Vynález sa týka medicíny, venerológie a môže sa použiť na liečbu sérorezistentného syfilisu. Pacienti so sérorezistentným syfilisom sú liečení antibiotickou terapiou so súčasnou imunokorekciou, pričom ako imunokorektor sa používa 0,005% roztok imunofanu, ktorý sa podáva v intervale 48 hodín, 1,0 ml, 10 injekcií na kúru. Tento vynález pomáha zvýšiť účinnosť liečby a skrátiť čas negatívnych klasických sérologických reakcií u pacientov tejto kategórie použitím imunofanu v určitých dávkach a režime. 1 tab.
Vynález sa týka medicíny, menovite venerológie, a môže byť použitý pri liečbe pacientov so sérorezistentným syfilisom. Syfilis je časté infekčné ochorenie spôsobené bledým treponémom, náchylné na chronický recidivujúci priebeh s charakteristickou periodizáciou klinických príznakov, ktoré môžu postihnúť všetky orgány a systémy (8). Známe metódy na liečbu syfilisu pomocou antibiotík, imunomodulátorov, symptomatických činidiel. Moderné metódy špecifickej terapie syfilisu však nie vždy poskytujú negatívny vplyv na klasické sérologické reakcie (CSR), ktoré sa používajú na posúdenie mikrobiologickej sanitácie tela a zotavenia (7). Takže u 2-5% pacientov po plnohodnotnej antisyfilitickej liečbe pretrvávajú pozitívne CSR dlhodobo, v dôsledku prítomnosti antitreponemálnych protilátok a/alebo protilátok triedy reagin v tele (3, 5). Navyše sérologickú rezistenciu zistenú pomocou Wassermannovho testu (RV) možno pozorovať u všetkých počiatočných foriem syfilisu. V tomto prípade je frekvencia sérorezistencie zvyčajne spojená s dlhším trvaním ochorenia a neskorším začiatkom špecifickej terapie (1). Patogenéza sérologickej rezistencie u syfilisu ešte nie je úplne objasnená. Všeobecne sa uznáva, že jeho najdôležitejším aspektom je neúplná eliminácia treponémového antigénu (zachovanie mierne a avirulentných bledých treponém), v dôsledku nerovnováhy a dysfunkcie buniek imunitného systému – zvýšenie hladiny imunoglobulínu G a špecifických imunoglobulínov M (10 ). Preto liečba takýchto pacientov prináša určité ťažkosti a spravidla zahŕňa opakovanú antibiotickú terapiu (9). Pacienti sú evidovaní v ambulanciách pre sérorezistenciu od 2 do 5 rokov a viac. Známy spôsob liečby sérorezistentného syfilisu predpisovaním treponemicídnych koncentrácií rozpustného penicilínu alebo jeho prípravkov (9). Použitie aj veľkých dávok antibiotík však poskytuje úplné negatívne sérologické reakcie len u 12-18 % pacientov so sérologickou rezistenciou (2), pretože lieky zo skupiny penicilínov spôsobujú smrť infekčných agens inhibíciou biosyntézy ich bunkovej steny, ale nemajú imunosupresívne vlastnosti vo vzťahu k tvorbe protilátok (6). Známy spôsob liečby pacientov so sérorezistentným syfilisom pomocou antibiotík a nešpecifických činidiel (pentoxyl, pyrogenal, methylarucil). Táto terapia nevedie vždy k úplne negatívnym sérologickým reakciám (2). Cieľom vynálezu je zvýšiť účinnosť a skrátiť čas negatívnych klasických sérologických reakcií u pacientov so sérorezistentným syfilisom. Úloha je vyriešená vedením antibiotickej terapie s benzylpenicilínom v kombinácii s domácou imunokorekciou "Imunofan" pre pacientov so sérorezistentným syfilisom. Účinnou zložkou tohto lieku je hexapeptid vzorca C 36 H 61 O 10 13 s molekulovou hmotnosťou 836 D. Imunokorektor "Imunofan" je schválený na použitie na prevenciu a liečbu stavov imunodeficiencie rôznej etiológie a chorôb s sprievodné poruchy imunity (návod na použitie roztoku imunofanu zo dňa 13.06.1996, evidenčné číslo 96/283/2, 96/283/5, 96/283/14). Droga má detoxikačný, hepatoprotektívny a imunoregulačný účinok. Predovšetkým posilňuje reakcie fagocytózy a smrti intracelulárnych baktérií, koriguje ukazovatele humorálnej a bunkovej imunity, obnovuje imunoregulačný index (4). Tento liek bol prvýkrát použitý pri liečbe sérorezistentného syfilisu s cieľom urýchliť elimináciu antitreponemálnych a reaginových protilátok produkovaných počas syfilitickej infekcie. Podstata navrhovaného spôsobu liečby spočíva v súčasnom užívaní antibiotík a 0,005% roztoku imunofanu, ktorý sa podáva intramuskulárne 1 ml 1x denne v intervale 48 hodín, 10 injekcií na liečebný cyklus. Metóda bola testovaná v klinických podmienkach. Pozorovaní boli pacienti so sérorezistentným syfilisom, ktorí predtým dostávali plnohodnotnú antisyfilitickú liečbu liekmi z penicilínovej série s vysokým stupňom trvania (retarpen a extencilín). Pri následnej klinickej a sérologickej kontrole pretrvávali pozitívne sérologické reakcie 1,5-2,5 roka. Pacienti boli liečení podľa nárokovaného spôsobu. Po liečbe u pacientov so sérorezistentným syfilisom v období od 3 do 12 mesiacov došlo k úplnej negativite sérologických reakcií. Kontrolnú skupinu tvorili pacienti so sérorezistenciou, ktorým bola predpísaná monoterapia benzylpenicilínom podľa všeobecne akceptovanej schémy (9). Porovnávacie údaje o negativite klasických sérologických reakcií v závislosti od spôsobu liečby sú uvedené v tabuľke. Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi. Príklad 1. B-IS., 22 rokov, anamnéza 1347. Diagnóza: sérorezistentný syfilis. Bola hospitalizovaná na pohlavnom oddelení Kliniky kožných a pohlavných chorôb Saratovskej lekárskej univerzity 10. 01.2000 Žiadne sťažnosti. V septembri 1997 dostala 4 injekcie extencilínu v dávke 2 400 000 jednotiek v anonymnej vyšetrovacej a liečebnej miestnosti z dôvodu sekundárneho recidivujúceho syfilisu. Neskôr, v procese klinickej a sérologickej kontroly, bola pozorovaná slabo pozitívna dynamika CSR. Pri ďalšom vyšetrení 26.12.1999 (2 roky a 3 mesiace po ukončení špecifickej terapie): PK s kardiolipínovým antigénom - 1+; treponém - 3+; RMP - 2+. Sexuálne vzťahy po liečbe kategoricky popiera. Slobodný. Objektívne: stav pacienta je uspokojivý. Na koži a viditeľných slizniciach neboli žiadne aktívne prejavy syfilisu. Špecifická patológia viscerálnych orgánov, nervového systému a orgánu zraku nebola stanovená. Výsledky laboratórneho vyšetrenia: kompletný krvný obraz a moč bez patológie, tymolový test 3,6 jednotiek, cukor v krvi 3,4 mmol/l. CSR z 1.11.2000: RV s kardiolipínovým antigénom - 1+; treponém - 2+; RMP - 1+ RV s likvorom je negatívny. Po vyšetrení bol pacient liečený podľa vynálezu benzylpenicilínom, 1 milión jednotiek 6-krát denne počas 20 dní, so súčasnou intramuskulárnou injekciou 0,005% roztoku imunofanu, 1,0 ml, 1-krát denne, po 48 hodinách. , 10 injekcií. Pri vyšetrení po 6, 9 a 12 mesiacoch je koža a viditeľné sliznice bez aktívnych prejavov syfilisu. CSR z 25. decembra 2000: RV s kardiolipínovým antigénom - negatívny; treponemálny antigén - negatívny; RMP - neg. Príklad 2. B-th P., vo veku 38 rokov, bol prijatý na kliniku 14.01.2000 Diagnóza: sérorezistentný syfilis. Nepodáva žiadne sťažnosti. V júni 1997 v dermatovenerologickom ambulancii v Saratove v súvislosti s diagnózou latentného včasného syfilisu dostal liečbu extencilínom v dávke 2 400 000 IU v množstve 4 injekcie intramuskulárne. Počas klinickej a sérologickej kontroly bola pozorovaná slabo pozitívna dynamika CSR vo forme poklesu titrov protilátok vo vzťahu ku kardiolipínovým a treponémovým antigénom. Pri ďalšom vyšetrení 21.12.1999 (2,5 roka po ukončení špecifickej terapie): RV s kardiolipínovým antigénom - 2+; treponemálny antigén - 3+; RMP - 2+. U manželky neboli zistené žiadne prejavy syfilisu, CSR bola negatívna. Objektívne: všeobecný stav je uspokojivý. Na koži a viditeľných slizniciach nie sú žiadne aktívne prejavy syfilisu. Neurologický stav bez patológie. RV s likvorom je negatívna. Sluch a zrak bez patológie. Krvná CSR od 14.01.2000: RV s kardiolipínovým antigénom - 2+; treponemálny antigén - 3+; RMP - 2+. Liečba prebiehala podľa nárokovaného spôsobu na nemocničnej klinike kožných a pohlavných chorôb benzylpenicilínom intramuskulárne v dávke 1 milión U 6-krát denne počas 20 dní so súčasným podávaním 0,005 % roztoku imunofanu 1 ml 1-krát denne. intramuskulárne, po 48 hodinách, 10 injekcií. Pri kontrolnom vyšetrení po 6, 9, 12 mesiacoch je koža a viditeľné sliznice bez aktívnych prejavov syfilitickej infekcie. CSR zo dňa 1.12.2001: RV s kardiolipínovým antigénom - neg.; treponemálny antigén - negatívny; RMP - neg. Príklad ilustrujúci liečbu pacienta podľa všeobecne akceptovanej schémy. Príklad 3. B-I V., 23-ročný, bol prijatý na kliniku 21. januára 2000. Diagnóza: sérorezistentný syfilis. V júni 1998 v dermatovenerologickom ambulancii v Saratove v súvislosti s diagnózou latentného včasného syfilisu dostala liečbu retarpenom v dávke 2 400 000 jednotiek v množstve 4 injekcie. V procese klinickej a sérologickej kontroly bola pozorovaná slabo pozitívna dynamika TFR vo forme mierneho poklesu stupňa pozitivity TFR. Pri ďalšom vyšetrení 27.12.1999 (1,5 roka po ukončení špecifickej liečby): RV s kardiolipínovým antigénom - 1+; treponemálny antigén - 2+; RMP - 1+. Manžel nemal žiadne prejavy syfilisu, CSR bola negatívna. Objektívne: všeobecný stav je uspokojivý. Na koži a viditeľných slizniciach nie sú žiadne aktívne prejavy syfilisu. Neurologický stav bez patológie. RV s likvorom je negatívna. Sluch a zrak sa nezmenili CSR krv od 21. 1. 2000: RV s kardiolipínovým antigénom - 3+; treponemálny antigén - 2+; RMP - 1+. Liečba sa uskutočňovala v nemocnici podľa všeobecne akceptovanej schémy: benzylpenicilín intramuskulárne v dávke 1 milión jednotiek 6-krát denne počas 20 dní. Pri kontrolnom vyšetrení CSR po 9 a 12 mesiacoch: RV s kardiolipínovým antigénom - 3+; treponemálny antigén - 2+; RMP - 1+. Z pozorovania pacientov liečených podľa nárokovaného spôsobu sa teda zistila pozitívna dynamika sérologických reakcií, ktorá sa prejavuje skrátením času ich negativity v porovnaní s tradičným spôsobom liečby, čo znižuje pobyt pacientov v ambulancii. Počas liečby navrhovanou metódou neboli zaznamenané žiadne vedľajšie účinky. Zdroje informácií 1. Borisenko K.K., Lezvinskaya E.M., Voronin Yu.V., Pataridze I.F. a iné.Úloha niektorých faktorov humorálnej a bunkovej imunity v patogenéze syfilisu // Vestn. dermatol. - 1984. - 6. - S.30-34. 2. Vasiliev T. V., Ovchinnikov N.M., Vinokurov N.V., Rakhmanova N.V., Stoyanova O.A., Milonova T.I., Orlina E.A. O liečbe pacientov so sérorezistentným syfilisom // Vestn. dermatol. - 1983. - 1. - S.27-32. 3. Dovžanský S.I. Klinické hodnotenie serorezistencie pri syfilise // Russkiy med. časopis. - 1998, V.6. - 15. - S.977-979. 4. Návod na použitie roztoku imunofanu 0,005% na injekciu (priložený k prípravku). 5. Kožné a pohlavné choroby: syfilis: štatistické materiály // Sov. zdravotná starostlivosť. - 1988. - 2. - S.66-72. 6. Maškovskij M.D. Lieky. T.2. - 12. vyd. - M.: Medicína, 1993. - S.245-250. 7. Milic M.V. vývoj syfilisu. - M.: Medicína, 1987. - 158 s. 8. Rodionov A.N. Syfilis: príručka pre lekárov. - Petrohrad: Peter Press, 1997. - S.226-229; 274-277. 9. Skripkin Yu.K., Kubanova A.A., Akovbyan V.A., Borisenko K.K. a iné Liečba a prevencia syfilisu // Vestn. dermatol. - 2000. - 1. - S.62-67. 10. Sokolovský E.V. Sérologická rezistencia po liečbe syfilisu (príčiny a faktory vývoja, prevencia a liečba). Abstraktné dis. ... Dr. med. vedy. Petrohrad, 1995. - 40 s.
Nárokovať
Spôsob liečby pacientov so sérorezistentným syfilisom antibiotickou terapiou so súčasnou imunokorekciou, vyznačujúci sa tým, že ako imunokorektor sa používa 0,005 % roztok imunofanu, ktorý sa podáva v intervale 48 hodín (2 dni), 1,0 ml, 10 injekcií. za kurz.
Podobné patenty:
Vynález sa týka N-acylovaných pseudodipeptidov všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 označujú každú acylovú skupinu karboxylovej kyseliny s 2 až 24 atómami uhlíka, ktorá môže byť nasýtená alebo nenasýtená, lineárna alebo rozvetvená, nesubstituovaná alebo obsahujúca jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyl, alkyl, alkoxy, acyloxy, amino, acylamino, acyltio a C1-C24 alkyltio skupín; deskriptory m, p a q môžu nadobúdať hodnoty od 1 do 10; deskriptor n môže nadobúdať hodnoty od 0 do 10; X a Y sú každý vodík alebo kyslá skupina vybraná z nasledujúcich skupín: karboxy-C1-C5-alkyl, -CH-[(CH2)mCOOH][(CH2)nCOOH], kde m = 0-5 a n = 0 - 5, fosfono-C1-C5-alkyl, dihydroxyfosforyloxy-C1-C5-alkyl, dimetoxyfosforyl, fosfono, hydroxysulfonyl, hydroxysulfonyl-C1-C5-alkyl, hydroxysulfonyloxy-C1-C5-alkyl v neutrálnej alebo nabitej forme, za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov X a Y predstavuje kyslú skupinu, ako je definovaná vyššie, v neutrálnej alebo nabitej forme, A a B nezávisle od seba predstavujú atóm kyslíka, atóm síry alebo iminoskupinu -NH-; a ich terapeuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s imunomodulačnými vlastnosťami obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I ako aktívnu zložku
Vynález sa týka nových imidazonaftyridínov vzorcov (I) a (II), v ktorých A predstavuje =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N=CR alebo = CR-CR=CR-N=; B je -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2, C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2, -C(R)2- C(R)2-NR-C(R)2 alebo C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR, kde R je vodík, R1 je vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný C1-20 -alkyl, C1-20-alkylén-NR3-QX-R4, kde Q- predstavuje -CO alebo -S02-, X je jednoduchá väzba, -0- alebo -NR3 a R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl alebo C1-20 - alkyl alebo C2-20-alkenyl
Vynález sa týka nových amínových derivátov vzorca (I), kde R1 predstavuje karbamoylovú skupinu (ktorá môže mať jeden alebo dva substituenty opísané nižšie), tiokarbamoylovú skupinu (ktorá môže mať jeden alebo dva substituenty opísané nižšie), sulfonylovú skupinu ( ktorá môže mať jeden substituent opísaný nižšie) alebo karbonylovú skupinu (ktorá má jeden substituent opísaný nižšie); R2 predstavuje atóm vodíka; R3 je C1-C10 alkylová skupina; W1, W2 a W3 každé predstavuje jednoduchú väzbu alebo C1-C8 alkylénovú skupinu; X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry; Y predstavuje atóm kyslíka; Q predstavuje atóm síry; Z predstavuje skupinu =CH alebo atóm dusíka; Ar predstavuje benzénový alebo naftalénový kruh; L predstavuje 1 až 2 substituenty na kruhu Ar a každý substituent predstavuje atóm vodíka, C1-C6 alkylovú skupinu; substituent je (i) C1-C10 alkylová skupina, (ii) C3-C10 cykloalkylová skupina, (iii) fenylová skupina (ktorá môže mať 1 až 3 substituenty, ako je opísané nižšie), atď.; substituentom je (i) C1-C6 alkylová skupina, (ii) C1-C6 halogénalkylová skupina, (iii) C1-C6 alkoxylová skupina, (iv) atóm halogénu, (v) hydroxylová skupina, (vi) kyano skupina, (vii) nitro skupina, (viii) alkyléndioxy skupina; alebo jej farmakologicky prijateľné soli alebo estery
Koncept sérorezistencie
V medzinárodnej praxi sa účinnosť liečby syfilisu hodnotí na základe výsledkov sérologických reakcií a neanalyzuje sa samotný titer, ale dynamika poklesu titra. Tento spôsob hodnotenia sa nazýva semikvantitatívny, to znamená, že sa neuskutočňuje v absolútnych číslach, ale v kategóriách „viac-menej“, „málo-veľa“.
Liečba sa považuje za bezpodmienečne účinnú, ak sa do jedného roka po ukončení liečby titer protilátok v mikroprecipitačnej reakcii (RMP) zníži 4-krát alebo viac. V tomto prípade je sledovanie pacienta ukončené.
Špecifická terapia vykonávaná regulovanými metódami nie vždy poskytuje negatívne sérologické reakcie. V niektorých prípadoch sa pozoruje fenomén sérorezistencie (SR) - pozitívne sérologické reakcie u pacientov liečených na syfilis.
Odolnosť voči sérom(sérum + resistentia; "sérová rezistencia") je určitý stav organizmu, pri ktorom neklesá pretrvávajúca pozitivita CSR séroreakčného komplexu (RCC s treponemálnym antigénom + RMP s kardiolipínovým antigénom) ani titrov reaginov (antikardiolipínové protilátky) v RMP. o 4-krát a viac do 1 roka po ukončení plnohodnotnej špecifickej liečby včasných štádií syfilisu (včasné štádiá syfilisu sú, keď ochorenie trvá menej ako dva roky). Otázka SR po liečbe neskorých foriem syfilisu v súčasnosti nie je nastolená.
Predtým sa používal termín „ser-rezistentný syfilis“, ktorý nemožno považovať za správny. Prijateľnejšou definíciou by bola „serorezistencia po liečbe syfilisu“.
Serorezistencia nie je nezávislá choroba. Odráža stav vzťahu medzi patogénom a konkrétnym organizmom pacienta. Rezistencia na séro sa považuje za laboratórny príznak neúplnej mikrobiologickej sanitácie, alebo za stav, keď patogén zostal v organizme v neaktívnom stave bez klinických prejavov po komplexnej plnohodnotnej liečbe včasného syfilisu. V SR zostávajú laboratórne testy (CSR) u dospelých po 1 roku a viac trvalo pozitívne.
Okrem toho koncept oneskorené negatívne sérologické reakcie(ZSNR). V prípadoch, keď počas roka po ukončení liečby zostávajú výsledky testov (CSR) trvalo pozitívne, bez tendencie znižovať titer reaginov, treba hovoriť o sérorezistencii. Ak dôjde k zníženiu titra reaginov 4-krát alebo viac, ale nedôjde k úplnej negativite CSR, takéto prípady by sa mali považovať za oneskorené negatívne sérologické reakcie.
Absencia alebo spomalenie negatívnych sérologických reakcií u niektorých pacientov po adekvátnej terapii nie je novinkou. Syfilidológovia čelia tomuto problému už desaťročia, pričom používajú rôzne lieky. Sérorezistencia bola zaznamenaná už v prepenicilínovej ére, v prvých rokoch po zavedení séroreakcií do diagnostiky syfilisu.
V súčasnosti sa čoraz častejšie pozoruje sérorezistencia a oneskorené negatívne séroreakcie. Vysvetľuje sa to po prvé nezvyčajne vysokým výskytom počas epidémie na konci dvadsiateho storočia a po druhé rozšíreným používaním metód liečby syfilisu pomocou penicilínových prípravkov durant v 90. rokoch minulého storočia, ako aj skrátením trvanie liečby. Podľa rôznych autorov sa v súčasnosti CP vyskytuje s frekvenciou 1,5 až 20 %. V posledných rokoch sa čoraz častejšie zaznamenávajú zlyhania v liečbe pacientov so syfilisom, čo vedie k nárastu prípadov sérorezistencie.
Problém serorezistencie pri syfilise je veľmi významný. Je akútna pre venerológov aj vedcov, ktorí sa neúspešne snažia nájsť spôsoby, ako ju riešiť, a ponúkajú aj úpravy liečebných metód. Tento jav je naliehavým problémom nielen modernej syfilidológie, ale aj imunológie. Dodnes neexistuje jednotná teória výskytu sérorezistencie pri syfilise.
Dôvody rozvoja sérorezistencie sa aktívne skúmajú. Výskumníci sa snažia zistiť, prečo sa u syfilisu vyskytuje se-rezistencia, ale medzi nimi neexistuje konsenzus o tomto probléme. Otázka príčin serorezistencie po liečbe syfilisu zostáva jednou z najťažších v praktickej aj teoretickej medicíne. Je však dokázané, že čím neskôr sa s liečbou začne, tým častejšie vzniká sérorezistencia.
Syfilis nie je len medicínsky, ale aj spoločenský problém, ktorý ohrozuje zdravie národa. Okrem toho si diagnostika a opätovná liečba pacientov so sérorezistentným syfilisom vyžadujú dodatočné materiálne náklady. Preto je potrebné vyvinúť efektívnejšie metódy liečby syfilisu, ktoré by znížili riziko vzniku sérorezistencie, ako aj vykonať vhodné epidemiologické a terapeutické opatrenia.
História termínu a štúdium sérorezistencie
Po prvý raz zaviedol pojem sérologická rezistencia do venerológie Milian G., ktorý v roku 1912 upozornil na možnosť absencie negatívnej Wassermanovej reakcie s kardiolipínovým antigénom u niektorých pacientov dostatočne liečených na syfilis.
Mnoho domácich vedcov študuje fenomén sérorezistencie. Ich vedecký a aplikovaný výskum sa týkal tak diagnostiky, ako aj vývoja nových patogeneticky podložených prístupov k liečbe syfilisu. Štúdie tejto problematiky sú veľmi náročné z dôvodu nemožnosti kultivácie bledého treponému in vitro.
Miličova klasifikácia
Zaujímavá je klasifikácia sérologickej rezistencie, ktorú navrhol Milic M.V. v roku 1987 Milic navrhol rozdeliť sérorezistenciu na skutočnú, relatívnu a pseudosérorezistenciu. Z tohto členenia vyplýva odlišný prístup k terapeutickým a epidemiologickým opatreniam vo vzťahu k rôznym kategóriám pacientov. Hranice medzi typmi nie sú jasne definované kvôli nejednoznačnosti predstáv o ich príčinách a nedostatku spoľahlivých diagnostických kritérií. Ide skôr o teoretické úvahy, ktoré rozširujú naše chápanie sérorezistencie pri syfilise.
Skutočná sérorezistencia sa vyvíja u pacientov po liečbe s krátkym trvaním treponému v tele (obdobie infekcie nie je dlhšie ako 6 mesiacov). Vzniká po dostatočnej liečbe u pacientov s čerstvými formami syfilisu – skorým, sekundárnym recidivujúcim alebo latentným syfilisom s trvaním ochorenia do 6 mesiacov. Títo pacienti majú počas liečby kolísanie titra protilátok, ale nedochádza k úplným negatívnym séroreakciám.
Hlavné faktory rozvoja skutočnej sérorezistencie sú:
nedostatočná špecifická liečba u pacientov z rôznych dôvodov,
chronická intoxikácia alkoholom a
somatickú záťaž.
Skutočná sérorezistencia sa vytvára u osôb s klinickým vyliečením a je spôsobená pretrvávaním treponema pallidum v tele, ktoré nestratilo svoje antigénne vlastnosti. Pozitívne výsledky vysoko senzitívnych treponémových testov (RIF-abs-IgM, ELISA - abs) poukazujú na skutočnú sérorezistenciu, vyžadujúcu dodatočné vyšetrenie a špecifickú liečbu pacientov.
Skutočná sérorezistencia sa zhoduje s progradientným priebehom syfilitickej infekcie, keď ochorenie progreduje s nárastom symptómov. Dôkladným vyšetrením sa zistia špecifické zmeny na vnútorných orgánoch a nervovom systéme (potrebné je vyšetrenie likvoru). Je to skutočná sérorezistencia, ktorá naznačuje potrebu ďalšej špecifickej liečby. Pacienti sú liečení etiotropnou a imunokorektívnou liečbou.
Na liečbu skutočnej sérorezistencie sa dodatočne používajú antibiotiká podľa liečebných režimov pre sekundárny recidivujúci syfilis. Okrem toho sú zobrazené imunomodulátory, biogénne stimulanty. Obdobie sledovania skutočnej sérorezistencie je 5 rokov.
Relatívna odolnosť voči síre sa vyvíja u osôb, ktoré začali liečbu latentného skorého syfilisu (menej často sekundárne recidivujúceho) po šiestich alebo viacerých mesiacoch od okamihu infekcie. O relatívnej sérorezistencii môžeme hovoriť v prípadoch, keď pacienti so skorými formami syfilisu dostávali adekvátnu liečbu s dobou infekcie dlhšou ako 6 mesiacov, ale v sérologických testoch nedošlo k poklesu titrov. Dodatočná liečba nemení indikátory séroreakcií.
Hlavným dôvodom relatívnej sérorezistencie je dlhý (často latentný) priebeh syfilisu. Vznik relatívnej sérorezistencie je vysvetlený rôznymi teóriami. Jeden z nich naznačuje, že relatívna sérorezistencia je udržiavaná prítomnosťou nízko- a avirulentných cýst a L-foriem v tele.
Iná teória naznačuje imunologické mechanizmy vzniku sérorezistencie pri syfilise. Táto teória súvisí s konceptom anti-idiotypických protilátok (sekundárnych), vytvorených ako odpoveď na výskyt anti-treponémových protilátok.
Predpokladá sa, že počas latentného priebehu syfilisu sa môžu rozvinúť rôzne imunologické reakcie, vrátane syntézy antiidiotypických protilátok. Jednou z najdôležitejších vlastností takýchto protilátok je schopnosť reprodukovať štrukturálne a niektoré funkčné vlastnosti antigénov treponema pallidum a vyvolať špecifickú imunitnú odpoveď zaznamenanú treponémovými testami (CSR, RIF, IgM-RIF-abs, ELISA-abs, RIBT ) po dlhodobej liečbe. Tieto protilátky pretrvávajú aj po vymiznutí infekčného faktora („imunitná pamäť“) a nereagujú na antibiotickú liečbu. Prítomnosť anti-idiotypických protilátok bola hlásená vedcami v mnohých publikáciách (T.M. Bakhmetyeva a kol., 1988; S.I. Danilov, 1996).
Zároveň, keďže antigén (T. pallidum) v tele chýba, nie je potrebná ďalšia liečba. Pri tomto chápaní relatívnej sérorezistencie nie je potrebná ďalšia špecifická terapia, ale postačuje len imunokorekcia pacientov. Doteraz bola izolácia a identifikácia anti-idiotypických protilátok náročná a vysvetlenie sérorezistencie ich prítomnosťou zostáva otázne.
Pseudoodolnosť- ide o úplnú absenciu pôvodcu ochorenia v organizme s pretrvávajúcimi pozitívnymi séroreakciami v dôsledku porúch imunitného systému. Tieto poruchy vedú k neustálej aktivácii imunokompetentných buniek, v dôsledku čoho sa protilátky naďalej tvoria a sú stanovené pri rôznych sérologických testoch („sérologická jazva“).
Pri pseudosérorezistencii treponémy v ľudskom tele chýbajú a výsledky testov možno považovať za falošne pozitívne biologické reakcie. Pojem pseudo-odpor je oveľa menej používaný ako ostatné dva pojmy. Podstatu pseudorezistencie treba študovať, pretože. nie je jasné, ako ho odlíšiť od skutočného odporu.
Jedným z príkladov je gravidita, v ktorej sú možné nielen falošne pozitívne výsledky CSR, ale v niektorých prípadoch aj pozitivita vysoko citlivých sérologických testov (RIF a RIBT), čo prispieva k nadmernej diagnóze syfilisu.
Testovacie metódy
MVMilich (1987) napísal: "Otázka sa výrazne zjednoduší, keď sa vyvinie reakcia (test), ktorá v prípade pozitívnych sérologických reakcií umožní spoľahlivo posúdiť povahu tejto pozitivity."
Napriek dlhoročnému úsiliu domácich a zahraničných vedcov, vývojárov a výrobcov diagnostických systémov sa zatiaľ nepodarilo vytvoriť spoľahlivé metodiky, ktoré by umožnili diagnostikovať prítomnosť (neprítomnosť) treponému v ľudskom organizme po adekvátnej a kompletnej terapii.
Dokázať úplnú absenciu treponému v prítomnosti protilátok je technicky takmer nemožné, pretože. takmer všetky používané nepriame metódy sú založené na protilátkovej odpovedi. Negatívny výsledok priamych testov nepreukazuje neprítomnosť bledého treponému v tele, bez ohľadu na prítomnosť špecifických alebo reaginických protilátok. Okrem toho sa pri testovaní vyskytujú problémy s biologickými falošne pozitívnymi reakciami, „prozónovým“ efektom (negatívne výsledky testov v dôsledku prítomnosti obrovského množstva protilátok), „prekrížením“ s boréliami a nepatogénnymi spirochétami, ako aj s tzv. problémy s reakciou rýchlych testov na iné treponematózy (yaws)., pinta a bejel).
Výsledky sérologických reakcií nemôžu mať nezávislú diagnostickú hodnotu, umožňujú len v kombinácii s klinikou správne navigovať v diagnóze a správne posúdiť kvalitu liečby u konkrétneho pacienta. "Sérologické zrkadlo" je jedným z najdôležitejších kritérií na vyliečenie u ľudí, ktorí mali syfilis.
Diferenciácia typov sérorezistencie je spravidla založená na anamnestických a sérologických údajoch. Stanovenie sérorezistencie je založené na výsledkoch komplexu séroreakcií (KSR, RIBT a RIF).
Veľký význam sa prikladá registrácii špecifických IgM-ELISA protilátok v reakciách Ig M -SPHA, 19S - Ig I - RIF-abs. a Ig M ELISA (Lyakhov V.R.. Borisenko K.K. a kol. 1990; Narratives H.H. a kol.. 1990; Holzmann H.R.. 1987; Cschnait F.. 1989). Namáhavosť týchto metód, nedostatok primeranej materiálno-technickej základne v mnohých zdravotníckych zariadeniach však neumožňuje ich rozsiahle zavedenie do praktickej venerológie.
Vyhodnotenie výsledkov séroreakcií naznačuje, že jedným z najskorších príznakov primárneho obdobia syfilisu je vznik protilátok proti bledému treponému, stanovené v RIF, pričom CSR je stále negatívne. V budúcnosti, 6 týždňov po infekcii, ako sa syfilitická infekcia vyvíja, zostávajúce reakcie (DAC, RIBT) sa postupne stávajú pozitívnymi. Ak pri klinicky výrazných formách aktívneho syfilisu umožňujú séroreakcie potvrdenie a objasnenie diagnózy, potom pri latentných formách sú hlavným a často jediným kritériom.
Dynamika séroreakcií v priebehu liečby, ktorá sa prejavuje poklesom titra reaginov v CSR a následné negatívne reakcie, svedčí o priaznivom výsledku liečby. Miera negativity CSC je u rôznych pacientov veľmi variabilná. U väčšiny pacientov s čerstvými formami syfilisu sa štandardné séroreakcie stávajú negatívnymi v prvých 4-6 mesiacoch po liečbe penicilínom: v primárnom séropozitívnom období syfilisu u 1/3 pacientov - po 2-3 mesiacoch, v čerstvom sekundárnom - po 7. -8 mesiacov, pri sekundárnych recidivujúcich skorých latentných - po 10 - 12 mesiacoch a neskôr. RIF a RIBT sú negatívne ovplyvnené oveľa pomalšie (po 3-4 rokoch).
Na konci liečby pacientov s neskorými formami syfilisu (neskorý latentný, viscerálny, neurosyfilis, neskorý kongenitálny syfilis) môžu zostať CSR a najmä RIF a RIBT doživotne pozitívne. V prípadoch, keď po plnohodnotnej liečbe pretrvávajú pozitívne reakcie RIBT s nástupom negatívneho CSR, dochádza podľa niektorých autorov k takzvanej stopovej reakcii alebo „sérologickej jazve“. Prítomnosť infekčného procesu je odmietnutá.
Stanovením diagnózy „serorezistentný syfilis“ teda potvrdzujeme, že pacient má infekčný proces, a to zďaleka nie je vždy pravda, hovorí N. I. Ilyin a kol. (1984), pričom v niektorých prípadoch považujú za stopu pozitívne sérologické reakcie na syfilis.
Početné pozorovania naznačujú možné oneskorenie alebo prítomnosť pretrvávajúcich pozitívnych séroreakcií aj u pacientov, ktorí boli intenzívne liečení na skoré formy syfilisu (primárny séropozitívny, sekundárny a latentný syfilis). Počet takýchto prípadov sa zvyšuje so zvyšujúcim sa trvaním ochorenia, t.j. obdobím od okamihu infekcie do začiatku špecifickej terapie. Táto okolnosť vyvoláva mimoriadne dôležitý problém týkajúci sa rozvoja sérorezistencie na syfilis, ktorej interpretácia je veľmi kontroverzná.
Falošne pozitívne výsledky testov
Problém sérorezistencie úzko súvisí s diagnostikou latentných foriem syfilisu a pretrvávajúcich „chronických“ falošne pozitívnych reakcií u zdravých jedincov alebo pacientov s inými ochoreniami (zhubné nádory, leukémia, ochorenia spojivového tkaniva, cirhóza pečene, lepra, malária atď. .).
Pri stanovení diagnózy SR je potrebné v prvom rade vylúčiť možnosť prítomnosti nešpecifických (falošne pozitívnych) séroreakcií. Falošne pozitívne výsledky môžu byť spojené s niektorými sprievodnými ochoreniami, ako sú hepatitída, tuberkulóza, masívne ložiská zápalu a regenerácie, novotvary, kolagenózy atď. Tieto ochorenia vedú k polyklonálnej aktivácii lymfoidných buniek a v dôsledku toho k tvorbe antikardiolipínu protilátky (reagins), ktoré interagujú s kardiolipínovým antigénom.
Nesprávna interpretácia výsledkov séroreakcií často vedie k hrubým diagnostickým chybám, ktoré vedú k dramatickým až tragickým situáciám. V tomto smere zohráva dôležitú úlohu včasné dôkladné a komplexné vyšetrenie pred liečbou, aby sa predišlo často sa vyskytujúcej nadmernej diagnóze (najmä neznámy syfilis, lues ignorata). Všetky chyby a nepresnosti je možné eliminovať úzkym kontaktom lekárov a laboratórnych asistentov.
Diferenciálna diagnostická hodnota sérologických reakcií je obzvlášť jasne odhalená pri titrácii študovaných krvných sér. Zvýšené titre reaginov a protilátok sú charakteristické pre syfilitickú infekciu, zatiaľ čo titre falošne pozitívnych reakcií sú často nízke (1:40) a nestabilné, hoci v 3–5 % môžu byť vyššie (od 1:160 do 1: 640).
Príčiny vzniku serorezistencie u pacientov
Napriek početným štúdiám sérorezistentného syfilisu zostávajú príčiny a mechanizmy rozvoja tohto stavu nejasné. Neexistuje jednotná teória vývoja sérorezistencie. Stále neexistuje jednoznačná odpoveď na otázku: prečo sa u niektorých pacientov vyvinie sérorezistencia, zatiaľ čo u iných nie.
Zostáva relevantné študovať epidemiologické črty, komorbiditu, črty sérologických reakcií u pacientov so sérologickou rezistenciou po liečbe syfilisu. Z praktického hľadiska je dôležité určiť kritériá, ktoré umožňujú predpovedať vývoj sérorezistencie a podľa možnosti jej predchádzať.
Existujú rôzne literárne údaje o príčinách sérorezistencie. Moderná veda nedáva jednoznačnú odpoveď na otázku príčin tohto stavu. Sérorezistencia s rovnakou pravdepodobnosťou môže byť výsledkom pretrvávania L- a cystických foriem svetlého treponému v tele (neprístupných pôsobeniu antibiotík a zachovávajúcich si životaschopnosť v dôsledku neúplnej fagocytózy), ako aj imunopatologických zmien po syfilise. Tieto faktory môžu mať pre každého jednotlivého pacienta odlišný význam a vyskytujú sa v rôznych kombináciách. V súčasnosti je dôležité študovať faktory rozvoja sérorezistencie a posúdiť príspevok jedného alebo druhého z nich k vzniku sérorezistencie.
Časť dôvodov spojených s tým, že nedochádza k úplnému zničeniu treponému (tzv. pretrvávanie bledého treponému v tele). Toto
neskoro začatá špecifická liečba (v pokročilých štádiách syfilisu)
nekvalitná liečba
prerušená liečba
nesprávne zvolené liečebné režimy,
liečba durantovými prípravkami;
zvýšená rezistencia treponému na penicilínové prípravky
časté užívanie antibiotík pri komorbiditách
sprievodné infekcie a patológie, ťažké somatické ochorenia vnútorných orgánov a nervového systému (Bukharovich H.H.. 1971: Vinokurov I.N. et al.. 1985).
kombinácia syfilisu s inými pohlavne prenosnými infekciami,
transformácia treponémov na L-formy, cysty alebo zachovanie treponémov uzavretých v polymembránových fagozómoch a koexistujúcich s hostiteľským organizmom. Práce NM Ovchinnikova a VV Delekatorskyho (1976) preukázali možnosť biologickej transformácie bledého treponému s tvorbou cýst a L-foriem patogénu s ich zachovaním do konca liečby v intaktnom stave v endoteli kapilár, čo umožňuje vysvetliť príčiny zlyhania liečby a spomalenie negatívnych sérologických reakcií.
Zmena (zníženie) reaktivity tela pacienta:
otravy z povolania a iné chronické intoxikácie,
zlé životné podmienky, výživa,
chronická intoxikácia alkoholom,
HIV infekcia,
hepatitída,
zneužívanie návykových látok,
užívanie drog;
imunosupresia na pozadí - porušenie imunity pod vplyvom vonkajších alebo genetických faktorov
Moderná sérologická diagnostika syfilisu neodhaľuje konkrétny dôvod pozitivity špecifických a nešpecifických sérologických reakcií pri absencii klinických údajov. Podľa I.P. Masetkina a kol. , pri špecifickej etiotropnej liečbe syfilisu, ale aj iných infekčných ochorení patogén (antigén) spočiatku z tela pacienta vymizne, pričom zmeny v organizme spôsobené chorobou (vrátane protilátok) vymiznú oveľa neskôr (perzistencia protilátok) alebo don vôbec nezmiznúť. Študovaný rozsah imunoglobulínov neposkytuje úplné informácie o tom, čo je základom tvorby protilátok: prítomnosť antigénov bledého treponému v tele (t. j. prítomnosť aktívneho alebo latentného infekčného procesu) alebo "vnútorný obraz" antigénu.
Podľa inej koncepcie je spomalenie negativity sérologických reakcií spojené s patologickými zmenami v imunologickom stave makroorganizmu. Množstvo výskumníkov poukazuje na autoimunitnú, alergickú povahu sérorezistencie (Budanova N.V., 1982: Glavinskaya T.A. a kol., 1984: Maksudov F.M.. 1984, Glozman V.N. a kol. 1991, Sokolovsky E.V., 1995). Imunologické zmeny v tele so sérorezistenciou sú dôležité nielen pre štúdium jeho patogenézy, ale aj pre vývoj racionálnych metód terapie. V posledných rokoch sa preukázal vysoký význam porúch imunity pri tvorbe SR a ZNSR.
Príčinou sérorezistencie môžu byť autoimunitné procesy v tele. Napríklad sérorezistencia môže súvisieť okrem iného s antifosfolipidovým syndrómom – rozvojom autoimunitnej reakcie a objavením sa protilátok proti rozšíreným fosfolipidovým determinantom prítomným na membránach krvných doštičiek, endotelových bunkách a nervovom tkanive.
Fenomén sérorezistencie môže byť spojený s mnohými dôvodmi:
1) začiatok liečby v neskorých štádiách syfilisu. Keďže pri dlhodobej existencii treponému v tele pacienta sa rýchlosť jeho delenia spomaľuje, čo znižuje účinnosť penicilínovej terapie. (Sokolovský E.V., 1995, Chimitova I.A. abstrakt);
3) prítomnosť sprievodných infekcií a somatických ochorení, pretrvávanie chronickej infekcie v tele - tuberkulóza, lepra, malária, leptospiróza (Glozman V.N. 1991, Ovchinnikov N.M. 1987)); Systémové ochorenia, masívne ložiská zápalu a regenerácie, rast nádorov teda môžu viesť k polyklonálnej aktivácii lymfoidných buniek a v dôsledku toho k tvorbe reaginov, ktoré interagujú s kardiolipínovým antigénom (Nesterenko V.G., Akovbyan V.A., 2005).
4) chronická intoxikácia alkoholom (Sokolovsky E.V., 1995, Zavyalov A.I. 2001, Vislobokov A.V. 2005);
5) užívanie drog (Zavialov A.I. 2001);
6) imunosupresia "na pozadí" - narušená imunita pod vplyvom vonkajších alebo genetických faktorov, ako aj pri infekcii HIV (Sokolovský E.V., 1995);
7) Je možné, že stav sérorezistencie u syfilisu je spôsobený genetickou predispozíciou, keďže títo pacienti vykazovali zvýšenú frekvenciu antigénov HLA B8, DR3, B18.
8) Akútna a chronická hepatitída rôznej etiológie, zvyčajne sprevádzaná cytolytickým syndrómom, vyskytujúca sa pri poruche metabolizmu globulínov a lipidov. (Vírusová hepatitída 1998, Ivashkin V.T., Bueverov A.O. 2001, SherlockSh, Dooley J. 1999)
Indikátory cytolytického syndrómu v prípade poškodenia hepatocytov, predovšetkým ich cytoplazmy a organel, sú enzýmy krvného séra, predovšetkým AST a ALT. ALT sa stanovuje hlavne v mitochondriách a v malej miere v cytoplazme hepatocytov. Najväčšiu hyperfermentémiu pozorujeme pri akútnej hepatitíde, v menšej miere pri chronickej hepatitíde rôznej etiológie a cirhóze. (Sherlock S, Dooley J. 1999)
V práci Afonina A. V. a kol. v štúdii 486 pacientov s rôznymi formami vírusovej hepatitídy a 91 pacientov so sérorezistenciou po kompletnej liečbe syfilisu sa dospelo k týmto záverom: v 5,1 % prípadov boli zistené falošne pozitívne biologické reakcie na syfilis a v 7,7 % prípadov pacientov so syfilisom zostali výsledky sérologickej štúdie pozitívne, čo môže byť okrem iného spôsobené prítomnosťou hepatitídy rôznej etiológie, vrátane vírusovej.
Okrem toho, nasledujúce podmienky podporujú rozvoj sérorezistencie u syfilisu:
1. prítomnosť sprievodnej mikroflóry, ktorá produkuje penicilinázu, ktorá neutralizuje penicilín zavedený do tela (Chebotarev V.V., Gaevskaya O.V. 2001);
2. premena bledých treponémov na L-formy, cysty, ktoré ťažko reagujú na pôsobenie penicilínu; (Danilov S.I., Nazarov P.G. 2000, Kubanova A.A., Frigo N.V., Kitaeva N.V., Rotanov S.V., 2006)
3. nález treponémov v polymembránových fagozómoch telových buniek, ktoré sú pre antibiotiká nedostupné; (Danilov S.I., Nazarov P.G. 2000)
4. celková metabolická porucha (zmeny metabolizmu globulínu a lipidov (Frigo N.V. 2001);
5. prítomnosť treponému v enkapsulovaných léziách;
6. Znížená citlivosť treponema pallidum na antibiotiká
N.M. Ovchinnikov a kol. Predpokladá sa, že nasledujúce stavy podporujú sérorezistenciu:
prítomnosť sprievodnej flóry, ktorá produkuje penicilinázu, ktorá neutralizuje penicilín zavedený do tela;
prechod bledého treponému do L-foriem, cýst, granúl, ktoré ťažko reagujú na pôsobenie penicilínu;
nájdenie treponémov v polymembránových fagozómoch telových buniek neprístupných pre antibiotiká;
metabolické ochorenie;
prítomnosť treponému v enkapsulovaných léziách.
Dôvod vzniku sérorezistencie zostáva nepreskúmaný, ale je dokázané, že čím neskôr sa začne s liečbou, tým častejšie sa sérorezistencia rozvinie. U týchto pacientov sa zistilo zvýšenie hladiny INF-γ, čo odráža prevahu imunoregulácie typu Th-1.
Oneskorené negatívne sérologické reakcie
Ak sa rok po plnohodnotnej liečbe včasných štádií syfilisu nevyskytne negativita RSK alebo RMP, ale dôjde k poklesu titra reagin (aspoň 4-krát) alebo k zníženiu stupňa pozitivity RSK z prudko pozitívneho na slabo pozitívny, tento stav dostal názov oneskorené negatívne sérologické reakcie (ZNSR). Podľa rôznych autorov sa ZNSR po terapii syfilisu rôznymi metódami pohybuje od 15 % do 30 %.
Otázka spomalenia negativity sérologických reakcií po plnohodnotnej liečbe syfilisu zostáva jednou z najdôležitejších v syfilidológii, rovnako ako problém sérorezistencie. Oneskorené negatívne séroreakcie sú často mylne považované za SR, pretože časový rámec tohto javu je dosť nejasný. Nezrovnalosti sú čiastočne spôsobené tým, že sa posudzuje miera pozitivity séroreakcií (od + do 4+), t.j. Samotné hodnotenie je dosť subjektívne.
Predpokladá sa, že príčiny MNS sú rovnaké ako u SR – pretrvávanie bledých trenonémov v organizme a poruchy imunity.
Problém skúmania príčin NSD zostáva relevantný a priťahuje pozornosť mnohých výskumníkov. Informácie o mechanizmoch NSR po liečbe skorých foriem syfilisu sú často protichodné a vyžadujú si ďalšie štúdium.
Zachovanie bledého treponému v tele ako príčina serorezistencie
Bledý treponém má špeciálne vlastnosti, ktoré mu umožňujú "uniknúť" z ľudského imunitného systému a z účinkov antibiotík. Štúdium morfológie bledého treponému pomocou elektrónového mikroskopu umožnilo stanoviť doteraz neznáme súvislosti v patogenéze ochorenia, možnosť jeho premeny na L-formy, cysty, granule, ktoré sa ťažko penicilínujú, nájdenie špirálových foriem treponém v polymembránových fagozómoch, v zapuzdrených ložiskách telových buniek, ktoré sú pre antibiotiká nedostupné.
Mnoho vedcov považuje prítomnosť skrytých ložísk bledého treponému, encystovaných hlboko v tkanivách, kde sú neprístupné účinkom liekov, za faktor vzniku rezistencie na síru. Tento postoj celkom presvedčivo demonštrujú práce Collarta P. et al. Experimentálne štúdie P. Collarta a kol. ukázali, že neskorá liečba, aj keď kvalitná, nedokáže úplne odstrániť všetky bledé treponémy v tele pacienta, ktoré pretrvávajú v encystovaných ložiskách vo forme nízkovirulentných alebo nevirulentných foriem. Týmto výskumníkom sa podarilo vytvoriť experimentálny syfilis u králikov infikovaných materiálom odobratým z lymfatických uzlín pacientov so sérorezistentným syfilisom, ktorý sa vytvoril po neskorej (od 6 mesiacov do 2 rokov) liečbe sekundárneho recidivujúceho syfilisu.
Je dokázané, že v stave sérologickej rezistencie prenikajú bledé treponémy do málo vaskularizovaných tkanív (tkanív s malým počtom krvných ciev a kapilár), ktoré sú pre imunokompetentné bunky a antibiotiká nedostupné. DNA Treponema pallidum bola nájdená v lymfatických uzlinách, šľachách, kostiach u jedincov s pozitívnymi krvnými sérologickými testami. Bledý treponém v tele koexistuje s hostiteľským organizmom, transformuje sa na L-formy, cysty alebo je uzavretý v polymembránových fagozómoch, pričom poskytuje antigénnu stimuláciu. Prítomnosť treponema pallidum v tkanivách podporuje humorálnu imunitnú odpoveď, ktorá sa prejavuje pozitívnymi krvnými sérologickými testami na syfilis.
Tvorba sérorezistencie po liečbe syfilisu môže byť teda spojená s pretrvávaním bledého treponému v tele pacienta. Za tohto predpokladu sa perzistencia patogénu v tele vysvetľuje ako výsledok dysregulácie fungovania makrofágovej väzby imunity, ktorá sa vyvíja pod vplyvom infekčného agens a / alebo je spojená s genetickou predispozíciou.
L-formy a cystové formy treponema pallidum ako možná príčina vzniku serorezistencie
Viacerí vedci spájajú vznik SR s objavením sa cystickej formy udržateľného prežívania a reprodukcie bledého treponému v tele človeka infikovaného syfilisom s jeho pretrvávaním počas latentného priebehu syfilisu. Opisujú sa L-formy T. pallidum, čo sú guľovité alebo zaoblené útvary rôznych veľkostí a elektrónových hustôt, ktoré sú evolučnými formami pôvodcu syfilisu so zníženou antigenicitou, ktoré zabezpečujú jeho zachovanie v nepriaznivých podmienkach prežitia a vývoja. tzv. tachyfylaxie (odolnosť patogénu voči opakovaným cyklom špecifickej liečby) a jedným z faktorov vzniku takýchto foriem prežívania je nedostatočná liečba.
Ešte v roku 1951. E. Klieneberger-Nobel, zakladateľ teórie L-foriem mikroorganizmov, na základe údajov z literatúry navrhol, že granulárne formy pôvodcu syfilisu sú najstabilnejšie regeneračné formy a jedna z fáz L- formy bledého treponému, zodpovedné za obdobie latencie infekcie. V.D. Timakov tiež pripisoval veľký význam L-formám v patogenéze chronických, latentných, recidivujúcich infekcií (tuberkulóza, syfilis, brucelóza). Všeobecne sa uznáva, že L-formy predstavujú adaptívnu variabilitu mikróbov pod vplyvom nepriaznivých faktorov prostredia (V.D. Timakov, V. Ya. Kagan, 1961, 1967, 1973).
L.M. Ustimenko (1964-1983) ako prvý vyvinul metódu na získanie L-foriem bledého treponému, podrobne študoval ich vlastnosti a charakteristiky v kultúre aj pri pokusoch na zvieratách. Hlavné ustanovenia jej výskumu sú nasledovné. L-formy pôvodcu syfilisu majú 4 fázy vývoja, z ktorých prvá sú granulované formy, najodolnejšie voči vonkajším vplyvom, najmä penicilínu. Zistilo sa, že L-formy treponému a kultúry sú revertantné viac ako 20-krát odolnejšie voči penicilínu ako pôvodné špirálové formy. Bola odhalená schopnosť bledých treponém transformovať sa na L-formy v závislosti od fázy rastu populácie a koncentrácie penicilínu. L.M. Ustimenko najprv experimentom na králikoch zistil, že bledý treponém sa v latentnom období choroby mení na granulované a L-formy a pretrváva v tele zvieraťa, pričom je určitým článkom v prirodzenom cykle vývoja treponému v tele. Pozorovanie L.M. Ustimenko o L-transformačnom účinku zodpovedajúcich imunitných sér na pôvodcu syfilisu, najmä ak krvné sérum obsahuje okrem protilátok aj penicilín, a to len dávky penicilínu, ktoré sú desiatky krát vyššie ako dávky užívané pri kľukatinách. formy majú škodlivý vplyv na L-formy.
Bednová V.N. (1956) študoval antigénne vlastnosti granulovaných foriem kultúrneho bledého treponému imunizáciou králikov a morčiat s následnými krvnými testami pri lýznych a aglutinačných reakciách, ako kontrola slúžila imunizácia laboratórnych zvierat stočenými formami bledého treponému. Získané výsledky ukázali, že granulované a stočené formy majú podobné antigénne vlastnosti, ale v granulovaných formách sú slabšie. Pozoruhodné sú aj pozorovania Bednovej V.N. Zároveň sa v mnohých prípadoch s negatívnymi výsledkami všetkých sérologických reakcií, vrátane RIF, zistili svetlé (4+) zrná - granule v nesvietivých tieňoch treponému, čo naznačovalo, že títo pacienti mali veľké množstvo protilátok v krvi len na granulárne formy treponému so silnou špecifickou antigénnou vlastnosťou.
Latentný syfilis ako príčina serorezistencie
Početné údaje naznačujú prevládajúci vývoj CP z latentných foriem syfilisu. Nárast počtu pacientov s latentným syfilisom je celosvetovým problémom. Latentný priebeh syfilitickej infekcie možno považovať za predisponujúci faktor rozvoja CP a oneskorených negatívnych sérologických reakcií.
Genetické príčiny sérorezistencie
Pri vzniku sérorezistencie a oneskorenej negativity séroreakcií môžu podľa niektorých výskumníkov zohrávať úlohu geneticky podmienené znaky odpovede imunitného systému jednotlivých pacientov na zavlečenie bledého treponému.
Teraz sa zistilo, že rôzne druhy a individuálna náchylnosť na infekcie je do značnej miery spôsobená dedičnými mechanizmami. Okrem toho je známe, že výška imunitnej odpovede je podmienená aj geneticky. Zistilo sa, že gény, ktoré riadia silu imunitnej odpovede, úzko súvisia s hlavným komplexom histokompatibility.
Je možné, že vývoj sérorezistencie je spojený s genetickým defektom v makrofágoch, pretože existuje korelácia medzi distribúciou histokompatibility v rôznych skupinách pacientov so syfilisom, najmä u pacientov so sérorezistentným syfilisom, zvýšeným výskytom bol zaznamenaný nosič HLA-B8, DR-3, B-18 antigénov.
Nedostatočná, neadekvátna alebo neskorá liečba ako faktor vzniku sérorezistencie
Moderná antibiotická terapia napokon rozhodla o otázke liečiteľnosti syfilisu. Metódy špecifickej liečby syfilisu však nie vždy poskytujú negatívne štandardné sérologické reakcie (CSR, RIBT a RIF) a môžu viesť k vzniku sérorezistencie u syfilisu. Začiatkom roku 2000 bola sérorezistencia u syfilisu pri liečbe rôznymi metódami podľa rôznych autorov 15-30%.
Zvýšenie percenta rozvoja sérorezistencie u pacientov po plnohodnotnej špecifickej liečbe syfilisu odborníci vysvetľujú vysokým výskytom syfilisu počas epidémie v 90. rokoch minulého storočia, rozšíreným používaním durantových penicilínových prípravkov, skrátením trvania liečby a nesúlad medzi trvaním hlavnej a doplnkovej liečby v porovnaní s prijatými schémami. Toto všetko treba brať do úvahy pri rozhodovaní o príčinách sérorezistencie po liečbe.
1. Nedostatočná alebo neskorá liečba je jedným z hlavných dôvodov rozvoja sérorezistencie.
2. Je známy vznik rezistentných foriem patogénu na makrolidy. Správy o prípadoch rezistencie klinických prejavov syfilisu voči tradičným antibakteriálnym liekom (penicilín a makrolidy) vyvolávajú veľké obavy pre odborníkov.
Makrolidy sú skupinou liečiv, väčšinou antibiotík (vyrábaných najmä vo forme tabliet) s komplexnou cyklickou štruktúrou, čo je najbezpečnejšia skupina antimikrobiálnych látok.
3. Použitie durantových prípravkov penicilínu
Od roku 1993 sa v Rusku na liečbu syfilisu vrátane jeho latentných a neskorých foriem používajú penicilínové prípravky s dlhodobým účinkom. Dlhodobo pôsobiace penicilínové prípravky ako extencilín, retarpen (aktívna zložka benzatín-benzylpenicilín G) našli široké uplatnenie pri liečbe skorých foriem syfilisu. Rozšírené zavedenie týchto liekov bolo sprevádzané nárastom počtu zlyhaní v liečbe syfilisu - sérologická rezistencia, oneskorená negativita sérologických reakcií až po klinické relapsy - čo poukazuje na nedostatočnú účinnosť prípravkov durantového penicilínu v niektorých formách syfilisu. choroba. Za roky používania týchto liekov podľa západného modelu, ktorý zahŕňa vytvorenie a udržanie určitej koncentrácie antibiotika v krvi a tkanivách len vďaka niekoľkým injekciám predĺžených penicilínových prípravkov, sa zvýšil počet prípadov rozvoja SR. po liečbe sekundárneho čerstvého syfilisu sa výrazne zvýšil. Kopírovanie zahraničných liečebných režimov od roku 1995 a nedostatok vlastných štúdií zdôvodňujúcich ich vhodnosť z hľadiska medicíny založenej na dôkazoch viedli k vzniku sérorezistentných pacientov (20-30 %), liečených najmä benzatín-benzylpenicilínom.
Incidencia SR po liečbe benzatínbenzylpenicilínom sekundárneho rekurentného a včasného latentného syfilisu s trvaním ochorenia viac ako 6 mesiacov dosahuje podľa rôznych autorov 25–35 % alebo aj viac. Tieto čísla, v minulosti nemožné, v ére samozrejme a chronicky intermitentnej liečby vo vode rozpustným penicilínom nepopierateľne poukazujú na pokles kvality terapie u pacientov so syfilisom, kedy sa ochorenie nelieči, ale prechádza do latentnej formy . Nemožno opomenúť ani výrazný nárast počtu prípadov SR (2,3–2,8-krát) registrovaných po plošnom zavedení benzatínbenzylpenicilínu do praxe, keďže za týmto stavom sa s najväčšou pravdepodobnosťou skrýva pretrvávanie aktívneho treponému v organizme.
V predchádzajúcich štúdiách na báze Mestskej klinickej nemocnice č. 14 a Ústredného výskumného ústavu Ústredného výskumného ústavu (VS Myskin, OK Loseva, GL Katunin, 2003) bolo dokázané, že najvyššie riziko vzniku sérorezistencie je zaznamenané u pacientov, ktorí dostali liečbu podľa asi skorých foriem syfilisu takými penicilínovými prípravkami, ako sú bicilíny-1, -3, -5, extencilín, retarpen. A tiež podľa schémy používania rozpustných foriem penicilínu v počiatočných štádiách, ktoré poskytujú vysokú koncentráciu antibiotika v krvi a tkanivách pacientov, po čom nasleduje prechod na penicilíny durant, čo vedie k prudkému zníženiu distribúcie antibiotika v tele. Tie isté štúdie ukázali, že sumamed sa ukázal ako najúčinnejší rezervný liek (riziko sérorezistencie bolo 25 %).
Použitie masívnych dávok penicilínu a jeho prolongovaných prípravkov má výrazný vplyv na zníženie imunity pacientov, navyše prípravky durantu (retarpen, extencilín a pod.) v terapeutických dávkach neprenikajú hematoencefalickou bariérou. Použitie durantových prípravkov penicilínu neumožňuje dosiahnuť primerané koncentrácie antibiotika vo všetkých tkanivách tela, najmä v nervovom. Tieto lieky nemusia byť dostatočne účinné pri liečbe pacientov s príznakmi poškodenia nervového systému, dokonca ani v počiatočných štádiách syfilisu.
Existujú prípady rozvoja zjavného neurosyfilisu niekoľko mesiacov po ukončení špecifickej terapie sekundárneho čerstvého syfilisu s predĺženými penicilínovými prípravkami v súlade s odporúčanými metódami. Publikácie často poskytujú popisy prípadov neurosyfilisu, najmä u pacientov liečených extencilínom a retarpenom pre včasný latentný a sekundárny recidivujúci syfilis, častejšie pri liečbe neskorých relapsov. Pri vyšetrení likvoru pacientov so SR sa patologické zmeny v likvore zistia v 23–27 % a dokonca v 47,7 % prípadov. Za stavom SR tak často stojí syfilis nervovej sústavy nielen asymptomatický, ale aj manifestný, včas nediagnostikovaný pre odmietanie lumbálnej punkcie pacientom a nedostatočne liečený z dôvodu užívania dlho- pôsobiace lieky, ktoré zle prenikajú cez hematoencefalickú bariéru.
Ako dokazujú skúsenosti získané počas užívania týchto liekov, frekvencia sérorezistencie po liečbe pacientov so skorými formami syfilisu extencilínom sa pohybuje od 1,7 do 10%, s retarpenom - od 2 do 5%. Obe tieto lieky sa ukázali ako celkom účinné pri liečbe primárneho a sekundárneho čerstvého syfilisu. Serorezistencia po ich aplikácii bola pozorovaná extrémne zriedkavo (1,5 %) alebo chýbala.
Liečba sekundárneho recidivujúceho syfilisu extencilínom skončila vytvorením sérorezistencie v 49,2% prípadov a latentného skorého syfilisu - v (42,3 - 57,4)% prípadov. Negatívne sérologické reakcie u pacientov liečených extencilínom na sekundárny rekurentný a skorý latentný syfilis sa vyskytli len u 70 % a 77 % po 1,5 a 2,5 roku.
Pozorovania v posledných rokoch naznačujú, že tieto lieky by sa mali používať iba na liečbu primárneho a sekundárneho syfilisu s trvaním ochorenia nie dlhším ako 6 mesiacov. Pri liečbe pacientov so sekundárnym rekurentným a latentným skorým syfilisom s predĺženými liekmi dosahuje výskyt sérologickej rezistencie 32-38% a takmer vždy sa pozoruje oneskorená negativita, čo znemožňuje použitie týchto liekov.
Ak liečba pacientov sodnou soľou benzylpenicilínu neviedla k štvornásobnému zníženiu titrov netreponemových testov do šiestich mesiacov po ukončení liečby a do roka zostáva mikroprecipitačná reakcia pozitívna, potom sa má sérorezistencia stanoviť po 1 rok. Pri štvornásobnom znížení titra netreponemových testov o 6 mesiacov, ale absencii negatívnych sérologických reakcií v budúcnosti, je potrebné stanoviť sérorezistenciu o 1,5 roka.
Hľadanie nových liečebných postupov s použitím špecifických aj nešpecifických liekov u sérorezistentných pacientov po liečbe syfilisom pokračuje. Zároveň majú lieky strednej dĺžky oproti benzatínbenzylpenicilínu množstvo výhod a možno ich odporučiť na širšie využitie v ambulantnej praxi.
NSR a doplnková liečba
Ak po roku po plnohodnotnej liečbe nedôjde k negatívnym netreponemovým testom (NTT), ale dôjde k zníženiu titra reaginov (najmenej 4-krát) alebo zníženiu miery pozitivity z výrazne pozitívneho na slabo pozitívny, potom sa tieto prípady považujú za oneskorenú negativitu.sérologické reakcie a pozorovanie pokračujú ďalších 6 mesiacov. Ak počas tejto doby pokračuje pokles stupňa pozitivity NTT, potom možno pokračovať v pozorovaní ďalších 6 mesiacov. Ak nedôjde k ďalšiemu zníženiu miery pozitivity NTT, vykoná sa ďalšia liečba. V týchto prípadoch je predpísaná dodatočná liečba.
Zmiešané infekcie ako príčina serorezistencie
Zmiešaná infekcia hrá dôležitú úlohu pri tvorbe sérologickej rezistencie. Syfilis a uretrogénne sexuálne prenosné infekcie (STI) - chlamýdie, mykoplazmóza, trichomoniáza, herpes atď., majú spoločné sociálne a behaviorálne rizikové faktory, a preto sú často prítomné v rovnakej populácii. Uretrogénne STI sa detegujú u 60 – 70 % pacientov so skorými formami syfilisu.
Syfilis sa vyskytuje v kombinácii nielen s inými STI, ale aj s vírusovou hepatitídou, tuberkulózou, ktorá môže výrazne ovplyvniť priebeh liečby syfilisu, pretože. organizmus pacientov s kombinovanou infekciou reaguje na antibiotiká úplne inak. V dôsledku zmiešanej infekcie sa menia nielen mechanizmy infekčného procesu, ale môže dôjsť aj k rezistencii na liečbu.
Osobitnú úlohu zohrávajú chlamýdie C. trachomatis – jedinečné baktérie s vnútrobunkovým vývojovým cyklom, ktoré ovplyvňujú nielen bunky epitelu urogenitálnych orgánov, ale aj imunitný systém, najmä lymfocyty a makrofágy.
Preto sa dá predpokladať, že asociácia syfilisu s inými pohlavne prenosnými chorobami a predovšetkým s urogenitálnymi chlamýdiami môže byť dôležitým faktorom pri vzniku sérorezistencie a že jej príčiny sú spôsobené imunologickými poruchami prítomnými u týchto pacientov .
Iné somatické ochorenia a ich úloha pri tvorbe sérorezistencie
V literatúre sa popisuje exacerbačná reakcia (intoxikácia, zvýšený zápal v postihnutých tkanivách, toxický šok), ktorá sa rozvinie na začiatku špecifickej terapie u pacientov so syfilisom, s tvorbou sérologickej rezistencie v budúcnosti. Ukázalo sa, že ani exacerbačná reakcia, ani stupeň jej závažnosti nemajú prognostický význam vo vzťahu k vzniku sérorezistencie.
Zároveň sa zaznamenáva význam takých faktorov, ako sú minulé a sprievodné somatické ochorenia, chronická intoxikácia alkoholom a trvanie syfilitickej infekcie. Zároveň sa v literatúre objavuje názor, že prítomnosť rôznych somatických ochorení u pacientov so syfilisom v súčasnom štádiu nie je významným faktorom ovplyvňujúcim vznik sérorezistencie a vznik tohto stavu je spôsobený načasovaním od r. okamih infekcie do začiatku špecifickej liečby, ako aj nedostatok liečby, menovaný bez zohľadnenia predpisovania infekčného procesu.
Nebezpečenstvo sérorezistencie ako predzvesť neurosyfilisu
Serorezistencia je nebezpečná pre svoje následky. Podľa domácej literatúry je medzi pacientmi so sérorezistenciou vysoký podiel ľudí s patológiou mozgovomiechového moku (až 30%), čo slúži ako základ pre vznik manifestných foriem neurosyfilisu v budúcnosti. Pri lumbálnej punkcii u osôb so SR umožňujú zmeny v likvore (pozitívne sérologické reakcie, zvýšený obsah bielkovín, cytóza) v kombinácii s neurologickými príznakmi u približne polovice pacientov presadiť neurosyfilis.
Psychologické problémy sérorezistencie
V posledných rokoch sa tisíce ľudí, ktorí mali syfilis, stali séropozitívnymi. Je veľmi dôležité pochopiť, či sú pozitívne výsledky sérologických testov spojené s oneskorenou negativitou alebo s rozvojom trvalej séropozitivity, t.j. sérorezistencia.
Sérorezistencia, ktorá zostáva po dodatočnej liečbe, je príčinou morálneho nepohodlia pacientov, keď sú vyšetrovaní v prípadoch prijatia do práce, pravidelných lekárskych prehliadok, tehotenstva, hospitalizácie atď. pozitívne výsledky testov na syfilis. Okrem psycho-emocionálnej traumy spojenej s potrebou rozpoznať minulú infekciu a neustálym vysvetľovaním dôvodov pozitívnych reakcií môžu títo ľudia skutočne potrebovať dodatočnú alebo preventívnu liečbu.
Imunitný systém je sérorezistentný
Priebeh a výsledok infekcie do značnej miery závisí od imunologického stavu makroorganizmu. Serorezistencia nie je vždy indikátorom neúplnej liečby, ale naznačuje pretrvávajúce imunobiologické zmeny v tele pacienta, ktorý mal syfilis. Pochopenie imunologických zmien v organizme so sérorezistenciou je dôležité nielen pre štúdium patogenézy tohto stavu, ale predovšetkým pre vývoj optimálnych metód liečby pacientov so sérorezistentným syfilisom.
Napriek dlhoročnému úsiliu domácich aj zahraničných vedcov v súčasnosti neexistuje konsenzus o stave imunologických reakcií u sérorezistentného syfilisu a prezentované výsledky výskumu sú veľmi nejednoznačné. Údaje výskumníkov sú protichodné a nedostatočné na vytvorenie úplného obrazu imunoregulačných vlastností u pacientov s CP a MNS. Len komplexné hodnotenie imunitného stavu pomocou moderných metód imunologických štúdií a rozboru anamnestických údajov v kombinácii s fyzikálnym vyšetrením môže viesť k vytvoreniu jednotnej koncepcie rozvoja CP a ZNSR.
Štúdie ukázali, že pri sérorezistencii v tele pacientov existujú príznaky neúplnej eliminácie treponemálneho antigénu. To je do značnej miery uľahčené nerovnováhou a dysfunkciou buniek imunitného systému. Výraznejšie zmeny sa nachádzajú u osôb liečených na rekurentný a skorý latentný syfilis. Tieto posuny v imunite sú charakterizované zvýšením hladiny IgG a špecifických IgM, ako aj zvýšením produkcie IL-1 a IL-2, čo naznačuje prítomnosť špecifickej antigénnej stimulácie. V niektorých prípadoch je funkcia T-bunkového spojenia imunity narušená v dôsledku aktivácie T-supresorov a zníženia funkcie pomocníka.
******** alebo keď je poskytnutý dostatočne presvedčivý, ale stále nepriamy dôkaz, napríklad detekcia treponém-špecifického IgM.
Sokolovský E.V. a spoluautori dokázali, že hladiny špecifického Ig M v krvnom sére v prípade sérorezistentného syfilisu zodpovedajú hladinám v manifestných formách syfilisu. Okrem toho zvýšenie produkcie špecifického Ig G, ako aj zvýšená neutrofilná fagocytóza u pacientov so sérorezistentným syfilisom je spojená s prítomnosťou infekčného agens v tele.
Poruchy imunity pri sérorezistencii
Serorezistencia sa vyskytuje na pozadí významných porúch imunitného systému, ktorých úloha pri syfilise sa aktívne študuje. Štúdie ukázali, že pri sérorezistencii v tele pacientov dochádza k nerovnováhe a dysfunkcii buniek imunitného systému. Pre zlepšenie liečebných režimov a stanovenie imunogenézy CP a GND sa mnohí autori u nás aj v zahraničí snažia skúmať a interpretovať individuálne imunologické zmeny u pacientov s CP a GND, pričom preferujú hĺbkovú analýzu tzv. dynamiky jednotlivých indikátorov alebo väzieb imunity.
Serorezistencia je sprevádzaná poruchami bunkovej a humorálnej imunity. Údaje z predchádzajúcich štúdií ukazujú, že u pacientov s včasnými formami syfilisu s pretrvávajúcimi pozitívnymi sérologickými reakciami po liečbe v porovnaní s pacientmi s včasnými negatívnymi sérologickými reakciami dochádza spočiatku k hlbším poruchám bunkovej imunity a faktorov prirodzenej rezistencie (výrazný pokles počtu subpopulácie T-pomocných lymfocytov, nízky imunoregulačný index, vyššia hladina aktivovaných T-lymfocytov, zníženie počtu prirodzených zabíjačov).
Tieto zmeny môžu mať kompenzačnú hodnotu a indikovať prítomnosť antigénnej stimulácie, čo vedie k intenzívnejšej produkcii antitreponemálnych protilátok. Zníženie počtu prirodzených zabíjačských buniek u pacientov tejto skupiny môže byť dôkazom procesu chronickej infekcie a nízkej funkčnej aktivity pomocných T-lymfocytov (najmä gama-interferónu produkujúceho Th-1).
Naopak, u pacientov s včasnými negatívnymi sérologickými reakciami dochádza k nižšej hladine aktivovaných T-lymfocytov (dokonca ich výraznému poklesu) a výraznému zvýšeniu počtu prirodzených zabíjačov.
Pri sérorezistentnom syfilise má imunogram tieto znaky: zvýšenie aktivity cytolytických T buniek a prirodzených zabíjačov, čo je typické pre chronický priebeh infekcie. Súčasne existujú známky dekompenzácie imunitnej obrany. Cytolytický potenciál NK je znížený v dôsledku zníženia obsahu CD16+ NK buniek, ktoré majú najvyššiu cytolytickú aktivitu spomedzi NK buniek [Batkaev E.A., Shaparenko M.V., Shcherbakov M.A., 2000, Shcherbakov M.A., 2001]. Počet monocytov výrazne prekračuje normu. Absolútny a relatívny obsah neutrofilov v krvi pacientov so sekundárnym syfilisom je tiež zvýšený. Čo je pravdepodobne výsledkom kompenzačnej reakcie v dôsledku výrazného zníženia funkcie týchto buniek. Napriek tomu, že intenzita a aktivita fagocytózy zodpovedá hladine normálnych hodnôt, dochádza k poklesu indexov indukovaného NST-testu, nízkej hladiny fagocytárneho počtu. Všetky tieto zmeny v kombinácii s výrazným znížením funkčnej rezervy neutrofilov u pacientov naznačujú vyčerpanie baktericídnych mechanizmov závislých od kyslíka a ukazujú, že systém fagocytózy pracuje na hranici svojich možností. (Rýchlo, 2006)
Pri štúdiu humorálnej väzby imunity sa odhalili tieto znaky: zvýšenie obsahu β-globulínov a α-globulínov, počnúc štádiom sekundárneho syfilisu. V počiatočných štádiách infekcie sa výrazne zvyšuje len množstvo IgM, neskôr dochádza aj k zvýšeniu hladiny IgG. Súčasne je zvýšená syntéza imunoglobulínov v skorých formách syfilisu kombinovaná s poklesom hemolytickej aktivity v sére.
Zmeny hladín cytokínov u pacientov so sérorezistenciou majú viacsmerný charakter. Spočiatku dochádza k poklesu koncentrácie IL-2, IL-10 a γ-IFN, k miernemu zvýšeniu IL-lβ, IL-4, IL-6 a TNFα. Zvýšenie hladiny IL-4 u pacientov so sérorezistentným syfilisom môže naznačovať prevahu humorálnych imunitných reakcií, ktoré na rozdiel od bunkami sprostredkovaných reakcií nevedú k eliminácii treponému, ale k dlhodobému pretrvávaniu patogénu v makroorganizme.
Poruchy imunity ako faktor pri výskyte sérorezistencie
Dôležitú úlohu pri tvorbe sérorezistencie zohrávajú imunologické poruchy pri syfilise, stave reaktivity makroorganizmu. Viacerí autori sa domnievajú, že u pacientov so sérorezistentným syfilisom počet T-lymfocytov klesá o 50% a B-lymfocyty sú o 20% pod normou a pod vplyvom penicilínovej terapie sa tieto ukazovatele normalizujú.
Iní autori zároveň zaznamenávajú mierny rozdiel v obsahu T-lymfocytov od priemernej hladiny u pacientov so sérorezistentným syfilisom a výrazne sa zvýšil počet B-lymfocytov, čo korelovalo so zvýšeným obsahom Ig G a Ig M v krvi pacientov.
U pacientov so sérorezistentným syfilisom boli zistené významné imunitné abnormality:
zníženie T-supresorov,
zníženie počtu B-lymfocytov,
zvýšenie obsahu Ig A a Ig G,
znížená proliferatívna aktivita lymfocytov periférnej krvi
nedostatok obnovenia proliferatívnej odpovede exogénnym interleukínom-2 lymfocytov liečených cyklosporínom A.
Sérorezistencia sa môže vyskytnúť aj pri absencii známok imunodeficiencie, ale jej frekvencia je najvyššia u pacientov s imunosupresiou. Najzreteľnejšie sa to prejavuje u HIV-infikovaných pacientov so syfilisom, u ktorých imunodeficiencia v dôsledku HIV infekcie vedie k zmene klinických prejavov syfilisu a nepriaznivo ovplyvňuje účinnosť liečby.
V diele Semenukha K.V. (1996) ukázali, že choroby tráviaceho traktu, pečene, zlé návyky (alkoholizmus, drogová závislosť) zohrávajú dôležitú úlohu pri tvorbe sérologickej rezistencie. Autor tiež zistil nasledovné imunologické poruchy - výrazná kvantitatívna a kvalitatívna inhibícia T a B - väzieb imunity, nešpecifické obranné faktory (fagocytárna aktivita leukocytov, titer komplementu), narušenie bioenergetického metabolizmu v imunokompetentných bunkách, spočívajúce v znížení v obsahu adenylnukleotidov, energetická spotreba - séria, kreatinín fosfát.
Imunogenetické príčiny sérorezistencie
Významnú úlohu pri náchylnosti na syfilis, ako aj pri vzniku sérorezistencie, zohrávajú imunogenetické mechanizmy. Najmä prítomnosť antigénov hlavného histokompatibilného komplexu (MHC).
Hlavný komplex histokompatibility je komplex úzko prepojených genetických lokusov a molekúl, ktoré kódujú, zodpovedných za vývoj a reguláciu imunitnej odpovede a tkanivovej kompatibility. Toto je hlavný faktor, ktorý určuje imunologickú individualitu. Takýto systém existuje u každého druhu cicavcov. Ľudský MHC je synonymom systému HLA (ľudské leukocytové antigény).
Ľudské MHC antigény sa nazývajú ľudské leukocytové antigény (HLA). HLA antigény hrajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii imunitnej odpovede na cudzie antigény a samotné sú silnými antigénmi. Doteraz boli tieto antigény nájdené prakticky vo všetkých bunkách, ktoré majú jadro. Systém HLA sa vyznačuje mimoriadne vysokou úrovňou polymorfizmu, to znamená, že obsahuje gény, ktoré sa vyskytujú vo viac ako jednej fenotypovej forme a sú dedené v súvislosti s Mendelovými zákonmi. Tento polymorfizmus vedie k nezvyčajne zložitému systému prezentácie antigénu. U ľudí sú gény MHC umiestnené na krátkom ramene chromozómu 6.
Antigény HLA sú rozdelené do dvoch skupín: antigény triedy I a triedy II. Antigény I. triedy tvoria komplexy antigénov lokalizovaných v troch susedných lokusoch (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Antigény HLA-D sú organizované do komplexov obsahujúcich antigény HLA-DR (súvisiace s D), HLA-DQ a HLA-DP. V rámci HLA komplexu sa nachádzajú aj ďalšie dôležité gény, ktoré kódujú napríklad TNF-α a TNF-β, ich príbuzný lymfotoxín LTB. Predtým, ako antigén-špecifická CD4+ T bunka dokáže rozpoznať exogénne antigény, vrátane cudzích molekúl alebo mikroorganizmov, musia byť internalizované, štiepené na peptidové fragmenty (receptorom sprostredkovanou endocytózou alebo fagocytózou) a naviazané na peptid viažucu štrbinu molekuly MHC. . Molekuly MHC môžu aktivovať CD4+ T bunky, indukovať ich proliferáciu a sekréciu rôznych cytokínov. V tomto procese hrá dôležitú úlohu tumor nekrotizujúci faktor alfa, vylučovaný bunkami prezentujúcimi antigén. Vedie k tvorbe kyslíkových radikálov schopných ničiť vnútrobunkové mikroorganizmy. Navyše aktivované CD4+ T bunky môžu stimulovať B bunky, aby produkovali protilátky. Oba mechanizmy sú zamerané na deštrukciu extracelulárnych patogénov, vrátane Treponema pallidum. (Burmester G.-R., Pezutto A. 2007)
Takže v dôsledku typizácie HLA u pacientov s rôznymi formami syfilisu rôzni autori zistili zníženie frekvencie antigénu HLA-A9, HLA-CW4 a zvýšenie antigénov skupiny HLA-B. Takže podľa Mazhnikov AT je antigén HLA-B7 u skorého syfilisu bežnejší ako u zdravých jedincov a u neskorého syfilisu je antigén HLA-B18 zvýšený u všetkých typov syfilisu (skoré, neskoré formy) a pri sérorezistentných je jeho hladina výrazne vyššia ako u iných typov syfilisu. Pri typizácii lymfocytov u pacientov so syfilisom pre lokus HLA-DR sa častejšie. Ako u zdravých ľudí sa vyskytuje antigén HLA-DR2. U pacientov so sérorezistentným syfilisom bola frekvencia antigénu HLA-DR3 zvýšená v porovnaní s pacientmi s inými formami syfilisu a zdravými jedincami. Nízka imunoreaktivita T-buniek je spojená s antigénmi HLA-B7 a HLA-DR2, zatiaľ čo aktivita imunity B-buniek je zachovaná. (Mažnikov A.T., 1993)
Podľa Obukhov A.P. u všetkých pacientov so syfilisom je zvýšená frekvencia výskytu antigénov HLA-A1, HLA-B17, HLA-B40. zároveň je frekvencia výskytu antigénu HLA-B5 u pacientov nižšia ako u zdravých darcov. (Obukhova A.P., 2007) Podľa Vyazmina E.S. et al., u pacientov so sérorezistentným syfilisom má hladina sHLA-I zníženú hodnotu v porovnaní s hladinou tohto antigénu u zdravých ľudí. Hladina solubilného sCD50 antigénu (sCD50 - adhézny antigén) v krvnom sére pacientov so sérorezistentným je tiež výrazne nižšia ako hladina sCD50 v skupine zdravých darcov. Mechanizmus asociácie alel HLA s predispozíciou k ochoreniam a úrovňou imunoreaktivity nie je úplne objasnený a je stále predmetom mnohých štúdií.
Hypotéza o existencii génov HLAIr, alel, ktoré sú v nerovnovážnej väzbe s alelami iných lokusov HLA (s najväčšou pravdepodobnosťou B-D), je v súčasnosti najpravdepodobnejšia podľa Averbakh M.M. a kol., (1985). Existujú štúdie potvrdzujúce vzťah HLA so silou ľudskej imunitnej odpovede proti antigénom radu patogénov infekčných chorôb (Sochnev A.M., et al., 1967)
Antiidiotypické protilátky a ich úloha pri tvorbe sérorezistencie
Pri vzniku sérorezistencie a oneskorenej negativity séroreakcií môžu podľa niektorých výskumníkov zohrávať úlohu antiidiotypické protilátky, geneticky podmienené znaky odpovede imunitného systému jednotlivých pacientov na zavedenie treponema pallidum.
Pozoruhodná je práca Danilova S.I., ktorá ukazuje, že jedným z dôvodov relatívnej sérorezistencie sú sieťové idiotypické vzťahy v imunitnom systéme s produkciou antiidiotypických autoprotilátok namierených proti protilátkam proti bledému treponému. Sú schopné vyvolať špecifickú imunitnú odpoveď a pretrvávajú aj po vymiznutí infekčného agens. Autor tiež navrhol určiť stupeň aktivity procesu pomocou testov RIF-abs Ig M a ELISA Ig M, IgG, čo umožňuje diferenciálnu diagnostiku skutočnej sérologickej rezistencie od jej ostatných variantov.
Ioffe V.I. (1974), Kankel a Loss (1975), Danilov S.I. a kol. (2000) sa pokúsili vysvetliť vznik relatívnej sérorezistencie prítomnosťou idiotypových imunoglobulínov. Napísali, že idiotyp je jedinečná charakteristika protilátky určitej špecifickosti, ako aj klonu. produkujúce tieto protilátky. Výskyt protilátok novej špecifickosti v tele je sprevádzaný objavením sa nového idiotypu. Ktorý je naopak imunitným systémom považovaný za antigén, ktorý spôsobuje tvorbu anti-idiotypických protilátok.
Sú známe anti-idiotypové protilátky typu alfa a beta, ktoré sú nasmerované na determinanty skrížene reaktívnych idiotypov a miestne asociovaných idiotypov (spojených s aktívnym centrom protilátky). Antiidiotypické protilátky typu beta indukujú tvorbu protilátok podobnej špecifickosti ako protilátky proti antigénu, ktorý spustil primárnu imunitnú odpoveď, v neprítomnosti tohto antigénu. (Erne NK1985) Vonkajší antigén teda spôsobuje kaskádu sekvenčných imunologických reakcií, spočívajúcich v tvorbe protilátok, anti-protilátok, anti-anti-protilátok, ktoré môžu trvať neobmedzene dlho (Paul WE 1984) a tvoria tzv. idiotypická sieť.
Faktory predisponujúce k tvorbe anti-idiotypických protilátok môžu byť dlhý latentný priebeh syfilisu pri absencii špecifickej terapie a individuálnych, geneticky podmienených znakov imunologickej odpovede.
Dlhý priebeh infekčného procesu predisponuje k prirodzenému vývoju celého spektra imunologických reakcií, vrátane tvorby antiidiotypických protilátok, ktoré sú schopné reprodukovať štrukturálne a funkčné vlastnosti nominálneho antigénu. Je všeobecne známe, že prítomnosť antigénu v organizme je hlavnou podmienkou nielen naštartovania, ale aj udržania imunitnej odpovede. Eliminácia antigénu preruší imunitnú odpoveď, bráni jej rozvoju a vedie k zrušeniu tvorby všetkých jej nasledujúcich štádií, vrátane imunologickej pamäte. (Gray D., Matzinger P. 1991)
Dá sa predpokladať, že na začiatku syfilitického procesu predpisovanie antibiotík preruší tak rozvoj infekcie, ako aj nasadenie celej kaskády imunologických reakcií, čo, ako je známe, v konečnom dôsledku vedie k uzdraveniu pacienta a negatívnemu sérologickému reakcie. Naproti tomu u pacientov s dlhodobým latentným priebehom infekcie sa vytvárajú podmienky na postup do neskorších štádií imunitnej odpovede s tvorbou idiotypovo-antiidiotypických sieťových reakcií, ktoré sa zjavne líšia od imunologických reakcií počiatočné obdobie v menšej závislosti od patogénu, a teda relatívnej citlivosti na terapeutické účinky (užívanie antibiotík).
Kombinácia týchto faktorov vytvára u takýchto pacientov podmienky pre aktiváciu sieťových idiotypovo-antiidiotypických interakcií, čo vedie k vytvoreniu a dlhodobému pretrvávaniu relatívne uzavretého imunologického cyklu, ktorý ani po vymiznutí nereaguje na prebiehajúcu liečbu. infekčný nástup. Fungovanie takéhoto „sterilného“ imunologického cyklu sa prejaví dlhodobým udržiavaním tvorby protilátok proti antigénom bledého treponému v dôsledku indukčného účinku antiidiotypických protilátok na zodpovedajúce idiotypovo-pozitívne T- a B-bunky. ktoré tvoria banku imunologickej pamäťovej bunky.
Sérezistencia spĺňa tieto podmienky a môže sa vytvoriť na základe opísaných patogenetických mechanizmov.
Danilov S.I., Nazarov P.G. 2000 vo svojej práci na 30 sérach pacientov so sérorezistentným syfilisom ukázali, že antiidiotypické protilátky boli zistené v 60 %, čo indikovalo prítomnosť sieťového antiidiotypického interakčného mechanizmu, a nie prítomnosť antigénu treponema pallidum. V diele Mažnikova A.T. navrhuje sa identifikovať príčinu sérorezistencie testovaním lymfocytov s rôznymi antigénmi.
Ak teda nastane pozitívna odpoveď na stimuláciu lymfocytov treponemálnym antigénom a mitogénom, potom sa to považuje za individuálnu schopnosť tela reagovať na stimulanty. Takíto pacienti podľa autora nepotrebujú ďalšiu liečbu. Naopak, u pacientov s pozitívnou mikroprecipitačnou reakciou, ktorí dávajú vysokú úroveň transformácie lymfoblastov iba na treponemálny antigén, ale nie na mitogén lakonos, je potrebné nielen pozorovať, ale aj vykonávať dodatočnú liečbu. Podľa A. T. Mažnikova je teda jedným z možných mechanizmov rozvoja sérorezistencie u syfilisu, ak sú ostatné veci rovnaké (forma ochorenia, kvalita liečby), geneticky podmienená vysoká úroveň humorálnej imunitnej odpovede.
Antifosfolipidový syndróm (APS) ako príčina sérorezistencie
Serorezistencia môže byť spojená s rôznymi príčinami, vrátane antifosfolipidového syndrómu. Antifosfolipidový syndróm (APS) môže byť tiež jedným z dôvodov rozvoja falošne pozitívnych reakcií na syfilis. APS je komplex symptómov založený na vývoji autoimunitnej reakcie a objavení sa protilátok proti rozšíreným fosfolipidovým determinantom prítomným na membránach krvných doštičiek, endotelových bunkách a nervovom tkanive.
Existuje niekoľko tried membránových fosfolipidov, ktoré sa líšia štruktúrou a imunogenitou. Najčastejšie sú v tele „neutrálne“ fosfolipidy – fosfatidyletanolamín a fosfatidylcholín. "Záporne nabité" (aniónové) fosfolipidy - fosfatidylserín, fosfatidylinozitol a kardiolipín (difosfatidylglycerol) sú lokalizované na vnútornom povrchu biomembrán a exponované počas bunkovej aktivácie.
Fosfolipidové protilátky sú heterogénnou populáciou protilátok, ktoré reagujú s negatívne nabitými, menej často neutrálnymi fosfolipidmi. Antifosfolipidové protilátky zahŕňajú rôzne typy protilátok, vrátane: protilátok proti kardiolipínu - imunologicky heterogénnej populácie protilátok, ktoré reagujú s imobilizovaným negatívne nabitým fosfolipidom - kardiolipínom, ktorý je hlavným antigénom Wassermanovej reakcie; protilátky proti kardiolipínu môžu odkazovať na rôzne izotypy imunoglobulínov IgG, IgM, IgA; protilátky, ktoré reagujú so zmesou kardiolipínu, cholesterolu, fosfatidylcholínu, stanovené pomocou aglutinačného testu (falošne pozitívna Wassermanova reakcia). Existuje genetická predispozícia k nadprodukcii antifosfolipidov (APL), ktorá je spojená s prenášaním antigénov HLA DR7, DQBj, DR4, ako aj nulovej alely Cf.
Príčiny tvorby autoprotilátok nie sú presne stanovené. Predpokladá sa, že väčšina ľudských vírusov je tropická pre vaskulárny endotel. Vírusy, ktoré v nich pretrvávajú, spôsobujú morfologické a funkčné zmeny v bunkách; výsledná deštrukcia hlavnej membrány stien ciev v dôsledku poškodenia endotelu vedie k aktivácii XII Hagemanovho faktora systému zrážania krvi a rozvoju hyperkoagulácie, ako aj k tvorbe autoprotilátok. Autoprotilátky blokujú proteíny endotelovej membrány (proteín C, S, anexíny, trombomodulín), ktoré zabraňujú trombóze, potláčajú aktiváciu zložiek koagulačnej kaskády, inhibujú tvorbu antitrombínu III a prostacyklínu a majú priamy škodlivý účinok na bunky cievneho endotelu. Interakcia protilátok s fosfolipidmi bunkových membrán vedie ku konformačným a metabolickým zmenám v membránach, dysfunkcii buniek, stagnácii krvi v kapilárach a venulách a trombóze.
Prítomnosť protilátok proti fosfolipidom v krvi je jedným z dôvodov na získanie falošne pozitívnych výsledkov štúdií o syfilise pri mikroreakcii zrážania s kardiolipínovým antigénom (VDRL test - Venereal Disease Research Laboratory). Test VDRL určuje aglutináciu (zlepenie) lipidových častíc, ktoré obsahujú cholesterol a kardiolipín, záporne nabitý fosfolipid. Protilátky proti fosfolipidom sa viažu na kardiolipín týchto častíc a spôsobujú ich aglutináciu. Podobná reakcia sa pozoruje u pacientov so syfilisom, u ktorých sa falošne pozitívny charakter VDRL testu musí preukázať negatívnymi výsledkami špecifických výskumných metód na syfilis, ktoré priamo detegujú protilátky proti treponemovým antigénom. Pomer rôznych typov protilátok k fosfolipidom zistený antikardiolipínovým testom, lupusovým antikoagulačným testom a falošne pozitívnym testom VDRL. (Hughes GRV, 1993, Duhaut P., Berruyer M., Pinede L., 1998, Ufimtseva M.A., Gerasimova N.M., Surganova V.I. 2003, Makatsaria A.D. 2004; Ufimtseva M.A.05., Ufimtseva, M.A.05.
ZDRAVOTNÉ STREDISKO"Na Samotechnaja"
Recepcia po dohode! Sobota nedeľa.
Stopy po syfilise možno zistiť takmer v každej sérologickej štúdii.
Medzi nimi:
- RIBT;
- imunoblot.
Hlavné dôvody tohto javu:
- nedostatočná liečba;
- neskorá liečba pacienta a v dôsledku toho neskorá liečba;
- pacient má sprievodné infekčné ochorenia, ktorých patogény môžu mať antigénnu podobnosť s bledým treponémom (tuberkulóza, malária);
- zachovanie ložísk syfilisu, ktoré sú neprístupné účinkom antibakteriálnych liekov, ale klinicky sa neprejavujú;
- prechod bledého treponému na alternatívne formy života (L-formy, granuly, cysty) s ich dlhodobým zachovaním v ľudskom tele;
- prítomnosť pôvodcu syfilisu v polymembránových fagozómoch buniek, v dôsledku čoho sa baktérie stávajú odolnými voči antibiotikám alebo imunoglobulínom;
- poruchy metabolizmu lipidov.
Existuje tiež teória, že stopy syfilisu sú spôsobené autoimunitnými reakciami.
Celkové protilátky - stopa syfilisu
Jedna z bežne používaných reakcií na diagnostiku syfilisu je táto. Stanovia sa celkové protilátky M a G.
Výsledok môže byť pozitívny alebo negatívny.
Pozitívny výsledok nemusí nutne znamenať syfilis. Ako sme už zistili, môže ísť len o sérologickú jazvu. Množstvo chorôb navyše vyvoláva falošne pozitívne reakcie.
Medzi nimi:
- infarkt myokardu;
- autoimunitné patológie;
- HIV, hepatitída a množstvo ďalších infekcií;
- tehotenstvo;
- ochorenie pečene atď.
Preto je ELISA skríningová a nie potvrdzujúca metóda. Len na základe tejto analýzy sa diagnóza nerobí.
RPGA - stopa syfilisu
TPHA sa môže použiť ako skríningový alebo potvrdzujúci test. Vykonáva sa kvalitatívnou alebo semikvantitatívnou metódou.
Kvalitatívna metóda vám umožňuje získať iba dva druhy výsledkov: môže byť pozitívny alebo negatívny. Táto metóda je vhodná na primárnu diagnostiku syfilisu.
Ale nie je vhodný na vyšetrenie ľudí, ktorí sa už na toto ochorenie liečili. Používajú semikvantitatívne RPHA.
Poskytuje tri druhy výsledkov:
- neexistujú žiadne protilátky - choroba je vyliečená, nie sú žiadne stopy syfilisu;
- titer protilátok väčší ako 1:640 - pacient má aktívnu infekciu;
- titer protilátok menej ako 1:640 - to sú stopy syfilisu, s najväčšou pravdepodobnosťou sa osoba zotavila.
RIBT a RIF stopy syfilisu
umožňuje získať nasledujúcu gradáciu výsledkov:
- pozitívny;
- slabo pozitívne;
- pochybný;
- negatívne.
S aktívnym syfilisom to bude pozitívne.
Pri predchádzajúcej chorobe môže byť pochybná alebo slabo pozitívna.
RIF je ďalší potvrdzujúci test s vysokou citlivosťou.
Prechod pozitívneho RIF na negatívny je zárukou vyliečenia človeka. Ale výsledok tejto štúdie môže zostať pozitívny, aj keď je patogén úplne zničený antibiotikami.
Imunoblot - stopa syfilisu
Imunoblot je jednou z najspoľahlivejších metód diagnostiky syfilisu. Skúmajú sa protilátky IgG proti antigénom svetlého treponému oddelené elektroforézou.
Výsledok môže byť pozitívny, negatívny alebo neurčitý. V prítomnosti imunoglobulínov môže byť imunoblotová reakcia falošne pozitívna.
Ako odstrániť stopy syfilisu z krvi?
Niektorí pacienti sa snažia zbaviť sa stôp syfilisu. Bohužiaľ to nie je možné.
Ani opakovaná antibiotická terapia, ani postupy mimotelového čistenia krvi (plazmaferéza a iné) nedokážu prekonať sérorezistenciu. Ale na sérologickej jazve nie je nič zlé. Protilátky nie sú nebezpečné pre ľudské zdravie. Ak potrebujete byť testovaný na syfilis, kontaktujte našu kliniku. Máme prístup ku všetkým najnovším výskumom.
Ak máte podozrenie na syfilis, kontaktujte kompetentného venerológa-syfilidológa.
Článok rozoberá otázky súvisiace s mechanizmom vzniku sérorezistencie, jej diagnostikou a taktikou lekára pri zachovaní pozitívnych reakcií po liečbe.
Súčasná špecifická liečba syfilisu nie vždy vedie k negatívnym sérologickým testom. Serorezistencia je spôsobená mnohými dôvodmi. Článok sa zaoberá otázkami týkajúcimi sa mechanizmu zodpovedného za výskyt sérorezistencie, jej diagnostiky a manažmentu pri zachovaní pozitívnych testov po liečbe.
S.I. Dovžanský - prof., Dr. med. Sci., konzultant dermatovenerológ, Saratov Medical Center „Zdravie“ RAO „Gazprom“
S.I. Dovzhansky — prof., MD, konzultačný dermatovenerológ, Saratov Medical Center „Zdorovye“, Ruská akciová spoločnosť Gazprom
V
V dôsledku výrazného nárastu výskytu syfilisu je v súčasnosti venovaná pozornosť diagnostike a liečbe tohto ochorenia nielen zo strany venerológov, ale aj odborníkov z mnohých odvetví medicíny (neuropatológovia, terapeuti, pediatri, oftalmológovia atď.) .
Syfilis je veľmi rôznorodý, vyznačuje sa bohatou paletou manifestných a latentných foriem, polysyndromických lézií, ktorých rozpoznanie je založené na komplexnom klinickom a laboratórnom vyšetrení pacienta. Zároveň sú mimoriadne dôležité sérologické štúdie, ktoré poskytujú objektívne informácie, poskytujúce včasnú a kvalitnú diagnostiku ochorenia. Sérodiagnostika syfilisu je u nás jednotná a povinná pri stanovení etiologickej diagnózy, dynamiky ochorenia, plánovaní terapeutických opatrení a sledovaní kvality liečby.
Odkaz na históriu.
V roku 1906 A. Wasserman a spol. prvýkrát použili reakciu fixácie komplementu (CFR) na diagnostiku syfilisu. Ako antigén autori použili vodný extrakt z pečene plodu postihnutého syfilitickou infekciou. V súčasnosti sa pre RSC používajú cardilipínové a treponémové antigény. V roku 1949 R. Nelson a M. Mayer navrhli reakciu imobilizácie bledého treponému (RIBT), ktorá je založená na fenoméne zastavenia pohyblivosti treponém po zmiešaní so sérom pacienta. Imunofluorescenčnú reakciu (RIF) na detekciu antitreponemálnych protilátok prvýkrát použili W. Deacon a kol. v roku 1957. Následne boli navrhnuté modifikácie (RIF-200, RIF-abs), na detekciu antigénov a protilátok - enzýmová imunoanalýza (ELISA), pasívna hemaglutinačná reakcia (RPHA), mikroprecipitačná reakcia (RMP). Sedimentárne reakcie (Kana a cytocholické) nestratili svoj význam.
V praxi sa na diagnostiku syfilisu a sérokontrolu počas a na konci liečby používa štandardný súbor sérologických reakcií (CSR): CSC s treponemálnymi a kardiolipínovými antigénmi a mikroprecipitačná reakcia s kardiolipínovým antigénom. Okrem toho sa RIBT a RIF používajú aj na objasnenie diagnózy, identifikáciu falošne pozitívnych výsledkov pri stanovení liečby a zrušení registrácie.
Treba si uvedomiť, že výsledky sérologických reakcií nemôžu mať nezávislú diagnostickú hodnotu, umožňujú len v kombinácii s klinikou správne navigovať v diagnóze a správne posúdiť kvalitu liečby u konkrétneho pacienta. „Sérologické zrkadlo“ je jedným z najdôležitejších kritérií liečby u ľudí, ktorí mali syfilis.
Vyhodnotenie výsledkov séroreakcií naznačuje, že jedným z najskorších príznakov primárneho obdobia syfilisu je vznik protilátok proti bledému treponému, stanovené v RIF, pričom CSR je stále negatívne. V budúcnosti, 6 týždňov po infekcii, ako sa syfilitická infekcia vyvíja, zostávajúce reakcie (DAC, RIBT) sa postupne stávajú pozitívnymi. Ak pri klinicky výrazných formách aktívneho syfilisu umožňujú séroreakcie potvrdenie a objasnenie diagnózy, potom pri latentných formách sú hlavným a často jediným kritériom. Dynamika séroreakcií v priebehu liečby, ktorá sa prejavuje poklesom titra reaginov v CSR a následné negatívne reakcie, svedčí o priaznivom výsledku liečby. Miera negativity CSC je u rôznych pacientov veľmi variabilná. U väčšiny pacientov s čerstvými formami syfilisu sa štandardné séroreakcie stanú negatívnymi v prvých 4–6 mesiacoch po liečbe penicilínom: s primárnym séropozitívnym obdobím syfilisu u 1/3 pacientov po 2–3 mesiacoch; s čerstvým sekundárnym po 7–8 mesiacov; so sekundárnym recidivujúcim skorým latentným - po 10 - 12 mesiacoch a neskôr. RIF a RIBT sú negatívne ovplyvnené oveľa pomalšie (po 3-4 rokoch).
Na konci liečby pacientov s neskorými formami syfilisu (neskorý latentný, viscerálny, neurosyfilis, neskorý kongenitálny syfilis) môžu zostať CSR a najmä RIF a RIBT doživotne pozitívne.
Početné pozorovania naznačujú možné oneskorenie alebo prítomnosť pretrvávajúcich pozitívnych séroreakcií aj u pacientov, ktorí boli intenzívne liečení na skoré formy syfilisu (primárny séropozitívny, sekundárny a latentný syfilis). Počet takýchto prípadov sa zvyšuje so zvyšujúcim sa trvaním ochorenia, t.j. obdobím od okamihu infekcie do začiatku špecifickej terapie. Táto okolnosť vyvoláva mimoriadne dôležitý problém týkajúci sa rozvoja sérorezistencie na syfilis, ktorej interpretácia je veľmi kontroverzná.
Serorezistencia naznačuje pretrvávajúce imunobiologické zmeny v tele pacienta, ktorý mal syfilis, a nie je vždy indikátorom neúplnej liečby. Preto diagnózu "sérorezistentného syfilisu" nemožno považovať za správnu. Pripájame sa k názoru iných autorov, ktorí považujú definíciu „serorezistencia po liečbe syfilisu“ za prijateľnejšiu.
Sérorezistencia bola zaznamenaná už v prvých rokoch po zavedení séroreakcií do diagnostiky syfilisu v dopenicilínovej ére av súčasnosti sa vyskytuje s frekvenciou 1,5 až 20 % (podľa rôznych autorov). Stanovenie sérorezistencie je založené na výsledkoch celého komplexu séroreakcií (KSR, RIBT a RIF). V prípadoch, keď po úplnej liečbe pretrvávajú pozitívne reakcie RIBT s nástupom negatívneho CSR, dochádza podľa niektorých autorov k takzvanej stopovej reakcii alebo „sérologickej jazve“. Prítomnosť infekčného procesu je odmietnutá. Medzitým experimentálne štúdie P. Collarta a kol. ukázali, že neskorá liečba, aj keď kvalitná, nedokáže úplne odstrániť všetky bledé treponémy v tele pacienta, ktoré pretrvávajú v encystovaných ložiskách vo forme nízkovirulentných alebo nevirulentných foriem. Existuje však uhol pohľadu, podľa ktorého môže byť sérorezistencia spôsobená autoimunitnými procesmi v tele. Podľa I.P. Masetkina a kol. , pri špecifickej etiotropnej liečbe syfilisu, ale aj iných infekčných ochorení patogén (antigén) spočiatku z tela pacienta vymizne, zatiaľ čo zmeny v organizme spôsobené chorobou (vrátane protilátok) vymiznú oveľa neskôr ( pretrvávanie protilátok) alebo vôbec nezmiznú.
Medzi príčiny sérorezistencie patrí: 1) začiatok liečby v neskorých štádiách syfilisu; 2) neadekvátna liečba (nedostatočné denné a priebehové dávky antisyfilitických liekov; 3) prítomnosť sprievodných infekcií a somatických ochorení; 4) chronická intoxikácia alkoholom; 5) užívanie drog; 6) imunosupresia "na pozadí" - narušená imunita pod vplyvom vonkajších alebo genetických faktorov.
N.M. Ovchinnikov a kol. predpokladá sa, že nasledujúce stavy podporujú serorezistenciu: prítomnosť sprievodnej flóry, ktorá produkuje penicilinázu, ktorá neutralizuje penicilín zavedený do tela; prechod bledého treponému do L-foriem, cýst, granúl, ktoré ťažko reagujú na pôsobenie penicilínu; nájdenie treponémov v polymembránových fagozómoch telových buniek neprístupných pre antibiotiká; metabolické ochorenie; prítomnosť treponému v enkapsulovaných léziách. Preto nie je dôvod domnievať sa, že sérorezistencia je akýmsi „kozmetickým defektom“ krvi, vyskytuje sa na pozadí výrazných porúch imunitného systému. Štúdie ukázali, že pri sérorezistencii v tele pacientov existujú príznaky neúplnej eliminácie treponemálneho antigénu. To je do značnej miery uľahčené nerovnováhou a dysfunkciou buniek imunitného systému. Výraznejšie zmeny sa nachádzajú u osôb liečených na rekurentný a skorý latentný syfilis. Tieto posuny v imunite sú charakterizované zvýšením hladiny IgG a špecifických IgM, ako aj zvýšením produkcie IL-1 a IL-2, čo naznačuje prítomnosť špecifickej antigénnej stimulácie. V niektorých prípadoch je funkcia T-bunkového spojenia imunity narušená v dôsledku aktivácie T-supresorov a zníženia funkcie pomocníka.
Podľa pokynov sa sérorezistencia stanoví, ak CSR zostane pozitívny 12 mesiacov alebo dlhšie po liečbe.
Analýza mnohých údajov umožnila identifikovať tri varianty sérorezistencie po liečbe: skutočnú, relatívnu a pseudorezistenciu. Skutočný odpor
sa zvyčajne vyskytuje u pacientov liečených na čerstvé formy syfilisu, najmä sekundárny rekurentný a latentný syfilis (obdobie ochorenia do 6 mesiacov). Títo pacienti majú počas liečby kolísanie titra protilátok, ale nedochádza k úplným negatívnym séroreakciám. Dôkladným vyšetrením sa zistia špecifické zmeny na vnútorných orgánoch a nervovom systéme (potrebné je vyšetrenie likvoru). Ich sérorezistencia je spôsobená pretrvávaním Treponema pallidum v tele, ktorý má antigénne vlastnosti. V tomto prípade dochádza k progresívnemu priebehu syfilitickej infekcie. Takíto pacienti podliehajú etiotropnej a imunokorekčnej terapii. Na liečbu skutočnej sérorezistencie sa dodatočne používajú antibiotiká podľa liečebných režimov pre sekundárny recidivujúci syfilis. Okrem toho sú zobrazené imunomodulátory (decaris, metyluracil, pyrroxan, T-aktivín atď.), Pyrogénne prípravky (pyrogénne, prodigiosán), vitamíny, biogénne stimulanty (aloe, sklovec). Podľa kliník v Petrohrade je liečba masívnymi dávkami penicilínu podávaného intravenózne účinná. Obdobie sledovania skutočnej sérorezistencie je 5 rokov.
Relatívna odolnosť voči síre
sa stanovuje u pacientov liečených sekundárne rekurentným a včasným latentným syfilisom (choroba trvá dlhšie ako 6 mesiacov). Predpokladá sa, že tento variant sérorezistencie je spojený s prítomnosťou nízkych a avirulentných cýst a L-foriem v tele. Dodatočná liečba nemení indikátory séroreakcií. Ak séropozitivita pretrváva aj po liečbe pacientov s neskorým latentným alebo neskorým vrodeným syfilisom, možno to často považovať za prejav relatívnej sérorezistencie, pri ktorej je indikovaná iba imunokorektívna liečba.
nakoniec pseudoodpor
charakterizované úplnou absenciou patogénu v tele. Jeho podstatu treba ešte len preskúmať. V tomto smere je práca S.I. Danilov, ktorý ukazuje dôležitosť imunologických mechanizmov pri tvorbe sérorezistencie pri syfilise. Autor navrhol určiť stupeň aktivity procesu pomocou testov IgM-RIF-abs a ELISA-abs, čo umožňuje odlíšiť skutočnú sérorezistenciu od jeho ostatných variantov. Ukázalo sa, že jedným z dôvodov relatívnej sérorezistencie sú sieťové idiotypické vzťahy v imunitnom systéme s tvorbou autoantiidiotypických protilátok namierených proti bledému treponému, ktoré nereagujú na antibiotickú liečbu. Sú schopné vyvolať špecifickú imunitnú odpoveď a pretrvávajú aj po vymiznutí infekčného faktora („imunitná pamäť“).
Problém sérorezistencie úzko súvisí s diagnostikou latentných foriem syfilisu a pretrvávajúcich „chronických“ falošne pozitívnych reakcií u zdravých jedincov alebo pacientov s inými ochoreniami (zhubné nádory, leukémia, ochorenia spojivového tkaniva, cirhóza pečene, lepra, malária atď. .). Nesprávna interpretácia výsledkov séroreakcií často vedie k hrubým diagnostickým chybám, ktoré vedú k dramatickým až tragickým situáciám. V tomto smere zohráva dôležitú úlohu včasné dôkladné a komplexné vyšetrenie pred liečbou, aby sa predišlo často sa vyskytujúcej nadmernej diagnóze (najmä neznámy syfilis, lues ignorata). Všetky chyby a nepresnosti je možné eliminovať úzkym kontaktom lekárov a laboratórnych asistentov. Zároveň sa pri titrácii študovaných krvných sér obzvlášť jasne odhalí diferenciálna diagnostická hodnota sérologických reakcií. Zvýšené titre reaginov a protilátok sú charakteristické pre syfilitickú infekciu, zatiaľ čo titre falošne pozitívnych reakcií sú často nízke (1: 40) a nestabilné, hoci 3–5 % môžu byť vyššie (od 1: 160 do 1: 640). .
Na záver považujeme za potrebné poznamenať, že moderná antibiotická terapia definitívne rozhodla o otázke liečiteľnosti syfilisu. Zatiaľ používanie masívnych dávok penicilínu a jeho prolongovaných prípravkov má výrazný vplyv na zníženie imunity pacientov, navyše prípravky durantu (retarpen, extencilín a pod.) v terapeutických dávkach neprenikajú hematoencefalickou bariérou. Pri liečbe pacientov s príznakmi poškodenia nervového systému nemusia byť dostatočne účinné, a to ani v počiatočných štádiách syfilisu. Okrem toho je známy vznik rezistentných foriem patogénu na makrolidy. Toto všetko treba brať do úvahy pri rozhodovaní o príčinách sérorezistencie po liečbe.
Literatúra:
1. Frishman M.P. Na sérologickú rezistenciu po liečbe pacientov so syfilisom. Vestn. dermatol. 1984. - 7. - S. 32-4.
2. Ilyin I.I., Yarovinsky B.G., Galeeva A.S. Taktika lekára pri zachovaní pozitívnych séroreakcií po liečbe skorých foriem syfilisu. Vestn. dermatol. - 1984. - II. - S. 57-61.
3. Collart P, Borel L, Durel P. Význam zistených špirálových organizmov po liečbe u latt ľudského a experimentálneho syfilisu. Brit J Vener Dis 1964; 40 (2): 81-9.
4. Sokolovský E.V. Sérologická rezistencia po liečbe syfilisu (príčiny a faktory vývoja, prevencia a liečba). Abstraktné dis. ... Dr. med. vedy. Saint Petersburg. - 1995. - C. 40.
5. Masetkin I.P., Rezniková L.S., Luchniková T.A., Elkin V.D. Sérodiagnostika syfilisu. permský. - 1977. - S. 195.
6. Ovchinnikov N.M., Bednová V.N., Delektorsky V.V. Laboratórna diagnostika pohlavne prenosných chorôb. M., Medicína. - 1987. - S. 303.
7. Milic M.V. Sérologická rezistencia pri syfilise. Moskva. - 1984. - C. 48.
8. Milic M.V. vývoj syfilisu. M., Medicína. - 1987. - S. 158.
9. Dovžanský S.I. syfilis. Saratov. - 1993. - S. 68.
10. Danilov S.I. Diagnostické kritériá, imunokorekcia a rehabilitácia pacientov so sérorezistenciou po liečbe syfilisom. Abstraktné dis. ... Dr. med. vedy. Saint Petersburg. - 1996. - S. 38.
Ahoj! V roku 2004 bola na KVD RW pozitívne liečená na syfilis. V roku 2007 bola vyradená z evidencie v roku 2012. Pri poslednej kontrole v KVD dal venerológ potvrdenie o sérologickej jazve a poznamenal, že nepodlieha liečbe. Pri analýze spoločnosťou Westerm na RW sú výsledky negatívne. Teraz v 8-9 týždni tehotenstva, môže to nejako ovplyvniť plod, aké sú dôsledky? A či je potrebné hlásiť sérologickú jazvu gynekológovi, ktorý vedie tehotenstvo
Popova Lena, Chabarovsk
ODPOVEDENÉ: 20.04.2013
V pravý čas si musíte nechať vyšetriť krv na syfilis. Ak sú výsledky pozitívne, budete poslaný na konzultáciu s venerológom. Ak sa vyliečite, dieťaťu nič nehrozí.
objasňujúca otázkaPodobné otázky:
| dátum | Otázka | Postavenie |
|---|---|---|
| 26.05.2015 |
Mám 32 rokov, výška 162, váha 49, žena. Pomerne dlho trpím periodickou zápchou, s ich exacerbáciou začínajú bolesti v podbrušku vľavo, ktoré sa zvyšujú s defekáciou. V poslednom čase chodím na záchod s pomocou sviečok, alebo regulakov. Až po regulaxe tesnenie v sigmoidnom hrubom čreve zmizne. A tak je vždy zhutnený na dotyk. Tesnenie je úplne vľavo dole. V gynekológii je všetko v poriadku. Bolesť nie je ostrá, ťahá s tvorbou plynu a zápchou. Raz som si upravil stoličku, ale... |
|
| 07.08.2014 |
Ahoj! 26.11.2013 som potratila kvôli medu. Indikácie (rázštep pery a podnebia, porušenie genitourinárneho systému). Už je to 9 mesiacov, veľmi chceme otehotnieť, ale každý mesiac pozorujem len menštruáciu. Posledné tri mesiace cyklus skáče máj-jún 33 dní, jún = júl-28 dní, júl-august 32 dní. Povedz mi, ako mám byť. Po pôrode som robila ultrazvuk a po popôrodnom čistení povedali, že je všetko v poriadku. Ale tehotenstvo nefunguje, nervy sú už v pekle a slzy pri každej návšteve ... |
|
| 29.07.2016 |
Dobrý deň! Zistili mi neschopnú jazvu po cisárskom reze (2,2 mm) a s veľkými ťažkosťami priechodnosť jedinej pravej trubice (podľa hydrosonografie). Ľavý bol odstránený skôr kvôli mimomaternicovému tehotenstvu. Posielajú sa na plastickú operáciu jaziev a odstránenie zrastov v trubici pomocou laparoskopie. Čo mám robiť? Môžem otehotnieť a vydržať to sama? |
|
| 09.10.2015 |
Ahoj! Mám 36 rokov, 30 týždňov tehotenstva, druhý, druhý pôrod, myóm asi 10 cm bližšie k isthmu, jazva na maternici po myomektómii v roku 2013. Podľa ultrazvuku s dieťaťom je všetko v poriadku, myóm bolí. Povedzte mi prosím, pri tomto usporiadaní uzliny je lepšie urobiť cisársky rez alebo skúsiť porodiť sama? A ak urobíte cisársky rez, potom ísť do nemocnice vopred alebo počkať na nástup pôrodu? Ďakujem. |
|
| 22.10.2014 |
Dobrý deň! Som v 22 týždni tehotenstva. Všetko prebieha v poriadku, bez komplikácií, ultrazvuku atď. Všetko je v norme. Pred pár dňami mi v predpôrodnej poradni robili výter z pošvy. Dnes povedali, že našli zlatého stafylokoka a soor. To ma uvrhlo do hrôzy, pretože povedali, že je to nebezpečné pre dieťa a pre mňa, najmä zlatý stafylokok pre dieťa. Pripísali mi "FURADONIN", kúpila som ho tak, ako mi ho lekár predpísal, ale v návode je napísané, že sa nemôže užívať v tehotenstve a počas laktácie a že môže ... |