औषधीय उत्पादों के नैदानिक ​​परीक्षणों के प्रकार। दवाओं के नैदानिक ​​परीक्षण

आज रूस में बड़ी संख्या में दवाओं के अंतरराष्ट्रीय नैदानिक ​​परीक्षण चल रहे हैं। यह रूसी रोगियों को क्या देता है, मान्यता प्राप्त केंद्रों के लिए क्या आवश्यकताएं हैं, अध्ययन में भागीदार कैसे बनें, और क्या इसके परिणामों को गलत साबित किया जा सकता है, रूस और अंतरराष्ट्रीय दवा कंपनी के सीआईएस देशों में नैदानिक ​​​​परीक्षणों के निदेशक तात्याना सेरेब्रीकोवा एमएसडी (मर्क शार्प एंड डोहमे) ने मेडन्यूज को बताया।

तातियाना सेरेब्रीकोवा। फोटो: व्यक्तिगत संग्रह से

एक दवा अपने आविष्कार के क्षण से लेकर फार्मेसी नेटवर्क में प्रवेश करने के लिए क्या रास्ता अपनाती है?

- यह सब एक प्रयोगशाला से शुरू होता है जहां प्रीक्लिनिकल अध्ययन किए जाते हैं। नई दवा की सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए प्रयोगशाला में जानवरों पर इसका परीक्षण किया जा रहा है। यदि प्रीक्लिनिकल अध्ययन के दौरान कुछ जोखिमों की पहचान की जाती है, उदाहरण के लिए, टेराटोजेनिसिटी (जन्मजात विकृतियों का कारण बनने की क्षमता), तो ऐसी दवा का उपयोग नहीं किया जाएगा।

यह शोध की कमी थी जिसके कारण 1950 के दशक में थैलिडोमाइड के उपयोग के गंभीर परिणाम सामने आए। इसे लेने वाली गर्भवती महिलाओं ने विकृत बच्चों को जन्म दिया। यह एक अद्भुत उदाहरण है, जिसका उल्लेख नैदानिक ​​औषध विज्ञान पर सभी पाठ्यपुस्तकों में किया गया है और जिसने पूरी दुनिया को बाजार में नई दवाओं की शुरूआत पर नियंत्रण को मजबूत करने के लिए प्रेरित किया, जिससे एक पूर्ण अनुसंधान कार्यक्रम आयोजित करना अनिवार्य हो गया।

नैदानिक ​​अनुसंधान में कई चरण होते हैं। पहले, एक नियम के रूप में, स्वस्थ स्वयंसेवकों को शामिल किया जाता है, यहां दवा की सुरक्षा की पुष्टि की जाती है। दूसरे चरण में, कम संख्या में रोगियों में रोग के उपचार के लिए दवा की प्रभावशीलता का मूल्यांकन किया जाता है। तीसरे में इनकी संख्या बढ़ रही है। और यदि शोध के परिणाम बताते हैं कि कोई दवा प्रभावी और सुरक्षित है, तो इसे उपयोग के लिए पंजीकृत किया जा सकता है। स्वास्थ्य मंत्रालय इसमें लगा हुआ है।

रूस में पंजीकरण के लिए दस्तावेज दाखिल करते समय विदेशों में विकसित दवाएं, एक नियम के रूप में, पहले से ही यूएसए (खाद्य एवं औषधि प्रशासन, एफडीए) या यूरोप (यूरोपीय मेडिसिन एजेंसी, ईएमए) में पंजीकृत हैं। हमारे देश में एक दवा को पंजीकृत करने के लिए, रूस में किए गए नैदानिक ​​परीक्षणों के डेटा की आवश्यकता होती है।

दवा का उत्पादन अनुसंधान चरण में शुरू होता है - कम मात्रा में - और पंजीकरण के बाद इसे बढ़ाया जाता है। विभिन्न देशों में स्थित कई कारखाने एक दवा के उत्पादन में भाग ले सकते हैं।

यह इतना महत्वपूर्ण क्यों है कि रूसी अनुसंधान में भाग लें?

- हम विशेष रूप से विशिष्ट बीमारियों से पीड़ित रूसी रोगियों के बारे में बात कर रहे हैं, ये आवश्यकताएं स्वस्थ स्वयंसेवकों पर लागू नहीं होती हैं। यह सुनिश्चित करना आवश्यक है कि दवा रूसी रोगियों के लिए उतनी ही सुरक्षित और प्रभावी है जितनी अन्य देशों में अनुसंधान प्रतिभागियों के लिए है। तथ्य यह है कि विभिन्न कारकों (जीनोटाइप, उपचार प्रतिरोध, देखभाल के मानकों) के आधार पर, विभिन्न आबादी और क्षेत्रों में दवा के प्रभाव भिन्न हो सकते हैं।

यह विशेष रूप से महत्वपूर्ण है जब टीकों की बात आती है। विभिन्न देशों के निवासियों में अलग-अलग प्रतिरक्षा हो सकती है, इसलिए, एक नया टीका पंजीकृत करने के लिए, रूस में नैदानिक ​​परीक्षण अनिवार्य हैं।

क्या रूस में नैदानिक ​​परीक्षण करने के सिद्धांत विश्व अभ्यास में स्वीकृत सिद्धांतों से किसी तरह भिन्न हैं?

- दुनिया में सभी क्लिनिकल परीक्षण गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस (जीसीपी) नामक एक अंतरराष्ट्रीय मानक के अनुसार आयोजित किए जाते हैं। रूस में, यह मानक GOST प्रणाली में शामिल है, इसकी आवश्यकताओं को कानून में निहित किया गया है। प्रत्येक अंतरराष्ट्रीय बहुकेंद्रीय अध्ययन एक प्रोटोकॉल (एक अध्ययन के संचालन के लिए विस्तृत निर्देश) के अनुसार किया जाता है, सभी देशों के लिए समान और इसमें भाग लेने वाले सभी अनुसंधान केंद्रों के लिए अनिवार्य है। यूके, दक्षिण अफ्रीका, रूस, चीन और संयुक्त राज्य अमेरिका एक अध्ययन में भाग ले सकते हैं। लेकिन, एकल प्रोटोकॉल के लिए धन्यवाद, सभी देशों के प्रतिभागियों के लिए इसकी शर्तें समान होंगी।

सफल नैदानिक ​​परीक्षण सुनिश्चित करते हैं कि नई दवा वास्तव में प्रभावी और सुरक्षित है?

- इसलिए उन्हें आयोजित किया जाता है। अनुसंधान प्रोटोकॉल अन्य बातों के अलावा, प्राप्त जानकारी को संसाधित करने के सांख्यिकीय तरीकों, सांख्यिकीय रूप से विश्वसनीय परिणाम प्राप्त करने के लिए आवश्यक रोगियों की संख्या निर्धारित करता है। इसके अलावा, केवल एक अध्ययन के परिणामों के आधार पर किसी दवा की प्रभावशीलता और सुरक्षा पर कोई निष्कर्ष नहीं दिया गया है। एक नियम के रूप में, पूरक अध्ययन का एक पूरा कार्यक्रम किया जाता है - रोगियों की विभिन्न श्रेणियों पर, विभिन्न आयु समूहों में।

नियमित चिकित्सा पद्धति में पंजीकरण और उपयोग के बाद, दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा की निगरानी जारी है। यहां तक ​​​​कि सबसे बड़े अध्ययन में कुछ हजार से ज्यादा मरीज शामिल नहीं हैं। और बहुत बड़ी संख्या में लोग पंजीकरण के बाद इस दवा का सेवन करेंगे। निर्माता दवा के किसी भी दुष्प्रभाव की घटना के बारे में जानकारी एकत्र करना जारी रखता है, भले ही वे पंजीकृत हों और उपयोग के निर्देशों में शामिल हों या नहीं।

नैदानिक ​​परीक्षण करने के लिए कौन पात्र है?

- एक अध्ययन की योजना बनाते समय, निर्माण कंपनी को इसे किसी विशिष्ट देश में संचालित करने की अनुमति प्राप्त करनी होगी। रूस में, ऐसा परमिट स्वास्थ्य मंत्रालय द्वारा जारी किया जाता है। वह क्लिनिकल परीक्षण करने के लिए मान्यता प्राप्त चिकित्सा संस्थानों का एक विशेष रजिस्टर भी रखता है। और ऐसे प्रत्येक संस्थान में, कई आवश्यकताओं को पूरा किया जाना चाहिए - कर्मियों, उपकरणों, चिकित्सा शोधकर्ताओं के अनुभव के लिए। स्वास्थ्य मंत्रालय द्वारा मान्यता प्राप्त केंद्रों में से, निर्माता उन केंद्रों को चुनता है जो उसके शोध के लिए उपयुक्त हैं। एक विशिष्ट अध्ययन के लिए चुने गए केंद्रों की सूची के लिए भी स्वास्थ्य मंत्रालय से अनुमोदन की आवश्यकता होती है।

क्या रूस में ऐसे कई केंद्र हैं? वे कहाँ केंद्रित हैं?

- सैकड़ों मान्यता प्राप्त केंद्र। यह आंकड़ा असंगत है, क्योंकि किसी की मान्यता समाप्त हो जाती है और वह अब काम नहीं कर सकता, जबकि कुछ नए केंद्र, इसके विपरीत, अनुसंधान में शामिल हो जाते हैं। ऐसे केंद्र हैं जो केवल एक बीमारी के लिए काम करते हैं, और बहु-विषयक हैं। ऐसे केंद्र देश के विभिन्न क्षेत्रों में स्थित हैं।

अनुसंधान के लिए कौन भुगतान करता है?

- दवा के निर्माता। वह अध्ययन के ग्राहक के रूप में कार्य करती है और कानून के मानदंडों के अनुसार अनुसंधान केंद्रों को इसके संचालन की लागत का भुगतान करती है।

और उनकी गुणवत्ता को कौन नियंत्रित करता है?

- गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस (जीसीपी) मानता है कि गुणवत्ता सुनिश्चित करने के लिए सभी शोध मानकीकृत दिशानिर्देशों के अनुसार किए जाते हैं। विभिन्न स्तरों पर अनुपालन की निगरानी की जाती है। यह सुनिश्चित करने की जिम्मेदारी स्वयं अनुसंधान केंद्र की है कि अनुसंधान अच्छी गुणवत्ता का है, और इसकी देखरेख नामित प्रधान अन्वेषक द्वारा की जाती है। निर्माण कंपनी, अपने हिस्से के लिए, अध्ययन के संचालन की निगरानी करती है, नियमित रूप से अपने प्रतिनिधि को अनुसंधान केंद्र में भेजती है। सभी प्रोटोकॉल आवश्यकताओं और GCP मानकों के अनुपालन को सत्यापित करने के लिए अंतर्राष्ट्रीय, ऑडिट सहित स्वतंत्र संचालन का एक अनिवार्य अभ्यास है। इसके अलावा, स्वास्थ्य मंत्रालय अपने निरीक्षण भी करता है, मान्यता प्राप्त केंद्रों की आवश्यकताओं के अनुपालन की निगरानी करता है। यह बहुस्तरीय निगरानी प्रणाली यह सुनिश्चित करती है कि अध्ययन से प्राप्त जानकारी सही है और रोगियों के अधिकारों का सम्मान किया जाता है।

क्या शोध के परिणामों को गलत साबित करना संभव है? उदाहरण के लिए, ग्राहक के हित में?

- निर्माण कंपनी मुख्य रूप से एक विश्वसनीय परिणाम प्राप्त करने में रुचि रखती है। यदि, खराब तरीके से किए गए अध्ययन के कारण, दवा के उपयोग के बाद, रोगियों का स्वास्थ्य बिगड़ता है, तो इसके परिणामस्वरूप कानूनी कार्यवाही और बहु-मिलियन-डॉलर का जुर्माना हो सकता है।

शोध के क्रम में इंसानों पर एक नई दवा का परीक्षण किया जा रहा है। यह कितना खतरनाक है?

गर्भवती एलिसन लैपर (मूर्तिकार मार्क क्विन)। कलाकार एलिसन लैपर फ़ोकोमेलिया के सबसे प्रसिद्ध पीड़ितों में से एक है, गर्भावस्था के दौरान थैलिडोमाइड लेने वाली मां से जुड़ा जन्म दोष। फोटो: गेलरी / फ़्लिकर

- खतरा हमेशा और हर जगह होता है। लेकिन मनुष्यों में एक नई दवा की जांच की जा रही है जब उपचार के लाभ जोखिम से अधिक हो जाते हैं। कई रोगियों के लिए, विशेष रूप से कैंसर के गंभीर रूप वाले लोगों के लिए, नैदानिक ​​अनुसंधान नवीनतम दवाओं तक पहुंच प्राप्त करने का एक मौका है, जो वर्तमान में सबसे अच्छी चिकित्सा है। अध्ययन स्वयं इस तरह से आयोजित किए जाते हैं कि प्रतिभागियों के लिए जोखिम कम से कम हो, पहले दवा का परीक्षण एक छोटे समूह में किया जाता है। रोगियों के लिए सख्त चयन मानदंड भी हैं। सभी शोध प्रतिभागियों के लिए, विशेष बीमा जारी किया जाता है।

अनुसंधान में भाग लेना रोगी की एक सचेत पसंद है। डॉक्टर उसे जांच दवा के साथ इलाज के सभी जोखिमों और संभावित लाभों के बारे में बताता है। और रोगी एक दस्तावेज पर हस्ताक्षर करता है जो पुष्टि करता है कि उसे सूचित किया गया है और अध्ययन में भाग लेने के लिए सहमत है। स्वस्थ स्वयंसेवकों को भी अनुसंधान में शामिल किया जाता है, जो भागीदारी के लिए शुल्क प्राप्त करते हैं। लेकिन यह कहा जाना चाहिए कि स्वयंसेवकों के लिए नैतिक और नैतिक पक्ष का विशेष महत्व है, यह समझ कि अनुसंधान में उनकी भागीदारी से वे बीमार लोगों की मदद करते हैं।

एक बीमार व्यक्ति नई दवाओं के शोध में कैसे भाग ले सकता है?

- यदि किसी मरीज का इलाज क्लिनिक में किया जा रहा है जिसके आधार पर अध्ययन किया जा रहा है, तो, सबसे अधिक संभावना है, उसे इसका प्रतिभागी बनने की पेशकश की जाएगी। आप स्वयं भी ऐसे क्लिनिक से संपर्क कर सकते हैं और अध्ययन में शामिल होने की संभावना के बारे में पूछताछ कर सकते हैं। उदाहरण के लिए, रूस में वर्तमान में हमारी नई इम्यूनो-ऑन्कोलॉजिकल दवा के लगभग 30 अध्ययन चल रहे हैं। पूरे देश में 300 से अधिक मान्यता प्राप्त अनुसंधान केंद्र उनमें भाग लेते हैं। हमने विशेष रूप से एक "हॉट लाइन" (+7 495 916 71 00, एक्सटेंशन 391) खोली है, जिसके माध्यम से डॉक्टर, मरीज और उनके रिश्तेदार उन शहरों और चिकित्सा संस्थानों के बारे में जानकारी प्राप्त कर सकते हैं जहां ये अध्ययन किए जाते हैं, साथ ही इसके बारे में भी जानकारी प्राप्त कर सकते हैं। उनमें भाग लेने का अवसर।

गोस्ट आर 56701-2015

रूसी संघ का राष्ट्रीय मानक

चिकित्सा उपयोग के लिए औषधीय उत्पाद

नैदानिक ​​​​परीक्षणों और दवा पंजीकरण के बाद के संचालन के लिए प्रीक्लिनिकल सुरक्षा अध्ययन की योजना के लिए दिशानिर्देश

चिकित्सा अनुप्रयोगों के लिए दवाएं। मानव नैदानिक ​​परीक्षणों के संचालन के लिए गैर-नैदानिक ​​सुरक्षा अध्ययनों पर मार्गदर्शन और फार्मास्यूटिकल्स के लिए विपणन प्राधिकरण

ओकेएस 11.020
11.120.01

परिचय दिनांक 2016-07-01

प्रस्तावना

1 मानकीकरण के लिए तकनीकी समिति द्वारा तैयार टीसी 458 "दवाओं का विकास, उत्पादन और गुणवत्ता नियंत्रण" पैराग्राफ 4 में निर्दिष्ट दस्तावेज़ के रूसी में अपने स्वयं के प्रामाणिक अनुवाद के आधार पर

2 मानकीकरण टीसी 458 के लिए तकनीकी समिति द्वारा प्रस्तुत "दवाओं का विकास, उत्पादन और गुणवत्ता नियंत्रण"

3 नवंबर 11, 2015 एन 1762-सेंट के तकनीकी विनियमन और मेट्रोलॉजी के लिए संघीय एजेंसी के आदेश द्वारा स्वीकृत और प्रभावी।

4 यह अंतर्राष्ट्रीय मानक अंतर्राष्ट्रीय दस्तावेज़ ICH M3 (R2) के समान है: 2009 * "औषधीय उत्पादों के संचालन के लिए गैर-नैदानिक ​​​​सुरक्षा अध्ययनों पर मार्गदर्शन" (ICH M3 (R2): 2009 "मानव नैदानिक ​​परीक्षण और फार्मास्यूटिकल्स के लिए विपणन प्राधिकरण") . "चिकित्सा उपयोग के लिए दवाएं" मानकों के मौजूदा सेट में अपनाए गए नामों के साथ जोड़ने के लिए इस मानक का शीर्षक निर्दिष्ट अंतरराष्ट्रीय दस्तावेज़ के शीर्षक के सापेक्ष बदल दिया गया है। इस मानक को लागू करते समय, संदर्भ अंतरराष्ट्रीय मानकों के बजाय, परिशिष्ट हाँ में निर्दिष्ट रूसी संघ के संबंधित राष्ट्रीय मानकों का उपयोग करने की अनुशंसा की जाती है
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* पाठ में उल्लिखित अंतरराष्ट्रीय और विदेशी दस्तावेजों तक पहुंच उपयोगकर्ता सहायता सेवा से संपर्क करके प्राप्त की जा सकती है। - डेटाबेस के निर्माता से नोट।

5 पहली बार पेश किया गया


इस मानक के आवेदन के नियम में निर्धारित हैंगोस्ट आर 1.0-2012 (खंड 8)। इस मानक में परिवर्तन के बारे में जानकारी वार्षिक (चालू वर्ष की 1 जनवरी तक) सूचना सूचकांक "राष्ट्रीय मानक" में प्रकाशित होती है, और परिवर्तनों और संशोधनों का आधिकारिक पाठ मासिक प्रकाशित सूचना सूचकांक "राष्ट्रीय मानक" में प्रकाशित होता है। इस मानक के संशोधन (प्रतिस्थापन) या रद्द करने के मामले में, संबंधित नोटिस मासिक सूचना सूचकांक "राष्ट्रीय मानक" के अगले अंक में प्रकाशित किया जाएगा। प्रासंगिक सूचना, नोटिस और ग्रंथ सार्वजनिक सूचना प्रणाली में भी पोस्ट किए जाते हैं - इंटरनेट पर तकनीकी विनियमन और मेट्रोलॉजी के लिए संघीय एजेंसी की आधिकारिक वेबसाइट (www.gost.ru) पर।

परिचय

परिचय

इस मानक का उद्देश्य औषधीय उत्पादों के प्रीक्लिनिकल परीक्षणों की योजना के लिए दृष्टिकोण स्थापित करना है जो यूरोपीय संघ, संयुक्त राज्य अमेरिका, जापान और अन्य देशों के साथ समान हैं जो अंतरराष्ट्रीय आईसीएच दिशानिर्देशों को लागू करने की संभावना को प्रमाणित करने के लिए लागू करते हैं। एक निश्चित प्रकृति और अवधि के नैदानिक ​​परीक्षण, साथ ही बाद में राज्य पंजीकरण।

मानक नैदानिक ​​​​परीक्षणों के समय पर संचालन को बढ़ावा देता है, 3R सिद्धांत (कम / परिष्कृत / प्रतिस्थापित) के अनुसार प्रयोगशाला जानवरों के उपयोग को कम करता है और दवा विकास में अन्य संसाधनों के उपयोग को कम करता है। नए वैकल्पिक तरीकों के उपयोग पर विचार किया जाना चाहिए कृत्रिम परिवेशीयसुरक्षा का आकलन करने के लिए। इन विधियों, जब आईसीएच दिशानिर्देशों को लागू करने वाले देशों में सभी नियामकों द्वारा उचित रूप से मान्य और स्वीकार किए जाते हैं, मौजूदा मानक विधियों को प्रतिस्थापित कर सकते हैं।

यह अंतर्राष्ट्रीय मानक दवाओं के सुरक्षित, नैतिक विकास और रोगियों को उनकी उपलब्धता को बढ़ावा देता है।

औषधीय उत्पादों के राज्य पंजीकरण के उद्देश्य से किए गए प्रीक्लिनिकल सुरक्षा मूल्यांकन में आमतौर पर निम्नलिखित चरण शामिल होते हैं: औषधीय अध्ययन, सामान्य विष विज्ञान अध्ययन, टॉक्सिकोकाइनेटिक और प्रीक्लिनिकल फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन, प्रजनन विषाक्तता अध्ययन, जीनोटॉक्सिसिटी अध्ययन। उन दवाओं के लिए जिनमें कुछ गुण होते हैं या दीर्घकालिक उपयोग के लिए अभिप्रेत हैं, कार्सिनोजेनिक क्षमता का आकलन करना भी आवश्यक है। फोटोटॉक्सिसिटी, इम्युनोटॉक्सिसिटी, अपरिपक्व जानवरों में विषाक्तता और दवा निर्भरता की घटना का आकलन करने के लिए अन्य प्रीक्लिनिकल अध्ययनों की आवश्यकता व्यक्तिगत आधार पर निर्धारित की जाती है। यह अंतर्राष्ट्रीय मानक प्रीक्लिनिकल अध्ययन की आवश्यकता और मनुष्यों में बाद के नैदानिक ​​अध्ययनों के साथ उनके संबंधों को परिभाषित करता है।

आज तक, आईसीएच दिशानिर्देशों का उपयोग करने वाले देशों ने इस अंतर्राष्ट्रीय मानक में वर्णित औषधीय उत्पादों के नैदानिक ​​परीक्षण करने के लिए प्रीक्लिनिकल सुरक्षा अध्ययनों के समय में सामंजस्य स्थापित करने में महत्वपूर्ण प्रगति की है। हालांकि, कुछ क्षेत्रों में मतभेद बने रहते हैं। नियामक और निर्माता इन मतभेदों को दूर करना जारी रखते हैं और दवा विकास प्रक्रिया को और बेहतर बनाने के लिए काम कर रहे हैं।

1 उपयोग का क्षेत्र

यह अंतर्राष्ट्रीय मानक क्लिनिकल परीक्षण और दवा पंजीकरण के बाद के संचालन के लिए प्रीक्लिनिकल सुरक्षा अध्ययन की योजना के लिए दिशानिर्देश प्रदान करता है।

यह अंतर्राष्ट्रीय मानक सभी दवा विकास परिदृश्यों पर लागू होता है और दवा विकास के लिए सामान्य दिशानिर्देश प्रदान करता है।

जैव प्रौद्योगिकी विधियों का उपयोग करके प्राप्त औषधीय उत्पादों के लिए, जैव प्रौद्योगिकी उत्पादों के प्रीक्लिनिकल अध्ययन पर ICH S6 दिशानिर्देशों के अनुसार उपयुक्त सुरक्षा अध्ययन किए जाने चाहिए। इन औषधीय उत्पादों के लिए, यह अंतर्राष्ट्रीय मानक केवल नैदानिक ​​​​विकास के चरण के आधार पर, प्रीक्लिनिकल अध्ययन के क्रम पर लागू होता है।

जीवन-धमकी या गंभीर बीमारियों (उदाहरण के लिए, उन्नत कैंसर, लगातार एचआईवी संक्रमण, जन्मजात एंजाइम की कमी के कारण होने वाली स्थितियां) के इलाज के लिए दवाओं के विकास को अनुकूलित और तेज करने के लिए, जिसके लिए वर्तमान में कोई प्रभावी चिकित्सा नहीं है, एक व्यक्तिगत दृष्टिकोण विष विज्ञान मूल्यांकन और नैदानिक ​​विकास के रूप में भी प्रयोग किया जाता है। इन मामलों में, साथ ही नवीन चिकित्सीय पदार्थों (उदाहरण के लिए, छोटे हस्तक्षेप करने वाले आरएनए) और वैक्सीन सहायक पर आधारित दवाओं के लिए, कुछ अध्ययनों को छोटा, संशोधित, जोड़ा या बाहर रखा जा सकता है। जहां दवाओं के अलग-अलग फार्माकोथेरेप्यूटिक समूहों के लिए आईसीएच दिशानिर्देश उपलब्ध हैं, वहां बाद वाले का पालन किया जाना चाहिए।

2 सामान्य सिद्धांत

औषधीय उत्पाद का विकास एक चरण-दर-चरण प्रक्रिया है जिसमें जानवरों और मनुष्यों दोनों के लिए इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा पर डेटा का मूल्यांकन शामिल है। एक औषधीय उत्पाद के प्रीक्लिनिकल सुरक्षा मूल्यांकन के मुख्य उद्देश्यों में लक्ष्य अंगों पर विषाक्त प्रभाव का निर्धारण, प्रशासित खुराक पर इसकी निर्भरता, जोखिम के साथ इसका संबंध (प्रणालीगत जोखिम), और, यदि लागू हो, तो विषाक्त प्रभावों की संभावित प्रतिवर्तीता शामिल है। इन आंकड़ों का उपयोग नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए प्रारंभिक सुरक्षित खुराक और खुराक सीमा निर्धारित करने और संभावित प्रतिकूल प्रभावों की नैदानिक ​​​​निगरानी के लिए पैरामीटर स्थापित करने के लिए किया जाता है। नैदानिक ​​​​विकास की शुरुआत में उनकी सीमित प्रकृति के बावजूद प्रीक्लिनिकल सुरक्षा अध्ययन, संभावित प्रतिकूल प्रभावों को इंगित करने के लिए पर्याप्त होना चाहिए जो इच्छित नैदानिक ​​परीक्षण सेटिंग में हो सकते हैं।

एक दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा का अध्ययन करने के लिए नैदानिक ​​परीक्षण आयोजित किए जाते हैं, जो कम संख्या में विषयों में अपेक्षाकृत कम प्रणालीगत जोखिम से शुरू होता है। बाद के नैदानिक ​​अध्ययनों में, उपयोग की अवधि और/या अध्ययन में भाग लेने वाले रोगी की आबादी के आकार को बढ़ाकर दवा के जोखिम को बढ़ाया जाता है। नैदानिक ​​​​परीक्षणों को पिछले नैदानिक ​​​​परीक्षणों से सुरक्षा के पर्याप्त सबूत और नैदानिक ​​​​विकास की प्रगति के रूप में अतिरिक्त प्रीक्लिनिकल सुरक्षा डेटा के साथ बढ़ाया जाना चाहिए।

गंभीर प्रतिकूल प्रभावों के नैदानिक ​​या प्रीक्लिनिकल साक्ष्य नैदानिक ​​परीक्षणों की निरंतरता को प्रभावित कर सकते हैं। समग्र नैदानिक ​​विकास योजना के हिस्से के रूप में, इन आंकड़ों को अतिरिक्त प्रीक्लिनिकल और / या नैदानिक ​​परीक्षणों की व्यवहार्यता और डिजाइन निर्धारित करने के लिए माना जाना चाहिए।

क्लिनिकल परीक्षण चरणों में किए जाते हैं जिनके अलग-अलग देशों में अलग-अलग नाम होते हैं। यह मानक औषधीय उत्पादों के नैदानिक ​​परीक्षणों के सामान्य सिद्धांतों के लिए ICH E8 दिशानिर्देशों में प्रयुक्त शब्दावली का उपयोग करता है। हालांकि, चूंकि नैदानिक ​​विकास के चरणों को मर्ज करने की दिशा में एक स्थिर प्रवृत्ति है, कुछ मामलों में संदर्भित दस्तावेज़ ने नैदानिक ​​​​परीक्षणों की अवधि और दायरे के साथ-साथ शामिल विषयों की विशेषताओं के साथ प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के संबंध की पहचान की (लक्षित जनसंख्या) )

मनुष्यों में प्रीक्लिनिकल सेफ्टी स्टडीज और क्लिनिकल ट्रायल की योजना और डिजाइन एक वैज्ञानिक दृष्टिकोण और नैतिक सिद्धांतों के अनुसार होना चाहिए।

2.1 सामान्य विषाक्त प्रभाव के अध्ययन के लिए उच्च खुराक का विकल्प

विषाक्त अध्ययनों में संभावित नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव, एक नियम के रूप में, अधिकतम सहनशील खुराक (एमटीडी, एमटीडी) के करीब खुराक की शुरूआत के साथ पूरी तरह से अध्ययन किया जा सकता है। हालांकि, हर अध्ययन में एमटीडी की पुष्टि करना आवश्यक नहीं है। इसे सीमित उच्च खुराक का उपयोग करने की भी अनुमति है, जिसमें खुराक के गुणक हैं जो नैदानिक ​​​​अभ्यास (नैदानिक ​​​​एक्सपोज़र) में उपयोग किए जाने की योजना बनाई गई है या जिस पर अधिकतम प्राप्त करने योग्य एक्सपोजर (संतृप्ति एक्सपोजर), या स्वीकार्य अधिकतम खुराक (एमएफडी) है हासिल। इन सीमित उच्च खुराकों का उपयोग (विस्तृत नीचे और चित्र 1 में) उन जानवरों के लिए खुराक के प्रशासन को समाप्त करता है जो नैदानिक ​​सुरक्षा की भविष्यवाणी के लिए अतिरिक्त जानकारी प्रदान नहीं करते हैं। वर्णित दृष्टिकोण प्रजनन विषाक्तता और कैंसरजन्यता अध्ययनों के डिजाइन के लिए समान सिफारिशों के अनुरूप है, जो पहले से ही उच्च खुराक और / या जोखिम बाधाओं की पहचान कर चुके हैं।

कृन्तकों और गैर-कृन्तकों में तीव्र, सबक्रोनिक और पुरानी विषाक्तता अध्ययन के लिए 1000 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की एक सीमित उच्च खुराक को नीचे चर्चा किए गए मामलों को छोड़कर सभी मामलों के लिए उपयुक्त माना जाता है। कुछ मामलों में, जब 1000 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की खुराक नैदानिक ​​​​जोखिम से 10 गुना अधिक प्रदान नहीं करती है, और दवा की नैदानिक ​​​​खुराक 1 ग्राम / दिन से अधिक हो जाती है, तो विषाक्त अध्ययनों में खुराक को सीमित किया जाना चाहिए। क्लिनिकल एक्सपोजर प्राप्त करने के लिए 10 गुना खुराक, 2000 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की खुराक या एमएफडी का उपयोग करें, जो भी सबसे छोटा हो। दुर्लभ घटना में कि 2000 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की खुराक नैदानिक ​​जोखिम से कम है, एमएफडी तक की उच्च खुराक का उपयोग किया जा सकता है।

खुराक जो प्रणालीगत नैदानिक ​​जोखिम की तुलना में प्रणालीगत जोखिम में 50 गुना वृद्धि प्रदान करते हैं (आमतौर पर समूह द्वारा निर्धारित मूल पदार्थ के एयूसी (नोट 1) या औषधीय रूप से सक्रिय प्रोड्रग अणु) को भी तीव्र विषाक्तता और विषाक्तता के लिए स्वीकार्य अधिकतम खुराक माना जाता है। किसी भी पशु प्रजाति में बार-बार प्रशासन में अध्ययन।

संयुक्त राज्य अमेरिका में चरण III नैदानिक ​​परीक्षण शुरू करने के लिए, उच्च खुराक सीमित विष विज्ञान अध्ययन कम से कम एक पशु प्रजाति में जोखिम के 50 गुना की खुराक पर आयोजित किया जाता है। यदि यह दृष्टिकोण लागू नहीं है, तो 1000 मिलीग्राम / किग्रा, एमएफडी या एमटीडी, जो भी सबसे कम हो, की सीमित उच्च खुराक का उपयोग करके 1 महीने या उससे अधिक के लिए जानवरों की एक प्रजाति में अध्ययन करने की सिफारिश की जाती है। हालांकि, कुछ मामलों में, इस तरह के एक अध्ययन की आवश्यकता नहीं हो सकती है, यदि कम अवधि के अध्ययन में, 50-गुना एक्सपोजर की खुराक से अधिक खुराक का उपयोग करते समय जहरीले प्रभाव देखे गए थे। यदि सामान्य विषाक्तता अध्ययन में जीनोटॉक्सिसिटी समापन बिंदु शामिल हैं, तो एमएफडी, एमटीडी, या 1000 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की सीमित उच्च खुराक के आधार पर एक उपयुक्त अधिकतम खुराक का चयन किया जाना चाहिए।

नोट 1 इस दस्तावेज़ में, "एक्सपोज़र" आम तौर पर एक समूह में औसत एयूसी को संदर्भित करता है। कुछ मामलों में (उदाहरण के लिए, यदि एक यौगिक या यौगिकों का एक वर्ग तीव्र हृदय परिवर्तन करने में सक्षम है या लक्षण केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर प्रभाव से जुड़े हैं), तो औसत सी के आधार पर जोखिम सीमा निर्धारित करना अधिक उपयुक्त है। समूहों में मूल्य।

चित्र 1 - सामान्य विषाक्त प्रभावों के अध्ययन के लिए अनुशंसित उच्च खुराक का चयन

3 औषधीय अध्ययन

सुरक्षा औषधीय और फार्माकोडायनामिक अध्ययनों की परिभाषा ICH S7A नियमावली में दी गई है।

सुरक्षा औषध विज्ञान अध्ययनों के मुख्य सेट में हृदय, केंद्रीय तंत्रिका और श्वसन तंत्र पर प्रभावों का आकलन शामिल है। सामान्य तौर पर, इन अध्ययनों को दवाओं की औषधीय सुरक्षा के अध्ययन के लिए ICH S7A और S7B दिशानिर्देशों में उल्लिखित सिद्धांतों के अनुसार नैदानिक ​​विकास से पहले किया जाना चाहिए और चिकित्सा उपयोग के लिए दवाओं की क्षमता के प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन के लिए धीमा होना चाहिए। वेंट्रिकुलर रिपोलराइजेशन (क्यूटी अंतराल को लंबा करें)। यदि आवश्यक हो, तो नैदानिक ​​विकास के बाद के चरणों में अतिरिक्त और बाद के सुरक्षा औषध विज्ञान अध्ययन किए जा सकते हैं। प्रयोगशाला पशुओं के उपयोग के अभ्यास को कम करने के लिए, यदि संभव हो तो, अन्य आकलनों को सामान्य विषाक्त अध्ययन के प्रोटोकॉल में शामिल किया जाना चाहिए। विवो मेंअतिरिक्त के रूप में।

प्राथमिक फार्माकोडायनामिक अध्ययन का उद्देश्य ( विवो मेंऔर / या कृत्रिम परिवेशीय) इसके प्रस्तावित चिकित्सीय उपयोग के संबंध में क्रिया के तंत्र और (या) सक्रिय पदार्थ के औषधीय प्रभावों की स्थापना है। इस तरह के अध्ययन आमतौर पर फार्मास्युटिकल विकास के प्रारंभिक चरणों के दौरान किए जाते हैं और इस प्रकार आमतौर पर अच्छे प्रयोगशाला अभ्यास (जीएलपी) के सिद्धांतों के अनुसार नहीं किए जाते हैं। इन अध्ययनों के परिणामों का उपयोग प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल दोनों अध्ययनों के लिए खुराक चुनते समय किया जा सकता है।

4 टॉक्सिकोकाइनेटिक और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन

नैदानिक ​​परीक्षण शुरू करने से पहले, एक नियम के रूप में, चयापचय प्रोफ़ाइल और जानवरों और मनुष्यों के प्लाज्मा प्रोटीन के लिए बाध्यकारी की डिग्री का आकलन किया जाना चाहिए। कृत्रिम परिवेशीयऔर बार-बार खुराक विष विज्ञान अध्ययन में प्रयुक्त पशु प्रजातियों में प्रणालीगत जोखिम डेटा (ICH S3A Toxicokinetic अनुसंधान दिशानिर्देश)। अध्ययन के तहत प्रजातियों के फार्माकोकाइनेटिक (पीके) डेटा (यानी अवशोषण, वितरण, चयापचय, और उत्सर्जन) बड़ी संख्या में विषयों में या लंबी अवधि में (आमतौर पर दीक्षा से पहले) नैदानिक ​​​​परीक्षणों की शुरुआत से पहले प्राप्त किया जाना चाहिए। चरण III नैदानिक ​​परीक्षण) पशु और जैव रासायनिक डेटा प्राप्त किया गया कृत्रिम परिवेशीयसंभावित दवा अंतःक्रियाओं की पहचान करने के लिए प्रासंगिक। इन आंकड़ों का उपयोग मनुष्यों और जानवरों में मेटाबोलाइट्स की तुलना करने और अतिरिक्त शोध की आवश्यकता को निर्धारित करने के लिए किया जाता है।

मनुष्यों में मेटाबोलाइट (एस) के गुणों का प्रीक्लिनिकल लक्षण वर्णन केवल तभी आवश्यक है जब इसका (उनका) एक्सपोजर दवा के कुल एक्सपोजर के 10% से अधिक हो और मनुष्यों में एक्सपोजर की मात्रा टॉक्सिकोलॉजिकल स्टडीज में देखी गई मात्रा से काफी अधिक हो। चरण III नैदानिक ​​परीक्षणों के लिए अनुमोदन प्राप्त करने के लिए इस तरह के अध्ययन किए जाने चाहिए। औषधीय उत्पादों के लिए, जिसकी प्रशासित दैनिक खुराक 10 मिलीग्राम से अधिक नहीं है, ऐसे अध्ययनों को मेटाबोलाइट्स के उच्च अनुपात के साथ आवश्यक हो सकता है। कुछ मेटाबोलाइट्स टॉक्सिकोलॉजिकल अध्ययन के अधीन नहीं हैं (उदाहरण के लिए, अधिकांश मेथियोनीन के साथ संयुग्मित) और अध्ययन की आवश्यकता नहीं है। मेटाबोलाइट्स के प्रीक्लिनिकल अध्ययन की आवश्यकता जिसमें संभावित विषाक्त प्रभाव हो सकते हैं (उदाहरण के लिए, केवल मनुष्यों के लिए एक मेटाबोलाइट अजीबोगरीब) को व्यक्तिगत आधार पर माना जाना चाहिए।

5 तीव्र विषाक्तता अध्ययन

परंपरागत रूप से, प्रशासन के नैदानिक ​​और पैरेंट्रल मार्गों का उपयोग करते हुए दो स्तनधारी प्रजातियों में एकल-खुराक विषाक्तता अध्ययन से तीव्र विषाक्तता डेटा प्राप्त किया जाता है। हालांकि, यह जानकारी उचित रूप से आयोजित खुराक वृद्धि अध्ययन या खुराक सीमा का उपयोग करके अल्पावधि अध्ययनों से भी प्राप्त की जा सकती है जिसमें सामान्य विषाक्तता अध्ययनों में उपयोग किए जाने वाले जानवरों के लिए एमटीडी निर्धारित किया जाता है।

ऐसे मामलों में जहां अन्य अध्ययनों से तीव्र विषाक्तता के बारे में जानकारी प्राप्त की जा सकती है, दवा की एक खुराक के साथ अलग अध्ययन की सिफारिश नहीं की जाती है। तीव्र विषाक्तता अध्ययन केवल नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए प्रस्तावित प्रशासन के मार्ग द्वारा उपयोग करने के लिए सीमित हो सकता है, और जीएलपी अनुपालन नहीं हो सकता है यदि बहु-खुराक जीएलपी-अनुपालन विषाक्तता अध्ययनों ने नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए प्रस्तावित दवा के मार्ग प्रशासन का उपयोग किया है। तीव्र विषाक्तता अध्ययनों में मृत्यु दर एक अनिवार्य समापन बिंदु नहीं होना चाहिए। कुछ विशेष मामलों में (उदाहरण के लिए, सूक्ष्म खुराक अध्ययन में, खंड 7 देखें), तीव्र विषाक्तता अध्ययन या एकल खुराक अध्ययन मनुष्यों में नैदानिक ​​अध्ययन करने के लिए मुख्य तर्क हो सकते हैं। इन मामलों में, उच्च खुराक की पसंद धारा 1.1 में वर्णित से भिन्न हो सकती है, लेकिन दवा के प्रशासन के प्रत्याशित नैदानिक ​​खुराक और मार्ग को ध्यान में रखना चाहिए। ये अध्ययन GLP की आवश्यकताओं के अनुसार किए जाने चाहिए।

दवाओं की तीव्र विषाक्तता की जानकारी का उपयोग मनुष्यों में ओवरडोज के परिणामों की भविष्यवाणी करने के लिए किया जा सकता है और चरण III नैदानिक ​​परीक्षण शुरू करने से पहले उपलब्ध होना चाहिए। आउट पेशेंट क्लिनिकल परीक्षणों में अत्यधिक मात्रा में (जैसे, अवसाद, दर्द, मनोभ्रंश) के उच्च जोखिम वाले रोगी आबादी के उपचार के लिए प्रस्तावित दवाओं के लिए तीव्र विषाक्तता के पहले मूल्यांकन की आवश्यकता हो सकती है।

6 बार-बार खुराक विषाक्तता अध्ययन

बार-बार खुराक विषाक्तता अध्ययन की अनुशंसित अवधि नियोजित अनुवर्ती नैदानिक ​​अध्ययन की अवधि, उपयोग के लिए संकेत और फोकस पर निर्भर करती है। सामान्य तौर पर, जानवरों की दो प्रजातियों (जिनमें से एक गैर-कृंतक है) पर किए गए पशु विषाक्तता अध्ययन की अवधि बार-बार खुराक विषाक्तता अध्ययन की अनुशंसित अधिकतम अवधि तक नैदानिक ​​अध्ययन की नियोजित अवधि के बराबर या उससे अधिक होनी चाहिए। तालिका एक)। बार-बार खुराक विषाक्तता के अध्ययन के लिए उपयुक्त मानी जाने वाली सीमित उच्च खुराक / जोखिम का वर्णन 2.1 में किया गया है।

ऐसे मामलों में जहां नैदानिक ​​​​परीक्षणों में एक महत्वपूर्ण चिकित्सीय प्रभाव देखा जाता है, नैदानिक ​​​​परीक्षणों के संचालन के आधार के रूप में उपयोग की जाने वाली खुराक विषाक्तता अध्ययनों की अवधि की तुलना में व्यक्तिगत आधार पर उनकी अवधि बढ़ाई जा सकती है।

6.1 नैदानिक ​​विकास के लिए आवश्यक अनुसंधान

एक नियम के रूप में, दो सप्ताह तक की अवधि के किसी भी नैदानिक ​​अध्ययन की व्यवहार्यता का औचित्य साबित करने के लिए, कम से कम दो सप्ताह की अवधि के साथ दो प्रजातियों (जिनमें से एक गैर-कृंतक है) में बार-बार प्रशासन के साथ विषाक्तता अध्ययन करने के लिए पर्याप्त है ( तालिका एक)। लंबी अवधि के नैदानिक ​​परीक्षणों को सही ठहराने के लिए, कम से कम उसी अवधि के विषाक्तता अध्ययन की आवश्यकता होती है। 6 महीने से अधिक समय तक क्लिनिकल परीक्षण को सही ठहराने के लिए 6 महीने के कृंतक अध्ययन और 9 महीने के गैर-कृंतक अध्ययन की आवश्यकता होती है (अपवादों के लिए तालिका 1 में नोट देखें)।


तालिका 1 - नैदानिक ​​​​परीक्षणों को सही ठहराने के लिए आवश्यक बार-बार खुराक विष विज्ञान अध्ययन की अनुशंसित अवधि

नैदानिक ​​परीक्षण की अधिकतम अवधि
	मूषक	गैर कृन्तकों
दो सप्ताह तक	2 सप्ताह
दो सप्ताह से छह महीने		नैदानिक ​​​​परीक्षणों की तरह ही
छह महीने से अधिक	6 महीने	9 महीने
संयुक्त राज्य अमेरिका में, एकल खुराक विस्तार विषाक्तता अध्ययन को एकल-खुराक नैदानिक ​​परीक्षणों को सही ठहराने के लिए 2-सप्ताह के परीक्षणों के विकल्प के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है (तालिका 3 में नोट सी देखें)। 14 दिनों से कम अवधि के नैदानिक ​​अध्ययनों को उसी अवधि के विषाक्तता अध्ययनों द्वारा उचित ठहराया जा सकता है। कुछ मामलों में, कृंतक और गैर-कृंतक अध्ययनों के 3 महीने के परिणामों के साथ 3 महीने से अधिक के नैदानिक ​​अध्ययन शुरू किए जा सकते हैं, बशर्ते कि नैदानिक ​​​​के लिए राष्ट्रीय नियामक आवश्यकताओं के अनुसार कृन्तकों और गैर-कृन्तकों में पूर्ण पुरानी विषाक्तता अध्ययन के परिणाम। 3 महीने से अधिक के लिए औषधीय उत्पाद के नैदानिक ​​उपयोग को पार करने से पहले परीक्षण प्रस्तुत किए जा सकते हैं। गंभीर या जीवन-धमकी देने वाली बीमारियों के लिए, या व्यक्तिगत आधार पर, इस तरह का विस्तार कृन्तकों में पूरी तरह से पूर्ण पुरानी विषाक्तता अध्ययन की उपलब्धता और विवो अध्ययनों के परिणामों और गैर-कृन्तकों में अध्ययन से नेक्रोप्सी के साक्ष्य के अधीन संभव है। गैर-कृन्तकों में पूर्ण रोग संबंधी डेटा अगले 3 महीनों के भीतर प्राप्त किया जाना चाहिए। ऐसे मामले हो सकते हैं जब दवा बाल चिकित्सा उपयोग के लिए अभिप्रेत है, और जानवरों (विषाक्त या औषधीय) में उपलब्ध प्रीक्लिनिकल अध्ययन लक्षित अंगों के विकास पर संभावित प्रभाव का संकेत देते हैं। इन मामलों में, अपरिपक्व जानवरों में शुरू किए गए दीर्घकालिक विषाक्तता अध्ययन की आवश्यकता हो सकती है (धारा 12 देखें)। यूरोपीय संघ में, गैर-कृन्तकों में 6 महीने से अधिक के विष विज्ञान के अध्ययन को पर्याप्त माना जाता है। हालांकि, अगर लंबी अवधि के अध्ययन किए गए हैं, तो 6 महीने के भीतर अतिरिक्त अध्ययन अस्वीकार्य हैं। निम्नलिखित उदाहरण हैं जहां 6 महीने की अवधि के गैर-कृंतक अध्ययन भी जापान और संयुक्त राज्य अमेरिका में नैदानिक ​​​​परीक्षणों को सही ठहराने के लिए उपयोगी हैं: यदि इम्युनोजेनेसिटी या असहिष्णुता दीर्घकालिक अध्ययन को रोकती है; बार-बार प्रशासन के साथ अल्पकालिक जोखिम के साथ, भले ही नैदानिक ​​अध्ययन की अवधि 6 महीने से अधिक हो, उदाहरण के लिए, माइग्रेन, स्तंभन दोष या दाद सिंप्लेक्स के लिए अनियमित उपयोग के साथ; कैंसर की पुनरावृत्ति के जोखिम को कम करने के लिए लंबे समय तक उपयोग की जाने वाली दवाएं; संकेत के अनुसार उपयोग की जाने वाली दवाएं जिनके लिए एक छोटी जीवन प्रत्याशा स्थापित की गई है।

6.2 राज्य पंजीकरण

नैदानिक ​​​​परीक्षणों के विपरीत, बड़ी संख्या में जोखिम वाले रोगियों और चिकित्सा पद्धति में दवाओं के उपयोग के लिए अपेक्षाकृत कम नियंत्रित स्थितियों को देखते हुए, नैदानिक ​​​​को सही ठहराने की तुलना में दवा के चिकित्सा उपयोग की संभावना को सही ठहराने के लिए लंबी अवधि के प्रीक्लिनिकल अध्ययन की आवश्यकता होती है। परीक्षण। बार-बार प्रशासन के साथ विषाक्तता अध्ययन की अवधि, उपचार की विभिन्न अवधि के साथ दवाओं के चिकित्सा उपयोग के लिए प्राधिकरण को सही ठहराने के लिए आवश्यक है, तालिका 2 में दिखाया गया है। कुछ मामलों में, कम संख्या में रोग स्थितियों के लिए, जब दवा के उपयोग की अनुशंसित अवधि 2 सप्ताह से 3 महीने तक है, लेकिन व्यापक और लंबे समय तक नैदानिक ​​उपयोग (उदाहरण के लिए, चिंता, मौसमी एलर्जिक राइनाइटिस, दर्द के लिए) का सुझाव देने वाला एक बड़ा नैदानिक ​​​​अनुभव है, ऐसे मामलों के लिए उपयुक्त से अधिक अवधि के साथ विषाक्त अध्ययन जहां अनुशंसित अवधि 3 महीने से अधिक नशीली दवाओं के उपयोग की आवश्यकता हो सकती है।


तालिका 2 - एक औषधीय उत्पाद के राज्य पंजीकरण के लिए आवश्यक बार-बार प्रशासन के साथ विषाक्त अध्ययन की अनुशंसित अवधि *

संकेत के अनुसार उपयोग की अवधि		गैर कृन्तकों
दो सप्ताह तक
दो सप्ताह से एक महीने तक
एक महीने से तीन महीने तक	6 महीने	6 महीने
तीन महीने से अधिक	6 महीने	9 महीने
* स्पष्टीकरण तालिका 1 की टिप्पणियों में दिया गया है।

7 मनुष्यों में पहली खुराक का निर्धारण

पहली बार मनुष्यों को दी जाने वाली खुराक की मात्रा का निर्धारण प्रारंभिक नैदानिक ​​परीक्षणों में भाग लेने वाले विषयों की सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए एक महत्वपूर्ण तत्व है। मनुष्यों के लिए अनुशंसित प्रारंभिक खुराक का निर्धारण करते समय, औषधीय खुराक पर निर्भर प्रभाव, फार्माकोलॉजिकल / टॉक्सिकोलॉजिकल प्रोफाइल, फार्माकोकाइनेटिक डेटा सहित सभी प्रासंगिक प्रीक्लिनिकल डेटा का मूल्यांकन किया जाना चाहिए।

सामान्य तौर पर, सबसे उपयुक्त पशु प्रजातियों में प्रीक्लिनिकल सुरक्षा अध्ययनों में स्थापित उच्च गैर-विषैले खुराक (एनओएईएल) द्वारा सबसे महत्वपूर्ण जानकारी प्रदान की जाती है। अनुमानित नैदानिक ​​प्रारंभिक खुराक विभिन्न कारकों पर भी निर्भर हो सकती है, जिसमें फार्माकोडायनामिक पैरामीटर, सक्रिय पदार्थ के व्यक्तिगत गुण और नैदानिक ​​परीक्षणों के डिजाइन शामिल हैं। चयनित दृष्टिकोण राष्ट्रीय दिशानिर्देशों में प्रस्तुत किए गए हैं।

नैदानिक ​​​​विकास अध्ययनों (6.1) के लिए आवश्यक से कम या अलग प्रीक्लिनिकल अध्ययनों के साथ मनुष्यों में नैदानिक ​​​​अन्वेषक परीक्षण (धारा 8) शुरू किया जा सकता है, और इसलिए नैदानिक ​​​​प्रारंभिक (और अधिकतम) खुराक का निर्धारण भिन्न हो सकता है। विभिन्न खोजपूर्ण अध्ययनों में प्रारंभिक खुराक के चयन के लिए अनुशंसित मानदंड तालिका 3 में संक्षेपित हैं।

8 खोजपूर्ण नैदानिक ​​परीक्षण

कुछ मामलों में, प्रारंभिक मानव डेटा की उपलब्धता मानव दवा की शारीरिक / औषधीय विशेषताओं, विकास के तहत दवा के गुणों और किसी बीमारी के लिए चिकित्सीय लक्ष्यों की प्रासंगिकता की बेहतर समझ प्रदान कर सकती है। तर्कसंगत प्रारंभिक खोजपूर्ण शोध ऐसी समस्याओं को हल कर सकता है। इस मानक के प्रयोजनों के लिए, खोजपूर्ण नैदानिक ​​परीक्षण चरण I की शुरुआत में किए गए अध्ययन हैं जिनमें सीमित जोखिम शामिल है और चिकित्सीय प्रभावकारिता और नैदानिक ​​सहनशीलता का आकलन नहीं करते हैं। उनका उपयोग विभिन्न मापदंडों का अध्ययन करने के लिए किया जाता है, जैसे कि एक दवा के पीडी, पीके, और अन्य बायोमार्कर, जिसमें पीईटी, या अन्य नैदानिक ​​मापदंडों द्वारा निर्धारित रिसेप्टर बाइंडिंग और प्रतिस्थापन शामिल हो सकते हैं। इन अध्ययनों के विषय लक्षित आबादी के रोगी और स्वस्थ स्वयंसेवक दोनों हो सकते हैं।

इन मामलों में, आवश्यक प्रीक्लिनिकल डेटा की मात्रा और प्रकार मनुष्यों में जोखिम की मात्रा पर निर्भर करेगा, अधिकतम नैदानिक ​​खुराक और उपयोग की अवधि को ध्यान में रखते हुए। खोजपूर्ण नैदानिक ​​परीक्षणों के पांच अलग-अलग उदाहरणों को समूहीकृत किया गया है और नीचे और तालिका 3 में वर्णित किया गया है, जिसमें इन मामलों में अनुशंसित प्रीक्लिनिकल अध्ययन कार्यक्रम शामिल हैं। इस मानक में वर्णित वैकल्पिक दृष्टिकोणों का उपयोग करने की भी अनुमति है, जिसमें जैव प्रौद्योगिकी दवाओं के नैदानिक ​​​​परीक्षणों को सही ठहराने के दृष्टिकोण शामिल हैं। खोजपूर्ण नैदानिक ​​परीक्षणों के वैकल्पिक तरीकों पर चर्चा करने और प्रासंगिक नियामक प्राधिकरणों के साथ सहमत होने की सिफारिश की जाती है। इनमें से कोई भी दृष्टिकोण दवा विकास में प्रयोगशाला पशुओं के उपयोग में समग्र कमी ला सकता है।

विषाक्त अध्ययनों में उपयोग के लिए अनुशंसित प्रारंभिक खुराक और अधिकतम खुराक तालिका 3 में दिखाए गए हैं। सभी मामलों में, मॉडल का उपयोग करके पीडी और फार्माकोलॉजिकल पैरामीटर की स्थापना विवो मेंऔर / या कृत्रिम परिवेशीयअत्यंत महत्वपूर्ण है, जैसा कि तालिका 3 और धारा 2 में दर्शाया गया है, और इन आंकड़ों का उपयोग चयनित मानव खुराक को सही ठहराने के लिए किया जाना चाहिए।

8.1 सूक्ष्म खुराक का उपयोग करते हुए नैदानिक ​​अध्ययन

इस खंड में उल्लिखित दो अलग-अलग सूक्ष्म खुराक दृष्टिकोण तालिका 3 में अधिक विस्तार से वर्णित हैं।

पहले दृष्टिकोण में, दवा की कुल खुराक 100 माइक्रोग्राम से अधिक नहीं होनी चाहिए, जो प्रत्येक अध्ययन विषय को एक साथ (एक खुराक) या कई खुराक में प्रशासित किया जाता है। पीईटी का उपयोग करके लक्ष्य रिसेप्टर्स के बंधन या ऊतकों में किसी पदार्थ के वितरण का अध्ययन करने के लिए अध्ययन किया जाता है। साथ ही, इस तरह के एक अध्ययन का उद्देश्य रेडियोधर्मी लेबल के उपयोग के साथ या उसके बिना पीके का अध्ययन करना हो सकता है।

दूसरे दृष्टिकोण में, अध्ययन के विषयों को 100 मिलीग्राम (एक विषय के लिए 500 माइक्रोग्राम की कुल मात्रा में) की मात्रा में 5 या उससे कम खुराक दी जाती है। इस तरह के अध्ययन उसी उद्देश्य के लिए किए जाते हैं जैसे उपरोक्त दृष्टिकोण का उपयोग करते समय, लेकिन कम सक्रिय पीईटी लिगैंड की उपस्थिति में।

कुछ मामलों में, मौखिक प्रशासन और प्रशासन के मौखिक मार्ग के लिए पूर्ण प्रीक्लिनिकल टॉक्सिकोलॉजिकल डेटा की उपलब्धता के लिए माइक्रोडोज़ और अंतःशिरा प्रशासन का उपयोग करके नैदानिक ​​परीक्षण करना स्वीकार्य हो सकता है। इस मामले में, प्रशासन के मौखिक मार्ग के लिए विषाक्त डेटा की उपस्थिति से एक अंतःशिरा माइक्रोडोज पर विचार किया जा सकता है, जैसा कि तालिका 1 और 3 में वर्णित है, दृष्टिकोण 3 के रूप में, जिसमें स्वीकार्य जोखिम स्तर हासिल किए गए थे। इस मामले में, सक्रिय पदार्थ की अंतःशिरा स्थानीय सहिष्णुता की जांच करने की अनुशंसा नहीं की जाती है, क्योंकि प्रशासित खुराक बेहद कम है (100 μg से अधिक नहीं)। यदि अंतःशिरा दवा में एक नया मंदक का उपयोग किया जाता है, तो विलायक की स्थानीय सहिष्णुता का मूल्यांकन किया जाना चाहिए।

8.2 उप-चिकित्सीय श्रेणी में या अपेक्षित चिकित्सीय श्रेणी में एकल खुराक के साथ नैदानिक ​​अध्ययन

इस दृष्टिकोण (दृष्टिकोण 3) में, दवा की एकल खुराक के साथ एक नैदानिक ​​परीक्षण किया जाता है, जो आमतौर पर उप-चिकित्सीय खुराक से शुरू होता है और बाद में इसे औषधीय रूप से प्रभावी या अपेक्षित चिकित्सीय सीमा तक बढ़ाता है (तालिका 3 देखें)। स्वीकार्य अधिकतम खुराक का निर्धारण प्रीक्लिनिकल डेटा पर आधारित होना चाहिए, लेकिन भविष्य में अध्ययन के दौरान प्राप्त नैदानिक ​​डेटा के आधार पर इसे सीमित किया जा सकता है। इस दृष्टिकोण के उपयोग से यह संभव हो सकता है, उदाहरण के लिए, एक पूर्वानुमानित फार्माकोडायनामिक रूप से प्रभावी खुराक पर या उसके करीब रेडियोधर्मी लेबल के बिना एक दवा की शुरूआत के साथ पीके मापदंडों का निर्धारण करना। इस दृष्टिकोण के आवेदन का एक अन्य उदाहरण एक ही प्रशासन के बाद लक्ष्य या औषधीय प्रभाव पर प्रभाव का आकलन है। इस दृष्टिकोण का उपयोग करने वाले अध्ययनों का उद्देश्य एक सहनशील अधिकतम नैदानिक ​​खुराक को सही ठहराना नहीं है (अपवाद देखें, तालिका 1 पर ध्यान दें)।

8.3 अनेक खुराकों का उपयोग करते हुए नैदानिक ​​अध्ययन

प्रीक्लिनिकल स्टडीज के लिए कई खुराक का उपयोग करके नैदानिक ​​​​परीक्षणों को सही ठहराने के लिए दो अलग-अलग तरीकों का उपयोग किया जाता है (तालिका 3 में दृष्टिकोण 4 और 5)। उन पर आधारित अध्ययन मनुष्यों में पीके और पीडी के मापदंडों का आकलन करने के लिए चिकित्सीय सीमा की खुराक में दवाओं के प्रशासन की अवधि को 14 दिनों के लिए प्रमाणित करना संभव बनाता है, लेकिन उनका उपयोग सहनशील अधिकतम नैदानिक ​​खुराक के निर्धारण को प्रमाणित करने के लिए नहीं किया जाता है। .

दृष्टिकोण 4 में कृन्तकों और गैर-कृन्तकों में दो सप्ताह का बहु-खुराक विष विज्ञान अध्ययन शामिल है। पशुओं को दी जाने वाली खुराक का चुनाव अधिकतम नैदानिक ​​खुराक पर अपेक्षित एयूसी स्तर पर बहु-एक्सपोज़र खुराक पर आधारित होता है।

दृष्टिकोण 5 में कृन्तकों में दो सप्ताह का विष विज्ञान अध्ययन और गैर-कृन्तकों में एक पुष्टिकरण विष विज्ञान अध्ययन शामिल है, जिसका उद्देश्य गैर-कृन्तकों को प्रशासित होने पर कृन्तकों में NOAEL के विषाक्त प्रभावों की अनुपस्थिति की पुष्टि करना है। यदि कृन्तकों में NOAEL की शुरूआत के साथ एक विषाक्त प्रभाव देखा जाता है, तो इस प्रजाति के जानवरों में आगे के प्रीक्लिनिकल अध्ययन प्राप्त होने तक दवा के नैदानिक ​​​​उपयोग को स्थगित कर दिया जाना चाहिए (आमतौर पर एक मानक विष विज्ञान अध्ययन, धारा 5)।


तालिका 3 - खोजपूर्ण नैदानिक ​​​​परीक्षण आयोजित करने की संभावना को प्रमाणित करने के लिए अनुशंसित प्रीक्लिनिकल अध्ययन

नैदानिक ​​शोध		प्रीक्लिनिकल स्टडीज
प्रशासित खुराक	प्रारंभिक और अधिकतम खुराक	औषध	सामान्य विषाक्त अध्ययन	जीनोटॉक्सिक अनुसंधान नोस्टी / अन्य
कुल खुराक 100 एमसीजी (खुराक के बीच कोई अंतराल नहीं) है, और कुल खुराक 1/100 वां नोएएल और 1/100 वां फार्माकोलॉजी है। सबसे प्रभावी खुराक (अंतःशिरा प्रशासन के लिए मिलीग्राम / किग्रा और मौखिक प्रशासन के लिए मिलीग्राम / मी के संदर्भ में)	प्रारंभिक और अधिकतम खुराक समान हो सकती है, लेकिन 100 एमसीजी . की कुल खुराक से अधिक नहीं होनी चाहिए	लक्ष्य / रिसेप्टर प्रोफाइल कृत्रिम परिवेशीयसराहना की जानी चाहिए	एक ही प्रजाति के जानवरों में एक विस्तारित एकल खुराक विष विज्ञान अध्ययन (नोट्स सी और डी देखें), आमतौर पर कृन्तकों, प्रशासन के एक प्रस्तावित नैदानिक ​​​​मार्ग के साथ टॉक्सिकोकिनेटिक का उत्पादन करने के लिए उनका डेटा या अंतःशिरा प्रशासन। नैदानिक ​​खुराक के 1000 गुना की अधिकतम खुराक का उपयोग अंतःशिरा प्रशासन के लिए मिलीग्राम / किग्रा और मौखिक प्रशासन के लिए मिलीग्राम / मी के रूप में किया जा सकता है।	प्रभावी रेडियोधर्मी लेबल (जैसे पीईटी लेबल) के लिए उपयुक्त लेबल और डोसिमेट्री डेटा के पीके मापदंडों का आकलन
500 एमसीजी की कुल संचयी खुराक, इंजेक्शन के बीच धोने की अवधि के साथ दवा के 5 से अधिक इंजेक्शन नहीं (6 या अधिक वास्तविक या अनुमानित आधा जीवन), और प्रत्येक खुराक 100 मिलीग्राम है, और प्रत्येक खुराक 1/100 वां नोएएल, और 1/100 वां फार्माकोलॉजी है सबसे प्रभावी खुराक	प्रारंभिक और अधिकतम खुराक समान हो सकती है, लेकिन 100 एमसीजी . से अधिक नहीं होनी चाहिए	लक्ष्य / रिसेप्टर प्रोफाइल कृत्रिम परिवेशीयसराहना की जानी चाहिए मनुष्यों में उपयोग के लिए एक खुराक की पसंद को सही ठहराने के लिए, मुख्य (प्राथमिक) औषधीय मापदंडों (क्रिया और / या प्रभाव के तंत्र) पर विस्तृत डेटा एक औषधीय रूप से प्रासंगिक मॉडल का उपयोग करके प्राप्त किया जाना चाहिए।	एक ही प्रजाति के जानवरों के लिए बार-बार प्रशासन के साथ 7 दिनों तक चलने वाला एक विष विज्ञान अध्ययन, एक नियम के रूप में, कृन्तकों के लिए, क्लिनिक में उपयोग के लिए प्रशासन के प्रस्तावित मार्ग के साथ टॉक्सोकिनेटिक प्राप्त करने के साथ डेटा या अंतःशिरा प्रशासन हेमटोलॉजिकल, प्रयोगशाला नैदानिक ​​डेटा, नेक्रोप्सी डेटा और हिस्टोपैथोलॉजिकल परीक्षा प्राप्त की जानी चाहिए। अधिकतम खुराक का उपयोग किया जा सकता है, IV प्रशासन के लिए मिलीग्राम / किग्रा के संदर्भ में नैदानिक ​​खुराक का 1000 गुना और प्रशासन के मौखिक मार्ग के लिए मिलीग्राम / मी।	जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षण वैकल्पिक है, लेकिन किए गए किसी भी एसएआर अध्ययन या मूल्यांकन को नैदानिक ​​परीक्षण अनुमोदन दस्तावेजों में शामिल किया जाना चाहिए। प्रभावी रेडियोधर्मी लेबल (जैसे पीईटी लेबल) के लिए, लेबल मापदंडों और डोसिमेट्री डेटा के उपयुक्त पीके अनुमान प्रदान किए जाने चाहिए।
उप चिकित्सा में एकल खुराक अध्ययन चिकित्सीय सीमा या अपेक्षित चिकित्सीय में ical रेंज	प्रारंभिक प्रारंभिक खुराक का चुनाव सबसे संवेदनशील प्रयोगशाला पशु प्रजातियों और औषधीय रूप से प्रभावी खुराक पर डेटा से प्राप्त विषाक्त डेटा के प्रकार पर आधारित होना चाहिए। मनुष्यों के लिए प्रारंभिक प्रारंभिक खुराक के चयन के लिए राष्ट्रीय दिशानिर्देशों पर भी विचार किया जाना चाहिए। प्रयोगशाला जानवरों की सबसे संवेदनशील प्रजातियों में अधिकतम खुराक 1/2 एनओएईएल एक्सपोजर के स्तर पर सेट की जा सकती है, जहां जानवरों में किसी भी महत्वपूर्ण जहरीले प्रभाव की अभिव्यक्ति संभव है और मनुष्यों में उलटा हो सकता है।	लक्ष्य / रिसेप्टर प्रोफाइल कृत्रिम परिवेशीयसराहना की जानी चाहिए मनुष्यों में उपयोग के लिए खुराक की पसंद को सही ठहराने के लिए, मुख्य (प्राथमिक) औषधीय मापदंडों (क्रिया और / या प्रभाव के तंत्र) पर विस्तृत डेटा औषधीय रूप से प्रासंगिक मॉडल का उपयोग करके प्राप्त किया जाना चाहिए। सुरक्षा औषध विज्ञान अध्ययन का मुख्य सेट (अनुभाग 2 देखें)	टॉक्सिकोकेनेटिक, हेमेटोलॉजिकल, प्रयोगशाला नैदानिक ​​डेटा, नेक्रोप्सी और हिस्टोपैथोलॉजिकल परीक्षा के डेटा प्राप्त करने के लिए दवा के प्रशासन के प्रस्तावित नैदानिक ​​​​मार्ग के लिए एक विस्तारित एकल खुराक विष विज्ञान अध्ययन (नोट्स देखें)। इस मामले में, एमटीडी, एमएफडी या सीमित उच्च खुराक का उपयोग उच्च खुराक के रूप में किया जाता है (देखें 1.1)	अन्य दवाएं)
चिकित्सीय में 14 दिनों के भीतर दवा की शुरूआत खुराक, लेकिन यह नैदानिक ​​​​एमटीडी का आकलन करने का इरादा नहीं है	यदि दोनों प्रकार के प्रयोगशाला जानवरों में विषाक्त प्रभाव प्रकट होते हैं, तो प्रारंभिक नैदानिक ​​खुराक के चयन के लिए राष्ट्रीय आवश्यकताओं का पालन किया जाना चाहिए। यदि किसी भी प्रयोगशाला पशु प्रजातियों में विषाक्त प्रभाव नहीं देखा गया था (अर्थात, एनओएईएल प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में जांच की गई उच्चतम खुराक का प्रतिनिधित्व करते हैं, और उपयोग की जाने वाली खुराक कुछ भी सीमित नहीं थी, उदाहरण के लिए, वे एमएफडी का प्रतिनिधित्व नहीं करते हैं) या नोट किए गए थे केवल एक प्रयोगशाला पशु प्रजातियों में, फिर प्रारंभिक नैदानिक ​​खुराक खुराक में से एक होनी चाहिए जो नैदानिक ​​एयूसी के अनुमानित मूल्य को प्राप्त करती है (या तो विभिन्न प्रजातियों में पीके के मॉडलिंग के आधार पर, या एमजी / एम के संदर्भ में), जो जानवरों में NOAEL का उपयोग करते समय 1 / 50 वां AUC है और जिस पर कम जोखिम प्राप्त हुआ था दोनों जानवरों की प्रजातियों में जहरीले प्रभावों की अनुपस्थिति में, किसी भी प्रजाति के जानवरों में प्राप्त किसी भी प्रजाति में कम जोखिम (एयूसी) के 1/10 से अधिक नहीं होने वाली अधिकतम नैदानिक ​​खुराक का उपयोग करने की सिफारिश की जाती है, जब उच्चतम खुराक प्रशासित होती है। यदि जानवरों की केवल एक प्रजाति में जहरीले प्रभाव देखे जाते हैं, तो अधिकतम नैदानिक ​​खुराक उन प्रजातियों के जानवरों के लिए एनओएईएल से अधिक नहीं होनी चाहिए जिनमें जहरीले प्रभाव देखे गए थे, या 1/2 एयूसी उच्चतम प्रशासित खुराक की शुरूआत के साथ होना चाहिए जिस पर वहां कोई विषाक्त प्रभाव नहीं थे (संकेत में सबसे कम)। जहां दोनों जानवरों की प्रजातियों में विषाक्त प्रभाव मौजूद हैं, अधिकतम नैदानिक ​​खुराक का चयन एक मानक जोखिम मूल्यांकन दृष्टिकोण पर आधारित होना चाहिए, जिस स्थिति में नैदानिक ​​एमटीडी का आकलन किया जा सकता है।	लक्ष्य / रिसेप्टर प्रोफाइल कृत्रिम परिवेशीयसराहना की जानी चाहिए मनुष्यों में उपयोग के लिए खुराक की पसंद को सही ठहराने के लिए, मुख्य (प्राथमिक) औषधीय मापदंडों (क्रिया और / या प्रभाव के तंत्र) पर विस्तृत डेटा औषधीय रूप से प्रासंगिक मॉडल का उपयोग करके प्राप्त किया जाना चाहिए। सुरक्षा औषधीय अध्ययन का मुख्य सेट (धारा 2 देखें) सामान्य विषाक्त के समान खुराक का उपयोग करता है तार्किक अनुसंधान	मूल्यांकन किए जाने वाले मानकों के एक मानक सेट के साथ कृन्तकों और गैर-कृन्तकों के लिए बार-बार प्रशासन के साथ 14 दिनों तक चलने वाला विष विज्ञान अध्ययन; उपयोग की जाने वाली खुराक का चुनाव अधिकतम खुराक पर अपेक्षित नैदानिक ​​एयूसी के जोखिम अनुपात पर आधारित होता है	एम्स परीक्षण (या एक वैकल्पिक परीक्षण यदि एम्स परीक्षण स्वीकार्य नहीं है, उदाहरण के लिए, जीवाणुरोधी के लिए) असली दवाएं) और परीक्षण ( कृत्रिम परिवेशीयया विवो में) स्तनधारियों में गुणसूत्र क्षति का पता लगाने के लिए
14 दिनों के भीतर दवा की शुरूआत, अवधि से अधिक के बिना गैर-कृन्तकों में प्रीक्लिनिकल अनुसंधान की दक्षता; दवा को एक चिकित्सीय में इंजेक्ट किया जाता है रासायनिक खुराक; अध्ययन का उद्देश्य नैदानिक ​​एमटीडी का आकलन करना नहीं है	प्रारंभिक खुराक की शुरूआत के साथ अनुमानित जोखिम सबसे संवेदनशील जानवरों की प्रजातियों में 1 / 50 वें NOAEL से अधिक नहीं होना चाहिए, जिसकी गणना mg / m के रूप में की जाती है। प्रारंभिक नैदानिक ​​खुराक के चयन के लिए राष्ट्रीय दिशानिर्देशों को ध्यान में रखा जाना चाहिए। मनुष्यों में अधिकतम जोखिम गैर-कृन्तकों में NOAEL के लिए AUC या कृन्तकों में NOAEL के लिए 1/2 AUC से अधिक नहीं होना चाहिए (इनमें से सबसे कम चुना जाता है)	लक्ष्य / रिसेप्टर प्रोफाइल कृत्रिम परिवेशीयसराहना की जानी चाहिए मनुष्यों में उपयोग के लिए खुराक की पसंद को सही ठहराने के लिए, मुख्य (प्राथमिक) औषधीय मापदंडों (क्रिया और / या प्रभाव के तंत्र) पर विस्तृत डेटा औषधीय रूप से प्रासंगिक मॉडल का उपयोग करके प्राप्त किया जाना चाहिए। सुरक्षा औषध विज्ञान अध्ययन का मुख्य सेट (धारा 2 देखें) सामान्य विष विज्ञान अध्ययनों में उपयोग की जाने वाली खुराक के समान खुराक का उपयोग करना	कृन्तकों के लिए बार-बार प्रशासन के साथ 14 दिनों तक चलने वाला मानक विष विज्ञान अध्ययन (इस अध्ययन के लिए स्वीकार्य प्रकार के प्रयोगशाला जानवरों के रूप में कृन्तकों की पसंद के औचित्य के साथ)। उच्च खुराक के रूप में एमटीडी, एमएफडी या सीमित उच्च खुराक का प्रयोग करें (1.1 देखें) गैर-कृन्तकों में पुष्टिकरण अध्ययन n = 3) कम से कम 3 दिनों की अवधि के कृन्तकों में अपेक्षित NOAEL जोखिम और प्रस्तावित नैदानिक ​​अध्ययन की सबसे कम अवधि एक वैकल्पिक खुराक वृद्धि अध्ययन गैर-कृन्तकों में कम से कम 3 दिनों की अवधि के साथ आयोजित किया जा सकता है और संभावित नैदानिक ​​​​अध्ययन की सबसे छोटी अवधि जब कृन्तकों में एनओएईएल जोखिम प्राप्त करने के लिए लगाया जाता है	एम्स परीक्षण (या एक वैकल्पिक परीक्षण यदि एम्स परीक्षण स्वीकार्य नहीं है, उदाहरण के लिए, जीवाणुरोधी के लिए) दवाएं) और परीक्षण ( कृत्रिम परिवेशीयया विवो में), जो स्तनधारियों में गुणसूत्र क्षति का पता लगाने की अनुमति देता है। यदि एक परीक्षण का उपयोग किया जाता है विवो में, तो इसे विष विज्ञान योजना में शामिल किया जा सकता है कृंतक अध्ययन
सामान्य विषाक्त प्रीक्लिनिकल अध्ययन जीएलपी नियमों के अनुसार आयोजित किए जाने चाहिए। ICH दिशानिर्देश S2B में जीनोटॉक्सिसिटी अध्ययन डिजाइन और खुराक चयन का वर्णन किया गया है। एक एकल खुराक प्रशासन के साथ एक विस्तारित अध्ययन की योजना, एक नियम के रूप में, हेमटोलॉजिकल, प्रयोगशाला नैदानिक ​​डेटा, नेक्रोप्सी और हिस्टोपैथोलॉजिकल परीक्षा के डेटा का मूल्यांकन शामिल होना चाहिए (केवल नियंत्रण और उच्च खुराक प्रशासित किया जाता है यदि दवा के विषाक्त प्रभाव हैं एक उच्च खुराक की शुरूआत के साथ नहीं देखा गया) एक खुराक के बाद, दो सप्ताह के लिए अवलोकन के बाद विलंबित विषाक्त प्रभावों और / या उनके गायब होने का आकलन करने के लिए। मानक कृंतक अध्ययन डिजाइन में दवा के प्रशासन के एक दिन बाद 10 जानवरों / लिंग / समूह पर एक विष विज्ञान मूल्यांकन शामिल है, 5 जानवरों / लिंग पर जो चयनित खुराक (खुराक) प्राप्त करते हैं, प्रशासन के बाद 14 वें दिन मूल्यांकन किया जाता है। मानक गैर-कृंतक अध्ययन डिजाइन में खुराक के 2 दिन बाद सभी समूहों के लिए 3 जानवर / लिंग / समूह मूल्यांकन और खुराक के बाद 14 दिन पर मूल्यांकन किए गए चयनित खुराक के साथ 2 जानवर / लिंग शामिल हैं। प्रशासन के बाद 14 दिनों में विषाक्त प्रभावों की प्रतिवर्तीता / देरी का आकलन करने के लिए एक एकल खुराक स्तर का उपयोग सूक्ष्म खुराक दृष्टिकोण को मान्य करने के लिए किया जा सकता है। उपयोग की जाने वाली पशु खुराक का स्तर उच्च खुराक स्तर पर निर्धारित नहीं किया जाना चाहिए, लेकिन नैदानिक ​​खुराक से कम से कम 100 गुना होना चाहिए। नैदानिक ​​​​परीक्षणों के दौरान अवांछनीय प्रभावों के विकास की अनुपस्थिति में, इस एयूसी से ऊपर की खुराक में वृद्धि स्वीकार्य हो सकती है यदि विषाक्त अध्ययन हमें मनुष्यों में संभावित अवांछनीय प्रभावों को पता लगाने योग्य, प्रतिवर्ती और कम गंभीरता के रूप में मानने की अनुमति देता है।

9 स्थानीय सहिष्णुता अध्ययन

नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रशासन के प्रस्तावित मार्ग के साथ स्थानीय सहिष्णुता का सामान्य विषाक्त प्रभावों के अध्ययन के ढांचे में अधिमानतः अध्ययन किया जाता है; अलग-अलग अध्ययनों की आमतौर पर अनुशंसा नहीं की जाती है।

प्रशासन के वैकल्पिक चिकित्सीय मार्ग के सीमित नैदानिक ​​अध्ययनों को सही ठहराने के लिए (उदाहरण के लिए, मुंह से ली गई दवा की पूर्ण जैवउपलब्धता निर्धारित करने के लिए एक एकल अंतःशिरा प्रशासन), एक प्रजाति में एकल खुराक की सहनशीलता का अध्ययन करने की अनुमति है। जानवरों की। ऐसे मामलों में जहां प्रशासन के गैर-चिकित्सीय मार्ग के लिए अपेक्षित प्रणालीगत जोखिम (एयूसी और सी) का अध्ययन पहले से ही किए गए विषाक्त अध्ययनों के ढांचे में किया गया है, स्थानीय सहिष्णुता अध्ययन के समापन बिंदु नैदानिक ​​​​प्रभावों और मैक्रो- द्वारा सीमित हो सकते हैं। इंजेक्शन साइट की सूक्ष्म परीक्षा। स्थानीय सहिष्णुता के अध्ययन के लिए इच्छित औषधीय उत्पाद की संरचना समान नहीं हो सकती है, लेकिन नैदानिक ​​​​परीक्षणों में प्रयुक्त औषधीय उत्पाद की संरचना और खुराक के रूप के समान होनी चाहिए।

एक अंतःशिरा सूक्ष्म खुराक अध्ययन के लिए, जो मौखिक प्रशासन के लिए विषाक्त डेटा की उपस्थिति में किया जाता है (खंड 7 देखें), एक दवा पदार्थ की स्थानीय सहिष्णुता के आकलन की आवश्यकता नहीं है। यदि अंतःशिरा तैयारी में एक नए विलायक का उपयोग किया जाना है, तो इसकी स्थानीय सहिष्णुता की जांच की जानी चाहिए।

पैरेंट्रल औषधीय उत्पादों के लिए, यदि आवश्यक हो, तो बड़ी संख्या में रोगियों (उदाहरण के लिए, चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षणों से पहले) को औषधीय उत्पाद निर्धारित करने से पहले, यदि आवश्यक हो, तो अनपेक्षित इंजेक्शन साइटों पर स्थानीय सहिष्णुता अध्ययन किया जाना चाहिए। इस तरह के अध्ययनों की योजना बनाने का तरीका अलग-अलग देशों में अलग-अलग होता है। संयुक्त राज्य अमेरिका में इस तरह के अध्ययन की आवश्यकता नहीं है (अपवाद का एक उदाहरण नियोजित एपिड्यूरल प्रशासन के साथ इंट्राथेकल प्रशासन होगा)। जापान और यूरोपीय संघ के देशों में, अंतःशिरा मार्ग के लिए एकल पैरावेनस प्रशासन की सिफारिश की जाती है। प्रशासन के अन्य पैरेंट्रल मार्गों का अध्ययन करने की आवश्यकता का व्यक्तिगत रूप से मूल्यांकन किया जाता है।

10 जीनोटॉक्सिसिटी अध्ययन

एक जीन उत्परिवर्तन परीक्षण को सभी एकल-खुराक नैदानिक ​​परीक्षणों को सही ठहराने के लिए पर्याप्त माना जाता है। दवा के बार-बार प्रशासन के साथ नैदानिक ​​​​परीक्षणों को सही ठहराने के लिए, स्तनधारियों में गुणसूत्र क्षति की पहचान करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन की आवश्यकता है। द्वितीय चरण के नैदानिक ​​परीक्षणों की शुरुआत से पहले जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षणों का एक पूरा सूट किया जाना चाहिए।

यदि अध्ययन के परिणाम एक जीनोटॉक्सिक प्रभाव की उपस्थिति का संकेत देते हैं, तो उनका मूल्यांकन करना आवश्यक है और संभवतः, मनुष्यों के लिए दवा के आगे उपयोग की स्वीकार्यता स्थापित करने के लिए अतिरिक्त अध्ययन करना आवश्यक है।

विभिन्न दृष्टिकोणों का उपयोग करके खोजपूर्ण नैदानिक ​​​​परीक्षणों को सही ठहराने के लिए अनुशंसित जीनोटॉक्सिसिटी अध्ययनों पर इस अंतर्राष्ट्रीय मानक के खंड 8 में चर्चा की गई है।

11 कैंसरजन्यता अध्ययन

कैंसरजन्यता अध्ययन की आवश्यकता वाले मामलों पर ICH S1A दिशानिर्देशों में दवाओं के कैंसरजन्यता अध्ययन की आवश्यकता के मूल्यांकन के लिए चर्चा की गई है। इन मामलों में, राज्य पंजीकरण प्रक्रिया की शुरुआत से पहले कैंसरजन्यता अध्ययन किया जाना चाहिए। ऐसे मामलों में जहां कैंसरजन्य जोखिम का संकेत देने वाले सम्मोहक कारण हैं, नैदानिक ​​परीक्षण किए जाने से पहले शोध परिणाम प्रस्तुत किए जाने चाहिए। एक नैदानिक ​​परीक्षण की लंबी अवधि को कैंसरजन्यता अध्ययन के लिए एक अनिवार्य कारण नहीं माना जाता है।

वयस्कों और बच्चों में गंभीर बीमारियों के इलाज के लिए विकसित दवाओं की कैंसरजन्यता का आवश्यक अध्ययन उनके राज्य पंजीकरण के बाद नियामक निकाय के समझौते के साथ किया जा सकता है।

12 प्रजनन विषाक्तता अध्ययन

अनुसंधानात्मक औषधीय उत्पाद का उपयोग करने वाली रोगी आबादी को ध्यान में रखते हुए प्रजनन विषाक्तता अध्ययन किया जाना चाहिए।

12.1 पुरुष

पुरुष प्रजनन प्रणाली का आकलन करने से पहले पुरुषों को चरण I और चरण II नैदानिक ​​​​परीक्षणों में शामिल किया जा सकता है, क्योंकि पुरुष प्रजनन प्रणाली का आकलन बार-बार खुराक विषाक्तता अध्ययन में किया जाता है।

नोट 2 विषाक्त प्रभावों का पता लगाने की क्षमता में कम से कम 2 सप्ताह की अवधि के विषाक्तता अध्ययन (बार-बार प्रशासन के साथ, आमतौर पर कृन्तकों में) में वृषण और अंडाशय की मानक हिस्टोलॉजिकल परीक्षा द्वारा पुरुषों और महिलाओं में प्रजनन क्षमता का मूल्यांकन प्रजनन अध्ययन के लिए तुलनीय माना जाता है। पुरुषों और महिलाओं के प्रजनन अंगों पर विषाक्त प्रभावों का पता लगाना।


बड़े पैमाने पर या दीर्घकालिक नैदानिक ​​परीक्षण (जैसे, चरण III परीक्षण) शुरू करने से पहले पुरुषों में प्रजनन अध्ययन पूरा किया जाना चाहिए।

12.2 बिना उर्वर क्षमता वाली महिलाएं

यदि उपयुक्त दोहराया खुराक विषाक्तता अध्ययन किया गया है (जिसमें महिला प्रजनन अंगों का मूल्यांकन शामिल है), जो महिलाएं उपजाऊ नहीं हैं (यानी, स्थायी रूप से नसबंदी, पोस्टमेनोपॉज़ल महिलाएं) को प्रजनन विषाक्तता अध्ययन के बिना नैदानिक ​​​​परीक्षणों में शामिल किया जा सकता है। पोस्टमेनोपॉज़ को अन्य चिकित्सीय कारणों के बिना 12 महीनों के लिए मासिक धर्म की अनुपस्थिति के रूप में परिभाषित किया गया है।

12.3 उर्वर क्षमता वाली महिलाएं

बच्चे पैदा करने की क्षमता वाली महिलाओं (डब्ल्यूओसीबीपी) के लिए, संभावित लाभ और जोखिम के संबंध की जानकारी प्राप्त होने से पहले भ्रूण या भ्रूण के अनजाने में दवा के संपर्क में आने का एक उच्च जोखिम होता है। आईसीएच दिशानिर्देशों का उपयोग करने वाले सभी देशों में, नैदानिक ​​​​परीक्षणों में डब्ल्यूएसपीसी को शामिल करने के लिए प्रजनन विषाक्तता अध्ययन के समय के लिए समान दिशानिर्देश हैं।

अध्ययन में डब्लूएसपीसी का नामांकन करते समय, भ्रूण या भ्रूण के अनजाने संपर्क के जोखिम की पहचान की जानी चाहिए और कम से कम किया जाना चाहिए। इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए पहला दृष्टिकोण नशीली दवाओं के उपयोग के जोखिम का आकलन करने और डब्लूएसपीसी में नैदानिक ​​परीक्षणों में उचित सावधानी बरतने के लिए प्रजनन विषाक्तता अध्ययन करना है। दूसरा दृष्टिकोण नैदानिक ​​​​परीक्षणों के दौरान गर्भावस्था को रोकने के उपाय करके जोखिमों को सीमित करना है। इन उपायों में गर्भावस्था परीक्षण (उदाहरण के लिए मुफ्त (एचसीजी की 3-सबयूनिट), अत्यधिक विश्वसनीय गर्भनिरोधक विधियों का उपयोग (नोट 3) और मासिक धर्म की पुष्टि के बाद ही नामांकन शामिल हैं। गर्भावस्था को रोकने के उद्देश्य से उपायों के कार्यान्वयन को सुनिश्चित करने के लिए पर्याप्त होना चाहिए। दवा की जोखिम अवधि (जो अध्ययन की अवधि से अधिक हो सकती है।) इन दृष्टिकोणों को सुनिश्चित करने के लिए, सूचित सहमति प्रजनन विषाक्तता पर सभी उपलब्ध जानकारी पर आधारित होनी चाहिए, जैसे: समान संरचना, या औषधीय प्रभाव। यदि प्रजनन पर प्रभाव के बारे में महत्वपूर्ण जानकारी उपलब्ध नहीं है, तो रोगी को भ्रूण या भ्रूण को संभावित अज्ञात जोखिम के बारे में सूचित करना आवश्यक है।

आईसीएच दिशानिर्देशों को लागू करने वाले सभी देशों में, कुछ शर्तों के तहत, ओटोजेनेटिक विषाक्तता के प्रीक्लिनिकल अध्ययन (उदाहरण के लिए, भ्रूण और भ्रूण के विकास पर संभावित प्रभाव की जांच के बिना) के बिना प्रारंभिक चरणों में डब्ल्यूएसपीडी को नैदानिक ​​​​परीक्षणों में शामिल करने की अनुमति है। ऐसी ही एक स्थिति है अल्पकालिक (जैसे, 2-सप्ताह) नैदानिक ​​परीक्षणों के दौरान गर्भावस्था के जोखिम का उचित प्रबंधन। एक अन्य स्थिति महिलाओं में बीमारी की व्यापकता हो सकती है, जब डब्ल्यूएसपीडी को शामिल किए बिना अध्ययन के लक्ष्य को प्राप्त करना असंभव है, जबकि गर्भावस्था को रोकने के लिए पर्याप्त उपाय किए गए हैं (ऊपर देखें)।

नोट 3 - गर्भनिरोधक के अत्यधिक विश्वसनीय तरीकों को एकल और संयोजन दोनों दवाएं माना जाता है जो लगातार और सही तरीके से उपयोग किए जाने पर कम गर्भावस्था दर (यानी प्रति वर्ष 1% से कम) प्रदान करती हैं। हार्मोनल गर्भ निरोधकों का उपयोग करने वाले रोगियों के लिए, जांच औषधीय उत्पाद के गर्भनिरोधक प्रभावों के बारे में जानकारी प्रदान की जानी चाहिए।


ओटोजेनेटिक विषाक्तता के प्रीक्लिनिकल अध्ययन के बिना डब्ल्यूएसपीसी में अध्ययन करने की संभावना का अतिरिक्त प्रमाण दवा की क्रिया के तंत्र, इसके गुणों, भ्रूण के संपर्क की अवधि, या एक उपयुक्त में ओटोजेनेटिक विषाक्तता के अध्ययन की जटिलता के बारे में जानकारी है। पशु मॉडल। उदाहरण के लिए, मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लिए, जो उपलब्ध आधुनिक वैज्ञानिक आंकड़ों के अनुसार, ऑर्गेनोजेनेसिस के दौरान एक कमजोर भ्रूण और भ्रूण प्रभाव पड़ता है, नैदानिक ​​​​परीक्षणों के चरण III के दौरान ओटोजेनेटिक विषाक्तता के अध्ययन की अनुमति है। पूर्ण अध्ययन पर रिपोर्ट पंजीकरण डोजियर के हिस्से के रूप में प्रस्तुत की जानी चाहिए।

सामान्य तौर पर, यदि जानवरों की दो प्रजातियों (नोट 4) में प्रजनन विषाक्तता पर प्रारंभिक डेटा है और जब गर्भावस्था को रोकने के लिए उपाय किए जाते हैं (ऊपर देखें), तो इसके लिए जांच दवा प्राप्त करने वाले डब्ल्यूएसपीसी (150 विषयों तक) को शामिल करने की अनुमति है। अपेक्षाकृत कम अवधि (3 महीने तक), प्रजनन विषाक्तता के विशेष अध्ययन तक। इसके लिए तर्क इस आकार और अवधि (नोट 5) के नियंत्रित परीक्षणों में बहुत कम गर्भावस्था दर और सबसे महत्वपूर्ण विकासात्मक विषाक्तता की पहचान करने के लिए उचित रूप से डिज़ाइन किए गए पायलट अध्ययनों की क्षमता है जो डब्लूएसपीडी को नैदानिक ​​​​परीक्षणों में शामिल किए जाने पर जोखिमों को उजागर कर सकते हैं। अध्ययन में शामिल डब्ल्यूबीडब्ल्यूपी की संख्या और अध्ययन की अवधि जनसंख्या की विशेषताओं से प्रभावित हो सकती है जो गर्भावस्था की संभावना को कम करती है (जैसे, उम्र, बीमारी)।

नोट 4 - यदि खुराक पर्याप्त है, तो इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए भ्रूण और भ्रूण के विकास के प्रारंभिक अध्ययन की सलाह दी जाती है, जिसमें भ्रूण के जीवित रहने का आकलन, शरीर का वजन, बाहरी परीक्षण और प्रति समूह कम से कम छह महिलाओं का उपयोग करके आंतरिक अंगों की जांच शामिल है। ऑर्गेनोजेनेसिस की अवधि में दवा प्राप्त करने वाली महिलाओं की उपस्थिति। इस तरह के प्रीक्लिनिकल अध्ययनों को आसान डेटा एक्सेस या जीएलपी अनुपालन के साथ उच्च वैज्ञानिक मानकों पर आयोजित किया जाना चाहिए।

नोट 5 पहली बार गर्भधारण करने की कोशिश कर रही महिलाओं में गर्भावस्था की दर लगभग 17% प्रति माहवारी है। तीसरे चरण के अध्ययन में उपजाऊ क्षमता वाली महिलाओं में गर्भावस्था दर है<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.


संयुक्त राज्य अमेरिका में, गर्भावस्था की रोकथाम के उपायों में डब्लूएसपीडी को शामिल करने के साथ चरण III परीक्षणों तक भ्रूण और भ्रूण विकास अध्ययन में देरी हो सकती है (ऊपर देखें)। यूरोपीय संघ और जापान में (इस खंड में ऊपर वर्णित स्थितियों को छोड़कर), डब्ल्यूएसपीडी अध्ययन में शामिल करने से पहले विशिष्ट विकासात्मक विषाक्तता अध्ययन पूरा किया जाना चाहिए।

आईसीएच दिशानिर्देशों को लागू करने वाले सभी देशों में, महिला प्रजनन अध्ययन से पहले बहु-खुराक चरण I और II नैदानिक ​​​​परीक्षणों में डब्लूएसपीसी को शामिल करने की अनुमति है, यह देखते हुए कि जानवरों में प्रजनन अंगों का मूल्यांकन दोहराया खुराक विषाक्तता अध्ययन के हिस्से के रूप में किया जाता है ( नोट 2)। महिलाओं में विशिष्ट प्रीक्लिनिकल फर्टिलिटी अध्ययन के लिए डब्ल्यूएसपीसी को बड़े और दीर्घकालिक नैदानिक ​​परीक्षणों (जैसे, चरण III परीक्षण) में शामिल करना आवश्यक है।

आईसीएच दिशानिर्देशों को लागू करने वाले सभी देशों में, किसी औषधीय उत्पाद के राज्य पंजीकरण के लिए, प्रसव पूर्व और प्रसवोत्तर आनुवंशिक विकास अध्ययनों के परिणाम प्रस्तुत करना आवश्यक है।

किसी भी अध्ययन में शामिल करने से पहले, डब्लूएसपीसी जो अत्यधिक प्रभावी गर्भनिरोधक विधियों (नोट 3) का उपयोग नहीं करते हैं या अज्ञात गर्भकालीन स्थिति के साथ एक पूर्ण प्रजनन विषाक्तता अध्ययन और जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षणों के एक मानक सेट से डेटा जमा करने की आवश्यकता होती है।

12.4 गर्भवती महिलाएं

नैदानिक ​​​​परीक्षणों में गर्भवती महिलाओं को शामिल करने से पहले, एक पूर्ण प्रजनन विषाक्तता अध्ययन और जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षणों का एक मानक सेट किया जाना चाहिए। इसके अलावा, मनुष्यों के लिए दवा की सुरक्षा पर उपलब्ध आंकड़ों का आकलन करना आवश्यक है।

बाल रोगियों में 13 नैदानिक ​​परीक्षण

बाल रोगियों के नैदानिक ​​परीक्षणों में शामिल करने की व्यवहार्यता को न्यायोचित ठहराने में, सबसे प्रासंगिक जानकारी वयस्क रोगियों में पिछले अध्ययनों से सुरक्षा डेटा है - यह बच्चों में अध्ययन शुरू करने से पहले उपलब्ध होना चाहिए। इस निर्णय के लिए वयस्कों में नैदानिक ​​परीक्षणों से डेटा की पर्याप्तता और मात्रा का निर्धारण मामला-दर-मामला आधार पर किया जाता है। बच्चों में उपयोग करने से पहले, वयस्कों में उपयोग के अनुभव पर पर्याप्त डेटा उपलब्ध नहीं हो सकता है (उदाहरण के लिए, उपयोग के लिए विशेष रूप से बाल चिकित्सा संकेत के साथ)।

बच्चों में अध्ययन शुरू करने से पहले, वयस्क जानवरों में उचित अवधि के बार-बार खुराक विषाक्तता अध्ययन के परिणाम प्राप्त किए जाने चाहिए (तालिका 1 देखें), फार्माकोलॉजिकल सुरक्षा अध्ययनों का एक मूल सेट और जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षणों का एक मानक सेट किया जाना चाहिए। प्रत्यक्ष विषाक्तता जोखिम या विकासात्मक प्रभावों (जैसे, प्रजनन क्षमता, पूर्व और प्रसवोत्तर अध्ययन) के बारे में जानकारी प्रदान करने के लिए अध्ययन किए गए बच्चों की उम्र और लिंग के लिए उपयुक्त प्रजनन विषाक्तता डेटा की भी आवश्यकता हो सकती है। पुरुष रोगियों या प्रीपुबर्टल महिला रोगियों में नैदानिक ​​​​परीक्षणों की व्यवहार्यता को सही ठहराने के लिए भ्रूण और भ्रूण के विकास का अध्ययन महत्वपूर्ण नहीं है।

अपरिपक्व जानवरों में किसी भी शोध की आवश्यकता पर तभी विचार किया जाना चाहिए जब पिछले पशु डेटा और मानव सुरक्षा डेटा, जिसमें इस औषधीय वर्ग की अन्य दवाओं के प्रभाव शामिल हैं, को बच्चों में नैदानिक ​​​​परीक्षण का औचित्य साबित करने के लिए अपर्याप्त माना जाता है। यदि ऐसा प्रीक्लिनिकल अध्ययन आवश्यक है, तो जानवरों की एक प्रजाति, अधिमानतः कृन्तकों का उपयोग पर्याप्त है। पर्याप्त वैज्ञानिक औचित्य के साथ, गैर-कृन्तकों में अनुसंधान की अनुमति है।

बच्चों में अल्पकालिक पीके अध्ययन (उदाहरण के लिए खुराक 1-3) के लिए, अपरिपक्व जानवरों में विषाक्तता अध्ययन को आमतौर पर जानकारीपूर्ण नहीं माना जाता है।

उपयोग के लिए संकेतों के आधार पर, नैदानिक ​​परीक्षण में शामिल बच्चों की उम्र, और वयस्क जानवरों और रोगियों के लिए सुरक्षा डेटा, अल्पकालिक नैदानिक ​​की शुरुआत से पहले अपरिपक्व जानवरों में शोध परिणाम प्राप्त करने की आवश्यकता पर विचार किया जाना चाहिए। खुराक की एक विस्तृत श्रृंखला और दवा की सुरक्षा का उपयोग करके प्रभावकारिता का अध्ययन। दवा। सबसे महत्वपूर्ण प्रश्नों में से एक अध्ययन की अवधि के संबंध में अध्ययन प्रतिभागियों की आयु है (अर्थात, विकासात्मक अवधि का अनुपात जिसके दौरान अध्ययन प्रतिभागी दवा लेते हैं)। अपरिपक्व जानवरों पर प्रीक्लिनिकल अध्ययन की आवश्यकता का आकलन करने में यह कारक निर्णायक है, और यदि आवश्यक हो, तो नैदानिक ​​​​अध्ययन के संबंध में उनके आचरण का समय स्थापित किया जाना चाहिए।

इन प्रीक्लिनिकल अध्ययनों को बाल रोगियों में दीर्घकालिक नैदानिक ​​​​परीक्षणों से पहले पूरा किया जाना चाहिए, अपरिपक्व जानवरों में विषाक्तता अध्ययन को उचित ठहराते हुए शुरू किया जाना चाहिए।

स्थिति तब संभव होती है जब बाल रोगी मुख्य चिकित्सीय आबादी होते हैं, और उपलब्ध प्रयोगात्मक डेटा लक्षित अंगों (विषाक्त या औषधीय) के विकास पर अध्ययन दवा के संभावित प्रभाव को इंगित करते हैं। इनमें से कुछ मामलों में, अपरिपक्व जानवरों में दीर्घकालिक अध्ययन की आवश्यकता हो सकती है। उपयुक्त प्रजातियों और उम्र के जानवरों में दीर्घकालिक विष विज्ञान अध्ययन स्वीकार्य हैं (उदाहरण के लिए कुत्तों में 12 महीने या चूहों में 6 महीने)। एक 12 महीने का अध्ययन कुत्तों में संपूर्ण विकास अवधि को कवर कर सकता है। अन्य प्रकार के प्रयोगशाला जानवरों के लिए, इस डिजाइन को संबंधित मानक पुराने अध्ययन और कुछ शर्तों के तहत अपरिपक्व जानवरों में एक अलग अध्ययन को बदलने के लिए अनुकूलित किया जा सकता है।

बच्चों में दीर्घकालिक नैदानिक ​​परीक्षण शुरू करने से पहले, कैंसरजन्यता अध्ययन की आवश्यकता को निर्धारित करना आवश्यक है। हालांकि, यदि कोई पर्याप्त आधार नहीं हैं (उदाहरण के लिए, विभिन्न परीक्षणों के अनुसार हेपेटोटॉक्सिसिटी का प्रमाण या सामान्य विषाक्तता के अध्ययन में पहचाने गए क्रिया या प्रभावों के तंत्र के कारण प्रो-कार्सिनोजेनिक जोखिम की उपस्थिति), तो कैंसरजन्यता का अध्ययन बच्चों में नैदानिक ​​परीक्षण करने की आवश्यकता नहीं है।

14 इम्यूनोटॉक्सिसिटी का अध्ययन

जैसा कि ड्रग इम्यूनोटॉक्सिसिटी स्टडीज के लिए ICH S8 गाइडलाइंस में कहा गया है, सभी नई दवाओं का मूल्यांकन मानक टॉक्सिकोलॉजी स्टडीज का उपयोग करके इम्यूनोटॉक्सिक क्षमता के लिए किया जाना चाहिए और सबूत के शरीर की समीक्षा के आधार पर पूरक इम्यूनोटॉक्सिसिटी स्टडीज का उपयोग किया जाना चाहिए, जिसमें मानक टॉक्सिकोलॉजी अध्ययनों से प्रतिरक्षा-मध्यस्थता संकेत शामिल हैं। यदि अतिरिक्त इम्युनोटॉक्सिसिटी अध्ययन की आवश्यकता है, तो उन्हें बड़ी रोगी आबादी (जैसे, चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षण) में जांच औषधीय उत्पाद का उपयोग करने से पहले पूरा किया जाना चाहिए।

15 फोटो सुरक्षा अनुसंधान

फोटो सुरक्षा अध्ययन की आवश्यकता या समय, मनुष्यों में जोखिम के आधार पर, निम्न द्वारा निर्धारित किया जाता है:

- अणु के फोटोकैमिकल गुण (उदाहरण के लिए, फोटोअवशोषण और फोटोस्टेबिलिटी);

- रासायनिक रूप से समान यौगिकों की फोटोटॉक्सिक क्षमता पर जानकारी;

- ऊतकों में वितरण;

- क्लिनिकल या प्रीक्लिनिकल डेटा जो फोटोटॉक्सिसिटी की उपस्थिति का संकेत देता है।

फोटोटॉक्सिक क्षमता का प्रारंभिक मूल्यांकन दवा के फोटोकैमिकल गुणों और इसके औषधीय / रासायनिक वर्ग के आधार पर किया जाना चाहिए। यदि सभी उपलब्ध डेटा और प्रस्तावित नैदानिक ​​परीक्षण डिजाइन का मूल्यांकन मनुष्यों के लिए फोटोटॉक्सिसिटी का एक महत्वपूर्ण जोखिम इंगित करता है, तो रोगी सुरक्षा उपायों को आउट पेशेंट नैदानिक ​​​​परीक्षणों में माना जाना चाहिए। इसके अलावा, मनुष्यों को जोखिम और आगे के अध्ययन की आवश्यकता के बारे में जानकारी प्रदान करने के लिए त्वचा और आंखों में सक्रिय पदार्थ के वितरण का एक बाद का प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन आवश्यक है। फिर, यदि लागू हो, एक प्रायोगिक मूल्यांकन (प्रीक्लिनिकल, कृत्रिम परिवेशीयया विवो मेंबड़ी संख्या में रोगियों (चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षणों) में दवा का उपयोग शुरू करने से पहले फोटोटॉक्सिक क्षमता को बाहर किया जाना चाहिए।

वैकल्पिक रूप से, ऊपर वर्णित चरण-दर-चरण दृष्टिकोण के बजाय, प्रीक्लिनिकल या नैदानिक ​​अध्ययनों में फोटोटॉक्सिक क्षमता का प्रत्यक्ष मूल्यांकन किया जा सकता है। यदि इन अध्ययनों के परिणाम नकारात्मक हैं, तो नैदानिक ​​अध्ययन के दौरान आंखों/त्वचा में दवा के वितरण और निवारक उपायों के प्रारंभिक मूल्यांकन की आवश्यकता नहीं है।

यदि फोटोटॉक्सिसिटी मूल्यांकन के परिणाम संभावित फोटोकार्सिनोजेनिक क्षमता का संकेत देते हैं, तो रोगियों में यह जोखिम आमतौर पर सुरक्षात्मक उपायों द्वारा पर्याप्त रूप से नियंत्रित किया जाता है, जिसमें सूचित सहमति में चेतावनी और उपयोग के लिए निर्देश शामिल हैं (नोट 6 देखें)।

नोट 6 वर्तमान में उपलब्ध मॉडलों (जैसे बाल रहित कृन्तकों) का उपयोग करते हुए गैर-कृन्तकों में फोटोकार्सिनोजेनेसिटी के अध्ययन को दवा विकास में अव्यावहारिक माना जाता है और आमतौर पर इसकी आवश्यकता नहीं होती है। यदि फोटोटॉक्सिसिटी अध्ययन एक संभावित फोटोकार्सिनोजेनिक जोखिम का संकेत देते हैं और एक उपयुक्त अध्ययन पद्धति उपलब्ध हो जाती है, तो अध्ययन को आमतौर पर राज्य पंजीकरण प्रक्रिया शुरू होने से पहले पूरा करने की आवश्यकता होती है, और इसके परिणामों को मनुष्यों के लिए जोखिम का आकलन करते समय ध्यान में रखा जाना चाहिए।

16 दवा निर्भरता के जोखिम का प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को प्रभावित करने वाली दवाओं के लिए, उपयोग के लिए संकेतों की परवाह किए बिना, दवा निर्भरता के जोखिम का आकलन करने की आवश्यकता को निर्धारित करना आवश्यक है। नैदानिक ​​​​परीक्षणों के डिजाइन को सही ठहराने के लिए प्रीक्लिनिकल अध्ययन आवश्यक हैं, देश में उपयोग की जाने वाली विशिष्ट श्रेणी का निर्धारण करें (उदाहरण के लिए, मादक और मनोदैहिक पदार्थों की सूची, आदि), और उपयोग के लिए निर्देश तैयार करें। आवश्यक अध्ययनों का एक सेट बनाते समय, किसी को प्रीक्लिनिकल मूल्यांकन, दवा निर्भरता के जोखिम के लिए राष्ट्रीय दिशानिर्देशों द्वारा निर्देशित किया जाना चाहिए।

नशीली दवाओं के विकास के शुरुआती चरणों में एकत्र किए गए प्रीक्लिनिकल डेटा व्यसन क्षमता के शुरुआती संकेतकों की पहचान करने में जानकारीपूर्ण हो सकते हैं। मनुष्यों में दवा के पहले उपयोग से पहले ऐसे प्रारंभिक संकेतकों पर डेटा प्राप्त किया जाना चाहिए; इनमें कार्रवाई की अवधि के लिए पीके / पीडी प्रोफाइल, दवाओं पर निर्भरता को प्रेरित करने वाली दवाओं के लिए रासायनिक संरचना समानता, रिसेप्टर बाइंडिंग प्रोफाइल और प्रीक्लिनिकल अध्ययन से व्यवहार / नैदानिक ​​लक्षण शामिल हैं। विवो में।यदि इन प्रारंभिक अध्ययनों से दवा निर्भरता की संभावना की पहचान नहीं की गई है, तो दवा निर्भरता मॉडल में एक विस्तारित प्रीक्लिनिकल अध्ययन आवश्यक नहीं हो सकता है। एक नियम के रूप में, यदि एक सक्रिय पदार्थ दवा निर्भरता के ज्ञात पैटर्न के समान लक्षण प्रदर्शित करता है, या इसमें केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर कार्रवाई का एक नया तंत्र है, तो बड़े नैदानिक ​​​​परीक्षण शुरू करने से पहले आगे प्रीक्लिनिकल अध्ययन की सिफारिश की जाती है (उदाहरण के लिए, चरण III नैदानिक ​​​​परीक्षण। )

यदि मेटाबोलाइट्स की रूपरेखा और कृन्तकों में दवा की कार्रवाई का लक्ष्य मनुष्यों के समान है, तो कृन्तकों में दवा निर्भरता के जोखिम का एक पूर्व-नैदानिक ​​​​मूल्यांकन किया जाता है। अमानवीय प्राइमेट का उपयोग केवल उन दुर्लभ मामलों में किया जाना चाहिए जहां इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि इस तरह के अध्ययन दवा निर्भरता के लिए मानव संवेदनशीलता की भविष्यवाणी करेंगे, और कृंतक मॉडल अपर्याप्त हैं। नशीली दवाओं पर निर्भरता के जोखिम का आकलन करने के लिए, तीन प्रकार के अध्ययन सबसे अधिक किए जाते हैं: दवा वरीयता, दवा का स्व-प्रशासन, और वापसी के बाद का मूल्यांकन। दवा वरीयता और स्व-प्रशासन अध्ययन आमतौर पर अलग-अलग प्रयोगों के रूप में आयोजित किए जाते हैं। वापसी के अध्ययन को कभी-कभी बार-बार खुराक विषाक्तता अध्ययन (विषाक्तता प्रतिवर्तीता समूह) में शामिल किया जा सकता है। प्रयोगशाला जानवरों में प्लाज्मा सांद्रता प्राप्त करने वाली अधिकतम खुराक जो मनुष्यों में चिकित्सीय नैदानिक ​​खुराक के लिए कई गुना अधिक है, को दवा निर्भरता के जोखिम के ऐसे प्रीक्लिनिकल आकलन के लिए उपयुक्त माना जाता है।

17 अन्य विषाक्तता अध्ययन

यदि किसी दवा या इसी तरह की दवाओं पर पहले से प्राप्त प्रीक्लिनिकल या क्लिनिकल डेटा विशेष सुरक्षा समस्याओं की संभावना को इंगित करता है, तो अतिरिक्त प्रीक्लिनिकल अध्ययन की आवश्यकता हो सकती है (उदाहरण के लिए, संभावित बायोमार्कर की पहचान करने के लिए, क्रिया के तंत्र को स्पष्ट करने के लिए)।

ICH दिशानिर्देश Q3A और Q3B एक सक्रिय संघटक की अशुद्धियों और गिरावट उत्पादों की योग्यता के लिए दृष्टिकोण प्रस्तुत करते हैं। यदि अशुद्धियों और अवक्रमण उत्पादों की योग्यता के लिए विशेष अध्ययन की आवश्यकता होती है, तो आमतौर पर चरण III नैदानिक ​​परीक्षणों की शुरुआत से पहले उनकी आवश्यकता नहीं होती है, जब तक कि विकास के दौरान शुरू किए गए परिवर्तनों से व्यावहारिक रूप से नई अशुद्धता प्रोफ़ाइल (उदाहरण के लिए, नए संश्लेषण मार्ग) की उपस्थिति न हो। , औषधीय उत्पाद के घटकों के बीच परस्पर क्रिया के परिणामस्वरूप होने वाले नए अवक्रमण उत्पाद)। ऐसे मामलों में, चरण II नैदानिक ​​परीक्षणों या विकास के बाद के चरणों के संचालन को सही ठहराने के लिए अशुद्धियों और गिरावट उत्पादों की योग्यता पर उपयुक्त अध्ययन की आवश्यकता हो सकती है।

18 संयुक्त औषधीय उत्पादों की विषाक्तता का अध्ययन

यह खंड संयोजन औषधीय उत्पादों पर लागू होता है जो एक साथ उपयोग के लिए अभिप्रेत हैं और एक ही पैकेज में शामिल हैं या एक खुराक के रूप में ("निश्चित संयोजन") लिया जाना है। नीचे दिए गए सिद्धांतों को गैर-संयुक्त औषधीय उत्पादों पर भी लागू किया जा सकता है, जो उपयोग के निर्देशों के अनुसार, एक निश्चित औषधीय उत्पाद के साथ एक साथ उपयोग किया जा सकता है, जिसमें "निश्चित संयोजन" के रूप में नहीं, साथ ही साथ औषधीय उत्पादों के लिए जिनके पास संयुक्त उपयोग पर पर्याप्त नैदानिक ​​डेटा नहीं है।

यह अंतर्राष्ट्रीय मानक निम्नलिखित संयोजनों पर लागू होता है:

1) विकास के अंतिम चरणों में दो या दो से अधिक पदार्थ (महत्वपूर्ण नैदानिक ​​अनुभव वाले यौगिक (अर्थात चरण III नैदानिक ​​अध्ययन या पंजीकरण के बाद के अध्ययन);

2) विकास के अंतिम चरणों में एक या अधिक पदार्थ और विकास के प्रारंभिक चरणों में एक या अधिक पदार्थ (नैदानिक ​​उपयोग में सीमित अनुभव है, जैसे कि चरण II नैदानिक ​​परीक्षण और पहले के अनुसंधान चरण), या

3) विकास के प्रारंभिक चरणों में एक से अधिक पदार्थ।

दो पदार्थों वाले अधिकांश संयोजनों के लिए जो विकास के बाद के चरण में हैं, लेकिन जिनके लिए संयुक्त उपयोग का कोई महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​अनुभव नहीं है, नैदानिक ​​​​परीक्षण या राज्य पंजीकरण आयोजित करने की संभावना को उचित ठहराने के लिए संयुक्त विषाक्त अध्ययन की आवश्यकता नहीं है, यदि कोई नहीं है एक संभावित संयुक्त विषैले प्रभाव को ग्रहण करने का कारण (उदाहरण के लिए, विषाक्त प्रभाव के लिए समान लक्ष्य अंगों की उपस्थिति)। ये कारण सुरक्षा के स्तर और मनुष्यों में प्रतिकूल प्रभावों की निगरानी करने की क्षमता के आधार पर भिन्न हो सकते हैं। यदि एक संयोजन के संभावित सह-विषैले प्रभावों का मूल्यांकन करने के लिए एक प्रीक्लिनिकल अध्ययन की आवश्यकता होती है, तो इसे संयोजन के साथ नैदानिक ​​परीक्षण शुरू करने से पहले पूरा किया जाना चाहिए।

दो पदार्थों के संयोजन के लिए जो विकास के अंतिम चरण में हैं, लेकिन जिनके लिए संयुक्त उपयोग के साथ कोई स्वीकार्य नैदानिक ​​​​अनुभव नहीं है, अपेक्षाकृत अल्पकालिक नैदानिक ​​​​परीक्षण आयोजित करने की संभावना को सही ठहराने के लिए (उदाहरण के लिए, चरण II अध्ययन 3 महीने तक) , संयोजन के प्रीक्लिनिकल अध्ययन की आमतौर पर आवश्यकता नहीं होती है यदि यह राय कि संयोजन के कोई संभावित विषैले प्रभाव नहीं हैं, पर्याप्त उपलब्ध डेटा पर आधारित है। इसी समय, दीर्घकालिक और बड़े पैमाने पर नैदानिक ​​​​परीक्षणों के साथ-साथ राज्य पंजीकरण प्रक्रिया के लिए ऐसे संयोजनों के प्रीक्लिनिकल अध्ययन अनिवार्य हैं।

उपयोग के नैदानिक ​​अनुभव के साथ विकास के प्रारंभिक चरणों में पदार्थों के संयोजन के लिए, विकास के बाद के चरणों में पदार्थों के साथ, जिसके लिए कोई महत्वपूर्ण विष विज्ञान संबंधी चिंताएं नहीं हैं, "सबूत-अवधारणा" की व्यवहार्यता को सही ठहराने के लिए संयोजन विष विज्ञान अध्ययन की आवश्यकता नहीं है। 1 महीने तक चलने वाली पढ़ाई... संयोजन के नैदानिक ​​परीक्षण अवधि में अलग-अलग घटकों के साथ नैदानिक ​​अनुभव से अधिक नहीं होने चाहिए। बाद के चरणों और लंबी अवधि के नैदानिक ​​परीक्षणों के लिए, प्रीक्लिनिकल संयोजन अध्ययन की आवश्यकता होती है।

उन पदार्थों के संयोजन के लिए जो विकास के प्रारंभिक चरण में हैं, नैदानिक ​​परीक्षणों के संचालन की व्यवहार्यता को सही ठहराने के लिए उनके संयोजन का प्रीक्लिनिकल अध्ययन आवश्यक है।

यदि संयोजन के प्रत्येक घटक के लिए प्रीक्लिनिकल अध्ययन का एक पूरा कार्यक्रम किया गया है, और क्लिनिकल अध्ययन करने की संभावना को सही ठहराने के लिए संयोजन का एक प्रीक्लिनिकल टॉक्सिकोलॉजिकल अध्ययन आवश्यक है, तो संयोजन के अध्ययन की अवधि होनी चाहिए नैदानिक ​​अध्ययन की अवधि के बराबर (लेकिन 90 दिनों से अधिक नहीं)। साथ ही, यह प्रीक्लिनिकल अध्ययन राज्य पंजीकरण प्रक्रिया के लिए उपयुक्त होगा। राज्य पंजीकरण प्रक्रिया के लिए छोटी अवधि के संयोजन का प्रीक्लिनिकल अध्ययन भी स्वीकार्य हो सकता है, जो इच्छित नैदानिक ​​उपयोग की अवधि पर निर्भर करता है।

संयोजन अध्ययनों के लिए अनुशंसित प्रीक्लिनिकल अध्ययनों का डिज़ाइन व्यक्तिगत घटकों के औषधीय, विष विज्ञान और फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल, उपयोग के संकेत, प्रस्तावित लक्षित रोगी आबादी और उपलब्ध नैदानिक ​​डेटा पर निर्भर करता है।

प्रीक्लिनिकल संयोजन अध्ययन आमतौर पर एक उपयुक्त पशु प्रजाति में आयोजित किया जाता है। यदि अप्रत्याशित विषाक्त प्रभाव पाए जाते हैं, तो अतिरिक्त शोध की आवश्यकता हो सकती है।

ऐसे मामलों में जहां व्यक्तिगत घटकों के लिए एक पूर्ण प्रीक्लिनिकल कार्यक्रम पूरा नहीं किया गया है, एक पूर्ण प्रीक्लिनिकल टॉक्सिकोलॉजिकल प्रोग्राम केवल संयोजन के लिए किया जा सकता है, बशर्ते कि अलग-अलग घटकों को केवल संयोजन में उपयोग करने का इरादा हो।

यदि वर्तमान मानकों के अनुसार व्यक्तिगत घटकों का अध्ययन किया गया है, तो, एक नियम के रूप में, नैदानिक ​​परीक्षणों के संचालन के लिए संयोजनों की आवश्यकता नहीं है या जीनोटॉक्सिसिटी, औषधीय सुरक्षा और कैंसरजन्यता के अध्ययन के राज्य पंजीकरण के लिए प्रक्रिया की आवश्यकता नहीं है। ऐसे मामलों में जहां रोगी की आबादी में डब्ल्यूएसपीडी शामिल है, और व्यक्तिगत घटकों (घटक) के अध्ययन से भ्रूण और भ्रूण के जोखिम का संकेत मिलता है, संयोजन अध्ययन की सिफारिश नहीं की जाती है, क्योंकि मानव भ्रूण और भ्रूण के विकास को संभावित नुकसान पहले ही स्थापित किया जा चुका है। यदि भ्रूण और भ्रूण के विकास के प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से संकेत मिलता है कि कोई भी घटक मानव ओटोजेनेटिक विकास के लिए जोखिम नहीं रखता है, तो संयोजन अध्ययन की आवश्यकता नहीं होती है जब तक कि व्यक्तिगत घटकों के गुणों के आधार पर चिंता न हो कि उनका संयोजन मनुष्यों के लिए सुरक्षा जोखिम पैदा कर सकता है। ऐसे मामलों में जहां भ्रूण और भ्रूण के विकास पर संरचना के अलग-अलग घटकों के प्रभाव का अध्ययन किया गया है, लेकिन संयोजन के अध्ययन की आवश्यकता है, बाद के परिणामों को राज्य पंजीकरण प्रक्रिया की शुरुआत में प्रस्तुत किया जाना चाहिए।

लघुरूप

	वक्र के नीचे का क्षेत्र	फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र
	अधिकतम प्लाज्मा एकाग्रता	अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता
		यूरोपीय संघ
	अच्छी प्रयोगशाला प्रथाएं	अच्छा प्रयोगशाला अभ्यास
	ह्यूमन कोरिओनिक गोनाडोट्रोपिन	ह्यूमन कोरिओनिक गोनाडोट्रोपिन
	मानव रोगक्षमपयॉप्तता विषाणु	इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस
	मानव उपयोग के लिए फार्मास्यूटिकल्स के पंजीकरण के लिए तकनीकी आवश्यकताओं के सामंजस्य पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन	चिकित्सा उपयोग के लिए दवाओं के पंजीकरण के लिए तकनीकी आवश्यकताओं के सामंजस्य पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन
		नसों में
	अधिकतम संभव खुराक	अधिकतम स्वीकार्य खुराक
	अधिकतम सहनशील खुराक	अधिकतम सहनशील खुराक
वीएनटीडी (नोएएल)	कोई प्रतिकूल प्रभाव स्तर नहीं देखा गया	उच्च गैर विषैले खुराक
	पोजीट्रान एमिशन टोमोग्राफी	पोजीट्रान एमिशन टोमोग्राफी
	फार्माकोकाइनेटिक्स	फार्माकोकाइनेटिक्स
	फार्माकोडायनामिक्स	फार्माकोडायनामिक्स
	संरचना-गतिविधि संबंध	आणविक संरचना की गतिविधि के कारण बातचीत
	छोटा दखल देने वाला आरएनए	छोटा दखल देने वाला आरएनए
डब्ल्यूओसीबीपी	प्रसव क्षमता वाली महिलाएं	उपजाऊ क्षमता वाली महिलाएं

ग्रन्थसूची

ICH S6 दिशानिर्देश: बायोटेक्नोलॉजिकल-व्युत्पन्न फार्मास्यूटिकल्स के लिए प्रीक्लिनिकल सेफ्टी इवैल्यूएशन; जुलाई 1997।

ICH E8 दिशानिर्देश: नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए सामान्य विचार; जुलाई 1997।

ICH S5 (R2) दिशानिर्देश: औषधीय उत्पादों के प्रजनन के लिए विषाक्तता और पुरुष प्रजनन क्षमता के लिए विषाक्तता का पता लगाना; जून 1993।

ICH S1 C (R2) दिशानिर्देश: फार्मास्यूटिकल्स के कैंसरजन्यता अध्ययन के लिए खुराक चयन; मार्च 2008।

ICH S7A दिशानिर्देश: मानव फार्मास्यूटिकल्स के लिए सुरक्षा औषध विज्ञान अध्ययन; नवंबर 2000।

ICH S7B दिशानिर्देश: मानव फार्मास्यूटिकल्स द्वारा विलंबित वेंट्रिकुलर रिपोलराइजेशन (क्यूटी इंटरवल प्रोलोगेशन) के लिए संभावित का गैर-मूल्यांकन; मई 2005।

ICH S3A दिशानिर्देश: Toxicokinetics पर मार्गदर्शन के लिए नोट: विषाक्तता अध्ययन में प्रणालीगत जोखिम का आकलन; अक्टूबर 1994।

नेशनल सेंटर फॉर द रिप्लेसमेंट, रिफाइनमेंट एंड रिडक्शन ऑफ एनिमल्स इन रिसर्च। तीव्र विषाक्तता अध्ययन के लिए चुनौतीपूर्ण आवश्यकताएं: कार्यशाला रिपोर्ट; मई 2007।

रॉबिन्सन एस।, डेलॉन्गेस जेएल।, डोनाल्ड ई।, ड्रेहर डी।, फेस्टाग एम।, केर्विन एस। एट अल। दवा दवा विकास में तीव्र विषाक्तता अध्ययन के लिए नियामक आवश्यकता को चुनौती देने वाली एक यूरोपीय दवा कंपनी की पहल। रेगुल टॉक्सिकॉल फार्माकोल 2008; 50: 345-352।

ICH S2B दिशानिर्देश: जीनोटॉक्सिसिटी: फार्मास्यूटिकल्स के लिए जीनोटॉक्सिसिटी परीक्षण के लिए एक मानक बैटरी; जुलाई 1997।

ICH S1A दिशानिर्देश: फार्मास्यूटिकल्स के कैंसरजन्यता अध्ययन की आवश्यकता पर दिशानिर्देश; नवंबर 1995।

ICH Q3A (R2) दिशानिर्देश: नई दवा पदार्थों में अशुद्धियाँ; अक्टूबर 2006।

ICH Q3B (R2) दिशानिर्देश: नई दवा उत्पादों में अशुद्धियाँ; जून 2006।

ICH S8 दिशानिर्देश: मानव फार्मास्यूटिकल्स के लिए इम्यूनोटॉक्सिसिटी स्टडीज; सितंबर 2005।

सकाई टी।, ताकाहाशी एम।, मित्सुमोरी के।, यासुहारा के।, कवाशिमा के।, मायाहारा एच। एट अल। चूहों में 2-सप्ताह की बार-बार खुराक विषाक्तता अध्ययन द्वारा पुरुष प्रजनन अंगों पर विषाक्तता का मूल्यांकन करने के लिए सहयोगात्मक कार्य। अध्ययनों का अवलोकन। जे टॉक्सिकॉल साइंस 2000; 25: 1-21।

Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. et al। बार-बार खुराक और मादा चूहों में प्रजनन अध्ययन द्वारा डिम्बग्रंथि विषाक्तता के मूल्यांकन पर सहयोगात्मक कार्य। जे टॉक्सिकॉल साइंस 2009; 34: 1-22।

परिशिष्ट हाँ (संदर्भ)। रूसी संघ के राष्ट्रीय मानकों के साथ संदर्भित अंतरराष्ट्रीय दस्तावेजों के अनुपालन पर जानकारी

परिशिष्ट हाँ
(संदर्भ)

तालिका हाँ.1

एक संदर्भित अंतरराष्ट्रीय दस्तावेज़ का पदनाम	अनुपालन की डिग्री	प्रासंगिक राष्ट्रीय मानक का पदनाम और शीर्षक
ICH S3A दिशानिर्देश		GOST R 56702-2015 "चिकित्सा उपयोग के लिए दवाएं। प्रीक्लिनिकल टॉक्सिकोलॉजिकल और फार्माकोकाइनेटिक सुरक्षा अध्ययन"
ICH S6 दिशानिर्देश "चिकित्सा उपयोग के लिए दवाएं। प्रीक्लिनिकल औषधीय सुरक्षा अध्ययन"
अच्छे प्रयोगशाला अभ्यास के ओईसीडी सिद्धांत		GOST R 53434-2009 "अच्छे प्रयोगशाला अभ्यास के सिद्धांत"
नोट इस तालिका में, मानकों की अनुरूपता की डिग्री के लिए निम्नलिखित सम्मेलनों का उपयोग किया जाता है: आईडीटी - समान मानक; एमओडी - संशोधित मानकों।

यूडीसी 615.038: 615.012 / .014: 615.2: 006.354
मुख्य शब्द: दवाएं, प्रीक्लिनिकल सुरक्षा अध्ययन, नैदानिक ​​परीक्षण, राज्य पंजीकरण, सुरक्षा

दस्तावेज़ का इलेक्ट्रॉनिक पाठ
JSC "कोडेक्स" द्वारा तैयार और इसके द्वारा सत्यापित:
आधिकारिक प्रकाशन
एम।: स्टैंडआर्टिनफॉर्म, 2016

मार्च 2017 में, LABMGMU ने एक अंतर्राष्ट्रीय ऑडिट पास किया। इसकी गतिविधियों का ऑडिट प्रसिद्ध अंतरराष्ट्रीय कंपनी फॉर्मलीएस द्वारा किया गया था, जो फार्मास्युटिकल उद्यमों के ऑडिट के साथ-साथ प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल परीक्षण करने वाली कंपनियों के ऑडिट में माहिर है।
फॉर्मलीएस पर यूरोप, एशिया, उत्तरी और लैटिन अमेरिका की सबसे बड़ी दवा कंपनियों का भरोसा है। फॉर्मलीएस प्रमाणपत्र एक प्रकार का गुणवत्ता चिह्न है जो उस कंपनी को प्रदान करता है जिसने अपने ऑडिट को अंतरराष्ट्रीय फार्मास्युटिकल समुदाय में एक अच्छी प्रतिष्ठा प्रदान की है।
आज फॉर्मेलिस के अध्यक्ष जीन-पॉल आइकेन LABMGMU स्टूडियो में हैं।

प्रिय जीन-पॉल, कृपया हमें अपनी कंपनी के बारे में बताएं। यह कब बनाया गया था? इसकी क्षमताएं और प्राथमिकताएं क्या हैं?

फॉर्मलीएस की स्थापना 2001 में हुई थी, यानी 15 साल से भी अधिक समय पहले। हमारा प्रबंधन लक्ज़मबर्ग में आधारित है। लेकिन फॉर्मलीएस के कार्यालय पूरी दुनिया में स्थित हैं - संयुक्त राज्य अमेरिका में, ब्राजील में, थाईलैंड में, यूरोपीय देशों में।
हमारी कंपनी की गतिविधियों का उद्देश्य दवा बाजार में प्रवेश करने वाली दवाओं की गुणवत्ता नियंत्रण करना है। हम उत्पादन में हस्तक्षेप नहीं करते हैं, लेकिन विशेष रूप से गुणवत्ता नियंत्रण में लगे हुए हैं - हम फार्मास्युटिकल कंपनियों और प्रशिक्षणों का ऑडिट करते हैं।

- क्या आपको दुनिया भर की दवा कंपनियों द्वारा निरीक्षण के लिए आमंत्रित किया जाता है?

हां। लेकिन, जैसा कि आप जानते हैं, 90 प्रतिशत दवा व्यवसाय जापान, संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोप में भी केंद्रित है। बड़ी बहुराष्ट्रीय फार्मास्युटिकल कंपनियां जिनके साथ फॉर्मलीएस काम करती है, किसी भी देश में अंतरराष्ट्रीय शोध कर सकती हैं - उदाहरण के लिए, पोलैंड, कनाडा, रूस, यूएसए में। इसलिए मैं दुनिया के विभिन्न देशों में ऑडिट के साथ गया।

- क्या आप लंबे समय से रूसी दवा कंपनियों के साथ सहयोग कर रहे हैं?

अनुबंध अनुसंधान संगठन LABMGMU मुझे ऑडिट के लिए आमंत्रित करने वाली पहली रूसी कंपनी बन गई।
मैं कई बार रूस गया हूं - मास्को में, सेंट पीटर्सबर्ग में, रोस्तोव में। रूसी चिकित्सा संस्थानों सहित अंतरराष्ट्रीय बहुकेंद्रीय नैदानिक ​​परीक्षण करने वाली अमेरिकी और पश्चिमी यूरोपीय प्रायोजक कंपनियों के लिए ऑडिट आयोजित किए गए। मेरे ऑडिट ने प्रायोजक को जीसीपी, जीएमपी और जीएलपी के कानून और अंतरराष्ट्रीय नियमों के साथ किए गए शोध के पूर्ण अनुपालन में विश्वास प्रदान किया।

क्या ऑडिट अक्सर अनुबंध अनुसंधान संगठनों द्वारा किए जाते हैं?

यदा-कदा। अंतरराष्ट्रीय ऑडिट का आदेश देने वाले अनुबंध अनुसंधान संगठन - 15 प्रतिशत से अधिक नहीं। ज्यादातर मामलों में, फॉर्मलीएस फार्मास्युटिकल और बायोटेक कंपनियों, चिकित्सा उपकरण कंपनियों, खाद्य योजकों से संबंधित है जो नए उत्पादों को विकसित और पंजीकृत करते हैं। उनमें से 85 प्रतिशत हैं। ऑडिट का फोकस क्लाइंट की इच्छा पर निर्भर करता है। वे अपने उत्पाद को जानते हैं और इसे वैश्विक दवा बाजार में लाना चाहते हैं। वे यह सुनिश्चित करना चाहते हैं कि उनके उत्पाद पर शोध विश्वसनीय और उच्च गुणवत्ता वाला हो। फॉर्मेलिस जैसी कंपनी को एक अनुबंध अनुसंधान संगठन का ऑडिट करने के लिए लाया जाता है।
LABMGMU, जैसा कि मैंने कहा, आम तौर पर पहला रूसी संगठन है जिसके साथ मैंने ऑडिट के लिए एक अनुबंध पर हस्ताक्षर किए हैं। और यह तथ्य कि एलएबीएमजीएमयू ने इस तरह के ऑडिट का आदेश दिया है, इसके प्रबंधन की उच्च क्षमता की गवाही देता है और अच्छी संभावनाएं प्रदान करता है। एक अंतरराष्ट्रीय लेखा परीक्षा आयोजित करना एक ठोस नींव रखता है, किसी भी अनुबंध अनुसंधान संगठन के विकास के लिए एक ठोस नींव रखता है।

- अंकेक्षण करते समय अंकेक्षक किन बातों पर विशेष ध्यान देते हैं?

फॉर्मलीएस कंपनी के ग्राहक और हम, लेखा परीक्षक, दोनों एक सामान्य काम कर रहे हैं - हम दवा बाजार में नई दवाएं जारी कर रहे हैं। और रोगियों का स्वास्थ्य उन दवाओं की गुणवत्ता पर निर्भर करता है जिन्हें हम जीवन में एक शुरुआत देते हैं। प्रत्येक लेखा परीक्षक को यह पता होना चाहिए। यदि वह स्वयंसेवकों के लिए, रोगियों के लिए खतरा देखता है। इतना ही नहीं क्लिनिकल ट्रायल में शामिल लोग। मैं उन लोगों के बारे में बात कर रहा हूं जिनका भविष्य में नई दवाओं से इलाज किया जाएगा। बाजार में किसी दवा को लॉन्च करने से पहले, हमें इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा, प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययनों की विश्वसनीयता सुनिश्चित करने के लिए सब कुछ करना चाहिए। इसलिए, दवाओं के प्रचलन को नियंत्रित करने वाले नियमों और कानूनों का पालन करना बहुत महत्वपूर्ण है।
जब मैं एक अनुबंध अनुसंधान संगठन, नैदानिक ​​केंद्र या प्रयोगशाला का ऑडिट करता हूं, तो मैं न केवल उस कंपनी के कर्मचारियों के पेशेवर ज्ञान, प्रशिक्षण और कार्य अनुभव के स्तर पर ध्यान देता हूं जिसमें मैं ऑडिट करता हूं, बल्कि उनकी प्रेरणा पर भी ध्यान देता हूं। प्रेरणा और सहानुभूति बहुत महत्वपूर्ण हैं। अच्छा काम करने की प्रेरणा है। अंतर्राष्ट्रीय मानकों के अनुसार कार्य प्रणाली की आवश्यकता है। प्रेरित कर्मचारियों के साथ, महान परिणाम प्राप्त किए जा सकते हैं।

- और इस मामले में आप इस शब्द में क्या अर्थ रखते हैं?

फार्मास्युटिकल व्यवसाय में, किसी दवा का निर्माण और पंजीकरण करते समय, सभी नियमों के अनुसार सावधानीपूर्वक सभी शोध करने की इच्छा होती है, यह सुनिश्चित करने के लिए कि एक नई दवा प्रभावी और सुरक्षित है, किसी भी छोटी-छोटी बातों की उपेक्षा न करें। फार्मास्युटिकल व्यवसाय में, अखंडता के साथ काम करना रोगी की सुरक्षा की कुंजी है।
- एक अनुबंध अनुसंधान संगठन के आदेश पर आपके द्वारा किए जाने वाले ऑडिट से प्रायोजकों के आदेश पर आप जो ऑडिट करते हैं, उसमें क्या अंतर है?
- सभी ऑडिट एक दूसरे से अलग होते हैं, क्योंकि प्रत्येक ऑडिट अद्वितीय होता है। कोई भी दो एक जैसे नहीं हैं, क्योंकि हमारे व्यवसाय में कोई टेम्पलेट नहीं हैं। यह ऑडिट किए जा रहे संगठन के प्रकार पर निर्भर करता है। यह एक अनुबंध अनुसंधान संगठन, एक चिकित्सा संस्थान, एक प्रयोगशाला हो सकता है। प्रत्येक स्थिति गैर-मानक है। उदाहरण के लिए, संयुक्त राज्य अमेरिका और रूस में एक अनुबंध अनुसंधान संगठन: विभिन्न नियामक आवश्यकताएं, अलग भाषा, अलग-अलग लोग।

जीन-पॉल, आपकी राय में, नैदानिक ​​परीक्षण करने के लिए एक अनुबंध अनुसंधान संगठन का चयन करते समय प्रायोजकों को क्या विशेष ध्यान देना चाहिए?

सबसे पहले, आपको कंपनी के कर्मचारियों की प्रेरणा और उनके पेशेवर प्रशिक्षण के स्तर को देखना होगा। वे कानून और अच्छे अभ्यास का पालन कैसे करते हैं। यह भी महत्वपूर्ण है कि कंपनी के पास सामान्यीकरण और विश्लेषण के लिए विभिन्न देशों में किए गए अध्ययनों से डेटा एकत्र करने का अवसर हो। और यह जानकारी बाजार में प्रवेश करने की तैयारी कर रही दवा के प्रचलन के सभी देशों में उपलब्ध होनी चाहिए। एक दवा जिसने पर्याप्त परीक्षण पास नहीं किया है उसे दवा बाजार में प्रवेश नहीं करना चाहिए।
यह महत्वपूर्ण है क्योंकि लाखों लोगों का स्वास्थ्य दवा बाजार में प्रवेश करने वाली दवा की गुणवत्ता पर निर्भर करता है।

- साक्षात्कार के लिए समय निकालने के लिए, जीन-पॉल, बहुत-बहुत धन्यवाद।

LABMGMU कंपनी के कर्मचारियों के साथ काम करना मेरे लिए बहुत सुखद रहा। वे असली पेशेवर हैं और मुझे उनके साथ संवाद करने में बहुत मज़ा आया।

औषधीय उत्पादों के नैदानिक ​​परीक्षणों की योजना बनाना और उनका संचालन करना। विषयों के अधिकारों का संरक्षण। विषयों की सूचित सहमति। आचार समिति की मंजूरी। अनिवार्य रोगी बीमा। पूर्ण: समूह 110 Sannikova A.A. का छात्र।

औषधीय उत्पादों के नैदानिक ​​परीक्षणों की योजना बनाना और उनका संचालन करना। किसी दवा का नैदानिक ​​परीक्षण किसी भी नई दवा के विकास में एक आवश्यक कदम है, या चिकित्सकों को पहले से ज्ञात दवा के उपयोग के लिए संकेतों का विस्तार है।

दवा के विकास के प्रारंभिक चरणों में, रासायनिक, भौतिक, जैविक, सूक्ष्मजीवविज्ञानी, औषधीय, विष विज्ञान और अन्य अध्ययन ऊतकों (इन विट्रो में) या प्रयोगशाला जानवरों पर किए जाते हैं। ये तथाकथित प्रीक्लिनिकल अध्ययन हैं, जिसका उद्देश्य वैज्ञानिक मूल्यांकन और दवाओं की प्रभावशीलता और सुरक्षा के प्रमाण प्राप्त करना है। हालाँकि, ये अध्ययन इस बारे में विश्वसनीय जानकारी प्रदान नहीं कर सकते हैं कि अध्ययन की गई दवाएं मनुष्यों में कैसे कार्य करेंगी, क्योंकि प्रयोगशाला जानवरों का जीव मनुष्यों से फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं और अंगों और प्रणालियों की दवाओं की प्रतिक्रिया में भिन्न होता है। इसलिए इंसानों में दवाओं का क्लीनिकल ट्रायल करना जरूरी है।

तो किसी दवा का क्लीनिकल ट्रायल (ट्रायल) क्या है? यह एक औषधीय उत्पाद का एक व्यक्ति (रोगी या स्वस्थ स्वयंसेवक) में इसके उपयोग के माध्यम से इसकी सुरक्षा और प्रभावकारिता का आकलन करने के साथ-साथ इसके नैदानिक, औषधीय, फार्माकोडायनामिक गुणों की पहचान और पुष्टि करने के लिए, अवशोषण, वितरण का आकलन करने के लिए एक व्यवस्थित अध्ययन है। चयापचय, उत्सर्जन और / या अन्य दवाओं के साथ बातचीत।

नैदानिक ​​परीक्षण के प्रतिभागी नैदानिक ​​परीक्षण शुरू करने का निर्णय प्रायोजक / ग्राहक द्वारा किया जाता है, जो परीक्षण के आयोजन, निगरानी और वित्त पोषण के लिए जिम्मेदार होता है। अनुसंधान के व्यावहारिक संचालन की जिम्मेदारी अन्वेषक (व्यक्ति या व्यक्तियों के समूह) में निहित है। एक नियम के रूप में, प्रायोजक दवा कंपनियां हैं जो औषधीय उत्पाद विकसित करती हैं, लेकिन शोधकर्ता प्रायोजक के रूप में भी कार्य कर सकता है यदि अनुसंधान उसकी पहल पर शुरू किया गया है और वह इसके संचालन के लिए पूरी तरह जिम्मेदार है।

नैदानिक ​​अनुसंधान हेलसिंकी की घोषणा के मौलिक नैतिक सिद्धांतों, नूर्नबर्ग की संहिता, जीसीपी (अच्छा नैदानिक ​​अभ्यास) और लागू नियामक आवश्यकताओं के अनुसार आयोजित किया जाना चाहिए। नैदानिक ​​परीक्षण शुरू करने से पहले, विषय और समाज को संभावित लाभ के लिए संभावित जोखिम के अनुपात का आकलन किया जाना चाहिए। सिर पर विज्ञान और समाज के हितों पर विषय के अधिकारों, सुरक्षा और स्वास्थ्य की प्राथमिकता का सिद्धांत है। विषय को शोध सामग्री से विस्तृत परिचित होने के बाद प्राप्त स्वैच्छिक सूचित सहमति के आधार पर ही शोध में शामिल किया जा सकता है।

नैदानिक ​​अनुसंधान वैज्ञानिक रूप से आधारित, विस्तृत और अनुसंधान प्रोटोकॉल में स्पष्ट रूप से वर्णित होना चाहिए। जोखिम/लाभ अनुपात का आकलन करने के साथ-साथ अध्ययन प्रोटोकॉल और नैदानिक ​​परीक्षणों के संचालन से संबंधित अन्य दस्तावेजों की समीक्षा और अनुमोदन करना, संगठन की विशेषज्ञ परिषद/स्वतंत्र नैतिकता समिति (आईआरबी/आईईसी) की जिम्मेदारी है। ईएसपी/आईईसी से मंजूरी मिलने के बाद क्लीनिकल ट्रायल शुरू हो सकता है।

नैदानिक ​​परीक्षणों के परिणामों की विश्वसनीयता पूरी तरह से उनकी योजना, निष्पादन और विश्लेषण की पूर्णता पर निर्भर करती है। किसी भी नैदानिक ​​परीक्षण को कड़ाई से परिभाषित योजना (अनुसंधान प्रोटोकॉल) के अनुसार किया जाना चाहिए, इसमें भाग लेने वाले सभी चिकित्सा केंद्रों के लिए समान। अध्ययन प्रोटोकॉल में अध्ययन के उद्देश्य और डिजाइन का विवरण, परीक्षण में शामिल करने (और बहिष्करण) के मानदंड और उपचार की प्रभावशीलता और सुरक्षा का आकलन, अध्ययन के विषयों के उपचार के तरीके, साथ ही तरीके और शामिल हैं। प्रभावशीलता और सुरक्षा के संकेतकों के मूल्यांकन, पंजीकरण और सांख्यिकीय प्रसंस्करण का समय।

परीक्षण के उद्देश्यों को स्पष्ट रूप से बताया जाना चाहिए। लक्ष्य चाहे जो भी हो, यह स्पष्ट रूप से स्पष्ट करना आवश्यक है कि कौन सा अंतिम परिणाम निर्धारित किया जाएगा। जीसीपी नियम रोगियों को अध्ययन में भाग लेने के लिए आकर्षित करने के लिए सामग्री प्रोत्साहन के उपयोग की अनुमति नहीं देते हैं (फार्माकोकाइनेटिक्स या दवाओं के जैव-समतुल्यता के अध्ययन में शामिल स्वस्थ स्वयंसेवकों के अपवाद के साथ)। रोगी को बहिष्करण मानदंडों को पूरा करना चाहिए।

आमतौर पर, गर्भवती महिलाओं, स्तनपान कराने वाली महिलाओं, गंभीर जिगर और गुर्दे की शिथिलता वाले रोगियों, एलर्जी के इतिहास के बोझ से दबे हुए लोगों को अध्ययन में भाग लेने की अनुमति नहीं है। देखभाल करने वालों, साथ ही सैन्य कर्मियों, कैदियों की सहमति के बिना अक्षम रोगियों को अध्ययन में शामिल करने की अनुमति नहीं है। कम उम्र के रोगियों में नैदानिक ​​परीक्षण केवल उन मामलों में आयोजित किए जाते हैं जहां जांच दवा केवल बचपन की बीमारियों के इलाज के लिए है या बच्चों के लिए दवा की इष्टतम खुराक के बारे में जानकारी प्राप्त करने के लिए अध्ययन किया जाता है। आमतौर पर, प्रतिकूल प्रतिक्रिया के एक निश्चित जोखिम वाले रोगियों को अध्ययन से बाहर रखा जाता है, उदाहरण के लिए, ब्रोन्कियल अस्थमा के रोगी, आदि।

पूरे अध्ययन में दवाओं की सुरक्षा का आकलन भौतिक डेटा, इतिहास, कार्यात्मक परीक्षण, ईसीजी, प्रयोगशाला परीक्षणों, फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों को मापने, सहवर्ती चिकित्सा दर्ज करने, साथ ही साथ दुष्प्रभावों का विश्लेषण करके किया जाता है। अध्ययन के दौरान नोट की गई सभी प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की जानकारी व्यक्तिगत पंजीकरण कार्ड और साइड इफेक्ट कार्ड में दर्ज की जानी चाहिए। एक साइड इफेक्ट रोगी की स्थिति में कोई अवांछनीय परिवर्तन है, उपचार शुरू करने से पहले की स्थिति के अलावा, अध्ययन दवा या सहवर्ती दवा चिकित्सा में उपयोग की जाने वाली किसी अन्य दवा से संबद्ध या संबद्ध नहीं है।

विषयों के अधिकारों का संरक्षण। किसी भी नैदानिक ​​अनुसंधान में, विषयों के अधिकारों का सम्मान किया जाना चाहिए। रूस में अधिकारों की गारंटी है: संविधान, संघीय कानून संख्या 323 "रूसी संघ में स्वास्थ्य संरक्षण की मूल बातें", हेलसिंकी की घोषणा, नूर्नबर्ग कोड और अंतरराष्ट्रीय कानून के मानदंड,

रूसी संघ के संविधान में, कला में। 21 कहता है: “किसी को भी यातना, हिंसा, अन्य क्रूर या अपमानजनक व्यवहार या दंड के अधीन नहीं किया जाना चाहिए। स्वैच्छिक सहमति के बिना किसी को भी चिकित्सा, वैज्ञानिक या अन्य प्रयोगों के अधीन नहीं किया जा सकता है। »कोई भी शोध विषयों की स्वैच्छिक सूचित सहमति से किया जाता है। यह कला में परिलक्षित होता है। 20 323 "रूसी संघ में स्वास्थ्य सुरक्षा की मूल बातें पर"

अनुच्छेद 20। चिकित्सा हस्तक्षेप के लिए सूचित स्वैच्छिक सहमति और चिकित्सा हस्तक्षेप से इनकार चिकित्सा हस्तक्षेप के लिए एक आवश्यक पूर्व शर्त एक चिकित्सा कार्यकर्ता द्वारा प्रदान की गई पूरी जानकारी के आधार पर चिकित्सा हस्तक्षेप के लिए एक नागरिक या उसके कानूनी प्रतिनिधि की सूचित स्वैच्छिक सहमति देना है। लक्ष्यों के बारे में सुलभ रूप, चिकित्सा देखभाल प्रदान करने के तरीके, संबंधित जोखिम, चिकित्सा हस्तक्षेप के संभावित विकल्प, इसके परिणाम, साथ ही चिकित्सा देखभाल के अपेक्षित परिणाम।

यदि व्यक्ति अक्षम है, तो माता-पिता या अन्य कानूनी प्रतिनिधि में से किसी एक द्वारा चिकित्सा हस्तक्षेप के लिए सूचित स्वैच्छिक सहमति दी जाती है। एक नागरिक, माता-पिता में से एक या किसी व्यक्ति के अन्य कानूनी प्रतिनिधि को हस्तक्षेप से अधिकार है। लेकिन एक सुलभ रूप में इनकार के मामले में, इस तरह के इनकार के संभावित परिणामों की व्याख्या की जानी चाहिए, और यह भी कि एक चिकित्सा संगठन को ऐसे व्यक्ति के हितों की रक्षा के लिए अदालत जाने का अधिकार है।

चिकित्सा हस्तक्षेप के लिए सूचित स्वैच्छिक सहमति या चिकित्सा हस्तक्षेप से इनकार लिखित रूप में किया जाता है, एक नागरिक, माता-पिता या अन्य कानूनी प्रतिनिधि, एक चिकित्सा पेशेवर द्वारा हस्ताक्षरित होता है और रोगी के मेडिकल रिकॉर्ड में निहित होता है। चिकित्सा प्रकृति के अनिवार्य उपायों को उन व्यक्तियों पर लागू किया जा सकता है जिन्होंने आधार पर और संघीय कानून द्वारा स्थापित प्रक्रिया के अनुसार अपराध किया है।

एक नागरिक, माता-पिता या अन्य कानूनी प्रतिनिधि में से एक की सहमति के बिना चिकित्सा हस्तक्षेप की अनुमति है: 1) यदि किसी व्यक्ति के जीवन के लिए खतरे को खत्म करने के लिए तत्काल कारणों से चिकित्सा हस्तक्षेप आवश्यक है और यदि उसकी स्थिति उसे अपनी इच्छा व्यक्त करने की अनुमति नहीं देती है . 2) दूसरों के लिए खतरा पैदा करने वाली बीमारियों से पीड़ित व्यक्तियों के संबंध में; 3) गंभीर मानसिक विकारों से पीड़ित व्यक्तियों के संबंध में; 4) उन व्यक्तियों के संबंध में जिन्होंने सामाजिक रूप से खतरनाक कृत्य किए हैं 5) एक फोरेंसिक चिकित्सा परीक्षा के दौरान और (या) एक फोरेंसिक मनोरोग परीक्षा के दौरान।

आचार समिति की मंजूरी। "नैतिकता समिति एक स्वतंत्र निकाय (किसी दिए गए संस्थान, क्षेत्रीय, राष्ट्रीय या सुपरनैशनल स्तर पर) है, जिसमें वैज्ञानिक / चिकित्सा शिक्षा वाले व्यक्ति शामिल हैं और इसके बिना, जिनके कर्तव्यों में अधिकारों, सुरक्षा और अच्छी तरह से सुरक्षा सुनिश्चित करना शामिल है। अनुसंधान विषयों का होना और नैदानिक ​​परीक्षण प्रोटोकॉल की समीक्षा और अनुमोदन के माध्यम से जनता को इस सुरक्षा की गारंटी देना, जांचकर्ताओं की स्वीकार्यता, उपकरण, और शोध विषयों की सूचित सहमति प्राप्त करने और दस्तावेजीकरण में उपयोग की जाने वाली विधियों और सामग्रियों का उपयोग करना। .

बहुकेंद्रीय नैदानिक ​​परीक्षण (CI) करने के लिए, रूस के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय से परमिट की आवश्यकता होती है। लेकिन पहले, आपको विशेषज्ञ परिषद की राय और उसी निकाय में नैतिक समिति की स्वीकृति प्राप्त करने की आवश्यकता है, और फिर चयनित ठिकानों की स्थानीय नैतिक समितियों (एलईसी) में नैदानिक ​​​​परीक्षणों की स्वीकृति की आवश्यकता है।

सीआई, जिसका विषय दवाओं के उपयोग, मनुष्यों में निदान और उपचार के तरीकों से संबंधित है, को अंतरराष्ट्रीय और रूसी विधायी कृत्यों और मनुष्यों में जैव चिकित्सा अनुसंधान के नैतिक सिद्धांतों के अनुपालन के लिए जाँच की जानी चाहिए। अनुसंधान की वस्तु के रूप में किसी व्यक्ति की भागीदारी के साथ एक सीआई की योजना बनाते समय, वैज्ञानिक डिग्री के लिए आवेदक को रूस के स्वास्थ्य मंत्रालय के नियामक और नियामक दस्तावेजों द्वारा कड़ाई से निर्देशित किया जाना चाहिए, साथ ही साथ की लिखित सूचित सहमति प्राप्त करनी चाहिए। अध्ययन में भाग लेने वाले व्यक्ति, या उनके कानूनी प्रतिनिधि, और एक स्वतंत्र LEK द्वारा अध्ययन के संचालन के लिए अनुमोदन। उपरोक्त सभी आवश्यकताओं का अनुपालन किए बिना सीआई नहीं किया जा सकता है।

अनिवार्य रोगी बीमा औषधीय उत्पादों के नैदानिक ​​परीक्षणों में भाग लेने वाले रोगियों के अनिवार्य जीवन और स्वास्थ्य बीमा का अनुबंध बीमित संगठन और बीमित व्यक्तियों के संपत्ति हितों की रक्षा करता है। किसी औषधीय उत्पाद के नैदानिक ​​परीक्षणों में भाग लेने वाले रोगियों के लिए अनिवार्य जीवन और स्वास्थ्य बीमा कार्यक्रम बीमित व्यक्तियों की मृत्यु और स्वास्थ्य में गिरावट से जुड़े जोखिमों से सुरक्षा प्रदान करता है।

बीमाकर्ता किसी औषधीय उत्पाद के अनुसंधान में भाग लेने के परिणामस्वरूप बीमित व्यक्ति की मृत्यु की स्थिति में 2 मिलियन रूबल का भुगतान करता है। लाभार्थियों को मुआवजा दिया जाता है। बीमा कंपनी बीमित व्यक्ति को स्वास्थ्य की गिरावट से जुड़े वित्तीय नुकसान की भरपाई करती है, जिसके कारण विकलांगता की स्थापना हुई। समूह I विकलांगता के लिए मुआवजे की राशि 1.5 मिलियन रूबल है, समूह II विकलांगता के लिए 1 मिलियन रूबल समूह III विकलांगता के लिए 500,000 रूबल है। साथ ही, बीमाकर्ता रोगी को स्वास्थ्य में गिरावट से जुड़े नुकसान की भरपाई करता है, जिससे विकलांगता की स्थापना नहीं हुई। इस मामले में, मुआवजे की राशि 300,000 रूबल तक है।

नैदानिक ​​परीक्षण करने के लिए बीमा अनुबंध तैयार करने की प्रक्रिया। अनुबंध "बीमा के लिए आवेदन" के आधार पर संपन्न हुआ है। एप्लिकेशन रोगियों की अधिकतम संख्या (जिसके आधार पर अनुबंध के तहत बीमा प्रीमियम की गणना की जाती है), दवा का नाम, नैदानिक ​​परीक्षण के लक्ष्य और नैदानिक ​​परीक्षण के प्रोटोकॉल का नाम इंगित करता है।

बीमा अनुबंध के समापन के चरण 1. पार्टियां एक गोपनीयता समझौते पर हस्ताक्षर करती हैं (पॉलिसीधारक के अनुरोध पर)। 2. पॉलिसीधारक एक "नैदानिक ​​परीक्षण प्रोटोकॉल" और एक "बीमा आवेदन" प्रदान करता है जो परीक्षण में भाग लेने वाले रोगियों की अधिकतम संख्या को दर्शाता है। 3. RESO-GARANTIA दस्तावेजों का एक सेट तैयार करता है और स्वीकृति के लिए पॉलिसीधारक को इलेक्ट्रॉनिक संस्करण भेजता है। 4. पार्टियां बीमा अनुबंध पर हस्ताक्षर करती हैं और दस्तावेजों के मूल का आदान-प्रदान करती हैं। 5. पॉलिसीधारक बीमा प्रीमियम का भुगतान करता है। 6. पॉलिसीधारक रोगी पहचान कोड प्रदान करता है (नैदानिक ​​​​परीक्षण के लिए सहमति प्राप्त होने पर)। 7. गारंटी प्रत्येक बीमित, रोगी और अन्वेषक मेमो के लिए नीतियां जारी करती है।

दवाओं के नैदानिक ​​परीक्षणशायद आधुनिक औषध विज्ञान के सबसे पौराणिक क्षेत्रों में से एक है। ऐसा लगता है कि कंपनियां मानव शरीर पर दवा के एक विशेष सूत्र के प्रभाव का अध्ययन करने और इसे बिक्री के लिए जारी करने के लिए वर्षों का काम और शानदार पैसा खर्च करती हैं, लेकिन कई अभी भी आश्वस्त हैं कि मामला अशुद्ध है और दवा कंपनियां अपने लक्ष्य निर्धारित करती हैं विशेष रूप से। सबसे लोकप्रिय मिथकों को दूर करने और स्थिति को समझने के लिए, मेडिकल पोर्टल मेड-इन्फो ने बात की ल्यूडमिला कारपेंको, प्रमुख घरेलू दवा कंपनियों में से एक के चिकित्सा अनुसंधान और सूचना विभाग के प्रमुख।

नैदानिक ​​​​परीक्षणों के लिए कानूनी ढांचे के उद्भव का इतिहास

संक्षेप में, साक्ष्य-आधारित चिकित्सा चिकित्सा नैदानिक ​​अभ्यास की एक विधि है, जब एक चिकित्सक रोगी पर केवल रोकथाम, निदान और उपचार के उन तरीकों को लागू करता है, जिनकी उपयोगिता और प्रभावशीलता उच्च स्तर पर किए गए अध्ययनों में सिद्ध हुई है। कार्यप्रणाली स्तर, और "यादृच्छिक परिणाम" प्राप्त करने की एक अत्यंत कम संभावना प्रदान करता है।

20वीं शताब्दी के मध्य तक, वास्तव में, अनुसंधान के लिए कोई नियामक ढांचा नहीं था, लेकिन यह अपर्याप्त शोध वाली दवाओं के उपयोग के क्षेत्र में कई बड़े घोटालों के बाद उत्पन्न हुआ। सबसे अधिक गूंजने वाला मामला था, जिसके परिणामस्वरूप 1937 में 107 बच्चों की मौत हो गई, जब एमई मासेंगिल ने डायथिलीन ग्लाइकॉल (एक जहरीला विलायक, जो कारों के लिए एंटीफ्ीज़ का हिस्सा है) का इस्तेमाल किया। कोई प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययन नहीं किया गया है। नतीजतन, जब यह स्पष्ट हो गया कि दवा घातक थी, तो इसे जितनी जल्दी हो सके बाजार से वापस ले लिया गया था, लेकिन उस समय तक यह सौ से अधिक लोगों की जान ले चुका था, जिसने अमेरिकी अधिकारियों को अनिवार्य अनुसंधान पर एक कानून पारित करने के लिए प्रेरित किया। दवाओं की बिक्री पर जाने से पहले।

एक मुख्य कारण जिसने विश्व समुदाय को नैदानिक ​​परीक्षण करने के लिए सार्वभौमिक नियम विकसित करने के लिए प्रेरित किया, वह था थैलिडोमाइड त्रासदी जो 50 के दशक के अंत और 60 के दशक की शुरुआत में हुई थी। जानवरों पर परीक्षण के दौरान, विशेष रूप से चूहों में, दवा ने खुद को विशेष रूप से सर्वश्रेष्ठ पक्ष से दिखाया और संतानों सहित किसी भी दुष्प्रभाव को प्रकट नहीं किया। जब गर्भवती महिलाओं में अनिद्रा और विषाक्तता के उपाय के रूप में दवा का उपयोग किया गया था, तो इसने दुनिया भर में 10,000 से अधिक बच्चों को ट्यूबलर हड्डियों और अंगों में दोष के साथ जन्म दिया। उसके बाद, यह स्पष्ट हो गया कि पूर्ण परीक्षण और अध्ययन किए जाने चाहिए, और व्यक्तिगत विशेषज्ञों का अनुभव दवा के पंजीकरण के लिए पर्याप्त आधार नहीं हो सकता है।

ड्रग्स के उत्पादन पर राज्य का नियंत्रण स्थापित करने वाले पहले कानून यूरोप में 1960 के दशक में पारित किए गए थे। आज, हम वर्ल्ड मेडिकल एसोसिएशन के हेलसिंकी की घोषणा के सिद्धांतों द्वारा निर्देशित हैं, जो बाद में गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस के लिए इंटरनेशनल हार्मोनाइज्ड ट्रिपार्टाइट गाइडलाइन्स (ICH हार्मोनाइज्ड ट्रिपार्टाइट गाइडलाइन फॉर गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस, संक्षिप्त - ICH) का आधार बन गया, जो संयुक्त राज्य अमेरिका, जापान और यूरोपीय संघ में 1996/97 के बाद से स्थानीय नियमों का आधार बन गया है, और 2003 से रूस में रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय के आदेश संख्या 266 द्वारा पेश किया गया है (इसके बाद - GOST R 52379-2005 " अच्छा नैदानिक ​​अभ्यास")।

नैदानिक ​​अनुसंधान के बारे में सबसे आम मिथक हैं:

1. सार्वजनिक रूप से गुप्त रूप से नए अनुभव करना

आज, अनुसंधान करते समय, हम कानून के पत्र, यानी आईसीएच दस्तावेज़ का लगातार पालन करते हैं, जिसके अनुसार रोगियों को अनुचित जोखिमों से अवगत नहीं कराया जा सकता है, उनके अधिकारों और व्यक्तिगत जानकारी की गोपनीयता का सम्मान किया जाता है, वैज्ञानिक हित, साथ ही साथ समाज के हित, अध्ययन में भाग लेने वाले रोगियों की सुरक्षा पर हावी नहीं हो सकते हैं। अनुसंधान डेटा वैज्ञानिक रूप से सही और सत्यापन योग्य है। "इस मानक का पालन एक सार्वजनिक गारंटी के रूप में कार्य करता है कि अनुसंधान विषयों के अधिकार, सुरक्षा और कल्याण की रक्षा की जाती है, जो हेलसिंकी की WMA घोषणा में निर्धारित सिद्धांतों के अनुरूप है, और यह कि नैदानिक ​​परीक्षण डेटा विश्वसनीय है।" इस प्रक्रिया में भाग लेने वाले रोगी के रूप में कुछ ही सुरक्षित हैं। इसके अलावा, अध्ययन प्रोटोकॉल द्वारा निर्धारित किसी भी प्रक्रिया के प्रदर्शन से पहले, रोगी को अध्ययन, संभावित जोखिमों और असुविधाओं, अध्ययन के भीतर प्रक्रियाओं और परीक्षाओं, जांच दवाओं, एक विशेष उपचार समूह में शामिल होने की संभावना के बारे में पूरी जानकारी प्राप्त होती है। उसकी बीमारी के इलाज के वैकल्पिक तरीकों की उपस्थिति, किसी भी परिणाम के बिना अध्ययन में भाग लेने से इनकार करने के उसके बिना शर्त अधिकार के बारे में सूचित किया जाता है और एक डॉक्टर की उपस्थिति में एक सूचित सहमति पर हस्ताक्षर करता है, जो अध्ययन में भाग लेने के लिए व्यक्ति की इच्छा का दस्तावेजीकरण करता है। . यदि रोगी को कुछ स्पष्ट नहीं है, तो डॉक्टर किए जा रहे अध्ययन पर अतिरिक्त स्पष्टीकरण देने के लिए बाध्य है। रोगी को किसी अन्य विशेषज्ञ के साथ नैदानिक ​​परीक्षण में अपनी संभावित भागीदारी के बारे में परामर्श करने का भी अधिकार है जो अनुसंधान समूह का हिस्सा नहीं है, या अपने रिश्तेदारों और दोस्तों के साथ।

2. फार्मास्युटिकल कंपनियां केवल विकासशील देशों में क्लिनिकल परीक्षण करती हैं, जहां लागत कम है और कानून इतना सख्त नहीं है। विकासशील देश वैश्विक दवा उद्योग के लिए एक सिद्ध आधार हैं

पहला, जहां तक ​​विकासशील देशों में अनुसंधान की कम लागत का संबंध है, यह पूरी तरह से सही कथन नहीं है। यदि हम रूस को लेते हैं, जिसका श्रेय कई विशेषज्ञ उभरते बाजारों को देते हैं, तो हमारे देश में दवाओं के क्लिनिकल परीक्षण करने की लागत करीब आती है और कभी-कभी यूरोप और संयुक्त राज्य अमेरिका में मूल्य स्तर से अधिक हो जाती है, खासकर जब वर्तमान विनिमय दर को ध्यान में रखा जाता है। इसके अलावा, हमारे पास एक विशाल देश है, जो पहले से ही प्रभावशाली लागत को रसद के लिए महत्वपूर्ण लागतों के साथ-साथ सीमा शुल्क और करों के भुगतान के लिए जोड़ता है जो रूस में आयातित अनुसंधान के लिए दवाओं और अन्य सामग्रियों पर लगाए जाते हैं।

दूसरा, विकासशील देशों में अनुसंधान के लिए कंपनियों से बहुत अधिक ध्यान और जांच की आवश्यकता होती है, जो पूरी प्रक्रिया को जटिल बनाती है। दुर्भाग्य से, विकासशील देशों में, हमेशा पर्याप्त योग्य चिकित्सा कर्मी नहीं होते हैं जो सख्त ICH ढांचे के भीतर काम करने में सक्षम होते हैं, जिसके लिए प्रशिक्षण क्लिनिक कर्मियों में अतिरिक्त धन निवेश करने के लिए अनुसंधान का आयोजन करने वाली कंपनियों की आवश्यकता होती है। दूसरी ओर, ऐसे देशों में आबादी के पास अक्सर नवीनतम चिकित्सा विकास तक पहुंच नहीं होती है और वे विकसित देशों में रोगियों के लिए उपलब्ध मुफ्त जांच और आधुनिक उपचार प्राप्त नहीं कर सकते हैं। इसलिए, कभी-कभी नैदानिक ​​परीक्षण में भाग लेना ही उच्च-गुणवत्ता वाली उच्च-तकनीकी परीक्षा और उपचार प्राप्त करने का एकमात्र तरीका है।

तीसरा, किसी विशेष देश के कानून की परवाह किए बिना, सभी अध्ययनों को आईसीएच जीसीपी के सिद्धांतों और मानकों का पालन करना चाहिए, ताकि बाद में संयुक्त राज्य अमेरिका, यूरोपीय संघ और अन्य विकसित देशों में दवा पंजीकरण के लिए पात्र हो सकें।

3. क्लीनिकल रिसर्च इंसानों के लिए सुरक्षित नहीं है। और सबसे खतरनाक चरण मैं अध्ययन करता हूं, जब दवा का पहली बार मनुष्यों में उपयोग किया जाता है, विकासशील देशों में दवा कंपनियों द्वारा किया जाता है।

सबसे पहले, आइए किसी भी नैदानिक ​​परीक्षण के चरणों पर एक नज़र डालें। जैविक मॉडल और जानवरों में दवा के प्रीक्लिनिकल अध्ययन और परीक्षणों के बाद, तथाकथित चरण I शुरू होता है - मनुष्यों में पहला परीक्षण, जिसका उद्देश्य आम तौर पर मानव शरीर द्वारा दवा की सहनशीलता का आकलन करना होता है, इसमें कई दर्जन से शामिल होते हैं लगभग 100 लोग - स्वस्थ स्वयंसेवक। यदि दवा अत्यधिक जहरीली है (उदाहरण के लिए, ऑन्कोलॉजी के उपचार के लिए), तो संबंधित बीमारी वाले रोगी अध्ययन में भाग लेते हैं। जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, बशर्ते कि विकासशील देशों में अनुसंधान किया जाता है, वहां कई लोगों के लिए कम से कम किसी प्रकार का उपचार प्राप्त करने का यही एकमात्र मौका है। चरण II में एक विशिष्ट बीमारी के कई सौ रोगियों की भागीदारी शामिल है जिसके लिए अध्ययन दवा का इलाज किया जाना है। चरण II का मुख्य कार्य जांच दवा की सबसे उपयुक्त चिकित्सीय खुराक का चयन करना है। और चरण III एक पूर्व-पंजीकरण अध्ययन है जिसमें कई हजार रोगियों की भागीदारी होती है, एक नियम के रूप में, विभिन्न देशों से, विश्वसनीय सांख्यिकीय डेटा प्राप्त करने के लिए जो एक दवा की सुरक्षा और प्रभावकारिता की पुष्टि कर सकते हैं।

निस्संदेह, चरण I अनुसंधान पूरी प्रक्रिया के सबसे खतरनाक क्षणों में से एक है। यही कारण है कि उन्हें विशेष संस्थानों में संचालित किया जाता है, उदाहरण के लिए, ऐसे अध्ययनों के लिए विशेष रूप से सुसज्जित बहु-विषयक अस्पतालों के विभाग, जहां सभी आवश्यक उपकरण और प्रशिक्षित चिकित्सा कर्मी हैं, ताकि कुछ गलत होने पर, आप हमेशा तुरंत प्रतिक्रिया कर सकें। सबसे अधिक बार, ये अध्ययन संयुक्त राज्य अमेरिका, कनाडा और हॉलैंड में किए जाते हैं, और कुछ देशों में वे अपनी अप्रत्याशितता के कारण सीमित या पूरी तरह से प्रतिबंधित हैं, उदाहरण के लिए, भारत और रूस में (हमारे पास विदेशी के अध्ययन पर प्रतिबंध है) स्वस्थ स्वयंसेवकों की भागीदारी वाली दवाएं), जो उन्हें इन देशों के क्षेत्र में लागू करना असंभव या कठिन बना देता है।

4. क्लिनिकल ट्रायल में मरीज गिनी पिग हैं, किसी को उनकी परवाह नहीं है

कुछ लोग नैदानिक ​​परीक्षण में उतने ही सुरक्षित होते हैं जितने कि रोगी। यह नहीं भूलना चाहिए कि स्वैच्छिक भागीदारी और गैर-नुकसान अभी भी मानव भागीदारी के साथ अनुसंधान के मुख्य सिद्धांत हैं। सभी चिकित्सा जोड़तोड़ केवल तभी किए जाते हैं जब व्यक्ति को पूरी तरह से सूचित किया जाता है और उसकी सहमति से। यह पहले से उल्लिखित हेलसिंकी घोषणा और आईसीएच जीसीपी द्वारा विनियमित है। किसी भी नैदानिक ​​​​अध्ययन के संचालन के लिए प्रोटोकॉल (और यह मुख्य दस्तावेज है), जिसके बिना अध्ययन असंभव है और जिसे स्वास्थ्य मंत्रालय द्वारा अनुमोदित और अनुमोदित किया जाना चाहिए, रोगी के साथ डॉक्टर की बातचीत को नियंत्रित करता है, जिसमें यह अनिवार्य है इंगित करता है कि डॉक्टर पूरी तरह से सभी आवश्यक जानकारी प्रदान करता है और अध्ययन प्रतिभागी के लिए लाभों और जोखिमों के संतुलन के लिए जिम्मेदार है।

नैदानिक ​​परीक्षण में भाग लेने वाले सभी मरीज़ नज़दीकी चिकित्सकीय देखरेख में हैं, नियमित रूप से अनुसंधान कंपनी की कीमत पर, विभिन्न परीक्षाओं से गुजरते हैं, सबसे महंगी तक; सभी और किसी भी चिकित्सा घटनाओं, स्वास्थ्य की स्थिति में परिवर्तन दर्ज और अध्ययन किया जाता है, अवांछनीय घटनाओं के विकास के साथ, यहां तक ​​कि अध्ययन दवा से संबंधित नहीं, वे तुरंत पर्याप्त उपचार प्राप्त करते हैं। इसके विपरीत, नैदानिक ​​परीक्षणों में भाग लेने वाले मरीज़ दूसरों की तुलना में अपने स्वास्थ्य की स्थिति के बेहतर नियंत्रण में हैं।

प्रक्रिया में क्लाइंट कंपनी या अनुबंध अनुसंधान संगठन के कर्मचारियों में से बाहरी पर्यवेक्षक भी शामिल होते हैं, जो इसकी प्रगति की निगरानी करते हैं, और यदि डॉक्टर अचानक स्थापित आदेश का उल्लंघन करता है या अपने अधिकार से अधिक हो जाता है, तो वे अध्ययन को रोकने के लिए कड़ी सजा शुरू कर सकते हैं।

5. नियंत्रण समूह में मरीजों को एक प्लेसबो - दवा - "डमी" प्राप्त होती है, जो उनके स्वास्थ्य और जीवन को खतरे में डालती है

यह याद रखना चाहिए कि एक प्लेसबो एक निष्क्रिय पदार्थ है जो पूरी तरह से अपनी बाहरी विशेषताओं (उपस्थिति, स्वाद, आदि) द्वारा अध्ययन के तहत दवा से अप्रभेद्य है, इसलिए, वास्तव में, यह किसी भी तरह से मानव शरीर को प्रभावित नहीं कर सकता है। हालांकि, नैतिक कारणों से, नैदानिक ​​परीक्षणों में प्लेसबॉस का उपयोग हेलसिंकी की घोषणा के सिद्धांतों के अनुसार सीमित है। उनके अनुसार, एक नए उपचार के लाभों, जोखिमों, असुविधाओं और प्रभावकारिता को सर्वोत्तम उपलब्ध उपचारों के आधार पर तौला जाना चाहिए। अपवाद ऐसे मामले हैं जब अध्ययन में प्लेसबो का उपयोग उचित है क्योंकि बीमारी के लिए कोई प्रभावी उपचार नहीं है, या यदि उपचार की अध्ययन पद्धति की प्रभावशीलता या सुरक्षा का आकलन करने के लिए प्लेसबो का उपयोग करने के लिए बाध्यकारी साक्ष्य-आधारित कारण हैं। किसी भी मामले में, प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों को उनके स्वास्थ्य को गंभीर या अपरिवर्तनीय नुकसान पहुंचाने का जोखिम नहीं होना चाहिए। इसके अलावा, एक नैदानिक ​​परीक्षण में भाग लेने वाले रोगी की अत्यधिक योग्य विशेषज्ञों द्वारा बारीकी से निगरानी की जाती है और सबसे आधुनिक दवाओं और प्रौद्योगिकियों तक पहुंच प्राप्त करता है, जो जोखिम को कम करता है।

6. नैदानिक ​​अनुसंधान एक निरर्थक उपाय है। दवा को बाजार में जारी करने के लिए, जैविक मॉडल और जानवरों पर दवा के प्रीक्लिनिकल परीक्षणों के दौरान प्राप्त जानकारी काफी पर्याप्त है।

अगर ऐसा होता, तो दवा कंपनियों ने मानव अनुसंधान पर अरबों डॉलर खर्च करना बहुत पहले ही बंद कर दिया होता। लेकिन बात यह है कि एक प्रयोग करने के अलावा, यह समझने का कोई और तरीका नहीं है कि कोई विशेष दवा किसी व्यक्ति पर कैसे कार्य करती है। यह समझा जाना चाहिए कि जैविक मॉडल पर प्रीक्लिनिकल शोध के दौरान तैयार की गई स्थिति वास्तव में आदर्श और वास्तविक स्थिति से दूर है। हम यह नहीं मान सकते हैं कि दवा की यह या वह खुराक विभिन्न शरीर के वजन वाले या इतिहास में विभिन्न सहवर्ती रोगों वाले लोगों को कैसे प्रभावित करेगी। या दवा मानव शरीर पर विभिन्न खुराक में कैसे कार्य करेगी, इसे अन्य दवाओं के साथ कैसे जोड़ा जाएगा। इस सब के लिए मनुष्यों से जुड़े शोध की आवश्यकता है।

दवा कंपनियों के व्यावसायिक हित नैदानिक ​​परीक्षणों की प्रगति की बारीकी से निगरानी करने और विश्वसनीय वैज्ञानिक डेटा प्राप्त करने की आवश्यकता के साथ संघर्ष में आते हैं।

फार्मास्युटिकल कंपनियां दवाओं के नैदानिक ​​परीक्षणों पर अरबों डॉलर खर्च करती हैं, जिनमें से अधिकांश इसे कभी भी बाजार में नहीं ला पाती हैं। इसके अलावा, राज्य के स्वास्थ्य अधिकारियों द्वारा अध्ययन की प्रगति और परिणामों की बारीकी से निगरानी की जाती है, और यदि वे प्राप्त आंकड़ों की गुणवत्ता और विश्वसनीयता के बारे में पूरी तरह से सुनिश्चित नहीं हैं, तो दवा पंजीकृत नहीं होगी, बाजार में प्रवेश नहीं करेगी और कंपनी को लाभ नहीं होगा। इसलिए, अनुसंधान पर सावधानीपूर्वक नियंत्रण, सबसे पहले, क्लाइंट कंपनी का हित है।

7. रूस में, कई अप्रयुक्त दवाएं फार्मेसियों में बेची जाती हैं, केवल विदेशी देश ही बाजार में दवाओं को लॉन्च करने से पहले गहन शोध करते हैं

कोई भी नैदानिक ​​​​परीक्षण (CI) केवल राज्य अधिकृत निकाय की अनुमति से किया जाता है (रूसी संघ में यह रूसी संघ का स्वास्थ्य मंत्रालय है)। निर्णय लेने की प्रक्रिया दवा के कंपनी-डेवलपर द्वारा प्रस्तुत दस्तावेजों के विश्लेषण के लिए प्रदान करती है, जिसमें सीटी के संचालन पर, विशेष विशेषज्ञ निकायों द्वारा - एक तरफ - नैदानिक ​​​​फार्माकोलॉजिस्ट द्वारा, और दूसरी ओर - द्वारा एथिक्स काउंसिल विशेष रूप से रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय के तहत बनाई गई है। मौलिक बिंदु निश्चित रूप से निर्णयों की सामूहिकता और स्वतंत्र निर्णय लेने वाले व्यक्तियों की क्षमता है। और इसी तरह, नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणामों के आधार पर निर्णय लेने की प्रक्रिया, जिसे रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय के विशेषज्ञों द्वारा किए गए अध्ययनों की पूर्णता और गुणवत्ता के लिए माना जाता है, और मुख्य की उपलब्धि लक्ष्य - अपने इच्छित उद्देश्य के लिए दवा के उपयोग की प्रभावशीलता और सुरक्षा का प्रमाण प्राप्त करना भी कड़ाई से विनियमित है। यह इस स्तर पर है कि यह तय किया जाता है कि प्राप्त परिणाम दवा के पंजीकरण के लिए पर्याप्त हैं या यदि अतिरिक्त शोध की आवश्यकता है। रूसी कानून आज दुनिया के अग्रणी देशों के नियमों के लिए नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणामों के संचालन और मूल्यांकन के लिए आवश्यकताओं के स्तर से कम नहीं है।

पंजीकरण के बाद का अध्ययन। उन्हें कैसे और किस उद्देश्य से किया जाता है

किसी भी औषधीय उत्पाद के जीवन में यह एक अत्यंत महत्वपूर्ण चरण है, इस तथ्य के बावजूद कि नियामक द्वारा पोस्ट-मार्केटिंग अध्ययन की आवश्यकता नहीं है। मुख्य लक्ष्य लंबे समय तक और "वास्तविक परिस्थितियों" में पर्याप्त रूप से बड़ी आबादी में दवा की सुरक्षा और प्रभावकारिता पर अतिरिक्त जानकारी का संग्रह सुनिश्चित करना है। तथ्य यह है कि एक सजातीय नमूना सुनिश्चित करने के लिए, नैदानिक ​​​​परीक्षण किए जाते हैं, सबसे पहले, सीमित आबादी में और दूसरा, सख्त चयन मानदंडों के अनुसार, जो आमतौर पर पंजीकरण से पहले यह आकलन करने की अनुमति नहीं देता है कि दवा अलग-अलग रोगियों में कैसे व्यवहार करेगी। सहवर्ती रोग, बुजुर्ग रोगियों में, अन्य दवाओं की एक विस्तृत श्रृंखला लेने वाले रोगियों में। इसके अलावा, दवा के पूर्व-पंजीकरण अध्ययन के चरण में नैदानिक ​​​​परीक्षणों में शामिल रोगियों की सीमित संख्या को देखते हुए, दुर्लभ दुष्प्रभाव केवल इसलिए पंजीकृत नहीं किए जा सकते हैं क्योंकि वे रोगियों के इस समूह में नहीं हुए थे। हम उन्हें तभी देख और पहचान पाएंगे जब दवा बाजार में प्रवेश करेगी और पर्याप्त संख्या में रोगी इसे प्राप्त करेंगे।

जब कोई दवा बिक्री पर जाती है, तो हमें ड्रग थेरेपी के सबसे महत्वपूर्ण मापदंडों का मूल्यांकन और अध्ययन करने के लिए इसके भाग्य की बारीकी से निगरानी करनी चाहिए, जैसे कि अन्य दवाओं के साथ बातचीत, लंबे समय तक उपयोग के साथ शरीर पर प्रभाव और अन्य अंगों के रोगों की उपस्थिति में। और सिस्टम, उदाहरण के लिए, जठरांत्र संबंधी मार्ग। , इतिहास में, विभिन्न उम्र के लोगों में उपयोग की प्रभावशीलता का विश्लेषण, दुर्लभ दुष्प्रभावों की पहचान, और इसी तरह। इन सभी डेटा को फिर औषधीय उत्पाद के उपयोग के निर्देशों में दर्ज किया जाता है। साथ ही, पंजीकरण के बाद की अवधि में, दवा के नए सकारात्मक गुणों की खोज की जा सकती है, जिन्हें भविष्य में अतिरिक्त नैदानिक ​​​​अध्ययन की आवश्यकता होगी और दवा के लिए संकेतों के विस्तार का आधार बन सकता है।

यदि दवा पहले अज्ञात खतरनाक दुष्प्रभावों का पता लगाती है, तो इसका उपयोग निलंबन और पंजीकरण के निरसन तक सीमित हो सकता है।