर प्रोटीन LAT (टी-कोशिकाओं के सक्रियण के लिए लिंकर से - टी-कोशिकाओं के सक्रियण के लिए लिंकर)। यह प्रोटीन झिल्ली से जुड़ा होता है और राफ्ट का हिस्सा होता है। ZAP-70 द्वारा उत्प्रेरित फॉस्फोराइलेशन के बाद, LAT आगे सिग्नल ट्रांसमिशन में शामिल सिग्नलिंग अणुओं को बांधने की क्षमता प्राप्त करता है: एडेप्टर प्रोटीन SLP-76, Grb2, फ़ैक्टर Vav, साथ ही एंजाइम PLCy1 और PI3K। इनमें से कुछ प्रोटीनों की सक्रियता सीधे LAT पर निर्भर नहीं है, बल्कि अप्रत्यक्ष रूप से है। तो, SH3 डोमेन के माध्यम से
Grb2 परिवार के एडेप्टर प्रोटीन के, कारक SLP-76 और Sos सिग्नलिंग मार्ग से जुड़े हुए हैं। SLP-76, बदले में, PLCy1 और रास GTPase के सिग्नलिंग मार्ग से कनेक्शन की मध्यस्थता करता है। PLCy1 सक्रियण tyrosine kinase Itk की भागीदारी के साथ होता है, जो Btk परिवार से संबंधित है, लिम्फोसाइट सक्रियण के दौरान इंट्रासेल्युलर सिग्नल ट्रांसडक्शन में शामिल tyrosine kinases का तीसरा (Src और Syk के बाद) परिवार। एलएटी की प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष भागीदारी के साथ सक्रियण प्रक्रिया में शामिल सभी सिग्नलिंग कारक कोशिका झिल्ली की संरचना में भर्ती होते हैं और इसके फॉस्फॉइनोसाइटाइड घटकों के साथ बातचीत करते हैं। SLP-76, Vav, और Nck की परस्पर क्रिया के दौरान बनने वाला कॉम्प्लेक्स साइटोस्केलेटन PAK और WASP के प्रोटीन के साथ प्रतिक्रिया करता है, जो सक्रिय कोशिकाओं के साइटोस्केलेटन में पुनर्व्यवस्था के मध्यस्थ के रूप में कार्य करता है।
सक्रिय PLCy1 फॉस्फेटिडिलिनोसिटॉल 4,5-बिस्फोस्फेट के दरार को उत्प्रेरित करता है, जिससे डायसिलग्लिसरॉल (DAG) बनता है, जो झिल्ली से बंधा रहता है, और इनोसिटोल 1,4,5-ट्राइफॉस्फेट (चित्र। 3.95)। इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट साइटोप्लाज्म में प्रवेश करता है और एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की सतह पर रिसेप्टर्स के साथ बातचीत करता है, जिससे इंट्रासेल्युलर स्टोर्स से सीए 2 + आयनों की रिहाई होती है। उत्तरार्द्ध के खाली होने से कोशिका झिल्ली में Ca2 + -निर्भर चैनल खुलते हैं, जिसके माध्यम से बाह्य अंतरिक्ष से Ca2 + आयन कोशिका में प्रवेश करते हैं। नतीजतन, कोशिका कोशिका द्रव्य में मुक्त Ca2 + आयनों की सांद्रता बढ़ जाती है। Ca2 + आयन कैल्सीनुरिन फॉस्फेट को सक्रिय करते हैं, जो प्रतिलेखन कारक NF-AT (सक्रिय टी-कोशिकाओं का परमाणु कारक) (चित्र। 3.96) के साइटोप्लाज्मिक घटक को डीफॉस्फोराइलेट करता है। यह नाभिक में कारक के आंदोलन को निर्धारित करता है, परमाणु घटक के साथ बातचीत और एनएफ-एटी अणु के परिपक्व रूप के गठन को टी कोशिकाओं (आईएल 2,) के सक्रियण में शामिल जीनों के प्रमोटर क्षेत्रों में डीएनए के साथ बातचीत करने में सक्षम बनाता है। IL2R, आदि)।
Diacylglycerol को पारंपरिक रूप से प्रोटीन किनेज C (PKC) को सक्रिय करने वाले कारक के रूप में माना जाता है - पहले उल्लेखित सेरीन / tre-
चावल। 3.96. Ca2 + टी-सेल सक्रियण की निर्भर कड़ी और साइक्लोस्पोरिन ए द्वारा इसकी नाकाबंदी। इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट-आश्रित सिग्नलिंग मार्ग, न्यूक्लियस में प्रतिलेखन कारक NF-AT की गतिशीलता की ओर जाता है। इस मार्ग को साइक्लोस्पोरिन ए द्वारा अवरुद्ध किया जा सकता है, जो साइक्लोफिलिन के संयोजन में, कैल्सीनुरिन फॉस्फेट को निष्क्रिय करने में सक्षम है, जो साइटोप्लाज्मिक कारक एनएफ-एटी (जो नाभिक में इसके प्रवास के लिए एक शर्त के रूप में कार्य करता है) के डीफॉस्फोराइलेशन के लिए जिम्मेदार है।
ओनिन किनसे, टी कोशिकाओं के सक्रियण में प्रमुख कारकों में से एक के रूप में पहचाना जाता है। हालांकि, यह पता चला कि डायसाइलग्लिसरॉल द्वारा सक्रिय पीकेसी आइसोफॉर्म टी कोशिकाओं की सक्रियता से संबंधित नहीं हैं। इसमें आइसोफॉर्म 0 पीकेसी शामिल है, जो अपनी "परिपक्वता" के चरम पर प्रतिरक्षा अन्तर्ग्रथन में प्रकट होता है। प्रतिरक्षा अन्तर्ग्रथन में इसकी भर्ती P13K और Vav की गतिविधि पर निर्भर करती है (बाद वाला कारक साइटोस्केलेटन से जुड़ा होता है, जिसकी भूमिका PKC0 के परिवहन में बहुत महत्वपूर्ण है)। चूंकि Vav सक्रियण न केवल TCR के माध्यम से, बल्कि CD28 के माध्यम से भी सिग्नलिंग पर निर्भर करता है, और CD28-निर्भर मार्ग PI3K की भागीदारी के साथ महसूस किया जाता है (यह CD28 के साथ जुड़ा हुआ है - नीचे देखें), यह स्पष्ट हो जाता है कि PI3K और Vav विभिन्न चरणों का प्रतिनिधित्व करते हैं। एक ही सिग्नलिंग मार्ग और इस प्रकार, सक्रियण में PKC0 अणु की भागीदारी CD28 के माध्यम से सह-उत्तेजना पर निर्भर है। इस मामले में, PKC0 के सक्रियण में TCR से आने वाले संकेतों की भूमिका के बारे में कोई संदेह नहीं है, क्योंकि PKC0 kinase Lck द्वारा फॉस्फोराइलेट (और, इसलिए, सक्रिय) है। डायसाइलग्लिसरॉल सहित अन्य कारकों को पीकेसी0 की सक्रियता में भाग लेने की अनुमति है, लेकिन ये प्रभाव गौण हैं। PKC0 सक्रियण सक्रिय कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को रोकने और IL2 और IL2R जीन - AP-1 और NF-kB की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक तीन महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारकों में से दो को चालू करने के लिए आवश्यक है। AP-1 के 0-निर्भर सक्रियण को MAP-cascade की Rac / JNK-शाखा के माध्यम से महसूस किया जाता है (इस पर नीचे चर्चा की जाएगी)। प्रतिलेखन कारक NF-kB के सक्रियण की ओर जाने वाले मार्ग में निम्न शामिल हैं:
मध्यवर्ती क्रमिक रूप से सक्रिय (PKC0 की भागीदारी के साथ) कारक CARMA-1, Bcl-10 और MALT-1, IKK। IKK निरोधात्मक सबयूनिट NF-kB - IkK को फॉस्फोराइलेट करता है, जिससे इसे ubiquitin को बांधने की क्षमता मिलती है, जो इसके बाद के क्षरण को पूर्व निर्धारित करता है। इस मामले में, सक्रिय सबयूनिट एनएफ-केबी जारी किया जाता है, नाभिक में पलायन करता है और प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करता है - टी कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए जीन की अभिव्यक्ति के लिए आवश्यक तीन में से एक। प्रतिलेखन कारक एनएफ-केबी, जो जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं के सक्रियण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, ऊपर चर्चा की गई थी (देखें खंड 2.2.4)।
टी-लिम्फोसाइटों के सक्रियण द्वारा ट्रिगर किया गया एक अन्य सिग्नलिंग मार्ग - एमएपी-कैस्केड, या एमएपी-मॉड्यूल (मिटोजेन-सक्रिय किनेसेस से - माइटोजेन द्वारा सक्रिय किनेसेस) - सेल सक्रियण के दौरान व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। इसकी भूमिका मुख्य रूप से AP-1 प्रतिलेखन कारक (c-jun / c-fos dimer) को शामिल करने में है। इस कैस्केड की 3 शाखाएं हैं, जिससे तीन प्रकार के एमएपी किनेसेस (एमएपी ^ - ईआरके 1 / ईआरके 2 (एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल-रेगुलेटेड किनेसेस से - किनेसेस को एक्स्ट्रासेलुलर सिग्नल द्वारा विनियमित), पी 38 और जेएनके (सी-जून एनएच 2- से) का निर्माण होता है। टर्मिनल किनेसेस - c जून NH2-टर्मिनल किनेसेस। MAP-kinases के सक्रियण के लिए अग्रणी कैस्केड एडेप्टर प्रोटीन और कम आणविक-वजन वाले GTPases की भागीदारी के साथ सक्रिय होते हैं। एडेप्टर प्रोटीनों में से एक, Grb2 (ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर बाउंड प्रोटीन) 2), एलएटी कारक के साथ बातचीत पर सक्रिय होता है। सक्रिय ग्रब 2 स्वचालित रूप से एक अन्य एलएटी-सक्रिय प्रोटीन एसएलपी -76 और कारक एसओएस (सात के बेटे से) एसओएस एक गुआनिन न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन कारक है: यह जीटीपी के लिए जीडीपी के प्रतिस्थापन का कारण बनता है छोटे जी-प्रोटीन में (अर्थात प्रोटीन जो ग्वानिन न्यूक्लियोटाइड्स को बांधते हैं इसलिए, एसएलपी-76 / ग्रब2 / एसओएस कॉम्प्लेक्स रास जी-प्रोटीन के सक्रियण का कारण बनता है, जो संबंधित जीडीपी को जीटीपी में परिवर्तित करता है। रास-जीटीपी सेरीन / थ्रेओनीन किनसे राफ को सक्रिय करता है। (MAP kinase kinase kinase - MCCK) प्रतिक्रियाओं का निम्नलिखित झरना इस प्रकार है: R af MEK (MAP kinase kinase - MCC) को सक्रिय करता है, और MEK उपरोक्त MAP kinases ERK1 और ERO को सक्रिय करता है। एमएपी कैस्केड की जेएनके शाखा की सक्रियता पूर्वोक्त कारक Vav (LAT पर निर्भर और साइटोस्केलेटन की सक्रियता के साथ-साथ PKC0, ऊपर देखें) द्वारा शुरू की गई है। यह आरएसी जी-प्रोटीन (आरएचओ परिवार) के साथ एक परिसर में जीडीपी के जीटीपी में संक्रमण का कारण बनता है। Rac-GTP MEKK kinase (ICRC के रूप में कार्य करता है) को सक्रिय करता है, यह JNKK kinase (MKK) को सक्रिय करता है, जो बदले में JNK MAP kinase को सक्रिय करता है। MAP-मॉड्यूल का तीसरा मार्ग, MAP-kinase p38 के निर्माण की ओर ले जाता है, यह भी Rho परिवार के G- प्रोटीन पर निर्भर करता है। यह सामान्य योजना में अन्य दो रास्तों के समान है, लेकिन इसका कम विस्तार से अध्ययन किया गया है।
MAP kinases ERK1 / ERK2, JNK, और p38 TXY मोटिफ में थ्रेओनीन और टाइरोसिन अवशेषों के फॉस्फोराइलेशन द्वारा सक्रिय होते हैं, और तीन प्रकार के किनेसेस में X की भूमिका क्रमशः विभिन्न अवशेषों (ग्लू, प्रो और ग्लाइ) द्वारा निभाई जाती है। ) ये एमएपी किनेसेस कई सेलुलर प्रक्रियाओं में शामिल ट्रांसक्रिप्शन कारकों के गठन के लिए जिम्मेदार हैं। ERK1 / ERK2 प्रतिलेखन कारक AP-1 और Elk-1, JNK - कारक ATF2, Elk-1 और c-Jun (घटक AP-1), p38 - कारक ATF2, Elk-1 और MEF-2C के गठन को निर्धारित करता है।
टी कोशिकाओं के सक्रियण के दौरान ऊपर चर्चा किए गए सिग्नलिंग मार्गों की ट्रिगरिंग टीसीआर के समानांतर बंधन और सीडी 28 अणु के माध्यम से सह-उत्तेजना के साथ होती है। इन झिल्ली अणुओं के माध्यम से स्विच किए जाने वाले सिग्नलिंग पथों का अंतर, साथ ही साथ इन मार्गों की बातचीत को समझना, पूरी तरह से पूरा नहीं हुआ है। हालांकि, समग्र तस्वीर लागत-निर्धारण के आणविक आधार की सामान्य समझ प्रदान करने के लिए पर्याप्त स्पष्ट है। जब TCR बाइंडिंग को कोरसेप्टर के बंधन के साथ समन्वित किया जाता है, तो TCR-CD3 जटिल परिवर्तनों की संरचना, CD4 रिसेप्टर टाइरोसिन किनेसेस Fyn और Lck, साथ ही फॉस्फेट CD45 को सक्रिय करता है। "समीपस्थ" घटनाओं का अंतिम परिणाम रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स की जेड-श्रृंखला का फॉस्फोराइलेशन और किनासे ZAP-70 के लिए एक सक्रियण संकेत का संचरण है। इसके अलावा, एडेप्टर प्रोटीन LAT, SLP-76, और Vav की भागीदारी के साथ, सिग्नल ट्रांसडक्शन में शामिल क्षेत्र का काफी विस्तार हुआ है, जिसमें झिल्ली-बाध्य किनेसेस, साइटोस्केलेटन और छोटे जी-प्रोटीन शामिल हैं। Ca2 + के एकत्रीकरण और प्रतिलेखन कारक NF-AT के सक्रियण के लिए सिग्नलिंग मार्ग अग्रणी (PLCyl सक्रियण के माध्यम से, इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट का निर्माण और कैल्सीनुरिन का सक्रियण), जाहिरा तौर पर, लागत-निर्धारण के दौरान उत्पन्न संकेतों की प्रत्यक्ष भागीदारी के बिना महसूस किया जाता है। अन्य रास्ते कमोबेश कॉस्टिमुलिटरी सिग्नल पर निर्भर हैं।
CD28 के माध्यम से सह-उत्तेजना का सबसे प्रत्यक्ष परिणाम झिल्ली एंजाइम PI3K की सक्रियता है, जो शारीरिक रूप से CD28 अणु से बंधा होता है। यह एंजाइम फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4, 5-बिस्फोस्फेट के गठन को उत्प्रेरित करता है, जो इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट के स्रोत के रूप में कार्य करता है। हालाँकि, यह घटना सीधे सक्रियण से संबंधित नहीं है और इसे प्रारंभिक माना जा सकता है। सेल सक्रियण पर, फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट Vav को सक्रिय करता है, जो साइटोस्केलेटन सक्रियण प्रक्रिया में शामिल होने के लिए जिम्मेदार एक नोडल कारक है और PKC0 प्रोटीन किनसे की भर्ती और सक्रियण में शामिल है। यह एंजाइम सिग्नलिंग मार्ग के कामकाज के लिए महत्वपूर्ण है जिससे प्रतिलेखन कारक NF-kB और AP-1 का निर्माण होता है। दोनों ही मामलों में, एमएपी कैस्केड की आरएसी / जेएनके शाखा की सक्रियता में पीकेसी0 की भूमिका सबसे स्पष्ट है। एमएपी कैस्केड की राफ / ईआरके और आरएसी / पी 38 शाखाएं पीकेसी0 पर कम निर्भर हैं और इसलिए, लागत पर। इस प्रकार, कॉस्टिम्यूलेशन का आणविक आधार टी-हेल्पर की सक्रियता में सिग्नलिंग मार्ग की भागीदारी है, जिसे तीन प्रमुख कारकों की भागीदारी के साथ महसूस किया जाता है - प्रोटीन किनेज सी के पीआई 3 के, कारक वाव, और आइसोफॉर्म 0। तीन कुंजी में से प्रतिलेखन कारक जो टी-कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए जीन को ट्रिगर करते हैं, दो (एपी -1 और एनएफ-केबी) की अभिव्यक्ति लागत-निर्धारण पर निर्भर करती है और केवल एनएफ-एटी के उत्पादन के लिए प्रत्यक्ष लागत-निर्धारण की आवश्यकता नहीं होती है।
इस प्रकार, परिणामस्वरूप, टी-सेल में 3 प्रतिलेखन कारक बनते हैं - NF-AT, NF-kB AP-1। इन कारकों का गठन विभिन्न तरीकों से होता है। सक्रिय NF-AT एक डिमर की असेंबली के परिणामस्वरूप बनता है जिसमें NF-AT - NF-ATc और NF-ATn के साइटोप्लाज्मिक और परमाणु उप-घटक शामिल होते हैं। यदि एनएफ-एटीएन टी-सेल नाभिक में हमेशा मौजूद एक संवैधानिक कारक है, तो एनएफ-एटीसी को नाभिक में प्रवास के लिए सक्रिय किया जाना चाहिए, जो कैल्सीनुरिन (ऊपर देखें) द्वारा उत्प्रेरित इसके डीफॉस्फोराइलेशन द्वारा प्राप्त किया जाता है। प्रतिलेखन कारक NF-kB IkB-NF-kB कॉम्प्लेक्स से निरोधात्मक सबयूनिट IkB के दरार द्वारा सक्रिय होता है। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, यह IKK द्वारा IkB के फॉस्फोराइलेशन पर होता है, जो PKC0 की भागीदारी से सक्रिय होता है। फॉस्फोराइलेटेड सबयूनिट गिरावट के लिए उपलब्ध हो जाता है
सर्वव्यापी मार्ग के साथ। फैक्टर एपी -1 दो इंड्यूसिबल प्रोटोनकोजीन, सी-फॉस और सी-जून के प्रोटीन उत्पादों का एक डिमर है। इन जीनों की अभिव्यक्ति और प्रोटीन के संश्लेषण के लिए उपयुक्त प्रतिलेखन कारकों की आवश्यकता होती है, अर्थात् एल्क -1 (सी-फॉस के लिए) और जेएनके (सी-जून के लिए)। जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, एल्क -1 और जेएनके एमएपी कैस्केड की विभिन्न शाखाओं की गतिविधियों के अंतिम उत्पाद हैं। प्रोटीन सी-फॉस और सी-जून संश्लेषित डे नोवो होमो- और हेटेरोडिमर्स बनाते हैं जो एपी -1 ट्रांसक्रिप्शन कारक बनाते हैं।
टी कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए जीन को शामिल करने के लिए तीन कारकों (एनएफ-एटी, एनएफ-केबी, और एपी -1) की आवश्यकता होती है, मुख्य रूप से आईएल 2 और आईएल 2 आर। IL2 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र में प्रतिलेखन कारकों के लिए 9 बाध्यकारी साइट हैं (चित्र। 3.97)। उनमें से, ऑक्टोमर के लिए 2 बाध्यकारी साइटें हैं, जो जीन प्रेरण की प्रक्रिया को सीमित नहीं करती हैं। तीन प्रमुख ट्रांसक्रिप्शन कारकों में से, एनएफ-केबी एक साइट पर एक प्रमोटर के साथ इंटरैक्ट करता है, अन्य ट्रांसक्रिप्शन कारकों से स्वतंत्र। दो अन्य कारक, NF-AT और AP-1, प्रमोटर के साथ एक दूसरे से अलग (प्रत्येक में 1 बाध्यकारी साइट) और एक जटिल (3 बाध्यकारी साइट) दोनों के साथ बातचीत करते हैं। उपयुक्त प्रतिलेखन कारकों के साथ सभी साइटों को भरना, जीन प्रेरण के लिए अग्रणी, टी कोशिकाओं के सक्रियण पर संकेत पारगमन का अंतिम परिणाम है।
ऊपर, टी-हेल्पर्स की सक्रियता में शामिल सिग्नलिंग मार्गों पर विस्तार से चर्चा की गई। साइटोटोक्सिक टी कोशिकाएं समान तंत्र द्वारा सक्रिय होती हैं।
3.5.2.2. टी सेल सक्रियण की अभिव्यक्ति
सीडी 4 + टी कोशिकाओं (किसी भी टी लिम्फोसाइट्स की तरह) के सक्रियण से बड़ी संख्या में जीन की अभिव्यक्ति होती है, जिनमें से आईएल 2 और आईएल 2 आर जीन मुख्य प्रभावकारी घटनाओं के कार्यान्वयन में सबसे बड़ी भूमिका निभाते हैं, साइटोकाइन आईएल -2 को एन्कोड करते हैं और क्रमशः इसके रिसेप्टर की ए-चेन। IL2 जीन की अभिव्यक्ति उत्तेजक संकेत प्राप्त करने के लगभग 1 घंटे बाद होती है। इन विट्रो में उत्तेजित टी कोशिकाओं द्वारा IL-2 प्रोटीन के स्राव का पता 3-4 घंटों के बाद लगाया जाता है; यह 8-12 घंटों के बाद चरम पर पहुंच जाता है और 24 घंटों के बाद बंद हो जाता है। विवो में, आईएल -2 स्राव एंटीजन प्रशासन के 1-3 दिन बाद शुरू होता है
चावल। 3.98. टी-सेल सक्रियण अणुओं की अभिव्यक्ति की समय की गतिशीलता। ग्राफ पर
टी कोशिकाओं की उत्तेजना के बाद प्रमुख सक्रियण अणुओं की अभिव्यक्ति का समय न दिखाएं
(टीकाकरण) और 7-12 दिनों तक रहता है। IL-2 रिसेप्टर की α-श्रृंखला की अभिव्यक्ति कुछ समय बाद होती है और लंबे समय तक चलती है - इन विट्रो में उत्तेजना के 4 घंटे बाद इसका पता लगाया जाता है; यह 2-3 दिनों के बाद अपने अधिकतम तक पहुँच जाता है और 5 दिनों के बाद रुक जाता है (चित्र 3.98)।
इसके साथ ही IL2 जीन के साथ, c-Myc और N-Myc जीन, जिन्हें प्रारंभिक सक्रियण जीन कहा जाता है, उत्तेजक (शारीरिक स्थितियों के तहत, एंटीजेनिक पेप्टाइड-MHC कॉम्प्लेक्स) की कार्रवाई के बाद जितनी जल्दी हो सके व्यक्त किए जाते हैं। वे समसूत्रण के लिए कोशिकाओं को तैयार करने में शामिल हैं। 2-3 घंटों के बाद, सीडी 69 टी-सेल की सतह पर दिखाई देता है - सबसे पहला सक्रियण एंटीजन, आंशिक रूप से इंट्रासेल्युलर स्टोर्स से जुटाया जाता है, और आंशिक रूप से व्यक्त किया जाता है। इसकी अभिव्यक्ति एक दिन से अधिक समय तक चलती है। CD69 के तुरंत बाद, एक और प्रारंभिक सक्रियण मार्कर, CD25, कोशिका की सतह पर प्रकट होता है, जो IL-2 के लिए रिसेप्टर की पहले से ही उल्लिखित श्रृंखला का प्रतिनिधित्व करता है। कुछ समय पहले, कई साइटोकिन जीन की अभिव्यक्ति और संबंधित साइटोकिन्स (IFNy, IL-4, IL-5, IL-6) की सीमित मात्रा के संश्लेषण का पता चला था।
सक्रियण की निम्नलिखित अभिव्यक्तियाँ उत्तेजक की क्रिया के एक दिन बाद देखी जाती हैं जब ट्रांसफ़रिन रिसेप्टर अणु (CD71) व्यक्त किया जाता है। यह कारक प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, क्योंकि इसके कार्यान्वयन के लिए लौह आयनों की आवश्यकता होती है। बाद के दिनों (3-6 दिनों) में, एमएचसी-द्वितीय अणुओं को टी-सेल सक्रियण के देर से मार्करों के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है, और फिर पी 1-इंटीग्रिन, बहुत देर से सक्रियण एंटीजन के रूप में नामित किया जाता है - वीएलए (बहुत देर से सक्रियण एंटीजन), और केमोकाइन्स स्रावित होते हैं। सेल सक्रियण के इन देर से अभिव्यक्तियों को प्रोलिफेरेटिव प्रक्रिया के साथ जोड़ा जाता है।