Predpovedanie rizika užívania drog. Klinická farmakodynamika

Proces riadenia rizík pozostáva z 3 vzájomne súvisiacich a opakujúcich sa fáz:

• príprava charakteristík bezpečnostného profilu lieku vrátane známych a neznámych aspektov;
• plánovanie činností dohľadu nad liekmi s cieľom charakterizovať riziká a identifikovať nové riziká, ako aj zvýšiť všeobecnú úroveň vedomostí o bezpečnostnom profile lieku;
• plánovanie a realizácia činností na minimalizáciu následkov rizík, ako aj hodnotenie efektívnosti týchto činností.

6.2 Štruktúry a procesy

6.2.1 Zásady riadenia rizík

Hlavným cieľom procesu riadenia rizík je zabezpečiť, aby sa liek používal vtedy, keď je prínos konkrétneho lieku (alebo súboru liekov) čo najvyšší nad rizikami pre každého pacienta a pre cieľovú populáciu ako celok. Dá sa to dosiahnuť zvýšením prínosov alebo znížením rizík. Proces riadenia rizík má cyklický charakter a pozostáva z opakovaných krokov na identifikáciu a analýzu rizík a prínosov, posúdenie pomeru prínosu a rizika s určením možnosti optimalizácie, výber a plánovanie metód na charakterizáciu a minimalizáciu rizík, zavedenie opatrení na charakterizáciu a minimalizáciu rizík. riziká, zbierať údaje monitorujúce účinnosť prijatých opatrení.

6.2.2 Zodpovednosť za riadenie rizika v rámci organizácie

Hlavnými účastníkmi procesu, ktorí sa priamo podieľajú na plánovaní riadenia rizík liekov, sú držitelia osvedčení o registrácii a oprávnené orgány členských štátov zodpovedné za reguláciu obehu liekov.

6.2.2.1 Držitelia rozhodnutia o registrácii

V súvislosti s procesom riadenia rizík spojených s vyrábaným liekom je držiteľ rozhodnutia o registrácii zodpovedný za:

a) zabezpečenie nepretržitej kontroly rizík spojených s užívaním lieku v súlade s požiadavkami právnych predpisov členských štátov a predkladanie získaných výsledkov príslušným oprávneným orgánom členských štátov;

b) prijať všetky potrebné opatrenia na minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku, ako aj na dosiahnutie maximálneho možného prínosu, vrátane zabezpečenia správnosti informácií poskytovaných držiteľom rozhodnutia o registrácii v súvislosti s liekmi, ich včasnú aktualizáciu a predloženie nových informácií po ich prijatí.

6.2.2.2 Príslušné orgány členských štátov

Zodpovednosti autorizovaných orgánov členských štátov v súvislosti s procesom riadenia rizík sú:

a) priebežné monitorovanie prínosov a rizík liekov vrátane vyhodnocovania hlásení o zistených nežiaducich účinkoch predložených držiteľmi rozhodnutia o registrácii, lekárskymi a farmaceutickými pracovníkmi, pacientmi a získaných z iných zdrojov informácií (ak je to potrebné);

b) prijatie vhodných regulačných opatrení na minimalizáciu rizík spojených s liekmi a zabezpečenie dosiahnutia maximálneho možného prínosu vrátane zabezpečenia presnosti a úplnosti všetkých informácií poskytovaných držiteľmi rozhodnutia o registrácii v súvislosti s liekmi;

c) zabezpečenie implementácie opatrení na minimalizáciu rizík na národnej úrovni;

d) efektívna výmena údajov so zainteresovanými stranami za prítomnosti nových dostupných informácií. Táto výmena zahŕňa poskytovanie informácií vo vhodnom formáte pacientom, lekárskym a farmaceutickým odborníkom, skupinám pacientov, vedeckým komunitám atď.;

e) zabezpečenie prijatia vhodných opatrení na minimalizáciu rizík (ak sú identifikované) všetkými držiteľmi osvedčení o registrácii vo vzťahu k originálnym aj reprodukovaným, biologicky podobným liekom;

f) poskytovanie informácií iným oprávneným orgánom členských štátov vrátane oznamovania akýchkoľvek bezpečnostných činností v súvislosti s liekom vrátane oznamovania zmien informácií o pôvodnom lieku.

6.2.3 Ciele plánu riadenia rizík

obsahuje informácie, ktoré musia spĺňať nasledujúce požiadavky:

a) určiť a charakterizovať bezpečnostný profil lieku;

b) uviesť, ako možno doplniť ďalšie charakteristiky bezpečnostného profilu lieku;

c) listinné dôkazy o prijatí opatrení na predchádzanie alebo minimalizáciu rizík spojených s užívaním lieku vrátane posúdenia účinnosti týchto opatrení;

d) listinné potvrdenie o splnení poregistračných povinností na zaistenie bezpečnosti používania zavedených pri registrácii lieku.

6.2.3.2. Aby boli splnené požiadavky uvedené v odseku 6.2.3.1 týchto pravidiel, informácie obsiahnuté v RMP by mali zahŕňať:

a) opis známych a neznámych informácií o bezpečnostnom profile lieku;

b) údaj o stupni istoty, že účinnosť lieku preukázaná u cieľových populácií počas klinických skúšok sa dosiahne v každodennej lekárskej praxi, a zdokumentovanie možnej potreby štúdií o účinnosti v období po uvedení lieku na trh;

c) údaj o plánovanej metóde hodnotenia účinnosti opatrení na minimalizáciu rizík.

6.2.3.3. RMP je dynamicky sa meniaci, nezávislý dokument, ktorý sa musí aktualizovať počas celého životného cyklu lieku. V prípade liekov vyžadujúcich PSAR možno niektoré moduly RMP (ich časti) použiť na účely zostavenia PSAR.

6.2.4. Štruktúra SDI

SDI obsahuje 7 informačných častí:

I. časť - prehľad informácií o lieku;

Časť II – Bezpečnostná špecifikácia:

Modul CI - Epidemiológia indikácií pre cieľové populácie;

modul CII - predklinická časť;

modul CVII - identifikované a potenciálne riziká; Modul CVIII - Súhrnné informácie o bezpečnostných otázkach;

Časť III – Plán farmakovigilancie;

časť IV - plán štúdií účinnosti po registrácii;

Časť V - opatrenia na minimalizáciu rizík (vrátane hodnotenia účinnosti opatrení na minimalizáciu rizík); Časť VI - Súhrn SDI; Časť VII - Prílohy.

Ak je RMP vypracovaný pre viacero liekov, pre každý z liekov by sa mala poskytnúť samostatná časť.

6.2.5. Podrobný popis každej časti SDP

6.2.5.1. RMP časť I - Prehľad lieku (liekov)

Táto časť by mala obsahovať administratívne informácie o RMP, ako aj prehľadné informácie o lieku (liekoch), pre ktorý sa RMP pripravuje.

Špecifikovaná časť by mala obsahovať nasledujúce informácie:

a) informácie o účinnej látke:

• aktívne farmaceutické zložky (aktívne zložky) lieku (lieky);
• farmakoterapeutická skupina (ATC kód (ATC));
• meno držiteľa osvedčenia o evidencii; dátum a štát prvej registrácie na svete (ak existuje);
• dátum a štát, v ktorom bola podaná lekárska žiadosť (ak je to relevantné);
• počet liekov, ktoré sú zahrnuté v RMP;

b) administratívne informácie o SDP:

• dátum ukončenia zberu údajov podľa aktuálneho plánu riadenia rizík; dátum predloženia RMP a číslo verzie;
• zoznam všetkých častí a modulov SDI s informáciou o dátume a verzii SDI, v ktorej bola časť alebo modul naposledy aktualizovaný a prezentovaný;

c) informácie o každom lieku zaradenom do plánu riadenia rizík:

• obchodné názvy v členských štátoch;
• stručný popis lieku (vrátane: chemickej triedy, krátkeho opisu mechanizmu účinku, dôležitých informácií o jeho zložení (napríklad pôvod účinnej látky biologických liekov, vhodné adjuvans do vakcín));
• indikácie (schválené a navrhnuté (ak je to vhodné)); dávkovací režim (schválený a navrhnutý (ak je to vhodné));
• liekové formy a dávkovanie (schválené a navrhnuté (ak je to vhodné));
• globálny regulačný stav podľa krajiny (dátum registrácie alebo zamietnutia registrácie, dátum uvedenia na trh, aktuálny stav registrácie, vysvetľujúce poznámky).

6.2.5.2. Časť II RSP - Bezpečnostná špecifikácia

Účelom tejto časti je poskytnúť stručný prehľad bezpečnostného profilu lieku s uvedením známych informácií o bezpečnosti, ako aj identifikáciu častí bezpečnostného profilu, ktorých bezpečnosť nie je dostatočne študovaná. Karta bezpečnostných údajov by mala byť súhrnom dôležitých identifikovaných rizík lieku, dôležitých potenciálnych rizík a dôležitých chýbajúcich informácií. Špecifikácia bezpečnosti v RMP tvorí základ plánu dohľadu nad liekmi a plánu na zmiernenie rizika.

Bezpečnostná špecifikácia v SDP obsahuje 8 častí: modul CI - epidemiológia indikácií pre cieľové populácie; modul CII - predklinická časť;

modul CIII – expozícia lieku počas klinických skúšok;

modul CIV – populácie neštudované v klinických štúdiách;

Modul CV - skúsenosti s používaním po registrácii; CVI modul - dodatočné požiadavky na bezpečnostnú špecifikáciu;

modul CVII - identifikované a potenciálne riziká; Modul CVIII - Súhrnné informácie o bezpečnostných otázkach.

Bezpečnostná špecifikácia môže obsahovať ďalšie prvky v závislosti od vlastností lieku, jeho vývojových a študijných programov vrátane kvalitatívnych aspektov a ich vplyvu na profil bezpečnosti a účinnosti lieku, riziko spojené s liekovou formou a iné aspekty ktoré menia bezpečnostný profil....

6.2.5.2.1. Modul SDI CI - Epidemiológia indikácií pre cieľové populácie.

Epidemiológia indikácií je predmetom popisu a hodnotenia v tomto module. Opis by mal obsahovať odhad incidencie, prevalencie, úmrtnosti, prevalencie komorbidít v cieľovej populácii a ak je to možné, mal by byť prezentovaný so stratifikáciou podľa veku, pohlavia a rasového a/alebo etnického pôvodu. Mali by sa posúdiť a opísať aj rozdiely v epidemiológii medzi regiónmi. Mali by sa poskytnúť aj informácie o dôležitých komorbiditách v cieľovej populácii a možnom účinku lieku na komorbidity. Modul obsahuje informácie o zamýšľanom použití lieku, napríklad o tom, či je liek určený na prevenciu ochorenia, na prevenciu určitých závažných následkov určitých ochorení alebo na spomalenie progresie chronického ochorenia. Je potrebné uviesť aj stručný prehľad o mieste lieku v terapeutickom arzenáli liekov.

6.2.5.2.2 PUR modul CII - predklinická časť.

Tento modul RMP by mal obsahovať súhrn dôležitých údajov získaných z predklinických štúdií bezpečnosti, napríklad:

• štúdia toxicity (kľúčové údaje o toxicite získané počas štúdie, napríklad chronická toxicita, reprodukčná toxicita, embryotoxicita, teratogenita, nefrotoxicita, hepatotoxicita, genotoxicita, karcinogenita);
• údaje o všeobecných farmakologických vlastnostiach (napríklad účinky na kardiovaskulárny systém vrátane predĺženia QT intervalu, nervový systém atď.);
• údaje o liekových interakciách; iné údaje o toxicite.

Modul by mal poskytnúť informácie o významných toxických vlastnostiach a relevantnosti zistení pre použitie u ľudí. Význam údajov sa určuje vo vzťahu k vlastnostiam lieku, charakteristikám cieľovej populácie a skúsenostiam s použitím podobných zlúčenín alebo prístupov k terapii pri použití liekov rovnakej skupiny. Okrem toho by sa mali prediskutovať aspekty kvality, ak môžu významne ovplyvniť bezpečnostný profil lieku (najmä dôležité informácie o účinnej látke alebo jej nečistotách, napr. genotoxické nečistoty). Ak je liek určený na použitie ženami vo fertilnom veku, v dokumente by mali byť uvedené údaje o reprodukčnej toxicite a účinkoch na vývoj plodu, ako aj o dôsledkoch užívania lieku u tejto skupiny pacientov. Informácie pre iné špecifické populácie by sa mali poskytnúť v závislosti od schválenej indikácie a cieľovej populácie, ako aj potreby špecifických predklinických údajov.

6.2.5.2.3. Modul CIII PUR - expozícia lieku v klinických štúdiách.

Modul by mal poskytovať údaje o pacientoch, ktorí boli zaradení do klinických skúšok (v ktorých skupinách pacientov bol liek skúmaný). Údaje by mali byť prezentované vo formáte vhodnom na analýzu, napríklad vo forme tabuliek alebo grafov. Veľkosť skúmanej populácie by sa mala podrobne opísať s údajmi o počte pacientov a časovom intervale (vo forme „pacient-rokov“, „pacient-mesiacov“), počas ktorých boli pacienti vystavení lieku. Údaje o populáciách zahrnutých do klinických štúdií by sa mali stratifikovať aj podľa typu štúdie (populácie zahrnuté do zaslepenej randomizovanej štúdie a populácie zahrnuté do všetkých klinických štúdií). Stratifikácia takýchto podskupín populácie v prípadoch spravidla zahŕňa:

• vek a pohlavie;
• indikácie;
• dávkovanie;
• rasový pôvod.

Trvanie expozície by sa malo vykresliť buď graficky (vynesením bodov zodpovedajúcich počtu pacientov a času) alebo vo forme tabuľky.

V prípade potreby by sa mali poskytnúť informácie o štúdiu vplyvu na určité skupiny populácie (tehotné ženy, dojčiace matky, pacienti so zlyhaním obličiek, zlyhaním pečene, kardiovaskulárnymi poruchami, podskupiny populácie so zodpovedajúcim genetickým polymorfizmom). Je potrebné uviesť aj závažnosť poškodenia funkcie obličiek, pečene alebo kardiovaskulárneho systému, ako aj genetický polymorfizmus.)

Pri vykazovaní údajov o veku by sa mali vybrať kategórie, ktoré sú relevantné pre cieľovú populáciu. Údaje pre pediatrických a starších pacientov by sa mali rozčleniť podľa akceptovaných vekových kategórií (napr. 65-74, 75-84 a nad 85 rokov pre starších pacientov). Pri liekoch s teratogénnym účinkom by mala byť stratifikácia založená na vekových kategóriách ženskej časti populácie v súlade s reprodukčným potenciálom. Konečné výsledky by mali byť uvedené na konci každej tabuľky alebo grafu (podľa potreby).

Okrem prípadov, keď je to potrebné, údaje o klinických skúškach by sa mali uvádzať vo všeobecnej forme so súčtom ukazovateľov podľa stĺpcov a oddielov (ak je to opodstatnené). Ak bola rovnaká skupina pacientov zahrnutá do viac ako jednej štúdie (napríklad pokračujúce otvorené pozorovanie po skončení klinickej štúdie), je do tabuľky zahrnutá podľa veku, pohlavia a rasy raz. Ak existuje nezrovnalosť medzi tabuľkami v počte pacientov, je potrebné poskytnúť vhodné vysvetlenie.

Ak sa PUR predkladá spolu so žiadosťou o novú indikáciu, samostatne na začiatku tohto modulu a v súhrnných tabuľkách sa uvádzajú údaje o novej liekovej forme alebo spôsobe podania, údaje z klinických skúšaní špecifické pre túto indikáciu.

6.2.5.2.4. Modul CIV PUR – populácie neskúmané v klinických štúdiách.

Tento modul RMP by mal poskytnúť informácie o tom, ktoré podskupiny pacientov cieľových populácií neboli študované alebo boli študované len v obmedzenom rozsahu v rámci skupín pacientov zahrnutých do klinických štúdií. Obmedzenia klinických skúšok by mali byť prezentované aj z hľadiska relevantnosti kritérií zaradenia a vylúčenia pre cieľové populácie, ako aj rozdielov, ktoré môžu vzniknúť v závislosti od parametrov výskumu (napr. nemocnica verzus všeobecná prax). Závery o predvídateľnosti bezpečnosti pre cieľové populácie by mali byť založené na presnom a podrobnom posúdení obmedzení dostupných údajov z klinických štúdií alebo nedostatku údajov pre ktorúkoľvek podskupinu. Mali by sa poskytnúť aj informácie o obmedzeniach klinickej databázy v súvislosti so zisťovaním nežiaducich reakcií z týchto dôvodov:

• počet pacientov zahrnutých do štúdie; kumulatívne účinky lieku (napríklad špecifická organotoxicita);
• trvanie používania (napríklad pri hodnotení karcinogenity).

Ak chýbajúce informácie môžu predstavovať vážne riziko pre cieľovú populáciu, malo by to byť zahrnuté aj ako bezpečnostný problém v module CVH RSP.

6.2.5.2.4.1. Uvažované populácie pacientov by mali zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, nasledujúce populácie:

• detská populácia - deti (od narodenia do 18 rokov, s prihliadnutím na rôzne vekové kategórie alebo (ak je to potrebné) s prihliadnutím na iné skupiny, ktoré sú významné z hľadiska vývoja, to znamená s prihliadnutím na špecifické obdobia vývoja) ;
• starší pacienti. Je potrebné posúdiť účinky užívania drog u pacientov starších ako 65 rokov. Hodnotenie by malo primerane zohľadňovať starších členov skupiny. Hodnotenie vplyvu sprievodnej patológie alebo dysfunkcie orgánov (napr. obličky, pečeň) vo vzťahu k tejto populačnej podskupine sa robí s prihliadnutím na možnú súčasnú prítomnosť viacerých faktorov (napríklad viacnásobné komorbidity a viaczložková medikamentózna terapia, ktoré majú súčasne účinok, ktorý modifikuje bezpečnostný profil lieku). V tejto podskupine pacientov treba posúdiť potrebu rutinného laboratórneho skríningu pri predpisovaní lieku. Hodnotenie by malo samostatne zvážiť nežiaduce reakcie, ktoré môžu znepokojovať najmä starších pacientov (napr. závraty alebo účinky na centrálny nervový systém);
• tehotné alebo dojčiace ženy. Ak cieľová populácia zahŕňa ženy vo fertilnom veku, je potrebné zvážiť účinky lieku počas gravidity a laktácie. Ak liek nie je špecificky určený na použitie počas tehotenstva, mal by sa posúdiť výsledok a priebeh všetkých tehotenstiev, ktoré boli hlásené v klinickom skúšaní lieku. Ak bolo používanie antikoncepcie podmienkou zaradenia do klinického skúšania, analýza priebehu a výsledku tehotenstva by mala zahŕňať aj analýzu dôvodov, prečo neboli prijaté antikoncepčné opatrenia úspešné (ak je to vhodné), ako aj dôsledky používania v menej kontrolovaných podmienkach každodennej lekárskej praxe;
• pacienti s poruchou funkcie pečene;
• pacienti s poruchou funkcie obličiek;
• pacienti s inými významnými sprievodnými ochoreniami (napríklad kardiovaskulárna patológia, stavy imunodeficiencie);
• pacientov, ktorých závažnosť ochorenia sa líši od závažnosti študovanej v klinických štúdiách. Mali by sa zvážiť akékoľvek skúsenosti s použitím lieku u pacientov s rôznou závažnosťou ochorenia, najmä ak je nárokovaná indikácia obmedzená na pacientov so špecifickou závažnosťou ochorenia;
• podskupiny pacientov, ktorí sú nositeľmi známeho a relevantného genetického polymorfizmu. Zvážiť treba mieru farmakogenetického ovplyvnenia, efekt užívania lieku u pacientov s neznámym alebo odlišným genotypom, dôsledky použitia genetických biomarkerov u cieľovej skupiny pacientov. Je potrebné posúdiť potenciálny vplyv na cieľovú populáciu a posúdiť, či použitie lieku u pacientov s neznámym alebo odlišným genotypom môže predstavovať bezpečnostné riziko. Ak bol počas programu klinického vývoja identifikovaný potenciálne klinicky významný genetický polymorfizmus, ktorý však nebol úplne preskúmaný, treba to považovať za chýbajúce informácie a/alebo potenciálne riziko. Tieto informácie by sa mali odraziť aj v karte bezpečnostných údajov av pláne dohľadu nad liekmi. Definícia tohto javu ako bezpečnostného problému sa posudzuje na základe klinického významu možných následkov;
• pacientov rôzneho rasového a/alebo etnického pôvodu. Mali by sa zvážiť skúsenosti s pacientmi rôzneho rasového a/alebo etnického pôvodu, ako aj vplyv tohto rozdielu na účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetiku v cieľových populáciách. Ak existuje pravdepodobnosť vplyvu rozdielov v rase alebo etnickom pôvode na účinnosť lieku, vykoná sa posúdenie možnej potreby štúdií účinnosti po uvedení lieku na trh.

6.2.5.2.5. Modul PUR CV - skúsenosti s aplikáciou po registrácii.

Účelom tohto modulu PUR je poskytnúť informácie o počte pacientov, ktorým bol liek predpísaný v poregistračnom štádiu používania, špecifikách použitia v poregistračnej lekárskej praxi vrátane zaraďovania do špeciálnych skupín pacientov špecifikovaných v module PUR CIV o počte pacientov zaradených do observačných štúdií, počas ktorých sa zbierali údaje o bezpečnosti a prijali sa regulačné opatrenia na zosúladenie informácií o bezpečnosti liekov s dostupnými údajmi.

6.2.5.2.5.1. PUR CV modul. oddiel "Regulačné opatrenia a opatrenia držiteľa rozhodnutia o registrácii súvisiace s bezpečnosťou lieku."

V tejto časti modulu sú uvedené všetky regulačné opatrenia na akomkoľvek trhu prijaté v súvislosti s identifikovanými bezpečnostnými problémami lieku (aj na podnet držiteľa rozhodnutia o registrácii). Tento zoznam by mal obsahovať zoznam a opis prijatých regulačných opatrení s uvedením krajiny a dátumu. Pri vypracúvaní aktualizácií SDI by táto časť mala popisovať opatrenia prijaté od posledného predloženia SDI so stručným popisom dôvodov ich prijatia.

6.2.5.2.5.2. PUR riadiaci modul. Sekcia "Výsledky poregistračného použitia získané nie v priebehu klinických skúšok."

Držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytuje na základe výsledkov predaja lieku na rôznych trhoch súhrnné údaje o počte pacientov exponovaných v štádiu po registrácii. Údaje by sa mali stratifikovať (ak je to možné) podľa vhodných kategórií vrátane veku, pohlavia, indikácie, dávky a geografickej oblasti. Ďalšie stratifikačné premenné (napr. počet očkovaní, spôsob podávania alebo trvanie liečby) sa aplikujú v závislosti od lieku. Je potrebné vykonať kvantitatívne a diferencované hodnotenie účinku lieku pomocou vhodnej metodiky na výpočet expozície založenej na charakteristikách použitia a cieľových populácií. Výpočet účinku na základe množstva predaného lieku v hmotnostnom alebo kvantitatívnom meraní a jeho korelácia s priemernou odporúčanou dávkou je možný len vtedy, ak je liek predpísaný vo všetkých prípadoch v jednej dávke a má rovnaký fixný priebeh užívania. Táto metóda nie je použiteľná pre väčšinu liekov, pretože ich dávkovacie režimy a spôsoby použitia zvyčajne nie sú pevne stanovené.

Pre lieky s rôznymi cestami podania by sa mali výpočty expozície vykonať oddelene pre každú cestu podania (ak je to možné). Orgány členských štátov môžu požadovať dodatočnú stratifikáciu údajov o expozícii (napr. údaje o expozícii pre rôzne vekové skupiny alebo v rámci rôznych schválených indikácií). Ak sa však liek používa na rôzne indikácie, v rôznych dávkovacích režimoch alebo ak existujú iné faktory, ktoré spĺňajú kritériá stratifikácie, držiteľ rozhodnutia o registrácii by mal najprv predložiť údaje s vhodnou stratifikáciou (ak je to v zásade možné).

6.2.5.2.5.3. PUR riadiaci modul. Časť "Výsledky poregistračných skúseností s používaním v skupinách pacientov, ktoré neboli študované v klinických štúdiách."

Ak bolo použitie lieku po uvedení lieku na trh hlásené u špecifických skupín pacientov identifikovaných v module RMP CIV ako s obmedzenou expozíciou alebo vôbec, mal by sa poskytnúť odhad počtu vystavených pacientov a mala by sa špecifikovať metóda výpočtu, bez ohľadu na to, či sa liek používal podľa schválených indikácií alebo mimo schválených indikácií. Pri použití v pediatrickej populácii je potrebné uviesť odkaz na časť Špeciálne aspekty pediatrického použitia modulu CRS PUR. Informácie by mali byť uvedené aj v bezpečnostnom profile lieku vo vzťahu k týmto špecifickým populáciám pacientov v porovnaní so zvyškom cieľovej populácie. Táto časť by mala poskytnúť akékoľvek informácie o možnej zmene profilu prínosu (profilu účinnosti) u konkrétnej skupiny pacientov. Akékoľvek špecifické skupiny pacientov, u ktorých sa zistí, že sú vystavené vyššiemu alebo nižšiemu riziku pre konkrétny aspekt bezpečnostného profilu, by sa mali tiež zvážiť ako súčasť hodnotenia špecifického rizika v module RMP-SDM, ale táto časť by mala obsahovať označenie rizík a pacientov ohrozené populácie.

6.2.5.2.5.4. PUR riadiaci modul. Časť „Schválené indikácie na použitie a skutočné použitie“.

Na aktualizáciu karty bezpečnostných údajov je potrebné uviesť konkrétne odkazy na to, ako sa skutočné použitie v lekárskej praxi líšilo od použitia predpokladaného v module PUR EMS a od schválených indikácií a kontraindikácií na použitie (použitie mimo schválených indikácií na použitie). Táto časť obsahuje informácie získané zo štúdií o použití lieku (alebo ako výsledok iných pozorovacích štúdií, ktoré zahŕňali štúdiu indikácií na použitie lieku), vrátane štúdií o použití lieku, ktoré sa vykonali na žiadosť oprávnených orgánov členských štátov na iné účely, ako je riadenie rizík.

Použitia mimo schválených indikácií zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na neschválené použitie u pediatrických pacientov rôzneho veku, ako aj použitie pre neschválené indikácie SMPC v prípadoch, keď použitie nie je súčasťou klinického skúšania.

Ak má autorizovaný orgán členského štátu obavy z existujúceho použitia lieku na neschválené indikácie, držiteľ rozhodnutia o registrácii musí toto použitie kvantifikovať s uvedením metódy hodnotenia získavania údajov.

6.2.5.2.5.5. PUR riadiaci modul. Časť "Aplikácia v priebehu epidemiologického výskumu."

Táto časť obsahuje zoznam epidemiologických štúdií, ktoré zahŕňali (zahŕňajú) zber a vyhodnotenie údajov o bezpečnosti. Mali by sa poskytnúť tieto informácie: názov štúdie, typ štúdie (napr. kohortová štúdia, prípadová-kontrolná štúdia), študovaná populácia (vrátane názvu štátu a iných charakteristík populácie), trvanie štúdie, počet pacientov v každej kategórii, choroba (ak je to vhodné). ), stav výskumu (dokončený alebo prebiehajúci). Ak bola štúdia publikovaná, táto časť SDI by mala obsahovať odkaz a zodpovedajúca publikácia je uvedená v prílohe 7 k SDI.

6.2.5.2.6. Modul CCPUR - dodatočné požiadavky na bezpečnostnú špecifikáciu.

6.2.5.2.6.1. PUR riadiaci modul. Časť „Možné riziko predávkovania“.

Osobitnú pozornosť treba venovať liekom, pri ktorých existuje potenciálne riziko predávkovania, či už úmyselného alebo náhodného. Príklady zahŕňajú lieky s úzkym terapeutickým intervalom alebo lieky, ktoré môžu spôsobiť rozsiahle toxické reakcie závislé od dávky a/alebo sú vystavené vysokému riziku úmyselného predávkovania v cieľovej populácii (napr. depresia). Ak je riziko predávkovania identifikované ako bezpečnostný problém pre tento bezpečnostný aspekt, navrhnú sa dodatočné opatrenia ako súčasť vhodných opatrení na minimalizáciu rizík uvedených v module V RMP.

6.2.5.2.6.2. CVI PUR modul. Časť "Potenciálne riziko prenosu infekčných agens."

Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí vyhodnotiť potenciálne riziko prenosu infekčných agens. Môže to byť spôsobené povahou výrobného procesu alebo použitými materiálmi. Pri vakcínach je potrebné zvážiť akékoľvek potenciálne riziko prenosu živého vírusu.

6.2.5.2.6.3. CVI PUR modul. Časť „Potenciálne riziko zneužitia a nezákonného použitia“.

Sekcia by mala posúdiť potenciálne riziko zneužívania a užívania drogy na nezákonné účely. Je potrebné zvážiť uskutočniteľnosť opatrení (v prípade potreby) na obmedzenie zneužívania a používania lieku na nelegálne účely (napríklad používanie špeciálnych farbív a (alebo) dochucovadiel v liekovej forme, ktoré obmedzujú veľkosť balenie a riadená distribúcia lieku).

6.2.5.2.6.4. CVI PUR modul. Časť „Potenciálne riziko chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov“.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí pravidelne vyhodnocovať možnosť chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov. Pred uvedením lieku na trh musí predovšetkým posúdiť bežné zdroje chýb pri predpisovaní alebo užívaní lieku. Žiadateľ by mal počas vývoja a v štádiu návrhu lieku vstupujúceho na trh brať do úvahy možné príčiny chýb pri predpisovaní alebo užívaní liekov. Názov, charakteristika formulácie (napríklad veľkosť, tvar a farba liekovej formy a balenia), informácie v SPC (napríklad týkajúce sa riedenia, parenterálneho podávania, výpočtu dávky) a označenie lieku by mali vziať do úvahy. Mali by sa dodržiavať požiadavky na zabezpečenie čitateľnosti označenia a informácií pre pacienta. Ak má užívanie lieku potenciál spôsobiť vážne poškodenie v dôsledku nesprávneho spôsobu podania, treba zvážiť aj to, ako sa takémuto nesprávnemu spôsobu podania vyhnúť. Táto obava platí najmä vtedy, keď je súčasťou bežnej lekárskej praxe používanie lieku v spojení s inými liekmi potenciálne nebezpečným spôsobom. V tomto prípade by sa riziko chýb pri predpisovaní lieku malo považovať za bezpečnostný problém.

V prítomnosti foriem s rôznym dávkovaním liečiva sa posudzuje primeranosť vizuálnej (alebo fyzickej) diferenciácie medzi liečivami s rôznymi dávkami a medzi liečivami, ktoré sa spravidla predpisujú alebo užívajú súčasne. Ak sú na trhu iné lieky s rovnakou účinnou látkou, pre ktoré nebola potvrdená bioekvivalencia, mali by sa navrhnúť opatrenia na predchádzanie lekárskym omylom a minimalizáciu rizika.

Ak je liek určený na použitie v populácii so zrakovým postihnutím, osobitná pozornosť by sa mala venovať možnosti omylu pri užívaní lieku, čo by sa pri stanovení rizika malo považovať za bezpečnostný problém.

Hodnotia sa riziká a opatrenia na zabránenie náhodného požitia alebo iného neúmyselného použitia deťmi.

Chyby pri užívaní lieku zistené počas vývoja lieku vrátane klinických skúšok by sa mali zvážiť a mali by sa poskytnúť informácie o samotných chybách, ich možných príčinách a spôsoboch ich odstránenia. Ak je to potrebné, malo by sa uviesť, ako sa všetky tieto riziká zohľadnili v záverečných fázach vývoja lieku.

Ak sa počas obdobia po registrácii zistili nežiaduce reakcie vyplývajúce z lekárskych chýb, mali by sa zohľadniť pri aktualizácii RMP a mali by sa navrhnúť spôsoby na minimalizáciu chýb.

V prípade zmien v zložení a dávkovaní lieku by sa riziko omylov pri užívaní lieku malo považovať za problém bezpečnosti a opatrenia, ktoré má držiteľ rozhodnutia o registrácii prijať, aby sa predišlo zámene medzi starým a nový liek sú načrtnuté ako súčasť plánu na minimalizáciu rizika. Hodnotí sa uskutočniteľnosť opatrení na minimalizáciu rizík v súvislosti so zmenami formy balenia, veľkosti balenia, cesty podania alebo iných vlastností vyrábaného lieku.

Ak sa má liek používať v spojení so zdravotníckou pomôckou (zabudovanou alebo nie), musia sa zvážiť všetky riziká, ktoré by mohli predstavovať riziko pre pacienta (porucha zdravotníckej pomôcky).

6.2.5.2.6.4. Modul СVI PUR. Časť "Špeciálne aspekty použitia v pediatrii."

Táto časť pojednáva o nasledujúcich aspektoch používania liekov v pediatrii, ktoré nie sú špecifikované v module CVI RMP:

a) problémy identifikované v pláne pediatrického výskumu. Sú uvedené všetky odporúčania pre následné dlhodobé sledovanie bezpečnosti a účinnosti pri použití u pacientov v pediatrickej populácii. Ak tento aspekt už nie je predmetom bezpečnostných obáv, musí sa poskytnúť primerané vysvetlenie a odôvodnenie.

Návrhy na určité dlhodobé pediatrické štúdie by sa mali zvážiť v čase podania žiadosti o pediatrické indikácie. Ak existujú pochybnosti o potrebe údajov z dlhodobého pediatrického výskumu, malo by sa poskytnúť odôvodnenie;

b) potenciál na pediatrické použitie mimo schválených indikácií na použitie. Riziko použitia lieku mimo schválených indikácií na použitie v detskej populácii alebo ktorejkoľvek jeho časti by sa malo posúdiť, ak sa nosológia, ktorá je schválenou indikáciou na použitie lieku, zistí aj v detskej populácii, ale použitie posledná uvedená nie je schválená. Všetky možné skutočné pokyny na použitie lieku by mali byť uvedené v časti „Skúsenosti s poregistračným použitím“ modulu PUR-RMS (ako je uvedené v odseku 6.2.5.2 týchto pravidiel) a v časti „Výsledky po -registračné použitie v skupinách pacientov neštudovaných v klinických štúdiách“ modulu RMS CMS (ako je uvedené v bode 6.2.5.3 týchto pravidiel).

6.2.5.2.6.6. Modul СVI PUR. Časť „Predpokladané použitie po registrácii“.

Pri predregistrácii PUR alebo pri žiadosti o zavedenie významných zmien v indikáciách na medicínske použitie musí držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytnúť podrobné informácie o predpokladanom smere použitia, zamýšľanom použití lieku v čase, postavení lieku v terapeutický arzenál.

Je potrebné posúdiť potenciálne použitie lieku mimo schválených indikácií na použitie.

6.2.5.2.7. Modul СVII PUR. „Identifikované a potenciálne riziká“.

Tento modul RMP obsahuje informácie o dôležitých identifikovaných a potenciálnych rizikách spojených s používaním lieku, vrátane informácií o identifikovaných a potenciálnych nežiaducich reakciách, identifikovaných a potenciálnych interakciách s inými liekmi, potravinami a inými látkami a o účinkoch farmakologickej triedy.

6.2.5.2.7.1. Modul СVII PUR. Časť „Nové identifikované riziká“.

V tejto časti by sa mali uviesť bezpečnostné problémy identifikované od posledného predloženia RMP, ktoré budú podrobne analyzované v zodpovedajúcej časti modulu RMP EMS. Táto časť uvádza príčinný faktor bezpečnostného problému, informácie o tom, či je tento aspekt rizika dôležitým identifikovaným alebo dôležitým potenciálnym rizikom, poskytuje odôvodnenie možných nevyhnutných opatrení na minimalizáciu rizík alebo nové špeciálne štúdie o tomto aspekte rizika.

6.2.5.2.7.2. Modul СVII PUR. Časť "Podrobnosti o dôležitých identifikovaných a významných potenciálnych rizikách."

Táto časť poskytuje podrobnosti o najdôležitejších identifikovaných a významných potenciálnych rizikách. Táto časť by mala byť stručná a nemala by predstavovať výber údajov z tabuliek a zoznamov nežiaducich reakcií vyplývajúcich z klinických skúšaní, ani kopírovať navrhovaný alebo skutočný obsah časti „Nežiaduce účinky“ súhrnu charakteristických vlastností lieku.

Pojem významného rizika závisí od viacerých faktorov vrátane expozície jednotlivého pacienta, závažnosti rizika a vplyvu na verejné zdravie. Akékoľvek riziko, ktoré by malo alebo mohlo byť zahrnuté v časti Kontraindikácie alebo Upozornenia a opatrenia v SPC, by malo byť zahrnuté v tejto časti. Do tejto časti by sa mali zahrnúť aj interakcie klinicky dôležité a dôležité účinky farmakologickej triedy. Okrem toho riziká, ktoré zvyčajne nie sú dostatočne závažné na to, aby si vyžadovali špecifické varovania alebo preventívne opatrenia, ale ktoré postihujú veľkú časť cieľovej populácie, ovplyvňujú kvalitu života pacienta, čo môže byť vážne, ak sa nelieči správne (napríklad ťažká nevoľnosť a vracanie spojené s chemoterapiou alebo inou liekovou terapiou) by sa malo zvážiť zaradenie do tejto časti.

Pri niektorých liekoch treba zvážiť riziká spojené s likvidáciou použitého lieku (napríklad pri transdermálnych náplastiach). Pri zneškodňovaní lieku môžu nastať aj prípady ohrozenia životného prostredia v dôsledku známeho škodlivého účinku na životné prostredie (napríklad látky, ktoré sú obzvlášť nebezpečné pre vodné organizmy a ktoré by sa nemali likvidovať na skládkach).

Hlásenie o riziku by malo obsahovať tieto podrobnosti:

• frekvencia;
• vplyv na verejné zdravie (závažnosť, závažnosť, reverzibilita, výsledok);
• vplyv na jednotlivého pacienta (vplyv na kvalitu života);
• rizikové faktory (vrátane faktorov súvisiacich s pacientom, dávky, rizikového obdobia, aditívnych alebo synergických faktorov);
• preventabilita (to znamená predvídateľnosť, schopnosť zabrániť vývoju alebo schopnosť odhaliť v ranom štádiu);
• možný mechanizmus rozvoja;
• zdroj údajov a úroveň dôkazov.

Údaje o frekvencii vývoja by sa mali uvádzať s prihliadnutím na spoľahlivosť a označenie zdroja údajov o bezpečnosti. Frekvencia vývoja by sa nemala odhadovať z údajov zo spontánnych správ, pretože táto metóda neumožňuje odhad parametra frekvencie s požadovanou úrovňou spoľahlivosti. Ak sa má vypočítať presná frekvencia pre dôležité identifikované riziká, mala by vychádzať zo systematických štúdií (napr. klinických štúdií alebo epidemiologických štúdií), v ktorých je známy presný počet pacientov vystavených lieku a počet pacientov, ktorí preukázali zodpovedajúce identifikované riziko.

Malo by sa uviesť, aká frekvencia sa používa, to znamená, v akých merných jednotkách je menovateľ vyjadrený (napríklad počet pacientov, pacient-dni alebo ekvivalentné jednotky (liečebné cykly, recepty atď.)). Mali by sa špecifikovať aj intervaly spoľahlivosti. Pri použití mernej jednotky „počet pacientov v určenom časovom období“ je potrebné vychádzať z predpokladu, že funkcia hazardu by mala byť v nasledujúcom čase prakticky konštantná. V opačnom prípade by sa mal rozdeliť do príslušných kategórií, v rámci ktorých je splnený predpoklad stálosti. Toto je obzvlášť dôležité, ak je dĺžka liečby rizikovým faktorom. V prípade potreby by sa malo určiť obdobie najväčšieho rizika. Frekvencia identifikovaného rizika by sa mala uvádzať za populáciu ako celok a za príslušné podskupiny populácie.

Pokiaľ ide o dôležité identifikované riziká, je potrebné poskytnúť informáciu o prevyšujúcej incidencii tých v porovnávacej skupine. Je potrebné zhrnúť aj čas do nástupu nežiaducich udalostí pomocou metód prežitia. Funkciu kumulatívneho rizika možno použiť na poskytnutie údajov o kumulatívnej pravdepodobnosti vzniku nežiaducich reakcií.

Pre potenciálne riziká by sa mali uviesť základné údaje o frekvencii (prevalencii) v cieľovej populácii.

V RMP, ktorý zahŕňa jednotlivé lieky, sa riziká súvisiace s indikáciou na použitie alebo formuláciou zvyčajne považujú za samostatné obavy týkajúce sa bezpečnosti (napríklad neúmyselné intravenózne podanie môže predstavovať bezpečnostný problém pre jednotlivý liek ako pre jeho perorálny liek). , takže formy na subkutánne podanie).

V RMP, ktorý zahŕňa niekoľko liekov, ktoré sa môžu výrazne líšiť, pokiaľ ide o identifikované a potenciálne riziká, je užitočné klasifikovať riziká, aby sa ukázalo, ktoré riziko súvisí s ktorým liekom. V tejto klasifikácii by sa mali uviesť tieto nadpisy:

a) riziká spojené s účinnou látkou. Táto kategória môže zahŕňať významné identifikované alebo potenciálne riziká spoločné pre všetky formulácie, spôsoby podávania a cieľové populácie. Väčšina rizík spojených s väčšinou drog pravdepodobne patrí do tejto kategórie;

b) riziká spojené so špecifickým zložením alebo spôsobom podávania. Môže byť súčasťou PUR s dvoma dávkovými formami liečiva (napríklad dlhodobo pôsobiaca intramuskulárna forma a perorálna forma. Ďalšie riziká súvisiace s náhodným intravenóznym podaním sa však samozrejme nevzťahujú na liečivá na perorálne podanie);

c) riziká spojené s cieľovou populáciou. Pediatrická populácia je najzrejmejším príkladom cieľovej populácie, ktorá môže predstavovať dodatočné riziká z hľadiska fyzického, duševného a sexuálneho vývoja, ktoré by sa nevzťahovali na liek určený výlučne pre dospelých pacientov;

d) riziká spojené s prechodom na výdaj lieku bez lekárskeho predpisu.

6.2.5.2.7.3. Modul СVIIМ PUR. Časť "Identifikované a potenciálne interakcie vrátane interakcií s inými liekmi a potravinami."

Diskusia účastníkov sekcie konanej v rámci „PharmMedApplication 2015“ bola venovaná normatívnej úprave tejto oblasti.

Koncom minulého roka prezident Ruskej federácie podpísal federálny zákon č. 429-FZ "o zmene a doplnení federálneho zákona č. 61-FZ" o obehu liekov "(ďalej len zákon). Tento zákon zaviedol nový postup monitorovania účinnosti a bezpečnosti obehu v Ruskej federácii, - farmakovigilancia Monitoring sa vykonáva s cieľom identifikovať, posúdiť a predchádzať nežiaducim následkom užívania liekov Po prijatí informácie o prítomnosti negatívnych faktorov pri používaní liekov liekov, a to aj v rámci farmakovigilancie zo strany regulačných a dozorných orgánov cudzích štátov, je riešená otázka pozastavenia používania lieku.

Zákon zmenil požiadavky na spontánne hlásenie. Subjekty obehu drog sú povinné hlásiť nielen závažné a nepredvídané nežiaduce reakcie (ADR). Teraz je to precíznejšie vyladený zväzok naliehavých a periodických správ, ktorý je zohľadnený v zákone, poznamenal v sekcii zástupca vedúceho oddelenia pre organizáciu štátnej kontroly kvality liekov Roszdravnadzor. Sergej Glagolev.

Zákon zaviedol všeobecné štandardy práce v oblasti farmakovigilančného systému a dal právny štatút Správnej farmakovigilančnej praxi (GVP), ktorá sa v poslednom čase stala neoddeliteľnou súčasťou záruk bezpečnosti, účinnosti a kvality liekov na celom svete. V súlade s tým sú držitelia alebo majitelia osvedčení o registrácii liekov, právnické osoby, na ktorých meno bolo vydané povolenie na vykonávanie klinických skúšok v Ruskej federácii, povinní prijímať, zaznamenávať, spracovávať, analyzovať a uchovávať správy o vedľajších účinkoch, nežiaducich účinkoch, závažných a neočakávané nežiaduce reakcie pri užívaní liekov.

Pri zistení informácií o závažných a nepredvídaných nežiaducich účinkoch, ako aj iných skutočnostiach ovplyvňujúcich zmenu pomeru očakávaného prínosu k možnému riziku užívania liekov sú držitelia alebo držitelia osvedčení o registrácii lieku povinní prijať opatrenia, aby eliminovať negatívne dôsledky používania takýchto liekov a zbierať ďalšie údaje o ich účinnosti a bezpečnosti.

Vykonané zmeny navyše umožňujú spoločnosti Roszdravnadzor pozastaviť obeh lieku v prípade nedodržania požiadaviek na dohľad nad liekmi. Je to účinné opatrenie na ochranu pacientov pred potenciálne nebezpečnými liekmi.

V súlade so zákonom č. 429-FZ, Roszdravnadzor vypracoval návrh nariadenia "O schválení postupu na vykonávanie farmakovigilancie." Tento regulačný právny akt sa bude vzťahovať na všetkých účastníkov obehu liekov. Jeho hlavným účelom je stanoviť požiadavky na implementáciu farmakovigilancie; stanovenie pravidiel upravujúcich otázky predkladania informácií o nežiaducich účinkoch a iných otázkach bezpečnosti liekov subjektmi obehu liekov na Roszdravnadzor; činnosti spoločnosti Roszdravnadzor na zber, spracovanie a analýzu údajov o bezpečnosti liekov; ako aj otázky dodržiavania zo strany držiteľov osvedčení o registrácii a organizácií, na ktorých meno bolo vydané povolenie na vykonávanie klinického skúšania, povinnosti zabezpečiť bezpečnosť liekov pri zistení nových údajov o ich bezpečnosti. Návrh nariadenia je v súlade s usmerneniami o správnej praxi farmakovigilancie (GVP) Eurázijskej hospodárskej únie (EAEU).

V prvom rade tento dokument upravuje požiadavky na spontánne a urgentné hlásenie. Obsahuje podrobné požiadavky na urgentné hlásenie určitých typov nežiaducich reakcií oddelene pre držiteľov povolenia na uvedenie na trh (RU), organizácie vykonávajúce klinické skúšky a lekárske organizácie.

Návrh nariadenia upravuje odporúčané vzory výkazov. Formuláre základných dokumentov - hlásenie nežiaduceho účinku registrovaného lieku, hlásenie AD na liek v klinickom skúšaní, periodická správa o bezpečnosti registrovaných liekov (PSR), správa o bezpečnosti liekov študovaných v klinickej praxi skúšok (RBR), plán riadenia rizík (RMP) – harmonizovaný s usmerneniami ICH a GVP EAEU.

Keď sa zistia nové problémy s bezpečnosťou liekov, držitelia ŽP sú povinní predložiť plány riadenia rizík Roszdravnadzoru.

Oznámenia o NR sa zasielajú na Roszdravnadzor v elektronickej forme alebo poštou, faxom a POB, ROB a PUR - v elektronickej forme. Už teraz sa v tejto forme dostáva asi 20 % informácií, S.V. Glagolev.

Návrh vyhlášky upravuje požiadavky na minimum informácií, po zbere ktorých sa začínajú počítať regulačné lehoty na spontánne hlásenia nežiaducich účinkov. Ide o štyri štandardné kritériá na identifikáciu pacienta, symptómov nežiaducej reakcie, lieku a pôvodcu informácie. Lehota na predloženie spontánnych hlásení o významných reakciách držiteľmi RH a organizáciami vykonávajúcimi klinické skúšky nie je dlhšia ako 15 kalendárnych dní od okamihu, keď sa tieto štyri podmienky zblížia.

Okrem toho sú stanovené požiadavky na hlásenie závažných nežiaducich účinkov, ktoré sa vyskytli v dôsledku nesprávneho výkladu návodu na použitie lieku. Je dôležité, aby v prípadoch, keď lekári používajú liek nesprávne z dôvodu, povedzme nejasného návodu na jeho použitie, takéto správy obsahovali špeciálne informácie.

Požiadavky na spontánne hlásenie zahŕňajú aj samostatnú prácu s vedeckou literatúrou. Teraz musia držitelia RU zasielať Roszdravnadzoru informácie o literárnych zisteniach, ktoré menia pomer očakávaného prínosu k možnému riziku užívania drog.

Existuje ďalší aspekt, ktorý sa týka prevažne nadnárodných výrobcov. Ak dôjde k zmenám pokynov, zmene poradia výdaja z lekární, pozastaveniu používania, zrušeniu štátnej registrácie alebo iným obmedzeniam obehu liekov na území cudzích štátov v súvislosti s identifikáciou NR, RU držitelia sú povinní poslať naliehavú správu spoločnosti Roszdravnadzor.

Nová norma pre PHD, prijatá v dokumentoch Euroázijskej hospodárskej únie, je zameraná, čo je dôležité, ani nie tak na vymenovanie jednotlivých nežiaducich účinkov, ako na integrálne posúdenie rovnováhy medzi prínosmi a rizikami. Inými slovami, držiteľ ŽP je povinný argumentovať možnosťou ponechania lieku na trhu v rámci opatrení na zaistenie jeho bezpečnosti, prípadne argumentovať prijatím dodatočných opatrení na minimalizáciu rizík.

Periodické správy o bezpečnosti registrovaných liekov sa predkladajú Roszdravnadzoru do 100 kalendárnych dní po uzavretí lehoty na zber údajov o liekoch a iných informácií o bezpečnosti a účinnosti liekov. Pre tie lieky, pri ktorých načasovanie a frekvencia predkladania PHB nie sú schválené Roszdravnadzorom, sa termín podania počíta od dátumu prvej štátnej registrácie lieku na svete.

Roszdravnadzor získava právo požiadať držiteľa RU o mimoriadne PSA, keď zistí NR, ktoré nie sú obsiahnuté v návode a zmení pomer očakávaného prínosu k možnému riziku užívania lieku. Predkladá sa tiež do 100 kalendárnych dní po skončení obdobia zberu údajov. Je to mimoriadne dôležité pre rýchlu reakciu na nové údaje o bezpečnosti liekov, S.V. Glagolev.

Návrh nariadenia Roszdravnadzor tiež zavádza požiadavky na správy o bezpečnosti liekov študovaných v klinických štúdiách. RBB sa predkladá každoročne, počnúc dátumom zaradenia prvého pacienta do klinických skúšok tohto lieku na svete. Zavádza aj normu na mimoriadne podanie tohto hlásenia.

Príkaz je zosúladený nielen so správnou praxou farmakovigilancie Eurázijskej hospodárskej únie, ale aj s legislatívou o technickej regulácii, ktorá stanovuje priamu zodpovednosť výrobcu za zabezpečenie účinnosti a bezpečnosti produktov. Na základe toho by mal Roszdravnadzor pri identifikácii informácií, ktoré ohrozujú život a zdravie pacienta, poslať ich držiteľovi RU lieku, aby nezávisle skontroloval spoľahlivosť týchto skutočností a vypracoval plán riadenia rizík. Okrem toho je držiteľ ŽP povinný pri príprave tohto plánu prijať aj opatrenia zamerané na predchádzanie alebo minimalizáciu rizík spojených s užívaním liekov.

Plán riadenia rizík sa zasiela Roszdravnadzoru do 60 pracovných dní od prijatia žiadosti od regulátora o potrebe jeho vypracovania. PPD by sa malo prispôsobiť špecifikám domáceho systému zdravotnej starostlivosti. Opatrenia na zmiernenie rizík vhodné pre iné krajiny nemusia u nás vždy fungovať. RMP súhlasí s Roszdravnadzorom. Regulátor môže zasielať požiadavky na zmeny a doplnenia jeho štruktúry.

Vykonávanie opatrení podľa plánu manažmentu rizík – môže to byť výskum, opatrenia na predchádzanie škodám atď. – by mal monitorovať výrobca. Hlásenie o účinnosti týchto opatrení by mali spoločnosti uchovávať, ako aj predkladať Roszdravnadzor, vrátane. v rámci POB.

Roszdravnadzor dostáva možnosť vykonávať kontroly v rámci vyšetrovania nežiaducich reakcií. Môžu to byť kontroly lekárskych organizácií na súlad liečby pacienta s postupmi a štandardmi poskytovania zdravotnej starostlivosti. Môže ísť o výber vzoriek liekov, ktoré reakciu vyvolali, prípadne o archivované vzorky, ak je to potrebné.

Roszdravnadzor môže tiež navštíviť výrobcov liekov s cieľom posúdiť ich plnenie legislatívnych povinností v oblasti farmakovigilancie. Prirodzene, zásadné zmeny v požiadavkách na monitorovanie bezpečnosti liekov, zvýšenie úlohy výrobcu v ňom diktujú potrebu vytvorenia systému integrovaných regulačných požiadaviek na systém farmakovigilancie podnikov, poznamenal S.V. Glagolev.

1. januára 2016 vstupuje do platnosti Dohoda o jednotných princípoch a pravidlách obehu liekov v rámci EAEU. V kontexte tejto udalosti sa súlad práce výrobcu s požiadavkami správnej praxe farmakovigilancie stáva kritickým. Tento dokument nadobudne platnosť súčasne ako príkaz Ministerstva zdravotníctva Ruska a ako dokument EAEU (počas vypracovania projektu).

Pravidlá správnej farmakovigilančnej praxe vychádzajú z ideológie ISO 9000 – série medzinárodných noriem popisujúcich požiadavky na systém manažérstva kvality organizácií a podnikov. To znamená maximálnu štandardizáciu všetkých kľúčových aspektov práce – zasielanie spontánnych správ, hodnotenie rizík, príprava plánov manažmentu rizík atď. Stanovujú sa požiadavky na samokontrolu spoločnosti a regulačný dohľad. Okrem toho má samostatne predpovedať riziká užívania drog v období po registrácii a neustále vzdelávanie a zlepšovanie zamestnancov.

Všetky informácie o organizácii systému farmakovigilancie farmaceutickej spoločnosti budú musieť byť odteraz obsiahnuté v samostatnom dokumente – hlavnom spise. Toto nie je popis farmakovigilančného systému, ktorý bol predtým predložený v registračnej dokumentácii. Ide o dokument, ktorý výrobca neustále kontroluje a nachádza sa na území colnej únie. Môže byť uložený v papierovej alebo elektronickej forme. Hlavný súbor je možné skontrolovať pri kontrole a vyžiadať si ho pri registrácii lieku.

Dokument obsahuje aj požiadavky na oprávnenú osobu pre farmakovigilanciu. Ideológia GVP je z veľkej časti založená nielen na kvalitnej spätnej väzbe, ale aj na riadení jedným človekom. Preto na území colnej únie musí byť taká oprávnená osoba, ktorá je osobne zodpovedná za plnenie požiadaviek dohľadu nad liekmi. Regulátorom by mal byť k dispozícii, obrazne povedané, 24 hodín denne, 7 dní v týždni. Je zodpovedný za udržiavanie systému farmakovigilancie v prevádzkyschopnom stave.

Rastúca úloha výrobcu v systéme farmakovigilancie je zrejmá. Teraz sa to neobmedzuje len na podávanie správ, je to samostatná práca výrobcu s hrozbami zmeny pomeru benefitov a rizík lieku na trhu.

• 1. Koncepcia liečby ako riadená korekcia fyziologických porúch v tele. Výhody a riziká užívania liekov. Dôvody ich aplikácie. Hodnotenie bezpečnosti.
• 2. Podstata farmakológie ako vedy. Sekcie a odbory modernej farmakológie. Hlavné pojmy a pojmy farmakológie sú farmakologická aktivita, pôsobenie, účinnosť chemikálií.
• 3. Chemická podstata liečiv. Faktory poskytujúce terapeutický účinok liečiv sú farmakologické pôsobenie a placebo efekt.
• 5. Cesty podávania liečiva do organizmu a ich charakteristika. Presystémová eliminácia liekov.
• 6. Transport liečiv cez biologické bariéry a jeho odrody. Hlavné faktory ovplyvňujúce transport liečiv v tele.
• 7. Transport liečivých látok s premenlivou ionizáciou cez membrány (Henderson-Hasselbalchova ionizačná rovnica). Princípy riadenia prenosu.
• 8. Prenos liečiv v organizme. Difúzia vody a difúzia v lipidoch (Fickov zákon). Aktívna doprava.
• 9. Centrálnym postulátom farmakokinetiky je koncentrácia liečiva v krvi – hlavný parameter na kontrolu terapeutického účinku. Problémy riešené na základe poznania tohto postulátu.
• 10. Biologická dostupnosť liečiv - definícia, podstata, kvantitatívne vyjadrenie, determinanty. Biologická dostupnosť
• 11. Distribúcia liečiv v organizme. Oddiely, ligandy. Hlavné determinanty distribúcie.
• Distribučné polia:
• Molekulové ligandy HP:
• 12. Eliminačná konštanta, jej podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• 13. Polčas rozpadu liečiv, jeho podstata, rozmer, vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• Polčas je najdôležitejším farmakokinetickým parametrom, ktorý umožňuje:
• 14. Klírens ako hlavný farmakokinetický parameter na riadenie dávkovacieho režimu. Jeho podstata, rozmer a vzťah s ostatnými farmakokinetickými parametrami.
• 15. Dávka. Druhy dávok. Jednotky dávkovania lieku. Ciele dávkovania liečiva, spôsoby a možnosti podávania, interval podávania.
• 16. Podávanie liekov konštantnou rýchlosťou. Kinetika koncentrácie liečiva v krvi. Stacionárna koncentrácia liečiva v krvi (Css), čas na jej dosiahnutie, jej výpočet a riadenie.
• 18. Úvodná (nasycovacia) dávka. Terapeutický význam, výpočet podľa farmakokinetických parametrov, podmienky a obmedzenia jeho použitia.
• 19. Udržiavacie dávky, ich terapeutický význam a výpočet pre optimálny dávkovací režim.
• 20. Individuálne, vekové a pohlavné rozdiely vo farmakokinetike liečiv. Opravy pre výpočet jednotlivých hodnôt pre objem distribúcie liekov.
• 21. Renálny klírens liečiv, mechanizmy, ich kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky.
• 22. Faktory ovplyvňujúce renálny klírens liečiv. Závislosť klírensu od fyzikálno-chemických vlastností liečiv.
• 23. Pečeňový klírens liečiv, jeho determinanty a obmedzenia. Enterohepatálny liekový cyklus.
• 24. Korekcia medikamentóznej terapie pri ochoreniach pečene a obličiek. Všeobecné prístupy. Korekcia dávkovacieho režimu pod kontrolou celkového klírensu liečiva.
• 25. Korekcia medikamentóznej terapie na poškodenie pečene a dávkovací režim pod kontrolou reziduálnej renálnej funkcie.
• 26. Faktory, ktoré menia klírens liečivých látok. Individuálna stratégia liekovej terapie.
• 27. Biotransformácia liečiv, jej biologický význam, hlavný smer a vplyv na aktivitu liečiv. Hlavné fázy metabolických premien liečiv v tele.
• 29. Spôsoby a mechanizmy vylučovania liečiv z organizmu. Možnosti kontroly eliminácie liečiva.
• Možnosti riadenia procesov spúšťania HP:
• 30. Pojem receptorov vo farmakológii, molekulárna podstata receptorov, signalizačné mechanizmy účinku liečiva (typy transmembránovej signalizácie a sekundárne mediátory).
• 31. Fyzikálno-chemické a chemické mechanizmy účinku liečivých látok.
• 32. Pojmy a pojmy kvantitatívnej farmakológie: účinok, účinnosť, aktivita, agonista (úplný, čiastočný), antagonista. Klinický rozdiel medzi pojmami aktivita a účinnosť liekov.
• 35. Druhy pôsobenia drog. Zmeny v účinku liekov pri ich opätovnom podaní.
• 36. Závislosť účinku liekov od veku, pohlavia a individuálnych vlastností organizmu. Význam cirkadiánnych rytmov.
• Dôvody premenlivosti pôsobenia HP:
• 38. Hodnotenie bezpečnosti lieku. Terapeutický index a štandardné bezpečnostné rozpätia.
• 39. Farmakokinetická interakcia liečiv
• 1) Počas fázy nasávania.
• 2) Pri distribúcii a ukladaní:
• 3) V procese metabolizmu
• 40. Farmakodynamická interakcia liečiv. Antagonizmus, synergia, ich typy. Charakter zmeny účinku liekov (aktivita, účinnosť) v závislosti od typu antagonizmu.
• 41. Vedľajšie a toxické účinky liekov. Teratogénne, embryotoxické, mutagénne účinky liekov.
• 45. Lekárske a sociálne aspekty boja proti drogovej závislosti, drogovej závislosti a alkoholizmu. Koncept zneužívania návykových látok.
• 43. Charkevičova učebnica, s. 69
• 44. Druhy farmakoterapie. Deontologické problémy farmakoterapie.
• 45. Základné princípy liečby a prevencie otravy liekmi. Antidotová terapia.
• II. Oneskorená absorpcia a eliminácia nevstrebaných vaječníkov z tela:
• III. Odstránenie absorbovaných vaječníkov z tela
• IV. Symptomatická liečba funkčných porúch.
• 46.Recept a jeho štruktúra. Všeobecné pravidlá pre písanie receptu. Štátna úprava pravidiel predpisovania a výdaja liekov.
• 47. Pravidlá predpisovania jedovatých, omamných a silných liekov.

• 2) v prípade nedostatočných preventívnych opatrení

  3) zo zdravotných dôvodov

  4) zjavná potreba založená na úrovni vedomostí a skúseností

  5) snaha o zlepšenie kvality života

  Výhody pri predpisovaní liekov:

  1) korekcia alebo odstránenie príčiny ochorenia

  2) zmiernenie príznakov ochorenia, ak nie je možné ho liečiť

  3) nahradenie liečivých látok prírodnými biologicky aktívnymi látkami, ktoré organizmy neprodukujú v dostatočnom množstve

  4) implementácia prevencie chorôb (vakcíny atď.)

  Riziko- pravdepodobnosť, že v dôsledku expozície dôjde k poškodeniu alebo poškodeniu; sa rovná pomeru počtu nežiaducich (averzívnych) udalostí k veľkosti rizikovej skupiny.

  a) neprijateľné (škoda> prospech)

  b) prijateľné (výhoda> škoda)

  c) bezvýznamný (10 5 - bezpečnostný stupeň)

  d) pri vedomí

  Hodnotenie bezpečnosti liekov sa začína na úrovni chemických laboratórií syntetizujúcich lieky. Predklinické hodnotenie bezpečnosti liekov vykonáva Ministerstvo zdravotníctva, FDA atď. Ak liek úspešne prejde týmto štádiom, začína sa jeho klinické hodnotenie, ktoré pozostáva zo štyroch fáz: fáza I – hodnotenie tolerancie u zdravých dobrovoľníkov vo veku 20 – 25 rokov, fáza II – u chorých dobrovoľníkov s menej ako 100 ľuďmi trpiacimi konkrétnym ochorením, fáza III - multicentrické klinické štúdie na veľkých skupinách ľudí (do 1000 osôb), fáza IV - monitorovanie lieku počas 5 rokov po jeho oficiálnom schválení. Ak liek úspešne prejde všetkými týmito fázami, považuje sa za bezpečný.

  2. Podstata farmakológie ako vedy. Sekcie a odbory modernej farmakológie. Hlavné pojmy a pojmy farmakológie sú farmakologická aktivita, pôsobenie, účinnosť chemikálií.

  Farmakológia- veda o liekoch vo všetkých aspektoch - teoretický základ terapie:

  a) veda o interakcii chemikálií so živými systémami

  b) náuka o riadení životne dôležitých procesov tela pomocou chemikálií.

  Časti modernej farmakológie:

  1) farmakodynamiky- študuje a) vplyv liekov na ľudský organizmus, b) vzájomné pôsobenie rôznych liekov v organizme pri ich predpisovaní, c) vplyv veku a rôznych chorôb na účinok liekov

  2) farmakokinetika- študuje absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie liekov (t. j. ako telo pacienta reaguje na lieky)

  3) farmakogenetika- študuje úlohu genetických faktorov pri vytváraní farmakologickej odpovede organizmu na lieky

  4) farmakoekonomika- zhodnotí výsledky užívania a náklady na lieky pre rozhodnutie o ich následnom praktickom použití

  5) farmakoepidemiológia- študuje užívanie drog a ich účinky na úrovni populácie alebo veľkých skupín ľudí s cieľom zabezpečiť užívanie najúčinnejších a najbezpečnejších liekov

  Farmakologická (biologická) aktivita- vlastnosť látky spôsobovať zmeny v biosystéme (ľudskom tele). Farmakologické látky = biologicky aktívne látky (BAS)

  farmakologický účinok- vplyv drog na objekt a jeho ciele

  Farmakologický účinok- výsledok pôsobenia látky v organizme (úprava fyziologických, biochemických procesov, morfologických štruktúr) - kvantitatívna, nie však kvalitatívna zmena stavu biosystémov (buniek, tkanív, orgánov).

  Účinnosť liekov- schopnosť liekov vyvolať v organizme určité farmakologické účinky nevyhnutné v tomto prípade. Posúdené na základe „podstatných dôkazov“ – adekvátne dobre kontrolované štúdie a klinické štúdie vykonávané odborníkmi s primeraným vedeckým vzdelaním a skúsenosťami vo výskume liekov tohto typu (FDA)

V dôsledku štúdia kapitoly musí študent:

vedieť

• mechanizmy účinku liekov;
• princípy diagnostiky, korekcie a prevencie nežiaducich účinkov liekov, liekových interakcií;
• anatomické a fyziologické vlastnosti tela dieťaťa a ich vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku liečiv;

byť schopný

• zabrániť nežiaducim reakciám na lieky;
• predpovedať interakciu liekov s jedlom, alkoholom;
• predchádzať pôsobeniu rizikových faktorov liekových interakcií;
• hodnotiť kombinácie liekov na liečbu špecifických chorôb (nebezpečné, potenciálne nebezpečné, ľahostajné, sumačné, potenciačné, antagonické);
• určiť racionálne, iracionálne a nebezpečné kombinácie liekov;
• nájsť vzťah medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou;

mať zručnosti

• stanovenie rizikových faktorov pre rozvoj nežiaducich účinkov liekov;
• diagnostika, prvá pomoc, aplikácia základných princípov terapie toxických účinkov drog;
• predpovedanie typov liekových interakcií;
• využitie možnej farmakodynamickej interakcie liekov (priamych a nepriamych) na zvýšenie účinku;
• výpočet dávky lieku pre deti.

Nežiaduce vedľajšie reakcie. Abstinenčný syndróm

Rozvoj špičkových technológií zabezpečil príjem nových generácií liekov pomocou metód genetického inžinierstva. Zdokonaľujú sa spôsoby syntézy a purifikácie liečivých látok, vyvíjajú sa nové liekové formy s riadenou dobou účinku. Proces zvyšovania špecifickej aktivity liekov však nie je vždy sprevádzaný zvýšením ich bezpečnosti. Naopak, počet a závažnosť liekových komplikácií sa každým rokom zvyšuje. Na komplikácie medikamentóznej terapie podľa odborníkov WHO zomiera ročne asi 1 % obyvateľov sveta. Podľa amerických lekárov je v Spojených štátoch každý štvrtý pacient hospitalizovaný pre komplikácie súvisiace s drogami. Nežiaduce reakcie na liek sa pozorujú u 4–29 % pacientov užívajúcich rôzne lieky. U polovice týchto pacientov spôsobujú nežiaduce reakcie prerušenie liečby a v tretine prípadov si sami vyžadujú liečbu. So zvyšujúcim sa počtom súčasne podávaných liekov sa zvyšuje výskyt vedľajších účinkov, ktoré sa spravidla pozorujú pri patológiách, ktoré si vyžadujú použitie viacerých liekov a dlhé liečebné cykly (zhubné novotvary, srdce, duševné choroby, niektoré infekcie). Riziko nežiaducich reakcií sa zvyšuje pri užívaní nelicencovaných a off-label liekov. Najčastejšie nežiaduce účinky liekov: toxické účinky, vedľajšie účinky, alergické reakcie, pravdepodobné alergické reakcie. Podľa definície WHO, nežiaduce nežiaduce reakcie (ADR) zahŕňajú akúkoľvek reakciu na liek, ktorá je škodlivá a nežiaduca pre organizmus, ku ktorej dochádza, keď sa liek používa na liečbu, diagnostiku a prevenciu chorôb. Na návrh WHO bola navrhnutá jednotná terminológia na opis CPD.

• 1. Vedľajšie účinky- akýkoľvek nezamýšľaný účinok farmaceutického produktu, ktorý sa rozvinie pri použití v obvyklých dávkach a ktorý je spôsobený jeho farmakologickým účinkom.
• 2. Nežiaduce liekové reakcie (ADR)- škodlivé a nepredvídané účinky v dôsledku použitia lieku v terapeutických dávkach na účely prevencie, liečby, diagnostiky alebo zmeny fyziologických funkcií človeka.
• 3. Nechcený prípad- akákoľvek nežiaduca udalosť, ktorá sa vyskytne počas liečby liekom a ktorá nemusí mať nevyhnutne príčinnú súvislosť s jeho užívaním.

Príklady nežiaducich vedľajších reakcií (účinkov) v dôsledku farmakologických vlastností liečiv sú znázornené na obr. 3.1.

V roku 1971 L. Klugg identifikoval tieto skupiny patologických reakcií na podanie lieku:

• 1) mierne liekové reakcie, ktoré si nevyžadujú špeciálnu liečbu a nepredlžujú pobyt pacienta v nemocnici;
• 2) reakcie strednej závažnosti, ktoré si vyžadujú špeciálnu terapiu a dlhý pobyt v nemocnici;
• 3) závažné reakcie, ktoré ohrozujú život pacienta;
• 4) fatálne reakcie.

Závažné a smrteľné reakcie zahŕňajú:

• gastrointestinálne krvácanie a iné komplikácie peptických vredov (pri použití glukokortikoidov, NSAID, antikoagulancií);
• iné krvácanie (pri použití cytostatík);
• aplastická anémia a agranulocytóza (s vymenovaním chloramfenikolu, cytostatík, zlatých prípravkov, NSAID-derivátov pyrazolónu);
• poškodenie pečene (antituberkulózne a psychotropné lieky, cytostatiká, tetracyklín);
• anafylaktický šok na antibakteriálne lieky (najmä skupinu penicilínov) a novokaín;
• poškodenie obličiek (pri použití nesteroidných protizápalových liekov, aminoglykozidov);
• imunosupresia (cytostatiká, glukokortikoidy).

Ryža. 3.1.

Klasifikácia podľa etiopatogénneho princípu (V.G. Kukes, 2004)

• 1. Toxické reakcie.
• 1.1. Absolútne zvýšenie koncentrácie LS (predávkovanie LS).
• 1.2. Relatívne zvýšenie koncentrácie liečiv v dôsledku genetickej zmeny buď farmakokinetiky alebo farmakodynamiky (cieľových buniek) liečiv.
• 1.3. Negenetické zmeny farmakokinetiky v dôsledku sprievodnej patológie orgánov a systémov, interakcie viacerých liekov pri súčasnom podávaní a farmakodynamiky v dôsledku zhoršenej citlivosti cieľových molekúl.
• 1.4. Dlhodobé reakcie bez výrazných zmien koncentrácie liečiva (teratogénne a karcinogénne).
• 2.1. Priame nepriaznivé farmakodynamické účinky (heparín spôsobuje krvácanie, β-blokátor môže spôsobiť bronchospazmus, hormóny nadobličiek vyvolávajú imunodeficienciu, atropín spôsobuje sucho v ústach).
• 2.2. Sprostredkované nežiaduce farmakodynamické účinky - superinfekcia a dysbakterióza; abstinenčný syndróm; drogovej závislosti.
• 3. Skutočné alergické reakcie.
• 4. Pseudoalergická reakcia.
• 5. Idiosynkrázia je geneticky podmienená zvrátená farmakologická odpoveď na prvú injekciu lieku.
• 6. Psychogénne nežiaduce reakcie.
• 7. Iatrogénne vedľajšie účinky.

Veľmi časté PMR sa vyskytujú u viac ako 10 % pacientov užívajúcich drogy. Časté PMR sa vyvinú u 1-10% pacientov, menej časté - u 0,1-1% pacientov, zriedkavé - v 0,01-0,1% prípadov, veľmi zriedkavé - u menej ako 0,01% prípadov.

Vedľajšie účinky liekov sú rozdelené na:

• na spoľahlivé - vyskytujú sa na pozadí užívania lieku, prechádzajú po zrušení, znova sa objavujú pri opätovnom vymenovaní;
• možné - vyskytujú sa pri užívaní, prechádzajú po vysadení, ale liek nie je opätovne predpísaný, takže si nemôžete byť istí, že existuje spojenie medzi jeho vymenovaním a príznakmi, ktoré sa objavili pri jeho užívaní;
• pochybný:
  • a) vyskytujú sa na pozadí prijatia, vymiznú v priebehu liečby,
  • b) vznikajú na pozadí recepcie, ale je ťažké vylúčiť náhodný charakter.

Niekoľko vedcov navrhlo distribuovať PD liekov podľa nižšie uvedeného systémového princípu.

• 1. Porušenie viacerých orgánov: anafylaxia, angioedém, liekmi vyvolaná vaskulitída SLE, neuroleptický malígny syndróm a malígna hypertermia, horúčka, Quinckeho edém, sérová choroba.
• 2. Endokrinné poruchy : syndróm podobný Addisonovej chorobe, galaktorea (niekedy amenorea), gynekomastia, poruchy ejakulácie, priapizmus, zhoršené libido a potencia, inhibícia spermatogenézy a oogenézy, dysfunkcia štítnej žľazy, reverzibilná adrenálna insuficiencia, rakovina vagíny.
• 3. Metabolické poruchy : hyperbilirubinémia, hyperkalcémia, hyier- a hypoglykémia, hyper- a hypokaliémia, hyperurikémia, hyponatriémia (v dôsledku zriedenia krvi v dôsledku vyčerpania zásob soli), metabolická acidóza, exacerbácia porfýrie.
• 4. Kožné lézie : urtikária, alopécia, ekzém, kontaktná dermatitída, nekróza kože, akné, hemoragická vyrážka, hyperpigmentácia, hypertrichóza. Možný polymorfný erytém alebo Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm, poškodenie nechtov, Raynaudov syndróm. Vyrážka (pripomínajúca lichen planus), erythema nodosum, exfoliatívna dermatitída (erytroderma), perzistujúca lieková vyrážka (fixovaná toxikoderma), lichenoidné erupcie, fotodermatitída, fototoxické a fotoalergické reakcie, purpura, nešpecifická vyrážka (iné typy), epidermis ...
• 5. Hematologické poruchy : agranulocytóza (tabuľka 3.1), poruchy zrážanlivosti alebo hypotrombinémia, eozinofília, hemolytická anémia (vrátane deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy), leukocytóza, lymfadenopatia, megaloblastická anémia, pancytopénia (aplastická anémia), izolovaná aplázia, rast ekaritopénie Lieky, ktoré narúšajú erytropoézu, sú uvedené v tabuľke. 3.2.

Tabuľka 3.1

Skupiny liekov, ktoré najčastejšie spôsobujú agranulocytózu

	Farmakologická skupina
metamizol, fenylbutazón, indometacín, diklofenak, kyselina acetisalicylová, paracetamol
penicilamín	Protizápalové základné lieky
Chlórpromazín, imipramín	Antidepresíva
Karbamazepín, kyselina valproová	Antikonvulzíva
mebhydrolín (diazolín)	Antihistaminiká
Cimetidín, ranitidín	Antisekrečné látky (blokátory Η1-histamínu)
Cefalosporíny, sulfónamidy, chloramfenikol (Levomycetin), griseofulvia, amfotericín	Antimikrobiálne a antifungálne lieky
	Diuretiká
Chlórpropamid
Captopril, enalapril	ACE inhibítory
tiklopidín	Perorálne antikoagulanciá

Tabuľka 3.2

Lieky, ktoré narúšajú erytropoézu

• 6. Kardiovaskulárne poruchy : angina pectoris, arytmie, atrioventrikulárny blok, bolesť na hrudníku (neischemická), kardiomyopatia. Zadržiavanie tekutín v tele alebo kongestívne zlyhanie srdca, arteriálna hypotenzia, arteriálna hypertenzia, perikarditída a perikardiálny výpotok, tromboembólia. Antiarytmiká triedy 1a a III môžu vyvolať vývoj blokád a arytmií; tricyklické antidepresíva, digoxín, prokaínamid - ischémia myokardu; metylxantíny a dipyridamol - syndróm kradnutia (zhoršenie prekrvenia ischemických oblastí myokardu). Pri súčasnom podávaní antihistaminík s inhibítormi cytochrómu P450 ZA4 (erytromycín, klaritromycín, ketokonazol, chinidín) môže u pacientov s ochorením pečene dôjsť k predĺženiu intervalu Q - T. Predĺženie rozpätia Q - T o 0,3-0,6 cm / s v reakcii na príjem lieku by mala spôsobiť bdelosť. Zvýšenie o viac ako 0,6 cm/s sa považuje za absolútne riziko vzniku polymorfnej komorovej tachykardie typu piruety.
• 7. Dysfunkcie dýchacieho systému, bronchospazmus, infiltráty v pľúcach, kašeľ, pľúcna hypertenzia, obštrukcia dýchacích ciest, pľúcny edém, edém nosovej sliznice, útlm dýchania. Cholinomimetiká, β-blokátory, soli zlata, acetylcysteín, sympatolytiká, NSAID môžu viesť k rozvoju bronchiálnej obštrukcie. ACE inhibítory a kyselina kromoglycová narúšajú metabolizmus biogénnych amínov a vedú k rozvoju kašľa. Pri použití antibiotík, sulfónamidov, nitrofuránov sa vyvíja eozinofilná infiltrácia. Keď sa predpisuje amiodarón, jeho metabolity viažu lipidy lyzozómov alveolárnych makrofágov, čím narúšajú metabolizmus fosfolipidov, ktoré sa ukladajú v alveolách. V dôsledku toho sa vyvíja "amiodarónové pľúca".
• 8. Gastrointestinálne poruchy : žlčníkové kamene, zhrubnutie a stagnácia žlče, cholestatická hepatitída, toxické poškodenie pečene, cholestatická žltačka, difúzna hepatocelulárna insuficiencia. Možná zápcha alebo nepriechodnosť čriev, hnačka alebo kolitída, ulcerácia čriev, nevoľnosť alebo vracanie. Rozvíjajú sa aj zmeny v ústnej dutine (hyperplázia ďasien, zápaly slinných žliaz, perverzná chuť, vredy ústnej sliznice, žltá farba zubov), malabsorpčný syndróm, pankreatitída, žalúdočné a črevné vredy, gastrointestinálne krvácanie. Najčastejšie sa CPD prejavuje poruchou motility tráviaceho traktu a dyspepsiou, niekedy sa vyskytujú bolesti brucha, hnačky. Pri vymenovaní NSAID a glukokortikosteroidov sa vyvinie gastropatia, ulcerácia črevnej sliznice, v závažných prípadoch gastrointestinálne krvácanie.

Riziko vzniku gastropatie pri vymenovaní NSAID je uvedené v tabuľke. 3.3.

Tabuľka 3.3

Riziko vzniku gastropatie pri predpisovaní NSAID

Antagonisty kyseliny listovej znižujú ochranné vlastnosti mucínu, čo vedie k poškodeniu tenkého čreva. Cytostatiká majú podobný mechanizmus. Betablokátory, vrátane kardioselektívnych, spôsobujú dyspeptické poruchy s rôznou frekvenciou. Antibiotiká narúšajú biocenózu v čreve, čo vedie k rozvoju dysbiózy. Lieky, ktoré spôsobujú hepatotoxické reakcie, sú uvedené v tabuľke. 3.4.

Tabuľka 3.4

Lieky spôsobujúce hepatotoxické reakcie

	Cholestáza	Zmeny aminotransferáz
alopurinol Acetylsalicylová β-laktámové antibiotiká diklofenak karbamazepín ketokonazol Ofloxacín Papaverín paroxetín Krvné prípravky Antikonvulzíva rifampicín Spironolaktón teofylín tetracyklíny Tricyklické antidepresíva Fibráty Fluoxetín Diltiazem Enalapril Lizinopril	Amoxicilín/klavulanát amfotericín Benzodiazepíny azatioprín Metamizol sodný karbamazepín indometacín Captopril Deriváty kyseliny nikotínovej Cytostatiká rifampicín simvastatín Zlaté soli prokaínamid tiklopidín Tricyklické antidepresíva Antipsychotiká alopurinol trimetoprim	amiodarón Kyselina acetylsalicylová Hliníkové prípravky azatioprín Inhibítory Β-laktamázy inhibítory MAO Antipsychotiká Kyselina nikotínová ACE inhibítory Retionoidy Inhibítory HMG-CoA reduktázy Antikonvulzíva rifampicín Kyselina valproová Zlaté soli indapamid Cefalosporíny Orálne hypoglykemické látky Erytromycín Trombolytiká Lieky proti tuberkulóze

9. Poškodenie obličiek a močového systému; hemoragická cystitída, dysfunkcia močového mechúra (neurogénna dysfunkcia močového mechúra, inkontinencia moču), intersticiálna nefritída, tvorba kameňov, kryštalúria, porucha koncentrácie obličiek s polyúriou (alebo nefrogénny diabetes insipidus), nefrotický syndróm, obštrukčná uropatia (extrarenálna), akútna nekróza obličiek, dysfunkcia obličiek (renálne zlyhanie), renálna tubulárna acidóza. Nefrotoxické liečivá: alopurinol, amiodarón, kyselina 5-aminosalicylová, ampicilín, amfotericín B, acetylcysteín, acyklovir, butadion, vankomycín, gentamicín, dextrany s nízkou molekulovou hmotnosťou, fenytoín, síran železitý, izoniazid, kyselina paracetinotrasalicylová, levomitsín benzyl, levomitsín, benzylpenicilín alebo benzylpenicilín , bizmutové prípravky, jódové prípravky, RTG kontrastné látky, rifampicín, salicyláty, sulfónamidy, tiazidy, furosemid atď.

Medzi liekmi, ktoré vyvolávajú tvorbu kameňov, sa v závislosti od mechanizmu tvorby kameňov rozlišuje niekoľko skupín:

• 1) lieky, ktorých metabolity sú zle rozpustné vo vode: sulfadimezín, sulfacetamid;
• 2) lieky, ktoré zvyšujú obsah endogénnych metabolitov v moči vyzrážaných: 6-merkaptopurín, triamterén;
• 3) lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu vápnika v moči: furosemid, tiazidy, kyselina etakrynová, vitamín D.

Aby sa zabránilo tvorbe kameňov, takéto lieky sa musia umyť veľkým množstvom vody.

• 10. Neurologické poruchy; bolesť hlavy, tras, kŕče (epileptické záchvaty), extrapyramídové poruchy. Aseptická meningitída, blokáda nervovosvalového vedenia, mŕtvica (hemoragická, ischemická), exacerbácia myasthenia gravis. Periférna neuropatia, pseudotumor mozgu (alebo intrakraniálna hypertenzia).
• 11. Zrakové postihnutie: bolesť oka, glaukóm, šedý zákal, poruchy vnímania farieb, edém rohovky, zákal rohovky, zápal zrakového nervu, retinopatia.
• 12. Porucha sluchu : vestibulárne poruchy, hluchota (strata sluchu).
• 13. Patológia muskuloskeletálneho systému : dna, poškodenie kostí (osteoporóza, osteomalácia, myopatia alebo myalgia), rabdomyolýza, ruptúry šliach a väzov. Liečivé ochorenia kostného a chrupavkového tkaniva (izoniazid, cyklofosfamid, chlorochín). Syndróm liečivého lupus erythematosus (anressín, deriváty hydrazidu kyseliny izonikotínovej, penicilíny, aminoglykozidy, tetracyklíny, difenín, novokaínamid, deriváty tiouracilu).
• 14. Mentálne poruchy (môže sa prejaviť od ľahkých porúch spánku až po ťažké psychické stavy): agitovanosť, delírium alebo zmätenosť, depresia, ospalosť, halucinačné stavy, hypománia, mánia alebo agitovanosť, paranoidné alebo schizofrenické reakcie, poruchy spánku (tabuľka 3.5).

V súčasnosti je moderná úroveň vedomostí viac v súlade s klasifikáciou, ktorá je založená na návrhoch

O. L. Wade a L. Bailey, M. Rawlins a W. Thompson, neskôr upravené R. D. Royerom. Táto klasifikácia je schválená WHO, často nazývaná „abecedná“ ( A B C D E ), využíva sa tak v práci národných a regionálnych centier pre štúdium drogových produktov z rôznych krajín sveta, ako aj v medzinárodnom programe WHO pre monitorovanie drog. Podľa tohto programu je CPD podmienene rozdelená do nasledujúcich typov.

• Typ A. Najčastejšie (90 % nežiaducich účinkov). Nežiaduce reakcie závislé od dávky (farmakologické vedľajšie účinky, toxické vedľajšie účinky, sekundárne účinky). Súvisí s farmakodynamikou lieku alebo toxicitou samotnej molekuly. Závisí od koncentrácie liečiva a (alebo) od citlivosti cieľových molekúl. Predvídateľný účinok závislý od dávky. V srdci typu NLR A lež „nešpecifické“ mechanizmy, ako je poškodenie bunkových membrán, zhoršené bunkové dýchanie, inhibícia syntézy bielkovín, narušené fungovanie bunkového cyklu atď. V niektorých prípadoch je toxicita molekuly liečiva selektívna vo vzťahu k určitým orgánom (organotoxicita), v iných prípadoch dochádza k viacnásobnému poškodeniu orgánov. Frekvencia a závažnosť sú určené genetickými faktormi (farmakogenetika), iol a vek, závažnosť základného ochorenia. Závisí od dĺžky užívania a spôsobu podávania lieku. Sú charakterizované zvýšením plazmatickej koncentrácie liečiva nad terapeutický rozsah.
• Typ B. Nežiaduce reakcie imunoalergickej genézy. Vznikajú typom alergických reakcií (imunologický mechanizmus). Sú nepredvídateľné, nezávisia od dávky, často majú vážne následky, zvyčajne je potrebné vysadenie liekov. Patogeneticky sú izolované anafylaktické reakcie, cytotoxické reakcie, reakcie imunitných komplexov, precitlivenosť oneskoreného typu.

Tabuľka 3.5

Drogy, ktoré spôsobujú duševné poruchy

Mentálne poruchy
Nespavosť	Kofeín, fenamín a iné psychostimulanty, sulpirid, haloperidol, β-blokátory, atorvastatín
Zvýšená ospalosť	Tabletky na spanie, trankvilizéry, antiepileptiká, antipsychotiká, ademetiopín, alopurinol, alprazolam, amlodipín, β-blokátory, atorvastatín
Zvýšená podráždenosť, podráždenosť	Kofeín, antiepileptiká, tolperizón, sulpirid, trankvilizéry, aminofylín, atenolol
Akútna psychóza	Glukokortikosteroidy
Zhoršená koordinácia pohybov	Aminoglykozidy, amantadín, trimetoprim, alprazolam
Duševná depresia

Anafylaktické reakcie sú spojené s produkciou IgE, degranuláciou žírnych buniek a uvoľňovaním mediátorov (histamín, serotonín, leukotriény). Spôsobujú ich antibiotiká, sulfónamidy, NSAID atď. Prejavujú sa vo forme anafylaktického šoku, Quinckeho edému, žihľavky, bronchospazmu, kožných vyrážok, konjunktivitídy.

Cytotoxické reakcie sú spojené s aktiváciou komplementového systému. Spôsobené sulfónamidmi, derivátmi pyrazolónu, fenotiazínom, barbiturátmi. Prejavuje sa hemolytickou anémiou, agranulocytózou, trombocytopéniou.

Reakcie imunitných komplexov sú spôsobené tvorbou IgG a imunitných komplexov. Sú sprevádzané poškodením rôznych tkanív (artritída, nefritída, vaskulitída, myokarditída, hepatitída). Prejavuje sa lupus-like syndrómom s použitím novokainamidu atď.

Precitlivenosť oneskoreného typu sa prejavuje dermatotoxikózou alebo toxickou epidermálnou nekrolýzou (Lyellov syndróm). Synonymum - syndróm obarenej kože, môže sa vyskytnúť pri užívaní liekov, ako je chlórprotixén, a prejavuje sa erytémom šarlachu, tvorbou buly a odmietnutím postihnutých oblastí kože. V závažných prípadoch môže človek stratiť až 80% kože. Ďalším prejavom je Stevensov-Johnsonov syndróm (dermato-stomatoftalmitída), napríklad pri užívaní doxycyklínu. Predísť jej pomôže dôkladný odber farmakologickej anamnézy vrátane alergie s prihliadnutím na skríženú alergiu.

Porovnanie prvých dvoch typov reakcií je uvedené v tabuľke. 3.6.

Tabuľka 3.6

Porovnávacie charakteristiky typu NLR A a typ V

• Typ C. Tolerancia. Potlačenie produkcie hormónov. Kumulatívne účinky.
• Typ D. Karcinogénna a mutagénna PD. Teratogénna PD. "Thalidomid" tragédia - použitie talidomidu u tehotných žien ako sedatív (60. roky 20. storočia).

Podľa stupňa rizika liečiv pre plod (teratogenita, embryotoxicita a fetotoxicita) WHO používa šesť kategórií: A, B, C, D, E, X.

Kategória B: experimentálne štúdie neodhalili teratogénny účinok alebo komplikácie pozorované na zvieratách neboli zistené u detí, ktorých matky užívali lieky patriace do tejto skupiny (inzulín, aspirín, metronidazol).

Kategória C: zvieratám odhalili teratogénne alebo embryotoxické účinky lieku, neboli vykonané žiadne kontrolované štúdie alebo nebol skúmaný účinok lieku (izoniazid, fluorochinolóny, gentamicín, antiparkinsoniká, antidepresíva).

Kategória E: abstinenčný syndróm - reakcia organizmu, ktorá nastáva pri vysadení lieku alebo jeho znížení a prejavuje sa zhoršením stavu pacienta (vývoj symptómov alebo stavov, ktorých odstránenie bolo riadené pôsobením lieku, niekedy aj vznik kvalitatívne nových symptómov alebo stavov, ktoré predtým u pacienta chýbali). Príklady: zvýšený krvný tlak po vysadení antihypertenzíva; zosilnenie anginy pectoris po vysadení antianginóz, abstinenčný syndróm po náhlom vysadení kortikosteroidov. Mechanizmus abstinenčného syndrómu pri dlhodobom užívaní kortikosteroidov spojený s dysreguláciou uvoľňovania endogénnych hormónov je znázornený na obr. 3.2.

Ryža. 3.2.

Kategória X: je dokázaný teratogénny účinok liekov tejto skupiny, ich užívanie je kontraindikované pred a počas tehotenstva (izotretinoín, karbamazepín, streptomycín). Medzi lieky, ktorých použitie je počas dojčenia kontraindikované, patria:

• ciprofloxacín (artropatia);
• chloramfenikol (supresia kostnej drene);
• rádioaktívny jód (zničenie štítnej žľazy);
• prípravky zo zlata (vyrážka, zápal obličiek, hepatitída);
• cyklofosfamid (neutropénia);
• prípravky obsahujúce jód;
• amiodarón (poškodenie štítnej žľazy);
• androgény;
• ergotamín (vracanie, hnačka);
• laxatíva (hnačka).

Okrem toho je potrebné mať na pamäti, že niektoré lieky potláčajú laktáciu (bromokriptín, tiazidové diuretiká, kombinovaná perorálna antikoncepcia), preto by sa nemali používať ani u dojčiacich žien.

Stav odvolania (abstinenčný syndróm) je súčasťou štruktúry stredného a konečného štádia závislosti od psychoaktívnych látok. Abstinenčný stav – skupina symptómov rôznych kombinácií a závažnosti, ktoré sa vyskytujú pri úplnom vysadení lieku alebo znížení jeho dávky po opakovaných, zvyčajne dlhotrvajúcich a (alebo) vysokých dávkach lieku. Nástup a priebeh odvykania sú časovo ohraničené a zodpovedajú druhu látky a dávke bezprostredne predchádzajúcej abstinencii. Abstinenčné príznaky môžu byť komplikované záchvatmi. Fyzické postihnutie sa môže líšiť v závislosti od použitej látky. Psychické poruchy (napr. úzkosť, depresia, kúpeľné poruchy) sú tiež bežné s abstinenčnými príznakmi. Pacient zvyčajne naznačuje, že abstinenčné príznaky sa zmiernia následným použitím látky.

Napríklad odvykanie od alkoholu sa prejavuje túžbou po konzumácii alkoholu. Charakteristické sú chvenie jazyka, viečok alebo natiahnutých rúk; potenie; nevoľnosť alebo vracanie. Zaznamenáva sa tachykardia alebo arteriálna hypertenzia, psychomotorická agitácia, bolesť hlavy, nespavosť. Typický je pocit nevoľnosti alebo slabosti. Príležitostné vizuálne, hmatové, sluchové halucinácie alebo ilúzie sú možné; veľké záchvaty; depresívne a dysforické poruchy.

Rozlišujú sa nasledujúce diagnostické kritériá pre abstinenčný stav (abstinenčný syndróm).

• 1. Mali by existovať jasné dôkazy o nedávnom vysadení alebo znížení dávky látky po konzumácii látky, zvyčajne po dlhú dobu a/alebo vo vysokých dávkach.
• 2. Symptómy a znaky sú v súlade so známymi charakteristikami abstinenčného stavu konkrétnej látky alebo látok.
• 3. Symptómy a znaky nie sú spôsobené zdravotnou poruchou, ktorá nesúvisí s užívaním návykových látok a nemožno ich lepšie vysvetliť inou duševnou poruchou alebo poruchou správania.

Diagnóza abstinenčného stavu by mala byť objasnená príslušnými päťmiestnymi kódmi. Abstinenčný syndróm zodpovedá V. triede (psychické poruchy a poruchy správania, F10 - F19) Medzinárodnej klasifikácie chorôb, 10. revízia (MKN-10). Abstinenčný syndróm môže spôsobiť alkohol, opiáty, kanabinoidy, sedatíva alebo hypnotiká, kokaín a iné stimulanty (vrátane kofeínu). Abstinenčný syndróm spôsobuje užívanie tabaku, prchavých rozpúšťadiel, halucinogénov, súčasné užívanie viacerých drog a užívanie iných psychoaktívnych látok. Diagnóza drogovej závislosti sa robí, ak je možné zistiť závislosť od psychoaktívnych látok zaradených do oficiálneho Zoznamu omamných látok, psychotropných látok a ich prekurzorov podliehajúcich kontrole v Ruskej federácii (Zoznamy I, II, III) (uznesenie č. vlády Ruskej federácie z 30. júna 1998 č. 681). Medzi závislosti patrí závislosť na opioidoch (F11), kanabinoidoch (F12), kokaíne (F14). Identifikácia použitých psychoaktívnych látok sa vykonáva na základe vlastného vyjadrenia pacienta, objektívneho rozboru moču, krvi a pod. alebo iné údaje (či má pacient lieky, klinické príznaky a symptómy, správy z informovaných tretích zdrojov). Vždy je žiaduce získať takéto údaje z viacerých zdrojov. Objektívne (laboratórne) testy poskytujú najzrejmejší dôkaz súčasného alebo nedávneho užívania drog, hoci táto metóda je obmedzená vo vzťahu k minulému užívaniu alebo súčasnej úrovni užívania.

Citlivosť tkaniva môže zmeniť množstvo chorôb. Niektoré príklady sú uvedené v tabuľke. 3.7.

Tabuľka "3.7

Citlivosť tkaniva

Choroba
	Zvýšená retencia tekutín	Kortikosteroidy, indometacín, fenylbutazón, propranolol
Respiračné zlyhanie	Respiračná depresia, kóma	Tabletky na spanie, sedatíva, narkotické analgetiká
Bronchiálny	Bronchospazmus	β-blokátory, aspirín
Infekčné mononukleóza	Zvýšený výskyt zvýšenej vyrážky	Ampicilín
Prostatitída a adenóm prostaty	Akútna retencia moču	Diuretiká, tricyklické antidepresíva
Choroby	Potlačenie hematopoézy, krvácanie	Chloramfenikol, antikoagulanciá
Hypotyreóza	Zvýšená citlivosť spomalením eliminácie	Srdcové glykozidy

Treba pripomenúť, že používanie lacných generík, ktoré sa od originálnych liekov líšia obsahom pomocných látok, môže tiež zvýšiť riziko vzniku CPD. V nemocnici je CPD najčastejšie spojená s predpisovaním antibiotík (až 25-30% všetkých vedľajších účinkov), chemoterapeutík, analgetík, psychotropných liekov, srdcových glykozidov, diuretík, antidiabetík, prípravkov draslíka.

V ambulantnej praxi je pravdepodobnejšie, že tieto lieky spôsobia CPD:

• srdcové glykozidy;
• HA hormóny;
• antihypertenzíva;
• antikoagulanciá;
• niektoré diuretiká;
• antibiotiká;
• nesteroidné protizápalové lieky;
• perorálne kontraceptíva.

Metódy diagnostiky CPD.

• 1. Lekárska anamnéza. Diagnóza CPD zahŕňa zber anamnézy so zistením faktu užívania liekov a biologicky aktívnych aditív (BAA) a stanovenie spojenia medzi CPD a faktom užívania liekov alebo doplnkov stravy. Federálny zákon z 2. januára 2000 č. 29-FZ "O kvalite a bezpečnosti potravinárskych výrobkov" uvádza, že potravinové doplnky sú klasifikované ako potravinárske výrobky, a definuje ich ako "... prírodné (identické s prírodnými) biologicky aktívne látky určené na na konzumáciu súčasne s jedlom alebo prípravkom." Podľa nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ruska z 26. marca 2001 č. 89 "o štátnej registrácii nových potravinárskych výrobkov, materiálov a výrobkov parfumérie a kozmetických výrobkov, prostriedkov a výrobkov na ústnu hygienu, tabakových výrobkov," doplnky stravy sú nielen oddelené do samostatnej skupiny, ale aj klasifikované na základe rôznych zdrojov. NPD môže sprevádzať nadmerná konzumácia doplnkov stravy s obsahom esenciálnych lipidov (rybí olej), prírodných minerálov (jód), liečivých rastlín.
• 2. Vytvorenie spojenia medzi rozvinutým CPD a skutočnosťou prijatia. Je potrebné nastaviť čas príjmu lieku a čas výskytu CPD. Určte súlad typu CPD s farmakologickým účinkom lieku, ako aj frekvenciu vývoja údajného CPD v populácii a frekvenciu registrácie CPD podozrivého lieku. Laboratórny výskum.
• 3. Stanovenie koncentrácie liečiv v krvnej plazme pacienta. Vykonávanie provokačných testov s hodnotením reakcie na podozrivý liek (podozrivý liek je zrušený, s opätovným vymenovaním po 2-3 dňoch). Pri použití liekov s vysokou molekulovou hmotnosťou je užitočné použiť kožné testy. Pozitívny výsledok potvrdzuje prítomnosť IgE protilátok. Negatívny výsledok sa musí liečiť opatrne, pretože môže naznačovať buď absenciu špecifických IgE protilátok, alebo nešpecifickosť činidla. Pri poškodení orgánov sa vykonáva potrebný rozsah laboratórnych vyšetrení (napr. pri poškodení obličiek – rozbor moču, biochemický krvný test a pod.). Uskutočňuje sa komplex štúdií pre markery aktivácie imunobiologických mechanizmov - antinukleárne protilátky (liekový lupus), metabolit histamínu v moči (reakcie z precitlivenosti), stanovenie tryptázy (marker aktivácie žírnych buniek), test transformácie lymfocytov.
• 4. Inštrumentálny výskum. V závislosti od klinického prejavu CPD sa vykonávajú ďalšie inštrumentálne štúdie (elektrokardiografia, echokardiografia, elektroencefalografia, gastroduodenoskopia, spirometria, rádiografia atď.).
• 5. Klinický stav pacienta v dynamike. Denné hodnotenie pohody s monitorovaním objektívneho stavu pacienta.

Etapy výskumu NLR:

• predklinické (experimentálne) štúdie - štúdium akútnej a chronickej, ako aj špecifickej toxicity nového lieku;
• Klinické štúdie;
• poregistračné štúdie;
• spontánne správy.

Tu je niekoľko príkladov SPD identifikovaných spontánnym hlásením:

• β-blokátory - diplopia;
• cinnarizín - extrapyramídové poruchy;
• enalapril - angioedém;
• fenylbutazón - agranulocytóza;
• astemizol - arytmie.

Subjekty obehu liekov sú povinné informovať federálny výkonný orgán, ktorý je príslušný na výkon štátnej kontroly a dozoru v oblasti zdravotníctva, a jeho územné orgány o všetkých prípadoch nežiaducich liekových reakcií a o osobitostiach vzájomného pôsobenia liekov s liečivami. iné lieky, ktoré nezodpovedajú informáciám obsiahnutým v návode na ich použitie. Za nenahlásenie alebo zatajenie informácií podliehajú osoby, ktoré sa o nich dozvedeli na základe povahy svojich odborných činností, disciplinárnej, správnej alebo trestnej zodpovednosti v súlade s právnymi predpismi Ruskej federácie.

V Rusku aktívne pôsobí 20 regionálnych bezpečnostných monitorovacích centier (ns vo všetkých regiónoch); Federálne centrum pre monitorovanie bezpečnosti liekov sa nachádza v Moskve. Medzinárodné centrum NLR sa nachádza v Uppsale (Švédsko).

• Nežiaduce reakcie lieku / vyd. A. T. Burbello. SPb., 2008.
• Wade O ... L. Beeley L. Nežiaduca reakcia na lieky. 2πί | vyd. Londýn, 1976.
• Rawlins M., Thompson U ". Mechanizmy nežiaducich reakcií na lieky // Davies D. (ed.). Učebnica nežiaducich reakcií na lieky. N. Y.: Oxford University Press 1991. S. 18–45.
• Royer R.J. Mechanizmus účinku ADR: prehľad // Farmakoepidemiológia a Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. strana 843-850.

A.N. V. A. Mironov I. V. MERKULOV SAKAEVA, N. D. BUNYATYAN, V.K. LEPAKHIN, B.K. ROMANOV, A.P. PEREVERZEV, FSBI "NTsESMP" Ministerstva zdravotníctva Ruska

Hodnotenie potenciálnych prínosov farmakoterapie a súvisiacich rizík sa má vykonať vo všetkých štádiách životného cyklu lieku. Tento článok poskytuje prehľad niektorých v súčasnosti existujúcich kvantitatívnych, semikvantitatívnych a kvalitatívnych metód na analýzu pomeru prínosu a rizika a tiež sa pokúša nájsť univerzálnu metódu, ktorú by mohli úspešne aplikovať regulačné orgány rôznych krajín a farmaceutické spoločnosti. a organizácie vykonávajúce klinické skúšky liekov.

Po talidomidovej tragédii v roku 1960 sa problém objektívneho hodnotenia očakávaných prínosov a potenciálnych rizík (najmä nepredvídaných, závažných a zriedkavých) spojených s farmakoterapiou stal pre zdravotníckych pracovníkov obzvlášť akútnym. Na jeho vyriešenie bolo potrebné veľa práce nájsť účinné metódy a modely, ktoré by poskytli vedecké zdôvodnenie potenciálnych prínosov a možných rizík farmakoterapie vo všetkých štádiách obehu liečiv. V rámci tejto práce boli vytvorené globálne (VigiBase, 1968) a lokálne databázy nežiaducich reakcií liekov, vytvorený terminologický slovník nežiaducich reakcií (AD) WHO-ART (1968), Program WHO pre medzinárodné monitorovanie Boli implementované drogy (1968), definícia nežiaducich javov a nežiaducich reakcií (1969), ale skutočný prelom v tejto oblasti nastal až v posledných 10-15 rokoch.

V roku 1998 Rada pre medzinárodné organizácie lekárskych vied (CIOMS) pripravila Správu IV. pracovnej skupiny CIOMS s názvom „Vyváženie prínosov a rizík pre lieky v obehu: hodnotenie bezpečnostných signálov“ (Bilancia prínosu a rizika pre predávané lieky: Hodnotenie bezpečnostných signálov ).

Tento dokument mal veľký význam pre ďalší výskum v oblasti hodnotenia potenciálnych rizík a benefitov medikamentóznej terapie, keďže išlo o systematizáciu v tom čase dostupných poznatkov. V tejto správe je pojem „prínos“ z užívania drog definovaný ako „akýkoľvek pozitívny výsledok (účinok) pre jednotlivca alebo populáciu“ a „riziko“ ako „pravdepodobnosť výskytu negatívnej udalosti (škody).
Odborníci CIOMS objasňujú, že očakávaný prínos je možné vyjadriť číselne, odrážajúc pravdepodobnosť pozitívneho účinku, a pri popise rizík je potrebné uviesť ich závažnosť, trvanie a časový interval, v ktorom sa môžu vyvinúť.

Tieto definície sú relevantné dodnes a sú zahrnuté v Slovníku pojmov farmakovigilancie, ktorý vydalo Uppsalské monitorovacie centrum (UMC).

Existujú však aj iné, rozšírené definície pojmov „prínos“ a „riziko“. Takže v anglickej literatúre nájdete nasledujúce interpretácie:

 úžitok- ide o "akékoľvek pozitívne zmeny v zdravotnom stave človeka, zlepšenie kvality života alebo ekonomických ukazovateľov spôsobené užívaním drog u jednotlivca alebo skupiny ľudí."
 Riziko- Ide o „pravdepodobnosť vzniku nežiaducich alebo nepriaznivých výsledkov a charakteristiku závažnosti poškodenia zdravia jednotlivcov v určitej populácii v dôsledku použitia určitej lekárskej technológie na liečbu patologického stavu za určitých podmienok. "

Posúdenie pomeru „úžitku a rizika“ podľa smerníc Európskej únie DIR 2001/83 / ES čl. 1 (28a) a DIR 2001/83 / ES čl. 1 (28) znamená "porovnanie pozitívnych terapeutických účinkov a možné riziká spojené s užívaním Drog“, ktoré je potrebné „vypracovať vedecky podložený záver o bezpečnosti užívania drog v lekárskej praxi.“

Hlavnými princípmi tejto analýzy sú použitie porovnateľných hodnôt, zber a hodnotenie všetkých relevantných informácií týkajúcich sa rizík a prínosov (objektivita), „transparentnosť“ postupu, jeho reprodukovateľnosť a všestrannosť.

Proces analýzy pomeru „prínos – riziko“ v ktoromkoľvek štádiu cirkulácie lieku je schematicky znázornený na obrázku 1. Na základe výsledkov analýzy sa urobí jedno z možných rozhodnutí: ponechať všetko nezmenené; pridať lieky do zoznamu liekov, ktoré si vyžadujú dôkladné sledovanie (tzv. taktika „pozorovania a čakania“); vykonať dodatočné klinické štúdie; vykonať zmeny v pokynoch na lekárske použitie; obmedziť používanie lieku; pozastaviť osvedčenie o registrácii; stiahnuť liek z obehu.

Na dosiahnutie objektivity analýzy a uľahčenia rozhodovania autori navrhli niekoľko metód hodnotenia pomeru „prínos – riziko“: kvantitatívne, semikvantitatívne a kvalitatívne. Správa IV. pracovnej skupiny CIOMS poskytuje podrobný popis a príklady dvoch takýchto metód: „metóda tripletov“ (Edwards R. et al., 1996) a model TURBO.

Tieto metódy boli popísané ako prvé, sú ľahko použiteľné a ekonomicky dostupné, avšak vzhľadom na ich nízky informačný obsah majú obmedzené použitie a v praxi ich nevyužívajú ani regulačné orgány, ani žiadatelia.

Dnes, o 15 rokov neskôr, sa arzenál metód hodnotenia pomeru prínosu a rizika, ktoré používajú farmaceutické spoločnosti a regulačné orgány (hlavné zainteresované strany), výrazne rozšíril a v súčasnosti ich predstavuje niekoľko desiatok. Literatúra od Guo et al. identifikoval aspoň 12 iba kvantitatívnych metód na hodnotenie pomeru prínosu a rizika:

1. Kvantitatívny rámec pre hodnotenie rizík a prínosov (QFRBA).
2. Analýza prínosu bez rizika (BLRA).
3. Čas bez príznakov a toxicity prispôsobený kvalite (Q-TWiST).
4. Počet potrebný na liečbu (NNT) a počet potrebný na poškodenie (NNH).
5. Relatívna hodnota upravená číslo potrebné na liečbu (RV-NNT).
6. Minimálna klinická účinnosť (MCE).
7. Čistý prírastkový zdravotný prínos (INHB).
8. Rovina rizika a prínosu (RBP) a prah prijateľnosti rizika a prínosu (RBAT).
9. Pravdepodobnostné simulačné metódy (PSM) a Monte Carlo simulácia (MCS).
10. Multikriteriálna rozhodovacia analýza (MCDA).
11. Kontúra rizika a prínosu (RBC).
12. Metóda stanovenej preferencie (SPM) alebo maximálne prijateľné riziko (MAR).

Zároveň do tejto analýzy neboli zahrnuté kvalitatívne a semikvantitatívne metódy ako PrOACT, PhRMA Benefit Risk Action Team (BRAT), štúdia CMR CASS atď.. Každá z nich má silné aj slabé stránky, ale žiadna z nich odpovedať na všetky požiadavky odborníkov na metódy analýzy pomeru „prínos – riziko“.

„Odborný posudok je naďalej základom pre hodnotenie „prínosu a rizika“ pri užívaní drog. Zdá sa nepravdepodobné, že kvantitatívne metódy dokážu úplne nahradiť kvalitatívne.

V roku 2013 J. Leong a kol. bola vykonaná medzinárodná štúdia s cieľom identifikovať najinformatívnejšie metódy, ktoré by bolo možné použiť v práci subjektov obehu liekov v rôznych krajinách (regulačné orgány a farmaceutické spoločnosti), ako aj určiť podmienky pre vytváranie a používanie univerzálny model (univerzálny rámec) na hodnotenie pomeru prínosu a rizika“. Štúdie sa zúčastnilo 11 regulačných orgánov (EMA, národné agentúry Belgicka, Dánska, Írska, Holandska, Švédska, MHRA, US FDA, TGA, Health Canada, Health Sciences Authority of Singapore) a 20 farmaceutických spoločností (vrátane Abbott, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Bristol-Myers Squibb, Celgen, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli Lilly, GSK atď.).

Zistilo sa, že žiadny regulátor ani farmaceutická spoločnosť v súčasnosti nepoužíva iba kvantitatívne metódy na hodnotenie pomeru prínosu a rizika.

Päť z 11 regulátorov používa kvalitatívne metódy hodnotenia a zvyšných 6 používa semikvantitatívne metódy hodnotenia. Podobný pomer bol zaznamenaný vo farmaceutických spoločnostiach (10 resp. 9 spoločností). Dvaja z 5 regulátorov a 8 z 10 spoločností, ktoré používajú čisto kvalitatívne metódy, neplánujú zaviesť kvantitatívne alebo semikvantitatívne metódy.

Regulačné orgány aj farmaceutické spoločnosti sa zhodujú na použití univerzálneho modelu hodnotenia pomeru prínosu a rizika (ak nejaký bude vytvorený) a veria, že tento model by mal obsahovať dobre pripravenú dokumentáciu, poskytovať možnosť komunikácie medzi subjektmi obehu liekov, byť čo „najtransparentnejšie“ », reprodukovateľné a objektívne.

Hlavné prekážky vývoja, implementácie a používania generického modelu boli identifikované ako: nedostatok konsenzu o cieľoch a metódach modelu; kultúrne rozdiely medzi krajinami; rozdiely v prístupoch k liečbe chorôb; obmedzené zdroje; obmedzenia a nevýhody samotného modelu.

Z veľkého počtu doteraz navrhnutých metód hodnotenia pomeru prínosu a rizika teda nemožno žiadnu považovať za univerzálnu alebo štandardnú.

V tejto oblasti je potrebné uskutočniť ďalší výskum, ako aj vypracovať regulačný rámec upravujúci používanie určitých metód.

Tým sa skvalitní odbornosť a hlavne sa zlepší situácia so zabezpečením bezpečnosti medikamentóznej terapie.

Zdroje:
1. Leong J et al.. Je potrebný univerzálny rámec hodnotenia prínosu a rizika liekov? Regulačné a priemyselné perspektívy. Farmakoepidemiol Drug Saf. 22. (9.) september 2013: 1004-12.
2. Slovník pojmov používaných vo farmakovigilancii. Dostupné na: http://www.who-umc.org.
3. Manažment prínosov, rizík a nákladov na lieky. Správa Národného poradného panelu CPHA pre manažment rizík/prínosov drog. Kanadská asociácia verejného zdravia, január 1993.
4. Správa IV. pracovnej skupiny CIOMS. Pomer prínosu a rizika pre predávané lieky: Hodnotenie bezpečnostných signálov., Ženeva, 1998.
5. Projekt metodiky prínosu a rizika: Správa pracovného balíka 2 EMA / 549682/2010
6. Guo JJ a kol. Prehľad kvantitatívnych metodológií rizika a prínosu na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti lieku pracovnej skupiny ISPOR pre riadenie rizika a prínosu. Hodnota zdravia. 2010 august, 13 (5): 657-66.
7. Pracovná skupina CHMP pre metódy hodnotenia prínosu a rizika, 2008.