prevencia a liečba AIC môže spoľahlivo znížiť percento účasti na patologickom procese čreva a u pacientov s existujúcou AIC v skoršom termíne obnoviť pohonnú kapacitu čreva a normalizovať črevnú mikroflóru.
LITERATÚRA
1. Andryushchenko LV, Kunovskiy VV, Andryushchenko VP Klinické a patomorfologické prejavy syndrómu intestinálnej nedostatočnosti počas akútnej nekrotizujúcej pankreatitídy. - Charyuvská chirurgická škola, 2010. - č. 3 (41). - S. 5-7.
2. Butova EN Optimalizácia diagnostiky a liečby deficitu výživy u pacientov s chronickou pankreatitídou: autor. dis. ... Cand. med. vedy. - Rostov n / D., 2010 .-- S. 27.
3. Vlasov A. P., Shibitov V. A., Geraskini V. S. a kol. // Základný výskum. - 2012. - č. 2. - S. 271-275.
4. Ermolov A. S. Popova T. S., Pakhomova G. V. a kol. Syndróm črevnej nedostatočnosti v prípade núdze
brušná chirurgia (od teórie po prax) - M., 2005. - 460 s.
5. Kolesnik I.P. // Ukrainian Journal of Journalism., 2012. - č. 1. - S. 121-125.
6. Petri A., Sabin K. Vizuálna štatistika v medicíne. - M: GEOTAR-MED. - 2003. - 144 s.
7. Saveliev V.S., Petukhov V.A., Karalkin A.V. a kol. // Obtiažny pacient. - 2006. - T 3, č. 4. - S. 30-37.
8. Tropskaya NS Mechanizmy pooperačných porúch motoricko-evakuačnej funkcie žalúdka a tenkého čreva a ich farmakologická korekcia: autor. dis. ... doktr. biol. vedy. - M., 2009 .-- S. 48.
9. Besselink M. G., van Santvoort H. C., Renooij W. a kol. // Ann Surg. - 2009. - Zv. 250, č. 5 - R 712-719.
10. Sharma M., Sachdev V., Singh N. a kol. // Trop Gastroenterol. - 2012. - roč. 33, číslo 1. - P 45-50.
Kontaktné informácie
Klimovič Igor Nikolajevič - doktor lekárskych vied, docent na klinike nemocničnej chirurgie, Volgogradská štátna lekárska univerzita, e-mail: [chránené e-mailom]
UDC 615.45-001.8: 616.12-008.331
POSÚDENIE ÚČINNOSTI FARMAKOTERAPIE ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE
PODĽA FARMACOEPIDEMIOLOGICKÝCH VÝSKUMNÝCH ÚDAJOV
N. V. Rogová, E. V. Korovina, E. I. Perviy, M. V. Leonova
Volgogradská štátna lekárska univerzita, Katedra klinickej farmakológie a intenzívnej medicíny s kurzami alergológie FUV,
klinická farmakológia FUV;
Ruská spoločnosť klinických výskumníkov;
Ruská vedecká výskumná lekárska univerzita. N.I. Pirogova
Na základe vykonanej epidemiologickej štúdie boli stanovené faktory, ktoré umožňujú zvýšiť účinnosť antihypertenznej liečby a súlad pacientov s arteriálnou hypertenziou, obyvateľov Volgogradu.
Kľúčové slová: arteriálna hypertenzia, compliance, prieskum pacientov, epidemiologická štúdia.
HODNOTENIE ÚČINNOSTI FARMAKOTERAPIE ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE NA ZÁKLADE FARMAKOPEPEMOLOGICKEJ ŠTÚDIE
N. V. Rogová, E. V. Korovina, E. I. Perviy, M. V. Leonova
Epidemiologická štúdia odhalila faktory, ktoré môžu zvyšovať efektívnosť antihypertenznej liečby a compliance
pacientov s arteriálnou hypertenziou žijúcich vo Volgograde.
Kľúčové slová: arteriálna hypertenzia, compliance, prieskum
Ak nedôjde k dodržiavaniu predpisov zo strany pacientov, ani dôsledné dodržiavanie štandardov lekármi pri predpisovaní antihypertenznej liečby nevedie k zlepšeniu výsledkov liečby arteriálnej hypertenzie (AH). Je to presne dodržiavanie odporúčaní lekára, vedomý prístup k svojmu stavu a
pacientov, epidemiologická štúdia.
sebakontrola vedie k dobrým výsledkom. Školy hypertenzie sú skvelým spôsobom, ako vyriešiť problémy s dodržiavaním súladu s pacientmi. Výsledky liečby hypertenzie však u nás zatiaľ nie sú dostatočne úspešné. Napriek rozšírenému zavedeniu národných odporúčaní o
Číslo 2 (50). 2014
manažment týchto pacientov a vysoké percento pacientov s hypertenziou liečených (viac ako 50%), účinnosť antihypertenznej liečby, určená dosiahnutím cieľovej hladiny krvného tlaku (TK menej ako 140/80 mm Hg), je iba
21,5% v Ruskej federácii. Vydali sme sa študovať faktory ovplyvňujúce adherenciu pacientov k liečbe hypertenzie.
ÚČEL PRÁCE
Študovať faktory ovplyvňujúce súlad pacientov s hypertenziou, obyvateľov Volgogradu, študovať štruktúru prijatých antihypertenzív (AHP) týmito pacientmi, hodnotiť podľa dotazníka pacienta účinnosť antihypertenznej liečby, ktorú dostávajú v skutočnej klinickej praxi, a mieru jej súladu s modernými klinickými smernicami pre diagnostiku a liečbu. AG.
VÝSKUMNÁ TECHNIKA
Práca bola uskutočnená pri návrhu jednoduchej jednostupňovej prospektívnej deskriptívnej epidemiologickej štúdie v rámci Všeruskej farmakoepidemiologickej štúdie „Prvá štúdia farmakepidemiológie arteriálnej hypertenzie obmedzenej na Rusko“ (PIFAGOR IV). Prieskum medzi 200 pacientmi s hypertenziou sa uskutočnil pomocou špeciálnych dotazníkov vypracovaných na Katedre klinickej farmakológie Štátneho rozpočtového vzdelávacieho ústavu vyššieho odborného vzdelávania Ruskej národnej výskumnej lekárskej univerzity pomenovanej po NI Pirogov, ktorá obsahovala 22 aktuálnych otázok o farmakoterapii arteriálnej hypertenzie. Štatistická analýza bola vykonaná pomocou programu Microsoft Office Excel 2007.
VÝSLEDKY ŠTÚDIE
A ICH DISKUSIA
Z 200 opýtaných pacientov predstavovali muži 23%, ženy - 76%, 1% neuviedlo pohlavie. Priemerný vek opýtaných pacientov bol (59 ± 1,2) rokov, čo zodpovedá priemerným štatistickým údajom za Ruskú federáciu (RF), kde je priemerný vek 58,3 rokov. Všetky dotazníky vyplnili pacienti v priestoroch volgogradských lekárskych ústavov po plánovanej návšteve pacienta u terapeuta / kardiológa. Z 200 opýtaných pacientov dostal dotazník od terapeuta - 72% pacientov, 25% -
od kardiológa, 3% - od odborníkov iného profilu. Získané údaje naznačujú, že v našom meste je väčšina pacientov s hypertenziou sledovaná lekármi, čo je v priemere v súlade s údajmi z epidemiologických štúdií. Takže v Rusku je 52% pacientov s hypertenziou sledovaných terapeutmi a 39% kardiológmi. Analýza trvania priebehu hypertenzie ukázala, že 12% našich pacientov má menej ako 1 rok choroby, 45% pacientov má viac ako 10 rokov, čo je v súlade s priemernými údajmi pre Rusko: v priemere 6% pacientov s hypertenziou má menej ako 1 rok skúseností, viac ako 10 rokov - 39% pacientov. Získané výsledky naznačujú častejšiu detekciu pacientov s hypertenziou v meste Volgograd v ranom štádiu vývoja ochorenia. Pri analýze povedomia pacientov o prítomnosti rizikových faktorov sa zistilo, že 86% opýtaných pacientov je informovaných o prítomnosti rizikových faktorov, 14% o nich nevie. Pre porovnanie, podľa epidemiologických štúdií v Rusku je povedomie o rizikových faktoroch u pacientov asi 87%, čo je v súlade s našimi údajmi. Podľa počtu rizikových faktorov boli pacienti rozdelení nasledovne: žiadne rizikové faktory -
14,6%, 1 rizikový faktor má 50,3% respondentov, čo je kombinácia 2 rizikových faktorov - 27,5%, 3 - 6,5%. Najbežnejším rizikovým faktorom je nadváha - v 50,2% prípadov, hypercholesterolémia - u 28,9%, diabetes mellitus - u 17,6% respondentov. Pri analýze prítomnosti sprievodnej patológie sa zistilo, že 81% opýtaných pacientov je o nich informovaných a 19% o nich nevie. Takže 1 komplikáciu má 40,1% respondentov, 2 - 27,1%, 3 - 17,9%, 4 a viac -
14,7% pacientov s hypertenziou. Najčastejšími komplikáciami sú hypertenzné krízy - v 32,8% prípadov, koronárne choroby srdca - v 28,1%, chronické srdcové zlyhanie - v 21,7% prípadov (tabuľka).
Podľa dotazníkového prieskumu u pacientov s hypertenziou bola analyzovaná frekvencia ich návštev u lekára v reálnej praxi. Zistilo sa, že 18% respondentov navštevuje lekára každý mesiac, 36% - raz za 3 - 6 mesiacov 13% pacientov s hypertenziou odmietne navštíviť lekára. Táto situácia demonštruje pomerne vysokú motiváciu pacientov k liečbe hypertenzie, avšak percento pacientov, ktorí nenavštívia lekára, zostáva pomerne veľké, čo môže prispieť k nízkej účinnosti liečby hypertenzie. Analyzovali sme aj cieľ
Povedomie hypertonikov o prítomnosti rizikových faktorov a komplikácií hypertenzie
Komplikácie frekvencie AH,% Rizikové faktory Frekvencia,%
Hypertenzívna kríza 32,8 Nadváha 50,2
Angina pectoris 24,3 G hypercholesterolémia 28.9
Srdcové zlyhanie 21.7 Diabetes mellitus 17.6
Infarkt myokardu 3,8 Dna 3.3
Zdvih 4.4
Zlyhanie obličiek 5.3
Krvácanie do sietnice 7.6
Číslo 2 (50). 2014
návštevy lekára. Zistilo sa, že 70,5% respondentov sa hlási z jedného dôvodu, 17% pre dvoch, 11,5% pre troch a 1% pre štyroch pacientov. Pri určovaní dôležitosti každého cieľa návštevy lekára sa zistilo, že 43,9% pacientov žiada o odporúčanie liečby,
28,6% pri bežných vyšetreniach (elektrokardiogramy atď.), 10,7% pri monitorovaní krvného tlaku, 5,7% pri odporúčaní na hospitalizáciu a 6,9% pri získaní práceneschopnosti. Drvivá väčšina pacientov s hypertenziou teda považuje za dôležité pri užívaní liekov správne dodržiavať odporúčania lekára. Na základe výsledkov prieskumu medzi pacientmi sme tiež vyhodnotili význam a povahu odporúčaní, ktoré lekári dávajú pacientom. Takže 86% pacientov dostalo odporúčania na liečbu hypertenzie, 14% respondentov uviedlo, že lekár nedal odporúčania na liečbu. Pri hodnotení štruktúry lekárskych odporúčaní sa zistilo, že 5 rôznych odporúčaní na liečbu dostane 34,3% respondentov, 4 - 12,2%, 3 - 20,9%, 2 - 18,9%, 1 - 14% pacientov s hypertenziou. dôrazu v lekárskych odporúčaniach sa zistilo, že odporúčania týkajúce sa doby užívania AGP prijíma 27,3% respondentov, taktiku správania pacienta so zvýšením krvného tlaku - 21,4%, o slede užívania AGP - 19,4% pacientov s hypertenziou, o vzťahu liekov k užívaniu jedlo - 19%. Pri hodnotení kvalitatívneho a kvantitatívneho zloženia antihistaminík sa zistilo: podiel pacientov neustále užívajúcich antihistaminiká - 80% pacientov užívajúcich antihistaminiká na požiadanie - 13,5%, neužívajúcich antihistaminiká - 6,5%. Podľa výsledkov prieskumu sa ukázalo, že na liečbu hypertenzie ako antihypertenzívnych liekov dostávajú pacienti 6 hlavných skupín liekov, ktoré im boli pridelené. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) užíva 37,3% skúmaných pacientov, β-adrenergné blokátory - 17,8%, diuretiká - 24,9%, antagonisty vápnika - 6,5%, antagonisty receptora angiotenzínu II (ATI) 12, 4% skúmaných pacientov s hypertenziou, lieky s centrálnym mechanizmom účinku: agonisty imidazolínových receptorov označilo 0,3% pacientov a alfa-blokátory - 0,8% pacientov s hypertenziou. Všetkých 5 skupín liekov užíva súčasne 1% pacientov, 4 skupiny liekov - 3,5%, 3 skupiny AGP - 19%, 2 skupiny - 40%, 1 skupina AGP - 31,5%. Je možné poznamenať, že predpisovanie hlavných skupín antihypertenzívnych liekov koreluje s modernými štandardmi liečby hypertenzie. Štruktúru ACE inhibítorov užívaných pacientmi s hypertenziou predstavuje 6 medzinárodných nechránených názvov (INN), spolu 20 obchodných názvov. Hlavný podiel patrí enalaprilu - 53,97%, berie sa perindopril
16,7% respondentov, lisinopril - 15% opýtaných pacientov. Je možné poznamenať, že 11 inhibítorov INN ACE je registrovaných v Ruskej federácii a v meste Volgograd ich pacienti užívajú iba 6. Všeobecne platí, že štruktúra
ACE inhibítory sú v súlade s klinickými pokynmi; napriek tomu 8,7% opýtaných pacientov stále používa kaptopril na dlhodobú liečbu hypertenzie, čo nie je v úplnom súlade s klinickými pokynmi. Z triedy β-blokátorov sa užívajú 4 lieky (INN), z ktorých sa najčastejšie užíva Bisoprolol - 70% opýtaných pacientov, Metoprolol SR - 16,67% pacientov, Atenolol - 6,7%, Propranolol - 1,67% pacientov s hypertenziou. Tento obrázok zodpovedá súčasným klinickým pokynom pre liečbu hypertenzie a je odrazom najnovších údajov o nepriaznivých dlhodobých účinkoch Atenololu pri liečbe hypertenzie v porovnaní s inými antihypertenzívami a zvýšenej úlohe Bisoprololu a Metoprololu SR pri liečbe pacientov s hypertenziou a súčasným srdcovým zlyhaním. Triedu diuretík podľa prieskumu pacientov predstavujú 4 lieky (INN), celkovo dostávajú pacienti 13 obchodných názvov. Indapamid užíva 80,9% opýtaných pacientov, hypotiazid - 19% respondentov. Je potrebné poznamenať, že hypothiazid sa používa iba vo forme fixných kombinácií. Do skupiny diuretík, ktoré dostávajú pacienti s hypertenziou, patria lieky ako Tora-Semid a Veroshpiron, ktoré sa neodporúčajú na liečbu hypertenzie, ale môžu sa predpisovať pacientom so súčasným srdcovým zlyhaním. Triedu antagonistov vápnika predstavovali iba 2 lieky (INN) a 7 obchodných názvov. Zároveň 90,9% respondentov užíva amlodipín na dlhodobú liečbu hypertenzie. Krátkodobo pôsobiaci antagonista vápnika, nifedipín, používa iba 9,1% opýtaných pacientov. Neočakávaným faktom bolo, že žiadny z skúmaných pacientov s hypertenziou neuviedol Verapamil a Dilthiazem na dlhodobú liečbu hypertenzie. Medzi liečivami triedy antagonistov receptora angiotenzínu II dostávajú skúmaní pacienti hlavne losartan, ktorý sa užíva ako v monoterapii, tak vo forme fixných kombinácií. Spomedzi pacientov užívajúcich antagonisty receptora angiotenzínu II dostávalo 95,34% pacientov losartan, zvyšné percento pripadalo na kandesartan a valsartan. Medzi pacientmi, ktorí dostávajú lieky centrálnym mechanizmom, užíva Adelfan 75% pacientov. Agonisty receptora imidazolínu používa iba 25% pacientov s hypertenziou. Bola vykonaná analýza poskytovania pacientov s AHP a ich dostupnosti, ktorá bola tiež študovaná pri výsluchoch pacientov. 82% opýtaných pacientov si teda kupuje AGP za plné náklady v lekárňach, 7,5% - so zľavou 7,5% - kupujú príbuzní. Na otázku o počte mesačných výdavkov na nákup AGP 36,5% pacientov označilo sumu až 500 rubľov. Avšak 21% opýtaných pacientov musí na AGP minúť viac ako 1 000 rubľov. za mesiac. Väčšina pacientov si tak môže kúpiť hlavne generické lieky. Hodnotenie účinnosti antihypertenznej liečby a dodržiavania súladu s pacientom sa uskutočňovalo podľa hladiny krvného tlaku.
Číslo 2 (50). 2014
V čase vyplnenia dotazníka bola cieľová hladina krvného tlaku (<140/90 мм рт. ст.) имели только 43 %, что отражает низкую эффективность лечения АГ в реальной клинической практике. Среди этих пациентов доля больных, достигших целевого Ад на фоне монотерапии, составила 37 %, на фоне комбинации из двух АГП - 39,5 % и из 3- и 4-компонентной комбинации АГП - 23,25 % опрошенных. Самооценка больными эффективности проводимого лечения показала, что 62,5 % из опрошенных считают свое лечение эффективным (хотя из них целевого уровня АД достигли только 30,5 % пациентов с АГ), 31 % - малоэфективным и лишь 6 % указывают на отсутствие эффективности или лечения в целом . Не менее важным для достижения эффективности лечения АГ является умение больных проводить самоконтроль уровня АД. Среди опрошенных пациентов с АГ 85,5 % самостоятельно измеряют АД с помощью автоматического (65,5 %) и простого (20,5 %) тонометра; 7 % пациентов обращаются за помощью к родственникам. Однако 4 % больных не контролируют АД в домашних условиях. Высокий процент пациентов, контролирующих АД, может свидетельствовать о доступности и простоте использования автоматических тонометров, улучшении просветительной работы.
ZÁVER
Uskutočnená epidemiologická štúdia ukázala, že priemerným pacientom s hypertenziou vo Volgograde je 59-ročná žena s 10-ročnými skúsenosťami s hypertenziou, ktorá má 1 komplikáciu, ktorú praktický lekár pozoruje raz za 3 - 6 mesiacov. Táto osoba je všeobecne vysoko motivovaná riadiť sa odporúčaniami lekára. Tento pacient je liečený dvojzložkovou terapiou ACE inhibítormi a diuretikom. Odhaľujúce-
na základe nášho výskumu možno ľahko eliminovať faktory, ktoré znižujú účinnosť antihypertenznej liečby. Výsledky našej štúdie teda umožňujú zlepšiť kvalitu poskytovania primárnej zdravotnej starostlivosti pacientom s hypertenziou u obyvateľov Volgogradu.
LITERATÚRA
1. Diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. Ruské odporúčania (štvrtá revízia). 2010
2. Leonova M. V., Belousov D. Yu., Shteinberg L. L. a kol. // Consilium Medicum. Systémová hypertenzia. - 2010. - Č. 1. - S. 33-39
3. Petrov VI, Lopatin Yu. M., Nedogoda SV a ďalší // Arteriálna hypertenzia. - 2001. - T 7. - č. 1. - S. 37.
4. Rogova NV, Korovina EV, Perviy EI and others // Bulletin of Volgograd State Medical University. - 2013. - č. 4 (48). - S. 16-18.
5. Rogova NV, Ostrovskaya VO, Statsenko VI a ďalší // Bulletin of Volgograd State Medical University. - 2011. - č. 2 (38). - S. 53-55.
6. Shalnova SA, Balanova Yu. A., Konstantinov V. // Ruský časopis o kardiológii. - 2006. - číslo 4. - S. 34-35.
Kontaktné informácie
Korovina Elizaveta Viktorovna - doktorandka na Katedre klinickej farmakológie a intenzívnej medicíny s kurzmi klinickej alergológie FUV, klinickej imunológie FUV, Volgogradská štátna lekárska univerzita, e-mail: [chránené e-mailom]
ČASŤ II. FARMAKOTERAPIA A SÚKROMNÉ OTÁZKY FARMAKOLÓGIE. Kapitola 10. ARTERIÁLNA HYPERTENZIA
ČASŤ II. FARMAKOTERAPIA A SÚKROMNÉ OTÁZKY FARMAKOLÓGIE. Kapitola 10. ARTERIÁLNA HYPERTENZIA
10.1. Syntéza artérie s hypertenziou
Arteriálna hypertenzia (AH)- syndróm, ktorý spočíva v zvýšení krvného tlaku (systolický krvný tlak\u003e 140 mm Hg a / alebo diastolický krvný tlak\u003e 90 mm Hg).
Syndróm AH môže sprevádzať množstvo chorôb, častejšie však nemožno identifikovať jediný etiologický dôvod zvýšenia krvného tlaku - ide o tzv. nevyhnutné(primárne alebo idiopatické) AG.Bežné sú aj iné názvy tohto ochorenia - hypertenzia, arteriálna hypertenzia.Príčiny esenciálnej hypertenzie sú stále nedostatočne pochopené, aj keď u všetkých pacientov s vysokým krvným tlakom sa esenciálna hypertenzia vyskytuje v 90-94% prípadov.
Ak sú známe dôvody zvýšenia krvného tlaku, je zvykom hovoriť o nich sekundárna alebo symptomatická hypertenzia.
Epidemiológia hypertenzie.AH je najdôležitejším rizikovým faktorom pre závažné kardiovaskulárne ochorenia a je jedným z najbežnejších patologických stavov kardiovaskulárneho systému. Zvýšenie krvného tlaku je zaznamenané u asi 25% celej dospelej populácie v priemyselných krajinách. Zvýšený krvný tlak bol diagnostikovaný u 40% dospelej populácie Ruskej federácie. Len v Spojených štátoch spôsobuje hypertenzia 100 miliónov lekárskych návštev ročne a ročne sa na liečbu pacientov s hypertenziou vynakladá priemerne 31,7 miliárd dolárov. Povedomie pacientov s hypertenziou o prítomnosti choroby v Ruskej federácii je 77,9%. Antihypertenzíva užíva 59,4% hypertonikov, liečba je účinná u 21,5%.
Etiológia a patogenéza sekundárnej hypertenzie.Príčinou sekundárnej hypertenzie môže byť iba akékoľvek ochorenie (tabuľka 10-1). Najčastejšie krvný tlak stúpa pri ochoreniach obličiek, ku ktorým dochádza pri zadržiavaní tekutín a sodíkových iónov v tele. Niektoré nádory môžu produkovať veľké množstvo hormónov (aldosterón, tyroxín, adrenokortikotropný hormón) alebo biologicky aktívnych látok (renín) s výrazným presorom (zvyšujúcim sa
AD) účinok. Do tejto skupiny chorôb patrí feochromocytóm 1, nádor nadobličiek, ktorý produkuje katecholamíny. Krvný tlak pri tejto chorobe príležitostne stúpa na veľmi vysoké čísla. U tehotných žien sa za zvýšenie tlaku považuje zvýšenie objemu cirkulujúcej tekutiny a porucha funkcie obličiek (nefropatia tehotných žien, eklampsia). Sekundárna hypertenzia je často spôsobená užívaním liekov - predovšetkým glukokortikoidov a perorálnych kontraceptív.
Tabuľka 10-1.Typy a príčiny hypertenzie
1 Použitie BAB vo feochromocytóme spôsobuje paradoxné zvýšenie krvného tlaku v dôsledku blokovania periférnych β-adrenergných receptorov, ktoré rozširujú cievy.
Etiológia a patogenéza esenciálnej hypertenzie.Príčiny tejto formy hypertenzie nie sú v súčasnosti dostatočne pochopené. Predpokladá sa, že na vzniku choroby sa podieľa množstvo faktorov, z ktorých najdôležitejšie sú nadmerná konzumácia kuchynskej soli, stres 1, pokles počtu funkčne aktívnych nefrónov 2, genetické poruchy a obezita. Esenciálnu hypertenziu teda možno pripísať polyetiologickým chorobám.
Úroveň krvného tlaku u ľudí závisí od srdcového výdaja a periférneho vaskulárneho odporu. U pacientov s hypertenziou môže byť zvýšenie srdcového výdaja z dvoch hlavných dôvodov:
Zvýšenie objemu tekutiny spôsobené prebytkom iónov sodíka (zvýšený príjem sodíka, zhoršené vylučovanie obličkami, zvýšená syntéza aldosterónu);
Zvýšenie kontraktility srdcového svalu pod vplyvom katecholamínov a nadmernej inervácie sympatika (stres).
Na druhej strane katecholamíny, angiotenzín II a sodné ióny spôsobujú periférnu vazokonstrikciu a ireverzibilnú hypertrofiu svalovej vrstvy cievnej steny, čo vedie k zvýšeniu periférnej vaskulárnej rezistencie a endotelovej dysfunkcii.
Patogenéza hypertenzie sa týka hlavne presorických systémov tela - sympatoadrenálnych a renín-angiotenzín-aldosterónových systémov (RAAS) - obr. 10-1. Súčasne centrálny (CNS) a periférny (systém kalikreín-kinínový systém) 3 depresory pôsobia proti predĺženému zvýšeniu krvného tlaku. Dlhodobo existujúca vysoká aktivita presorických faktorov však vedie k nezvratným zmenám v štruktúre obličiek a cievnej steny a k „fixácii“ zvýšenej hladiny krvného tlaku.
RAAS má mimoriadny význam pri regulácii krvného tlaku, určuje BCC, krvný tlak a funkciu kardiovaskulárneho systému. RAAS sa aktivuje v reakcii na zníženie BCC, zníženie krvného tlaku a zvýšenie aktivity sympatického nervového systému.
1 Stres je patologický stav charakterizovaný nadmernou aktiváciou sympatoadrenálneho systému a zvýšenou produkciou katecholamínov pod vplyvom vonkajších alebo vnútorných stimulov.
2 Nefrón je štruktúrna a funkčná jednotka obličiek.
3 Kallekreín-kinínový systém syntetizuje kiníny (bradykinín) - aktívne zlúčeniny s hypotenznými účinkami. Syntéza týchto zlúčenín sa vyskytuje v obličkách.
Obrázok: 10-1.Systém renín-angiotenzín-aldosterón
RAAS sa podieľa na regulácii krvného tlaku a objemu tekutín, pretože renín katalyzuje premenu angiotensinogénu na angiotenzín I, ktorý sa pomocou ACE 1 transformuje na angiotenzín II. Angiotenzín II, pôsobiaci prostredníctvom štyroch typov receptorov - AT 1, AT 2, AT 3, AT 4, vykonáva funkciu centrálne pôsobiaceho článku RAAS. Prvé dva sú najlepšie študované - receptory pre angiotenzín II typu 1 (AT 1) a typu 2 (AT 2). V ľudskom tele je podstatne viac receptorov AT 1 ako AT 2, preto sú účinky stimulácie angiotenzínom II spôsobené hlavne stimuláciou receptorov AT 1: arteriálna vazokonstrikcia a najmä zvýšenie hydraulického tlaku v obličkových glomeruloch (vazokonstrikcia arterioly), zníženie mezangiálnych buniek a zníženie prietoku krvi obličkami, zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych obličkových tubuloch, sekrécia aldosterónu
1 ACE - angiotenzín-konvertujúci enzým.
kôra nadobličiek, sekrécia vazopresínu, endotelín-1, uvoľňovanie renínu, zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympatoadrenálneho systému (centrálny na presynaptickej úrovni a periférny v nadobličkách), stimulácia procesov remodelácie vaskulárnych a myokardiálnych buniek, migrácia vaskulárnych a myokardu ( intima, hypertrofia kardiomyocytov a fibróza myokardu).
Kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT 2 sú opačné ako účinky spôsobené excitáciou receptorov AT 1 a sú menej výrazné. Receptory typu AT 2 sú hojné v tkanivách plodu, v tkanivách dospelého človeka sa nachádzajú v myokarde, dreni nadobličiek, v obličkách, reprodukčných orgánoch a mozgu, cez ktoré je regulovaná bunková apoptóza. Stimulácia receptorov AT 2 je sprevádzaná vazodilatáciou, inhibíciou bunkového rastu, potlačením bunkovej proliferácie (bunky endotelu a hladkého svalstva cievnej steny, fibroblasty), inhibíciou hypertrofie kardiomyocytov. Okrem toho sa zvyšuje produkcia oxidu dusnatého (NO). Existuje tiež prorenín, prekurzor renínu, ktorý sa predtým považoval za neaktívnu molekulu. Posledné výskumné dôkazy však naznačujú, že prorenín môže mať aktivitu tvoriacu angiotenzín I. Renín a prorenín majú tiež priame účinky prostredníctvom interakcie s nedávno objavenými receptormi pre (pro) renín.
Zvýšený krvný tlak u pacientov s hypertenziou je nebezpečný z dôvodu mnohých komplikácií. U týchto pacientov je zvýšené riziko aterosklerózy a ischemickej choroby srdca (pozri kapitolu 11) alebo cerebrovaskulárnych chorôb [akútna cerebrovaskulárna príhoda (ACVA)]. Zvýšený krvný tlak spôsobuje poškodenie, smrť nefrónov a rozvoj zlyhania obličiek; poškodenie sietnicových ciev a choroby tepien dolných končatín. Zvýšené dodatočné zaťaženie spôsobuje hypertrofiu myokardu, ktorej progresia vedie k rozvoju srdcového zlyhania (pozri kapitolu 14). Orgány, v ktorých sa najčastejšie vyvíjajú patologické zmeny, sa nazývajú cieľové orgány(Tabuľka 10-2).
Rizikové faktory pre hypertenziu.Hladina krvného tlaku sa považuje za najdôležitejšiu, ale zďaleka nie za jediný faktor, ktorý určuje závažnosť hypertenzie, jej prognózu a taktiku liečby. Veľmi dôležité je hodnotenie celkového kardiovaskulárneho rizika, ktorého stupeň závisí od hodnoty krvného tlaku, ako aj od prítomnosti alebo neprítomnosti sprievodných rizikových faktorov, poškodenia cieľového orgánu a sprievodných klinických stavov.
Tabuľka 10-2.Faktory, ktorých prítomnosť negatívne ovplyvňuje prognózu u pacientov s hypertenziou
Klasifikácia hypertenzie.Závažnosť ochorenia sa hodnotí podľa hodnoty krvného tlaku. Na tomto ukazovateli závisí predovšetkým riziko komplikácií a dĺžka života pacientov (tabuľka 10-3). Okrem toho prítomnosť poškodenia cieľového orgánu a množstvo sprievodných stavov, ako aj fajčenie a staroba negatívne ovplyvňujú prognózu hypertenzie (pozri tabuľku 10-2).
Komplex symptómov AH.Zvyčajne je choroba asymptomatická, čo komplikuje jej včasnú diagnostiku. Pacienti s hypertenziou sa najčastejšie sťažujú na bolesti hlavy, závraty, rozmazané videnie, celkové zlé zdravie, senzorické a motorické poruchy, palpitácie, dýchavičnosť, sucho v ústach, návaly horúčavy, horúčku, studené končatiny. Zároveň sa často odhalia príznaky iných chorôb (ischemická choroba srdca, mŕtvica, zlyhanie obličiek), ktoré komplikujú priebeh hypertenzie.
Ochorenie sa môže vyskytnúť pri náhlom zvýšení krvného tlaku (BG) rôzneho trvania (od niekoľkých hodín do niekoľkých dní). HA 1 sa spravidla vyvíja u pacientov, ktorí nedostávajú adekvátnu liečbu alebo pri náhlom vysadení antihypertenzív, ako aj pri strese, náhlych meteorologických zmenách alebo v dôsledku nadmerného príjmu solí a tekutín.
HA - hypertenzná kríza (pozri kapitolu 10.12).
Tabuľka 10-3.Klasifikácia stupňa zvýšenia krvného tlaku u pacientov s hypertenziou, ktorú navrhla WHO a Medzinárodná spoločnosť pre hypertenziu v roku 1999.
Priebeh a závažnosť ochorenia.Sekundárna hypertenzia sa zvyčajne vyvíja v mladom veku a vyznačuje sa rýchlou progresiou a častými krízami. Esenciálna hypertenzia je na druhej strane charakterizovaná pomalou progresiou, ochorenie môže byť asymptomatické po mnoho rokov (zvýšenie krvného tlaku u týchto pacientov sa najskôr zaznamená po 30 - 40 rokoch). Postupne s progresiou ochorenia sa objavujú lézie cieľových orgánov a rozvíjajú sa ďalšie ochorenia kardiovaskulárneho systému. Výskyt komplikácií naznačuje závažný priebeh ochorenia a zvýšené riziko vzniku
IM a ONMK.
Naj prognosticky nepriaznivejšou formou priebehu hypertenzie, ktorá prináša veľké množstvo komplikácií, invalidity, straty výkonnosti a smrti, je krízový priebeh.
Diagnostika a vyšetrovacie metódy.Diagnóza hypertenzie je založená na prítomnosti zvýšeného krvného tlaku u pacienta (zvýšenie krvného tlaku by sa malo zaznamenať najmenej dvakrát pri dvoch po sebe nasledujúcich návštevách v sediacej polohe pacienta). Použitie kávy a silného čaju po dobu 1 hodiny pred štúdiom je vylúčené; pred meraním krvného tlaku sa odporúča nefajčiť 30 minút; zrušiť príjem sympatomimetikov
kov, vrátane nosných a očných kvapiek; TK sa meria v pokoji po 5 minútach odpočinku; ak postupu na meranie krvného tlaku predchádza výrazný fyzický alebo emočný stres, doba odpočinku by sa mala predĺžiť na 15 - 30 minút.
Vyšetrenie pacienta má dva hlavné ciele.
Vylúčenie sekundárneho charakteru hypertenzie:
Biochemický krvný test (zvýšenie koncentrácie močoviny a kreatinínu je charakteristické pre chronické zlyhanie obličiek);
Ultrazvukové vyšetrenie (ultrazvuk) brušných orgánov, ako aj počítačová tomografia a scintigrafia (umožňujú vám identifikovať niektoré ochorenia obličiek a nadobličiek, ktoré spôsobujú hypertenziu);
Dopplerov ultrazvuk renálnych artérií: umožňuje zistiť stenózu (zúženie) renálnej artérie (pri stenóze klesá prietok krvi obličkami, čo zase spôsobuje aktiváciu RAAS) a kontrastné výskumné metódy (angiografia);
Štúdium koncentrácie hormónov štítnej žľazy, kortizolu (hormónu kôry nadobličiek), metabolitov katecholamínov v moči (zvyšuje sa s feochromocytómom);
Röntgen lebky (oblasť sella turcica) na vylúčenie nádoru hypofýzy 1;
Meranie krvného tlaku v dolných končatinách a ultrazvuk brušnej aorty s cieľom vylúčiť koarktáciu (vrodené zúženie) aorty.
Stanovenie stavu cieľových orgánov:
Echokardiografia (EchoCG) (hypertrofia myokardu) a Dopplerovské vyšetrenie veľkých ciev (ateroskleróza);
EKG (hypertrofia myokardu, príznaky ischémie a / alebo jazvové zmeny v myokarde);
Vyšetrenie moču na prítomnosť bielkovín;
Vyšetrenie fundusu;
Koncentrácia glukózy v krvi (okrem cukrovky);
Neurologické vyšetrenie (detekcia hypertenznej encefalopatie) vrátane magnetickej rezonancie mozgu, dopplerovský ultrazvuk hlavných tepien.
1 Hypofýza - priamo spojená s mozgom endokrinnej žľazy, hormóny vylučované touto žľazou regulujú funkcie iných endokrinných žliaz.
Denné sledovanie krvného tlaku poskytuje dôležité informácie o stave kardiovaskulárneho systému. Pomocou tejto metódy je možné určiť dennú variabilitu krvného tlaku, nočnú arteriálnu hypotenziu a hypertenziu, vysledovať súvislosť s emocionálnym pozadím subjektu. Všetky tieto faktory sú dôležité pri výbere antihypertenzívnych liekov a pri hodnotení ich účinnosti. Je tiež potrebné poznamenať, že u niektorých pacientov sa vyskytuje hypertenzia v bielom plášti s nízkym rizikom kardiovaskulárnych ochorení, ktorú je možné zistiť aj pomocou tejto metódy.
Klinické a farmakologické prístupy k liečbe arteriálnej hypertenzie
Liečba sekundárnej hypertenzie spočíva predovšetkým v úprave základného ochorenia, lieky s antihypertenzným účinkom plnia funkciu symptomatickej liečby.
Podľa moderných národných smerníc, odporúčaní Európskej spoločnosti pre arteriálnu hypertenziu a Európskej spoločnosti pre kardiológiu závisí taktika liečby esenciálnej hypertenzie od úrovne krvného tlaku a stupňa rizika kardiovaskulárnych komplikácií. Za hlavný cieľ liečby sa považuje maximálne zníženie rizika vzniku kardiovaskulárnych komplikácií a úmrtia na ne. Hlavnými cieľmi liečby sú normalizácia krvného tlaku, prevencia komplikácií pri absencii alebo minimálnej miere ADR, korekcia všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (fajčenie, dyslipidémia, hyperglykémia, obezita), prevencia a spomalenie rýchlosti progresie a / alebo zníženie poškodenia cieľového orgánu, ako aj liečba pridružené a sprievodné ochorenia (ischemická choroba srdca, diabetes mellitus).
Pri liečbe pacientov s hypertenziou je potrebné udržiavať krvný tlak pod 140/90 mm Hg. Čl., Ktorý sa nazýva cieľová úroveň.Ak je predpísaná liečba dobre znášaná, je vhodné znížiť krvný tlak na nižšie hodnoty. U pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií je potrebné znížiť krvný tlak na 140/90 mm Hg. Čl. a menej za 4 týždne. Potom sa pri dobrej znášanlivosti odporúča zníženie krvného tlaku na 130/80 mm Hg. Čl. a menej. U pacientov s ochorením koronárnych artérií by sa mal krvný tlak znížiť na cieľovú hodnotu 130/85 mm Hg. Čl. U pacientov s cukrovkou a / alebo ochorením obličiek by cieľový krvný tlak mal byť nižší ako 130/85 mm Hg. Čl.
S nízkym rizikom komplikácií sa liečba začína opatreniami zameranými na zmenu životného štýlu pacienta.
th. U všetkých pacientov by sa mali odporúčať zmeny životného štýlu a výživy bez ohľadu na závažnosť hypertenzie. Je potrebné pokúsiť sa vylúčiť všetky relatívne reverzibilné faktory, ako aj zvýšené koncentrácie cholesterolu (CS) a / alebo glukózy v krvi. Z odporúčaní týkajúcich sa zmeny životného štýlu sú obzvlášť dôležité tieto:
Znižovanie nadváhy [index telesnej hmotnosti (BMI)]<25 кг/ м 2 ];
Obmedzenie spotreby kuchynskej soli na 5 g alebo menej denne;
Prestať fajčiť;
Zníženie spotreby alkoholických nápojov -<30 г алкоголя в сутки для мужчин и 20 г для женщин;
Pravidelné fyzické cvičenie miernej intenzity najmenej 30-60 minút na čerstvom vzduchu 3-4 krát týždenne;
Zmena stravovania so zvýšením spotreby rastlinných potravín, draslíka, vápnika (nájdeného v zelenine, ovocí a obilninách) a horčíka (nájdeného v mliečnych výrobkoch), ako aj znížením spotreby živočíšnych tukov.
Tieto opatrenia umožňujú na jednej strane znížiť rýchlosť progresie ochorenia a na druhej strane znížiť dávku antihypertenzív.
Je potrebné pacientovi vysvetliť ciele liečby a naučiť techniku \u200b\u200bmerania tlaku (samostatne alebo s pomocou príbuzných), naučiť ho, ako sa správne rozhodovať v konkrétnych klinických situáciách (napríklad prvá pomoc pri hypertenznej kríze). Pacientovi by sa malo vysvetliť, aké dôležité sú nemedikamentózne terapeutické opatrenia (obmedzenie kuchynskej soli, strata hmotnosti atď.).
Ak u pacienta s nízkym rizikom komplikácií tieto opatrenia neumožňujú normalizáciu hladiny krvného tlaku po dobu 6-12 mesiacov, malo by sa pristúpiť k vymenovaniu antihypertenzívnych liekov. U pacientov s hypertenziou II-III. Stupňa, vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, poškodením cieľových orgánov a prítomnosťou sprievodných ochorení sa okamžite začne s medikamentóznou liečbou a paralelne s neliečivou liečbou.
Klasifikácia liekov používaných na liečbu hypertenzie
ACE inhibítory 1 - kaptopril, enalapril, perindopril, lisinopril, fosinopril, chinapril, trandolapril atď.
Blokátory receptorov AT 1 (ARB) - valsartan, losartan, telmi-sartan, kandesartan, irbesartan atď.
BMCC 2 - nifedipín, amlodipín.
BAB 3 - karvedilol, bisoprolol, nebivolol, metoprolol, atenolol.
Tiazidové a tiazidom podobné diuretiká - hydrochlorotiazid, indapamid atď.
Ako ďalšie triedy antihypertenzív na kombinovanú liečbu môžete použiť α-blokátory (prazosín, doxazosín), agonisty receptora imidazolínu (moxonidín), priamy inhibítor renínu (aliskiren).
Pri výbere antihypertenzívneho lieku je v prvom rade potrebné posúdiť účinnosť, pravdepodobnosť vedľajších účinkov a prínos liekov v konkrétnej klinickej situácii (tabuľky 10-4, 10-5).
Voľba lieku je ovplyvnená mnohými faktormi, z ktorých najdôležitejšie sú:
Prítomnosť rizikových faktorov u pacienta;
Poškodenie cieľových orgánov;
Sprievodné klinické stavy, poškodenie obličiek, metabolický syndróm (MS), diabetes mellitus;
Sprievodné ochorenia, pri ktorých je potrebné predpísať alebo obmedziť použitie antihypertenzív rôznych tried;
Predchádzajúce individuálne reakcie pacientov na lieky rôznych tried;
Pravdepodobnosť interakcie s liekmi, ktoré sú pacientovi predpísané z iných dôvodov;
Sociálno-ekonomické faktory vrátane nákladov na liečbu.
ACE inhibítory - inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín. BMCC - pomalé blokátory kalciových kanálov. BAB - blokátory β-adrenergných receptorov.
Tabuľka 10-4.Primárne indikácie na podanie rôznych skupín antihypertenzív
* MAU - mikroalbuminúria.
** ISAH - izolovaná systolická arteriálna hypertenzia.
Tabuľka 10-5.Absolútne a relatívne kontraindikácie pre vymenovanie rôznych skupín antihypertenzívnych liekov
* NTG - narušená glukózová tolerancia. ** DLP - dyslipoproteinémia.
Je potrebné začať liečbu vymenovaním jedného lieku v minimálnej dennej dávke (toto odporúčanie sa nevzťahuje na pacientov s ťažkou hypertenziou alebo na tých, u ktorých bola predchádzajúca liečba neúčinná). S príjmom nových liekov by sa malo začať nízkymi dávkami; cieľom každej ďalšej fázy liečby by malo byť zníženie krvného tlaku o 10 - 15 mm Hg. Čl. U pacientov s II a III stupňom hypertenzie sa odporúča začať liečbu kombinovaným predpisom dvoch (a niekedy troch) racionálne vybraných liekov. Ak krvný tlak neklesne na požadovanú úroveň, ďalšia liečba sa uskutočňuje postupným zvyšovaním dávok alebo pridávaním nových liekov. Mali by sa vymeniť neúčinné lieky (nespôsobujúce pokles krvného tlaku o 10 - 15 mm Hg) a lieky, ktoré spôsobujú ADR.
Neexistujú jednotné odporúčania, ktoré lieky by sa mali používať na začatie liečby pacienta. Výber lieku závisí od veku, pohlavia a prítomnosti sprievodných ochorení. U pacientov s ťažkou hypertenziou a s neúčinnosťou liečby jedným liekom je predpísaná kombinácia liekov.
Kombinovaná antihypertenzívna liečbamá veľa výhod.
Posilnenie antihypertenzného účinku prostredníctvom viacsmerného pôsobenia liekov na patogenetické mechanizmy rozvoja hypertenzie, ktoré zvyšuje počet pacientov so stabilným poklesom krvného tlaku.
Zníženie výskytu nežiaducich účinkov v dôsledku nižších dávok kombinovaných antihypertenzív a vzájomná neutralizácia týchto účinkov.
Poskytovanie najefektívnejšej ochrany orgánov a znižovanie rizika a frekvencie kardiovaskulárnych komplikácií.
Predpis liekov vo forme kombinovanej liečby musí spĺňať nasledujúce podmienky:
Lieky by mali mať doplnkový účinok;
Pri spoločnom použití sa dosiahnu najlepšie výsledky;
Lieky by mali mať podobné farmakodynamické a farmakokinetické parametre, čo je obzvlášť dôležité pri fixných kombináciách.
Kombinácia dvoch antihypertenzív sa delí na racionálne (účinné), možné a iracionálne. Všetky výhody kombinovanej liečby sú vlastné iba racionálnym kombináciám antihypertenzív.
Tie obsahujú:
ACE inhibítor + diuretikum;
ARB + \u200b\u200bdiuretikum;
ACE inhibítory + dihydropyridín BMCC;
ARB + \u200b\u200bdihydropyridín BMCC;
Dihydropyridín BMCC + BAB;
Dihydropyridín BMCC + diuretikum;
BAB + diuretikum;
BAB + α-blokátor.
Na kombinovanú liečbu hypertenzie môžete použiť fixnú aj fixnú kombináciu liekov (dva lieky v jednej tablete).
Medzi výhody pevných (oficiálnych) kombinácií patria:
Zosilnenie antihypertenzného účinku liekov;
Ľahké podanie a proces titrácie dávky;
Zníženie výskytu vedľajších účinkov (nízka dávka, vzájomná neutralizácia ADR);
Zvýšené dodržiavanie liečby pacientom;
Znižovanie nákladov na liečbu.
V súčasnosti existuje veľa oficiálnych kombinovaných liekov: Caposid * (kaptopril + hydrochlorotiazid), Co-renitek * (enalapril + hydrochlorotiazid), Noliprel * (perindopril + indapamid), Akkuzid * (chinapril + hydrochlorotiazid), Co-diovan * (valsartan + hydrochlorotiazid), Gizaar * (losartan + hydrochlorotiazid), Exforge * (valsartan + amlodipín), Equator * (lisinopril + amlodipín), Logimax * (metoprolol + felodipín), Tarka * (verapamil a dr. trandolapril)
Monitorovanie účinnosti arteriálnej liečby
hypertenzia
Pri hodnotení účinnosti liečby hypertenzie sa rozlišujú nasledujúce body.
Krátkodobé ciele:
Pokles systolického a / alebo diastolického tlaku krvi o 10% alebo viac;
Absencia hypertenzných kríz;
Udržiavanie alebo zlepšovanie kvality života.
Strednodobé ciele:
Dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku;
Žiadne poškodenie cieľových orgánov alebo obrátenie dynamiky existujúcich komplikácií;
Eliminácia modifikovateľných rizikových faktorov.
Nakoniec sa za dlhodobý cieľ liečby považuje stabilné udržiavanie krvného tlaku na cieľovej úrovni a absencia progresie poškodenia cieľového orgánu.
Účinnosť liečby sa sleduje na základe pravidelných meraní krvného tlaku a pravidelných lekárskych vyšetrení pacienta (pozri časť „Diagnostika a vyšetrovacie metódy“).
Monitorovanie bezpečnosti liečby hypertenzie.Ak sú predpísané prazosín, klonidín, guanetidín, existuje riziko ortostatického kolapsu a krvný tlak sa meria s tým, že pacient leží a stojí. Rozdiel je 20 mm Hg. Čl. naznačuje vysokú pravdepodobnosť vzniku ortostatickej hypotenzie u pacienta.
Väčšina liekov znižujúcich vaskulárny tonus (nitráty, BMCC, neselektívne α-adrenergné blokátory) spôsobuje reflexnú tachykardiu, zatiaľ čo niektoré lieky môžu spôsobovať bradykardiu, zníženú srdcovú frekvenciu a intrakardiálne vedenie (centrálni agonisti α-adrenergných receptorov, sympatolytiká, pyroxán) ).
Pri predpisovaní ACE inhibítora, ARB, indapamidu, sa má monitorovať koncentrácia draslíka v krvnej plazme.
Pri užívaní metyldopy, terazosínu, ACE inhibítorov sa môže vyvinúť anémia, leukopénia a pri predpísanom nifedipíne je tiež možná trombocytopénia.
Pri predpisovaní BAB, centrálnych a-adrenomimetík, sympatolytík, inhibítorov ACE, je potrebné pamätať na možnosť zvýšenia bronchiálneho tonusu a výskytu bronchospazmu a pri liečbe sympatolytikami na výskyt bolesti v epigastrickej oblasti.
10.2. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA INHIBÍTOROV PREVÁDZAJÚCICH ANGIOTENZÍN
ENZYM
Hľadanie liekov, ktoré regulujú aktivitu RAAS, sa začalo v 60. rokoch 20. storočia, bezprostredne po objasnení ich významu v patogenéze hypertenzie. Prvým účinným regulátorom aktivity RAAS bol ACE inhibítor kaptopril, ktorý sa používa v klinickej praxi.
od roku 1979
Existuje päť skupín liekov, ktoré regulujú aktivitu RAAS.
BAB: blokuje P 1 -adrenergické receptory juxtaglomerulárneho aparátu obličiek, znižuje syntézu, uvoľňovanie renínu a nepriamo AT II.
ACE inhibítory: znižujú koncentráciu AT II blokovaním hlavného enzýmu, ktorý katalyzuje prechod AT I na AT II.
ARB: inhibujú interakciu AT II s cieľovými tkanivami prostredníctvom receptorov AT 1, ale súčasne AT II interaguje s receptormi AT 2.
Blokátory receptora aldosterónu: inhibujú interakciu aldosterónu s cieľovými tkanivami.
Selektívny inhibítor renínu: väzbou na molekulu renínu zabráni väzbe renínu na angiotenzinogén, a tým zníži tvorbu AT II.
Klasifikácia inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín
Klasifikácia ACE inhibítorov je založená na farmakokinetickom princípe: rozlišuje sa skupina aktívnych liekov (kaptopril a lisinopril) a proliečiv (ďalšie ACE inhibítory), z ktorých sa v pečeni tvoria aktívne metabolity, ktoré poskytujú terapeutické účinky (tabuľka 10-6).
Tabuľka 10-6.Klasifikácia ACE inhibítorov podľa Opie,1999
Farmakokinetika inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín
Farmakokinetické vlastnosti najbežnejšie predpisovaných ACE inhibítorov sú uvedené v tabuľke. 10-7.
Farmakodynamika inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín
Farmakodynamika inhibítora ACE je spojená s potlačením hlavnej cesty syntézy AT II, \u200b\u200bktorá určuje ich antihypertenzný účinok, pozitívny vplyv na funkciu srdca pri CHF a IHD (tabuľka 10-8).
Tabuľka 10-8.Hlavné farmakologické vlastnosti inhibítora ACE
Užívanie ACE inhibítora vedie k zníženiu vaskulárneho tonusu a u pacientov s hypertenziou - systémovým krvným tlakom. Je potrebné poznamenať, že pokles krvného tlaku pod vplyvom ACE inhibítora nie je sprevádzaný rozvojom tachykardie. Rozlišujte medzi „akútnym“ a „chronickým“ antihypertenzným účinkom liekov.
„Akútny“ účinok je spôsobený znížením koncentrácie AT II v obehovom lôžku a akumuláciou bradykinínu v endoteli so znížením rýchlosti jeho degradácie. Bradykinín priamo spôsobuje zníženie tónu hladkého svalstva cievnej steny a tiež podporuje uvoľňovanie faktorov relaxujúcich endotel - oxid dusnatý a prostaglandín E 2. To môže viesť k poklesu perfúzneho tlaku v obličkách a zvýšeniu produkcie renínu, čo spôsobuje fenomén „úniku“ - pokles
antihypertenzívny účinok liekov po dobu 7-10 dní. Pri ďalšom podávaní ACE inhibítora klesá tvorba aldosterónu, zvyšuje sa vylučovanie sodíka a vody, čo stabilizuje antihypertenzný účinok.
„Chronický“ antihypertenzný účinok liekov sa vyskytuje pri dlhodobom (niekoľko mesiacov alebo rokoch) užívaní a je spôsobený ich schopnosťou znížiť závažnosť hypertrofie svalovej vrstvy cievnej steny a myokardu (hlavne prostredníctvom zložiek spojivového tkaniva). Inhibícia rastu, proliferácie buniek hladkého svalstva a fibroblastov v médiách tepien vedie k zvýšeniu ich lúmenu a tiež obnovuje alebo zlepšuje pružnosť steny tepien. Obnova štruktúry myokardu na jednej strane prispieva k normalizácii centrálnej hemodynamiky, na druhej strane znižuje hladinu periférneho vaskulárneho odporu pomocou reflexných mechanizmov.
Dlhodobé užívanie ACE inhibítorov významne znižuje (asi o 8% ročne) riziko IM a úmrtnosť pacientov.
Pretože ACE inhibítory zvyšujú vylučovanie kyseliny močovej, mali by byť prvou voľbou u pacientov s dnou. Malo by sa však pamätať na to, že silný urikosurický účinok môže prispieť k tvorbe kameňov z kyseliny močovej.
Klinické použitie inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín
Hlavné indikácie pre vymenovanie ACE inhibítora zahŕňajú:
Arteriálna hypertenzia akejkoľvek etiológie (ako monoterapia a v kombinácii s diuretikami a antihypertenzívami iných skupín);
Zmiernenie hypertenzných kríz (pre kaptopril);
CHF;
Systolická a diastolická dysfunkcia ĽK;
IHD (na zníženie infarktovej zóny, dilatácie koronárnych ciev a na zníženie dysfunkcie počas reperfúzie, na zníženie rizika opakovaného infarktu myokardu);
Diabetická angiopatia (najmä spomalenie progresie diabetickej nefropatie);
Diagnóza renovaskulárnej hypertenzie a primárneho aldosteronizmu (jednorazová dávka kaptoprilu).
Monitorovanie účinnosti a bezpečnosti podávania inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín
Účinnosť liečby ACE inhibítormi pri hypertenzii je určená dynamikou
PEKLO.
Na sledovanie bezpečnosti liečby je tiež potrebné merať krvný tlak, aby sa vylúčila možná hypotenzia. Hypotenzia sa vyvíja častejšie u pacientov s CHF, zlyhaním obličiek, stenózou renálnej artérie, preto by sa prvá dávka lieku mala užiť v sede alebo v ľahu. Vznik hypotenzie si vyžaduje zníženie dávky liečiva, po ktorom nasleduje titrácia pod kontrolou krvného tlaku.
Aby sa vylúčil rast urátových kameňov u pacientov s urolitiázou, je potrebné stanoviť koncentráciu urátu v moči a vylúčiť hypoglykémiu u pacientov s cukrovkou, kontrolovať koncentráciu glukózy v krvi.
ACE inhibítory sú jedným z najbezpečnejších antihypertenzív. Muži tolerujú dlhodobú liečbu týmito liekmi lepšie ako ženy.
Za najčastejšiu ADR (od 1 do 48% pri liečbe rôznych ACE inhibítorov) sa považuje suchý kašeľ, ktorý si v niektorých prípadoch vyžaduje prerušenie liečby. Mechanizmus jeho výskytu je najčastejšie spojený so zvýšením koncentrácie bradykinínu v bronchiálnom tkanive. Kašeľ spravidla nezávisí od dávky lieku.
Druhým najčastejším (od 1 do 10–15% pri srdcovom zlyhaní) ACE-IAD je vývoj ortostatickej hypotenzie, takzvaný „efekt prvej dávky“, ktorý sa vyskytuje u pacientov s vysokou aktivitou RAAS. Prispieva tiež k rozvoju hypotenznej reakcie, súčasného príjmu diuretík a iných antihypertenzív.
U pacientov so srdcovým zlyhaním (menej často s hypertenziou) môžu ACE inhibítory narušiť glomerulárnu filtráciu a ďalšie funkcie obličiek a frekvencia týchto ADR sa pri dlhodobom užívaní zvyšuje. Najčastejšie sa to deje na pozadí latentnej renálnej patológie a (alebo) u pacientov užívajúcich diuretiká a NSAID.
Klinicky významná hyperkaliémia (viac ako 5,5 mmol / l) sa pozoruje hlavne u pacientov s renálnou patológiou. Takže pri zlyhaní obličiek sa jeho frekvencia pohybuje od 5 do 50%.
V 0,1-0,5% prípadov sa počas liečby ACE inhibítorom vyvíja angio-neurotický edém (angioedém) a u žien je to 2-krát častejšie ako u mužov.
V niektorých prípadoch môžu ACE inhibítory spôsobiť cytopéniu (častejšie leukopénia, menej často trombo- a pancytopénia). Mechanizmus tohto NLR je spojený so skutočnosťou, že jedným zo substrátov pre ACE je cirkulujúci peptid N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolín, ktorý pôsobí ako negatívny regulátor krvotvorby. Ak je enzým blokovaný, môže sa zvýšiť množstvo tohto peptidu v krvi. Pri užívaní ACE inhibítora sa môžu tiež vyskytnúť nešpecifické vedľajšie účinky, ako sú závraty, bolesti hlavy, únava, slabosť, dyspeptické príznaky (nevoľnosť, hnačka), poruchy chuti a kožné vyrážky.
Užívanie ACE inhibítora v II. A III. Trimestri gravidity vedie k rozvoju arteriálnej hypotenzie, hypoplázie lebky, anúrie, reverzibilného a ireverzibilného zlyhania obličiek a smrti plodu. Ďalej je možný pokles množstva plodovej vody, rozvoj kontraktúr kĺbov, kraniofaciálne deformity a hypoplázia pľúc.
Kontraindikácie pri používaní ACE inhibítora
Absolútne:neznášanlivosť na lieky; alergické reakcie; tehotenstvo a dojčenie; bilaterálna stenóza renálnych artérií (zvyšuje sa možnosť závažnej hypotenzie), závažné chronické zlyhanie obličiek (koncentrácia kreatinínu v sére viac ako 300 mmol / l), závažná hyperkaliémia (viac ako 5,5 mmol / l); hypertrofická kardiomyopatia s obštrukciou výtokového traktu ĽK, hemodynamicky významná stenóza aortálnych alebo mitrálnych chlopní, konstrikčná perikarditída, transplantácia vnútorných orgánov.
Relatívny:hypotenzia; stredne závažné chronické zlyhanie obličiek, stredne silné hyperkaliémie (5,0-5,5 mmol / l), dnové obličky (majú urikosurický účinok, ACE inhibítory môžu urýchliť rast urátových kameňov); cirhóza pečene, chronická aktívna hepatitída; vyhladzujúca ateroskleróza tepien dolných končatín; ťažká obštrukčná choroba pľúc.
Interakcia ACE inhibítorov s inými liekmi
Najvýznamnejšia farmakokinetická interakcia u ACE inhibítorov sa pozoruje pri antacidách obsahujúcich hydroxid hlinitý a / alebo horečnatý. Tieto antacidá interferujú s absorpciou kaptoprilu a fosinoprilu z tráviaceho traktu.
Pre klinickú prax je dôležitejšia farmakodynamická interakcia ACE inhibítorov s inými skupinami liekov, ktoré sa od nich líšia mechanizmom účinku (tabuľka 10-9).
Kaptopril(Kapoten *). Sila, s akou sa kaptopril viaže na enzým konvertujúci angiotenzín, je nízka, čo vedie k stanoveniu veľkých dávok. Kaptopril v skupine s ACE inhibítormi má najkratšiu dobu pôsobenia (6 - 8 hodín v porovnaní s 24 hodinami v prípade iných liekov), ale najskorší nástup účinku, ktorý umožňuje jeho použitie sublingválne na urgentnú starostlivosť pri hypertenzných stavoch. Ak sa kaptopril užíva pod jazyk, antihypertenzný účinok sa dostaví za 5 - 15 minút. Dôležitým rozdielom medzi kaptoprilom a inými ACE inhibítormi je prítomnosť skupiny SH, ktorá určuje jej hlavné vedľajšie účinky - nefrotoxicitu a súvisiacu proteinúriu (v dávke viac ako 150 mg / deň), cholestázu, neutropéniu (zvyčajne u pacientov s difúznymi ochoreniami spojivového tkaniva a porucha funkcie obličiek pri dlhodobom používaní). Prítomnosť skupiny SH v kaptoprile zároveň podporuje prejav antioxidačného účinku, zvyšuje koronárny prietok krvi a zvyšuje citlivosť tkanív na inzulín.
Použitie kaptoprilu u pacientov s akútnym infarktom myokardu vedie k významnému zníženiu úmrtnosti. Dlhodobé užívanie drogy - viac ako 3 roky - znižuje riziko opakovaného infarktu myokardu o 25% a riziko úmrtia na ňu - o 32%.
Test s kaptoprilom sa používa pri rádioizotopovej diagnostike renovaskulárnej hypertenzie a pri biochemickej diagnostike primárneho hyperaldosteronizmu (Cohnova choroba).
Enalapril(Renitek *) v pečeni sa transformuje na enalaprilát (40-60% perorálne podanej dávky), ktorý sa vysoko viaže na enzým konvertujúci angiotenzín.
Pri predpisovaní enalaprilu na liečbu hypertenzie počas 2 - 3 dní je potrebné dočasne zrušiť podávanie diuretík; ak to nie je možné, počiatočná dávka lieku (5 mg) sa zníži na polovicu. Prvé dávky ena-laprilu by tiež mali byť minimálne u pacientov so spočiatku vysokou aktivitou RAAS. Účinnosť predpísanej dávky sa hodnotí každé dva týždne. Liek je predpísaný 1-2 krát denne.
Lizinopril(Diroton *) je aktívny metabolit enalaprilu. Zníženie krvného tlaku je zaznamenané 1 hodinu po užití lieku. Keď je menovaný
ak sa lisinopril užíva raz denne, jeho stabilná koncentrácia v krvi sa dosiahne po 3 dňoch. Liečivo sa vylučuje obličkami v nezmenenej podobe, pri zlyhaní obličiek má výraznú kumuláciu (polčas sa zvyšuje na 50 hodín). U starších pacientov je jeho koncentrácia v krvi 2-krát vyššia ako u mladých pacientov. Pri intravenóznom podaní lizinoprilu začína jeho antihypertenzný účinok za 15 - 30 minút, čo umožňuje jeho použitie na zmiernenie hypertenzných kríz.
Perindopril(Prestarium *) je proliečivo, v pečeni sa transformuje na aktívny metabolit perindoprilát (20% podaného perindoprilu), ktorý sa vysoko viaže na enzým konvertujúci angiotenzín. Liek znižuje hypertrofiu cievnej steny a myokardu. V srdci na pozadí jeho príjmu klesá množstvo subendokardiálneho kolagénu.
Ramipril(Tritace *) v pečeni sa transformuje na ramiprilát, ktorý sa vysoko viaže na enzým konvertujúci angiotenzín. Klinický význam majú dva farmakokinetické vlastnosti ramiprilu - pomalá eliminácia z tela a dvojitá eliminačná cesta (až 40% liečiva sa vylučuje žlčou). Pri závažnom zlyhaní obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie 5 - 55 ml / min) sa však odporúča znížiť jeho dávku na polovicu.
Trandolapril(Gopten *), pokiaľ ide o účinok na tkanivo, je ACE 6-10-krát väčší ako enalapril. Aj keď sa trandolapril považuje za proliečivo, má sám osebe farmakologickú aktivitu, ale tran-dolaprilát je sedemkrát účinnejší ako trandolapril. Antihypertenzný účinok lieku s jednorazovou dávkou trvá až 48 hodín.
Moexipril(Moex *) sa stáva aktívnym po biotransformácii v pečeni na moexiprilát. Na rozdiel od väčšiny ACE inhibítorov má dvojakú cestu vylučovania: až 50% moexiprilu sa vylučuje žlčou, čo ho robí bezpečnejším u pacientov so zlyhaním obličiek.
Moexipril sa predpisuje hlavne na liečbu hypertenzie; jeho antihypertenzný účinok trvá až 24 hodín.
Fosinopril(Monopril *) sa týka proliečiv, ktoré sa v pečeni premieňajú na účinnú látku fosinoprilát.
Liek má dvojitú cestu vylučovania: k jeho vylučovaniu dochádza rovnako obličkami aj pečeňou. Pri zlyhaní obličiek sa zvyšuje vylučovanie fosinoprilu z tela pečeňou a pri zlyhaní pečene obličkami, čo umožňuje
upraviť dávku lieku v prítomnosti týchto ochorení u pacientov.
Liečivo sa používa raz denne.
Fozinopril zriedka spôsobuje suchý kašeľ; ak sa táto komplikácia vyskytne pri užívaní akýchkoľvek ACE inhibítorov, odporúča sa prejsť na fosinopril.
10.3. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA BLOKÁTOROV RECEPTORA ANGIOTENZÍNU II
Užívanie inhibítora ACE nezabezpečuje úplné zastavenie tvorby AT II v orgánoch a tkanivách chorých ľudí v dôsledku existencie cesty nezávislej od ACE pre tvorbu AT II z AT I. Môže k tomu dôjsť pomocou katepsínu G, tonínu, aktivátora tkanivového plazminogénu, endotelovej peptidyldipeptidázy, renálnej karboxypeptidázy, na chemostatín-senzitívny enzým tvoriaci AT II (CAGE) a chymáza. Posledný uvedený enzým je serínová proteínkináza srdca a prispieva k tvorbe až 80% myokardiálneho AT II. Z tohto dôvodu je u niektorých pacientov terapeutický účinok inhibítora ACE nedostatočný a v tomto prípade majú ARB veľký význam, čo obmedzuje jeho biologický účinok v tkanivách.
V súčasnosti sa vo svetovej lekárskej praxi používa niekoľko syntetických nepeptidových selektívnych blokátorov ATi - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan a eprosartan.
Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: podľa chemickej štruktúry, farmakokinetických charakteristík, mechanizmu väzby na receptory atď.
Podľa mechanizmu väzby na receptory sa ARB (rovnako ako ich aktívne metabolity) delia na kompetitívnych a nekompetitívnych antagonistov angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na receptory AT 1 a sú kompetitívnymi antagonistami (t. J. Za určitých podmienok, napríklad pri zvýšení hladiny angiotenzínu II v reakcii na pokles BCC, môžu byť vytesnené z väzbových miest), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, ako aj aktívny metabolit losartanu EXP-3174 pôsobia ako nekompetitívni antagonisti a nevratne sa viažu na receptory.
Farmakokinetika blokátorov receptorov angiotenzínu
Všetky ARB pôsobia postupne, antihypertenzný účinok sa vyvíja hladko, do niekoľkých hodín po užití jednej dávky a trvá až 24 hodín. Pri pravidelnom používaní sa výrazný terapeutický účinok obvykle dosiahne po 2 - 4 týždňoch (až 6 týždňoch) liečby.
Vlastnosti farmakokinetiky liekov tejto skupiny umožňujú pacientom ich užívanie. Tieto lieky sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Jedna dávka je dostatočná na zabezpečenie dobrého hypotenzného účinku počas dňa. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.
Farmakodynamika blokátorov receptorov angiotenzínu
Hlavný mechanizmus účinku liekov tejto skupiny je spojený s blokádou AT 1 -receptorov. ARB majú vysokú afinitu a selektivitu pre podtyp receptora ATi, cez ktorý sa realizujú hlavné účinky angiotenzínu II. Podľa rôznych autorov ich afinita k receptorom AT 1-násobne prevyšuje ich afinitu k receptorom AT 2: k losartanu a eprosartanu viac ako 1 000-krát, telmisartan - viac ako 3 000, irbesartan - 8,5 tisíc, aktívny metabolit losartanu EXP-3174 a kandesartanu - 10 000-krát, valsartanu - 20 000-krát.
Blokujú hlavné negatívne účinky angiotenzínu II, ktoré sú základom patogenézy kardiovaskulárnych chorôb: zvýšenie krvného tlaku, uvoľňovanie aldosterónu, renínu, vazopresínu a noradrenalínu, rozvoj hypertrofie myokardu ĽK a hladkého svalstva ciev.
Antihypertenzný účinok a ďalšie farmakologické účinky ARB sú založené na niekoľkých mechanizmoch - jednom priamom a najmenej dvoch nepriamych (sprostredkovaných).
Priamy mechanizmus antihypertenzného účinku ARB je spojený so zoslabením účinkov angiotenzínu II, ktoré sú sprostredkované AT1 receptormi. Blokovaním receptorov AT 1 znižujú ARB arteriálnu vazokonstrikciu spôsobenú angiotenzínom II, znižujú zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomeruloch a tiež znižujú sekréciu vazokonstrikčných a antinatriuretických látok, ako je aldosterón, arginín-vazopresín,
endotelín-1 a noradrenalín. Dlhodobé užívanie ARB tlmí proliferačné účinky angiotenzínu II, ako aj aldosterónu, arginín-vazopresínu, endotelínu-1 a norepinefrínu na kardiomyocyty a bunky hladkého svalstva ciev, ako aj na fibroblasty a mezangiálne bunky.
Nepriame mechanizmy farmakologických účinkov ARB sú spojené s reaktívnou hyperaktiváciou RAAS v podmienkach blokovania receptorov ATi, čo vedie najmä k zvýšenej produkcii angiotenzínu II a angiotenzinogénu. Tieto efektorové peptidy RAAS v podmienkach blokovania receptorov ATi spôsobujú ďalšiu stimuláciu receptorov AT2 a ATx, spôsobujú arteriálnu vazodilatáciu, pôsobia antiproliferatívne a zvyšujú vylučovanie sodíka obličkami.
Posledné štúdie endotelovej dysfunkcie pri hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky ARB môžu byť tiež spojené s moduláciou endotelu a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú dosť rozporuplné. Na pozadí blokovania receptorov ATi sa zvyšuje syntéza závislá od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo prispieva k vazodilatácii, zníženiu agregácie krvných doštičiek a zníženiu bunkovej proliferácie.
Špecifická blokáda ATi receptorov teda poskytuje výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Na pozadí blokovania receptorov AT 1 je inhibovaný nepriaznivý účinok angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém a jeho ochranný účinok sa pravdepodobne prejaví (stimuláciou receptorov AT 2) a pôsobením angiotenzínu. (I-VII) stimuláciou ATx-receptorov. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferačného účinku angiotenzínu II na vaskulárne a srdcové bunky.
ARB môžu prechádzať hematoencefalickou bariérou a inhibovať aktivitu mediátorov v sympatickom nervovom systéme. Blokovaním presynaptických AT 1 receptorov sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme inhibujú uvoľňovanie noradrenalínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov hladkého svalstva ciev, čo vedie k vazodilatácii. Podľa experimentálnych štúdií je tento ďalší mechanizmus vazodilatačného účinku pre eprosartan charakteristickejší. Akčné údaje
losartan, irbesartan, valsartan a ďalšie lieky tejto skupiny na sympatický nervový systém (ktoré sa prejavili pri dávkach presahujúcich terapeutické dávky) sú veľmi rozporuplné.
Indikácie pre vymenovanie blokátorov receptorov
angiotenzín
Indikácie pre vymenovanie ARB sa považujú za AH a CHF.
Nežiaduce reakcie na liek
Výsledky multicentrických, placebom kontrolovaných štúdií naznačujú vysokú účinnosť a dobrú znášanlivosť antagonistov AT 1 -receptorov angiotenzínu II. ARB patria medzi najbezpečnejšie dostupné antihypertenzíva. Ich hlavné vedľajšie účinky (bolesť hlavy, závraty, asténia, suchý kašeľ) sú porovnateľné s tými, ktoré užívali placebo. Abstinenčný syndróm sa nepozoruje.
Kontraindikácie pri menovaní blokátorov
receptory angiotenzínu
Kontraindikácie pre ARB sú intolerancia liekov, tehotenstvo, dojčenie.
Charakteristika hlavných liekov
Valsartan(Diovan *). Najštudovanejší liek v skupine. Celkový počet pacientov zahrnutých do klinických skúšaní dosahuje 100 tisíc, z toho viac ako 40 tisíc je zahrnutých do štúdií so štúdiou morbidity a mortality (tvrdé koncové body).
Biologická dostupnosť lieku je 23%. Aj keď príjem potravy spomaľuje jeho absorpciu, neznižuje to klinickú účinnosť. Spojenie s plazmatickými proteínmi je 94 - 97%. Valsartan sa vylučuje v nezmenenej forme pečeňou (70%) a obličkami (30%). Pacienti s poškodením funkcie pečene a obličiek nevyžadujú úpravu dávky.
Na liečbu hypertenzie sa valsartan predpisuje raz denne. U väčšiny pacientov je nástup jeho antihypertenzného účinku zaznamenaný do 2 hodín, maximum - 4 - 6 hodín, trvanie - viac ako 24 hodín.
Uskutočnilo sa viac ako 150 klinických štúdií so štúdiou viac ako 45 bodov hodnotenia účinnosti. Liek je účinný tak u pacientov s novodiagnostikovanou hypertenziou, ako aj v prípade neúčinnosti predchádzajúcej liečby. Valsartan má prinajmenšom porovnateľnú účinnosť s antihypertenzívami iných skupín. V mnohých štúdiách sa preukázalo, že valsartan je lepší ako iné ARB, ako je losartan, telmisartan, irbesartan a kandesartan. Počet pacientov, ktorí odpovedali na liečbu valsartanom v dávke 80 - 160 mg / deň, dosahuje 75%. Okrem antihypertenznej účinnosti val-sartan významne znižuje koncentráciu vysoko citlivého C-reaktívneho proteínu, markera zápalu a endotelovej dysfunkcie; potvrdili nefroprotektívne vlastnosti val-sartanu u pacientov so závažným chronickým zlyhaním obličiek, ako aj u pacientov na hemodialýze. Počas užívania valsartanu došlo k 23% zníženiu rizika cukrovky v porovnaní s amlodipínom a k zníženiu rizika srdcového zlyhania. Štúdie preukázali kardioprotektívny účinok valsartanu, ktorý sa prejavil znížením koeficientu hypertrofie ĽK a zlepšením diastolickej funkcie ĽK. Zahrnutie valsartanu do štandardného liečebného režimu pre hypertenziu znižuje riziko kardiovaskulárnych komplikácií a úmrtnosti o 39% v porovnaní s liečebným režimom, ktorý nezahŕňa ARB. Podľa rôznych štúdií sa pri použití valsartanu znížilo riziko primárnej a rekurentnej cievnej mozgovej príhody o 40%.
Losartan(Kozaar *). Liečivo sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva, v čreve prechádza karboxyláciou s tvorbou aktívneho metabolitu E-3174. Biologická dostupnosť liečiva je 33%, maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne do 1 hodiny, 92% losartanu sa viaže na albumín. Losartan sa vylučuje z 90% pečeňou.
V porovnávacích štúdiách u starších pacientov spôsobil losartan relatívne zníženie rizika úmrtia o 46% viac ako kaptopril .
U pacientov s renálnou insuficienciou liek znižuje závažnosť proteinúrie, udržuje prijateľnú rýchlosť glomerulárnej filtrácie a prietok krvi obličkami.
Losartan zvyšuje vylučovanie kyseliny močovej obličkami (inhibíciou tubulárnej reabsorpcie) a znižuje jej koncentráciu v krvi a tkanivách.
Irbesartan(Apríl *). Biologická dostupnosť liečiva je 60-80%. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne za 1,5 - 2 hodiny. T 1/2 - 11 - 15 hodín. Väzba na plazmatické bielkoviny - 96%. Irbesartan sa vylučuje pečeňou a obličkami v nezmenenej podobe a ako metabolity (6%). U pacientov s poškodením funkcie pečene a obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Maximálny účinok lieku po jednej dávke sa vyvinie po 3 - 6 hodinách. Stabilný klinický účinok sa dosiahne po 1 - 2 týždňoch podávania.
Kandesartan(Útok *). Absolútna biologická dostupnosť tabletovej formy liečiva je 14%. Príjem potravy nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne po 3 - 4 hodinách, T 1/2 - 9 hodín, kumulácia sa nepozoruje. Väzba na plazmatické bielkoviny - viac ako 99%. Kandesartan sa vylučuje žlčou a močom hlavne v nezmenenej forme a v malej miere vo forme metabolitov. Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek a pacienti na hemodialýze si vyžadujú dvojnásobné zníženie dávky.
Eprosartan(Teveten *) je selektívny nepeptidový blokátor receptorov angiotenzínu II, ktorý poskytuje ďalší farmakodynamický účinok sprostredkovaný presynaptickými receptormi angiotenzínu: ďalšia vazodilatácia bez reflexnej tachykardie v dôsledku blokády nielen RAAS, ale aj sympatoadrenálneho systému. Eprosartan neinteraguje s izoenzýmami cytochrómu P-450, a preto má nízky potenciál interakcie s inými liekmi. Liek má výrazný účinok na systolický krvný tlak.
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 300 mg je biologická dostupnosť liečiva približne 13%; požitie potravy znižuje absorpciu. Väzba na plazmatické bielkoviny je vysoká (98%) a po dosiahnutí terapeutickej koncentrácie zostáva konštantná. C max sa dosiahne za 1-2 hodiny. Prakticky žiadna kumulácia. T 1/2 - 5 - 9 hodín. Vylučuje sa hlavne v nezmenenej forme cez črevá a obličky.
Telmisartan(Mikardis *). Biologická dostupnosť lieku je asi 50%, príjem potravy mierne znižuje rýchlosť absorpcie. T 1/2 - 20 hodín. Väzba na plazmatické bielkoviny - 99%. Telmi-sartan sa vylučuje pečeňou. Pacienti s poškodením funkcie pečene si vyžadujú úpravu dávky.
Hlavnou indikáciou je liečba hypertenzie. Účinok po jednorazovej dávke lieku trvá 24 - 48 hodín. Maximálny klinický účinok sa rozvinie 4 - 8 týždňov po začiatku liečby.
10.4. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIAβ -ADRENOVÉ BLOKÁTORY
BAB - lieky, ktoré blokujú β-adrenergné receptory.
Prvé adrenergné blokátory sa objavili na začiatku 60. rokov 20. storočia, boli predpísané hlavne na liečbu akútnych srdcových arytmií a potom na liečbu hypertenzie, angíny pectoris, akútneho IM, CHF.
Klasifikáciaβ -adrenergické blokátory
V klinickej praxi sa používa viac ako 30 BAB, ktoré sú rozdelené do nasledujúcich skupín.
Lieky pôsobiace na β 1 \u200b\u200b- a β 2 -adrenergické receptory alebo neselektívne (propranolol, nadolol) a pôsobiace na β 1 \u200b\u200b-adrenergné receptory alebo kardioselektívne (atenolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol).
Lieky s vnútornou sympatomimetickou aktivitou (pin-dolol) a bez vnútornej sympatomimetickej aktivity (propranolol, nadolol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol).
Prípravky so stabilizačným účinkom na membránu (propranolol, pindolol, talinolol) a bez stabilizačného účinku na membránu (nadolol).
Prípravky s kombinovaným mechanizmom účinku:
Blokáda a- a β-adrenergných receptorov (labetalol®);
Neselektívna p-blokáda + blokáda 1 -adrenergných receptorov (karvedilol);
Neselektívna β-blokáda + a-adrenoreimulácia (dilevalol);
Vysoko selektívna blokáda β 1 \u200b\u200b-receptorov + priamy vazodilatačný účinok spojený s aktiváciou systému endoteliálneho oxidu dusnatého (nebivolol).
Existuje ďalšia klasifikácia, ktorá charakterizuje BAB podľa generácií (tabuľka 10-10).
Tabuľka 10-10.Klasifikácia BAB podľa PÁN. Bristow,1998
Farmakokinetikaβ -adrenergické blokátory
Farmakokinetika BAB závisí vo veľkej miere od rozpustnosti v tukoch a vode (tabuľka 10-11). Na tomto základe sú všetky BAB rozdelené do troch skupín: rozpustné v tukoch (lipofilné); rozpustný vo vode (hydrofilný); rozpustný v tukoch a vo vode.
Tabuľka 10-11.Farmakokinetické vlastnosti BAB rozpustného v tukoch a vo vode
Lipofilné BAB(betaxolol, karvedilol, metoprolol, oxprenolol®, propranolol, timolol, nebivolol) sa rýchlo a dobre (viac ako 90%) vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte, spojenie s plazmatickými proteínmi je 80-95%. 80-100% podlieha metabolickej premene v pečeni. Z tohto dôvodu by sa mala dávka lipofilného BAB znížiť u pacientov so zníženým prietokom krvi v pečeni (starší a senilný vek, závažné zlyhanie srdca) a ochorením pečene (hepatitída, cirhóza). Samotné lieky v tejto skupine môžu znížiť prietok krvi v pečeni (napríklad propranolol - o 30%), čo vedie k spomaleniu ich vlastného metabolizmu v pečeni, čo predlžuje polčas, najmä pri dlhodobom používaní. Lipofilné BAB majú zvyčajne krátky polčas (od 1 do 5 hodín), a preto sa musia predpisovať najmenej 2 - 3 krát denne (niekedy až 4 - 6). Lipofilné BAB sa silnejšie viažu na β-adrenergné receptory. Za nevýhodu týchto liekov sa považuje schopnosť spôsobiť mierne depresívne poruchy v dôsledku ich prieniku cez hematoencefalickú bariéru.
Hydrofilné BAB(atenolol, nadolol, sotalol) sa úplne neabsorbujú v gastrointestinálnom trakte (30 - 70%), vylučujú sa spravidla nezmenené (40 - 70%) alebo vo forme metabolitov obličkami a iba nevýznamne
vo významnej miere (až 20%) prechádzajú biotransformáciou v pečeni. Hydrofilné lieky majú dlhší polčas (6 až 24 hodín). Zvyčajne sa predpisujú 1-3 krát denne. Je potrebné poznamenať, že neexistujú významné rozdiely v polčase a trvaní pôsobenia hydrofilných a predĺžených foriem lipofilných BAB. Stále však existujú významné rozdiely v spôsoboch eliminácie, ktoré by sa mali brať do úvahy pri výbere liekov na dlhodobú liečbu. Napríklad polčas hydrofilného BAB sa zvyšuje so zlyhaním obličiek, u starších a senilných ľudí, keď klesá rýchlosť glomerulárnej filtrácie. Niektoré lipofilné BAB (proprano-lol) majú aktívne metabolity, ktoré sa, podobne ako hydrofilné lieky, vylučujú obličkami a môžu sa hromadiť pri zlyhaní obličiek. Lipofilné BAB, ako je metoprolol alebo timolol, neobsahujú aktívne metabolity. Pri chronickom zlyhaní obličiek sú teda výhodnejšie na dlhodobú liečbu. S tendenciou k depresívnym stavom, najmä v starom a senilnom veku, je vhodnejšie predpisovať lieky rozpustné vo vode.
Lipo- a vo vode rozpustný BABdobre rozpustite v tukoch aj vo vode (bisoprolol, pindolol, celiprolol®). Tieto lieky majú dve zhruba ekvivalentné cesty eliminácie - hepatálnu a renálnu. Až 40-60% absorbovaného liečiva prechádza biotransformáciou v pečeni, zvyšok sa vylučuje obličkami v nezmenenej podobe. Zvyčajne majú lieky krátky polčas - od 3 do 12 hodín. Účinky blokovania β-adrenergných receptorov sa však môžu predĺžiť a stupeň a trvanie adrenergného blokovania sa zvyšujú so zvyšujúcou sa dávkou lieku.
Hlavné ukazovatele farmakokinetiky niektorých BAB sú uvedené v tabuľke. 10-12.
BAB s dlhým polčasom rozpadu sa považujú za sľubné. To je obzvlášť dôležité pri liečbe hypertenzie, CHF, keď sú potrebné prostriedky na kontrolu hladín krvného tlaku, ak sa užívajú 1 - 2 krát denne.
Farmakodynamikaβ -adrenergické blokátory
Blokáda β-adrenergných receptorov znižuje aktivitu adenylátcyklázy, vďaka čomu klesá intracelulárna koncentrácia vápnika, bunka sa uvoľňuje a stáva sa menej excitabilnou.
Myokard.BAB - kompetitívne antagonisty katecholamínov, znižujú sympatické účinky na kardiovaskulárny systém, znižujú krvný tlak. Znižuje srdcovú frekvenciu, kontraktilitu myokardu, a tým aj potrebu kyslíka v myokarde. Toto určuje antianginóznu aktivitu liekov, aj keď ich použitie zvyšuje čas vypudenia a objem ĽK a koronárny prietok krvi sa nemení alebo dokonca znižuje. V reakcii na fyzický alebo psychoemotický stres pomáhajú BAB stabilizovať lyzozomálne membrány a zvyšovať odolnosť buniek voči ischémii. V dôsledku blokády β-adrenergných receptorov klesá prúd sodíkových iónov vo fázach 0 a 4, klesá aktivita sínusového uzla a ektopických ložísk.
Účinok stabilizácie membrány je spojený so schopnosťou niektorých BAB ovplyvňovať membránové draslíkové kanály a stabilizovať obsah intracelulárneho draslíka. Nie je to však veľmi dôležité a nevyjadruje sa to pri užívaní terapeutických dávok liekov.
Obličky.Blokáciou BAB juxtaglomerulárneho aparátu klesá produkcia renínu o 60%.
Plavidlá.Blokáda β2-adrenergných receptorov vedie najskôr k prevládaniu vazokonstrikčných účinkov a-adrenergných receptorov a k zvýšeniu tónu periférnych ciev. Potom sa cievny tonus vráti do normálu alebo sa zníži reverznými autoregulačnými reakciami, čo tiež vysvetľuje mechanizmus dlhodobejšieho hypotenzného účinku BAB.
Krv.BAB inhibujú agregáciu krvných doštičiek a prispievajú k tomu, že erytrocyty lepšie „poskytujú“ kyslík ischemickým bunkám.
DYS. Niektoré BAB zmierňujú príznaky úzkosti. Možno rozvoj depresívnych porúch, poruchy koncentrácie, znížená rýchlosť reakcie, ospalosť. BAB tiež znižujú chvenie.
MaternicaLieky zvyšujú rytmickú a kontraktilnú aktivitu myometria.
Priedušky.Zvýšte tón priedušiek. Okrem toho BAB zvyšujú tonus dolného pažerákového zvierača. Účinok je výraznejší pri neselektívnych BAB, používa sa na liečbu a prevenciu refluxnej ezofagitídy. BAB môžu tiež zvýšiť gastrointestinálnu motilitu, uvoľniť sval vylučujúci moč (zhoršené vyprázdňovanie močového mechúra). Niektoré BAB (propranolol) inhibujú tvorbu aktívnych foriem hormónov štítnej žľazy na úrovni periférnych tkanív.
Všeobecne majú všetky BAB podobné farmakologické vlastnosti a ich rozdiely nie sú vždy významné. Kardioselektívne lieky majú prevažujúci účinok na β 1 \u200b\u200b-adrenergné receptory. Selektivita väčšiny BAB je však relatívna; zvyšuje sa so zvyšujúcimi sa dávkami lieku. Kardioselektivita je najvýraznejšia v nebivolole. Kardioselektívny koeficient pre nebivolol je 288, pre bisoprolol je 75, zatiaľ čo pre atenolol je to iba 19. Z tohto dôvodu nebivolol a bisoprolol, na rozdiel od atenololu, neznižujú toleranciu záťaže, nespôsobujú únavu a neovplyvňujú maximum. účinnosť, navyše majú lieky malý vplyv na priechodnosť priedušiek a rýchlosť metabolizmu (možno predpísať pacientom s MS a DM).
Prítomnosť vnútornej sympatomimetickej aktivity má už dlho veľký význam. (Takéto lieky spolu s blokádou receptorov ich dokážu trochu vzrušiť.) Lieky s vnútornou sympatomimetickou aktivitou (pindolol, acebutolol®) majú malý vplyv na srdcovú frekvenciu v pokoji, ale znižujú stupeň tachykardie počas cvičenia. Bolo navrhnuté, že tieto lieky znižujú srdcový výdaj menej, rozširujú periférne tepny a menej často spôsobujú poruchy periférneho obehu ako iné BAB. Skúsenosti s používaním týchto liekov však naznačujú, že vnútorná sympatomimetická aktivita BAB nemá pre ich účinnosť kľúčový význam.
Klinická aplikáciaβ -adrenergické blokátory
Arteriálna hypertenzia je najdôležitejšou indikáciou pre vymenovanie BAB. Lieky znižujú riziko kardiovaskulárnych komplikácií, hypertrofie myokardu, znižujú úmrtnosť a zvyšujú dĺžku života pacientov s hypertenziou. Môžu byť predpísané ako monoterapia alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami: diuretikami, pomalými blokátormi kalciových kanálov (dihydropyridín) a 1 -adrenergnými blokátormi. Kombinácia s ACE inhibítorom sa v niektorých pokynoch považuje za menej efektívnu kombináciu, avšak neexistujú klinické štúdie založené na dôkazoch o tejto téme.
Pri liečbe hypertenzie by sa mal uprednostňovať BAB s vazodilatačnými vlastnosťami (karvedilol, nebivolol) a kardioselektívnymi liekmi (bisoprolol, metoprolol, betaxolol, atenolol). Predchádzajúce sa odporúča predpísať z dôvodu zvýšenej periférnej vaskulárnej rezistencie u väčšiny pacientov. Tí druhí majú
menší negatívny vplyv na vaskulárny tonus. Pri hypertenzii je vhodné užívať lieky s dlhodobým účinkom (nebi-volol, bisoprolol, metoprolol, betaxolol, talinolol). Po prvé, kvôli pohodlnosti užívania 1-krát denne (v zriedkavých prípadoch 2), po druhé, vymenovanie dlhodobo pôsobiacich BAB umožňuje udržiavať konštantnú koncentráciu liečiva v krvi, a preto zabrániť fluktuáciám v činnosti sympatoadrenálneho systému.
Stabilný hypotenzívny účinok BAB sa vyvíja 3-4 týždne po začatí liečby. Je stabilný a nezávisí od fyzickej aktivity a psycho-emocionálneho stavu pacienta.
Keď predpisujú BAB ako monoterapiu, významne znižujú krvný tlak u 50 - 70% pacientov. Antihypertenzný účinok BAB sa zvyšuje v kombinácii s diuretikami, pomalými blokátormi kalciových kanálov, α-blokátormi, ACE inhibítormi.
Princípy voľby BAB u pacientov s hypertenziou v závislosti od sprievodných ochorení, syndrómov alebo stavov sú uvedené v tabuľke. 10-13.
Monitorovanie účinnosti a bezpečnosti používania BAB
Pretože počiatočná úroveň aktivity sympatiku u rôznych pacientov nie je známa, na začiatku liečby sa lieky predpisujú v minimálnych terapeutických dávkach, ktoré sa postupne zvyšujú až do dosiahnutia klinického účinku (titrácia dávky). Kritériom pre správne zvolenú dávku je hladina krvného tlaku. Predĺženie rozpätia PQeKG indikuje porušenie atrioventrikulárneho vedenia a vyžaduje zrušenie alebo úpravu dávky lieku. Je potrebné kontrolovať kontraktilnú funkciu srdca pomocou ďalších výskumných metód (echokardiografia). U starších a senilných pacientov sa na začiatku liečby dávka BAB zníži o 2-4 krát oproti priemernej terapeutickej dávke. Zvolenú dávku je možné predpísať dlhodobo ako udržiavaciu liečbu, pretože nenastáva tolerancia voči BAB.
Kritériá účinnosti a bezpečnosti
Klinické:
Pokojový srdcový rytmus by mal byť asi 60 za minútu (najmenej 50); pri miernej fyzickej aktivite (squatting, veler-gometria) by sa srdcová frekvencia nemala zvýšiť nad 100-120 za minútu;
Pokles krvného tlaku;
Žiadne zvýšenie príznakov srdcového zlyhania.
Laboratórne, funkčné:
Stanovenie koncentrácie BAB v krvi nemá praktickú hodnotu vzhľadom na individuálnu variabilitu odpovede na liek a rýchlosť biotransformácie;
EKG: zvýšenie intervalu PQna EKG sa viac ako 25% považuje za nebezpečné;
Štúdium funkcie vonkajšieho dýchania s tendenciou k bronchospazmu;
Monitorovanie koncentrácie glukózy v krvi a lipidového spektra
(LDL a VLDL, ako aj HDL). Nežiaduce reakcie na liek
Vedľajšie účinky odrážajú nešpecifickú blokádu β 1 alebo β 2 -adrenergných receptorov. Na ich odstránenie je potrebné úplne zrušiť liek alebo obmedziť dávku. Nižšie sú uvedené hlavné nežiaduce účinky, ktoré sú vlastné BAB.
Hlavne kvôli blokáde β2-adrenergných receptorov:
Bronchospazmus;
Poruchy periférneho vaskulárneho systému (studené končatiny; exacerbácia Raynaudovho syndrómu, prerušovaná klaudikácia);
Zhoršenie prietoku krvi mozgom, ktoré sa v niektorých prípadoch prejavuje pocitom únavy, ospalosti;
Možnosť hypoglykemického stavu u pacientov s cukrovkou (BAB sú antagonisti adrenalínu v súvislosti s jeho hyperglykemickým účinkom, najmä je inhibovaná glykogenolýza v pečeni). Je prípustné predpisovať BAB, najmä kardioselektívne, pacientom s kompenzovaným diabetes mellitus;
Zvýšenie koncentrácie cholesterolu v krvi v dôsledku antagonizmu s adrenalínom, ktoré má lipolytický účinok (koncentrácia celkového cholesterolu sa nemení, klesá obsah HDL cholesterolu, zvyšuje sa VLDL cholesterol). Tieto zmeny však nemusia nevyhnutne viesť k aterogenéze.
Hlavne kvôli blokáde β 1 -adrenergných receptorov:
AV blok.
Z dôvodu blokády β 1 - a β 2 -adrenergných receptorov:
Priamy účinok na centrálny nervový systém (pre lieky rozpustné v tukoch) - nespavosť, rušivé sny, halucinácie, zriedka depresia;
Posturálna hypotenzia;
Impotencia
Nasledujúce farmakologické účinky BAB majú menší význam.
Posilnenie motility gastrointestinálneho traktu, ktoré sa môže prejaviť bolesťami brucha, vracaním, hnačkami, menej často zápchou.
Relaxácia výlisku moču. To môže spôsobiť nepríjemné pocity u pacientov s hyperpláziou prostaty, je to užitočné pri liečbe močovej inkontinencie, najmä neurogénnej povahy.
Okulomukózny syndróm. Je možné zníženie sekrécie slzných žliaz (tento účinok môže viesť k rozvoju konjunktivitídy alebo keratokonjunktivitídy, najmä u pacientov nosiacich kontaktné šošovky).
Kontraindikácie pri vymenovaníβ -adrenergické blokátory
BA.
Inzulín-dependentný diabetes mellitus.
Obštrukčné ochorenie periférnych ciev.
Porušenie srdcového vedenia.
Dojčenie je relatívnou kontraindikáciou. Niektoré BAB sa hromadia v materskom mlieku (nadolol). Užívanie BAB v adekvátnej dávke 1 - 2 krát denne, predpisovanie kardioselektívnych liekov znižuje riziko nežiaducich účinkov.
Feochromocytóm. Pri predpisovaní liekov je možné vyvinúť HA bez aktivity blokujúcej α.
Tehotenstvo s výskytom vysoko selektívnych BAB prestalo byť kontraindikáciou pre vymenovanie tejto skupiny liekov.
Je potrebné vziať do úvahy možnosť prudkého zhoršenia priebehu ischemickej choroby srdca a hypertenzie s náhlym vysadením BAB (abstinenčný syndróm). Súčasne dochádza k zvýšeniu záchvatov angíny, zvýšeniu krvného tlaku, zvýšeniu agregácie krvných doštičiek. BAB sa má vysadzovať postupne so znížením dávky o 50% týždenne.
Interakciaβ -adrenergické blokátory s ostatnými
lieky
Antianginózny účinok sa zvyšuje, keď sa BAB kombinuje s dusičnanmi, vedľajšie účinky nifedipínu sa znižujú v dôsledku
spojené s aktiváciou sympatoadrenálneho systému. Kombinácia s verapamilom sa považuje za účinnú, ale v dôsledku aditívneho účinku sú možné nežiaduce účinky (bradykardia, AV blokáda, arteriálna hypotenzia, zlyhanie srdca). Zvyšuje sa bradykardia vyvolaná digoxínom. Účinok barbiturátov je zosilnený. Potenciálny negatívny inotropný účinok chinidínu, prokaínamidu. Pri vymenovaní BAB s klonidínom je zaznamenaný pokles krvného tlaku a bradykardia, najmä keď je pacient vo vzpriamenej polohe. Kombinácia s amiodarónom zvyšuje antiarytmické a antianginózne účinky. Odporúča sa vyhnúť sa inhalačnej anestézii dietyléterom, cyklopropánom a chloroformom kvôli zvýšenému účinku blokovania β (halotán je bezpečný).
Okrem toho je potrebné poznamenať, že lieky, ktoré znižujú aktivitu pečeňových mikrozomálnych enzýmov (cimetidín, chlórpromazín), spomaľujú elimináciu lipofilných BAB. Lieky, ktoré zvyšujú aktivitu pečeňových mikrozomálnych enzýmov (barbituráty, fenytoín, rifampicín), ako aj fajčenie naopak urýchľujú elimináciu lipofilných BAB a prakticky neovplyvňujú metabolizmus hydrofilných BAB.
Charakteristika hlavných liekov
Neselektívneβ -adrenergické blokátory
Propranolol(Obzidan *) je druh štandardu liekov s β-adrenergnou blokujúcou aktivitou. Perorálna biologická dostupnosť je 36x10%. Približne 93% liečiva v krvi je spojené s bielkovinami. T 1/2 je 2 - 3 hodiny (u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa T 1/2 zvyšuje). Distribučný objem je 3,9 l / kg. Liečivo podlieha biotransformácii v pečeni s tvorbou aktívnych metabolitov. Iba 0,5% dávky sa vylúči obličkami. Liečivo sa užíva v intervaloch 4-6 hodín.
Nadolol(Korgard *). Od ostatných liekov v tejto skupine sa líši dlhodobým pôsobením a schopnosťou zlepšovať funkciu obličiek. Antianginálna aktivita je vyššia ako aktivita proprano-lolu. Kardiodepresívny účinok je menej výrazný. Perorálna biologická dostupnosť nadololu je 30x10%. Iba 30% liečiva v krvi je spojené s bielkovinami. T1 / 2 nadololu je 20 - 24 hodín (u pacientov s renálnou insuficienciou sa T1 / 2 zvyšuje). Efektívna koncentrácia
dosiahnuté po 6-9 dňoch prijatia. Distribučný objem je 2,1 l / kg. V priebehu metabolizmu sa neaktívne metabolity netvoria. Až 76% dávky sa vylúči obličkami.
Pindolol(Šľahať *). Spôsobuje menej výrazný negatívny inotropný účinok ako propranolol. V menšej miere ako iné neselektívne BAB ovplyvňuje β2-adrenergné receptory. Bezpečnejšie pre bronchospazmus a cukrovku. Pri hypertenzii je účinok pindololu nižší ako účinku propranololu.
Pindolol sa takmer úplne vstrebáva v gastrointestinálnom trakte, jeho biologická dostupnosť pri perorálnom podaní je 95%, iba 40% liečiva v krvi je v stave spojenom s bielkovinami. T 1/2 pindolol je 3-4 hodiny. Distribučný objem je 2,0 l / kg. V priebehu metabolizmu sa neaktívne metabolity netvoria. Asi 35 - 40% dávky sa vylúči obličkami. Liečivo sa užíva perorálne 3-4 krát denne.
Kardioselektívny BAB
Atenolol(Tenoretic *) je selektívny blokátor p 1 -adrenoceptora bez vlastnej sympatomimetickej a membránovo stabilizujúcej aktivity. Liek sa môže užívať 2 krát denne, má slabú kardioselektivitu, prakticky nemá centrálne vedľajšie účinky. Medzi výhody lieku patria nízke náklady.
Perorálna biologická dostupnosť atenololu je 40 ± 10%. Iba 5% liečiva v krvi je viazaných. T 1/2 je 6-7 hodín, T 1/2 sa významne zvyšuje u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek. Distribučný objem je 0,7 l / kg. Asi 85% liečiva sa vylučuje obličkami a pri chronickom zlyhaní obličiek je potrebná úprava dávky.
Metoprolol(Betalok *, Betalok-ZOK *). Kardioselektívny β 1 -adrenoreceptorový blokátor s vlastnou sympatomimetickou aktivitou. Perorálna biologická dostupnosť je 50%, podlieha intenzívnemu metabolizmu prvého prechodu pečeňou, nemá aktívne metabolity. Dobre preniká cez hematoencefalickú bariéru a nachádza sa vo vysokých koncentráciách v materskom mlieku. T 1/2 sa pohybuje od 3 do 7 hodín, zvýšenie T 1/2 je zaznamenané u osôb patriacich do kategórie „pomalých“ metabolizérov (pozri kapitolu 9). Distribučný objem je 5,6 l / kg. Iba 5% dávky sa vylúči obličkami a v prípade renálnej insuficiencie nie je v tele pozorovaná významná kumulácia, u pacientov s cirhózou pečene sa biotransformácia spomaľuje. Hypotenzívny účinok sa dostaví rýchlo: systolický krvný tlak sa začne znižovať po 15 minútach. Priraďte k hypertenzii a angíne pectoris 2 krát denne.
Bisoprolol(Concor *) je jedným z najselektívnejších β 1 -adrenergných blokátorov. Má hypotenzívny, antiarytmický,
antianginálna akcia. V terapeutických dávkach nemá vlastnú sympatomimetickú aktivitu a klinicky významné vlastnosti stabilizujúce membránu. Absorpcia - 80-90%, príjem potravy neovplyvňuje absorpciu, čas do dosiahnutia C max - 2-4 hodiny, väzba na bielkoviny - 26-33%, biotransformácia v pečeni, T 1 / 2-9-12 hodín, vylučovanie - obličkami (50% nezmenené), menej ako 2% - s výkalmi. Penetrácia cez hematoencefalickú bariéru (BBB) \u200b\u200ba placentárnu bariéru je nízka, sekrécia v materskom mlieku je nízka.
Bisoprolol poskytuje kontrolované zníženie krvného tlaku v závislosti od dávky liečiva, plynule znižuje krvný tlak počas celého dňa, vrátane skorých ranných hodín, možno ho užívať dlhodobo bez vyvinutia tolerancie. Vysoká β-selektivita umožňuje použitie bisoprololu u osobitných skupín pacientov: pacientov s cukrovkou, porúch metabolizmu lipidov; dva spôsoby vylučovania umožňujú predpisovať bisoprolol pacientom s poškodenou funkciou pečene a obličiek, ako aj na liečbu CHF (spôsobuje ústup hypertrofie myokardu).
Betaxolol(Lokren *). Nemá žiadnu vnútornú sympatomimetickú aktivitu. Ak sa podáva vo vysokých dávkach, má stabilizačný účinok na membránu. Asi 89-95% sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu, asi polovica liečiva v krvi je v stave spojenom s bielkovinami. T 1/2 betaxolol je 14 - 22 hodín. Distribučný objem je 6,1 l / kg. Podstupuje biotransformáciu v pečeni, metabolity nemajú žiadnu farmakologickú aktivitu a vylučujú sa obličkami. Asi 15% dávky sa vylúči v nezmenenej forme obličkami. Betaxolol sa predpisuje raz denne.
Prípravky s kombinovaným mechanizmom účinku
Perorálna biologická dostupnosť je 25%, po 2 hodinách dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi. 50% sa viaže na plazmatické bielkoviny. T 1/2 labetolol® je 6 - 8 hodín. Distribučný objem je 9,4 l / kg. Podstupuje biotransformáciu v pečeni. V priebehu metabolizmu sa neaktívne produkty netvoria. Iba 5% dávky sa vylúči obličkami. Pri zlyhaní obličiek sa vylučovanie liečiva významne nemení.
Karvedilol(Dilatrend *) je blokátor α 1 - a β 12 -adrenergných receptorov. Blokáda β 1 \u200b\u200b-adrenergných receptorov vedie k zníženiu frekvencie a sily srdcových kontrakcií bez prudkej bradykardie, zníženiu prevodu. V dôsledku blokády α1-adrenergných receptorov sa rozširujú periférne cievy. Blokáda β2-adrenergných receptorov spôsobuje mierne zvýšenie tónu priedušiek, ciev mikrocirkulačného lôžka, zvýšenie tónu a motility čriev.
Pri perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva, príjem potravy môže znížiť stupeň adsorpcie, ale neznižuje jej intenzitu. Ak sa užíva súčasne s jedlom, riziko vzniku ortostatickej hypotenzie klesá. Biologická dostupnosť karvedilolu je 25-35%. Existuje prvý priechod pečeňou, pretože inhibítory CYP2D6 môžu ovplyvňovať rýchlosť metabolizmu. T 1/2 je 7-10 hodín.
Ortostatická hypotenzia (asi 2% prípadov) sa považuje za najvážnejšiu ADR pri užívaní karvedilolu, preto musí byť pacient po prvom podaní lieku niekoľko hodín v sede alebo v ľahu. Niekedy po užití karvedilolu je bolesť na hrudníku, porucha glukózovej tolerancie; ospalosť, ktorá zmizne po 7-10 dňoch pravidelného užívania lieku. Carvedilol sa užíva perorálne 1 - 2 krát denne.
Nebivolol(Nebilet *) je BAB novej generácie s vysokou selektivitou pre β 1 -adrenergné receptory, ktorá sa líši od iných liekov v tejto triede priamym vazodilatačným účinkom stimuláciou produkcie oxidu dusnatého endotelom. Je predpísaný na liečbu hypertenzie, ischemickej choroby srdca, CHF. Vedľajšie účinky spoločné s inými BAB sú oveľa menej časté. Na dosiahnutie požadovaného účinku nie je potrebná titrácia dávky.
10.5. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA POMALÝCH Blokátorov vápnika
KANÁLY
BMCC - lieky, ktoré blokovaním membránových kanálov buniek zabraňujú prietoku vápnikových iónov.
Pomalá klasifikácia blokátorov
vápnikové kanály
Existuje niekoľko možností klasifikácie BMCC. A.Podľa chemickej povahy.
Fenylalkylamíny (verapamil).
Benzotiazepíny (diltiazem).
Dihydropyridíny (nifedipín, nizoldipín * 3, amlodipín).
Difenylpiperazíny (cinnarizín, flunarizín®).
Štrukturálne vlastnosti liekov z rôznych chemických skupín určujú rozdiely v tkanivovej selektivite (tabuľky 10-14). Fenylalkylamíny (verapamil) teda pôsobia primárne na srdce (najmä na cievny systém) a v menšej miere na tepny. Diltiazem má približne rovnaký účinok na vodivý systém srdca a krvných ciev. Dihydropyridíny (nifedipín) naproti tomu ovplyvňujú predovšetkým tepnové cievy a v malej miere aj srdce. Difenylpiperazíny (cinnarizín, flunarizín®) selektívne ovplyvňujú arteriálne cievy mozgu.
Tabuľka 10-14.Selektivita (cievy / myokard) a farmakologický účinok rôznych BMCC
B. Existuje rozdelenie BMCC podľa dĺžky pôsobenia.
Krátkodobo pôsobiace lieky: verapamil, nifedipín, dil-tiazem.
Lieky s dlhodobým účinkom: izoptín SR 240 *, altiazem PP *, adalat SR, amlodipín.
Za nevýhodu krátkodobo pôsobiaceho BMCC sa považuje časté denné kolísanie koncentrácie liečiva v krvi, a teda nestabilný účinok. Lieky s dlhodobým účinkom sú prezentované v dvoch podskupinách.
Špeciálne liekové formy s krátkodobým účinkom s predĺženým uvoľňovaním:
Retardovaná forma vo forme tabliet alebo kapsúl s pomalým uvoľňovaním liečiva z dávkovej formy (izoptín SR 240 *, altiazem PP *);
Rýchlo retardovaná forma s dvojfázovým uvoľňovaním liečiva (adalat CL *\u003e);
Liečivé terapeutické systémy denného pôsobenia (adalat GITS * 3).
Nové deriváty dihydropyridínov: nitrendipín, amlodipín atď.
Existuje tiež rozdelenie BMCC na generácie. Najmä prvá generácia zahŕňa krátkodobo pôsobiace lieky a druhá - dlhodobo pôsobiace lieky.
Farmakokinetika pomalých blokátorov kalciových kanálov
Farmakokinetické parametre hlavných BMCC sú uvedené v tabuľke. 10-15 a 10-16.
Tabuľka 10-15.Farmakokinetické parametre niektorých BMCC (časť 1)
Tabuľka 10-16.Farmakodynamické parametre niektorých BMCC (časť 2)
Farmakodynamika pomalých blokátorov kalciových kanálov
Vápenaté ióny majú zvláštnu funkciu pri udržiavaní funkčnej aktivity buniek. Regulujú kontrakciu svalových vlákien, uvoľňovanie mediátorov nervovými bunkami, vylučovanie enzýmov a hormónov. Dôležitosť extracelulárneho a intracelulárneho vápnika pri kontrakcii rôznych typov svalov nie je rovnaká. Napríklad na kontrakciu kostrového svalstva sa spotrebuje iba vápnik, ktorý sa nachádza v sarkoplazmatickom retikule. Kontrakciu srdcového svalu je 95% zabezpečené vápnikom zo sarkoplazmatického retikula, 5% - extracelulárnym „semenným“ vápnikom. V bunkách vaskulárneho hladkého svalstva nie je vyvinuté sarkoplazmatické retikulum a kontrakcia takmer úplne závisí od extracelulárneho vápnika. Na vstup vápnika do bunky sa používajú iónové kanály: potenciálne závislé a receptorovo závislé. Kanály s napäťovou bránou sa otvoria, keď sa zmení potenciál membrány. Existuje niekoľko typov napäťovo riadených vápnikových kanálov: L, T, N, P, R.
BMCC blokujú kanály vedúce L- a T-vápnik buniek hladkého svalstva a znižujú príjem vápniku do nich. Tento mechanizmus vedie k zníženiu srdcového výdaja (fenylalkylamíny a benzotiazepíny), k zníženiu periférnej rezistencie arteriol (dihydropyridínov) a k zníženiu krvného tlaku. Potom sa aktivuje sympatoadrenálny systém a RAAS. Fenylalkylamíny a benzotiazepíny súčasne neutralizujú stimulačný účinok katecholamínov na myokard priamym kardiodepresívnym účinkom a použitie dihydropyridínov (najmä krátkodobo pôsobiacich) môže viesť k tachykardii a zvýšeniu potreby kyslíka v myokarde.
Lieky tejto skupiny znižujú tón koronárnych ciev a zvyšujú koronárny prietok krvi. Relaxácia arteriol pod vplyvom BMCC významne znižuje afterload na srdce. Uvedené účinky vytvárajú šetriace podmienky pre srdcovú činnosť a zvyšujú prísun kyslíka do myokardu. Tieto lieky majú kardioprotektívne vlastnosti: znižujú mitochondriálne poškodenie kardiomyocytov, zvyšujú koncentráciu ATP a stimulujú kolaterálny prietok krvi v ischemickom myokarde. Pri hypertenzii zvracajú vývoj hypertrofie ĽK.
Verapamil a diltiazem znižujú automatizmus sínusového AV uzla a ektopických ložísk, znižujú vedenie v AV uzle a zvyšujú efektívnu refraktérnu dobu predsiení.
BMCC majú priaznivý účinok na obličky. Znižujú tonus renálnych artérií, zlepšujú glomerulárnu filtráciu a zvyšujú vylučovanie sodíka obličkami, čo prispieva k hypotenznému účinku.
Lieky tejto skupiny inhibujú agregáciu krvných doštičiek a majú antiaterogénne vlastnosti. BMCC je predpísaný pre hypertenziu, ischemickú chorobu srdca, arytmie, hypertrofickú kardiomyopatiu, cerebrovaskulárne príhody.
Monitorovanie účinnosti a bezpečnosti BMCC
Pri predpisovaní BMCC je potrebné kontrolovať krvný tlak, srdcovú frekvenciu, vodivosť (dihydropyridíny zvyšujú rytmus, fenylalkylamíny a benzotiazepíny - znižujú rytmus, znižujú vodivosť a predlžujú interval PQ),ako aj kontraktilita myokardu (echokardiografia).
Ďalej je potrebné mať na pamäti, že pri použití krátkodobo pôsobiacich dihydropyridínov (nifedipín) na liečbu hypertenzie sa zvyšuje riziko úmrtia alebo vzniku kardiovaskulárnych komplikácií. U pacientov s IM sa treba vyhnúť krátkodobo pôsobiacim liekom. Neodporúča sa užívať krátkodobo pôsobiace formy nifedipínu pri hypertenzných krízach, pretože spôsobujú prudký pokles krvného tlaku, a tým môžu vyvolať rozvoj ischémie myokardu, mozgu a obličiek. Lepšie sa znášajú dlhodobo pôsobiace formy verapamilu, diltiazemu, nifedipínu. Dlhodobé užívanie BMCC je nežiaduce na systolickú dysfunkciu ĽK, syndróm chorého sínusu, stupeň AV blokády II-III, na začiatku tehotenstva a počas laktácie.
Nežiaduce reakcie na liek
Zriedkavo sú zaznamenané významné nežiaduce účinky pri predpisovaní BMCC v terapeutických dávkach. Hlavné NLR sú rozdelené do troch skupín.
Účinok na cievy: bolesti hlavy, závraty, návaly horúčavy u 7 - 10% pacientov, palpitácie, edém nôh u 5 - 15% pacientov, prechodná hypotenzia.
Účinok na srdce: znížená vodivosť a sila srdcových kontrakcií (najmä u verapamilu), bradykardia (verapamil a diltiazem - u 25% pacientov).
Poruchy gastrointestinálneho traktu (zápcha u 20% pacientov, hnačka, nevoľnosť - u 3%).
Lieky nie sú predpísané na kardiogénny šok, ťažkú \u200b\u200bbradykardiu, arteriálnu hypotenziu, srdcové zlyhanie.
Interakcie pomalých blokátorov kalciových kanálov s inými liekmi
znamená
Liekové interakcie sú uvedené v tabuľke. 10-17.
Charakteristika hlavných liekov
Verapamil(Isoptin *) je fenylalkylamínový derivát. Prvý BMKK. Má antiarytmické, antianginálne a hypotenzné účinky, znižuje potrebu kyslíka v myokarde znížením kontraktility a srdcového rytmu. Spôsobuje expanziu koronárnych artérií a zvýšenie koronárneho prietoku krvi. Ako antiarytmikum je účinné pri supraventrikulárnych arytmiách (ďalšie informácie nájdete v kapitole 13).
Diltiazem- derivát benzotiazepínov. Pokiaľ ide o farmakodynamické vlastnosti, diltiazem zaujíma medzipolohu medzi verapamilom a nifedipínom. Znižuje aktivitu sínusového uzla a inhibuje atrioventrikulárne vedenie v menšej miere ako verapamil a ovplyvňuje celkovú periférnu vaskulárnu rezistenciu (OPSS) menej ako nifedipín.
Diltiazem podlieha biotransformácii v pečeni za tvorby aktívneho metabolitu - deacetyldyltiazemu, vylučuje sa obličkami, hlavne vo forme metabolitov, a iba 2 - 4% liečiva sa vylučujú nezmenené.
Liek je predpísaný na hypertenziu, na prevenciu záchvatov angíny, vrátane vazospastických (Prinzmetalova angína), supraventrikulárnych arytmií (paroxysmálna supraventrikulárna tachykardia, fibrilácia predsiení, flutter predsiení, extrasystola).
Liek je kontraindikovaný pri chorom sínusovom syndróme, porušení atrioventrikulárneho vedenia.
Pokračovanie tabuľky. 10-17
Koniec tabuľky. 10-17
Nifedipín(Adalat *, Corinfar *) - derivát dihydropyridínu. Znižuje tonus koronárnych a periférnych ciev a krvný tlak, zvyšuje koronárny prietok krvi pri aterosklerotickej obštrukcii. Liečivo má negatívny inotropný účinok, neovplyvňuje vodivosť v myokarde a nemá antiarytmické vlastnosti. Pri dlhodobom používaní znižuje frekvenciu tvorby nových aterosklerotických lézií koronárnych ciev, blokuje agregáciu krvných doštičiek.
U starších pacientov je liek 2-krát viac ako u mladých. Pri sublingválnom použití sa účinok dostaví za 5 - 10 minút, maximum sa dosiahne za 15 - 30 minút. Liek je v porovnaní s verapamilom menej lipofilný a preniká menej do tkaniva. Nifedipín podlieha biotransformácii v pečeni; neaktívne metabolity sa vylučujú obličkami.
Vymenovanie krátkodobo pôsobiacich foriem nifedipínu vedie k tachykardii a zvýšeniu potreby kyslíka v myokarde, čo významne obmedzuje jeho použitie pri hypertenzii a ischemickej chorobe. Nevýhoda nifedipínu spočíva v krátkom trvaní účinku a tiež v potrebe opakovaného podávania, ktoré nielenže spôsobuje pacientom nepríjemnosti, ale spôsobuje aj výrazné denné výkyvy krvného tlaku. Pri dlhodobej liečbe hypertenzie sa odporúča predpisovať retardované formy nifedipínu alebo BMC druhej generácie dihydropyridínu.
Adalat SL * je dvojfázová formulácia nifedipínu s obsahom mikrogranúl liečiva s rýchlym uvoľňovaním (5 mg) a nifedipínu s predĺženým uvoľňovaním (15 mg). Výsledkom tejto kombinácie je rýchly nástup účinku a predĺženie terapeutického účinku (až 8 - 10 hodín).
Adalat GITS * 3 (GITS - gastrointestinálny terapeutický systém)- dlhodobé terapeutické systémy. Takéto terapeutické systémy sú založené na uvoľňovaní liečiva z liekovej formy pod vplyvom osmózy. Systém GITS sa skladá z dvoch vrstiev: prvá obsahuje liečivo a druhá obsahuje polymérnu osmoticky aktívnu látku. Takáto dvojvrstvová tableta je pokrytá vodou priepustnou nerozpustnou membránou, v ktorej je na boku prípravku vyrazený otvor laserom. Keď systém vstúpi do žalúdka, voda prenikajúca cez membránu premieňa účinnú látku na suspenziu a súčasne sa viaže na osmoticky aktívne plnivo. Plnivo tlačí suspenziu nifedipínu konštantnou rýchlosťou cez laserový otvor.
Trvanie účinku takéhoto lieku je 24 hodín.V tomto prípade sa v dôsledku pomalého vývoja vazodilatačného účinku mierne aktivuje sympatoadrenálny systém. Pri používaní predĺžených liekov sa koncentrácia norepinefrínu v krvi prakticky nemení. To môže významne znížiť závažnosť reflexnej tachykardie a urýchliť spätný vývoj hypertrofie ĽK. Všeobecne môže vymenovanie liekov s predĺženým uvoľňovaním znížiť výskyt
NLR 3-4 krát.
Pri užívaní nifedipínu sa môžu vyvinúť alergické reakcie (kožné vyrážky a horúčka), poruchy spánku a poruchy videnia. Veľmi zriedkavo sú zaznamenané hematologické poruchy (trombocytopénia, leukopénia, anémia), alergická hepatitída, gingivitída, depresia a paranoidný syndróm, mdloby, dočasná dysfunkcia pečene. Pre krátkodobo pôsobiaci nifedipín sú charakteristické tachykardia, zvýšená potreba kyslíka v myokarde a kolísanie krvného tlaku.
Ak je nifedipín predpísaný v kombinácii so srdcovými glykozidmi, mala by sa ich dávka znížiť o 40-50%. Kombinácia nife-dipínu s BAB môže vyvolať rozvoj hypotenzie. Cimetidín a diltiazem zvyšujú koncentráciu nifedipínu v krvi.
Amlodipín(Norvask *) je dlhodobo pôsobiaci BMCC. Liečivo sa dobre vstrebáva v zažívacom trakte. Príjem potravy neovplyvňuje absorpciu amlodipínu. Biologická dostupnosť je 60-80%. Maximálna koncentrácia v krvi sa pozoruje po 6-12 hodinách, stabilná koncentrácia v plazme sa dosiahne po 7-8 dňoch nepretržitého podávania lieku. Amlodipín podlieha biotransformácii v pečeni s tvorbou neaktívnych metabolitov, T 1/2 - až 50 hodín. Pri IHD je možné amlodipín predpísať ako monoterapiu a v kombinácii s inými antianginóznymi liekmi. Možno použitie amlodipínu na diastolickú dysfunkciu myokardu.
Nitrendipín(Octidipín *) je dlhodobo pôsobiaci derivát dihydropyridínu. Má hypotenznú a antianginálnu aktivitu. Biologická dostupnosť je 60-70%. T 1/2 -8-12 h.
Felodipín(Plendil *) je liek s vysokou vazoselektivitou, 7-krát vyššou ako u nifedipínu. Pôsobí stredne močopudne (natriureticky). Liek má nízku biologickú dostupnosť - 15%. Latencia pre intravenózne podanie je 10 - 15 minút, pre enterálne podanie - 45 minút.
10.6. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIAα -ADRENOVÉ BLOKÁTORY
Blokátory α-adrenergných receptorov sa používajú na liečbu hypertenzie už viac ako 40 rokov; v súčasnosti sa považujú za ďalšie lieky v kombinácii s liekmi hlavných skupín.
Klasifikácia liekov je založená na ich selektivite pre rôzne receptory.
Neselektívne α-adrenergné blokátory: dihydrogenované námeľové alkaloidy, tropodifén, fentolamín;
Selektívne a -adrenergické blokátory: prazosín, doxazosín, terazosín.
V súčasnosti sú pri hypertenzii predpísané selektívne 1 -adrenergné blokátory, ktoré sú pri dlhodobom užívaní z hľadiska hypotenzného účinku porovnateľné s tiazidovými diuretikami, BAB, BMCC a ACE inhibítormi. Lieky blokujúce 1-adrenergné receptory znižujú systémovú vaskulárnu rezistenciu, znižujú vývoj hypertrofie ĽK a zlepšujú lipidové zloženie krvi. Výrazne znižujú koncentráciu celkového cholesterolu v krvi vďaka LDL a súčasne zvyšujú koncentráciu HDL. Lieky zvyšujú citlivosť tkanív na inzulín a spôsobujú mierny pokles koncentrácie glukózy. Prítomnosť veľkého množstva 1 -adrenergných receptorov v hladkých svaloch prostaty a krku močového mechúra umožňuje predpisovanie liekov pacientom s adenómom prostaty na zlepšenie močenia.
Prazosín- selektívny krátkodobo pôsobiaci 1 -adrenergný blokátor, keď sa užíva perorálne, rýchlo sa vstrebáva do gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť - 60%. Viac ako 90% prazosínu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Maximálna koncentrácia v krvi sa stanoví po 2-3 hodinách. T 1/2 -3-4 hodiny. Liečivo začne pôsobiť za 30-60 minút, trvanie - 4-6 hodín. Prazosín prechádza biotransformáciou v pečeni. 90% liečiva a jeho metabolitov sa vylučuje cez črevá, zvyšok cez obličky. Frekvencia prijatia - 2-3 krát denne. Prazosín je charakterizovaný účinkom „prvej dávky“ - prudkého poklesu krvného tlaku po užití prvej dávky lieku, kvôli čomu sa užíva v ľahu, najmä po prvýkrát, a liečba sa začína malými dávkami (0,5 - 1 mg). Liek spôsobuje posturálnu hypotenziu, slabosť, ospalosť, závraty, bolesti hlavy. Vzhľadom na krátke trvanie účinku a NLR prazosín
nie je veľmi používaný na liečbu hypertenzie.
Doxazosín(Kardura *) je dlhodobo pôsobiaci 1 -adrenoblokátor, nespôsobuje účinok „prvej dávky“. Doxazosín sa takmer úplne vstrebáva v gastrointestinálnom trakte. Jedlo spomaľuje absorpciu lieku asi o 1 hodinu. Biologická dostupnosť je 65-70%. Maximálna koncentrácia v krvi sa stanoví 2-3,5 hodiny po podaní. T 1/2 -16-22 hodín Trvanie účinku - 18-36 hodín Doxazosín je predpísaný 1 krát denne. Keď sa liek užíva v noci, maximálny účinok sa dostaví počas ranného zvýšenia krvného tlaku, čo súvisí s cirkadiánnou aktiváciou sympatoadrenálneho systému. Podľa dlhodobých klinických pozorovaní je monoterapia doxazosínom účinná u 66% pacientov. Doxazosín spôsobuje reverzný vývoj hypertrofie ĽK, znižuje zvýšené riziko kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s hypertenziou. Liek uľahčuje prechod moču u pacientov s adenómom prostaty. Pre doxazosín sú charakteristické nasledujúce nežiaduce reakcie: závraty, slabosť, ospalosť, arteriálna hypotenzia. S nedostatočnou účinnosťou sa doxazosín kombinuje s BMCC, BAB, ACE inhibítormi a diuretikami.
Fentolamín- neselektívny blokátor. Je indikovaný hlavne na liečbu hypertenzných kríz spojených s nadprodukciou katecholamínov, napríklad u pacientov s feochromocytómom. Okrem toho je fentolamín predpísaný na diagnostické účely, ak existuje podozrenie na feochromocytóm. Fentolamín a iné neselektívne a-blokátory sa v súčasnosti nepoužívajú na liečbu hypertenzie z dôvodu častého vývoja ortostatickej hypotenzie, tachykardie, závratov a slabosti.
10.7. APLIKÁCIA DIURETIKY NA LIEČBU ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE
Diuretiká sa na hypertenziu predpisujú už dlho, spočiatku sa používali ako adjuvans. V súčasnosti sa tiazidové a tiazidom podobné diuretiká považujú za lieky voľby pri dlhodobej kombinovanej liečbe a monoterapii hypertenzie.
Úloha zvýšenia koncentrácie sodíkových iónov v plazme a vaskulárnej stene v patogenéze hypertenzie je dobre známa a pri liečbe hypertenzie majú zásadný význam saluretiká - lieky, mechanizmy
ktorá je spojená s inhibíciou reabsorpcie sodíka a chlóru. Patria sem benzotiadiazínové deriváty a tiazidové diuretiká. V monoterapii sú nízke dávky tiazidu a tiazidom podobné diuretiká účinné u 25 - 65% pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou. V núdzových situáciách, napríklad pri hypertenznej kríze, sa používajú slučkové diuretiká: furosemid a kyselina etakrynová. Niekedy sú diuretiká šetriace draslík predpísané ako monoterapia. Táto skupina pravdepodobne vykonáva pomocnú funkciu, zvyčajne sa predpisujú s tiazidovými a slučkovými diuretikami na zníženie straty draslíka.
Počiatočný pokles krvného tlaku s vymenovaním saluretík je spojený so zvýšením vylučovania sodíka, znížením objemu plazmy a znížením srdcového výdaja. Po 2 mesiacoch liečby klesá diuretický účinok, normalizuje sa srdcový výdaj. Je to spôsobené kompenzačným zvýšením koncentrácie renínu a aldosterónu, ktoré inhibuje stratu tekutín. Hypotenzívny účinok diuretík v tomto štádiu sa vysvetľuje znížením periférneho vaskulárneho odporu, najpravdepodobnejšie v dôsledku zníženia koncentrácie sodíkových iónov v bunkách hladkého svalstva ciev. Diuretiká znižujú systolický aj diastolický krvný tlak, významne ovplyvňujú srdcový výdaj.
Pri použití diuretík ako prostriedku na zníženie krvného tlaku je potrebné brať do úvahy trvanie ich pôsobenia (tabuľka 10-18), aby sa zabezpečila konzistencia hypotenzného účinku týchto liekov po celý deň.
Tabuľka 10-18.Trvanie antihypertenzného účinku niektorých diuretík
Užívanie diuretík na hypertenziu znižuje pravdepodobnosť mozgovej príhody. Možnosť vzniku mozgovej príhody a dekompenzácia CHF sa výraznejšie znižuje pri dlhodobom užívaní porovnateľných dávok tiazidu a tiazidových diuretík (najmenej 25 mg hydrochlorotiazidu denne). Pri predpisovaní tiazidu a tiazidom podobných
diuretiká môžu znižovať rýchlosť glomerulárnej filtrácie a tieto lieky (s výnimkou indapamidu) sa neodporúčajú používať ako monoterapia u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je nežiaduce predpisovať tiazidové diuretiká na dlhodobú monoterapiu hypertenzie u pacientov s diabetes mellitus závislým od inzulínu. Podľa rôznych štúdií užívanie tiazidových diuretík u týchto pacientov významne zvyšuje ich úmrtnosť. Pri liečbe hypertenzie u pacientov s cukrovkou nezávislou od inzulínu je použitie tiazidových diuretík prijateľné v malých dávkach (nie viac ako 25 mg hydrochlorotiazidu alebo klopamidu denne). Diuretiká zvrátia vývoj hypertrofie ĽK. V monoterapii sú tiazidy a tiazidom podobné diuretiká predpísané v nízkych dávkach. Zvýšenie dávky diuretika vedie k zvýšeniu hypotenzného účinku, ale tiež zvyšuje riziko ADR. Diuretiká zvyšujú hypotenzívny účinok BAB, ACE inhibítorov, blokátorov receptorov AT 1.
10.8. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA CENTRÁLNYCH HYPOTENZÍVNYCH DROG
AKCIA
Centrálne pôsobiace lieky znižujú aktivitu vazomotorického centra drene oblongata; v súčasnosti sa predpisujú ako ďalšie prostriedky na liečbu hypertenzie.
Klonidín(Gemiton * ®, klonidín *) je imidazolínový derivát, stimulant centrálnych a2-adrenoreceptorov a p-receptorov. Neodporúča sa na trvalé použitie, s výnimkou prípadov refraktérnych na liečbu alebo malígnej hypertenzie.
Farmakokinetika klonidínu.Liečivo sa dobre vstrebáva z tráviaceho traktu. Pri perorálnom podaní sa účinok liečiva dostaví po 30 - 60 minútach, intravenózne podanie - 3 - 6 minút. Pri enterálnom podaní sa maximálna koncentrácia v krvi zaznamená po 3 - 5 hodinách, T 1/2 - 12 - 16 hodinách, pri poruche funkcie obličiek sa zvýši na 41 hodín Klonidín sa z tela vylučuje obličkami hlavne vo forme metabolitov.
Farmakodynamika klonidínu.Liečivo stimuluje receptory jadier solitárneho traktu medulla oblongata, čo vedie k inhibícii neurónov vazomotorického centra a zníženiu sympatickej inervácie. Hypotenzívny účinok lieku je spôsobený znížením srdcového výdaja a OPSS. Pri intravenóznom podaní lieku
tomuto hypotenzívnemu účinku môže predchádzať krátkodobé zvýšenie krvného tlaku v dôsledku stimulácie 2-adrenergných receptorov ciev.
NLR.Keď prestanete užívať liek, dôjde k „abstinenčnému“ syndrómu - prudkému zvýšeniu krvného tlaku. Klonidín má sedatívny a hypnogénny účinok, potencuje centrálne účinky alkoholu, sedatív, tlmivých látok. Ak sa klonidín kombinuje s tricyklickými antidepresívami, dôjde k zvýšeniu krvného tlaku. Liek znižuje chuť do jedla, vylučovanie slinných žliaz, zadržiava sodík a vodu.
Kontraindikácie.Klonidín je kontraindikovaný pri ateroskleróze mozgových ciev, depresii, dekompenzácii CHF, ako aj u pacientov, ktorých profesia si vyžaduje zvýšenú pozornosť.
Metyldopa(Dopegit *) sa premieňa na a-metylnoradrenalín, ktorý stimuluje centrálne α2-adrenergné receptory v solitárnom trakte.
Farmakokinetika metyldopy.Ak sa užíva perorálne, absorbuje sa 20 - 50% liečiva. Maximálny hypotenzný účinok sa rozvinie po 4 - 6 hodinách, trvanie účinku je až 24 hodín, väzba na plazmatické bielkoviny je 20%. Biotransformovaný v pečeni, vylučovaný obličkami.
Farmakodynamika metyldopy.Nepriame zníženie aktivity vazomotorického centra vedie k zníženiu systémového vaskulárneho odporu a k zníženiu krvného tlaku. Liek má malý vplyv na srdcovú činnosť. Zvyšuje rýchlosť glomerulárnej filtrácie a prietok krvi obličkami. Má mierny sedatívny účinok. V experimentálnych štúdiách sa neodhalili žiadne nepriaznivé účinky lieku na plod, vďaka čomu sa metyldopa môže považovať za liek voľby pri liečbe hypertenzie u tehotných žien.
NLR.Metyldopa môže spôsobiť ospalosť, sucho v ústach, zadržiavanie sodíkových iónov a vody, zriedka - agranulocytózu, myokarditídu, hemolytickú anémiu. Metyldopa sa nekombinuje s tricyklickými antidepresívami a sympatomimetickými amínmi kvôli možnosti zvýšenia krvného tlaku.
Moxonidín(Physiotens *) je agonista β-receptora.
Farmakokinetika moxonidínu.Liečivo sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu a má vysokú biologickú dostupnosť (88%). Maximálna koncentrácia v krvi sa zaznamená po 0,5 - 3 hodinách. 90% liečiva sa vylučuje obličkami, hlavne (70%) nezmenené. Napriek krátkemu T 1/2 (asi 3 hodiny) kontroluje krvný tlak počas dňa.
Farmakodynamika.Aktivácia imidazolínových receptorov v centrálnom nervovom systéme vedie k zníženiu aktivity vazomotorického centra a k zníženiu periférneho vaskulárneho odporu. Moxonidín je účinný ako monoterapia hypertenzie. Je to bezpečnejšie ako klonidín, propranolol, kaptopril, nifedipín. Sedatívny účinok je oveľa menej výrazný ako u iných centrálne pôsobiacich liekov.
NLR.Moxonidín môže spôsobiť únavu, bolesti hlavy, závraty a poruchy spánku.
Kontraindikácie pre použitieliek - syndróm chorého sínusu, AV blok II. a III. stupňa, závažná bradykardia, závažné arytmie, nestabilná angína pectoris.
Interakcia moxonidínu s inými liekmi.Kombinácia moxonidínu s inými antihypertenzívami zvyšuje ich antihypertenzívny účinok. Liečivo zosilňuje účinky liekov, ktoré tlmia centrálny nervový systém - etanol, trankvilizéry, barbituráty.
10.9. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA
Vazodilátory
Vazodilatátory na liečbu hypertenzie sú zastúpené liečivami dvoch skupín: s prevládajúcim účinkom na tepny (hydralazín, minoc-sidil) a so zmiešaným účinkom (nitroprusid sodný) - tab. 10-19. Arteriolárne vazodilatátory rozširujú odporové cievy (arterioly a malé tepny) a znižujú systémovú vaskulárnu rezistenciu. V tomto prípade dochádza k reflexnému zvýšeniu srdcovej frekvencie a srdcového výdaja. Majetok sa zvyšuje
Tabuľka 10-19.Účinky vazodilatancií
sympatoadrenálny systém a sekrécia renínu. Lieky spôsobujú zadržiavanie sodíka a vody. Vazodilatátory so zmiešaným účinkom tiež spôsobujú expanziu kapacitných ciev (venuly, malé žily) so znížením venózneho návratu krvi do srdca.
Hydralazínkvôli veľkému počtu nežiaducich účinkov (tachykardia, bolesť v oblasti srdca, sčervenanie tváre, bolesti hlavy, syndróm podobný lupusu) sa predpisujú zriedka a iba vo forme hotových kombinácií liekov (adelfan-esidrex *). Je kontraindikovaný pre žalúdočné vredy, autoimunitné procesy.
Diazoxid- arteriolárny vazodilatátor, aktivátor draslíkového kanála. Účinok na draslíkové kanály vedie k hyperpolarizácii membrány svalových buniek, čo znižuje príjem vápnikových iónov potrebných na udržanie vaskulárneho tonusu. Liek sa podáva intravenózne pri hypertenznej kríze. Trvanie účinku je približne 3 hodiny.Nežiaduce reakcie počas používania sa považujú za hyperglykémiu, ischémiu mozgu alebo myokard. Liek je kontraindikovaný pri poruchách cerebrálneho obehu, v akútnom období infarktu myokardu.
Minoxidil(Regaine *) - arteriolárny vazodilatátor, aktivátor draslíkových kanálov. Liečivo sa dobre vstrebáva v zažívacom trakte. T 1/2 - 4 hodiny Minoxidil sa užíva perorálne 2 krát denne, postupne sa zvyšuje dávka. Ak sa aplikuje lokálne, spôsobuje aktívny rast vlasov, ktorým sa dá vypadávanie vlasov liečiť.
Nitroprusid sodný- zmiešaný arteriovenózny vazodilatátor. Antihypertenzný účinok je spojený s uvoľňovaním oxidu dusnatého z molekuly liečiva, ktoré účinkuje podobne ako endogénny faktor relaxujúci endotel. Mechanizmus jeho pôsobenia je teda podobný ako v prípade nitroglycerínu. Nitroprusid sodný spôsobuje zvýšenie srdcovej frekvencie bez zvýšenia srdcového výdaja. Avšak so znížením kontraktilnej funkcie ĽK liek zvyšuje srdcový výdaj a môže byť predpísaný pre zlyhanie srdca a pľúcny edém. Nitroprusid sodný je predpísaný intravenózne, pretože pri perorálnom podaní nemá hypotenzívny účinok. Pri intravenóznom podaní je latentná perióda liečiva 1 - 5 minút, po ukončení podávania trvá ďalších 10 - 15 minút. Nitroprusid sodný sa používa na hypertenzné krízy, akútne zlyhanie ľavej komory. Z NLR sú zaznamenané bolesti hlavy, úzkosť, tachykardia.
10.10. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA
INHIBÍTOR RENÍNOV
V súčasnosti prešiel klinickými skúškami a je registrovaný v mnohých krajinách sveta, vrátane Ruskej federácie, prvého selektívneho nepeptidového inhibítora štruktúry renínu s výraznou aktivitou - aliskirenu.
Aliskiren(Rasilóza *) účinkuje tak, že sa viaže na aktívne miesto molekuly renínu, čím zabraňuje väzbe renínu na angiotenzinogén a blokuje tvorbu angiotenzínu I, predchodcu angiotenzínu II. Optimálna začiatočná dávka aliski-renu je 150 mg jedenkrát denne; ak je to potrebné, dávka sa zvýši na 300 mg. Pri miernej až stredne ťažkej hypertenzii sa môže aliskiren predpisovať v monoterapii jedenkrát denne, aby sa zabezpečil spoľahlivý pokles krvného tlaku závislý od dávky. Antihypertenzný účinok aliskirenu pretrváva viac ako 24 hodín po podaní.
Aliskiren má prinajmenšom porovnateľnú účinnosť s antihypertenzívami iných skupín. Jeho antihypertenzný účinok sa zvyšuje pri súčasnom podávaní s ACE inhibítorom, ARB, BMCC alebo diuretikami. Tri štúdie navyše preukázali ďalšie kardioprotektívne a nefroprotektívne vlastnosti lieku. Pridanie aliskirenu k štandardnej liečbe pacientov s hypertenziou a CHF vedie k významne väčšiemu zníženiu koncentrácie natriuretického peptidu v krvi v plazme (ukazovateľ závažnosti srdcového zlyhania). Aliskiren znižuje hypertrofiu myokardu ĽK u pacientov s hypertenziou porovnateľnou s losartanom a po pridaní k losartanu poskytuje ďalšie zníženie pomeru albumín / kreatinín v moči v porovnaní s placebom u pacientov s hypertenziou, diabetes mellitus a nefropatiou, čo naznačuje výrazné nefroprotektívne vlastnosti lieku. Závažnosť antihypertenzného účinku aliskirenu nezávisí od veku, pohlavia, rasy a indexu telesnej hmotnosti.
10.11. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA
SYMPATOLYTIKA
V modernej kardiologickej praxi sa tieto lieky používajú zriedka. Medzi sympatolytiká patrí rezerpín, guanetidín. Tieto lieky interferujú s prenosom vzrušenia pôsobením presynapti
pekne. Pôsobením na zakončenia adrenergných nervových vlákien tieto látky znižujú množstvo norepinefrínu uvoľňovaného v reakcii na nervové impulzy. Neovplyvňujú adrenergné receptory.
Rezerpín- alkaloid Rauwolfia. Liečivo narušuje ukladanie norepinefrínu vo vezikulách, čo vedie k jeho deštrukcii cytoplazmatickou monoaminooxidázou. Reserpín znižuje obsah norepinefrínu v srdci, krvných cievach, centrálnom nervovom systéme a ďalších orgánoch. Hypotenzívny účinok rezerpínu, ktorý sa užíva perorálne, sa vyvíja postupne v priebehu 7 - 10 dní po intravenóznom podaní lieku - v priebehu 2 - 4 hodín. Reserpín má hypotenzný účinok iba u 25% pacientov, a to aj pri podmienkach „miernej“ hypertenzie.
NLR:ospalosť, depresia, bolesti žalúdka, hnačky, bradykardia, bronchospazmus. Droga spôsobuje zadržiavanie sodíka a vody v tele. Pri dlhodobom používaní je možný rozvoj parkinsonizmu vyvolaného liekmi.
Na liečbu hypertenzie sa stále používajú oficiálne kombinácie liekov obsahujúcich sympatolytiká: rezerpín, hydralazín a hydrochlorotiazid; rezerpín, dihydralazín®, hydrochlorotiazid, chlorid draselný; rezerpín, a-blokátory - dihydroergokristín a klopamid.
Guanetidíninterferuje s uvoľňovaním noradrenalínu a zabraňuje spätnému vychytávaniu mediátora sympatickými zakončeniami. Zníženie krvného tlaku je dôsledkom zníženia srdcového výdaja a zníženia OPSS. Biologická dostupnosť liečiva je 50%. T 1/2 - asi 5 dní.
NLR:liek spôsobuje posturálnu hypotenziu, ťažkú \u200b\u200bbradykardiu, zadržiavanie sodíka a vody v tele, závraty, slabosť, opuch nosovej sliznice, hnačky.
Kontraindikácie:ťažká ateroskleróza, mŕtvica, IM, zlyhanie obličiek, feochromocytóm.
10.12. ZÁSADY FARMAKOTERAPIE
HYPERTONICKÁ KRÍZA
HA je akútne výrazné zvýšenie krvného tlaku sprevádzané klinickými príznakmi, ktoré si vyžaduje okamžité kontrolované zníženie krvného tlaku, aby sa zabránilo alebo obmedzilo poškodenie cieľových orgánov.
Hypertenzívne krízy sa delia na dve veľké skupiny - komplikované (život ohrozujúce) a nekomplikované (neohrozujúce).
GC sa považuje za komplikovanú v nasledujúcich prípadoch:
Hypertenzívna encefalopatia;
ONMK;
Akútny koronárny syndróm (ACS);
Akútne zlyhanie ľavej komory;
Aneuryzma disekujúca aortu;
HA pre feochromocytóm;
Preeklampsia alebo eklampsia;
Závažná hypertenzia spojená so subarachnoidálnym krvácaním alebo poranením mozgu;
AH u pacientov v pooperačnom období a s hrozbou krvácania;
HA pri užívaní amfetamínov, kokaínu a iných liekov. Vo väčšine prípadov sa HA vyvíja so systolickým
BP\u003e 180 mm Hg. Čl. a / alebo diastolický krvný tlak\u003e 120 mm Hg. Čl., Ale vývoj tohto stavu núdze je možný a s menej výrazným zvýšením krvného tlaku. Všetci pacienti s HA \u200b\u200bvyžadujú rýchly pokles krvného tlaku.
HA je obvykle sprevádzaná silnými bolesťami hlavy, závratmi, nevoľnosťou, vracaním, horúčkou, potením, búšením srdca a dýchavičnosťou. Obzvlášť výrazné zvýšenie krvného tlaku môže viesť k rozvoju hypertenzná encefalopatia(ospalosť, hluchota, zhoršená cerebrálna cirkulácia) alebo rozvoj akútneho zlyhania ľavej komory (pľúcny edém).
HA vyžaduje urgentnú liečbu, pretože prudké zvýšenie krvného tlaku vytvára riziko cerebrovaskulárnej príhody a rozvoja akútneho srdcového zlyhania.
Pri nekomplikovanej GC je možné intravenózne alebo sublingválne a perorálne podanie antihypertenzív (v závislosti od závažnosti zvýšenia krvného tlaku a symptómov). Liečba sa má začať okamžite, rýchlosť poklesu krvného tlaku by nemala prekročiť 25% počas prvých 2 hodín, po ktorej musí nasledovať dosiahnutie cieľového tlaku krvi v priebehu niekoľkých hodín (nie viac ako 24-48 hodín) od začiatku liečby. Lieky s relatívne rýchlym a krátkym účinkom sa podávajú orálne alebo sublingválne: kaptopril (25-50 mg), klonidín (0,1-0,2 mg), predtým používaný nifedipín (10-20 mg) a nitroglycerín (0,5 mg). Pacient môže tieto lieky užívať nezávisle, podľa pokynov ošetrujúceho lekára. Malo by sa však pamätať na to, že pri sublingválnom podaní klonidínu, nifedipínu, kaptoprilu je možný prudký pokles krvného tlaku a zhoršenie cerebrálneho obehu, najmä u starších pacientov.
Pacienti s komplikovanou HA sú liečení na kardiologickom pohotovostnom oddelení alebo na jednotke intenzívnej starostlivosti kardiologického, neurologického alebo terapeutického oddelenia.
Na liečbu GC sa používajú nasledujúce lieky (tabuľka 10-20):
Vazodilatanciá:
Enalapril (uprednostňuje sa pri akútnom zlyhaní ĽK);
Nitroglycerín v dávke 5-100 mcg / min (preferovaný pri ACS a akútnom zlyhaní ĽK);
Nitroprusid sodný 0,5 - 10 mcg / kg za minútu (liek na liečbu hypertenznej encefalopatie, treba však mať na pamäti, že môže zvýšiť intrakraniálny tlak).
BAB.
Antiadrenergické lieky (fentolamín, ak existuje podozrenie na feochromocytóm).
Diuretiká (furosemid na akútne zlyhanie ĽK).
Antipsychotiká (droperidol).
Blokátory ganglií (pentamín).
Tabuľka 10-20.Hlavné lieky používané na zmiernenie hypertenzných kríz v závislosti od poškodenia cieľového orgánu
Pri liečbe pacientov s HA \u200b\u200bje potrebné mať na pamäti, že rýchly pokles krvného tlaku môže vyvolať vývoj cerebrovaskulárnej nedostatočnosti alebo iné nebezpečné komplikácie.
U novodiagnostikovaných nekomplikovaných HA u pacientov s nejasným pôvodom hypertenzie, s neriešiteľnou HA, častými opakujúcimi sa krízami je hospitalizácia indikovaná na kardiologickom alebo terapeutickom oddelení nemocnice.
10.13. REFRAKTÍVNE A ŠKODLIVÉ
ARTERIÁLNA HYPERTENZIA
Podľa súčasných národných smerníc žiaruvzdornýalebo odolný voči liečbezvážte hypertenziu, pri ktorej predpísaná liečba (zmena životného štýlu a racionálna kombinovaná antihypertenzívna liečba s vymenovaním adekvátnych dávok najmenej troch liekov vrátane diuretík) nevedie k dostatočnému zníženiu krvného tlaku a dosiahnutiu jeho cieľovej hladiny. V takýchto prípadoch sa ukazuje podrobné vyšetrenie cieľových orgánov - pri refraktérnej hypertenzii sa u nich často pozorujú výrazné zmeny. Je potrebné vylúčiť sekundárne formy hypertenzie, ktoré sa stávajú dôvodom refraktérnosti liečby. Neadekvátne dávky liekov a ich iracionálne kombinácie môžu tiež viesť k nedostatočnému zníženiu krvného tlaku. Refrakternosť hypertenzie môže byť spojená s pseudohypertenziou, ako je „hypertenzia v bielom plášti“ alebo použitie nevhodnej manžety.
Hlavné príčiny refraktérnej hypertenzie
Nedodržiavanie liečby (nedodržiavanie režimu a dávok predpísaných liekov).
Objemové preťaženie z nasledujúcich dôvodov: nadmerná konzumácia kuchynskej soli, nedostatočná diuretická liečba, progresia chronického zlyhania obličiek, hyperaldosteronizmus.
Pokračujúce užívanie liekov, ktoré zvyšujú krvný tlak alebo znižujú účinnosť liečby (glukokortikoidy, NSAID).
Nediagnostikované sekundárne formy hypertenzie.
Neliečený syndróm obštrukčnej spánkovej apnoe.
Vážne poškodenie cieľových orgánov.
Dôkladná analýza všetkých možných príčin refraktérnej hypertenzie prispieva k racionálnemu výberu antihypertenznej liečby. Na kontrolu krvného tlaku pri refraktérnej hypertenzii môžu byť potrebné viac ako tri antihypertenzíva.
Problém kombinácie troch liekov a viac nie je stále dostatočne objasnený, pretože neexistujú žiadne výsledky randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdií, ktoré skúmali trojkombináciu antihypertenzív. U mnohých pacientov však vrátane
počet pacientov s refraktérnou hypertenziou, je možné dosiahnuť cieľový krvný tlak iba pomocou troch alebo viacerých liekov.
ARB + \u200b\u200bdihydropyridín BMCA + diuretikum;
ACE inhibítory + dihydropyridín BMCC + diuretikum;
ARB + \u200b\u200bdihydropyridín BMCC + BAB;
ACE inhibítory + dihydropyridín BMCC + BAB;
ARB + \u200b\u200bdiuretikum + BAB; ACE inhibítor + diuretikum + BAB;
Dihydropyridín BMCC + diuretikum + BAB. Malígna hypertenziaje zriedkavé. S malígnou hypertenziou
je pozorovaný extrémne vysoký krvný tlak (\u003e 180/120 mm Hg) s vývojom závažných zmien v cievnej stene (fibrinoidná nekróza), ktoré vedú k krvácaniu a / alebo edému papily zrakového nervu, ischémii tkaniva a dysfunkcii rôznych orgánov. Prechod hypertenzie do malígnej formy je možný vo všetkých jej formách, ale častejšie sa vyskytuje u pacientov so sekundárnou alebo ťažkou hypertenziou. Na vzniku malígnej hypertenzie sa podieľajú rôzne neuro-hormonálne systémy. Aktivácia ich aktivity zvyšuje vylučovanie sodíka, hypovolémiu a tiež poškodzuje endotel a spôsobuje množenie buniek hladkého svalstva ciev. Všetky tieto zmeny sú sprevádzané pokračujúcim uvoľňovaním vazokonstriktorov do krvi a ešte väčším zvýšením krvného tlaku. Syndróm malígnej hypertenzie obvykle sprevádzajú príznaky z centrálneho nervového systému, progresia chronického zlyhania obličiek, zhoršenie zraku, strata hmotnosti, zmeny reologických vlastností krvi, až po rozvoj diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC) alebo hemolytickej anémie. Účinná a včasná liečba zlepšuje prognózu, zatiaľ čo v neprítomnosti 50% pacientov zomrie do jedného roka.
Prítomnosť malígnej hypertenzie sa hodnotí ako závažný stav a vyžaduje pokles diastolického tlaku krvi na 100 - 110 mm Hg. Čl. do 24 hodín. Pacienti s malígnou hypertenziou sú liečení tromi alebo viacerými antihypertenzívami. Malo by sa pamätať na možnosť nadmerného vylučovania sodíka z tela, najmä ak sú predpísané diuretiká, čo je sprevádzané ďalšou aktiváciou RAAS a zvýšením krvného tlaku. Pacient so zhubnou hypertenziou by mal byť starostlivo vyšetrený na prítomnosť sekundárnej hypertenzie.
10.14. ARTERIÁLNA HYPERTENZIA V STARŠÍM VEKU
Podľa súčasných medzinárodných a vnútroštátnych pokynov pre liečbu hypertenzie sú zásady liečby starších pacientov rovnaké ako v bežnej populácii. Liečba by mala začať zmenami životného štýlu. Obmedzenie spotreby chloridu sodného a zníženie telesnej hmotnosti u tejto kategórie pacientov má výrazný antihypertenzný účinok. Na liečbu liekom sa môžu použiť lieky rôznych tried: tiazidové diuretiká, BMCC, BAB, ACE inhibítory a ARB. Väčšina starších pacientov má ďalšie rizikové faktory a komorbiditu, ktoré treba brať do úvahy pri výbere liekov prvej voľby.
Všeobecne, ako to dokazujú výsledky dokončených rozsiahlych štúdií, pri liečbe hypertenzie v starobe sú najúčinnejšie tiazidové diuretiká, BMCC a ARB. Počiatočná dávka antihypertenzív môže byť u niektorých starších pacientov znížená; avšak väčšina pacientov v tejto kategórii vyžaduje stanovenie štandardných dávok na dosiahnutie cieľového krvného tlaku. Starší pacienti potrebujú osobitnú starostlivosť pri predpisovaní a titrácii dávky antihypertenzív z dôvodu väčšieho rizika vedľajších účinkov. V takom prípade je potrebné venovať osobitnú pozornosť možnosti rozvoja ortostatickej hypotenzie a merať krvný tlak aj v stoji.
Cieľový systolický krvný tlak by mal byť nižší ako 140 mm Hg. Čl. A na jeho dosiahnutie je často potrebné použiť kombináciu dvoch alebo viacerých antihypertenzív. Optimálna hodnota diastolického tlaku krvi u starších pacientov nie je presne stanovená, ale podľa analýzy viacerých štúdií je jeho pokles menší ako 70 mm Hg. Čl. a najmä menej ako 60 mm Hg. Čl. zhoršuje prognózu ochorenia.
10.15. ARTERIÁLNA HYPERTENZIA
TEHOTNÁ
AH a súvisiace komplikácie dodnes zostávajú jednou z hlavných príčin chorobnosti a úmrtnosti matiek, plodov a novorodencov. Cieľom liečby tehotných žien s hypertenziou je zabrániť rozvoju komplikácií spôsobených vysokým krvným tlakom, zabezpečiť zachovanie tehotenstva, normálny vývoj plodu a úspešný pôrod.
Cieľová hladina TK pre tehotné ženy je menej ako 140/90 mm Hg. Čl., Ale je potrebné sa vyhnúť epizódam hypotenzie, aby sa zabránilo narušeniu prietoku krvi placentou. Neliečivá liečba sa odporúča, keď je krvný tlak 140-149 / 90-94 mm Hg. Čl. a aktívny dohľad. Obmedzte fyzickú aktivitu; nie sú k dispozícii dostatočné údaje o vhodnosti obmedzenia príjmu solí u gravidných žien. Chudnutie počas tehotenstva sa neodporúča ani obéznym pacientkam. U žien s dlhodobou hypertenziou, sprevádzanou poškodením cieľových orgánov a tiež vyžadujúcich veľké dávky antihypertenzív pred tehotenstvom, sa má v antihypertenznej liečbe pokračovať aj počas tehotenstva. Ženy, ktoré majú pred tehotenstvom dobre kontrolovaný krvný tlak, môžu užívať rovnaké lieky, s výnimkou ACE inhibítorov a ARB. Takmer všetky antihypertenzíva prechádzajú placentou a sú potenciálne schopné nežiaducich účinkov na plod, novorodenca a / alebo ďalší vývoj dieťaťa. Rozsah liekov používaných počas tehotenstva je teda obmedzený. Lieky prvej voľby sú metyldopa, dihydropyridín BMCA (nifedipín) a kardioselektívny BAB. Ako ďalšie lieky na kombinovanú liečbu môžu byť predpísané diuretiká (hypotiazid). Vymenovanie inhibítora ACE, prípravkov ARB a rauwolfie je kontraindikované kvôli možnému prejavu malformácií a smrti plodu. Mali by ste sa zdržať predpisovania liekov zle študovaných počas tehotenstva, ako sú agonisty indapamidových a imidazolínových receptorov.
Podľa súčasných medzinárodných a národných pokynov pre liečbu hypertenzie, systolického krvného tlaku\u003e 170 a diastolického tlaku\u003e 110 mm Hg. Čl. u tehotnej ženy sa považuje za urgentný stav vyžadujúci hospitalizáciu. Hlavným pravidlom pri liečbe HA je opatrné a kontrolované zníženie krvného tlaku nie viac ako o 20% pôvodného. Vo vnútri vymenujte metyldopu alebo nifedipín; ak je neúčinné, je možné krátkodobé podanie nitroprusidu sodného alebo hydralazínu. Na liečbu preeklampsie s pľúcnym edémom sa nitroglycerín považuje za liek prvej voľby. Jeho zavedenie je možné nie dlhšie ako 4 hodiny, kvôli negatívnemu účinku na plod a riziku vzniku mozgového edému u matky. Užívanie diuretík nie je opodstatnené - pri preeklampsii sa BCC znižuje.
10.16. ARTERIÁLNA HYPERTENZIA U PACIENTOV
S METABOLICKÝM SYNDROMOM A CUKROM
DIABETY
Kombinácia cukrovky a hypertenzie si zaslúži osobitnú pozornosť, pretože obe choroby významne zvyšujú riziko vzniku mikro- a makrovaskulárnych lézií vrátane diabetickej nefropatie, mozgovej príhody, ochorenia koronárnych artérií, IM, CHF, periférnych vaskulárnych chorôb a prispievajú k zvýšeniu kardiovaskulárnej úmrtnosti.
Mali by sa maximalizovať zásahy do životného štýlu, najmä dodržiavanie nízkokalorickej stravy, zvyšovanie fyzickej aktivity a obmedzenie príjmu kuchynskej soli, pretože obezita je dôležitá pri progresii cukrovky typu II. Chudnutie u pacientov s hypertenziou a cukrovkou pomáha ďalej znižovať krvný tlak a zvyšovať citlivosť tkanív na inzulín. Antihypertenzívna liečba u pacientov s hypertenziou a cukrovkou sa má začať s vysokým normálnym krvným tlakom.
Podľa moderných medzinárodných a národných odporúčaní pre liečbu hypertenzie je u pacientov s cukrovkou cieľová hladina krvného tlaku nižšia ako 130/80 mm Hg. Čl. Pri vysokom normálnom krvnom tlaku je možné dosiahnuť cieľovú hladinu na pozadí monoterapie. Zvyšok pacientov spravidla vyžaduje kombinovaný predpis dvoch alebo viacerých liekov. ARB alebo ACE inhibítory sa považujú za lieky prvej voľby, čo je spôsobené ich najlepším nefroprotektívnym účinkom. Ako kombinovanú liečbu sa k nim odporúča pridať BMCC, agonisty receptora imidazolínu, nízkodávkové tiazidové diuretiká, nebivolol alebo karvedilol. Preukázalo sa tiež, že účinnosť liečby fixnou kombináciou perindoprilu a indapamidu u pacientov s cukrovkou typu II znižuje riziko kardiovaskulárnych komplikácií a úmrtia na ne. Vzhľadom na väčšie riziko ortostatickej hypotenzie je potrebné dodatočne zmerať krvný tlak v stoji. Pri liečbe pacientov s hypertenziou a cukrovkou je potrebné kontrolovať všetky rizikové faktory pacienta.
Prítomnosť diabetickej nefropatie, najmä mikroalbuminúrie, je u hypertonikov spojená s veľmi vysokým rizikom vzniku kardiovaskulárnych komplikácií. Na korekciu nefropatie je potrebná prísna kontrola krvného tlaku na úrovni<130/80 мм рт. ст. и уменьшение протеинурии до минимально возможных значений. Наиболее эффективными классами ЛС для профилактики или лечения диабетической нефропатии в настоящее время считают БРА и ИАПФ.
Metabolický syndróm (MS) je podrobne popísaný v kapitole 16.
Podľa moderných medzinárodných a národných odporúčaní sú základom liečby pacienta s SM nedrogové opatrenia zamerané na znižovanie telesnej hmotnosti, zmenu stravovacích stereotypov a zvyšovanie fyzickej aktivity - formovanie zdravého životného štýlu. V prípade nedostatočnej účinnosti neliečivých metód liečby alebo prítomnosti indikácií je možná lieková alebo chirurgická korekcia telesnej hmotnosti. Korekcia existujúcich porúch metabolizmu uhľohydrátov, lipidov a purínov sa považuje za povinnú.
Výber taktiky manažmentu u pacientov s SM je individuálny a závisí od stupňa obezity, prítomnosti alebo neprítomnosti hypertenzie a ďalších prejavov SM. U pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií je potrebné okamžite predpísať antihypertenzíva a vykonať liečbu zameranú na odstránenie brušnej obezity, inzulínovej rezistencie, hyperglykémie a dyslipidémie.
Pri výbere lieku je potrebné vziať do úvahy jeho vplyv na metabolizmus uhľohydrátov a lipidov. Mali by využiť metabolicky neutrálne lieky. Za lieky prvej voľby na liečbu hypertenzie u pacientov s SM sa považujú ARB alebo ACE inhibítory, u ktorých sa preukázala metabolická neutralita a organoprotektívny účinok. V prípade nedostatočnej účinnosti monoterapie na dosiahnutie cieľovej hladiny krvného tlaku sa odporúča pridať k nim agonisty receptorov BMCC alebo imidazolínu. Je dokázané, že tieto kombinácie dobre znižujú krvný tlak, majú priaznivý vplyv na cieľové orgány a znižujú riziko vzniku cukrovky.
Bez jasných indikácií by sa pacientom s hypertenziou a SM nemalo predpisovať BAB, pretože veľa z nich negatívne ovplyvňuje citlivosť na inzulín, metabolizmus uhľohydrátov a lipidov. Výnimkou sú nebivolol a karvedilol, ktoré majú ďalšie vazodilatačné vlastnosti, ako aj vysoko selektívny bisoprolol. Tieto lieky možno odporúčať pacientom s hypertenziou a SM ako súčasť kombinovanej liečby.
Tiazidové alebo kľučkové diuretiká sa môžu podávať aj pacientom s hypertenziou a SM v rámci kombinovanej liečby s ARB alebo ACE inhibítorom. Najbezpečnejším diuretikom je tiazidový diuretikum indapamid. Pacienti s hypertenziou v prítomnosti metabolických porúch by sa mali vyhnúť kombinácii BAB
a diuretiká vzhľadom na to, že oba lieky nepriaznivo ovplyvňujú metabolizmus lipidov, sacharidov a purínov.
Pri korekcii hypertenzie u pacientov s SM je teda potrebné dosiahnuť úplnú normalizáciu krvného tlaku. Najdôležitejšou požiadavkou pri výbere antihypertenznej liečby je absencia negatívneho metabolického účinku lieku.
Klinická farmakológia a farmakoterapia: učebnica. - 3. vydanie, Rev. a pridať. / vyd. V.G. Kukes, A.K. Starodubtseva. - 2012 .-- 840 s.: Chorý.
Farmakoterapia arteriálnej hypertenzie, aterosklerózy
Text prednášky
V posledných rokoch na celom svete neustále pribúdajú choroby kardiovaskulárneho systému a úmrtnosť na ne. IHD, spôsobené aterosklerotickými léziami koronárnych artérií, zaujímajú popredné miesta medzi kardiovaskulárnymi chorobami. Je dobre známe, že kľúčovú úlohu v patogenéze aterosklerózy majú poruchy metabolizmu tukov - hyperlipidémia. Hyperlipidémia (HLP) je zastrešujúci pojem, ktorý odráža patologické zvýšenie lipidov v krvnej plazme. Lipidy ľudskej krvnej plazmy - triglyceridy, fosfolipidy a cholesterol sú v stave viazanom na bielkoviny, to znamená vo forme lipoproteínov.
V modernom industrializovanom svete je jednou z sociálne najvýznamnejších chorôb arteriálna hypertenzia (AH). Hypertenzia je dnes hlavnou príčinou smrti a invalidity a hlavným faktorom rozvoja kardiovaskulárnej patológie. Dôležitosť problému hypertenzie rastie, čo súvisí s predĺžením strednej dĺžky života ľudí a vysokou prevalenciou rizikových faktorov hypertenzie, ako je obezita, nízka fyzická aktivita a nevyvážená výživa. Odhaduje sa, že viac ako 1 miliarda ľudí na svete má hypertenziu a s touto patológiou súvisí asi 7,1 milióna úmrtí ročne. AH je mimoriadne častý stav a každoročne vedie k významným priamym a nepriamym ekonomickým stratám. Prevalencia hypertenzie stúpa s vekom: táto patológia je diagnostikovaná u polovice ľudí vo vekovej skupine 60-69 rokov a už u 75% u pacientov vo veku 70 rokov a starších.
Doteraz boli získané jasné dôkazy o tom, že nekontrolovaná hypertenzia môže viesť k vážnym následkom pre ľudí vrátane poškodenia cieľových orgánov - srdca, obličiek, mozgu, sietnice. Hypertenzia je hlavným rizikovým faktorom pre ICHS a základnú aterosklerózu a významne zvyšuje riziko mozgovej príhody. Vzhľadom na vyššie uvedené skutočnosti by optimálna antihypertenzívna liečba mala nielen znižovať krvný tlak, ale aj predchádzať komplikáciám spojeným s hypertenziou.
Svetová zdravotnícka organizácia navrhla považovať hypertenziu za stav, keď je krvný tlak 140/90 mm Hg. a vyššie. Rozlišujte medzi primárnou (esenciálnou) hypertenziou alebo hypertenziou a sekundárnou (symptomatickou) hypertenziou, ktorá sa vyskytuje pri ochoreniach obličiek, nervového systému, infekciách, patológiách endokrinného systému atď. Asi 90% všetkých prípadov hypertenzie je v primárnej, takzvanej hypertenzii, čo je je hypertenzia, ktorá nie je spojená so žiadnou známou príčinou. 10% všetkých prípadov hypertenzie sú sekundárne (symptomatické) formy, ktoré sú spôsobené patológiou obličiek a obličkových ciev, endokrinným systémom, koarktáciou aorty a inými dôvodmi.
Na regulácii krvného tlaku sa podieľa centrálny nervový systém a predovšetkým jeho sympatické oddelenie, systém RAAS, kardiovaskulárny systém a obličky. Porušenie týchto odkazov môže spôsobiť zmeny krvného tlaku.
V súčasnosti je povedomie obyvateľstva o hypertenzii a jej následkoch neuspokojivé.
Na kontrolu krvného tlaku potrebujete:
Vedieť o ňom ...
Vedieť s ním bojovať ...
Zabráňte následkom jeho zvýšenia.
Je dôležité mať na pamäti, že hypertenzia nie je len nezávislé ochorenie, ale aj jeden z hlavných rizikových faktorov pre srdcové choroby. U pacientov s AH je pravdepodobnejšie infarkt myokardu, mozgová mŕtvica a ďalšie komplikácie.
Na zvýšení krvného tlaku sa podieľa množstvo faktorov, ktoré úzko súvisia so životným štýlom a zvykmi: nezdravá strava, fajčenie, nedostatok fyzickej aktivity, psycho-emočné prepätie.
AH sa vyvíja častejšie u ľudí, ktorí sa stravujú iracionálne, zneužívajú tučné a slané jedlá, alkohol a majú nadváhu. Stresové situácie a najmä neprimeraná reakcia samotných ľudí na ne sa dajú pripísať aj nepriaznivým zdravotným faktorom. Normalizácia hmotnosti, dostatočná úroveň primeranej fyzickej dennej činnosti, odmietanie zlých návykov, správna výživa môžu viesť k zníženiu krvného tlaku.
Napriek tomu, že zdravý životný štýl hrá určitú úlohu v prevencii a liečbe hypertenzie, hlavná úloha v liečbe hypertenzie patrí liečbe drogami, teda farmakoterapii.
Yu.A. Bunin
Ruská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania, Moskva
Klasifikácia, hlavné príčiny vývoja
a všeobecné zásady liečby hypertenzných kríz
Napriek intenzívnemu štúdiu arteriálnej hypertenzie (AH) a dostupnosti množstva národných a medzinárodných odporúčaní na jej liečbu je pre odborníkov rôznych špecializácií často ťažké rozhodnúť, kedy a ako zahájiť liečbu u pacientov s výrazným zvýšením krvného tlaku, pretože v tejto otázke neexistuje konsenzus. o tom, aké zvýšenie krvného tlaku je stav vyžadujúci pohotovostnú lekársku starostlivosť. Okrem toho v Rusku stále chýba množstvo účinných antihypertenzív na parenterálne a perorálne podanie.
V medzinárodnej klinickej praxi sú situácie spojené s ťažkou hypertenziou (TK od 180/110 mm Hg a vyššie) rozdelené do troch skupín:
1) núdzové podmienky (mimoriadne situácie s hypertenziou);
2) urgentné stavy (urgentné hypertenzie);
3) stabilná, asymptomatická (s nízkym príznakom) nekontrolovaná ťažká hypertenzia.
Núdzové situácie a núdzové stavy sú spravidla dôsledkom hypertenznej krízy.
Núdzové podmienky zahŕňajú vo väčšine prípadov:
rýchlo progresívna alebo malígna hypertenzia;
choroby centrálneho nervového systému:
hypertenzná encefalopatia;
hemoragická mŕtvica;
subarachnoidálne krvácanie;
aterotrombotický mozgový infarkt s veľmi vysokou hypertenziou;
choroby kardiovaskulárneho systému:
akútna disekcia aorty;
akútne zlyhanie ľavej komory;
akútny infarkt myokardu alebo nestabilná angina pectoris;
ochorenie obličiek:
akútna glomerulonefritída;
obličkové krízy s kolagenózou;
ťažká arteriálna hypertenzia po transplantácii obličky;
zvýšenie koncentrácie katecholamínov:
hypertenzné krízy s feochromocytómom;
hypertenzné krízy („oživenie“) po náhlom vysadení antihypertenzív;
užívanie sympatomimetických liekov;
interakcie jedla alebo liekov s inhibítormi monoaminooxidázy *;
neurologické poruchy (autonómna dysfunkcia) s Guillain-Barreovým syndrómom alebo po poranení miechy;
preeklampsia / eklampsia;
chirurgické zákroky:
závažná arteriálna hypertenzia u pacientov vyžadujúcich urgentný chirurgický zákrok;
pooperačná arteriálna hypertenzia;
pooperačné krvácanie v oblasti cievneho stehu;
stav po operácii koronárneho bypassu;
ťažké popáleniny tela;
ťažké krvácanie z nosa.
Náhle, zvyčajne významné zvýšenie krvného tlaku (často systolický krvný tlak (SBP) o viac ako 220 - 230 mm Hg a / alebo diastolický krvný tlak (DBP) o viac ako 120 - 130 mm Hg) je sprevádzané akútnym poškodením cieľových orgánov: kardiovaskulárne - cievny systém, mozog, obličky, oči. Táto komplikovaná hypertenzná kríza je dosť zriedkavá a vyžaduje rýchle, ale kontrolované zníženie krvného tlaku na bezpečnú úroveň (nie nevyhnutne na normálne hodnoty), ktoré sa zvyčajne dosahuje intravenóznym podaním liekov. Pacienti by mali byť okamžite hospitalizovaní na špecializovaných pohotovostných oddeleniach s vyškoleným personálom a moderným vybavením na dávkovanie intravenózneho podávania liekov a dynamickým, vrátane invazívneho, monitorovania hemodynamiky a stavu cieľových orgánov. Primárnym cieľom liečby väčšiny z nich je znížiť priemerný krvný tlak (MAP) o nie viac ako 25% v priebehu niekoľkých minút až jednej až dvoch hodín, v závislosti od stavu pacienta. Potom môžete pokračovať v znižovaní krvného tlaku na asi 160/100 mm Hg. Čl. v priebehu nasledujúcich dvoch až šiestich hodín. Musí sa zabrániť nadmernému poklesu krvného tlaku, pretože to môže spôsobiť ischémiu alebo dokonca infarkt cieľového orgánu.
Pojem „urgentný“ (urgentná hypertenzia) sa používa pri ťažkej hypertenzii (podľa niektorých autorov nie vždy krízovom priebehu), ktorá nevedie k rýchlemu poškodeniu cieľových orgánov. Ak je týmto pacientom diagnostikovaná hypertenzná kríza, treba to pripísať „nekomplikovanej“ forme. V praxi to znamená, že zníženie krvného tlaku sa nemusí uskutočniť tak rýchlo ako v prípade hypertenzie, ale v priebehu niekoľkých hodín alebo jedného až dvoch dní a často pri užívaní perorálnych liekov. Pravdepodobne niekedy s vysokým rizikom komplikácií by liečba núdzových stavov mala začať v nemocnici (pohotovostná služba) a potom pokračovať ambulantne.
Shayne P.H. a Pitts S.R. navrhuje sa zahrnúť do skupiny urgentných stavov pacientov s významným zvýšením krvného tlaku (diastolický krvný tlak (DBP) o viac ako 115 - 120 mm Hg) a s vysokým rizikom rýchlej progresie poškodenia cieľového orgánu, avšak bez vzniku akútnych poranení. Podľa ich názoru by do tejto skupiny mali v prvom rade patriť pacienti, ktorí už majú v anamnéze ochorenie cieľových orgánov: prichádzajúce mozgové príhody alebo cievne mozgové príhody, akútny koronárny syndróm, srdcové choroby, kongestívne zlyhanie srdca, renálna dysfunkcia atď. Títo autori tiež odkazujú na hypertenznú naliehavosť vysokého krvného tlaku u tehotných žien, ktorá nie je sprevádzaná preeklampsiou. Názor Shayne P.H. a Pitts S.R. celkom konkrétne a pozoruhodné z hľadiska jeho praktického použitia.
Prvé dve skupiny stavov (hypertenzné stavy a hypertenzné urgentné stavy) si preto vyžadujú okamžitý zásah, zatiaľ čo pri ťažkej, ale stabilnej a nízkopríznakovej arteriálnej hypertenzii je potrebné včasné (podľa niektorých autorov do týždňa) plánované vyšetrenie a výber účinnej antihypertenznej liečby.
Hypertenzívna kríza považovaná za stav charakterizovaný náhlym, zvyčajne významným zvýšením krvného tlaku, ktorý je sprevádzaný poškodením životne dôležitých orgánov alebo predstavuje skutočnú hrozbu pre ich poškodenie, je hlavnou klinickou situáciou vyžadujúcou urgentnú antihypertenznú liečbu. Potreba neodkladnej lekárskej starostlivosti u pacientov s arteriálnou hypertenziou však vzniká nielen počas krízy a hladina krvného tlaku sa nepovažuje za hlavné kritérium diagnostiky urgentných a urgentných stavov. Hlavné dôvody vzniku hypertenzných kríz sú:
náhle zvýšenie krvného tlaku u pacientov s chronickou arteriálnou hypertenziou;
náhle vysadenie určitých antihypertenzív;
ochorenie parenchýmu obličiek (akútna glomerulonefritída, kolagenóza);
renovaskulárna arteriálna hypertenzia (ateroskleróza renálnych artérií, fibromuskulárna dysplázia atď.);
feochromocytóm, nádor vylučujúci renín, primárny hyperaldosteronizmus (zriedkavo);
použitie tricyklických antidepresív (amitriptylín, klomipramín, imipramín atď.), kokaín, amfetamíny, sympatomimetiká, cyklosporín, erytropoetíny;
konzumácia potravín obsahujúcich tyramín pri užívaní inhibítorov MAO; užívanie glukokortikoidov, nesteroidných protizápalových liekov;
preeklampsia, eklampsia;
traumatické poranenie mozgu, ischemická mozgová príhoda, nádor na mozgu.
Hypertenzné krízy sú častejšie zaznamenané u starších pacientov. Komplikované hypertenzné krízy sa vyskytujú u menej ako 1 - 2% pacientov. V Spojených štátoch je ročne zaregistrovaných asi 500 tisíc takýchto prípadov. Príčinou hypertenzných kríz je vo väčšine z nich neúčinná liečba esenciálnej hypertenzie (hypertenzie). Podľa niektorých správ však má viac ako 20% týchto pacientov symptomatickú (sekundárnu) arteriálnu hypertenziu. Medzi nimi prevažujú parenchymálne ochorenia obličiek, renovaskulárna hypertenzia (najčastejšie (2/3 všetkých prípadov) je založená na ateroskleróze obličkových tepien) a feochromocytóm a primárny aldosteronizmus (Connov syndróm) je zriedkavý. Príčinou hypertenzných kríz môže byť rýchle vysadenie antihypertenzív (najmä b-blokátorov a agonistov centrálnych a-adrenergných receptorov, ako je klonidín), užívanie určitých liekov alebo užívanie drog.
Sťažnosti, anamnéza, fyzikálne vyšetrenie, podporené radom laboratórnych a inštrumentálnych štúdií, určujú taktiku liečby pacientov s akútnym hypertenzným syndrómom (potreba hospitalizácie, miera poklesu krvného tlaku, výber a spôsob podania antihypertenzného lieku atď.). Kľúčom k ich úspešnej liečbe je diferenciácia medzi komplikovanou a nekomplikovanou hypertenznou krízou, zistenie a, pokiaľ je to možné, odstránenie príčiny hypertenznej krízy a / alebo stanovenie adekvátnej liečby základného ochorenia, ktoré viedlo k jej rozvoju.
Fyzikálne vyšetrenie by malo byť zamerané priamo na zisťovanie príznakov poškodenia cieľových orgánov. Krvný tlak by sa mal merať na oboch ramenách (významný rozdiel v nich môže naznačovať najmä disekciu aneuryzmy aorty) v ľahu a v stoji (pokiaľ je to možné). Vyšetrenie kardiovaskulárneho systému sa zameriava hlavne na identifikáciu príznakov srdcového zlyhania (dýchavičnosť, sipot v pľúcach, rytmus cvalu atď.). Neurologické vyšetrenie určuje prítomnosť poruchy vedomia, mozgových alebo ložiskových príznakov. Oftalmoskopia vám umožňuje zistiť zmeny na funduse (krvácanie, exsudát, opuch bradavky optického nervu atď.).
U všetkých pacientov s hypertenznou krízou sa vykonáva registrácia EKG, kompletný krvný obraz, štúdia koncentrácie kreatinínu, močoviny v krvnej plazme a analýza moču. Súčasne sa podľa indikácie vykonáva röntgen hrudníka, echokardiografia, CT, MRI. Vo väčšine prípadov sa tieto štúdie uskutočňujú súčasne so začatím antihypertenznej liečby.
Základné antihypertenzíva
používa sa na liečbu hypertenzných kríz
Na liečbu hypertenzných kríz sa používa pomerne veľké množstvo liekov (parenterálnych a perorálnych) (tabuľky 1 a 2). Hlavné požiadavky, ktoré sa na ne kladú, sú: rýchly nástup účinku a rýchly prejav maximálneho účinku (uprednostňujú sa krátkodobo pôsobiace lieky), možnosť titrácie dávky v širokom rozmedzí a nízky výskyt závažných vedľajších účinkov. Ak nie je príčina hypertenznej krízy známa, vykoná sa empirická terapia a v niektorých prípadoch sa použije špecifická liečba (akútny koronárny syndróm, feochromocytóm, eklampsia atď.). Pri absencii hypertenzných liekov na liečbu hypertenzných kríz uvedených v tabuľke. 1, môžu sa použiť intravenózne formy iných liekov: antagonisty vápnika (verapamil, diltiazem atď.), B-blokátory (napríklad propranolol: intravenózna injekcia 2,5 - 10 mg počas 3 - 5 minút; intravenózna infúzia 3 mg / h). Zároveň by vymenovanie diuretík pri hypertenzných krízach nemalo byť bežné, ale malo by sa vykonávať iba podľa osobitných indikácií (napríklad pľúcny edém).
Nitroprusid sodný, ktorý je aktívnym arteriálnym a venóznym nitrovazodilatátorom, zostáva jedným z hlavných liekov na zmiernenie komplikovaných hypertenzných kríz. Pri intravenóznej infúzii začne pôsobiť za niekoľko sekúnd a jeho účinok zmizne do troch až piatich minút po ukončení podávania lieku, čo umožňuje dobre regulovať pokles krvného tlaku a minimalizovať riziko hypotenzie.
Použitie nitroglycerínu je výhodnejšie ako nitroprusidu sodného u pacientov s arteriálnou hypertenziou a ochorením koronárnych artérií (nestabilná angina pectoris, bypass koronárnych artérií, infarkt myokardu), pretože je známe, že spolu s antihypertenzívami má výrazný antianginálny (antiischemický) účinok. U pacientov s ochorením koronárnych artérií je potrebné starostlivo sledovať krvný tlak, pretože jeho výrazné zníženie môže zvýšiť ischémiu myokardu. Pri dlhodobej kontinuálnej infúzii (viac ako 24-48 hodín) je možný vývoj tolerancie k nitroglycerínu.
Fenoldopam je selektívny agonista postsynaptických dopaminergných receptorov, ktorý napriek zníženiu systémového tlaku nezhoršuje perfúziu obličiek. Môže sa použiť pri najkomplikovanejších hypertenzných krízach (konkurencia nitroprusidu sodného) a je alternatívou k tradičným antihypertenzívam na liečbu pacientov so zlyhaním obličiek.
Podľa mnohých kardiológov medzi lieky, ktoré sú podľa mnohých kardiológov alternatívou k nitroprusidu sodnému pri liečbe komplikovaných hypertenzných kríz (vysoká účinnosť a žiadne nebezpečenstvo hromadenia toxických metabolitov), \u200b\u200bpatrí nikardipín (antagonista vápnika dihydropyridínového vápnika) používaný ako intravenózna infúzia a labetalol (blokátor). b-adrenergné a a-adrenergné receptory) podávané ako / v boluse, tak v / v kvapkaní (tabuľka 1).
Použitie labetalolu vedie k kombinovanej blokáde a- a b-adrenergných receptorov, k zníženiu celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (OPSS) bez nepriaznivého účinku na koronárny, cerebrálny a renálny prietok krvi. Preto je účinný a bezpečný pri mnohých komplikovaných hypertenzných krízach vrátane prípadov exacerbácie ischemickej choroby srdca (nestabilná angina pectoris, infarkt myokardu) a patológií centrálneho nervového systému (hypertenzná encefalopatia, akútna cerebrovaskulárna príhoda atď.).
Podobne ako pri sublingválnom použití kaptoprilu sa aj počas 20 rokov úspešne používa intravenózne podávanie enalaprilátu na liečbu hypertenzných kríz. V niekoľkých štúdiách sa zaznamenalo, že jeho účinnosť (závažnosť znižovania krvného tlaku) koreluje s koncentráciou angiotenzínu II a aktivitou renínu v krvnej plazme. Intravenózne podanie enalaprilátu nespôsobuje vážne nežiaduce reakcie. Jeho použitie je však rovnako ako iné inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín kontraindikované u tehotných žien. Nemá sa používať v akútnej fáze infarktu myokardu.
Farmakologické vlastnosti esmololu z neho robia „ideálny b-blokátor“ na použitie v núdzových situáciách, pretože má rýchly (do 60 - 120 sekúnd) a krátky (10 - 20 minút) účinok. Esmolol sa odporúča na znižovanie vysokého krvného tlaku u pacientov s akútnou ischémiou myokardu, disekujúcou aneuryzmou aorty a arteriálnou hypertenziou, ku ktorej dochádza počas operácie, po zotavení z anestézie a v pooperačnom období.
Hydralazín sa používa ako antihypertenzívum už viac ako 40 rokov. Pomerne dlhé trvanie (až 8 hodín alebo viac) a nepredvídateľnosť jeho antihypertenzného účinku spôsobujú podľa mnohých autorov značné ťažkosti pri používaní tohto lieku u pacientov s komplikovanými hypertenznými krízami, vrátane liečby eklampsie. Použitie hydralazínu je kontraindikované na zníženie krvného tlaku u pacientov s ochorením koronárnych artérií a s disekciou aorty.
Pre použitie fentolamínu a trimetafánu sú určené veľmi úzke indikácie pri liečbe ťažkej hypertenzie a diazoxid je mimo používania, hoci naše malé klinické skúsenosti naznačujú jeho dostatočnú účinnosť a bezpečnosť.
Na liečbu nekomplikovaných hypertenzných kríz sa častejšie používajú perorálne antihypertenzíva (tabuľka 2).
Nifedipín nie je zahrnutý v tabuľke. 2, pretože väčšina lekárov neodporúča použitie svojej obvyklej liekovej formy (bez trvalého uvoľňovania), najmä sublingválnej, na zmiernenie hypertenzných kríz. Existuje dostatok presvedčivých údajov o možnosti vzniku závažných komplikácií pri užívaní nifedipínu, ktoré sú spojené s rýchlym a významným poklesom krvného tlaku, čo vedie k zhoršeniu koronárneho a cerebrálneho prietoku krvi. Nemá sa preto predpisovať na liečbu hypertenzných kríz alebo používať s veľkou opatrnosťou ústami (5 - 10 mg). Nifedipín je jednoznačne kontraindikovaný u pacientov s hypertenznou krízou a akútnym koronárnym syndrómom, mozgovou príhodou, námahovou funkčnou triedou anginy pectoris III-IV.
Vlastnosti liečby určitých typov
havarijné podmienky s tepnami
hypertenzia (komplikované hypertenzné krízy)
Stručné odporúčania pre farmakoterapiu niektorých urgentných stavov pri arteriálnej hypertenzii sú uvedené v tabuľke. 3 a na obrázku.
Ischémia alebo infarkt myokardu
Pretože cieľom liečby týchto pacientov je zastavenie alebo zníženie ischémie myokardu, uprednostňuje sa intravenózne podanie nitroglycerínu, ktorý spolu so znížením krvného tlaku (pokles OPSS) spôsobí dilatáciu veľkých koronárnych artérií, zníži venózny návrat do srdca (pokles predpätia) a end-diastolický tlak LV. To všetko prispieva k zlepšeniu prekrvenia myokardu. U pacientov s exacerbáciou ochorenia koronárnych artérií a vysokou arteriálnou hypertenziou, pri absencii kontraindikácií, je možné použiť labetalol, b-blokátory (esmolol atď.), Rovnako ako antagonisty vápnika, ktoré nie sú dihydropyridínové (verapamil, diltiazem). Nitroprusid sodný alebo fenoldopam sa odporúčajú iba na refraktérnosť na nitroglycerín, labetalol a blokátory. Je nevhodné používať lieky, ktoré spôsobujú reflexnú tachykardiu (diazoxid, hydralazín, dihydropyridínové antagonisty vápnika), čo môže viesť k rozšíreniu zóny ischémie myokardu.
Pľúcny edém
Zníženie vysokého krvného tlaku u pacientov s akútnou systolickou dysfunkciou ĽK spôsobujúcou pľúcny edém sa má vykonať vazodilatanciami znižujúcimi pre- aj afterload (nitroprusid sodný) v kombinácii so slučkovými diuretikami. Účinné môže byť aj intravenózne podanie nitroglycerínu, enalaprilátu (kontraindikované pri IM) a fenoldopamu.
Pri akútnom systolickom srdcovom zlyhaní by sa nemali používať lieky, ktoré zvyšujú činnosť myokardu (diazoxid, hydralazín) alebo zhoršujú jeho kontraktilnú funkciu (labetalol, b-blokátory, antagonisty vápnika).
Disekcia aorty
Toto je najnebezpečnejšie akútne ochorenie aorty, ktoré predstavuje významnú hrozbu pre život pacienta. V Spojených štátoch sa ročne zaznamená okolo 2 000 disekcií aorty, s úmrtnosťou 3 - 4% všetkých náhlych kardiovaskulárnych úmrtí. Najbežnejším rizikovým faktorom pre disekciu aorty je hypertenzia. Môže byť ovplyvnená stúpajúca aj zostupná časť aorty.
Intravenózna antihypertenzívna liečba by mala byť zahájená okamžite u všetkých pacientov s podozrením na disekciu aorty (samozrejme okrem pacientov s hypotenziou). Súčasne sa bolestivý syndróm zastaví intravenóznym podaním morfínu. Spravidla sa odporúča znižovať krvný tlak rýchlejšie ako pri iných komplikovaných hypertenzných krízach. Zníženie systolického tlaku krvi na 100 - 120 mm Hg. Čl. (alebo MAP až do 60 - 75 mm Hg) sa dosiahne za niekoľko minút za predpokladu, že neexistujú žiadne príznaky orgánovej hypoperfúzie. Cieľom farmakoterapie je znížiť krvný tlak, kontraktilitu myokardu (dp / dt), srdcovú frekvenciu a nakoniec napätie v aortálnej stene. Preto štandardná liečba zahŕňa kombináciu vazodilatátora (nitroprusid sodný) a b-blokátora (esmolol, propranolol, metoprolol atď.).
Namiesto nitroprusidu sodného sa môže použiť fenoldopam. Ak existujú kontraindikácie pre použitie b-blokátorov, je vhodné predpísať intravenózne verapamil alebo diltiazem, ktoré znižujú krvný tlak a kontraktilitu myokardu. Intravenózne podanie antagonistu a- a b-adrenergného receptora labetalolu je alternatívou ku kombinácii vazodilatátora a b-blokátora. Použitie b-blokátora trimetafánu, ktorý znižuje krvný tlak aj dp / dt, je pravdepodobne možné aj bez b-blokátorov. Zároveň sa v týchto prípadoch nemá používať monoterapia liekmi, ktoré môžu zvyšovať tachykardiu, srdcový výdaj a napätie steny aorty (hydralazín, diazoxid, antagonisty vápnika dihydropyridínu).
V prípade disekcie stúpajúcej aorty je indikovaná urgentná chirurgická liečba (protéza aorty a niekedy - protéza aortálnej chlopne) a u pacientov s léziami zostupnej aorty je možná dlhodobá medikamentózna liečba.
Hypertenzívna encefalopatia
Stabilita prietoku krvi mozgom je udržiavaná mechanizmom autoregulácie so zmenami krvného tlaku u zdravých jedincov v rozmedzí od 60 do 120 mm Hg. Art., A u pacientov s chronickou hypertenziou - od 110 do 160 mm Hg. Čl. ... Ak systémový krvný tlak presahuje hornú hranicu autoregulácie, je možné významné zvýšenie prietoku krvi mozgom a rozvoj mozgového edému, ktorý je hlavnou príčinou hypertenznej encefalopatie.
Hlavnými príznakmi hypertenznej encefalopatie sú bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, rozmazané videnie a letargia. Možné poškodenie vedomia, kŕče a nedostatok adekvátnej liečby rozvoj mozgových krvácaní, kómy a smrti. Vyšetrenie navyše odhalí edém papily zrakového nervu, kombinovaný alebo nekombinovaný s inými prejavmi retinopatie. Na potvrdenie diagnózy hypertenznej encefalopatie je potrebné vylúčiť množstvo chorôb, ktoré majú podobné príznaky (mŕtvica, subarachnoidálne krvácanie, nádor na mozgu atď.). Na tento účel sa väčšine pacientov zobrazuje počítačová alebo magnetická rezonancia.
Pri hypertenznej encefalopatii je potrebné znížiť krvný tlak pomerne rýchlo (do hodiny) (stredná hodnota MAP o 25% alebo DBP na 100 - 110 mm Hg) intravenóznym podaním labetalolu, nitroprusidu sodného, \u200b\u200bnikardipínu alebo fenoldopamu.
Užívanie antihypertenzív, ktoré majú sedatívny účinok (klonidín, metyldopa, rezerpín), je kontraindikované. Po znížení krvného tlaku príznaky hypertenznej encefalopatie zmiznú v priebehu niekoľkých hodín.
Ischemické, hemoragické mozgové príhody
a subarachnoidálne krvácanie
Súčasné pokyny odporúčajú upustiť od antihypertenznej liečby najmenej 10 dní po nástupe ischemickej cievnej mozgovej príhody. Výnimkou sú pacienti, u ktorých sa cerebrovaskulárna príhoda kombinuje s akútnym srdcovým zlyhaním, akútnym koronárnym syndrómom, disekciou aorty alebo s poklesom krvného tlaku 220/120 mm Hg. Čl. ...
Tieto odporúčania sú odôvodnené skutočnosťou, že u väčšiny ľudí s ischemickou mozgovou príhodou vysoký krvný tlak, ktorý je v týchto prípadoch pravdepodobne ochrannou reakciou, klesá sám o sebe v priebehu niekoľkých dní a pokles krvného tlaku v prvých hodinách a dňoch choroby môže viesť k zhoršeniu prietoku krvi v perinfarkte zóna a rozšírenie zamerania poškodenia mozgu.
Ak je potrebné znížiť krvný tlak (MAP o nie viac ako 25% v priebehu niekoľkých hodín), v súčasnosti sa odporúča používať predovšetkým labetalol, a nie nitroprusid sodný, ktorý by mal byť rovnako ako iné vazodilatanciá (napríklad nitroglycerín) liekom druhej voľby. kvôli riziku zvýšeného intrakraniálneho tlaku pri jeho použití (Kaplan NM, 2003).
Rovnako ako pri ischemickej cievnej mozgovej príhode sa neodporúča znižovať krvný tlak u pacientov so subarachnoidálnym krvácaním (SAH), s výnimkou osobitných prípadov, keď je nadmerne vysoký (viac ako 220/120 mm Hg). Mnoho štúdií preukázalo, že antihypertenzívna liečba nezlepšuje priebeh ochorenia: zníženie krvného tlaku pri SAH, zníženie rizika opakovaného krvácania, významne zvyšuje počet prípadov mozgového infarktu.
Ak sa rozhodne o potrebe kontroly krvného tlaku u pacientov so subarachnoidálnym krvácaním, je potrebné pamätať na možnosť zvýšenia intrakraniálneho tlaku pri použití nitroprusidu alebo nitroglycerínu sodného (aj keď v klinike je to pomerne zriedkavé), preto sa dáva prednosť labetalolu. Je vhodné predpísať nimodipín, ktorý pomáha znižovať výskyt cerebrálneho vazospazmu (ktorý je charakteristický pre toto ochorenie), a preto znižuje riziko cerebrálnej ischémie.
Napriek tomu, že optimálna taktika kontroly arteriálnej hypertenzie u pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou stále nie je jasná, pre väčšinu z nich sa odporúča postupné a opatrné znižovanie krvného tlaku, ak je vyšší ako 180/105 mm Hg. Čl. (i / v labetalol, nitroprusid sodný atď., pozri tabuľku 3). Cieľom liečby je udržiavať SBP medzi 140 a 160 mm Hg. Art., Starostlivé sledovanie stavu pacienta, aby sa zabránilo zvýšeniu neurologických príznakov spojených so znížením krvného tlaku a cerebrálnou hypoperfúziou.
Pri ischemických, hemoragických mozgových príhodách a subarachnoidálnom krvácaní, ako pri hypertenznej encefalopatii, je kontraindikované použitie antihypertenzív, ktoré majú depresívny účinok na centrálny nervový systém (klonidín, metyldopa, reserpín).
Preeklampsia a eklampsia
Tehotné ženy s preeklampsiou a eklampsiou potrebujú hospitalizáciu a odpočinok v posteli. Ak je preeklampsia rezistentná na liečbu alebo sa vyvinie eklampsia, je indikované okamžité dodanie. Na rýchle, ale kontrolované zníženie krvného tlaku v týchto klinických situáciách sa odporúčajú bezpečné a účinné lieky na parenterálne podanie: hydralazín, labetalol, nikardipín. Aj keď sa hydralazín tradične široko používa pri liečbe preeklampsie a eklampsie, niektorí odborníci uprednostňujú labetalol a nikardipín kvôli menšiemu počtu nežiaducich reakcií a vysokej účinnosti. Niekoľko štúdií teda preukázalo, že intravenózne podanie labetalolu v dávke 1 mg / kg ženám s hypertenziou v poslednom trimestri tehotenstva neovplyvnilo uteroplacentárny prietok krvi a fetálny srdcový rytmus, a to napriek významnému zníženiu krvného tlaku a srdcového rytmu u matky.
Zároveň existujú dôkazy, že nitroprusid sodný môže predstavovať určité nebezpečenstvo pre plod, preto by mal byť rezervným liekom a mal by sa používať počas tehotenstva iba ako posledná možnosť. Trimetaphan sa neodporúča na liečbu preeklampsie a eklampsie - kvôli zvýšenému riziku vzniku mekóniového ileu - a diuretík, pretože pri preeklampsii takmer vždy klesá prietok krvi uteroplacentou. Na prevenciu záchvatov sa používa síran horečnatý: 4 - 6 g i.v. po dobu 15 - 20 minút, potom predĺžená i.v. infúzia rýchlosťou 1 - 2 g / h.
Pooperačná hypertenzia
Arteriálna hypertenzia sa pomerne často, v 25-75% prípadov, vyvíja po operáciách. Zvyšuje počet komplikácií v pooperačnom období (krvácanie z oblasti cievnych stehov, ischémia myokardu, akútne zlyhanie srdca atď.) A tiež nepriaznivo ovplyvňuje prognózu. Závažná pooperačná hypertenzia sa častejšie zaznamenáva u pacientov, ktorých krvný tlak bol pred operáciou zle kontrolovaný. Je zrejmé, že veľa pacientov v pooperačnom období nemôže určitý čas užívať lieky orálne, a preto musia používať antihypertenzíva parenterálne.
Pred nekardiálnym chirurgickým zákrokom u pacientov s arteriálnou hypertenziou je potrebné dosiahnuť stabilný pokles krvného tlaku. Väčšina perorálnych antihypertenzív môže byť predpísaná ráno po zákroku, s výnimkou diuretík kvôli riziku hypovolémie. Lieky, ktoré sa nedajú prerušiť (napr. B-blokátory), sa musia podávať parenterálne. V dňoch po chirurgickom zákroku pokračuje antihypertenzívna liečba vybraná pred operáciou.
Po operácii bypassu koronárnych artérií stúpa krvný tlak vo viac ako 33% prípadov. Arteriálna hypertenzia, v ktorej patogenéze zohráva hlavnú úlohu denervácia srdca a imunosupresívna liečba, je častým spoločníkom pri transplantácii srdca.
Hlavnými liekmi na znižovanie krvného tlaku u pacientov, ktorí sa podrobujú srdcovej operácii, sú nitroprusid sodný, nitroglycerín, labetalol, b-blokátory a antagonisty vápnika. Existujú dôkazy o účinnom použití fenoldopamu na tento účel, a to aj po aortokoronárnom bypasse. Po operácii srdca sa neodporúča predpisovať hydralazín a diazoxid, ktoré spôsobujú tachykardiu a zvyšujú zaťaženie myokardu.
Hypertenzívne krízy v dôsledku
zvýšená sympatická aktivita
nervový systém
Feochromocytóm je v 85-90% prípadov benígny nádor drene nadobličiek, ktorý produkuje katecholamíny. V približne 70% prípadov má arteriálna hypertenzia s feochromocytómom krízový charakter. Pre hypertenzné krízy sú charakteristické palpitácie, bolesti hlavy, potenie, bledosť kože, polyúria. V krvi sa často určuje leukocytóza, eozinofília a hyperglykémia.
Na zmiernenie hypertenznej krízy s feochromocytómom sa podáva intravenózne 5-10 mg fentolamínu (použitie b-blokátorov bez a-blokátorov je kontraindikované). Ako záložné lieky sa môžu použiť nitroprusid sodný a labetalol. Podľa niektorých správ je zároveň použitie labetalolu na tento účel nevhodné z dôvodu nedostatočnej účinnosti alebo dokonca zvýšenia krvného tlaku.
Náhle ukončenie užívania určitých antihypertenzív, ktoré ovplyvňujú činnosť sympatického nervového systému (klonidín, b-blokátory), môže tiež spôsobiť významné zvýšenie krvného tlaku („rebound“ hypertenzia) a výskyt množstva ďalších príznakov, ako je tachykardia, poruchy srdcového rytmu atď. e) Liečba „rebound“ hypertenzie spočíva v pokračovaní prerušenej antihypertenznej liečby po rýchlom poklese krvného tlaku s fentolamínom, nitroprusidom sodným alebo labetalolom. Malo by sa pamätať na to, že použitie b-blokátorov u pacientov užívajúcich klonidín má negatívny vplyv na priebeh „rebound“ hypertenzie.
Niektoré ďalšie klinické situácie tiež vedú k významnému zvýšeniu adrenergnej aktivity a vzniku závažnej hypertenzie:
1) užívanie drog so sympatomimetickým účinkom (kokaín, amfetamíny, fencyklidín, fenylpropanolamín atď.);
2) interakcia inhibítorov monoaminooxidázy s potravinovými výrobkami obsahujúcimi tyramín (hovorili sme o nich skôr);
3) Guillain-Barreov syndróm (zápalové ochorenie nervového systému);
4) poškodenie miechy.
Pri liečbe tejto arteriálnej hypertenzie (ako u pacientov s feochromocytómom) sa treba vyhnúť monoterapii b-blokátormi, pretože inhibícia vazodilatácie spojená so stimuláciou b-adrenergných receptorov vedie k eliminácii protiváhy a-adrenergnej vazokonstrikcie a k ďalšiemu zvýšeniu krvného tlaku. Vysoký krvný tlak sa znižuje intravenóznym podaním fentolamínu, nitroprusidu sodného, \u200b\u200bfenoldopamu, labetalolu. Údaje o ich účinnosti sú však u týchto pacientov rozporuplné a je potrebné ich objasniť.
Zlyhanie obličiek
Na antihypertenznú liečbu u pacientov s renálnou insuficienciou sa používajú lieky, ktoré nemajú negatívny vplyv na prietok krvi obličkami a glomerulárnu filtráciu: antagonisty vápnika, fenoldopam, labetalol, nitroprusid sodný, a-blokátory. Diuretiká (väčšinou kľučkové a často v dostatočne vysokých dávkach) sa užívajú iba za prítomnosti hypervolémie. Tiazidové diuretiká s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie nižšou ako 30 ml / min sú neúčinné. Pretože b-blokátory môžu znižovať prietok krvi obličkami, pri zlyhaní obličiek sa im treba vyhnúť. Draslík šetriace diuretiká sú kontraindikované u pacientov s takouto patológiou zhoršenou hyperaliémiou. Je potrebné upraviť dávku antihypertenzív vylučovaných obličkami.
Mnoho kontrolovaných klinických štúdií preukázalo, že v porovnaní s nitroprusidom sodným infúzia fenoldopamu zlepšuje diurézu, natriurézu a klírens kreatinínu. Ak sa nitroprusid sodný podáva pacientom s renálnou insuficienciou, zvyšuje sa riziko intoxikácie kyanidom a tiokyanátom (je potrebné znížiť počiatočnú rýchlosť podávania lieku a kontrolovať ich hladinu v krvnej plazme). V súvislosti s vyššie uvedeným je pravdepodobne potrebné uprednostniť fenoldopam pred nitroprusidom sodným, keď je na pozadí zlyhania obličiek potrebná urgentná liečba hypertenzie. Niektorí pacienti môžu potrebovať urgentnú hemodialýzu na kontrolu svojho krvného tlaku. Bilaterálna nefrektómia nasledovaná trvalou hemodialýzou alebo transplantáciou obličky sa tiež používa ako liečba hypertenzie refraktérnej na farmakoterapiu.
Literatúra
1. Kaplan N.M. Riadenie mimoriadnych udalostí s hypertenziou Lancet. 1994; 344: 1335-1338.
2. Mansoor G.A. Frishman W.H. Komplexné riadenie mimoriadnych udalostí a urgentných prípadov s hypertenziou. Heart Dis. 2002; 4 (6): 358-371.
3. Spoločný národný výbor pre prevenciu, detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku: šiesta správa (JNCVI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
4. Shayne P.H., Pitts S.R. Výrazne zvýšený krvný tlak na pohotovosti. Ann. Emerg. Med. 2003; 41: 513-529.
5. Vaughan C.J., Delanty N. Hypertenzné mimoriadne udalosti. Lancet. 2000; 354: 414-417.
6. Varon J., Marik P.E. Diagnostika a zvládanie hypertenzných kríz. Hrudník. 2000; 118: 214-227.
7. Houston M.C. Patofyziológia, klinické aspekty a liečba hypertenzných kríz. Prog. Cardiovasc. Dis. 1989; 2: 99-148.
8. Elliot W.J. Hypertenzívne mimoriadne situácie. Kritické automobilové kliniky. 2001; 17: 1-13.
9. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam: selektívny periférny agonista dopamínových receptorov na liečbu závažnej hypertenzie. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1551.
10. Di Pette D.J., Ferraro J.C., Evans R.R. a kol. Enalapriat, intravenózny inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, pri hypertenzných krízach. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 199-204.
11. Polosyants O.B., Vertkin A.L. Liečba komplikovanej hypertenznej krízy v prednemocničnom štádiu. // Arteriálna hypertenzia. 2004. Č. 10. S. 122-126.
12. Hirschl M. M., Binder M., Bur A. a kol. Vplyv systému renín-angiotenzín-aldosterón na reakciu krvného tlaku na intravenózny enalapriat u pacientov s hypertenznou krízou. J. Hum. Hypertens. 1997; 11: 177-183.
13. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S. a kol. Porovnanie esmololu a nitroprusidu pri akútnej post-kardiálnej chirurgickej hypertenzii. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 887-891.
14. Grossman E., Messerli F.H., Grodzicki T., Kowey P. Malo by sa moratórium zaviesť na sublingválne nifedipínové kapsuly pre prípady hypertenzie alebo pseudoemergencie? JAMA. 1996; 276: 1328-1331.
15. Gemici K., Baran I., Bakar M. a kol. Vyhodnotenie účinku sublingválne podávaného nifedipínu a kaptoprilu transkraniálnou dopplerovskou ultrasonografiou počas hypertenznej krízy. Blood Press. 2003; 12: 46-48.
16. Calhoun D. A. Oparil S. Liečba hypertenzných kríz. New England Journal of Medicine. 1990; 323: 1177-1183.
17. Lay J., Antman E. M., Jimenez-Silva, Kupelnick B. Kumulatívna metaanalýza terapeutických skúšok na infarkt myokardu. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 248.
18. O'Gara P.T. Uznávanie a liečba pacientov s chorobami aorty: aneuryzmy a disekcia. In Braunwald E., Goldman L. (eds). Primárna kardiológia. Spoločnosť Saunders. 2003; p. 643-658.
19. Isselbacher E.M. Choroby aorty. In Braunwald E., Zipes D., Libby P. (eds). Ochorenie srdca. Učebnica kardiovaskulárnej medicíny. Philadelphia: W.B. Spoločnosť Saunders. 2001, s. 1422-1456.
20. Adams H. P., Brott T. G., Crowell R. M. a kol. Pokyny pre liečbu pacientov s akútnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou. Mŕtvica. 1994; 25: 1901-1914.
21. Wijdicks E. F., Vermeulen M., Murray G. D. a kol. Účinky liečby hypertenzie po aneuryzmatickom subarachnoidálnom krvácaní. Clin. Neurol. Neurosurg. 1990; 92: 111-115.
22. Broderick J. P., Adams H. P., Barsan W. a kol. Pokyny pre zvládnutie spontánneho intracerebrálneho krvácania. Americká asociácia srdca. Mŕtvica. 1999; 30: 905-915.
23. Nylund L., Lunell N. O., Lewander R. a kol. Labetalol na liečbu hypertenzie v tehotenstve. Acta Obst. Gynecol. Scand. 1984; Supl. 118: 71-73.
24. Awad K., Ali P., Frishman W.H. a kol. Farmakologické prístupy k liečbe systémovej hypertenzie v tehotenstve. Ochorenie srdca. 2000; 2: 124-132.
25. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Riadenie hypertenzných kríz: vedecký základ pre rozhodnutia o liečbe. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 1154-1167.
26. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam, selektívny agonista periférnych dopamínových receptorov, na liečbu závažnej hypertenzie. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548-1557.
27. Zazgornik J., Biesenbach G., Janko O. a kol. Bilaterálna nefrektómia: najlepšia, ale často prehliadaná liečba refrakčnej hypertenzie u hemodialyzovaných pacientov. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 1364-1370.
V závislosti na stupni zvýšenia diastolického („nižšieho“) tlaku je možné hypertenziu rozdeliť na miernu (90 - 105 mm Hg), strednú (106 - 114 mm Hg) a silnú (viac ako 115 mm Hg). ). Pri miernej hypertenzii nie je vždy potrebné užívať antihypertenzíva. Dodržiavanie odporúčaní pre pacientov obmedziť solenie v strave, znížiť nadmernú telesnú hmotnosť, fyzickú aktivitu, prestať fajčiť a iné zlé návyky už vedie k zníženiu krvného tlaku.
Dobrým účinkom pri labilnej nízkej hypertenzii je použitie sedatív a sedatív vrátane odvarov a tinktúr z kozlíka lekárskeho, materinej dúšky, astragalu, mäty piepornej.
Základným princípom liečby pacientov s esenciálnou hypertenziou je postupné (postupné) užívanie liekov z hlavných skupín: diuretiká, betablokátory, antagonisty vápnika, vazodilatanciá a ACE inhibítory.
Monoterapia sa považuje za neúspešnú, ak sa pri postupnom zvyšovaní dávky lieku nedosiahne uspokojivý účinok. Výnimkou sú diuretiká, pri ktorých aplikácii účinok nezávisí od dávky.
Diuretiká sa považujú za základ antihypertenznej liečby, najmä v prípadoch, keď je zadržiavanie tekutín v tele hlavným mechanizmom rozvoja hypertenzie. Pretože diuretiká eliminujú hlavné hemodynamické zmeny pozorované pri hypertenzii (spôsobujú mierne zníženie srdcového výdaja, pokles periférnej a renálnej vaskulárnej rezistencie), tieto lieky sa primerane považujú za lieky prvého stupňa. U polovice pacientov s hypertenziou je schopná znížiť diastolický tlak pod 90 mm Hg. Čl.
Ale v posledných rokoch kvôli značnému počtu vedľajších účinkov užívania diuretík ako lieky prvej fázy odborníci navrhujú používať lieky iných skupín, vrátane účinnejších ako diuretiká - beta-blokátory, antagonisty vápnika, ACE inhibítory, prazosín. Monoterapia týmito liekmi v účinných dávkach má nepochybnú výhodu oproti kombinovanej liečbe, pretože poskytuje menej vedľajších účinkov spojených s interakciou dvoch alebo troch liekov, má menšie nepriaznivé účinky na kardiovaskulárny systém a metabolický profil.
Algoritmus pre individualizáciu antihypertenznej liečby
Ako antihypertenzíva prvého stupňa sa čoraz viac používajú antagonisty vápnika zo skupiny dihydropyridínov (nifedipín, amlodipín), ako aj kaptopril (kapotén) a ďalšie ACE inhibítory.
Ak je monoterapia jedným z uvedených liekov neúčinná, prechádza sa do druhého štádia liečby arteriálnej hypertenzie, pri ktorom sa používajú kombinácie dvoch antihypertenzív s rôznymi mechanizmami účinku.
Výber liekov v druhom štádiu sa uskutočňuje na základe ich individuálnej tolerancie s najmenším počtom vedľajších účinkov. Najúspešnejšia kombinácia diuretík s betablokátormi (posledné, aj keď sa užívajú nezávisle, sú schopné znížiť diastolický krvný tlak pod 90 mm Hg u 80% pacientov s arteriálnou hypertenziou a spôsobiť najmenší počet nežiaducich reakcií).
Pacientom, ktorí nemôžu užívať betablokátory, sa predpisujú antagonisty vápnika alebo ACE inhibítory, menej často periférne vazodilatátory.
Na druhom stupni účinná kombinácia betablokátora a prazosínu (alebo doxazosínu), atenololu (alebo metoprololu) s nifedipínom alebo inými dihydropyridínmi.
V tretej etape k diuretikám sa pridáva buď kaptopril alebo metyldopa. Účinná je kombinácia diuretika, betablokátora a alfa-blokátora (prazosín alebo doxazosín). Pri liečbe hypertenzie so sprievodnými ochoreniami je potrebné individuálne pristupovať k vymenovaniu množstva liekov.
* Pacientom s cukrovkou a ťažkou dyslipoproteinémiou by nemali byť predpisované diuretiká a betablokátory. Mali by sa uprednostniť alfa-blokátory, ACE inhibítory a antagonisty vápnika.
* Pacienti s bronchiálnou astmou a broncho-obštrukčnými chorobami pľúc sú kontraindikovaní v neselektívnych a vysokých dávkach selektívnych betablokátorov, pretože ich použitie spôsobuje bronchiálnu obštrukciu.
* U pacientov trpiacich na angínu pectoris sú liekmi prvej voľby betablokátory a antagonisty vápnika.
* Tí, ktorí utrpeli infarkt myokardu, sú najviac indikovaní betablokátormi a ACE inhibítormi (tie zabraňujú rozvoju srdcového zlyhania).
* U hypertonikov so srdcovým zlyhaním je lepšie predpisovať diuretiká a ACE inhibítory. V takom prípade by sa nemali používať betablokátory a antagonisty vápnika. Alfa-blokátory majú rôzny účinok.
* U pacientov s cerebrovaskulárnou insuficienciou by prvolíniovými liekmi mali byť antagonisty vápnika, ktoré majú priaznivý vplyv na cerebrálny obeh. Alfa-blokátory sa v tomto prípade nepoužívajú.
* Pacienti s arteriálnou hypertenziou a chronickou renálnou insuficienciou by mali používať ACE inhibítory, antagonisty vápnika a kľučkové diuretiká. Iné lieky buď nemajú žiadny účinok, alebo sa hromadia v tele a zhoršujú funkciu obličiek.
* Diuretiká sú indikované u starších pacientov.
* Mladí ľudia - betablokátory.
Dnes je pre lekára veľmi ťažké zistiť, ktorá z nich je lepšia z hľadiska farmaceutických a technologických vlastností v prúde liekov s rovnakou chemickou štruktúrou, ale rôznymi názvami „značiek“, ktoré zaplnili pulty lekární. Jedinou správnou odpoveďou na túto otázku môže byť taký indikátor, ako je biologická dostupnosť. Napríklad, ak je biologická dostupnosť liečiva 50%, znamená to, že iba polovica z nich skončila v krvnom obehu a zvyšok buď nebol absorbovaný, alebo zničený rôznymi enzýmami.
Existujú originálne lieky, vyvinuté spravidla jednou spoločnosťou, ktoré nemajú protějšky, a reprodukované (takzvané generiká), ktoré vyrába veľa spoločností a predáva sa pod rôznymi názvami.
Ak máte pred sebou dva generické lieky, mal by sa uprednostniť liek s vyššou biologickou dostupnosťou. O bioekvivalencii (tj. Ekvivalencii) dvoch generík by sa malo diskutovať, iba ak je ich biologická dostupnosť rovnaká alebo ak sú rozdiely zanedbateľné. V takom prípade má lekár právo predpísať ktorýkoľvek z týchto dvoch liekov a pri výbere by mala hrať primárnu úlohu jeho cena.
Teraz sa zoznámite so všetkými menovanými skupinami liekov. Sekcie obsahujú iba všeobecné názvy liekov, obchodné názvy nájdete v tabuľke na strane 32.
| Diuretiká |
Diuretiká sú lieky, ktoré zvyšujú produkciu moču znížením reabsorpcie sodíka a vody. Diurézu regulujú intra- aj extrarenálne mechanizmy močenia.
Medzi intrarenálne mechanizmy patrí účinok na epiteliálne bunky obličkových tubulov. Takto fungujú moderné diuretiká. V závislosti od miesta aplikácie a mechanizmu účinku sa diuretiká delia na kľučkové alebo silné, tiazidové a draslík šetriace.
Smyčková DIURETIKA
Slučkové diuretiká sú silné diuretiká, ktoré spôsobujú rýchly (po 0,5 - 1 hodine) a krátkodobý (4 - 6 hodín) diuretický účinok. Patria sem furosemid, kyselina etakrynová, pyretanid, bumetanid. Zvýšenie dávky je sprevádzané zvýšením diuretického účinku až po dehydratáciu.
Je dôležité si uvedomiť, že slučkové diuretiká sú účinné pri zlyhaní obličiek (s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie menej ako 10 ml / min), zlepšujú prietok krvi obličkami a zvyšujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie pri maximálnom účinku.
Najodôvodnenejšie použitie slučkových diuretínov v urgentných situáciách, ako je pľúcny edém, hypertenzná kríza, zlyhanie srdca, cirhóza pečene, chronické zlyhanie obličiek, mozgový edém.
FUROSEMID. Diuretický účinok furosemidu je závislý od dávky. Slabý inhibičný účinok liečiva na renálnu tubulárnu karboanhydrázu vedie k strate bikarbonátov a úrovniam metabolickej alkalózy paralelne so stratou sodíka, zvyšuje vylučovanie horčíka a vápniku, ktoré sa používajú na úpravu hyperkalcémie.
Ak sa podáva intravenózne, účinok lieku začína po 15 minútach a pokračuje B- ^ hodín, ak sa užíva perorálne - o niečo neskôr.
Furosemid je predpísaný v dávke 40 - 120 mg / deň. vo vnútri, intramuskulárne alebo intravenózne - až 240 mg / deň. Ak sa podáva veľká dávka intravenózne, rýchlosť je 4 mg / min.
KYSELINA ETHAKROVÁ. Mechanizmus účinku je podobný furosemidu, ale neinhibuje karboanhydrázu. Účinok liečiva po perorálnom podaní začína za 30 minút a po intravenóznom podaní - po 15 minútach, maximálny účinok - po 1-2 hodinách, trvanie - od 3 do 8 hodín, v závislosti od spôsobu podania.
Priemerná dávka je 50 - 250 mg / deň, zriedka - veľké dávky. Liek sa nepodáva intramuskulárne kvôli silnému lokálnemu dráždivému účinku.
V prípade poškodenia sluchu používajte opatrne.
vo furosemide. Denná dávka je -1-3 mg.
Slučkové diuretiká majú široký terapeutický rozsah. Pacienti s hypokaliémiou sa majú používať opatrne.
BUMETHANID. Nástup účinku a jeho trvanie sú rovnaké ako pri liečbe furosemidom. Zvláštnosťou lieku je výraznejší vazodilatačný účinok ako
Tiazidové diuretiká a príbuzné zlúčeniny
Pôsobenie tiazidových diuretík a príbuzných liekov je založené na blokovaní antitransportu sodíka a chlóru cez luminálnu membránu počiatočného segmentu distálne stočených tubulov, kde sa u zdravých ľudí reabsorbuje až 5 - 8% prefiltrovaného sodíka. V dôsledku toho klesá objem plazmy a extracelulárnej tekutiny, znižuje sa srdcový výdaj. Na začiatku liečby udržuje regulácia humorálnych a intracelulárnych mechanizmov rovnováhu medzi príjmom a vylučovaním sodíka, zatiaľ čo objem tekutín v tele klesá. Pri dlhodobej liečbe sa však vráti do normálu, ale periférna vaskulárna rezistencia klesá. Kombinované použitie ACE inhibítorov s tiazidovými diuretikami zosilňuje ich účinok.
Tiazidové diuretiká sa používajú na liečbu arteriálnej hypertenzie ako monoterapia alebo sa používajú najčastejšie v kombinácii s draslík šetriacimi diuretikami.
HYDROCHLORTHIAZID. Tiazidové diuretikum strednej sily a stredného trvania. Zvyšuje vylučovanie sodíka, draslíka, chlóru a vody bez toho, aby malo primárny vplyv na acidobázickú rovnováhu. Diuretický účinok nezávisí od porušenia acidobázickej rovnováhy. Liečivo zosilňuje účinok rezerpínu.
Diuretický účinok sa dostaví za 1 - 2 hodiny a trvá 6 - 12 hodín. Liečivo sa podáva orálne počas jedla alebo po jedle v dávke 25-100 mg / deň. raz ráno alebo dvakrát ráno. Liečba môže byť prerušovaná a predĺžená. Pri labilnej arteriálnej hypertenzii sa používa v malých dávkach (12,5-25 mg) každé 1-2 týždne. V závažnejších formách sa hydrochlorotiazid užíva častejšie a dávka sa musí často zvyšovať. Zobrazuje sa strava bohatá na draslík a chudobná na kuchynskú soľ.
Pri dlhodobej liečbe je potrebné snažiť sa predpísať minimálnu účinnú dávku lieku.
{!LANG-1f8e67a12f5339e68b312dbed1c08b57!}
{!LANG-5fcb0c9fc65d21805eff3fa7fe8228f1!}{!LANG-38ee904145c57e15f38cadbd835b9f8c!}
{!LANG-43809f1217193612cffa2fe2cc7a490c!}
{!LANG-86652c871eb0db8a7282fc5d1dbb5aaf!}
{!LANG-6b99931918c7bec0f813acc571f3f303!}{!LANG-3718571120bfa339a9b58e9d70cb2718!}
{!LANG-88381452ef75e5671cf22bcac8464552!} {!LANG-3c63b394e578638c2d3130a95facd02e!}{!LANG-a291e2ad89997bfc6a789d296fbe3334!}
{!LANG-fb4f4da9fdfb4098781f71977e680150!}
{!LANG-fff2e94e551b655c946f98dd7eb9fb6b!}{!LANG-2bdd122c7a21f4666621e6bfcaba1175!}
{!LANG-eff924fd9740f1da3152c582b871a58f!}{!LANG-d47af080f70770bbc191aae494ab49a9!}
{!LANG-0d3e4f79f5f9cc9a30a0ad2b8e5ab3fd!}
{!LANG-02ec42eb87487e10422feee879dd4a9a!}
{!LANG-f583144da76dacb4243a12fcea649285!}
{!LANG-09fbcd9f7a48847d4ff461fe97715e15!}
{!LANG-5a0c9ec98648e663ff49bb089a8925fc!}
{!LANG-903a407069e159a953049ea5c6380085!}
{!LANG-5428e68ec178695efddd6ccc2a005379!}
{!LANG-5b68b665d3209556ea4726953d11aba4!}{!LANG-f6b8e693bf1660c7f3b3027ba29bddea!} .
{!LANG-8e6aee1eb9b0b3915287bc38481a9cbc!}
{!LANG-cfc79efd84be0864944755f2eb115a00!}
{!LANG-387ec7e2d52c3fcb93f9da082ffe9e68!}
{!LANG-9d11066128e5541509b07b301f3942cf!}
{!LANG-573e7b122128a57a421e8205ba5d425a!}
{!LANG-90bfeda3a24e9bd913e776dd96d35a85!}
{!LANG-a33bf2b573e899b4834d4319ea67d533!}
{!LANG-b2bffecd304c30f8432e2b967cb9c308!}{!LANG-1e25530203114055e7731760888ae9cc!}
| {!LANG-0e161f19e3875e1663d8498c32b5ab50!} |
{!LANG-fdf1e012806d02532461107b32949cec!}
{!LANG-133fe4def61a3c01c0e6b993e6f94cfd!}
{!LANG-895cbca814573f5d73b7b2aba6240c87!}
{!LANG-5b68b665d3209556ea4726953d11aba4!}{!LANG-094b25bff8f03501c8057b06a254807d!}
{!LANG-e1fed99ad0f37ee0914daadf2ba373e9!}{!LANG-700f4b74c89d0d940eadd224296509b0!}
{!LANG-5bda099f3a291d9ca9ec3b585d6df2be!}
{!LANG-78aff5bc2b02f45bc5aac8f5888566e0!}
{!LANG-0834bb2e567017e53e51fa0b312a47cc!} 3-4 {!LANG-06115c00286009d06db23371e9ccbf71!}
{!LANG-4cbe89c285983a2a98dbfe26fdec4d1e!}
{!LANG-292dcd56d5b375e5fc5e630c3a6356d7!}
{!LANG-82d9120b79ca4f32013e4e868af5c0b3!}
{!LANG-ba76dc7b980414c38e78cec691df5d9b!}{!LANG-fd9472a9130160a0b5b410709e5fd937!}
{!LANG-939d5a900a116e7cca117bf45170e774!}
{!LANG-70e5a3db9a165041bedd21cb880d0cc6!}
{!LANG-e1b36f6a42ddb86e857c6e925b597653!}
{!LANG-d7bca12a27305f523abe132b9bf853a6!}
{!LANG-89540e157edf1caa822a944a276e3cdb!}
{!LANG-359eff162f90c466fafec55d0a94501e!}
{!LANG-acac3972638128943478bc6438528663!}
{!LANG-b4a3fe907a583d2b819caf2547d2df58!}
{!LANG-927b17a2fa04cbd883380afcfecbddc0!}
{!LANG-5c5971c9e69532cb581eb0d1a2fa2b4c!}
{!LANG-415a5a08ae8be2cbe742f8a5dd711f4c!} {!LANG-af221d0320e50729ef182cd29ef6e282!}{!LANG-5b496b6fe67da6bcbcff43e12914813c!}
{!LANG-b87c4ca84e2d49adde582fa47d56e618!} {!LANG-e79319dcece86d42e089efde66d1cab7!}{!LANG-8e0411024b222654161cdbc9d9d5646c!}
{!LANG-249ac78e9f0cc3be327ffb8f40d6b9fc!}{!LANG-a04a550ffb605d43572ca4cac20f3f92!}
{!LANG-5bc2b53be6a7800792e0fe1ca8329e2e!}
{!LANG-efee05d452f6a8ac046bef49e086fd2e!}
{!LANG-e2dc1edd84094a32119c6919c644a5b6!}
{!LANG-8a8a655c49a5484fd9228f8d8ad0a973!}
{!LANG-09b038aff24066058ef7bd8ef223ea31!}{!LANG-75f8f7d7b858ecf391b16d383bd61ff1!}
{!LANG-f7ea94a1982570a858a7b1049080779b!}
{!LANG-b11c2a9d3f6f9f74c93456ea53d7e2e2!}
{!LANG-2ee557fd23cc3d1f75daa11472b7d463!}{!LANG-19e1a0c5c121272a00a83a41c8f44ffe!}
{!LANG-80264fa80b9ed886d65fd9d108772b39!}
{!LANG-37552f9f583effe6db92c148bff77a5c!}
{!LANG-fd40efd2624ef0cc3def70492f7f4707!}
{!LANG-1afdba9490a000582ccd3b61becdb403!}
{!LANG-607f884b03c46d64f0432953d5d9db5d!}
{!LANG-5b68b665d3209556ea4726953d11aba4!}{!LANG-461dace03fb50ab9d2e078841ce673ea!}
{!LANG-6f34b2ffc883719d777eefc55aad8e2f!}{!LANG-f058a56975fd6ffb4494d328d95b3bb2!}
{!LANG-a2154f0747cc44dc47a6330e749d727e!}
{!LANG-12bc78e2ec6828631954213d09eb39a0!}
{!LANG-460c086bf81ec4b2f5c790b696818e39!}{!LANG-2a44d2844160c4fd5b2ec731697b9e09!}
{!LANG-155f36f9900527266667b9b9d1936376!}{!LANG-5078cfefc174946af4e04abf6c61f071!}
{!LANG-3111a2bbb48a1497ca8204ceeed1e71b!}
{!LANG-05c4c2d1b73fb341b774615b227294c8!}{!LANG-bb09e0f3f41f34076c85e901b9081425!}
{!LANG-c8ff60ef84caff1e77885ff170dc0b25!}
{!LANG-bfe7e9f4593a408261d4a51ffd8512e6!}
{!LANG-75583183869a42a5618d9aaee0bc4f2f!}{!LANG-32515a8d12e3b3e25431632de3b57d53!}
{!LANG-462af9efdecd2e2c222172c817a1763d!}
{!LANG-3708d5958ffd0725c66c7e59e52c12e5!}
{!LANG-ac25cc90d11ea2a292708e473ceec579!}
{!LANG-a043260070b69e2ae8229a25414574f8!}
{!LANG-9ba6704754a36de25bd3ca8e45cc2d05!}
{!LANG-77b6e227f726fe8ddb50cd02daf52271!}
{!LANG-0dd0dc4a96f8c1ff149aaab581c8418e!}
{!LANG-8d7b5af77be98162d7327d8a7ba13361!}
{!LANG-4b5101dc8936116263d935061417e1ac!}
{!LANG-187178aa1a3b64099e191dba83c4ac91!}
{!LANG-57e6e4e77209945401bcfbcb1a19c46b!}
{!LANG-3b198ef643b55521b31ee83b7798ab34!}
{!LANG-68a97e28ea88ea16a4255f1c71f9d3e7!}
{!LANG-f43cb2f86d7e20bd57a84ad1a14a422e!}
{!LANG-3c731f248043872c51ccd36acfddf67d!}
{!LANG-c70a70d3352ca2bad10e83af20b9eeef!}
{!LANG-e7a82e5a356b297c3686359271e0aaab!}{!LANG-7c8a8cbfd2e27fa3ce89b4c83e7b8d88!}
{!LANG-af58b9b68ca9787fd4cfbecc442eab94!}
{!LANG-d3de9b08ca1ba111378b46968d8c86d1!}{!LANG-f9c644ee7e0bb23a863cd71b429ee684!}
{!LANG-a3b1de1aa45a148fd957f3718344e2c1!}
{!LANG-2575f209ff400ba7ab97b280b3689876!}{!LANG-6e888227e6ab5bb95d209a5e9975957a!}
{!LANG-f277738905d3e4d66dac94150d8d5644!}
{!LANG-9d2c2e1b6a8d312f6f9b67667bf46b45!}
{!LANG-d7546f0458240c5194ef289c1b439b97!}
{!LANG-7138927a68600dbe4d416359db2efe4e!}
{!LANG-11997bd93cb555705ef8911c26812f64!}{!LANG-f966d75ff8ee181d45a7995a1e1814b3!}
{!LANG-0f7b508173093fe963cff0cb5eae291e!}
{!LANG-b6f8927f8e41a107ef0bfd9feefbba9a!}
{!LANG-63b0e0f5d6df6837ea5e17ac8044c285!}
{!LANG-171f690ddb1cb9dae3babab9f829018a!}{!LANG-c56f3a394afb10f2292506133d9befd8!}
{!LANG-3d039a887784060e2e51511e89d64324!}
| {!LANG-038533c8fcedc87cdab114f9590e0f64!} |
{!LANG-429090b787292d0dd17bb7fb4b67c496!}{!LANG-97b89da0b35146c8741f37b72abae248!}
{!LANG-4982b97860274dd95a02fd7cc81e81e0!}{!LANG-65dbb99868712a5e247ce5c56067b24e!}
{!LANG-f7866c2a6cf8e314a0f4e711ee393364!}{!LANG-8915cc9800b43f48b1940d74e2b8cf75!}
{!LANG-e826e95b9ef17cf856e0933cba322432!}
{!LANG-d76dadffcccaa1cb064d0b5eda926e4e!}{!LANG-dcadb3010e8c305429097a7e72f4f97c!}
{!LANG-511c3fcd78abda658bf2a0be273b7ad7!}
{!LANG-63f6fe8ded399df81c8c594f5c854a1a!}
{!LANG-b7257cccfbdcafae3977a481e08ac70b!}
{!LANG-e4007c9e48df2c5584e62719e25bd6e9!}
{!LANG-b1cea32994a44ad9da201dbb571261f1!}
{!LANG-59de393faa3f347fc7b2fbc5bd9ecd36!}
{!LANG-75583183869a42a5618d9aaee0bc4f2f!}{!LANG-32aa965cf11ca1531103366d99dc7cb6!}
{!LANG-29199f1a557ade0417d44ef70f6b6f1e!}
| {!LANG-ecfea38dcb7cff9114dc6db51498666e!} |
{!LANG-e152d1cb9f96fcebff24e4011dfd4ff1!}
{!LANG-710cad8b446e3dd138752e8b523d3463!}
{!LANG-3bc91a19c66724f84dd0a02cb1143a7a!}
{!LANG-ac107f97f09ff16d0363831bdeff7c5c!}
{!LANG-4b4e2fb61d10bdf84b7e75c2834d118f!}
{!LANG-f82609bae1a97e987c935df2d9476f6e!}{!LANG-cf6d6cce9597470291879c6937bde0f7!}
{!LANG-4b1a48b5f4f9ce56add52e0fb5c2cbcf!}
{!LANG-ea2b1bd9dde9ccfaff61e191cc067073!}{!LANG-215cfb67b98abeb9e4ec8ae971f67a97!}
{!LANG-acc0f25c53fed0330a20bd8e764e1a57!}
{!LANG-805a6fce4ca7a4a27f6922cc0a69c587!}{!LANG-cd2796f5ef2bee1d5e46330bc01a1e07!}
{!LANG-83d710d4a0bee73847cf1c5d189ec387!}{!LANG-374429329e76067125d9a6309875a702!}
{!LANG-af25da90f038aadadcbb41b3dfc58257!}{!LANG-97ff80cddcd13e457b6414b5c498361c!}
{!LANG-ced622782a937c7cdf338bf9ce0f78f7!}
{!LANG-cbc8946225344f8b31fd5bcf546ee8be!}
{!LANG-e0f1c654d1c790ff7c752629da4a5df0!}
{!LANG-46b403a545e7fbb2bf42e7dac3d1fb0f!}{!LANG-ddccfc3e9ed2d7cd90d5f4047ee2f250!}
{!LANG-d6f8caa49c770e1d415376dd60aa6a06!}
{!LANG-106b34956ccf4eeadd926b3669e5639f!}
{!LANG-5a952be994e8e03875ad9511535cf98b!}
{!LANG-60a7e4eef0c5b496d47de910ae6d2f4a!}
{!LANG-504204f4f32694476f6a7f78dfe75425!}
{!LANG-6b3bd04d30144e485b20a3cc20236c39!}{!LANG-ba55ed9664472daacef5777266b86fa6!}
{!LANG-db0d8355486c695bb102fdaba41cd7be!}
{!LANG-619abffa98390bf8ad283fb4cbf987e8!}
{!LANG-ee6016340f4991a10fdeabfb5301bbe3!}
{!LANG-a7d0dd18ba0cc9a5fc13e14a9d1ed2af!}
{!LANG-c2098190a526bbe8bcd8224039a4459a!}
{!LANG-e87204cc52813848d9cd79df26ab48a7!}
{!LANG-b9693bc07cb5cb46b7d4e1586ce30b64!}
{!LANG-510985bc00734e9198d8b228feba82f2!}
{!LANG-450921ded5ed9e0a1b93c0775da9241f!}
{!LANG-5a2107d2ddeb57617c39f07f4910b308!}
{!LANG-f851447ceacbf900e0278cad99eb05b6!}
{!LANG-21ff425479e619636aad52b667163b59!}
{!LANG-6b071639843c3adad2ffb7c834fefa14!}{!LANG-476bba4b2ab7fd9b94df5a5dbb0009ae!}
{!LANG-d2342e39e163bc867ee1322f50fe4001!}
{!LANG-3146afb7c42f481d1639f9aad290dd33!}
{!LANG-3b5d7d812850432a321fdf91c36ba507!}
{!LANG-066c59213b898bc8ff4dd8949f4e5e38!}
{!LANG-4afdc8361a2e5a59bc0193ac9c4ddbf1!}
{!LANG-68f43ed1bd8f96efd0f3854d4d462d64!}
{!LANG-5af67b625f51f6200e558285083770f9!}
{!LANG-923b60051890e7e102128642e660e1f0!}
{!LANG-75583183869a42a5618d9aaee0bc4f2f!}{!LANG-9a3482eedf92c757a23a15f294eb7e41!}
{!LANG-024beab2a3b6bea35c704700e1f03536!}{!LANG-7f0a3a5600f25242a30c9ae07969570a!}
{!LANG-caf4ad0c9c260ac9bc681b636380eb5c!}
{!LANG-e57a7f27ad38f69525309d0c87a0ef66!}
{!LANG-e8cc1f70bbcd762e8223a6c803735420!}
{!LANG-ba76dc7b980414c38e78cec691df5d9b!}{!LANG-21f8d449731ee1e94a6dac5ca2d4abb5!}
{!LANG-2b281e34a8990b65c5ec5d1b4e2953d7!}
{!LANG-05a9f7d523d1c3c6940e5a61536df9be!}{!LANG-415919aaf2f2f82f4578201883576820!}
{!LANG-69a8708783688bdb2d73c3803453caf8!}
{!LANG-ea67ded16385e932c9e7f304f95e6a96!}
{!LANG-83952f816210f6b8239ef7fc3b2d7c21!}
{!LANG-ba76dc7b980414c38e78cec691df5d9b!}{!LANG-548e5805c324ebf9b56bf8103d0f8275!}
{!LANG-bec4cbd6318160c7a2f786db71ae35cb!}
{!LANG-8aab0d8c244810259ab59f47b0042d75!}
{!LANG-1c28b4e9a88b826fb1ca8573156e59f8!}{!LANG-0ad779aef26f85d81048cdbeb54662ff!}
{!LANG-ac440d0126a779be0b11a6b76b3a7cc6!}
{!LANG-ba76dc7b980414c38e78cec691df5d9b!}{!LANG-e7ddb71c4758a251992d7cf8d6e1180b!}
{!LANG-844814cd43a5e423a5cc81017cf83127!}
{!LANG-c62dc953cefa37c3ab4a1998b597a6cf!}
{!LANG-9bbaf8872e93db328e5dc1bae5140416!}
{!LANG-3cec980a295b88950f5e25689d7caf51!}
{!LANG-1d3f403e4de0d5d3350757b05c3372ef!}
{!LANG-38641ab6da51754042a864ba74094efc!}{!LANG-6ca6ee181d7dd3146bac449343b74b34!}
| {!LANG-611c8b1156c18fac7de29ac03d994cf9!} |
{!LANG-d325660b4a655759e9c9af900e84b5fe!}
{!LANG-210d4ae9789114a3441d6cb40c28f926!}
{!LANG-92715aab9e4d14833cf0bf4308950266!}
{!LANG-daf3b880e5c20f83bc144b805270c28e!}
{!LANG-6b071639843c3adad2ffb7c834fefa14!}{!LANG-b284c03f6998567f310ab2d1d4349068!}
{!LANG-ea019e24b97b0f9a93755a69bd2b79bd!}
{!LANG-c7edc1a751ff2b4b4930d5ed731ad758!}
{!LANG-3641f51fbfdeb43166f4a3734689771c!}
{!LANG-510508ad4f7177b2e63ef29b53f6e0de!}
{!LANG-479ad05cdfa9e27e23cc4837c6112f93!}
{!LANG-4b98a8153f9a878ac9d829b6d4c72c26!}{!LANG-1ac588ae44b5155f523bf47b772c40ca!}
{!LANG-c1aac4aea1dda0f5754e79131d779c07!}
{!LANG-fcfccda27cfbad4202fc0c05396f0723!}
{!LANG-74da6b553409986add46a2aadbc45c27!}{!LANG-1e1abea771b38ea6c68a07f31a6f0f0f!}
{!LANG-be0897e49b54df9bf66c8a40db1200c9!}
{!LANG-8638f841d1d85f01f095f89bf29c1904!}
{!LANG-7bd745b3c2975a357a7a952d69624ad1!}
{!LANG-a72114c3f7e58516292e99a91cd2a141!}{!LANG-9cb186ebcc8a6868065ee838d9510cf3!}
{!LANG-20b8fc59aeacf1541536277f91832b73!}
{!LANG-b231f9a1cfda3efd0b84be88853f587c!}
{!LANG-ca3dc82a1d2cb370260c8a8ebdc6f901!}
| {!LANG-a7f5d7c2726752471b6a839f244530cb!} | {!LANG-c28b6eedb9d58d2c47833d99079f8fa4!} | {!LANG-585cfe8c360db7a2a4f20885c7da275a!} |
| {!LANG-896c343ce3a092d21de03a9e1f92e91d!} | {!LANG-0bd4d04b9271d29169b632d60eb89260!} | {!LANG-499c97cc0fc0e2aed40ee36f63e280c0!} |
| {!LANG-6e5271e186f1ce5575c275ae26ade07a!} | {!LANG-26b137a0e0e501e15a1a1e55ad8f1089!} | {!LANG-39a493c69951e18dfcd7f7708bdea838!} |
| {!LANG-ce064079c45f93842e9bfe546ca0df93!} | {!LANG-4ab9685e05a99eb8fdb8d76ceb76d09d!} | {!LANG-b148b0931ce9f3d498df1b11e1104b79!} |
| {!LANG-d278e85019e9ccc38b621fe76d1aca12!} | {!LANG-cc874b1b6f39a813491799feb1fb20e7!} | {!LANG-a4817c2a5f742c31c9b84154a0371660!} |
| {!LANG-2594a6bc73d3fcf0dc897fd7136abe1a!} | {!LANG-ccbfe6fcacc9be3d3dee10fa49964e46!} | {!LANG-91ac48c68d1db97672edd7ba9170509d!} |
{!LANG-1d4043dd0d8b264b279c57200583ab84!} {!LANG-0e012a525600f3732eb25aa9f27ad0a0!}{!LANG-c8a84e840e79fc3d9cdd14aba9c7bfa2!}
{!LANG-0bfc726d23bb2337802d85632309bf66!} {!LANG-ed408db291afdfc49a49f219fe4e0c45!}{!LANG-f016febcc2b6d758e0713ced26b837af!}
{!LANG-107a57afeaea2daf3a00ec2efb91f0a3!} {!LANG-384b15c099dbeca33c9c4b9387eb3ab1!}{!LANG-0ca97e999a1b2e0e78859133926f7663!}
{!LANG-89c694576d17d15a8c484719dd99d233!}
{!LANG-32a558e9119c6e2e4b3ea67c95a65915!}
{!LANG-8fcd91df11f009dd9057059e5d70253b!}
{!LANG-ca530f2cfd43314bf35b93bf19e1e334!}
{!LANG-35c4c0226a4a3d90906a0465ab6f5207!}
{!LANG-b3ebc3aa17d86a273d323e0dab3dd712!}
{!LANG-451cb67a12c8869201829717baaca5c2!}
{!LANG-7e0594cd377f48e800a99aa2d6619a89!}
{!LANG-b2bffecd304c30f8432e2b967cb9c308!}{!LANG-1438f1406937abf31c2be0401e6d714a!}
{!LANG-04392c0fe192783772d828fbb4c81db9!}
{!LANG-4685fdc6cc52bce2bf2cc47c54972a56!}
{!LANG-1baaf406684c561a9ecfe306a5d74dfb!}
{!LANG-4ae0899dc23b28742ab3609f575d9e66!}{!LANG-49845f36fd876dbcfceb939e29de54c3!}
{!LANG-c6c42d55c115a3e3f37da395ac9d3c98!}
{!LANG-c74117468774108cd511a8d3e01f2d9c!}
{!LANG-0ba9c61780e6554320cc9e46be3259c1!}{!LANG-273b8c89e57816e0c7f23d73fdd415a4!}
{!LANG-79a4ce266c32ab217e149904590b8416!} {!LANG-923cf92c3e86deb337120a98d480badf!}{!LANG-8ed2dee0f3acb0665dfcb163c4dfcbed!}
{!LANG-21eab0fa5bca522aaf05241c5e0ee35e!}
| Diuretiká | ||||||||||||||
| {!LANG-ff7fbd0e813d0430a3f83941a18466a9!} | ||||||||||||||
| {!LANG-fdda37572351b3ced65c1187c439dbff!} | ||||||||||||||
| {!LANG-3138c43d1fff79a188c52232cab6cd35!} | {!LANG-fadb313273586e5941a8713e1f95f945!} | {!LANG-245e247e12406cdbfc6a0695d119a6a7!} | ||||||||||||
| {!LANG-1eb2e37215472de19603bfab01952a3e!} | {!LANG-94c7993ea5c27456b5b41fc456381348!} | |||||||||||||
| {!LANG-1eb2e37215472de19603bfab01952a3e!} | {!LANG-f226b715e7fc021a9fefdd3f59489b4b!} | {!LANG-f6882389411210177a4fb8782e467d17!} | ||||||||||||
| {!LANG-630639de49ed1fd7e44c4993f0cc7c57!} | {!LANG-bd5944e8bd9905149c704b6fa9b823c2!} | {!LANG-52790f40357e30349e8c3f01ff773e9a!} | ||||||||||||
| {!LANG-630639de49ed1fd7e44c4993f0cc7c57!} | {!LANG-94c7993ea5c27456b5b41fc456381348!} | {!LANG-fc76efa2e2e01e621963825b1e4dd308!} | ||||||||||||
| {!LANG-630639de49ed1fd7e44c4993f0cc7c57!} | {!LANG-1d32329c897bb71b306379a380637122!} | |||||||||||||
| {!LANG-630639de49ed1fd7e44c4993f0cc7c57!} | {!LANG-f226b715e7fc021a9fefdd3f59489b4b!} | {!LANG-fc76efa2e2e01e621963825b1e4dd308!} | ||||||||||||
| {!LANG-630639de49ed1fd7e44c4993f0cc7c57!} | {!LANG-ec778af9be5d9fb0ab2621ad23418cdd!} | {!LANG-ca19d1ac298d602c9592cfe92ccab106!} | ||||||||||||
| {!LANG-2b66b1ef884ade35eefffe05b2528435!} | {!LANG-f640aeec40c96e3b713686acac17e0a8!} | {!LANG-436f61537f639d752cc006ad16a8a9ce!} | ||||||||||||
| {!LANG-c369d4c521005c986b4451c8fa5ce19c!} | {!LANG-f640aeec40c96e3b713686acac17e0a8!} | {!LANG-d1dd1ff0f7bd2d0e197b20234950bb80!} | ||||||||||||
| {!LANG-068179172bfc88f83b1e909c5da6b0a8!} | {!LANG-94c7993ea5c27456b5b41fc456381348!} | {!LANG-638aba9815d777d2ed3c35cbc09a9826!} | ||||||||||||
| {!LANG-56a38ba056816d48d63e26c25fe630ee!} | {!LANG-94c7993ea5c27456b5b41fc456381348!} | {!LANG-8b9074a5fdc307f780d9f528190f43fb!} | ||||||||||||
| {!LANG-913a9ac29136962258d7a5538dc94659!} | {!LANG-f226b715e7fc021a9fefdd3f59489b4b!} | {!LANG-b1dcb4388760627164834208fb0d68b4!} | ||||||||||||
| {!LANG-b01839e1205875030d9a38a255c32a34!} | {!LANG-9b234293297961b63427f01b7129a520!} | {!LANG-3d333a9f7101eae664d1e78597ead1f8!} | ||||||||||||
| {!LANG-06d346a79583bba4f0c4e8f5fc55d113!} | {!LANG-a63ddda81c9d09f6ed8d989b63e5c782!} | {!LANG-a61469fac45871f1de57a94a6593341b!} | ||||||||||||
| {!LANG-e8c86f81727b0dbd31a558486f320a35!} | {!LANG-f226b715e7fc021a9fefdd3f59489b4b!} | {!LANG-4376297cf626a6facedd2c964a41c507!} | ||||||||||||
| {!LANG-e8c86f81727b0dbd31a558486f320a35!} | {!LANG-f226b715e7fc021a9fefdd3f59489b4b!} | {!LANG-31919e70b45d4d6a64983a63e03a3563!} | ||||||||||||
| {!LANG-e8c86f81727b0dbd31a558486f320a35!} | {!LANG-9087f0c7037fb783a78d47c05af65adf!} | {!LANG-5e33e5b892ca54cbefcf1bcbfb3d4d8e!} | ||||||||||||
| {!LANG-e8c86f81727b0dbd31a558486f320a35!} | {!LANG-f226b715e7fc021a9fefdd3f59489b4b!} | {!LANG-add7a9bb330c81bdda998db2aaf99973!} | ||||||||||||
| {!LANG-e8c86f81727b0dbd31a558486f320a35!} | {!LANG-f640aeec40c96e3b713686acac17e0a8!} | {!LANG-7fa677a18d86482bc173eeaf664b5bef!} | ||||||||||||
| {!LANG-e8c86f81727b0dbd31a558486f320a35!} | {!LANG-5692380c6d10d2aea308804774630f57!} | {!LANG-9112a1e213e43fb5dc2e1ec26a8a2e1c!} | ||||||||||||
| {!LANG-eb673e2cb5ca3a09034ddca0263942ac!} | {!LANG-fea1875fe59dddbddb6a97999ba3cce6!} | {!LANG-9622a6327e6ce2057a45dcad399dfa29!} | ||||||||||||
| {!LANG-7243ca6b859b95f4987510237992ad88!} | {!LANG-f640aeec40c96e3b713686acac17e0a8!} | {!LANG-d37c9ee184af48ced0fc1033ac54a5a5!} | ||||||||||||
| {!LANG-2835e141e3ebd55292a1cfdbec1d888b!} | ||||||||||||||
| {!LANG-7dd34a0f8c9dd19d2f4f6d77c0b98648!} | {!LANG-364dd8535fb4b4c94b77699f477a357e!} | {!LANG-069af7b2eb78d212c92a15517e7da8e8!} | ||||||||||||
| {!LANG-bd947c4e317ef7b72edd4f7e87a49bdf!} | {!LANG-46406a24354833bc29fa21ea5f140e8b!} | {!LANG-d63007ab98de0fa282b379df8ec21fec!} | ||||||||||||
| {!LANG-0b49bf7d9cb1aaef43a13e5fe0e03fb5!} | ||||||||||||||
| {!LANG-1c84df036b3e66ceeadb16baa033bd83!} | {!LANG-1629c08580f5ab5129418ceabb8036a0!} | {!LANG-52790f40357e30349e8c3f01ff773e9a!} | ||||||||||||
| {!LANG-f258f4f38808f78e92479a909b097b03!} | {!LANG-109cccfce90347b2e51937b381ac9ae7!} {!LANG-96947dcf2ed8dfc8029958562278e00a!} |
{!LANG-52790f40357e30349e8c3f01ff773e9a!} | ||||||||||||
| {!LANG-9e53963f8935c97e934f5b0e6b0ac353!} | ||||||||||||||
| {!LANG-1854f0a524b3a2f764e12af7875d48a8!} | ||||||||||||||
| {!LANG-de1f55e60f8ce5d9854247c240f6868a!} | {!LANG-c9487da2f7d8a42b3a567598b19404a8!} | {!LANG-245e247e12406cdbfc6a0695d119a6a7!} | ||||||||||||
| {!LANG-83d499602b0394e5c64752514efbd6ba!} | {!LANG-b168d069987cf1f593038331c1ebf6f9!} | {!LANG-c1f2ef8063a6a93f079c96f0df422bd5!} | ||||||||||||
| {!LANG-1767bd9d4710fb54d3443af75b74a1eb!} | {!LANG-8e775ec1b25aa1473fa8fad41beeac5a!} | {!LANG-2a5fe975d9eb9703b3cfc8fe96ef5c6c!} | ||||||||||||
| {!LANG-5fcb0c9fc65d21805eff3fa7fe8228f1!} | ||||||||||||||
| {!LANG-9653b807f14757798d858a6290504394!} | {!LANG-df1fb5388694962b7a9c12086fc7bb5b!} | {!LANG-5e361386da30d4b2852d1e23524332fa!} | ||||||||||||
| {!LANG-9653b807f14757798d858a6290504394!} | {!LANG-df1fb5388694962b7a9c12086fc7bb5b!} | {!LANG-b5a5277be58c716e5c8fd7a4a910628d!} | ||||||||||||
| {!LANG-16978c0cc710548957e318660ceb0151!} | {!LANG-7ddb2c238991d09ee2020dbdfb9cfcaf!} | {!LANG-d1dd1ff0f7bd2d0e197b20234950bb80!} | ||||||||||||
| {!LANG-6b99931918c7bec0f813acc571f3f303!} | ||||||||||||||
| {!LANG-ecff029e43cae111f9180ab30444e195!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-75989188ab7a44a1276538d24d177e9d!} | ||||||||||||
| {!LANG-ecff029e43cae111f9180ab30444e195!} | {!LANG-cd1c91e56e8cb1071297ce589a0a352f!} | {!LANG-cea1995eb965b322dfb11b771ba233f7!} | ||||||||||||
| {!LANG-7af6ef5d0aa876a46e6a4d64dca62177!} | {!LANG-b168d069987cf1f593038331c1ebf6f9!} | {!LANG-cca6d909034face34081b1b8801f94e2!} | ||||||||||||
| {!LANG-fff2e94e551b655c946f98dd7eb9fb6b!} | ||||||||||||||
| {!LANG-8491afa5192653e509a66f501287d973!} | {!LANG-531a342a62eb58ed57e78819c6f337aa!} | {!LANG-68be14c3da294a9bc3f795b4e140e309!} | ||||||||||||
| {!LANG-8491afa5192653e509a66f501287d973!} | {!LANG-531a342a62eb58ed57e78819c6f337aa!} | {!LANG-8ebcab1c1853dda9c9a0b1c7ce64091f!} | ||||||||||||
| {!LANG-8491afa5192653e509a66f501287d973!} | {!LANG-531a342a62eb58ed57e78819c6f337aa!} | {!LANG-9eba86a1d8b69643e276f908f10ad38b!} | ||||||||||||
| {!LANG-2568519001afc4d055d753f4b897c822!} | {!LANG-531a342a62eb58ed57e78819c6f337aa!} | {!LANG-7fa677a18d86482bc173eeaf664b5bef!} | ||||||||||||
| {!LANG-4e39722f3cc2c528cf971435b538d90d!} | ||||||||||||||
| {!LANG-d33040e40f140c45c2906859e2607a85!} | ||||||||||||||
| {!LANG-4d10461f60cad0e70b0413b88c316b3e!} | {!LANG-9b1fe73310fdd8c95fa89be2bbc1b56f!} | {!LANG-bd50fc9e3d48a615ff23c60a79a2d4bf!} | ||||||||||||
| {!LANG-4d10461f60cad0e70b0413b88c316b3e!} | {!LANG-ff58e352a840befe66033748ee3a06c1!} | {!LANG-e3bceffe03fc1fda9deb7c6f7192a0b6!} | ||||||||||||
| {!LANG-4d10461f60cad0e70b0413b88c316b3e!} | {!LANG-ff58e352a840befe66033748ee3a06c1!} | {!LANG-5679e9a8b8b39c93bd3572655ed5e74a!} | ||||||||||||
| {!LANG-08664c15da3b977980d114853f3400b6!} | {!LANG-a2734c17c8e7e3075023d23b6b73180b!} | {!LANG-5006018f9d76b9e9e2b870a8ee51f924!} | ||||||||||||
| {!LANG-d15b12a8d38a46927d723f2e2022a8a2!} | {!LANG-b168d069987cf1f593038331c1ebf6f9!} | {!LANG-b1dcb4388760627164834208fb0d68b4!} | ||||||||||||
| {!LANG-5cb60da1aaa4bfdddc0c87ddd9dcb212!} | {!LANG-c9487da2f7d8a42b3a567598b19404a8!} | {!LANG-d3f6018796b1e2fd58fe16cf18c8bf42!} | ||||||||||||
| {!LANG-d84496a1594ced63abbb76fa28a66614!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-999ec5f4c5620bd80ad675899e2e5331!} | ||||||||||||
| {!LANG-689abc9d7662610963009c2f7ca16897!} | {!LANG-ff58e352a840befe66033748ee3a06c1!} | {!LANG-aa81871797c70ee147ed5c0a1f383d93!} | ||||||||||||
| {!LANG-6d50eab6c3dc8f98f4d9679d2917ecd1!} | {!LANG-74db2940beebf903a1761b39e308d9c7!} | {!LANG-9622a6327e6ce2057a45dcad399dfa29!} | ||||||||||||
| - {!LANG-32f421b7f579202ceeca637809a4db12!} | ||||||||||||||
| {!LANG-2d0fa150a720ba0612b9c0c0ebc16a71!} | {!LANG-9fa0813885722f3d5b6f810ce293678c!} | {!LANG-9a205a25d798c74d6c1301c0734de736!} | ||||||||||||
| {!LANG-813b37ae967140334a9bff4dfb7fce84!} | {!LANG-9fa0813885722f3d5b6f810ce293678c!} | {!LANG-80dd125116f182827a900e13cfe7af66!} | ||||||||||||
{!LANG-de441bd8a7a41b9bd27c6288168f31a3!}
| {!LANG-c01854e33293d90ee1770138cfb22695!} | ||||
| {!LANG-3407267c41ec39d9259fade6ed56c100!} | ||||
| {!LANG-b2bffecd304c30f8432e2b967cb9c308!} | ||||
| {!LANG-5800f731fd905887d8d5b50622bc197a!} | {!LANG-786a1044d6f86f92f86e54c47c3ffb79!} | {!LANG-d0411104e49b5a697caab4e622596b5e!} | ||
| {!LANG-5800f731fd905887d8d5b50622bc197a!} | {!LANG-448f07a1616ca2e561a09d4d3173e734!} | {!LANG-d0411104e49b5a697caab4e622596b5e!} | ||
| {!LANG-f9f041912db98e6a21d6172a3a278501!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-d0411104e49b5a697caab4e622596b5e!} | ||
| {!LANG-252eec38bd2994832d98b87a502dd3e9!} | {!LANG-a3f0db9a0ba138d1aa34fe473e592150!} | {!LANG-2eefbcea299976028f074dd4857bce96!} | ||
| {!LANG-fce03286556d70f92d13efe66ea8679a!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-2eefbcea299976028f074dd4857bce96!} | ||
| {!LANG-5b5de4240b49803d2b42710e428e6fc8!} | {!LANG-2dcfe16a8ced5ab1d4430ec984f8c526!} | {!LANG-d1dd1ff0f7bd2d0e197b20234950bb80!} | ||
| {!LANG-26153f726c0abe7bdc4dfb9d71f73099!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-d1dd1ff0f7bd2d0e197b20234950bb80!} | ||
| {!LANG-aa6f70758695fdd2a2da51078a653cbc!} | {!LANG-7774f02ab64921fb5706be27f9ad8103!} | {!LANG-7fa677a18d86482bc173eeaf664b5bef!} | ||
| {!LANG-73886568e88e51696c21f9ba745cf01d!} | {!LANG-7774f02ab64921fb5706be27f9ad8103!} | {!LANG-f8e3001e4c4bb185f118da844fe8931c!} | ||
| {!LANG-e0a237e67851888724928f037be4d0b4!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-f8e3001e4c4bb185f118da844fe8931c!} | ||
| {!LANG-8153b1ca10ad19fd012988768c98ca10!} | {!LANG-3dafdd735d7d042b8bb8ad4809b2a1d5!} | {!LANG-80dd125116f182827a900e13cfe7af66!} | ||
| {!LANG-1ae0f4cd015ab255b1eb4ad2c33ea756!} | {!LANG-a424d6b3fbc1a8f370e74f42c5570dc4!} | {!LANG-80dd125116f182827a900e13cfe7af66!} | ||
| {!LANG-8b30911414dc6f7cad749f6c343bbf92!} | {!LANG-a3f0db9a0ba138d1aa34fe473e592150!} | {!LANG-a3105721d6ea64633bcc8de24cd5a439!} | ||
| {!LANG-d9d0e9a4c1eb9c4898743a8bf1417979!} | {!LANG-a0837dbac7edc50ecb70cc023abaea17!} | {!LANG-e8bb5ad1d6477179ff806e5068a7a322!} | ||
| {!LANG-c4a3f2f40b477252158d0ec23efce578!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-e8bb5ad1d6477179ff806e5068a7a322!} | ||
| {!LANG-9d8d2c208fff02b2436a190043314382!} | {!LANG-59f6e20297f481a3321cb8cc29c0e357!} | {!LANG-4376297cf626a6facedd2c964a41c507!} | ||
| {!LANG-ab3ff424dc6fe018df09f9b17bde82cb!} | {!LANG-a3f0db9a0ba138d1aa34fe473e592150!} | {!LANG-a61469fac45871f1de57a94a6593341b!} | ||
| {!LANG-d3f2fc0849150cd8ffd4aa04765e71d1!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-a61469fac45871f1de57a94a6593341b!} | ||
| {!LANG-d3f2fc0849150cd8ffd4aa04765e71d1!} | {!LANG-2b72153324109f6e20e84b391b1eecb1!} | {!LANG-a61469fac45871f1de57a94a6593341b!} | ||
| Nifedipín | {!LANG-3dafdd735d7d042b8bb8ad4809b2a1d5!} | {!LANG-add7a9bb330c81bdda998db2aaf99973!} | ||
| Nifedipín | {!LANG-2dcfe16a8ced5ab1d4430ec984f8c526!} | {!LANG-aa81871797c70ee147ed5c0a1f383d93!} | ||
| Nifedipín | {!LANG-7774f02ab64921fb5706be27f9ad8103!} | {!LANG-7fa677a18d86482bc173eeaf664b5bef!} | ||
| {!LANG-f78079d5c5b16c9286cf6ca2f6f4ce3e!} | {!LANG-2dcfe16a8ced5ab1d4430ec984f8c526!} | {!LANG-9622a6327e6ce2057a45dcad399dfa29!} | ||
| {!LANG-ef48d8267d30098816554feb1209214d!} | {!LANG-a3f0db9a0ba138d1aa34fe473e592150!} | {!LANG-76beb01065d6ab1e7dc5bcb3e57c9472!} | ||
| {!LANG-ef48d8267d30098816554feb1209214d!} | {!LANG-a3f0db9a0ba138d1aa34fe473e592150!} | {!LANG-f9d47169b95ff34daaf13a5d5aeb76ff!} | ||
| {!LANG-f61accced60bd504288d7f2ae4d24c3d!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-d9432cbd1fd515f06fb2e81b1a648f7c!} | ||
| {!LANG-ef48d8267d30098816554feb1209214d!} | {!LANG-7774f02ab64921fb5706be27f9ad8103!} | {!LANG-d9432cbd1fd515f06fb2e81b1a648f7c!} | ||
| {!LANG-0ebd05b24f4d05ee56e37e781aea628f!} | {!LANG-a3f0db9a0ba138d1aa34fe473e592150!} | {!LANG-b1dcb4388760627164834208fb0d68b4!} | ||
| {!LANG-e418d2bfcc80811729df0abc5109325e!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-b1dcb4388760627164834208fb0d68b4!} | ||
| {!LANG-2da1635ecd981cee7b4f6e721925c44a!} | {!LANG-7774f02ab64921fb5706be27f9ad8103!} | {!LANG-84d875da9497fd01d2d8bfa9ec4f6ebd!} | ||
| {!LANG-5e7c631bfaf85c60a4907a3ff35c5f4f!} | {!LANG-a3f0db9a0ba138d1aa34fe473e592150!} | {!LANG-7585925b7148d5cffcafb210313ee59b!} | ||
| {!LANG-139708fb9ed51ed3a22f69d3af8ed606!} | {!LANG-59f6e20297f481a3321cb8cc29c0e357!} | {!LANG-c72939a3da96a93cdadf17eda78e8470!} | ||
| {!LANG-c08b1aa086f071691c7ca7f3a89b85b8!} | {!LANG-8294c3f81a559bad8f11cd0ac00c00ea!} | {!LANG-c72939a3da96a93cdadf17eda78e8470!} | ||
| {!LANG-b634282c5b92695956c9d5529721b6c0!} | ||||
| {!LANG-4c3ef469caae130555213b65649e3cfd!} | {!LANG-4ec2dafb3e17915d6edeac74c56325be!} | {!LANG-3adc3887d22170c51305f1dee3a77874!} | ||
| Verapamil | ||||
| {!LANG-e1c379fda3f1719eb8bedd995864e12e!} | {!LANG-416452904df1fe9d7f7c60592cdacd3f!} | {!LANG-8a44e46b2853505a470fae72b345eb1f!} | ||
| Verapamil | {!LANG-7592600237117df1990521b002a7ec60!} | {!LANG-4376297cf626a6facedd2c964a41c507!} | ||
| Verapamil | {!LANG-e0d7bf19dbb2acdeed83c519135d3364!} | {!LANG-aa81871797c70ee147ed5c0a1f383d93!} | ||
| {!LANG-ddb251d17474d955bd7e5274e3fdf7af!} | {!LANG-e0d7bf19dbb2acdeed83c519135d3364!} | {!LANG-9622a6327e6ce2057a45dcad399dfa29!} | ||
| {!LANG-21606ec3469c05472c46e71b1e6a88de!} | {!LANG-7fe5c251a406b5ff55848d32ed233ec3!} | {!LANG-1f39a8502e889a559f93559e70765029!} | ||
| {!LANG-21606ec3469c05472c46e71b1e6a88de!} | {!LANG-0bdf9b1f43082f6271a71cb60cd7638b!} | {!LANG-9ffee8ddcffedbfd707965f0ea45502e!} | ||
| {!LANG-21606ec3469c05472c46e71b1e6a88de!} | {!LANG-137034a3dc2fa15452aee8fa0b372721!} | {!LANG-9ffee8ddcffedbfd707965f0ea45502e!} | ||
| {!LANG-6bda74d9b8f1111edd4716767aac9643!} | {!LANG-6b0d81dbf66687421f786e0e8a83d257!} | {!LANG-1f39a8502e889a559f93559e70765029!} | ||
| {!LANG-6bda74d9b8f1111edd4716767aac9643!} | {!LANG-07e05541701c923c36584ae4a30bb315!} | {!LANG-d9432cbd1fd515f06fb2e81b1a648f7c!} | ||
| {!LANG-6bda74d9b8f1111edd4716767aac9643!} | {!LANG-73a5aefb487176c44d2244e8b6096069!} | {!LANG-9ffee8ddcffedbfd707965f0ea45502e!} | ||
| {!LANG-6bda74d9b8f1111edd4716767aac9643!} | {!LANG-4ec2dafb3e17915d6edeac74c56325be!} | {!LANG-1f39a8502e889a559f93559e70765029!} | ||
| {!LANG-6bda74d9b8f1111edd4716767aac9643!} | {!LANG-4ec2dafb3e17915d6edeac74c56325be!} | {!LANG-9ffee8ddcffedbfd707965f0ea45502e!} | ||
| {!LANG-8db166af6714e574f4662d6ee63d5210!} | {!LANG-8b0225a1ebd0059a1b0509087007b0df!} | {!LANG-d9432cbd1fd515f06fb2e81b1a648f7c!} | ||
| {!LANG-c22a24b00b02acd0133d359e828827d0!} | {!LANG-c859069b3e9cfaf28bc07af2a542e926!} | {!LANG-877cd7956831480a6abc726fba0a8b6b!} | ||
| {!LANG-246ed7874383a7d88921e3bfb2de6995!} | {!LANG-7d6d23705770f12bc76d2f01e255cb0d!} | |||
| {!LANG-2dd50d453ab8f38f853fc3919ffdff56!} | {!LANG-877cd7956831480a6abc726fba0a8b6b!} | |||
| {!LANG-d6d61ad16c14656efbc2e1f1b1d16df3!} | ||||
| {!LANG-813b8500077275d7782ce59650fd2016!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-3f0382f6a3fbd570f697d09afd2d85a4!} | ||
| {!LANG-d61f096b9d7f6dc562c6aa4ccfcc32ed!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-245e247e12406cdbfc6a0695d119a6a7!} | ||
| {!LANG-7ff3a7616d51b57c16cdf7db85837fac!} | {!LANG-369bca8bddc924f2bac9f02aecbfb18c!} | {!LANG-a6bee0fdbe55fee84d1707bf760b7031!} | ||
| {!LANG-62c21cf311d08a6a4d6ac22a4a487628!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-c72939a3da96a93cdadf17eda78e8470!} | ||
| {!LANG-d30a5aa54f9f79bd381018a7bd10bb8e!} | {!LANG-0f6407b57e02a37fcfc2b349931eece5!} | |||
| {!LANG-1d57734e1a37cf1cf22469b407af88dc!} | {!LANG-7136746daa88e8a837f782678438e4c3!} | {!LANG-2c00389bfad71abbd3c33881696b2a5c!} | ||
| {!LANG-1d57734e1a37cf1cf22469b407af88dc!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-877cd7956831480a6abc726fba0a8b6b!} | ||
| {!LANG-1d57734e1a37cf1cf22469b407af88dc!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-d1dd1ff0f7bd2d0e197b20234950bb80!} | ||
| {!LANG-d30a5aa54f9f79bd381018a7bd10bb8e!} | {!LANG-0f6407b57e02a37fcfc2b349931eece5!} | {!LANG-d1dd1ff0f7bd2d0e197b20234950bb80!} | ||
| {!LANG-15fac1ef190dfe1d243c6e19e6386988!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-e8bb5ad1d6477179ff806e5068a7a322!} | ||
| Diltiazem | ||||
| {!LANG-e1c379fda3f1719eb8bedd995864e12e!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-aa81871797c70ee147ed5c0a1f383d93!} | ||
| {!LANG-169b10a78e1c6c2aac6ea9bfebf84aa7!} | {!LANG-63b51f121807808bc6d5558e83607c6c!} | {!LANG-a25340af816e63464d19db992b11eef3!} | ||
| Diltiazem | {!LANG-fdddbb21f271275eb77e7ee8103ce731!} | {!LANG-6aa8fca4585afb027c6e3ced50794fee!} | ||
| Diltiazem | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-c1f2ef8063a6a93f079c96f0df422bd5!} | ||
| Diltiazem | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-a25340af816e63464d19db992b11eef3!} | ||
| {!LANG-b6d8fe9a923893a95b712308565b4ebe!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-9622a6327e6ce2057a45dcad399dfa29!} | ||
| {!LANG-caf0bf5aabaf8ab38fbab33fb0337cc6!} | {!LANG-04891615efb4deadc091d935953b03e6!} | {!LANG-8adcac1ccdc549081606684ff2bca8f7!} | ||
| {!LANG-7d1314a742bd40ebd2c33795dd935fbe!} | {!LANG-793278ff9927750d274cc458629e94eb!} | {!LANG-5b0d8d24ac73a8aa2738b49a05c6bc5b!} | ||
| {!LANG-7d1314a742bd40ebd2c33795dd935fbe!} | {!LANG-cc8d04ed8412eb19ae8b636bdf723172!} | {!LANG-877cd7956831480a6abc726fba0a8b6b!} | ||
| {!LANG-7363a95bf7e635cf9815dae8003a416b!} | ||||
| {!LANG-24afbfd13a8471530b1c204c22a3fa1c!} | {!LANG-b965d9c7ac31bb1d28fd06148f549641!} | {!LANG-ad84822070dea9c779dd9a3c14f48046!} | ||
| {!LANG-a04835f25e444e4f5fb21987a5894bb8!} | ||||
| {!LANG-edfb5a4fc9e2bb50ea211badc7be2404!} | {!LANG-7ddb2c238991d09ee2020dbdfb9cfcaf!} | {!LANG-9eba86a1d8b69643e276f908f10ad38b!} | ||
{!LANG-90bfcda1bcb4b19c03a80a6831c04748!}
| {!LANG-98c563ff18a7ee00d6227a704dae2d5d!} | |||||||||||||||||||
| {!LANG-d0c7b4d62a330252e4345c33341958f2!} | |||||||||||||||||||
| {!LANG-e7a82e5a356b297c3686359271e0aaab!} | |||||||||||||||||||
| {!LANG-7ee9926078544f7d158fff3499d51df1!} | {!LANG-ddaa9c337ac4c1c3ffd3dc946af1551e!} | {!LANG-245e247e12406cdbfc6a0695d119a6a7!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-132382ffb789a20aca4e589099a1f2ad!} | {!LANG-16908ce7d5eedb619a1c6532b26d3036!} | {!LANG-5b0d8d24ac73a8aa2738b49a05c6bc5b!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-b1b87605f82290450f6d55f7f61079aa!} | {!LANG-ed8c91b5698531c1f3f38297325439f4!} | {!LANG-9e0d6212900f7e5241551843f7f7e367!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-b93a5a506f0d04ab4f1201e86ab02069!} | {!LANG-f226b715e7fc021a9fefdd3f59489b4b!} | {!LANG-5679e9a8b8b39c93bd3572655ed5e74a!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-d89e3b93f4afd1e0be4865ebaa0d8c79!} | {!LANG-0925d82372b7f94f5a6193c7358d16c9!} | {!LANG-311af86a2ca8d64a042621eb4ba1abe1!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-052a8fab1a7c6425270963ad3b7affd9!} | {!LANG-9e71652d84cf393ee1a3977ecd57523c!} | {!LANG-7585925b7148d5cffcafb210313ee59b!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-95606d6949e8f9fe6d440347486618bf!} | {!LANG-91b6ed773e3cd6e58492db25acb4ed0a!} | {!LANG-80dd125116f182827a900e13cfe7af66!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-95606d6949e8f9fe6d440347486618bf!} | {!LANG-1e847b4c2baecf6c20b7500d86597c4d!} | {!LANG-45112aa252e076c2ab4cdefb98e7647d!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-6d3d15428fb44ddec942d0c2ade23989!} | {!LANG-f226b715e7fc021a9fefdd3f59489b4b!} | {!LANG-7eb032f986c2fd21eeebef64cba0f1fb!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-dee432360019c97de163fd6343446016!} | {!LANG-0b98833ec21ac9e09b16862b8d0758f5!} | {!LANG-9622a6327e6ce2057a45dcad399dfa29!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-1c1b7848f050470b24868ad1e2058829!} | {!LANG-014d0f164ff2823d46a6589949060f5d!} | ||||||||||||||||||
| {!LANG-d3de9b08ca1ba111378b46968d8c86d1!} | |||||||||||||||||||
| {!LANG-54523af2ae342b4fd49bc9c59b7d7103!} | {!LANG-f996d776a73f4376d46809a4d6ce5726!} | ||||||||||||||||||
| {!LANG-54523af2ae342b4fd49bc9c59b7d7103!} | {!LANG-61e395b44777a670f3453bef1f14b4b8!} | {!LANG-2262671c2e535eb816a75cfbcd861a9b!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-54523af2ae342b4fd49bc9c59b7d7103!} | {!LANG-f996d776a73f4376d46809a4d6ce5726!} | {!LANG-c3a8abd4128b5600dd058c40c22f8083!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-54523af2ae342b4fd49bc9c59b7d7103!} | {!LANG-f996d776a73f4376d46809a4d6ce5726!} | {!LANG-748c0f9407563d038cada7d87e91e811!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-fee52f3bbf71b23ddb57d93cdc88cf0c!} | |||||||||||||||||||
| {!LANG-73393c3907164d07d5697af11787b22d!} | {!LANG-8d308f3a1416feb6c1e8fec693cb6740!} | {!LANG-8ebcab1c1853dda9c9a0b1c7ce64091f!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-73393c3907164d07d5697af11787b22d!} | {!LANG-c6cedfa3248b9a61ea026455d92d3384!} | {!LANG-9eba86a1d8b69643e276f908f10ad38b!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-30b9890f059505657fb45f8237dc4e36!} | |||||||||||||||||||
| {!LANG-11997bd93cb555705ef8911c26812f64!} | |||||||||||||||||||
| {!LANG-24329ec328f852eff6cd4ea88d60104a!} | {!LANG-b13c1c3a4f5489f14e4aca5abfef3f78!} | {!LANG-55f92ed3629adcd667cee67673d7e7b1!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-24329ec328f852eff6cd4ea88d60104a!} | {!LANG-6a3c781a34df00fc81e282f62edd5de5!} | {!LANG-5e3714d508099353b18e74a42cabef30!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-24329ec328f852eff6cd4ea88d60104a!} | {!LANG-6a3c781a34df00fc81e282f62edd5de5!} | {!LANG-8ebcab1c1853dda9c9a0b1c7ce64091f!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-7bf6eb6dd9929135686af3fe6bd5db95!} | {!LANG-6a3c781a34df00fc81e282f62edd5de5!} | {!LANG-088017bcda6a0700cd0893c99d27f09a!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-df379cb00004226735ab93de55829fab!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-a2158600d1fb929d8a439c7cbeaf6bc2!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-ad9803d208ac6d403de1b188d2484838!} | {!LANG-1c845a30c28362cbd68a8ddc452b8f02!} | {!LANG-75989188ab7a44a1276538d24d177e9d!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-2a9d4b33181b9d96e1bc9a325bbed1f0!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-3d333a9f7101eae664d1e78597ead1f8!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-f065dcf59a6dfb722d255d23a117c808!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-55cfc3baf6865884468ae7a90f07ddb9!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-1b2954deb359d4cd40b8d1fea088f5e1!} | {!LANG-9ad3469641a91795620b6d1929e3cb5d!} | ||||||||||||||||||
| {!LANG-e76f86923633669b9c8451a386f07704!} | {!LANG-ff16787b61b201b69a3622cd06e5af1b!} | ||||||||||||||||||
| {!LANG-171f690ddb1cb9dae3babab9f829018a!} | |||||||||||||||||||
| {!LANG-bc613761b8485d324f1218300b2ea66c!} | {!LANG-e1528a34cba841222cf93b216d64d68c!} | {!LANG-779d626afa27a5edc68d2ad5f3732bbc!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-2736dde6dc4a62aeb13f0e93a7f65d1e!} | {!LANG-59b22eccdbc7e5bc037c17acc4807355!} | {!LANG-245e247e12406cdbfc6a0695d119a6a7!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-8e0fb20b58696c3e06800a62cd642914!} | {!LANG-2855c9ab6bfe1b8ee36a2187a13f0f44!} | {!LANG-3d333a9f7101eae664d1e78597ead1f8!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-32494f5dda502b5b589017020b9946ac!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-b483b797f73462cfab896b89bd236af1!} | |||||||||||||||||
| Atenolol | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-aa81871797c70ee147ed5c0a1f383d93!} | |||||||||||||||||
| Atenolol | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-afa0a4b81756b0d4fbf509bd9a79f312!} | |||||||||||||||||
| Atenolol | {!LANG-e76f86923633669b9c8451a386f07704!} | {!LANG-436f61537f639d752cc006ad16a8a9ce!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-b9b2ed11766a0706cccebbe7131ae322!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-3f0382f6a3fbd570f697d09afd2d85a4!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-d5082c8fe31fb966cff54b573ee046f4!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-d1dd1ff0f7bd2d0e197b20234950bb80!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-0154ece7962ab5a1eef7426ae02273b0!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-c72939a3da96a93cdadf17eda78e8470!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-1985f4bce3082974184da93c95075b3b!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-2eefbcea299976028f074dd4857bce96!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-c560500d573f07fc31aaa217ee8a3b67!} | {!LANG-95cd916b7df9474f378b3d56ff328bb7!} | {!LANG-237c27f5bb6d357f55c9ef258c7fcee0!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-1984a5d642150167470d4ebf760f451d!} | {!LANG-6a3c781a34df00fc81e282f62edd5de5!} | {!LANG-e0345518a64e798daddd4fde4223ae27!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-80b7bcda39bf85a8e8e9fa2e4568af8d!} | {!LANG-6a3c781a34df00fc81e282f62edd5de5!} | {!LANG-5679e9a8b8b39c93bd3572655ed5e74a!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-f0dfa9a8916ef7a934566e960e61c02e!} | {!LANG-877c37a666ed1241705568b477cdb745!} | {!LANG-1b91e3c1a44975980b58666110d0f8e4!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-cf1b03a3dffd249818668e5da2336fb5!} | {!LANG-6a3c781a34df00fc81e282f62edd5de5!} | {!LANG-c289622d4905380203aece8be8bdd99b!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-cf1b03a3dffd249818668e5da2336fb5!} | {!LANG-6a3c781a34df00fc81e282f62edd5de5!} | {!LANG-4ad1f4de2455d59a3bece37a518c83c8!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-df65b76716e9a8bffe99aabded767413!} | {!LANG-db87aa77c5a695c4369445377ed00763!} | {!LANG-d3f6018796b1e2fd58fe16cf18c8bf42!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-a71eb4d5f5cf49da0a4dbfdeadda0663!} | {!LANG-ef874f5b025e655ae4339e90f3f7e5a6!} | {!LANG-2557a343945a17b90d1934395657331b!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-0f088dafd0ef1e6bf707e578e5835ef2!} | {!LANG-db87aa77c5a695c4369445377ed00763!} | {!LANG-10d55c7b6623b8a0fa541b247998ad79!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-58cfd237e2888b784254bc37bcc4cc58!} | {!LANG-6a3c781a34df00fc81e282f62edd5de5!} | {!LANG-4fbf74d93f72935ff54add9c04573e52!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-463da9b3517d6e0243008a4cbe21d57d!} | {!LANG-b168d069987cf1f593038331c1ebf6f9!} | {!LANG-4fbf74d93f72935ff54add9c04573e52!} | |||||||||||||||||
| {!LANG-ecfea38dcb7cff9114dc6db51498666e!} | ||||
| {!LANG-b83249889f235086535749a0f87ba3c2!} | ||||
| {!LANG-b9228168057b22edee5221e6497593f7!} | {!LANG-a2734c17c8e7e3075023d23b6b73180b!} | {!LANG-4376297cf626a6facedd2c964a41c507!} | ||
| {!LANG-0a6c6a8f20604d5d26b95bcc17b2d988!} | {!LANG-b2594df3b1dba77c1549b6ec5bc14ad7!} | {!LANG-d1dd1ff0f7bd2d0e197b20234950bb80!} | ||
| {!LANG-1f92d3c55edf49005189e2a9af8c6040!} | {!LANG-eee3e01555b0c1d375952160703391b8!} | {!LANG-245e247e12406cdbfc6a0695d119a6a7!} | ||
| {!LANG-43cfa2eb35f0bed2db9f879ad2596b86!} | {!LANG-a2734c17c8e7e3075023d23b6b73180b!} | {!LANG-2d45ebf90f407bfb53c5a4d630873e68!} | ||
| {!LANG-bae84b743c5fd02ef78ac245988fa0b3!} | {!LANG-b2594df3b1dba77c1549b6ec5bc14ad7!} | {!LANG-f39a8d57a72ab84a01fcfb5c18b44c02!} | ||
| {!LANG-0f5ed8cb37c38d296a7ff4ef90983547!} | {!LANG-f8a456515d626a5293c7b0a3a67a4e88!} | {!LANG-8ba3742dd2b2b6493f9a863f8562233b!} | ||
| {!LANG-0f5ed8cb37c38d296a7ff4ef90983547!} | {!LANG-34c7400e1b547a6c40e7af0fa78d1832!} | {!LANG-83d6354083d4036792e8df635dd8e8d4!} | ||
| {!LANG-0f5ed8cb37c38d296a7ff4ef90983547!} | {!LANG-b2594df3b1dba77c1549b6ec5bc14ad7!} | {!LANG-748c0f9407563d038cada7d87e91e811!} | ||
| {!LANG-0f5ed8cb37c38d296a7ff4ef90983547!} | {!LANG-b2594df3b1dba77c1549b6ec5bc14ad7!} | {!LANG-ebcd1b9b8f963a23c50e66681519fc94!} | ||
| {!LANG-0f5ed8cb37c38d296a7ff4ef90983547!} | {!LANG-b2594df3b1dba77c1549b6ec5bc14ad7!} | {!LANG-b5a5277be58c716e5c8fd7a4a910628d!} | ||
| {!LANG-228ac95cabebef8754be2a47f8c521de!} | {!LANG-cf2cf1d40aadb21fc78af0eadfef8783!} | {!LANG-503681596b87d1db6059cdc27b216732!} | ||
| {!LANG-228ac95cabebef8754be2a47f8c521de!} | {!LANG-f8a456515d626a5293c7b0a3a67a4e88!} | {!LANG-a25340af816e63464d19db992b11eef3!} | ||
| {!LANG-80c1ca2f243367ec4c769cb2ae1aec15!} | {!LANG-f8a456515d626a5293c7b0a3a67a4e88!} | {!LANG-5679e9a8b8b39c93bd3572655ed5e74a!} | ||
| {!LANG-3348805c545d5ef236804eaeb520db64!} | {!LANG-d489533f6bf061b1688602577ca70d7b!} | {!LANG-7585925b7148d5cffcafb210313ee59b!} | ||
| {!LANG-67f3177ac407eade2671ecec295327ea!} | {!LANG-b2594df3b1dba77c1549b6ec5bc14ad7!} | {!LANG-c72939a3da96a93cdadf17eda78e8470!} | ||
| {!LANG-36eea018dcd4146c10154efc61dca802!} | {!LANG-384bdd70f513cf3a96abef9055c9f779!} | {!LANG-8ebcab1c1853dda9c9a0b1c7ce64091f!} | ||
| {!LANG-700bb3478112fef05b6da3bd17cabb95!} | ||||
| {!LANG-ad464f33137c8d001e91152b9dd9c853!} | ||||
| {!LANG-98b15400bdda95cbf1a2af18a55129ea!} | {!LANG-f4bb23bcdd69514625dccbb36c97369c!} | {!LANG-23b8e1a756a094cb7bfe884cf86105fc!} | ||
| {!LANG-6b071639843c3adad2ffb7c834fefa14!} | ||||
| {!LANG-27d70f3773b9104e3d3ef546b96e9f86!} | {!LANG-4fb23c8dbf161a9fdca4d6c1f405d7b8!} | {!LANG-add7a9bb330c81bdda998db2aaf99973!} | ||
| {!LANG-a5cf15b37815056a22cf7f8d2ff83748!} | {!LANG-d7a6d6b8abb4dced7511259ea2be86bb!} | {!LANG-b2507966a76228b4549bf4ee4165d654!} | ||
| {!LANG-602a7d0075c0f725902c4da4e3af4f01!} | ||||
| {!LANG-8d7232a00f42cb89c330c56519ce4622!} | {!LANG-01d94184eafbe999d49c031da9f9ba65!} | {!LANG-80dd125116f182827a900e13cfe7af66!} | ||
| {!LANG-93f8e2d03ef79489b6e155c0c7eb43a2!} | {!LANG-f503e4475c5d3b6da115ca3813ffd812!} | {!LANG-91024bf3f3a9071e96a671633f4ba3a2!} | ||
| {!LANG-93f8e2d03ef79489b6e155c0c7eb43a2!} | {!LANG-4d71b2975343942bf6abd40914953bdf!} | {!LANG-ded877b6e84a5a8fbae3682757514230!} | ||
| Prazosín | {!LANG-8437200eddcf2fde1512cb4b077fb763!} | {!LANG-aa81871797c70ee147ed5c0a1f383d93!} | ||
| {!LANG-03c7f0d0292bc3186228a82eda822e44!} | {!LANG-63db5446be177cc900558a5bba1a2583!} | {!LANG-add7a9bb330c81bdda998db2aaf99973!} | ||
| {!LANG-e35ce8d7adc3d5294afacefd9b78611b!} | {!LANG-4d71b2975343942bf6abd40914953bdf!} | {!LANG-3d333a9f7101eae664d1e78597ead1f8!} | ||
| {!LANG-e88be51d09b6c487d4242bd2ddce031d!} | {!LANG-4d71b2975343942bf6abd40914953bdf!} | {!LANG-877cd7956831480a6abc726fba0a8b6b!} | ||
| {!LANG-f9a28ef1b11f2bdb6aab50c22cf409b4!} | ||||
| {!LANG-a2264602d1b3c21f5903b2413421acf5!} | {!LANG-b965d9c7ac31bb1d28fd06148f549641!} | {!LANG-ad84822070dea9c779dd9a3c14f48046!} | ||
| {!LANG-c9a452a4619e94a9a9e240482d5a97e4!} | ||||||||||||||||||||||
| Klonidín | ||||||||||||||||||||||
| {!LANG-277ae5f889441c730f3b76f64f8adf57!} | {!LANG-c0d65b952fae6e3751107cc6b76be1fb!} | {!LANG-b1dcb4388760627164834208fb0d68b4!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-544bfa53da78ca663afade5932fd747e!} | {!LANG-3c5984b6654db2e6222c1ce57f646577!} | {!LANG-80dd125116f182827a900e13cfe7af66!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-ef193b9c737b2fa69178ded712953933!} | {!LANG-c0d65b952fae6e3751107cc6b76be1fb!} | {!LANG-8f1198a5af5bba8d3e7b550f88ce31d8!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-ef193b9c737b2fa69178ded712953933!} | {!LANG-c0d65b952fae6e3751107cc6b76be1fb!} | {!LANG-f88caf09a3d5917a854fe18163073748!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-cb59286fb7ae7329c73fcb5cd087e9eb!} | {!LANG-d255a1bd39c07c705b80ea439a31626f!} | {!LANG-1a63adf421cabee5ab58b6904b293584!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-03d2e1567922099177ab0636b81a5aba!} | {!LANG-e16c0ee0329b8b13f2f5ab1896c78d4c!} | {!LANG-add7a9bb330c81bdda998db2aaf99973!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-4f45c372bc65dbb580a71455311c2f11!} | ||||||||||||||||||||||
| {!LANG-37f019557694cf8bf3ab4fa1cfced325!} | {!LANG-776fa784eaf0ea758cba81ff4194f620!} | {!LANG-3d9a57927fd00b2d8f582fc1c6962efb!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-b91d1fa1d258004ede1409cff6bc43ae!} | {!LANG-9706e9b3392fa2667dccbb825080275f!} | {!LANG-7fa677a18d86482bc173eeaf664b5bef!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-700dedf85906d5af62757e71788736be!} | {!LANG-233d4ff84c6d8606eae79c2b730240f8!} | {!LANG-8ebcab1c1853dda9c9a0b1c7ce64091f!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-5eafecb5e9711791601c53b42f5d185c!} | {!LANG-9461f3f428bc32749209700ac052d66b!} | {!LANG-b1dcb4388760627164834208fb0d68b4!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-8dc6afe92a45705ea97e566cf8848464!} | ||||||||||||||||||||||
| {!LANG-a160a6e190b0e10087b49cfbb1cc5450!} | ||||||||||||||||||||||
| Rezerpín | {!LANG-c8e53bf831e6ecabb5a2e2ac06c76cfe!} | {!LANG-7fa677a18d86482bc173eeaf664b5bef!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-8a87561d9943b72c3ce99604d6752711!} | ||||||||||||||||||||||
| {!LANG-d26a396fa23b96a6a6755d680cf6d4c2!} | {!LANG-9fa0813885722f3d5b6f810ce293678c!} | {!LANG-b91be79b3ada14ad99f33fb4732da7bd!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-9275411a51fef6d67d870a621ada21bf!} | {!LANG-5b29af278443ba5ebac7e5ec14490607!} | {!LANG-fd9026967fd4c09655f7db6e62b707a8!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-9275411a51fef6d67d870a621ada21bf!} | {!LANG-9fa0813885722f3d5b6f810ce293678c!} | {!LANG-9eba86a1d8b69643e276f908f10ad38b!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-9275411a51fef6d67d870a621ada21bf!} | {!LANG-9fa0813885722f3d5b6f810ce293678c!} | {!LANG-d7d27d8c68feb6807111530c60d03f4c!} | ||||||||||||||||||||
| {!LANG-59e4a39debeff2ab71b0b44139b6da4c!} | {!LANG-7884d9b2097b464d811c845423dae9b0!} | {!LANG-3ad97ea808cd2d9774c8a464114b637b!} | ||||||||||||||||||||
{!LANG-29bdbffedc8ca10244da7e38ab6b7e54!}
| {!LANG-991621858c90213e0eb1e42033dbd80d!} |
| {!LANG-8943bb6e9d56c3b83ebc05bcf3a07b93!} |
| {!LANG-dba316ccdc8259a10ddc79a2659ca1bd!} |
| {!LANG-fc6635c5b4b109451068f67f92871baa!} |
| {!LANG-30d3394c68fb05911271dc53c88a9962!} |
| {!LANG-efc57719e6503ad8d030d120a6809310!} |
| {!LANG-49ee335bd508f04ef26370d8c2c93df3!} |
| {!LANG-d9001cc8ed5c3e66fb9d8edacf25cb66!} |
| {!LANG-eebfc308d85bdab77fbfffb75e6050cc!} |
| {!LANG-050095562e91f508fc178190111c1e14!} |
{!LANG-916532a252594407e6888e85da90c0dc!}
{!LANG-04aac1568ac85514b7da2573dc920957!}
{!LANG-659c65cb58fdfcf2e786ac1ff774e8b7!}
| {!LANG-dcf5075b9f1fb436928adf97565eba60!} | {!LANG-a5edb32b81dd03f4c6b6715bbd373ed6!} |
|
{!LANG-e89c921a1143daf3f7900b199b480f83!} {!LANG-6057e36894ea33e7f98a0115915d5387!} {!LANG-7e4925612ac3d1592ccd9812ac1ac19b!} {!LANG-9a4f914687ef69f7154d09627bbf2d28!} {!LANG-2668cb5cd03ab4a6681d81b30ae38e29!} {!LANG-68e91b773d3bc33747f978caf65af915!} {!LANG-cbec8ad5741896f19467ee8b4545f91a!} {!LANG-f6bedd14d98b55f030342753c6fd5d98!} |
{!LANG-d9d72e654f60f856093acaecf5b1b3c5!} {!LANG-8f784da448286af6fbc0112f021ee556!} {!LANG-980f1a997b9e5d7380d97f5391235fb6!} {!LANG-0610dda0c1b1e7db31113acdea3c2620!} {!LANG-2c22960603e84a2684176895196151a2!} {!LANG-818ad08313eb0ac2433291a894e0de72!} {!LANG-e9b30b08315287020e4da0631fd2c659!} {!LANG-4a51879d9cbb953de1964e1e6cc046fa!} |
{!LANG-b706e0b160e8feb62398d22f9e1edcae!}
| {!LANG-49666e737006864d291b6e12bf572fe8!} |
{!LANG-1864535fdbc0886c229551a89db722fb!}
{!LANG-6f9eb19303d1376dfb82b22e7f5b339f!}
{!LANG-de257190de8c44a7185cd07dc5ed4011!}
{!LANG-cb26561c3cf8d7f87255a9e4657077df!}
{!LANG-d68090c9d11d8abf2f103f71586ebbf2!}
{!LANG-e6f94fc51da59f2699dabad59c3926dc!}
{!LANG-df2cf602213934fac6228481c48afd3d!}
| {!LANG-5143a68e4d63b9b04133e3c2e4f2c502!} |
{!LANG-1673fde28bc07bd311171f768b6e41a2!}
{!LANG-639dfb08e6ed08779c77fd1cb4432b02!}
{!LANG-acd764cb755a529c246ecfc863b2cb2d!}
{!LANG-28a68df51d8c74930bf997b579b5b339!}
| {!LANG-94a259439160048e2321d008500087b2!} |
{!LANG-41b0eb7aef6f0a677a8017cc2c8b3783!}
{!LANG-07bfb58fb9c9bf95974a5ed633ec6f64!}
{!LANG-219fb0b71a2b8eed30b0e9188bef3b05!}
{!LANG-a581880c07fc5dcf01717c5d33968b05!}
{!LANG-b9dda04e142343f639068638573a625b!}
| {!LANG-b5b2d91eca96aea61c97c5779951edec!} |
{!LANG-3da856eb821896e1ccf8e0de28fde4c5!}
{!LANG-713e9a3ceefde9afe2914f33d43dfce0!}
{!LANG-4f2283e38ed9ab6a05683d74564dae2f!} {!LANG-b114006b4b7d277419b969c5dbb1670e!}{!LANG-cf3d5f2fb33b832dee028bdeb3876fbe!}
| {!LANG-8bb804f1bf5b11c68455e4aa54a90718!} |
{!LANG-a726ca809e0ef38342855e9f01c8e6c2!}
{!LANG-74dc6de61f3695c322469eb5dc6cf6a8!}
{!LANG-5c193127b3c6478aceae6f9d52b3c4ce!}
{!LANG-3c9a75f37ed71068738c97332bc17c9c!}
{!LANG-b3261dba7e98ad9d8e70b14f19150f23!}
{!LANG-dc7886221d903b8da79183f99eb34e48!}
{!LANG-5fbc58b316cf89b3dab2240e713ea53b!} {!LANG-d21fce470d981afe2b2df76a1bb42ea8!}{!LANG-11a51578a850c75b9823087023d49ab1!} 3-4 {!LANG-12c2b7e715b566811b7438a8ee6fa985!}
{!LANG-b1756d58ab53da8418f77d47222667de!}
{!LANG-768b2aae34bf817487540b8d5344b6ec!} 1/2-2 {!LANG-262dc7a97055815b30d332ba9332e510!}
{!LANG-18f329bfb3a28848a397fd5805523ac2!}
{!LANG-218d23a229c0a448e9000e84d5f25727!}
{!LANG-9580b6b79439632b5c1724db20212b15!}
{!LANG-4405b1fb98858b300bad0b1956e2d0c1!}
{!LANG-423fb0d87df1bea21d02073581f9739a!}
{!LANG-c20102f5adb3954e622e84225df14b58!}
{!LANG-a4c434056d8fa0ba2bcfd5fb8241ddb6!}
{!LANG-dcd3d7c51d86de1f13e81a65cd3698f4!}
{!LANG-62e66b3a49e0cd349ac2d8b1fa8118c2!}