Čo je homozygotná mutácia? Čo je homozygotné v genetike? Zvláštnosti tvorby a príklady Mutácia zistená v heterozygotnom stave

Viac o štúdiu

Gilbertov syndróm je dedičné ochorenie, ktoré sa prejavuje epizódami žltačky a zvýšením hladiny nekonjugovaného (voľného, nepriameho) bilirubínu v krvnom sére. Jeho prevalencia je asi 5 %.

Dôvodom rozvoja syndrómu je zníženie aktivity pečeňového enzýmu uridíndifosfát-glukuronyltransferázy (UDGT), ktorý je kódovaný génom UGT 1A1. Mutácia v promótorovej oblasti génu UGT 1A1 charakterizované zvýšením počtu opakovaní TA (normálne ich počet nepresahuje 6). Ak je 7 (alebo menej často 8) v homozygotnom alebo heterozygotnom stave, funkčná aktivita enzýmu UDFGT klesá - je to predpoklad pre výskyt Gilbertovho syndrómu. U homozygotných nosičov mutácií je ochorenie charakterizované vyššou východiskovou hladinou bilirubínu a závažnejšími klinickými prejavmi. U heterozygotných nosičov prevažuje latentná forma ochorenia.

Normálne sa pri rozpade červených krviniek uvoľňuje nepriamy bilirubín, ktorý sa musí z tela odstrániť. Pri vstupe do pečeňových buniek sa viaže na kyselinu glukurónovú pod vplyvom enzýmu uridíndifosfátglukuronyltransferázy (UDGT). Kombinácia bilirubínu s kyselinou glukurónovou ho robí rozpustným vo vode, čo umožňuje jeho prechod do žlče a vylučovanie močom. v dôsledku mutácie v géne UGT1 A1 a následkom nedostatočnej aktivity UDPHT je narušená konjugácia nepriameho bilirubínu, čo vedie k zvýšeniu jeho koncentrácie v krvi. Zvýšenie obsahu bilirubínu v krvi zase prispieva k jeho hromadeniu v tkanivách, najmä v elastickom tkanive (obsiahnutom v stene ciev, koži, sklére) – to vysvetľuje žltačku.

Prejavy Gilbertovho syndrómu sa môžu vyskytnúť v akomkoľvek veku a sú vyvolané fyzickou námahou, stresovými situáciami, hladovaním, vírusovými infekciami, požívaním alkoholu a množstvom liekov, ktoré majú hepatotoxický účinok. Ochorenie má nešpecifické príznaky: bolesti brucha, tiaže v pravom hypochondriu, poruchy trávenia (nevoľnosť, grganie, zápcha, hnačka), únava, celková nevoľnosť, úzkosť. Hlavným príznakom je ikterické sfarbenie kože a slizníc a zvýšenie hladiny nepriameho bilirubínu v krvi. Hyperbilirubinémia (zvýšená hladina bilirubínu) najčastejšie nemôže byť vyššia ako 100 mmol / l s prevahou nepriamej frakcie. Zvyšné pečeňové testy sa spravidla nemenia.

Pod vplyvom slnečného žiarenia sa u pacientov s Gilbertovým syndrómom môže objaviť zvýšená pigmentácia kože.

Niekedy sa choroba prejavuje v novorodeneckom období a je považovaná za fyziologickú žltačku novorodencov.

Možný je aj trvalý asymptomatický priebeh, vtedy možno zistiť Gilbertov syndróm s náhodne zistenými abnormalitami v biochemickom krvnom teste (index bilirubínu).

Včasná diagnostika Gilbertovho syndrómu umožňuje odlíšiť ho od iných ochorení pečene a krvi, včas obmedziť príjem liekov, ktoré majú hepatotoxický účinok, predchádzať pečeňovým krízam, korigovať životný štýl pacienta až do nepohodlia spôsobeného hyperbilirubinémiou. úplne zmizne.

Najrýchlejším spôsobom identifikácie Gilbertovho syndrómu je priama DNA diagnostika, ktorá spočíva v určení počtu repetícií TA v géne UGT1A1.

Faktory vyvolávajúce exacerbáciu Gilbertovho syndrómu:

ťažká fyzická aktivita,
nutričné chyby (konzervované, vyprážané, korenené, údené jedlá, sýtené nápoje),
hladovanie,
alkohol,
stresové situácie, prepracovanosť,
slnečné žiarenie,
vírusové infekcie,
lieky, na ktorých metabolizme sa podieľa enzým UDFGT (anabolické steroidy, glukokortikoidy, androgény, etinylestradiol, rifampicín, cimetidín, chloramfenikol, streptomycín, chloramfenikol, salicylát sodný, ampicilín, kofeín, irikantamol).

Kedy je naplánované štúdium?

S podozrením na Gilbertov syndróm.
V diferenciálnej diagnostike Gilbertovho syndrómu a iných ochorení prejavujúcich sa hyperbilirubinémiou.
Vzhľadom na vysokú prevalenciu Gilbertovho syndrómu sa pred začatím liečby liekmi, ktoré majú hepatotoxický účinok, odporúča genetické vyšetrenie.
Na posúdenie rizika komplikácií počas liečby irinotekanom (antineoplastický liek).
S miernou neinfekčnou žltačkou.
Keď má pacient chronickú žltačku, ktorú zmierňujú barbituráty.
Ak je koncentrácia bilirubínu zvýšená s inými normálnymi biochemickými parametrami krvi.
Pri zaťaženej rodinnej anamnéze (neinfekčná žltačka, hyperbilirubinémia).

V genetike, ako v každej inej vede, existuje špecifická terminológia navrhnutá na objasnenie kľúčových pojmov. Ešte v škole mnohí z nás počuli také pojmy ako dominancia, recesivita, gén, alela, homozygotnosť a heterozygotnosť, no úplne nerozumeli tomu, čo sa za nimi skrýva. Pozrime sa podrobnejšie na to, čo je homozygot, ako sa líši od heterozygota a akú úlohu zohrávajú pri jeho tvorbe alelické gény.

Niektoré bežné genetiky

Aby sme odpovedali na otázku, čo je homozygot, pripomeňme si pokusy Gregora Mendela. Krížením rastlín hrachu rôznej farby a tvaru dospel k záveru, že výsledná rastlina akosi preberá genetickú informáciu od svojich „predkov“. Hoci pojem „gén“ ešte neexistoval, Mendel dokázal všeobecne vysvetliť mechanizmus dedenia vlastností. Zo zákonov objavených Mendelom v polovici 19. storočia vyplynulo nasledovné tvrdenie, neskôr nazývané „hypotéza čistoty gamét“: „Keď sa vytvorí gaméta, vstupuje do nej iba jeden z dvoch alelických génov zodpovedných za danú vlastnosť. " To znamená, že od každého z rodičov dostávame len jeden alelický gén zodpovedný za určitú vlastnosť – výšku, farbu vlasov, farbu očí, tvar nosa, tón pleti.

Alelické gény môžu byť dominantné alebo recesívne. To nás veľmi približuje k definícii toho, čo je homozygot. Dominantné alely sú schopné zamaskovať recesívne, aby sa neprejavilo vo fenotype. Ak sú oba gény v genotype recesívne alebo dominantné, potom ide o homozygotný organizmus.

Typy homozygotov

Z vyššie uvedeného možno odpovedať na otázku, čo je homozygot: je to bunka, v ktorej sú alelické gény zodpovedné za určitú vlastnosť rovnaké. Alelické gény sa nachádzajú na homológnych chromozómoch a v prípade homozygotov môžu byť buď recesívne (aa) alebo dominantné (AA). Ak je jedna alela dominantná a druhá nie, potom ide o heterozygota (Aa). V prípade, že bunkový genotyp je aa, potom ide o recesívneho homozygota, ak je AA dominantná, pretože nesie alely zodpovedné za dominantný znak.

Krížové vlastnosti

Pri krížení dvoch rovnakých (recesívnych alebo dominantných) homozygotov vzniká aj homozygot.

Existujú napríklad dva biele kvety rododendronu s genotypmi bb. Po ich krížení nám vznikne aj biely kvet s rovnakým genotypom.

Môžete uviesť príklad aj s farbou očí. Ak majú obaja rodičia hnedé oči a sú homozygotní pre túto vlastnosť, potom ich genotyp je AA. Potom budú mať všetky deti hnedé oči.

Kríženie homozygotov však nie vždy vedie k vytvoreniu organizmu homozygotného pre akúkoľvek vlastnosť. Napríklad krížením červených (DD) a bielych (dd) karafiátov môže vzniknúť ružový alebo červeno-biely kvet. Ružový karafiát, podobne ako dvojfarebný, je príkladom neúplnej dominancie. V oboch prípadoch budú výsledné rastliny heterozygotné s genotypom Dd.

Príklady homozygotov

V prírode existuje pomerne veľa príkladov homozygotov. Biele tulipány, karafiáty, rododendrony, to všetko sú príklady recesívnych homozygotov.

U ľudí v dôsledku interakcie alelických génov často vznikajú aj organizmy, ktoré sú homozygotné pre nejaký znak, či už ide o veľmi svetlú pleť, modré oči, blond vlasy alebo farbosleposť.

Bežní sú aj dominantní homozygoti, avšak vzhľadom na schopnosť dominantných čŕt maskovať recesívne črty nemožno hneď povedať, či je človek nositeľom recesívnej alely alebo nie. Väčšina génov zodpovedných za genetické ochorenia je spôsobená génovými mutáciami a je recesívna, preto sa objavujú iba vtedy, ak na homológnych chromozómoch nie je žiadna normálna dominantná alela.

Vopred ďakujem!

Tiež nezabudnite poďakovať lekárom.

genetik7 22:07

treba vediet co sposobilo vysetrenie, kto mu to poslal a vid zaver.

Dôvodom vyšetrenia bol môj stav, v akom som sa dostal na kliniku. Zrazu sa u mňa prejavila slabosť, prišla strata reči. V Kazani som prešiel všetkými možnými testami a vyšetreniami. Zistené: Progresívna leukoencefalopatia, pravdepodobne v dôsledku izolovanej mozgovej vaskulitídy, vo forme stredne ťažkého kognitívneho poškodenia, bulbárneho syndrómu, pyramídovej insuficiencie. Hyperhomocysteinémia. Hypercholesterolémia. Profesor odporučil podstúpiť molekulárno-genetickú diagnostiku mutácie v géne Notch-3.

Záver molekulárno-genetického laboratória som poslal už v predchádzajúcom liste.

Doktor, prosím, pomôžte mi! Dešifrujte tento záver.

genetik0 20:31

Rozbor potvrdil syndróm, ktorý lekár predpokladal.

Velmi pekne dakujem za odpoved. Teraz viem, že som chorý. Až kým ma choroba úplne nezmocnila. Podľa všetkého to bude neskôr. No to je môj osud.

Zaujímalo by ma však, čo je to heterozygotná mutácia. Je zrejmé, že to nejako ovplyvňuje princíp dedičnosti choroby. Mám dve deti, chlapcov. Moja sestra má dve dievčatá. Je odo mňa mladšia, má 38 rokov. mam 44 rokov. Chorobu som zdedil po otcovi. Zomrel vo veku 61 rokov. Príčinou smrti bola mozgová príhoda. Jeho mladší brat a staršia sestra sú nažive a relatívne zdraví. Aj ich deti sú zdravé. Naozaj, som jediný, kto dostal mutáciu.

Ak odpoviete aspoň na niekoľko z týchto otázok, budem vám veľmi vďačný.

Všetko najlepšie.

genetik3 10:35

Rovnaká pravdepodobnosť bola pre vás a vašu sestru. Keďže je od vás mladšia, zatiaľ nie je známe, či zdedila.

Vaša sestra a vaše deti môžu mať rovnakú genetickú analýzu, ktorá bola vykonaná pre vás. Ak teraz chcú vedieť, či mutáciu zdedili alebo nie.

čo je heterozygotná mutácia

Mthfr

V sekcii Vitajte na otázku, je možné porodiť zdravé dieťa, ak má matka mutáciu v géne MTHFR? uviedol autor Lyubov Zamkovenko, najlepšou odpoveďou je Mutácia u matky v géne MTHFR - NIE JE VETA.

Mimochodom, mutácie môžu byť na rôznych miestach.

Keď je mutantný gén MTHFR detegovaný v heterozygotnom stave*, neexistujú žiadne dobré dôvody na strach. Preventívne pri hyperkoagulačných stavoch sa odporúča v tehotenstve užívať kyselinu listovú 0,4 mg/deň v dvoch dávkach denne, dobre sa stravovať a raz za tri mesiace (alebo podľa indikácií) vyšetrovať hemostaziogram.

Najčastejším enzýmovým defektom, ktorý je spojený s miernym zvýšením hladín HC (homocysteínu), je mutácia v géne kódujúcom MTHFR. MTHFR katalyzuje premenu kyseliny listovej na aktívnu formu. K dnešnému dňu bolo opísaných 9 mutácií génu MTHFR lokalizovaných v lokuse 1p36.3. Najčastejšou z nich je substitúcia C677T (v proteíne MTHFR - zámena alanínu za valín), ktorá sa prejavuje termolabilitou a znížením aktivity enzýmu MTHFR. Bolo pozorované, že zvýšenie obsahu folátu v potravinách môže zabrániť zvýšeniu koncentrácie HC v plazme.

Zvýšenie hladiny homocysteínu v krvnej plazme priamo koreluje s inhibíciou syntézy trombomodulínu, znížením aktivity AT-III a endogénneho heparínu, ako aj s aktiváciou tvorby tromboxánu A2. V budúcnosti takéto zmeny spôsobujú mikrotrombózu a poruchy mikrocirkulácie, čo zase zohráva významnú úlohu v patológii špirálových artérií a rozvoji pôrodníckych komplikácií spojených so zmenami v uteroplacentárnom obehu. odkaz

Príčina zvýšenej hladiny homocysteínu v krvi: Variant C677T v géne MTHFR je mutácia v géne pre enzým metyléntetrahydrofolát reduktázu.

Nahradenie cytozínu tymínom v polohe 677 vedie k zníženiu funkčnej aktivity enzýmu na 35 % priemernej hodnoty.

Údaje o polymorfizme:

*frekvencia výskytu homozygotov v populácii - 10-12%

* frekvencia výskytu heterozygotov v populácii - 40%

Nosiči variantu T majú počas tehotenstva nedostatok kyseliny listovej, čo vedie k defektom neurálnej trubice u plodu.

Fajčenie zhoršuje účinky variantu 677T.

Vymenovanie kyseliny listovej môže výrazne znížiť riziko následkov tohto variantu polymorfizmu.

Vo všeobecnosti, kto bude kam odvezený ... Nie je možné s istotou povedať. Záleží aj od otca – čo má v genóme.

Skúste otázku položiť podrobnejšie tu - odkaz

Všetko je v moci Božej. Tu sú štatistiky bezmocné.

heterozygotná mutácia

Univerzálny rusko-anglický slovník. Akademik.ru. 2011.

Pozrite sa, čo je „heterozygotná mutácia“ v iných slovníkoch:

gény syntetizujúci stroj - * stroj, ktorý syntetizuje gény * génový stroj automatický syntetizátor DNA na získavanie krátkych (zvyčajne dlhých vp. o.) reťazcov DNA na použitie pri polymerázovej reťazovej reakcii. Zložené gény * zložené gény gény … Genetika. encyklopedický slovník

heteroduplexná analýza d hybridizácia a - heteroduplexná analýza d. hybridizácia a. * heteroduplexná analýza, Mr. hybrids a. *heteroduplexná analýza alebo h. hybridizácia a. metóda na detekciu génových mutácií zmiešaním mutantnej molekuly DNA amplifikovanej počas PCR s DNA ... ... Genetika. encyklopedický slovník

DEDIČSTVO AUTOZÓMNYCH CHARAKTERISTÍK – Zvážte takúto vlastnosť ako krvnú skupinu. Existuje množstvo typov alebo systémov krvných skupín. Najznámejší systém je AB0, podľa ktorého sa rozlišujú štyri hlavné skupiny: I, II, III a IV; tieto skupiny sa označujú aj ako 0, A, B a AB, pretože ... ... Collier's Encyclopedia

MYŠI - MYŠI, drobné hlodavce, tvoriace spolu s potkanmi podčeľaď Murinae. Mus musculus, myš domáca, je kozmopolita, ktorý sa s človekom rozšíril do celého sveta. Býva v domoch a službách; môže žiť v záhradách a kríkoch, ... ... Veľká lekárska encyklopédia

DEDIČNOSŤ - DEDIČNOSŤ, fenomén prenosu materiálnych faktorov na potomstvo, ktoré určujú vývoj vlastností organizmu v špecifických podmienkach prostredia. Úlohou štúdia N. je stanoviť zákonitosti vo výskyte, vlastnostiach, prenose a ... ... Veľká lekárska encyklopédia

DUMPS alebo Deficit uridínmonofosfátsyntetázy – ochorenie spôsobené mutáciou recesívneho génu v dôsledku šľachtenia „superplemien“ p. X. Zvieratá Choroba vznikla v USA a rozšírila sa po celom svete v dôsledku predaja chovných zvierat, embryí a spermií holštajnského dobytka... ... Genetika. encyklopedický slovník

Používame cookies, aby sme vám poskytli čo najlepší zážitok z našej webovej stránky. Pokračovaním v používaní tejto stránky s tým súhlasíte. Dobre

Mutácie

F5: Faktor V Leiden (G1691A; Arg506Gln)

Ostatné, v ktorých máte mutácie, som neodovzdal, vyzerá to na mutácie folátového cyklu.Iné mutácie som odovzdal.

Potrebujete test na homocysteín.

Živé vlákna na fóre

Prečo sa zistili slabé embryá?

Už jem ananás, v prvej fáze, po ovulácii budem pokračovať, trošku. Veľmi drahé potešenie.

Gladis, Kristinka napísala, že jej pred pristátím predpísali Intralipid. Tak ďaleko ako si pamätám.

Populárne blogové príspevky

Situácia je taká, test je pozitívny, dynamika nie je podľa mňa veľmi dobrá, včera som bola na ultrazvuku, aby som videla žltú.

Príbeh je taký, dnes je to 11. deň meškania, testy sú pruhované, s dynamikou, krv som dávala 5.3. 3870 hcg.

Dnes je 12 dpo, čo?

termín je presne 12 týždňov. Uzist nepovedal vôbec nič ((((hoci hrbolček je viditeľný.

Najlepšie články v knižnici

Reprodukcia materiálov stránok je možná len s aktívnym priamym odkazom na www.babyplan.ru

Čo je heterozygotná mutácia?

Mám 41 rokov, teraz druhé tehotenstvo, prvé bolo v roku 2010 a skončilo sa narodením zdravého dieťaťa v roku 2011, obe tehotenstvá boli IVF (odstránili sa hadičky).

V priebehu nosenia prvej gravidity bola urobená analýza na koagulačné faktory (len do kopy k ďalším analýzam), mutácie boli zistené u 3 faktorov (Leiden a ďalšie dva), všetky mutácie sú heterozygotné. Lekári sa mi opakovane pokúšali zobrať anamnézu - ukázalo sa, že nemám žiadne prejavy problémov so zrážanlivosťou. Clexane v dávke 0,2 denne sa používal asi mesiac po prenose embryí a už sa nepoužíval. Pri prvom tehotenstve sa donekonečna merali d-diméry a koagulogramy, všetko zapadalo do noriem pre tehotné. Bola tu otázka, či sprevádzať pôrod fraxiparínom, názory lekárov boli rôzne, rozhodla som sa poveriť tých, ktorí nesúhlasili s určením fraxiparínom (dôvodom bolo predpokladané možné krvácanie z dôvodu nízkej placentácie), pôrod začal ako prirodzený, ale bol vykonaný núdzový cisársky rez. Všetko išlo dobre. Jediným preventívnym opatrením bolo nosenie špeciálnych pančúch niekoľko dní po pôrode. Trombóza a žily - neobjavili sa.

Pred druhým IVF som sa poradila s hematológom (vyberala som podľa odporúčaní IVF kliniky a recenzií pacientok, celkovo v našom meste, ako som dobre pochopila, sú na podobné problémy len 3 hematológovia a lekár I. šiel do sa považuje za dosť smerodajné). Hematologička povedala, že mám veľmi vysoké riziko komplikácií a v každom prípade budem musieť brať niečo z Fraxiparins na CELÉ tehotenstvo, len upraviť dávku. To, že pri prvom tehotenstve je všetko v poriadku, podľa neho nič neznamená. A povedal, že je potrebné častejšie merať d-dimér. Ale jeho odporúčania sú v rozpore s odporúčaniami reprodukčného lekára, pretože. hematolog mi kazal brat aspirin-kardio a fraxiparin cely cyklus pripravy na presadbu a odbornik na reprodukcny mi povedal ze to nerobim (Clexane mi predpisali az po presade). Preto už jednoducho neviem, komu mám veriť a kde hľadať „pravdu“.

"FAQ" na fóre, ktoré som čítal.

1. Napriek tomu je potrebné užívať profylaktický clexane (alebo iný fraxiparín) CELÉ tehotenstvo? Alebo sa stačí poistiť len v prvom trimestri?

2. Aká by mala byť moja taktika (čo a ako často kontrolovať, na čo si dať pozor), aby som nepremeškal, keď je pomoc naozaj potrebná?

3. A este mam pochybnosti, ci tam vobec je nejaka mutacia.. pretoze som mala urazy a sice male, ale operacie brucha (odstranenie cysty na vajecniku, cisarsky), ako aj mnozstvo laparoskopickych operacii (vselijake obnovy priechodnosti vajíčkovodov, potom odstránenie potrubia) - ako je možné, že vôbec nič? Aká metóda laboratórnej diagnostiky mutácie je najúčinnejšia? (naše laboratóriá fungujú, ako som pochopil, podľa rôznych metód) - Uvažujem o dvojitej kontrole ..

Leidenský genotyp (koagulačný faktor) – heterozygot

Mutácia metyléntetrahydrofolátového redukcie. - heterozygot

Mutácia protrombínu (koagulačný faktor) – heterozygot

Laboratórium, ktoré preukázalo heterozygotné mutácie, je u nás považované za normálne a dôveryhodné, práve s ním nemocnice spolupracujú.

Prešlo, počkám si na výsledok.

(aj keď pochybujem, či to prebral).

"19.13 Faktory krvných doštičiek

GP1BA doštičkový glykoproteín 1B T-5C, rs) TT Pyromark24

GP1BA doštičkový glykoproteín 1B (T145M, C>T, rs6065) CC Pyromark24

ITGB3 receptor fibrinogénu krvných doštičiek (L33P, A1/A2, rs5918) TT Pyromark24

JAK2 Januskinase 2 (V617F, G>T, rs) GG Pyromark24

SELPLG P-selektínový glykoproteínový ligand (M62I,G>A, rs) GG Pyromark24

Poznámka k výsledku: Variant normy.“

Podľa tejto analýzy (zo dňa 21.11.2013) vyplynulo nasledovné:

„19.11 Faktory zrážania plazmy

plazminogén (-675 5G>4G,rs) 4G\4G Pyromark24

(celkom: tri rôzne analýzy s rôznymi výsledkami..)

Uverejniť komentáre:

Tu by bolo vhodné ešte konzultovať, aká otázka súvisí s tehotenstvom a koaguláciou.

O mojich problémoch so skladaním som písal vyššie. Nič nové zlé sa neobjavilo, testy sú v poriadku, plod podľa ultrazvuku aj placenta v poriadku, teraz je obdobie medzi 19. a 20. týždňom. Je mierna anémia z nedostatku železa (hemoglobín 103), plánujem vypiť trochu Aktiferrinu v profylaktickej dávke. Prestal som používať Fraxiparins aj potom, čo som položil otázku vyššie v tomto vlákne. Nepozorovala som žiadnu zmenu zdravotného stavu.

Kam mám ísť so svojou chorobou?

Centrum pre imunológiu a reprodukciu

CIR - územie zdravia!

Nová genetika (genomika) v prevencii tehotenských komplikácií

Znakom mnohých variantných génov je, že sa nemusia prejaviť po dlhú dobu. Patologické príznaky sa môžu vyskytnúť za ďalších podmienok (výživa, tehotenstvo, lieky, životný štýl atď.). Objasnenie týchto dodatočných stavov pomáha účinne predchádzať rozvoju chorôb a ich komplikácií u nosičov variantných génov.

Trombofília ako rizikový faktor komplikácií tehotenstva

Trombofília je tendencia vytvárať krvné zrazeniny (krvné zrazeniny). Trombofília môže byť život ohrozujúcim stavom, ak zrazenina blokuje prietok krvi. Trombofília môže byť dedičná, ale môže byť spôsobená aj vonkajšími príčinami, ako je operácia, obezita, tehotenstvo, užívanie hormonálnej antikoncepcie, antifosfolipidový syndróm, zvýšená hladina homocysteínu alebo predĺžená imobilita. Lekári majú podozrenie na prítomnosť trombofílie u pacientov, ktorí v minulosti mali trombózu, alebo ktorých príbuzní mali v mladom veku (vo veku do 40 - 50 rokov) prípady trombózy, mozgovej príhody, srdcového infarktu. Mnoho ľudí s trombofíliou však nemá žiadne príznaky, alebo tieto príznaky zostávajú nepovšimnuté, pretože sklon k trombofílii nie je dostatočne silný. Nedávne štúdie ukázali, že prítomnosť trombofílie je spojená so zvýšeným rizikom tehotenských komplikácií (opakovaný potrat, placentárna insuficiencia, retardácia rastu plodu, neskorá toxikóza (preeklampsia)). Génové markery dedičných trombofílií zahŕňajú mutáciu metyléntetrahydrofolát reduktázy, Leidenskú mutáciu a G20210A génovú mutáciu protrombínu.

Nedávne štúdie ukázali, že pacienti s opakovaným potratom majú často jeden alebo viac genetických markerov trombofílie. Napríklad v jednej štúdii bola zistená prítomnosť leidenskej mutácie u 19 % pacientok s potratom, zatiaľ čo v kontrolnej skupine bola leidenská mutácia zistená len u 4 % žien.

Mutácia metyléntetrahydrofolát reduktázy

enzým s narušeným metabolizmom homocysteínu. Približne v rovnakých rokoch sa ukázalo, že zvýšenie hladiny homocysteínu je nezávislým rizikovým faktorom pre rozvoj cievnych komplikácií. Začali sa snahy objasniť genetickú podstatu nedostatku MTHFR. Klonovanie génu MTHFR v roku 1993 sa stalo základom pre stanovenie mutácií spojených s rôznym stupňom deficitu tohto enzýmu.

folátový cyklus

Enzým 5,10-metyléntetrahydrofolát reduktáza patrí do skupiny flavoproteínov a pozostáva z dvoch identických podjednotiek s molekulovou hmotnosťou asi 70 kDa. MTHFR je kľúčovým enzýmom vo folátovom cykle. Folát a kyselina listová (syntetický vitamín, ktorý sa nenachádza v prirodzených potravinách) sú dve formy skupiny látok kyseliny pteroylglutámovej (PteGlu). Táto kyselina je komplexná molekula pozostávajúca z kyseliny pteroidnej a jedného (monoglutamáty) alebo niekoľkých (až 9, polyglutamáty) zvyškov kyseliny glutámovej (pozri obr. 1). Potraviny, najmä čerstvé bylinky, pečeň, kvasnice a niektoré druhy ovocia, obsahujú hlavne redukované polyglutamáty, ktoré sa musia hydrolyzovať enzýmom pteroylpolyglutamáthydroláza na monoglutamát, aby sa mohli vstrebať v proximálnom tenkom čreve. Po vstrebaní sa folátmonoglutamát rýchlo redukuje na tetrahydrofolát, keďže biologicky aktívne sú len redukované formy folátu. Po metylácii sa folát dostáva do krvného obehu ako 5-metyltetrahydrofolát. Neustály prísun 5-metyltetrahydrofolátu okrem potravy zabezpečuje enterohepatálny cyklus: pterylmonoglutamát sa vstrebáva z čreva a dostáva sa do pečene, kde sa redukuje a metyluje na 5-metyltetrahydrofolát. Výsledný 5-metyltetrahydrofolát sa vylučuje žlčou do čreva, kde je potom absorbovaný a prenášaný spolu s krvou do celého tela.

V tkanivách 5-metyltetrahydrofolát vstupuje do bunky endocytózou za účasti špecifických folátových receptorov. Boli opísané tri izoformy folátových receptorov. V bunke slúži 5-metyltetrahydrofolát ako donor metylovej skupiny a hlavný zdroj tetrahydrofolátu. Ten pôsobí ako akceptor veľkého počtu monouhlíkových skupín, pričom sa mení na rôzne typy folátov, ktoré zase slúžia ako špecifické koenzýmy v množstve vnútrobunkových reakcií. Tieto zahŕňajú 5-formyltetrahydrofolát (kyselina folínová, leukovorín), 10-formyltetrahydrofolát a 5,10-metyléntetrahydrofolát.

Jednou reakciou vyžadujúcou 5,10-metyléntetrahydrofolát a 5-metyltetrahydrofolát je syntéza metionínu z homocysteínu (remetylačná dráha v metabolizme homocysteínu). V tejto reakcii hrá MTHFR kľúčovú úlohu redukciou 5,10-metyléntetrahydrofolátu na 5-metyltetrahydrofolát, čím katalyzuje jedinú intracelulárnu reakciu za vzniku 5-metyltetrahydrofolátu. Hoci sa v sére a iných tkanivových tekutinách nachádzajú rôzne formy folátu, hlavnou formou folátu v plazme je 5-metyltetrahydrofolát, ktorý nesie metylovú skupinu potrebnú na premenu homocysteínu na metionín. Pri tejto reakcii sa metylová skupina najskôr prenesie na cob(I)alamín (forma vitamínu B 12), pričom sa premení na metylkobalamín, ktorý potom daruje metylovú skupinu homocysteínu, pričom pomocou enzýmu metionínsyntázy vzniká metionín. Avšak v niektorých prípadoch môže byť cob(I)alamín oxidovaný na cob(II)alamín, čo vedie k potlačeniu metionínsyntázy. Na udržanie aktivity enzýmu je potrebná redukčná metylácia enzýmom metionínsyntáza reduktáza.

Keďže kobalamín (vitamín B 12) slúži ako akceptor metylovej skupiny pre 5-metyltetrahydrofolát, nedostatok tohto vitamínu má za následok „pascu kyseliny listovej“. Toto je slepá metabolická cesta, pretože metyltetrahydrofolát nemožno redukovať na tetrahydrofolát a vrátiť ho do zásoby folátu. Neschopnosť regenerovať metionín vedie k vyčerpaniu metionínu a uvoľneniu prebytočného homocysteínu do krvi.

gén MTHFR

Gén MTHFR u ľudí sa nachádza na krátkom ramene prvého chromozómu (1p36.3). Dĺžka celej kódujúcej oblasti je približne 1980 bp. s vypočítanou molekulovou hmotnosťou produktu 74,6 kDa. Aminokyselinová sekvencia je evolučne konzervovaná, pretože existuje 90% homológia s myším MTHFR polypeptidom. Rozlúštila sa aj genómová organizácia génu. Pozostáva z 11 exónov s dĺžkou od 102 do 432 bp. a intróny s dĺžkou od 250 do 1500 bp, s výnimkou jedného intrónu s dĺžkou 4200 bp.

Polymorfizmus génu MTHFR

Boli opísané dve odrody génu MTHFR. Najviac preštudovaný je variant, v ktorom je cytozínový (C) nukleotid na pozícii 677, ktorý patrí do 4. exónu, nahradený tymidínom (T), čo vedie k nahradeniu alanínového aminokyselinového zvyšku valínovým zvyškom v väzbové miesto folátov. Takýto polymorfizmus MTHR sa označuje ako mutácia C677T. U jedincov homozygotných pre túto mutáciu je zaznamenaná termolabilita MTHFR a pokles aktivity enzýmu na približne 35 % strednej hodnoty. Okrem toho u jedincov homozygotných pre túto mutáciu je narušená distribúcia folátov v erytrocytoch, vyjadrená v akumulácii formylpolyglutamátov tetraglutamátu a metylovaných derivátov tetrahydrofolátu. Prítomnosť tejto mutácie je sprevádzaná zvýšením hladiny homocysteínu v krvi.

Ďalším variantom polymorfizmu génu MTHFR je nahradenie nukleotidového adenínu (A) cytozínom (C) na pozícii 1298. To vedie k nahradeniu glutamínového zvyšku alanínovým zvyškom v regulačnej doméne enzýmu, ktorý je sprevádzaný miernym poklesom aktivity. U jedincov homozygotných pre mutáciu A1298C dochádza k poklesu aktivity MTHFR na približne 60 % normy. Predpokladá sa, že pokles aktivity enzýmu je spojený so zmenou regulácie enzýmu jeho inhibítorom S-adenosylmetionínom.

Na rozdiel od polymorfizmu C677T nie je heterozygotnosť a homozygotnosť pre mutáciu A1298C sprevádzaná ani zvýšením koncentrácie celkového homocysteínu, ani znížením hladín folátu v plazme. Kombinácia heterozygotnosti alel 677T a 1298C je však sprevádzaná nielen znížením aktivity enzýmu, ale aj zvýšením koncentrácie homocysteínu v plazme a znížením hladín folátu, ako je to v prípade homozygotnosti 677T.

Diagnóza homo- a heterozygotnosti pre alely 677T a 1298C sa uskutočňuje pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR).

Prevalencia alely 677T

Alela 677T je v populácii široko rozšírená. Frekvencia homozygotnosti je asi 10-12% a heterozygotnosti - asi 40% v európskej rase. Existujú výrazné medzirasové a medzietnické rozdiely. Najčastejšie sa gén nachádza u Európanov, najmenej často u Afričanov čiernej pleti a u domorodcov z Austrálie a Srí Lanky.

V Európe je najnižšia frekvencia alely 677T zistená u Škandinávcov a najvyššia u južanov (Stredomorčanov). Bez ohľadu na región je prítomnosť alely 677T spojená so zvýšením hladiny plazmatického homocysteínu, u homozygotov je toto zvýšenie oveľa výraznejšie ako u heterozygotov.

Vysoká frekvencia alely 677T naznačuje, že nositelia tejto mutácie mohli mať určitú výhodu v prirodzenom výbere. Predpokladá sa, že počas hladovania vedie zníženie aktivity MTHFR k zníženiu remetylácie homocysteínu, a tým šetrí monouhlíkové radikály metabolizmu tetrahydrofolátu pre životne dôležitú syntézu DNA a RNA. Podľa inej hypotézy je u nosičov mutantnej alely menšia pravdepodobnosť vzniku rakoviny hrubého čreva, v dôsledku čoho môže frekvencia mutácie v populácii postupne narastať.

Mutácia 677T a defekty neurálnej trubice u plodu

Mutácia 677T predisponuje k rozvoju stredne ťažkej hyperhomocysteinémie, najmä na pozadí poklesu stavu folátu. Táto interakcia genetickej predispozície a výživových návykov vedie k zvýšenému riziku vzniku defektov neurálnej trubice u plodu. Štúdie zistili zvýšenú frekvenciu detekcie alely 677T medzi matkami, otcami a deťmi, keď sa u plodu zistí defekt neurálnej trubice. Zistila sa korelácia medzi frekvenciou alely 677T v populácii a frekvenciou defektov neurálnej trubice.

V súčasnosti sa považuje súvislosť defektov neurálnej trubice u plodu s homozygotnosťou matky pre alelu 677T za preukázanú. Avšak vývoj defektov neurálnej trubice v dôsledku nízkeho stavu folátu u tehotných žien nie je vždy spojený s alelou 677T, čo poukazuje na dôležitosť dostatočného príjmu kyseliny listovej v tele počas tehotenstva. Kombinácia alely 677T s nízkym stavom folátu je spojená s väčším rizikom vzniku defektov neurálnej trubice ako prítomnosť jedného z týchto dvoch faktorov samostatne.

Mutácia 677T a iné komplikácie tehotenstva

Ženy s genotypom 677TT sú náchylné na rozvoj nedostatku vitamínu kyseliny listovej. U netehotných žien homozygotných pre túto alelu možno nedostatok folátu nájsť iba v erytrocytoch a hladiny folátu v plazme nemusia byť ovplyvnené. Počas tehotenstva u homozygotných žien však dochádza k poklesu koncentrácie folátov nielen vo vnútri erytrocytov, ale aj v krvnej plazme.

Štúdie preukázali zvýšené riziko vzniku nefropatie u tehotných žien s vaskulárnym ochorením. To je v dobrej zhode s údajmi o vplyve vysokých koncentrácií homocysteínu v krvi s rizikom rozvoja nefropatie u tehotných žien. Okrem toho sa ukázalo, že koncentrácia homocysteínu v krvi koreluje s koncentráciou fibronektínu v bunkách, čo poukazuje na dôležitú úlohu homocysteínu pri rozvoji endotelovej dysfunkcie počas tehotenstva. Zvýšenie frekvencie alely 677T bolo zaznamenané nielen pri neskorej toxikóze (preeklampsia), ale aj pri iných komplikáciách tehotenstva (odtrhnutie placenty, retardácia rastu plodu, prenatálna smrť plodu). Kombinácia alely 677T s inými rizikovými faktormi vedie k zvýšenému riziku predčasného potratu. Pridanie kyseliny listovej do stravy výrazne znižuje riziko komplikácií tehotenstva. Profylaktická hodnota pridania kyseliny listovej do stravy je obzvlášť výrazná v prítomnosti hyperhomocysteinémie.

Mutácia 677T a duševné poruchy

Jedinci so závažným nedostatkom MTHFR často vykazujú psychiatrické poruchy, ktoré reagujú na liečbu kyselinou listovou. Preto sa predpokladá, že alela 677T je spojená so zvýšeným rizikom rozvoja schizofrénie, veľkých depresívnych porúch a iných psychóz. Presvedčivé dôkazy o tom, že alela 677T zvyšuje riziko vzniku duševných chorôb, sa zatiaľ nepodarilo získať. Nie je však vylúčená účasť alely 677T na vzniku duševných porúch v kombinácii s inými rizikovými faktormi.

Leidenská mutácia

Leidenská mutácia génu koagulačného faktora V je charakterizovaná nahradením nukleotidu guanínu nukleotidom adenínu v pozícii 1691. To vedie k nahradeniu aminokyseliny arginínu aminokyselinou glutamínom na pozícii 506 v proteínovom reťazci, ktorý je produkt tohto génu. Pripomeňme, že každá aminokyselina je kódovaná tromi nukleotidmi DNA, ktoré sa nazývajú kodón. Preto môže byť Leidenská mutácia označená ako G1691A (guanín na adenín); Arg506Gln (arginín na glutamín) alebo R506Q (R je jednopísmenové označenie arginínu, Q je jednopísmenové označenie glutamínu). Všetky tri označenia sú synonymá pre rovnakú mutáciu.

Gén pre koagulačný faktor V sa nachádza na prvom chromozóme. Mutácia sa dedí autozomálne dominantným spôsobom. To znamená, že zvýšený sklon k trombóze, ku ktorému dochádza pri výmene R506Q, sa prejaví prítomnosťou zmeneného génu len na jednom prvom chromozóme (na druhom prvom chromozóme nie je gén pre faktor V zmenený). Tento stav sa nazýva heterozygotnosť. Leidenská mutácia je v populácii pomerne rozšírená. Heterozygotní nosiči sú v priemere 4-6% európskej populácie. Prípady homozygotného nosičstva Leidenskej mutácie (zmenený gén na oboch prvých chromozómoch) sú v populácii extrémne zriedkavé.

Mutácia sa nazýva Leiden vďaka tomu, že Leiden Thrombophilia Research Group bola prvá, ktorá rozlúštila genetickú podstatu porúch zrážanlivosti krvi, ktoré sa vyskytujú pri tejto mutácii. Stalo sa tak v roku 1993.

Úloha faktora V v kaskáde zrážania krvi.

Faktor V zrážania krvi je proteín s vysokou molekulovou hmotnosťou, ktorý je súčasťou protrombinázového komplexu. Protrombinázový komplex nastáva, keď sa koagulácia krvi aktivuje vonkajšou alebo vnútornou cestou a pozostáva z aktivovaného faktora X (označeného ako Xa), aktivovaného faktora V (označeného ako Va) a iónov vápnika spojených s fosfolipidovými (PL) membránami (zvyčajne membránami krvných doštičiek) .). Funkciou protrombinázového komplexu je štiepiť peptidové fragmenty z molekuly protrombínu, pričom sa protrombín premieňa na trombín (enzým, ktorý polymerizuje fibrín z fibrinogénu). Fibrín je konečným produktom zrážania krvi. Enzým, ktorý štiepi protrombín v protrombinázovom komplexe, je faktor Xa, ale bez účasti faktora V prebieha táto reakcia veľmi pomaly. Aktivovaný faktor V v kombinácii s Xa na fosfolipidovom povrchu urýchľuje reakciu tvorby trombínu desaťtisíckrát. (Pozri obr. 3).

Obmedzenie zrážania krvi inaktiváciou faktora Va

Charakteristickým znakom systému zrážania krvi je prítomnosť veľkého počtu pozitívnych a negatívnych reakcií spätnej väzby. Harmonická kombinácia celého komplexu reakcií umožňuje organizmu efektívne sa vyrovnať s krvácaním a predchádzať cievnej trombóze tam, kde nedochádza ku krvácaniu. Dôležitým článkom v antikoagulačnej kaskáde je obmedzenie tvorby trombu aktivovaným proteínom C (lat. písmeno C).

Hlavný koagulačný enzým – trombín – je jedným z najzáhadnejších a najzaujímavejších proteínov v tele. Plní enzymatickú funkciu, ale môže plniť aj úlohu signálnej molekuly, podieľajúcej sa na množstve reakcií organizmu spojených nielen s trombózou. Ako enzým plní trombín dve priamo opačné funkcie: tvorbu fibrínu a zastavenie tvorby fibrínu. Trombín získava antikoagulačné vlastnosti spojením s trombomodulínom, membránovým proteínom endotelu (bunky vystielajúce krvné cievy). Molekula trombínu zároveň mení svoju konfiguráciu tak, že sa stáva neschopnou zúčastniť sa koagulačnej reakcie, ale získava schopnosť štiepiť proteín C, jeden z proteínov závislých od vitamínu K syntetizovaný v pečeni a neustále v krvnom obehu. [V 70. rokoch 20. storočia výskumníci študujúci pečeňové proteíny závislé od vitamínu K ich označili písmenami latinskej abecedy. Ďalším proteínom antikoagulačnej kaskády závislým od vitamínu K je aktivovaný proteín C kofaktorový proteín S. Nedávna práca o iných proteínoch v tejto sérii (Proteín Z a Proteín M) bola vykonaná len málo.]

Aktivovaný proteín C je jedným z hlavných fyziologických antikoagulancií, ktoré degradujú aktivované koagulačné faktory V a VIII. Jednou z dôležitých príčin trombofílie je odolnosť týchto faktorov voči škodlivým účinkom APC. Tento stav sa nazýva rezistencia APC. Hlavným dôvodom tejto rezistencie je Leidenská mutácia.

Príčiny APC rezistencie v Leidenskej mutácii

Za normálnych podmienok APC inaktivuje faktor V, čím bráni jeho začleneniu do protrombinázového komplexu. Inaktivácia faktora Va aktivovaným proteínom C vyžaduje prítomnosť arginínu v polohe 506. Nahradenie arginínu glutamínom spôsobí, že faktor V sa stane odolným voči štiepeniu APC. Okrem toho je inaktivovaný faktor V potrebný na inaktiváciu koagulačného faktora VIII komplexom proteín C/proteín S. Nedostatočná tvorba inaktivovaného faktora V preto vedie k tomu, že tvorba aktivovaného faktora X, ktorý je súčasťou protrombinázového komplexu , tiež už nie je blokovaný aktivovaným proteínom C. V organizme tak vznikajú stavy, ktoré prispievajú k hyperaktivácii protrombinázového komplexu, čo môže viesť k rozvoju trombózy.

V normálnom stave nemusí mať nosič Leidenskej mutácie trombózu. Trombóza sa vyvíja v prítomnosti ďalších rizikových faktorov: tehotenstvo, užívanie hormonálnej antikoncepcie, zvýšené hladiny homocysteínu, mutácie v MTHFR a protrombínovom géne a antifosfolipidové protilátky. Je dôležité poznamenať, že samotná homocysteinémia vedie k rozvoju rezistencie na APC, takže táto kombinácia sa stáva obzvlášť nebezpečnou. Okrem toho je kombinácia Leidenskej mutácie s mutáciou protrombínového génu G20210A bežnejšia, než by sa dalo očakávať pri náhodnej distribúcii. To všetko svedčí o dôležitosti dostatočne kompletného vyšetrenia pacienta pri podozrení na trombofilný stav.

Leidenská mutácia a tehotenstvo

Prítomnosť Leidenskej mutácie zvyšuje pravdepodobnosť vzniku mnohých tehotenských komplikácií: potrat v počiatočných štádiách (riziko sa zvyšuje 3-krát), retardácia vývoja plodu, neskorá toxikóza (preeklampsia), fetoplacentárna insuficiencia. Najčastejšie sa trombóza v placente zistí u žien s Leidenskou mutáciou, čo je dôvodom zvýšeného rizika vzniku všetkých vyššie uvedených komplikácií. Prevenciou rozvoja týchto komplikácií je vymenovanie malých dávok aspirínu, ktoré sa začína ešte pred nástupom tehotenstva, a subkutánne injekcie malých dávok heparínových prípravkov (nefrakcionovaný heparín a heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou). Takáto liečba je pre plod bezpečná a môže dramaticky znížiť šance na nepriaznivý výsledok tehotenstva.

Leidenská mutácia a hormonálna antikoncepcia

Jednou z najnebezpečnejších komplikácií hormonálnej antikoncepcie je trombóza a tromboembólia. Ukázalo sa, že mnohé ženy s takýmito komplikáciami sú heterozygotnými prenášačkami Leidenskej mutácie. Na pozadí užívania hormonálnej antikoncepcie sa riziko trombózy zvyšuje 6-9 krát. Ak má pacientka Leidenskú mutáciu, riziko vzniku trombózy pri užívaní antikoncepčných prostriedkov sa zvyšuje 30-50-krát. Niektorí autori preto navrhujú vyšetriť na prítomnosť leidenskej mutácie všetky ženy, ktoré užívajú alebo sa chystajú užívať hormonálnu antikoncepciu.

Leidenská mutácia a chirurgia

Trombóza je jednou z hrozivých komplikácií pooperačného obdobia. Zástancovia novej genetiky (genomiky) navrhujú vyšetriť na prítomnosť leidenskej mutácie všetky pacientky pripravujúce sa na veľké operácie (myómy maternice, cisársky rez, cysty na vaječníkoch atď.).

Leidenská mutácia a plodnosť

Nedávna štúdia (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) ukázala, že u nosičov Leidenskej mutácie je úspešnosť prenosu embryí IVF (v ruštine „IVF“) asi 2-krát vyššia ako u pacientov, ktorí nie sú nositeľmi tejto mutácie. Tieto zaujímavé údaje naznačujú, že napriek zvýšenej pravdepodobnosti komplikácií môže byť plodnosť pacientok s Leidenskou mutáciou (pravdepodobnosť otehotnenia v každom cykle) vyššia. To môže byť jedno z vysvetlení, prečo sa táto mutácia v populácii tak rozšírila po jej objavení sa asi pred 20 000 rokmi. Efektívna vaskulárna trombóza v mieste implantácie môže byť dôležitou podmienkou úspechu úplne prvých štádií interakcie medzi embryom a sliznicou maternice. Mimochodom, práve preto sa neodporúča nadmerná hypokoagulácia v dňoch prenosu embryí a v očakávaných dňoch implantácie pri liečbe reprodukčných porúch spojených s trombofíliou.

Mutácia protrombínového génu G20210A

Mutácia génu protrombínu G20210A je charakterizovaná nahradením guanínového nukleotidu adenínovým nukleotidom na pozícii 20210. Mutáciu objavila Leidenská skupina pre výskum trombofílie v roku 1996. Znakom tejto mutácie je, že náhrada nukleotidu sa nachádza v 3'-netranslatovaná oblasť (oblasť umiestnená na konci sekvencie DNA génu, ktorý nie je translatovaný). To znamená, že nukleotidová sekvencia zmenenej oblasti nie je zapojená do kódovania aminokyselinovej sekvencie protrombínového génu. Preto v prítomnosti tejto mutácie nedochádza k žiadnym chemickým zmenám samotného protrombínu. V prítomnosti tejto mutácie sa nachádzajú zvýšené množstvá chemicky normálneho protrombínu. Hladina protrombínu môže byť jeden a pol až dvakrát vyššia ako normálne.

Gén protrombínu sa nachádza na jedenástom chromozóme. Heterozygotnými nosičmi génu sú 2-3% zástupcov európskej rasy. Homozygotný variant mutácie je veľmi zriedkavý nález. Medzi Afričanmi a predstaviteľmi mongoloidnej rasy je táto mutácia veľmi zriedkavá. Mutácia sa dedí autozomálne dominantným spôsobom. To znamená, že trombofília sa vyskytuje aj u heterozygotného nosiča zmeneného génu.

Keď dôjde k trombóze, mutácia G20210A sa často vyskytuje v kombinácii s mutáciou Leiden. Táto mutácia je rizikovým faktorom pre všetky komplikácie spojené s Leidenskou mutáciou (potrat, fetoplacentárna insuficiencia, intrauterinná smrť plodu, preeklampsia, retardácia rastu plodu, abrupcia placenty).

Trombofilné stavy (antifosfolipidový syndróm, hyperhomocysteinémia, mutácie v MTHFR, génoch pre faktor V a protrombín) sú jednou z dôležitých príčin spontánneho potratu a fetoplacentárnej insuficiencie. Mimo tehotenstva môžu tieto stavy spôsobiť trombotické komplikácie hormonálnej antikoncepcie a operácie. Molekulárne genetické vyšetrenie odporúčame v nasledujúcich prípadoch:

v prítomnosti dvoch alebo viacerých zastávok vo vývoji plodu v počiatočných štádiách tehotenstva;
v prítomnosti závažných komplikácií tehotenstva v minulosti (ťažké formy neskorej toxikózy, intrauterinná smrť plodu, retardácia rastu plodu);
v prítomnosti príbuzných s trombotickými komplikáciami mladšími ako 50 rokov (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, mŕtvica, infarkt myokardu, náhla smrť);
s niekoľkými neúspešnými pokusmi o IVF;
pri detekcii zvýšenia hladiny antifosfolipidových protilátok a / alebo zvýšenia hladiny homocysteínu;
pri plánovaní gynekologických operácií;
pri plánovaní hormonálnej antikoncepcie.

Mimochodom, mutácie môžu byť na rôznych miestach.

Príčina zvýšenej hladiny homocysteínu v krvi: Variant C677T v géne MTHFR je mutácia v géne pre enzým metyléntetrahydrofolát reduktázu.

Nahradenie cytozínu tymínom v polohe 677 vedie k zníženiu funkčnej aktivity enzýmu na 35 % priemernej hodnoty.

Údaje o polymorfizme:

*frekvencia výskytu homozygotov v populácii - 10-12%

* frekvencia výskytu heterozygotov v populácii - 40%

Nosiči variantu T majú počas tehotenstva nedostatok kyseliny listovej, čo vedie k defektom neurálnej trubice u plodu.

Fajčenie zhoršuje účinky variantu 677T.

Vymenovanie kyseliny listovej môže výrazne znížiť riziko následkov tohto variantu polymorfizmu.

Vo všeobecnosti, kto bude kam odvezený ... Nie je možné s istotou povedať. Záleží aj od otca – čo má v genóme.

Skúste otázku položiť podrobnejšie tu - odkaz

Všetko je v moci Božej. Tu sú štatistiky bezmocné.

Heterozygotný stav mutácie

Pomôž mi prosím.

Analýza mutácií v géne Notch 3 (Cadasilov syndróm) sa uskutočnila priamym automatickým sekvenovaním

Mutácia c.268C T, Arg90Cys bola nájdená v heterozygotnom stave, opísaná v databáze mutácií HGMD.

Vopred ďakujem!

Tiež nezabudnite poďakovať lekárom.

genetik7 22:07

treba vediet co sposobilo vysetrenie, kto mu to poslal a vid zaver.

Záver molekulárno-genetického laboratória som poslal už v predchádzajúcom liste.

Doktor, prosím, pomôžte mi! Dešifrujte tento záver.

Rozbor potvrdil syndróm, ktorý lekár predpokladal.

Velmi pekne dakujem za odpoved. Teraz viem, že som chorý. Až kým ma choroba úplne nezmocnila. Podľa všetkého to bude neskôr. No to je môj osud.

Ak odpoviete aspoň na niekoľko z týchto otázok, budem vám veľmi vďačný.

Všetko najlepšie.

genetik3 10:35

Rovnaká pravdepodobnosť bola pre vás a vašu sestru. Keďže je od vás mladšia, zatiaľ nie je známe, či zdedila.

Vaša sestra a vaše deti môžu mať rovnakú genetickú analýzu, ktorá bola vykonaná pre vás. Ak teraz chcú vedieť, či mutáciu zdedili alebo nie.

Heterozygotná mutácia, čo to znamená

Homozygotnosť a heterozygotnosť, dominancia a recesivita.

Homozygotnosť (z gréckeho „homo“ rovný, „zygota“ oplodnené vajíčko) diploidný organizmus (alebo bunka) nesúci identické alely v homológnych chromozómoch.

Gregor Mendel ako prvý zistil fakt, ktorý naznačuje, že rastliny, ktoré majú podobný vzhľad, sa môžu výrazne líšiť v dedičných vlastnostiach. Jednotlivci, ktorí sa nerozdelia v ďalšej generácii, sa nazývajú homozygoti. Jedince, u ktorých sa zistí rozdelenie znakov, sa nazývajú heterozygoti.

Homozygotnosť je stav dedičného aparátu organizmu, v ktorom majú homológne chromozómy rovnakú formu daného génu. Prechod génu do homozygotného stavu vedie k tomu, že sa v štruktúre a funkcii organizmu (fenotyp) prejavia recesívne alely, ktorých účinok pri heterozygotnosti potláčajú dominantné alely. Test homozygotnosti je absencia štiepenia pri určitých typoch kríženia. Homozygotný organizmus produkuje iba jeden typ gaméty pre tento gén.

Heterozygotnosť je stav vlastný každému hybridnému organizmu, v ktorom jeho homológne chromozómy nesú rôzne formy (alely) konkrétneho génu alebo sa líšia v relatívnej polohe génov. Termín „heterozygotnosť“ prvýkrát zaviedol anglický genetik W. Batson v roku 1902. K heterozygotnosti dochádza, keď sa gaméty rôznej kvality z hľadiska génu alebo štruktúrneho zloženia spájajú do heterozygota. Štrukturálna heterozygotnosť nastáva, keď dôjde k chromozomálnej prestavbe jedného z homológnych chromozómov, možno ju zistiť v meióze alebo mitóze. Heterozygotnosť sa zisťuje analýzou krížení. Heterozygotnosť je spravidla dôsledkom sexuálneho procesu, ale môže byť výsledkom mutácie. Pri heterozygotnosti je účinok škodlivých a letálne recesívnych alel potláčaný prítomnosťou zodpovedajúcej dominantnej alely a prejavuje sa až vtedy, keď tento gén prechádza do homozygotného stavu. Preto je heterozygotnosť rozšírená v prirodzených populáciách a je zjavne jednou z príčin heterózy. Maskovací efekt dominantných alel pri heterozygotnosti je dôvodom zachovania a šírenia škodlivých recesívnych alel v populácii (tzv. heterozygotný nosič). Ich identifikácia (napríklad testovaním producentov podľa potomstva) sa vykonáva pri akejkoľvek šľachtiteľskej a selekčnej práci, ako aj pri príprave medicínskych genetických prognóz.

Vlastnými slovami môžeme povedať, že v šľachtiteľskej praxi sa homozygotný stav génov nazýva „správny“. Ak sú obe alely, ktoré riadia akúkoľvek vlastnosť, rovnaké, potom sa zviera nazýva homozygotné a pri šľachtení dedičnosťou prejde presne touto charakteristikou. Ak je jedna alela dominantná a druhá recesívna, potom sa zviera nazýva heterozygotné a navonok bude vykazovať dominantnú vlastnosť a zdedí buď dominantnú alebo recesívnu vlastnosť.

Každý živý organizmus má časť molekúl DNA (deoxyribonukleovej kyseliny) nazývanej chromozómy. Zárodočné bunky pri rozmnožovaní vykonávajú kopírovanie dedičnej informácie svojimi nosičmi (génmi), ktoré tvoria časť chromozómov, ktoré majú tvar špirály a nachádzajú sa vo vnútri buniek. Gény nachádzajúce sa v rovnakých lokusoch (presne definované polohy v chromozóme) homológnych chromozómov a určujúce vývoj akéhokoľvek znaku sa nazývajú alely. V diploidnom (dvojitom, somatickom) súbore dva homológne (identické) chromozómy a teda dva gény práve nesú vývoj týchto odlišných vlastností. Keď jedna vlastnosť prevažuje nad druhou, nazýva sa to dominancia a dominantné sú gény. Znak, ktorého prejav je potlačený, sa nazýva recesívny. Homozygotnosť alely je prítomnosť dvoch identických génov (nositeľov dedičnej informácie): buď dvoch dominantných alebo dvoch recesívnych. Heterozygotnosť alely je prítomnosť dvoch rôznych génov v nej, t.j. jeden je dominantný a druhý recesívny. Alely, ktoré u heterozygota dávajú rovnaký prejav akéhokoľvek dedičného znaku ako u homozygota, sa nazývajú dominantné. Alely, ktoré prejavujú svoj účinok len u homozygota a u heterozygota sú neviditeľné, alebo sú potlačené pôsobením inej dominantnej alely, sa nazývajú recesívne.

Princípy homozygotnosti, heterozygotnosti a ďalšie základy genetiky prvýkrát sformuloval zakladateľ genetiky opát Gregor Mendel v podobe svojich troch zákonov dedičnosti.

Prvý Mendelov zákon: "Potomkovia z kríženia jedincov homozygotných pre rôzne alely toho istého génu sú jednotní vo fenotype a heterozygotní v genotype."

Druhý Mendelov zákon: "Pri krížení heterozygotných foriem sa u potomstva pozoruje pravidelné štiepenie v pomere 3: 1 podľa fenotypu a 1: 2: 1 podľa genotypu."

Tretí Mendelov zákon: „Alely každého génu sa dedia bez ohľadu na telesnú veľkosť zvieraťa.

Z pohľadu modernej genetiky vyzerajú jeho hypotézy takto:

1. Každý znak daného organizmu je riadený párom alel. Jedinec, ktorý dostal rovnaké alely od oboch rodičov, sa nazýva homozygot a označuje sa dvoma rovnakými písmenami (napríklad AA alebo aa), a ak dostane rôzne, potom heterozygotný (Aa).

2. Ak organizmus obsahuje dve rôzne alely daného znaku, potom sa jedna z nich (dominantná) môže prejaviť, úplne potlačí prejav druhej (recesívnej). (Princíp dominancie alebo uniformity potomkov prvej generácie). Ako príklad si vezmime monohybridné (iba na základe farby) kríženie v kokeroch. Predpokladajme, že obaja rodičia sú homozygotní pre farbu, takže čierny pes bude mať genotyp, ktorý označíme napríklad ako AA, a plavý aa. Obaja jedinci budú produkovať iba jeden typ gaméty: len čierny A a iba plavý a. Bez ohľadu na to, koľko šteniatok sa v takomto vrhu narodí, všetky budú čierne, keďže čierna farba je dominantná. Na druhej strane, všetci budú nositeľmi plavého génu, keďže ich genotyp je Aa. Pre tých, ktorí na to príliš neprišli, podotýkame, že recesívny znak (v tomto prípade plavá farba) sa objavuje len v homozygotnom stave!

3. Každá pohlavná bunka (gaméta) dostane jednu z každého páru alel. (Princíp štiepenia). Ak skrížime potomkov prvej generácie alebo akýchkoľvek dvoch kokerov s genotypom Aa, štiepenie sa pozoruje u potomkov druhej generácie: Aa + aa \u003d AA, 2Aa, aa. Rozdelenie podľa fenotypu bude teda vyzerať ako 3:1 a podľa genotypu ako 1:2:1. To znamená, že pri párení dvoch čiernych heterozygotných kokerov môžeme mať 1/4 pravdepodobnosť produkcie čiernych homozygotných psov (AA), 2/4 pravdepodobnosť produkcie čiernych heterozygotov (Aa) a 1/4 pravdepodobnosť produkcie plavých (aa ). V živote nie je všetko také jednoduché. Niekedy môžu dvaja čierni heterozygotní kokeri vyprodukovať 6 plavých šteniatok, alebo môžu byť všetky čierne. Jednoducho vypočítame pravdepodobnosť výskytu tohto znaku u šteniatok a či sa prejaví, závisí od toho, ktoré alely sa dostali do oplodnených vajíčok.

4. Počas tvorby gamét sa do každej z nich môže dostať akákoľvek alela z jedného páru spolu s akoukoľvek inou z iného páru. (Princíp nezávislej distribúcie). Mnohé znaky sa dedia nezávisle, napríklad ak farba očí môže závisieť od všeobecnej farby psa, potom prakticky nesúvisí s dĺžkou uší. Ak vezmeme dihybridný kríž (podľa dvoch rôznych vlastností), potom môžeme vidieť nasledujúci pomer: 9: 3: 3: 1

5. Každá alela sa odovzdáva z generácie na generáciu ako samostatná nemenná jednotka.

b. Každý organizmus zdedí jednu alelu (pre každý znak) od každého rodiča.

Ak sú pre konkrétny gén dve alely prenášané jednotlivcom rovnaké, ktorá z nich bude prevládať? Pretože mutácia alel často vedie k strate funkcie (nulové alely), jedinec nesúci len jednu takúto alelu bude mať aj "normálnu" (divokého typu) alelu pre rovnaký gén; jedna normálna kópia bude často postačovať na udržanie normálnej funkcie. Pre analógiu si predstavme, že staviame tehlovú stenu, ale jeden z našich dvoch pravidelných dodávateľov štrajkuje. Pokiaľ nám zvyšný dodávateľ dokáže dodať dostatok tehál, môžeme pokračovať v stavbe našej steny. Genetici nazývajú tento jav, keď jeden z dvoch génov ešte môže zabezpečiť normálnu funkciu, dominanciou. Normálna alela je určená ako dominantná nad abnormálnou alelou. (Inými slovami, o nesprávnej alele možno povedať, že je recesívna voči normálnej.)

Keď sa hovorí o genetickej abnormalite "nosenej" jednotlivcom alebo líniou, znamená to, že existuje mutovaný gén, ktorý je recesívny. Ak nemáme sofistikované testovanie na priamu detekciu tohto génu, potom nebudeme schopní vizuálne určiť kuriéra (prepravcu) od jedinca s dvoma normálnymi kópiami (alelami) génu. Bohužiaľ, bez takéhoto testovania nebude kuriér odhalený včas a nevyhnutne odovzdá mutovanú alelu niektorému zo svojich potomkov. Každý jedinec môže byť podobne „obsadený“ a niesť vo svojej genetickej batožine (genotype) niekoľko týchto temných tajomstiev. Všetci však máme tisíce rôznych génov pre mnoho rôznych funkcií a pokiaľ sú tieto abnormality zriedkavé, pravdepodobnosť, že sa stretnú dvaja nepríbuzní jedinci nesúci rovnakú „abnormalitu“, aby sa rozmnožili, je veľmi nízka.

Niekedy môžu mať jedinci s jednou normálnou alelou „stredný“ fenotyp. Napríklad v Basenji, ktorý nesie jednu alelu pre nedostatok pyruvátkinázy (deficit enzýmu vedúci k miernej anémii), je priemerná dĺžka života červených krviniek 12 dní. Ide o prechodný typ medzi normálnym cyklom 16 dní a cyklom 6,5 dňa u psa s dvoma nesprávnymi alelami. Aj keď sa to často označuje ako neúplná dominancia, v tomto prípade by bolo vhodnejšie povedať, že neexistuje žiadna dominancia.

Vezmime našu analógiu s tehlovou stenou trochu ďalej. Čo ak jedna zásoba tehál nestačí? Zostane nám stena, ktorá je nižšia (alebo kratšia) ako zamýšľaná. Bude to záležať? Závisí to od toho, čo chceme robiť so „stenou“ a prípadne genetickými faktormi. Výsledok nemusí byť rovnaký pre dvoch ľudí, ktorí túto stenu postavili. (Nízka stena môže zabrániť povodniam, ale nie povodniam!) Ak existuje možnosť, že jedinec nesúci iba jednu kópiu nesprávnej alely ju prejaví s nesprávnym fenotypom, potom by sa táto alela mala považovať za dominantnú. Jej odmietanie vždy tak urobiť je definované pojmom penetrácia.

Treťou možnosťou je, že jeden z dodávateľov nám dodáva tehly na mieru. Neuvedomujúc si to, pokračujeme v práci - v dôsledku toho stena spadne. Dalo by sa povedať, že dominantným faktorom sú vadné tehly. Úspech v pochopení niekoľkých dominantných genetických chorôb u ľudí naznačuje, že ide o primeranú analógiu. Väčšina dominantných mutácií ovplyvňuje proteíny, ktoré sú zložkami veľkých makromolekulárnych komplexov. Výsledkom týchto mutácií sú proteíny, ktoré nedokážu správne interagovať s ostatnými komponentmi, čo vedie k zlyhaniu celého komplexu (defektné tehly – spadnutá stena). Iné sa nachádzajú v regulačných sekvenciách susediacich s génmi a spôsobujú, že gén je prepísaný v nesprávnom čase a na nesprávnom mieste.

Dominantné mutácie môžu v populáciách pretrvávať, ak problémy, ktoré spôsobujú, sú jemné a nie vždy výrazné, alebo sa objavia v zrelom štádiu života po tom, čo sa postihnutý jedinec zúčastnil reprodukcie.

Recesívny gén (t. j. znak ním určený) sa nemusí objaviť v jednej alebo viacerých generáciách, kým sa nestretnú dva rovnaké recesívne gény od každého rodiča (netreba si zamieňať náhly prejav takejto vlastnosti u potomstva s mutáciou).

Psy, ktoré majú iba jeden recesívny gén - determinant akéhokoľvek znaku, tento znak nevykazujú, pretože pôsobenie recesívneho génu bude maskované prejavom vplyvu s ním spárovaného dominantného génu. Takíto psi (nositelia recesívneho génu) môžu byť pre plemeno nebezpeční, ak práve tento gén podmieňuje výskyt nežiaduceho znaku, pretože ho prenesie na svojich potomkov a tí tak budú v plemene pokračovať. Ak náhodou alebo bezmyšlienkovite spárujete dvoch nositeľov takéhoto génu, dajú časť potomstva nežiadúce vlastnosti.

Prítomnosť dominantného génu sa vždy jasne a navonok prejavuje zodpovedajúcim znakom. Preto sú dominantné gény nesúce nežiaducu vlastnosť pre chovateľa oveľa menej nebezpečné ako recesívne, keďže ich prítomnosť sa vždy objaví, aj keď dominantný gén „funguje“ bez partnera (Aa).

Ale očividne, aby sa veci skomplikovali, nie všetky gény sú absolútne dominantné alebo recesívne. Inými slovami, niektorí sú dominantnejší ako iní a naopak. Napríklad niektoré faktory, ktoré určujú farbu srsti, môžu byť dominantné, ale stále sa navonok neprejavujú, pokiaľ nie sú podporované inými génmi, niekedy dokonca recesívnymi.

Pri párení nie vždy vznikajú pomery presne podľa očakávaní v priemere a na získanie spoľahlivého výsledku z daného párenia sa musí vyprodukovať veľký vrh alebo veľký počet potomkov vo viacerých vrhoch.

Niektoré vonkajšie znaky môžu byť u niektorých plemien "dominantné" a u iných "recesívne". Iné črty môžu byť spôsobené viacerými génmi alebo pologénmi, ktoré nie sú jednoduchými dominantami alebo mendelovskými recesívami.

Diagnóza genetických porúch

Diagnostika genetických porúch ako doktrína rozpoznávania a označovania genetických chorôb pozostáva najmä z dvoch častí

identifikácia patologických znakov, to znamená fenotypových abnormalít u jednotlivých jedincov; dôkaz o dedičnosti zistených odchýlok. Koncept „hodnotenia genetického zdravia“ znamená kontrolu fenotypicky normálneho jedinca s cieľom identifikovať nepriaznivé recesívne alely (test heterozygotnosti). Spolu s genetickými metódami sa využívajú aj metódy, ktoré vylučujú vplyv prostredia. Rutinné metódy výskumu: hodnotenie, laboratórna diagnostika, metódy patologickej anatómie, histológie a patofyziológie. Špeciálne metódy s veľkým významom sú cytogenetické a imunogenetické metódy. Metóda bunkovej kultúry prispela k významnému pokroku v diagnostike a genetickej analýze dedičných chorôb. Táto metóda umožnila v krátkom čase študovať asi 20 genetických defektov zistených u ľudí (Rerábek a Rerábek, 1960; Nový, 1956; Rapoport, 1969) s jej pomocou je možné v mnohých prípadoch odlíšiť homozygotov od heterozygotov s recesívny typ dedičstva

Imunogenetické metódy sa používajú na štúdium krvných skupín, krvných sérových a mliečnych bielkovín, bielkovín semenných tekutín, typov hemoglobínu atď. Objav veľkého počtu proteínových lokusov s viacerými alelami viedol k „renesancii“ mendelovskej genetiky. Proteínové lokusy sa používajú:

určiť genotyp jednotlivých zvierat

pri vyšetrovaní niektorých špecifických defektov (imunoparéza)

študovať prepojenie (génové markery)

na analýzu genetickej nekompatibility

odhaliť mozaiku a chimérizmus

Prítomnosť defektu od okamihu narodenia, defekty, ktoré sa objavujú v určitých líniách a škôlkach, prítomnosť spoločného predka v každom abnormálnom prípade - neznamená dedičnosť tohto stavu a genetickú povahu. Keď sa zistí patológia, je potrebné získať dôkaz o jej genetickej podmienenosti a určiť typ dedičnosti. Nevyhnutné je aj štatistické spracovanie materiálu. Geneticko-štatistická analýza podlieha dvom skupinám údajov:

Údaje o populácii - frekvencia vrodených anomálií v kumulatívnej populácii, frekvencia vrodených anomálií v subpopulácii

Údaje o rodine - dôkaz genetickej podmienenosti a určenie typu dedičnosti, koeficienty inbrídingu a stupeň koncentrácie predkov.

Pri štúdiu genetickej podmienenosti a typu dedičnosti sa porovnávajú pozorované číselné pomery normálnych a defektných fenotypov u potomkov skupiny rodičov rovnakého (teoreticky) genotypu s deliacimi pomermi vypočítanými na základe binomických pravdepodobností podľa Mendelových zákonov. Pre získanie štatistického materiálu je potrebné vypočítať frekvenciu postihnutých a zdravých jedincov medzi pokrvnými príbuznými probanda za niekoľko generácií, určiť číselný pomer spojením jednotlivých údajov, spojiť údaje o malých rodinách s príslušne zhodnými rodičovskými genotypmi. Dôležité sú aj informácie o veľkosti vrhu a pohlaví šteniatok (na posúdenie možnosti dedičnosti viazanej na pohlavie alebo obmedzenej na pohlavie).

V tomto prípade je potrebné zhromaždiť údaje pre výber:

Komplexný výber - náhodná vzorka rodičov (používa sa pri kontrole dominantnej vlastnosti)

Účelová selekcia - všetky psy so "zlým" znakom v populácii po jej dôkladnom vyšetrení

Individuálny výber – pravdepodobnosť anomálie je taká nízka, že sa vyskytne u jedného šteniatka z vrhu

Viacnásobný výber - medziprodukt medzi cieľavedomým a individuálnym, kedy je vo vrhu viac postihnutých šteniatok, ale nie všetky sú probandi.

Všetky metódy, okrem prvej, vylučujú párenie psov s genotypom Nn, ktoré nespôsobujú anomálie vo vrhoch. Existujú rôzne spôsoby, ako opraviť údaje: N.T.J. Bailey (79), L. L. Kavaii-Sforza a V. F. Bodme a K. Stehr.

Genetická charakterizácia populácie začína odhadom prevalencie choroby alebo študovaného znaku. Tieto údaje sa používajú na určenie frekvencií génov a zodpovedajúcich genotypov v populácii. Populačná metóda umožňuje študovať distribúciu jednotlivých génov alebo chromozomálne abnormality v populáciách. Na analýzu genetickej štruktúry populácie je potrebné preskúmať veľkú skupinu jedincov, ktorá musí byť reprezentatívna, aby bolo možné posúdiť populáciu ako celok. Táto metóda je informatívna pri štúdiu rôznych foriem dedičnej patológie. Hlavnou metódou pri určovaní typu dedičných anomálií je analýza rodokmeňov v rámci príbuzných skupín jednotlivcov, u ktorých boli prípady študovaného ochorenia zaznamenané podľa nasledujúceho algoritmu:

Zisťovanie pôvodu anomálnych zvierat podľa chovných kariet;

Zostavovanie rodokmeňov pre anomálnych jedincov za účelom hľadania spoločných predkov;

Analýza typu dedičnosti anomálie;

Vykonávanie genetických a štatistických výpočtov stupňa náhodnosti výskytu anomálie a frekvencie výskytu v populácii.

Genealogická metóda na analýzu rodokmeňov zaujíma vedúce postavenie v genetických štúdiách pomaly sa rozmnožujúcich zvierat a ľudí. Štúdiom fenotypov niekoľkých generácií príbuzných je možné zistiť povahu dedičnosti znaku a genotypov jednotlivých členov rodiny, určiť pravdepodobnosť prejavu a stupeň rizika pre potomstvo pre konkrétnu chorobu.

Pri určovaní dedičného ochorenia sa venuje pozornosť typickým znakom genetickej predispozície. Patológia sa vyskytuje častejšie v skupine príbuzných zvierat ako v celej populácii. To pomáha rozlíšiť vrodené ochorenie od predispozície plemena. Analýza rodokmeňa však ukazuje, že existujú rodinné prípady ochorenia, čo naznačuje prítomnosť konkrétneho génu alebo skupiny génov, ktoré sú zaň zodpovedné. Po druhé, dedičná chyba často postihuje rovnakú anatomickú oblasť v skupine príbuzných zvierat. Po tretie, pri príbuzenskom krížení je viac prípadov ochorenia. Po štvrté, dedičné choroby sa často prejavujú skoro a často majú konštantný vek nástupu.

Genetické choroby zvyčajne postihujú niekoľko zvierat vo vrhu, na rozdiel od intoxikácie a infekčných chorôb, ktoré postihujú celý vrh. Vrodené choroby sú veľmi rôznorodé, od relatívne benígnych až po vždy smrteľné. Diagnóza je zvyčajne založená na odbere anamnézy, klinických príznakoch, anamnéze ochorenia u príbuzných zvierat, výsledkoch testov kríženia a určitých diagnostických testoch.

Značný počet monogénnych ochorení sa dedí recesívnym spôsobom. To znamená, že s autozomálnou lokalizáciou zodpovedajúceho génu sú ovplyvnení iba nositelia homozygotnej mutácie. Mutácie sú najčastejšie recesívne a objavujú sa len v homozygotnom stave. Heterozygoti sú klinicky zdraví, ale je rovnako pravdepodobné, že prenesú mutantnú alebo normálnu verziu génu na svoje deti. Latentná mutácia sa tak môže po dlhú dobu prenášať z generácie na generáciu. Pri autozomálne recesívnom type dedičnosti v rodokmeňoch ťažko chorých pacientov, ktorí sa buď nedožívajú reprodukčného veku, alebo majú výrazne zníženú reprodukčnú potenciu, je zriedkavo možné identifikovať chorých príbuzných, najmä vo vzostupnej línii. Výnimkou sú rodiny s vysokou úrovňou inbrídingu.

Psy, ktoré majú iba jeden recesívny gén - determinant akéhokoľvek znaku, tento znak nevykazujú, pretože pôsobenie recesívneho génu bude maskované prejavom vplyvu s ním spárovaného dominantného génu. Takíto psi (nositelia recesívneho génu) môžu byť pre plemeno nebezpeční, ak tento gén podmieňuje výskyt nežiaduceho znaku, pretože ho prenesie na svojich potomkov. Ak náhodne alebo zámerne spárujete dvoch nositeľov takéhoto génu, dajú časť potomstva nežiadúce vlastnosti.

Predpokladaný pomer delenia potomstva podľa jedného alebo druhého znaku je približne opodstatnený pri vrhu minimálne 16 šteniat. Pri vrhu šteniatok normálnej veľkosti možno hovoriť len o väčšej či menšej pravdepodobnosti znaku určeného recesívnym génom pre potomkov určitého páru samcov so známym genotypom.

Výber recesívnych anomálií sa môže uskutočniť dvoma spôsobmi. Prvým z nich je vylúčiť z chovu psov s prejavmi anomálií, teda homozygotov. Výskyt anomálie s takýmto výberom v prvých generáciách prudko klesá a potom pomalšie a zostáva na relatívne nízkej úrovni. Dôvodom neúplnej eliminácie niektorých anomálií aj pri dlhej a tvrdohlavej selekcii je po prvé oveľa pomalší úbytok nosičov recesívnych génov ako u homozygotov. Po druhé, v skutočnosti, že s mutáciami, ktoré sa mierne odchyľujú od normy, chovatelia nie vždy vyhadzujú abnormálnych psov a nosičov.

S autozomálne recesívnym typom dedičnosti:

Vlastnosť sa môže generovať aj pri dostatočnom počte potomkov

Táto vlastnosť sa môže objaviť u detí pri (zdanlivej) absencii u rodičov. Potom sa zistilo v 25% prípadov u detí

Túto vlastnosť dedia všetky deti, ak sú obaja rodičia chorí

Znak v 50% sa vyvíja u detí, ak je jeden z rodičov chorý

Mužské a ženské potomstvo zdedí túto vlastnosť rovnako.

Absolútne úplné odstránenie anomálie je teda v zásade možné za predpokladu, že sú identifikovaní všetci nosiči. Schéma takejto detekcie: heterozygoti pre recesívne mutácie môžu byť v niektorých prípadoch detekované laboratórnymi metódami výskumu. Na genetickú identifikáciu heterozygotných nosičov je však potrebné vykonať analyzačné kríženia - párenie podozrivé ako nosičský pes s homozygotnou abnormalitou (ak anomália mierne zasahuje do tela) alebo s už predtým preukázaným nosičom. Ak sa v dôsledku takéhoto kríženia okrem iného narodia abnormálne šteniatka, testovaný otec je jednoznačne identifikovaný ako prenášač. Ak by však takéto šteniatka neboli identifikované, tak na obmedzenej vzorke získaných šteniatok nemožno urobiť jednoznačný záver. Pravdepodobnosť, že takýto otec je prenášačom, klesá s rozširovaním vzorky - nárastom počtu normálnych šteniatok narodených z párenia s ním.

Na Katedre veterinárnej akadémie v Petrohrade bola vykonaná analýza štruktúry genetickej záťaže u psov a zistilo sa, že najväčší podiel - 46,7 % tvoria anomálie zdedené podľa monogénneho autozomálne recesívneho typu; anomálie s úplnou dominanciou predstavovali 14,5 %; 2,7 % anomálií sa objavilo ako neplne dominantné znaky; 6,5 % anomálií sa dedí ako pohlavie, 11,3 % dedičných vlastností s polygénnym typom dedičnosti a 18 % 3 % z celého spektra dedičných anomálií, typ dedičnosti nebol stanovený. Celkový počet anomálií a chorôb, ktoré majú u psov dedičný základ, bol 186 položiek.

Spolu s tradičnými metódami selekcie a genetickej prevencie je relevantné použitie fenotypových markerov mutácií.

Monitorovanie genetických chorôb je priama metóda na hodnotenie dedičných chorôb u potomkov nepostihnutých rodičov. Fenotypy "sentinelov" môžu byť: rázštep podnebia, rázštep pery, inguinálne a pupočné prietrže, vodnateľnosť novorodencov, kŕče u novorodencov. Pri monogénnych fixných ochoreniach je možné identifikovať skutočného nosiča prostredníctvom markerového génu, ktorý je s ním spojený.

Existujúca rozmanitosť plemien psov predstavuje jedinečnú príležitosť študovať genetickú kontrolu mnohých morfologických znakov, ktorých rôzne kombinácie určujú štandardy plemien. Ilustráciou tejto situácie môžu byť dve v súčasnosti existujúce plemená domácich psov, ktoré sa navzájom kontrastne líšia aspoň v takých morfologických znakoch, ako je výška a hmotnosť. Ide o plemeno anglický mastif, ktorého predstavitelia majú výšku v kohútiku do 80 cm a telesnú hmotnosť viac ako 100 kg a plemeno Chi Hua Hua 30 cm a 2,5 kg.

Proces domestikácie zahŕňa výber zvierat pre ich najvýraznejšie črty z ľudského hľadiska. Postupom času, keď sa pes začal chovať ako spoločník a pre jeho estetický vzhľad sa smer selekcie zmenil na získavanie plemien slabo prispôsobených na prežitie v prírode, ale dobre prispôsobených ľudskému prostrediu. Existuje názor, že "kríženci" sú zdravší ako čistokrvní psi. Dedičné choroby sú totiž pravdepodobne častejšie u domácich zvierat ako u divých.

„Jedným z najdôležitejších cieľov je vyvinúť metódy na kombinovanie úloh zlepšovania zvierat podľa plemenných vlastností a udržiavanie ich kondície na požadovanej úrovni – na rozdiel od jednostrannej selekcie, ktorá je nebezpečná pre biologickú pohodu domestikovaných organizmov. pre maximálny (niekedy prehnaný, nadmerný) rozvoj špecifických vlastností plemena“ - (Lerner, 1958).

Efektívnosť selekcie by podľa nášho názoru mala spočívať v diagnostike anomálií u postihnutých zvierat a identifikácii prenášačov s defektnou dedičnosťou, ale s normálnym fenotypom. Ošetrenie postihnutých zvierat za účelom úpravy ich fenotypov možno považovať nielen za opatrenie na zlepšenie estetického vzhľadu zvierat (oligodontia), ale aj ako prevenciu proti rakovine (kryptorchizmus), udržanie biologickej, plnohodnotnej aktivity (dysplázia bedrového kĺbu) a prevenciu vzniku rakoviny. stabilizovať zdravie vo všeobecnosti. V tomto smere je v spoločnej činnosti kynológie a veterinárnej medicíny nevyhnutná selekcia proti anomáliám.

Schopnosť testovať DNA na rôzne choroby psov je v kynológii úplne nová vec, pretože vedieť, že to môže upozorniť chovateľov, na ktoré genetické choroby by si mali dávať pozor pri spájaní párov samcov. Dobré genetické zdravie je veľmi dôležité, pretože určuje biologicky naplnený život psa. Kniha Dr. Padgetta, Hereditary Disease Control in Dogs, ukazuje, ako čítať genetickú líniu pre akúkoľvek abnormalitu. Genetické rodokmene ukážu, či je choroba viazaná na pohlavie, či je zdedená prostredníctvom jednoduchého dominantného génu, alebo prostredníctvom recesívneho génu, alebo či je choroba polygénneho pôvodu. Neúmyselné genetické chyby sa z času na čas vyskytnú bez ohľadu na to, aký pozorný je chovateľ. Použitím genetických línií ako prostriedku na zdieľanie vedomostí je možné rozriediť „škodlivé“ gény do tej miery, že sa im zabráni objavovať sa, kým sa nenájde DNA marker na testovanie ich prenosu. Keďže proces šľachtenia zahŕňa zlepšenie populácie v ďalšej generácii, nezohľadňujú sa fenotypové vlastnosti priamych prvkov stratégie šľachtenia (jedinci alebo páry krížených jedincov), ale fenotypové vlastnosti ich potomkov. . Práve v súvislosti s touto okolnosťou vzniká potreba popísať dedičnosť vlastnosti pre problémy selekcie. Pár krížených jedincov sa líši od zvyšku tých istých jedincov svojim pôvodom a fenotypovými charakteristikami znaku, a to ako samotných, tak aj ich príbuzných. Na základe týchto údajov, ak existuje hotový popis dedičnosti, je možné získať očakávané vlastnosti potomstva, a teda aj odhady plemenných hodnôt každého z prvkov šľachtiteľskej stratégie. Pri akomkoľvek opatrení proti akejkoľvek genetickej anomálii je prvým krokom určenie relatívnej dôležitosti „zlej“ vlastnosti v porovnaní s inými vlastnosťami. Ak má nežiaduca vlastnosť vysokú dedičnosť a spôsobuje psovi vážne poškodenie, mali by ste postupovať inak, ako keď je vlastnosť zriedkavá alebo menej významná. Pes vynikajúceho typu plemena, ktorý prenáša chybnú farbu, zostáva oveľa cennejším otcom ako priemerný so správnou farbou.

genetika- veda, ktorá študuje gény, mechanizmy dedenia znakov a premenlivosť organizmov. Počas rozmnožovania sa na potomstvo prenáša množstvo vlastností. Už v devätnástom storočí sa zistilo, že živé organizmy dedia vlastnosti svojich rodičov. Prvý, kto opísal tieto vzory, bol G. Mendel.

Dedičnosť- vlastnosť jednotlivých jedincov rozmnožovaním (cez pohlavné a somatické bunky) prenášať svoje vlastnosti na potomstvo. Charakteristiky organizmov sa tak zachovávajú v niekoľkých generáciách. Pri prenose dedičnej informácie nedochádza k jej presnému kopírovaniu, ale variabilita je vždy prítomná.

Variabilita- nadobudnutie nového majetku jednotlivcami alebo strata starého majetku. Toto je dôležitý článok v procese evolúcie a adaptácie živých bytostí. To, že na svete neexistujú identickí jedinci, je zásluhou variability.

Dedičnosť vlastností sa vykonáva pomocou základných jednotiek dedičnosti - génov. Súhrn génov určuje genotyp organizmu. Každý gén nesie zakódovanú informáciu a nachádza sa na špecifickom mieste v DNA.

Gény majú niekoľko špecifických vlastností:

Rôzne znaky sú kódované rôznymi génmi;
Pretrvávanie - pri absencii mutujúceho účinku sa dedičný materiál prenáša nezmenený;
Labilita – schopnosť podľahnúť mutáciám;
Špecifickosť – gén nesie špecifickú informáciu;
Pleiotropia - jeden gén kóduje niekoľko znakov;

Pod vplyvom podmienok prostredia dáva genotyp rôzne fenotypy. Fenotyp určuje stupeň vplyvu podmienok prostredia na telo.

alelické gény

Bunky nášho tela majú diploidnú sadu chromozómov, ktoré zase pozostávajú z páru chromatidov rozdelených na sekcie (gény). Rôzne formy rovnakých génov (napríklad hnedé / modré oči), ktoré sa nachádzajú v rovnakých lokusoch homológnych chromozómov, sa nazývajú alelické gény. V diploidných bunkách sú gény reprezentované dvoma alelami, jedna od otca a druhá od matky.

Alely sú rozdelené na dominantné a recesívne. Dominantná alela určí, ktorá vlastnosť bude vyjadrená vo fenotype, a recesívna alela je zdedená, ale nevyskytuje sa v heterozygotnom organizme.

Existovať alely s čiastočnou dominanciou, takýto stav sa nazýva kodominancia, v takom prípade sa vo fenotype objavia oba znaky. Napríklad krížili kvety s červenými a bielymi súkvetiami, v dôsledku čoho v ďalšej generácii dostali červené, ružové a biele kvety (ružové súkvetia sú prejavom kodominancie). Všetky alely sú označené písmenami latinskej abecedy: veľké - dominantné (AA, BB), malé - recesívne (aa, bb).

Homozygoti a heterozygoti

Homozygot Organizmus, v ktorom sú alely reprezentované iba dominantnými alebo recesívnymi génmi.

Homozygotnosť znamená mať rovnaké alely na oboch chromozómoch (AA, bb). V homozygotných organizmoch kódujú rovnaké znaky (napríklad biela farba ružových lístkov), v takom prípade všetci potomkovia dostanú rovnaký genotyp a fenotypové prejavy.

heterozygot Organizmus, v ktorom alely majú dominantné aj recesívne gény.

Heterozygotnosť - prítomnosť rôznych alelických génov v homológnych oblastiach chromozómov (Aa, Bb). Fenotyp v heterozygotných organizmoch bude vždy rovnaký a je určený dominantným génom.

Napríklad A - hnedé oči a - modré oči, jedinec s genotypom Aa bude mať hnedé oči.

Pre heterozygotné formy je charakteristické štiepenie, kedy pri krížení dvoch heterozygotných organizmov v prvej generácii dostaneme výsledok: podľa fenotypu 3:1, podľa genotypu 1:2:1.

Príkladom môže byť dedenie tmavých a svetlých vlasov, ak majú obaja rodičia tmavé vlasy. A - dominantná alela na báze tmavých vlasov a - recesívna (svetlé vlasy).

R: Aa x Aa

G: A, a, a, a

F: AA:2Aa:aa

*Kde P - rodičia, G - gaméty, F - potomkovia.

Podľa tejto schémy môžete vidieť, že pravdepodobnosť zdedenia dominantnej vlastnosti (tmavé vlasy) od rodičov je trikrát vyššia ako recesívna.

Diheterozygot- heterozygotný jedinec, ktorý je nositeľom dvoch párov alternatívnych znakov. Napríklad Mendelova štúdia o dedičnosti vlastností pomocou semien hrachu. Dominantnými charakteristikami bola žltá farba a hladký povrch semien, zatiaľ čo recesívnymi charakteristikami bola zelená farba a drsný povrch. Výsledkom kríženia bolo získaných deväť rôznych genotypov a štyri fenotypy.

hemizygot- ide o organizmus s jedným alelickým génom, aj keď je recesívny, vždy sa prejaví fenotypovo. Normálne sú prítomné na pohlavných chromozómoch.

Rozdiel medzi homozygotmi a heterozygotmi (tabuľka)

Rozdiely medzi homozygotnými a heterozygotnými organizmami
Charakteristický	Homozygot	heterozygot
Alely homológnych chromozómov	Rovnaký	Rôzne
genotyp	AA, aa	aa
Fenotyp je určený znakom	recesívny alebo dominantný	Dominantný
Monotónnosť prvej generácie	+	+
Rozdeliť	Nedeje sa	Z druhej generácie
Prejav recesívneho génu	Charakteristicky	Potlačené

Reprodukcia, kríženie homozygotov a heterozygotov vedie k tvorbe nových znakov, ktoré sú nevyhnutné na to, aby sa živé organizmy prispôsobili meniacim sa podmienkam prostredia. Ich vlastnosti sú potrebné pri chove plodín, plemien s vysokými ukazovateľmi kvality.