Moderné metódy na hodnotenie pomeru "Použitie - Riziko" Farmakoterapia: Existuje univerzálny spôsob? Klinické farmakodynamiky Metódy posudzovania prospechu rizika drog liekov.

Kvalitatívne metódy na určenie výhod prínosu / rizika farmakoterapie

A.p. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. BUNYATAN, V.K. LEPAKHIN, B.K. Romanov

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "Vedecké centrum Preskúmanie lekárskych aplikácií" Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie

Zhrnutie: Článok predstavuje opis niektorých moderných metód na posudzovanie potenciálnych prínosov a možných rizík farmakoterapie.

Kľúčové slová: Pomer dávok / rizík, farmakoterapia.

kvalitatívne metódy hodnotenia dávok / rizika

Ap. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. BUNYATYAN, V.K. LEPAKHIN, B.K. Romanov.

Vedecké centrum o odborných znalostiach lekárskych aplikácií Výrobky Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskvy, Ruská federácia

Abstrakt: V tomto článku autori opisujú niektoré existujúce metódy hodnotenia dávok / rizika.

Kľúčové slová: výhoda / riziko, hodnotenie, farmakoterapia.

Regulačné rozhodnutia týkajúce sa liečby liekov (LS) sa vykonávajú na základe etického vyšetrenia a trvalej analýzy kvality a vzťahu prospešnosti / rizika farmakoterapie vo všetkých fázach životného cyklu výrobku z rozvoja pred odvolaním po registrácii .

Pomer prínosu / rizika je porovnaním pozitívnych terapeutických účinkov a všetkých možných rizík spojených s používaním HP.

Pod pozitívnymi terapeutickými účinkami očakávané pozitívne zmeny v stave pacienta alebo prevencia

rotácia negatívnych dôsledkov spôsobených použitím liekov (napr. Vyliečenie z tuberkulózy, prevencia angínových záchvatov, zvýšenie päťročného prežitia u onkologických pacientov atď.).

Negatívne účinky spojené s farmakoterapiou sú nežiaduce reakcie (HP) a iné negatívne dôsledky spojené s farmakoterapiou (napríklad ulzerogénny účinok NSAID; priamy toxický účinok spôsobený predávkovaním liečiva atď.).

Dnes asi 20 metód na posúdenie potenciálnych prínosov a možných rizík

terapia, ktorá môže byť zaradená do kvantitatívnych, semikvantitatívnych a vysoko kvalitných metód, avšak vzhľadom na ich nedokonalosti, ako aj zložitosť a multifaktory tohto typu analýzy, "znalecký posudok zostáva základom" dávky " / Hodnotenie rizika pri použití drog a zdá sa, že je nepravdepodobné, že kvantitatívne metódy môžu úplne nahradiť vysokú kvalitu. "

Jednou z prvých takýchto metód je "princíp troch" ("princíp troch") navrhnutých Ralphom Ed Vards (Ralph Edwards) a et al. V roku 1996.

Táto metóda je opisný (kvalitatívny) znak a je analyzovať údaje získané po vyplnení špeciálnej tabuľky (tabuľka 1.).

Pri výpočte "riziko" zohľadňuje frekvenciu vzhľadu troch

Na pochopenie cieľov a metód použitých v tejto metóde je potrebné vysvetliť význam slova "rámec", ktorý sa používa v jeho mene.

najčastejšie vyvíjajúc sa HP a Tri najvážnejšie zaberá HP, v súvislosti s týmto spôsobom a dostali meno "Trok metóda".

Vzhľadom na multiplicity interpretácií, nízkej informatizity a subjektivizmu hodnotenia, použitie "Trokovej metódy" v praxi je obmedzená.

Zlepšiť kvalitu a "transparentnosť" skúšky, ako aj vytvoriť algoritmus univerzálnej analýzy, Asociácie vývojárov a výrobcov farmaceutického priemyslu Spojených štátov (Asociácia priemyslu USA, farmaceutický výskum a výrobcovia Ameriky, Pharma) , model hodnotenia modelu / riziko, nazývaný "Brat Framework", ktorý je skratkou z "AKTUÁLNEHO TEAMU PRÍPRAVU".

"Rámec" v kontexte lieku Pharma je kombináciou princípov, príručiek a nástrojov používaných v procese výberu, \\ t

Tabuľka 1. "Metóda trok" (Edwards R a kol. 1996)

Faktory a stupeň ich výrazu vysoká mierna nízka

1. Symptómy, v ktorých sa používa liek

Závažnosť 30 20 10

Trvanie 30 20 10

2. Použitie: Pozitívne účinky pri aplikácii n eparat

Závažnosť efektu 30 20 10

Trvanie účinku 30 20 10

Frekvencia dosiahnutia použitia 30 20 10

3. RIZIKA: Príznaky nežiaducich reakcií pri aplikácii lieku

Závažnosť 30 20 10

Trvanie 30 20 10

Frekvencia 30 20 10

výskum, porozumenie (tlmočenie) a sumarizovanie informácií potrebných na analýzu.

Zdôrazňuje sa, že to nie je matematický (numerický) model.

Framegrafický rámec je algoritm 6 po sebe idúcich krokov počnúc zberom a analýzou informácií o odhadovaných LS, skupiny pacientov, ktorí sa plánujú, aby sa uplatňovali, zdravotnícke technológie používané na porovnávacie hodnotenie, časové intervaly, ako aj názory zainteresovaných strán (regulátory, \\ t Sponzori, pacienti, lekári).

Hlavnou fázou Bratom je stavba "hodnotových stromov" (hodnota stromu) (Obr. 1.). "Strom hodnôt"

je to nástroj, ktorý je podrobné charakteristiky vizuálnej karty (funkcie) alebo kritériá, významné (kritické) na rozhodnutie.

Treba poznamenať, že "strom hodnôt" sa líši od "drev riešenia".

Ten sú nástrojom na výber a "váženie" rôznych možností. Pri výstavbách sa používajú iba kľúčové ukazovatele potrebné na posúdenie rizík a prínosov.

Výhodou tohto spôsobu je viditeľnosť, čo výrazne uľahčuje komunikáciu medzi subjektmi cirkulácie PLA (obr. 2, tabuľka 2).

Obrázok 1. Príklad konštrukcie hodnôt pre hypotetickú LAN

z skupiny statínov

Obrázok 2. Pracovný algoritmus s Pharma Brat Framework

Metóda Pharma Brat tiež umožňuje na základe použitých predpokladov a kritérií zaradenia, aby sa pridali alebo eliminovali určité výsledky (výsledky), čím sa znižuje alebo zvyšuje analytické pole (napríklad jednotlivé skupiny pacientov alebo pre individuálne indikácie).

Podľa výsledkov analýzy je tabuľka vyplnená, ktorá je zhrnutím kľúčov (určených vo fáze výstavby hodnôt) kritérií (kľúčová tabuľka zhrnutia rizika) s numerickým odrazom hodnôt rizík v Skupina lieku v štúdii a v skupine s placebom, s odhadom rizika rozdielu a intervalu spoľahlivosti a s "lesným diagramom" pre rozdiel rizík.

Uľahčiť výklad získaných výsledkov a komunikácie

Z hľadiska štatistických štatistík navrhnutých autormi sa riziko vypočíta ako pomer počtu udalostí záujmu na celkový počet pripomienok. Relatívne riziko (RR) sa vypočíta ako pomer rizika v skupine liekov na riziko v kontrolnej skupine.

Ak teda intervencia podľa štúdie nelíši od ukazovateľov pozorovaných v kontrolnej skupine, relatívne riziko je 1. Ak zásah podľa štúdie znižuje riziko vzniku udalosti v porovnaní s kontrolnou skupinou, potom RR< 1; если повышает, то RR > 1. Najmenšie teoreticky

je možné hodnotiť B, B, \u003d 0, čo znamená - v experimentálnej skupine udalostí nebola pozorovaná.

Rozdiel rizík sa vypočíta ako rozdiel medzi rizikom v skupine s drogami a rizikom v kontrolnej skupine. Rozdiel rizík opisuje absolútnu zmenu rizika spojeného s intervenciou podľa štúdia. Ak riziko spojené s experimentálnou intervenciou sa nelíši od rizika v kontrolnej skupine, potom sa rozdiel rizík rovný 0.

Ak zásah pod štúdiu znižuje riziko, potom bude rozdiel rizík menší ako 0, ak sa zvyšuje, viac ako 0, zatiaľ čo sa môže líšiť len v rámci hodnôt od -1 do 1.

Tabuľka 2. Fázy práce na systéme (model) Brat

Popis etapy štádia

1. Definícia podmienok, v ktorých sa rozhodnutie vydáva na opis farmakologických vlastností liečiva, jeho dávkovania, dávkovej formy, svedectvá a kontraindikácií na vymenovanie, skupiny pacientov, lekárske porovnávacie technológie, časové intervaly, názory zainteresovaných strán (\\ t Regulátory, sponzori, pacienti, lekári)

2. Stanovenie koncových výsledkov (výsledky) Výber všetkých dôležitých (významných) výsledkov (výsledkov) a vytvorenie primárnych cenností (hodnota stromu); Stanovenie predbežných ukazovateľov / koncových bodov pre každý z výsledkov; Príprava kritérií na zahrnutie / vylúčenie koncových bodov

3. Zber a systematizácia detekcie údajov a analýzy všetkých zdrojov informácií (napríklad pozorovací výskum atď.); Tvorba tabuľky obsahujúcej všetky významné údaje, odkazy, ako aj potrebné vysvetlenia a dodatky

4. Tvorba systému (modely, rámcové) Zmena cenností v súlade s prijatými dodatočnými údajmi (TUNING, "Nastavenie"); "Aktualizácia" (optimalizácia) výsledkov / koncových bodov (napr. Vylúčenie niektorých koncových bodov, ktoré nie sú dôležité pre zainteresované strany)

5. Odhad významu ("" váženie ") získaných výsledkov v prípade potreby - pridelenie výsledkov / koncového bodu faktorov významnosti (" váženie ") a poradie

6. Práca na chybách, zdokonalení kľúčových ukazovateľov. Stavebné grafické obrázky a tabuľky na vizualizáciu a uľahčenie interpretácie údajov; Analýza získaných výsledkov, kontroly av prípade potreby správne chyby, opravu dostupných informácií "medzery"; Vytvorenie záverečnej správy (tabuľka ZHRNUTIA PRÍLEŽITOSTI - RIZIKA)

Pharma Brat je univerzálna, štruktúrovaná metóda, ktorá nie je však bez toho, aby určitý subjektivizmus. Základom analýzy vzťahu / rizika modelu fagačného modelu je klinické štúdie, literárne zdroje, špecializované databázy atď.

Na záver možno povedať, že pomer potenciálnych prínosov pre možné riziká je

Literatúra

mimoriadne dôležitý parameter, ktorý určuje "hodnotu" lieku pre pacientov a silnú páku štátnej regulácie HPP.

Pre efektívne fungovanie tohto nástroja je potrebné vytvoriť nové a zlepšiť existujúce metódy analýzy vzťahu s prínosom / rizikom, a tiež zlepšiť regulačný rámec.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Viacnásobné kritériá Analýza rozhodnutia: integrovaný prístup (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Projekt metodiky prídavného rizika: Pracovný balík 2 Správa EMA / 549682/2010.

3. Bennett Levitan, Filip Mussen. Vyhodnotenie dávok - riziko počas vývoja drog: Vývoj priemyslu. Regulačný spravodajca - Vol 9, č. 6, jún 2012.

4. Bennett Levitan, medzinárodná spoločnosť pre farmakoekonomické a výsledky výskumu 16. výročného zasadnutia, 24. mája 2011.

5. BS Levitan et al. "Aplikácia Bratového rámca na prípadové štúdie: Pripomienky a postrehy", Clin Farmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Pracovná skupina CHMP pre dávky - metódy posudzovania rizík, 2008.

7. DIR 2001/83 / ES Art 1 (28a); DIR 2001/83 / ES ART 1 (28).

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Analýza viacerých kritérií: Príručka (oddelenie pre komunikáciu a miestnu samosprávu, Londýn, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Koncepty v hodnotení rizika-prospech. Jednoduchá analýza zásluhy lieku? Drogaf. 1996 JUL, 15 (1): 1-7.

10. Keeney, R.L. A RAIFFA, H. Rozhodnutia s viacerými cieľmi: preferencie a hodnotové traktory (University Cambridge University, NY, 1993).

11. Levian, B. Stručný vystavovanie viacerých koncových bodov pre posúdenie prínosu. Klin. Pharmacol. Ther. (2010); E-PUB pred tlačou 24. novembra 2010.

12. PM Coplan, RA NOEL, BS LEVITAN, J FERGUSON a F MUSSEN, vývoj rámca na zvýšenie transparentnosti, reprodukovateľnosti a komunikácie bilancie rizík - rizík. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

V dôsledku štúdie musí študent:

nechať

• Mechanizmy účinku liekov;
• Princípy diagnózy, korekcie a prevencie nežiaducich liekových reakcií, interakcií liečiv;
• Anatómia-fyziologické znaky detského tela a ich vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku liekov;

byť schopný

• Zabráňte nežiaducim reakciám;
• predpovedať interakciu liekov s potravinami, alkoholom;
• zabrániť pôsobeniu rizikových faktorov liekových interakcií;
• Vyhodnotiť kombinácie liekov na liečenie špecifických ochorení (nebezpečné, potenciálne nebezpečné, ľahostajné, súčet, potenciáciu, antagonizmus);
• určiť racionálne, iracionálne a nebezpečné kombinácie liekov;
• Nájdite vzťah medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou;

zručnosti

• Stanovenie rizikových faktorov pre nežiaduce reakcie liekov;
• Diagnostika, prvá pomoc, uplatnenie základných princípov terapie pre toxické účinky liekov;
• Predpovedané druhy interakcie liekov;
• Použitie možnej farmakodynamickej interakcie liekov (priamy a nepriamy) na zvýšenie účinku;
• Výpočet dávky lieku pre deti.

Nežiaduce nežiaduce reakcie. Storno syndróm

Vývoj vysokých technológií poskytoval nové generácie liekov s použitím metód genetického inžinierstva. Metódy syntézy, čistenie liečivých látok sa zlepšujú, sú nové dávkové formy vyvinuté s kontrolovaným účinkom. Proces zvyšovania špecifickej aktivity liekov však nie je vždy sprevádzaný nárastom ich bezpečnosti. Naopak, počet a závažnosť liekových komplikácií sa každý rok zvyšuje. Z komplikácií liekovej terapie, podľa WHO expertov, asi 1% obyvateľov sveta zomrie každý rok. Podľa amerických lekárov, v USA, každý štvrtý pacient je hospitalizovaný o liečivých komplikáciách. Nežiaduce liekové reakcie sú pozorované u 4-29% pacientov, ktorí dostávajú rôzne lieky. V polovici týchto pacientov, nežiaduce reakcie spôsobujú ukončenie liečby a v treťich prípadoch sami potrebujú samotné ošetrenie. S nárastom počtu súčasne podávaných liekov sa frekvencia vývoja vedľajších účinkov zvyšuje, že sa spravidla pozorovalo v patológiách, ktoré vyžadujú použitie niekoľkých prostriedkov a dlhodobých kurzov liečby (malígne neoplazmy, srdce, srdce -Mindled, duševná choroba, niektoré infekcie). Riziko nežiaducich reakcií sa zvyšuje pri použití nelicencovaných a vymenovaných netopierových svedectvách liekov. Najčastejšie nežiaduce účinky liekov: toxické vplyvy, vedľajšie účinky, alergické reakcie, pravdepodobné alergické reakcie. Podľa stanovenia, kto na nežiaduce vedľajšie reakcie (NPR), akákoľvek reakcia na liečivá, škodlivé a nechcené pre telo, ku ktorému dochádza, keď sa používa na liečbu, diagnostiku a prevenciu ochorení. Na základe návrhu pre WHO sa navrhla jednotná terminológia na opis NPR.

• 1. Vedľajšie účinky - akýkoľvek neúmyselný účinok farmaceutického výrobku, ktorý sa vyvíja pri používaní konvenčných dávok a, čo je spôsobené jeho farmakologickým účinkom.
• 2. Nežiaduce liečivé reakcie (NLR) - Škodlivé a nepredvídané účinky v dôsledku použitia liečiva v terapeutických dávkach na účely prevencie, liečby, diagnostiky alebo zmeny fyziologickej funkcie osoby.
• 3. Neželaný prípad - Akákoľvek nežiaduca udalosť, ktorá vzniká v súvislosti s pozadím liečby a ktorá nemusí nevyhnutne mať príčinný vzťah s jeho aplikáciou.

Príklady nežiaducich nežiaducich účinkov (účinkov) spôsobené farmakologickými vlastnosťami L C sú znázornené na obr. 3.1.

V roku 1971, L. Klogg pridelil nasledujúce skupiny patologických reakcií na zavedenie liekov:

• 1) Ľahké reakcie liečiva, ktoré nevyžadujú špeciálnu liečbu a nezvyšujú sa pobyt pacienta v nemocnici;
• 2) reakcia sekundárnej závažnosti, v ktorej je potrebná osobitná terapia a dlhodobý pobyt v nemocnici;
• 3) Ťažké reakcie ohrozujúce život pacienta;
• 4) Smrteľné reakcie.

Zahŕňa ťažké a fatálne reakcie:

• Gastrointestinálne krvácanie a iné komplikácie peptických vredov (pri použití glukokortikoidu, NSAID, antikoagulanciách);
• iné krvácanie (pri použití cytostatík);
• Aplastická anémia a agranulocytóza (pri predpisovaní chloramfenikolu, cytostatiky, zlaté liečivá, NPIDS-deriváty pyrazolónu);
• lézie pečene (anti-tuberkulóza a psychotropné liečivá, cytostatika, tetracyklín);
• Anafylaktický šok pre antibakteriálne liečivá (najmä penicilínové skupiny) a novocaín;
• lézie obličiek (s použitím nesteroidných protizápalových činidiel, aminoglykozidov);
• Immunosupresia (cytostatické, glukokortikoidy).

Obr. 3.1.

Klasifikácia na etiopatogénnom princípe (V. G. KUZES, 2004)

• 1. Toxické reakcie.
• 1.1. Absolútne zvýšenie koncentrácie L C (predávkovanie L C).
• 1.2. Relatívny nárast koncentrácie L C, v dôsledku genetickej zmeny farmakokinetiky alebo farmakodynamiky (cieľové bunky) LS.
• 1.3. Nepúšťateľné zmeny farmakokinetiky spôsobené sprievodnou patológiou orgánov a systémov, interakciou niekoľkých liekov so simultánnym účelom a farmakodynamikou spôsobenou narušením citlivosti cieľových molekúl.
• 1.4. Diaľkové reakcie bez významnej zmeny v koncentrácii LS (teratogénne a karcinogénne).
• 2.1. Priame nepriaznivé farmakodynamické účinky (heparín spôsobuje krvácanie, p-blokátor môže spôsobiť bronchospazmus, provokovať imunodeficienciu adrenálov, atropínu spôsobuje suchosť v ústach).
• 2.2. Nepriame nepriaznivé farmakodynamické účinky - superinfekcia a dysbacterióza; Storno syndróm; Drogová závislosť.
• 3. Skutočné alergické reakcie.
• 4. Pseudo-alergická reakcia.
• 5. Idiosyncrasy - geneticky stanovená zvrábaná farmakologická reakcia na prvé zavedenie liekov.
• 6. Psychogénne nežiaduce reakcie.
• 7. Yatogénne vedľajšie účinky.

Veľmi časté PLR vznikajú viac ako 10% pacientov, ktorí dostávajú HP. Časté PLS sa vyvíjajú v 1-10% pacientov, menej časté - v 0,1-1% pacientov, zriedkavé - v 0,01-0,1% prípadov, veľmi zriedkavé - v menej ako 0,01% prípadov.

Vedľajšie účinky liekov sú rozdelené:

• o spoľahlivom - vzniknúť na pozadí lieku, prejsť po zrušení, opäť nastane počas opätovného prejavu;
• Možné - vzniknúť na pozadí recepcie, prejsť po zrušení, ale liek nie je opäť predpísaný, takže nie je možné uistiť sa, že spája jeho účel a symptómy, ktoré vznikli na pozadí jej recepcie;
• pochybné:
  • a) vznikajú na pozadí prijímania, zmizne v procese liečby, \\ t
  • b) vznikajú proti pozadí prijímania, ale je ťažké vylúčiť náhodného charakteru.

Niekoľko vedcov navrhovaných na distribúciu PD LS podľa nižšie uvedeného systému.

• 1. Porušenie polyoránu: Anafylaxia, angioedémový edém, vaskulitída indukovaná liekmi SLE, malígny neuroleptický syndróm a malígny hypertermia, horúčka, opuch chinque, sérové \u200b\u200bochorenie.
• 2. Endokrinné porušovanie : Syndróm, podobne ako Addisonova choroba, galaktire (niekedy amenorea), gynekomastia, poruchy ejakulácie, priradenie, porušenie sexuálneho vstupu a účinnosti, depresia spermatogenézy a oogenézy, poruchy funkcie štítnej žľazy, reverzibilná adrenálna insuficiencia, vaginálny rakovina.
• 3. Porušenie metabolizmu Hyperbilirubinemia, hyperkalcémia, hyer- a hypoglykémia, hyper- a hypokalémii, hyperurikémia, hyponatrémia (v dôsledku zriedenia krvi v dôsledku rezerv na odpad), metabolickú acidózu, exacerbácia porfýria.
• 4. Kožné lézie : Urtikária, alopécia, ekzém, kontaktná dermatitída, nekróza kože, akné, hemoragická vyrážka, hyperpigmentácia, hyperitrihosis. Možný polymorfný erytém alebo Stevens syndróm - Johnson, Layella syndróm, porážka nechtov, Reynov syndróm. Razki (pripomínajúci červený byt), uzne erytém, exfoliatívna dermatitída (erytrodermia), odolná vyrážka lieku (pevná toxikodermia), dávková vyrážka, fotodermatitída, fototoxické a foto alergické reakcie, fialové, nešpecifické vyrážka (iné druhy), epidermálne toxické necroliz (bulous) .
• 5. Hematologické poruchy : Agranulocytóza (tabuľka 3.1), porušovanie kolízie alebo hypotompombinémia, eozinofília, hemolytická anémia (vrátane nedostatku glukózy-6-fosfát dehydrogenázy), leukocytózy, lymfadenopatia, megalostický anémia, pancytopénia (aplastická anémia), izolované červené krvinky, trombocytopénia . LS, porušovanie erytropoes, sú uvedené v tabuľke. 3.2.

Tabuľka 3.1

LAN Skupiny najčastejšie spôsobuje agranulocytózu

	Farmakologická skupina
Metamizol, fenylbutazón, indometacín, diklofenak, kyselina acehetisalicylová, paracetamol
Penicilín	Protizápalové základné lieky
Chlórpromazín, imipramín	Antidepresíva
Karbamazepín, kyselina valproová	Antikonvulzíva
Fabdolín (diazolín)	Antihistaminiky
Cimetidine, Ranitidin	Antisecretory činidlá (η1-histamínové blokátory)
Cefalosporíny, sulfanimidy, chloramfenikol (levodcecetín), griefulvia, amfotericín	Antimikrobiálne látky a antifungálne lieky
	Diuretiká
Chlórpropamid
Captopril, Enalapril	APF inhibítory
Tiklopidín	Orálny antikoagulanci

Tabuľka 3.2.

LS porušuje erytropoes

• 6. Kardiovaskulárne poruchy : angína, arytmia, atrioventrikulárna blokáda, bolesť na hrudníku (nehemat), kardiomyopatia. Liečebné oneskorenie v tele alebo stagnujúce srdcové zlyhanie, arteriálna hypotenzia, arteriálna hypertenzia, perikarditída a perikardiálny výpotok, tromboembolizmus. Antirarytmické LS 1A a III Triedy môžu vyvolať vývoj blokády a arytmií; tricyklické antidepresíva, digoxín, prokanamid - ischémia myokardu; Metylkasántové a dipyridamol - odsúdenie syndrómu (zhoršenie dodávky krvi na urgentné časti myokardu). S jedným atómovým účelom antihistaminových prípravkov s inhibítormi cytochrómu P450 (erytromycín, klaritromycín, ketokonazol, chinidín) u pacientov s ochorením pečene môžu vyvinúť predĺženie intervalu Q - T. Interling Interval Q - T. 0,3-0,6 cm / s V reakcii na prijímanie liekov by malo spôsobiť bdelosť. Zvýšenie o viac ako 0,6 cm / s sa považuje za absolútne riziko vývoja polymorfnej tachykardie tachycardia podľa typu "pirueta".
• 7. Porušenie funkcií dýchacieho systému, \\ t Bronchospazmus, infiltráty v pľúcach, kašeľ, pľúcny hypertenzia, obštrukciu dýchacích ciest, opuch pľúc, opuch sliznice z nosa, inhibícia dýchania. Cholinomimetiká, p-blokátory, zlaté soli, acetylcysteín, sympatizuje, NVP môžu viesť k rozvoju bronchiálnej obštrukcie. APE a cromoglycial kyseliny inhibítory porušujú metabolizmus biogénnych amínov a vedú k rozvoju kašľa. S použitím antibiotík, sulfónamidov, nitrofurány vyvinú eozinofilnú infiltráciu. Keď je amiodarón predpísaný, jeho metabolity spájajú lipidy lyzozómy alveolárnych makrofágov, porušujúc fosfolipidový metabolizmus, ktorý sa ukladajú v alveoli. V dôsledku toho sa vyvíja "amiodronic svetlo".
• 8. Gastrointestinálne porušovanie : žlčové kamene, zahusťovadlá a stagnácia žlče, cholestatická hepatitída, toxické poškodenie pečene, cholestatická žltačka, difúzny hepatocelulárny zlyhanie. Možná zápcha alebo črevná obštrukcia, hnačka alebo kolitída, intestinálna ulcerácia, nevoľnosť alebo vracanie. Zmeny v ústnej dutine sa tiež vyvíjajú (hyperplázia gumper, zápal slinných žliaz, zviazanie chuti, vredy ústia úst, žltá farba zubov), poškodený sací syndróm, pankreatitída, žalúdok a črevo vredy, gastrointestinálne krvácanie. Najčastejšie sa NDR prejavuje porušením gastrointestinálneho traktu a dyspexie, niekedy existujú bolesť v bruchu, hnačke. Pri menovaní NVP a glukokortikosteroids sa gastropatia vyvíja, ulcerácia intestinálnej sliznice v ťažkých prípadoch - gastrointestinálne krvácanie.

Riziko gastropatia pri vymenovaní NVP je prezentovaná v tabuľke. 3.3.

Tabuľka 3.3.

Riziko gastropatia pri menovaní NVP

Antagonisty kyseliny listovej znižujú ochranné vlastnosti mucín, čo vedie k pripevneniu tenkého čreva. Cyticostatiká majú podobný mechanizmus. Beta-blokátory, vrátane kardiolektívne, s rôznymi frekvenciami spôsobujú dysppeptické poruchy. Antibiotiká porušujú biocenózu v čreve, čo vedie k rozvoju dysbacteriózy. LS, spôsobuje hepatotoxické reakcie, sú uvedené v tabuľke. 3.4.

Tabuľka 3.4.

LS, spôsobuje hepatotoxické reakcie

	Cholesteas	Zmeny aminotransferázy
Alopurinol Acetylsalicyl β-laktámové antibiotiká Diklofenak Karbamazepín Ketokonazol. Offloxacín Papaverín Park Krvné prípravky Antikonvulzíva Rifampicín Spironolakton Teofylín Tetracyklíny Tricyklické antidepresíva Fibrats Fluloksetin. Diltiazem Enalapril Lysinopril	Amoxicilín / clawulanát Amfotericín Benzodiazepíny Azatioprin Metamizol sodný Karbamazepín Indometacín Zavádzač Deriváty kyseliny nikotínovej Cytostatika Rifampicín Simvastatín Soľný zlato Prostamovaný Tiklopidín Tricyklické antidepresíva Neuroleptiká Alopurinol Timetoprix	Amiodar Kyselina acetylsalicylová Hliníkové prípravky Azatioprin Inhibítory p-laktány Inhibítory MAO. Neuroleptiká Kyselina nikotínová APF inhibítory Reionoids Inhibítory GMG-COE reduktázy Antikonvulzíva Rifampicín Kyselina valproová Soľný zlato Intrapamid Cefalosporíny Orálne hypoglykemické výrobky Erytromycín Trombolytika Protilátky proti tuberkulózy

9. Poraziť systém obličiek a moču; Hemoragická cystitída, dysfunkcia močovej bubliny (neurogénna močová bublina dysfunkcia, inkontinencia moču), intersticiálna nefritída, tvorba kameňa, kryštaluria, narušenie koncentračnej schopnosti obličiek polyúriou (alebo nefrogogénny nonachsarický diabetes), nefrotický syndróm, obštrukčná uropatiu (extrarenal, intrarenal) , akútne hnacie nekrózy, renálna dysfunkcia (zlyhanie obličiek), renálna rúrková acidóza. Nefrotoxické lieky: alopurinol, amipurón, 5-aminokalicyl kyselina, ampicilín, amfotericín, acetylcysteín, acyklovir, butadión, vankomycín, gentamicín, dextrey s nízkou molekulovou hmotnosťou, fenytomyínom, síranom železa, izoniazid, nastaviteľný, levomycenetín, naproxén, novcainamid, paracetamol, Benzylpenicilín, orálne antikoncepcie, liečivá zlata, bizmutové prípravky, jódové prípravky, rádiokontrazónové činidlá, rifampicín, salicyláty, sulfónamidy, tiazidy, furosemid atď.

Medzi liekmi provokujúci tvorbu kameňa, v závislosti od mechanizmu tvorby kameňa, sa rozlišuje niekoľko skupín:

• 1) ls, ktorých metabolity sú zle rozpustné vo vode: sulfadimezín, sulfacetamid;
• 2) LANY, ktoré zvyšujú obsah v moči endogénnych metabolitov, ktorí spadajú do zrazeniny: 6-merkaptopurín, triamtener;
• 3) LS, ktoré zvyšujú koncentráciu vápnika v moči: furosemid, thiazidis, kyselina etcrinová, vitamín D.

Na prevenciu tvorby kameňa musia byť takéto lieky vyrobené s veľkým množstvom vody.

• 10. Neurologické poruchy; Bolesť hlavy, tremor, kŕče (epileptické záchvaty), extrapyramídové poruchy. Aseptická meningitída, Bloclade z neuromuskulárneho správania, mŕtvica (hemoragická, ischemická), exacerbácia myasténia. Periférna neuropatia, pseudo-premočenie mozgu (alebo intrakraniálna hypertenzia).
• 11. Porušenie vízie: Bolesť v očiach, glaukóm, katarakt, farebné vnímanie porušovania, opuchy rohovky, zákal rohovky, neuritída optického nervu, retinopatia.
• 12. Poruchy : Vestibulárne poruchy, hluchota (strata sluchu).
• 13. Patológia muskuloskeletačného systému : Medzera, poškodenie kostí (osteoporóza, osteomalacia, myopatia alebo myalgia), rhabomiolýza, tendry a zväzky. Drogové ochorenia tkanív kostí a chrupavky (izoniazid, cyklofosfán, chorálkhín). Liek Red Wolf syndróm (anzezín, hydrazidové deriváty kyseliny izonicotínu, penicilíny, aminoglykozidy, tetracyklíny, difenom, novocainamid, tutionacyl deriváty).
• 14. Mentálne poruchy (Môže sa prejaviť pred poruchami spánku do ťažkých mentálnych stavov): excitácia, delirium alebo zmätenosť, depresia, ospalosť, halucinačné stavy, hypologijské, mania alebo excitácie, paranoidných alebo schizofrenových reakcií, poruchy spánku (tabuľka 3.5).

Moderná úroveň vedomostí je v súčasnej dobe v súlade s klasifikáciou, ktorá je založená na návrhoch.

O. L. WADE A L. BAILEY, M. ROLINS A V. THOMPSON, Následne upravené R. D. Roies. Táto klasifikácia je schválená tým, kto často nazývaný "abecedné" ( A B C D E ), Používa sa v práci národných a regionálnych centier na štúdium PD LS v rôznych krajinách sveta av programe WHO na medzinárodnom monitorovaní drog. Podľa tohto programu je NDR podmienečne rozdelený do nasledujúcich typov.

• Typ A. Najčastejšie (90% NLR). Nežiaduce nežiaduce reakcie závislé od dávky (farmakologické vedľajšie účinky, toxické vedľajšie účinky, sekundárne účinky). Spojené s farmakodynamikou liekov alebo toxicitou samotnej molekuly. Závisí od koncentrácie liekov a (alebo) na citlivosti cieľových molekúl. Predvídateľná, akcia závislá od dávky. Typ na báze NLR ALE Olovo "nešpecifické" mechanizmy, ako je poškodenie bunkových membrán, bunkovej respiračnej poruchy, inhibícia syntézy proteínov, porušenie fungovania bunkového cyklu atď. V niektorých prípadoch je toxicita molekuly LS selektívna s ohľadom na určité orgány (organotoxicity) av iných prípadoch je polyorgan porážka. Frekvencia a závažnosť sú určené genetickými faktormi (farmakogenetickými látkami), olom a vekom, závažnosťou priebehu hlavného ochorenia. Závisí od trvania použitia a spôsobu zavádzania liekov. Charakterizované zvýšením koncentrácie liečiva v plazme nad terapeutickým rozsahom.
• Typ V. Nežiaduce nežiaduce reakcie imunoalergnej Genesis. Typ alergických reakcií vzniká (imunologický mechanizmus). Nepredvídateľné, nezávisí od dávky, často majú vážne následky, zvyčajne je potrebné prestať prijímanie liekov. Patogeneticky rozlišuje anafylaktické reakcie, cytotoxické reakcie, reakcie imunitného komplexu, pomaly precitlivenosť pohybu.

Tabuľka 3.5

LS spôsobuje duševné poruchy

Mentálne poruchy
Nespavosť	Kofeín, fenamín a iné psychostimulanty, sulpirid, haloperidol, p-blokátory, atorvastatín
Zvýšená ospalosť	Spiace prostriedky, Tranquilizéry, antiepileptické činidlá, neuroleptiká, adhemetiopín, alopurinol, alprazolam, amlodipín, p-blokátory, atorvastatín
Zvýšená podráždenosť, vzrušivosť	Kofeín, anti-epileptické činidlá, tolperizón, sulpirid, trankvilizátory, aminofilín, antolol
Akútna psychóza	Glukokortikosteroidy
Porušenie koordinácie pohybov	Aminoglykozidy, amantadín, trimetoprim, alprazolam
Mentálna depresia

Anafylaktické reakcie sú spojené s produktmi IGE, degranuláciou žírnych buniek a mediátormi izolovaných (histamín, serotonín, leukotriény). Sú spôsobené antibiotikami, sulfónamidmi, NSAID, atď. Sa prejavujú ako anafylaktický šok, opuch, urtikária, bronchospazmus, kožné vyrážky, konjunktivitída.

Cytotoxické reakcie sú spojené s aktiváciou komplementového systému. Spôsobené sulfanimamidmi, pyrazolónové deriváty, fenotiazín, barbituráty. Knižová hemolytická anémia, agranulocytóza, trombocytopénia.

Reakcie imunitných komplexov sú spôsobené tvorbou IgG a imunitných komplexov. Sprevádzané porážkou rôznych tkanív (artritída, jade, vaskulitída, myokarditída, hepatitída). Pri použití novocainanmamidu, prejavujúci sa syndrómom podobným lupusom atď.

Precitlivenosť pomalého typu sa prejavuje dermatotoxikózami alebo toxickým epidermálnym nekrolizmom (syndróm Layella). Synonym - neuspustený syndróm kože, môže sa vyskytnúť proti pozadia liekov liekov, ako je chlórprichctic, a sa prejavuje s jasným erytémom, tvorbou žiarovky a odmietnutia postihnutej kože. V ťažkých prípadoch môže človek stratiť až 80% pokožky. Ďalší prejav - Stevens - Johnsonov syndróm (dermato-stomatofthalmit), napríklad pri aplikácii doxycyklín. Dôkladná zbierka farmakologickej anamnezy, vrátane alergických, berúc do úvahy krížové alergie, aby sa zabránilo tomu.

Porovnanie prvých dvoch typov reakcií je uvedený v tabuľke. 3.6.

Tabuľka 3.6.

Porovnávacia charakteristika typu NLP ALE a typ Na adrese

• Typ S. Tolerancia. Potlačenie produkcie hormónov. Kumulatívne účinky.
• Typ D. Karcinogénne a mutagénne PD. Teratogénne pd. "Talidomidaya" tragédia - použitie tavidomidu u gravidných žien ako sedatívneho činidla (1960.).

Podľa stupňa rizika drog pre plod (teratogenita, embryotoxicita a fetotoxicita), ktorá používa šesť kategórií: A, B, C, D, E, X.

Kategória: Experimentálne štúdie neodhalili teratogénne účinky alebo komplikácie pozorované u zvierat neboli nájdené u detí, ktorých matky užívali lieky zahrnuté v tejto skupine (inzulín, aspirín, metronidazol).

Kategória C: Zvieratá odhalila teratogénny alebo embryotoxický účinok lieku, kontrolované testy neboli vykonané buď účinok lieku nebola študovaná (izoniazid, fluorochinolóny, gentamicín, anti-parkinsonické lieky, antidepresíva).

Kategória E: Zrušenie syndróm je reakcia tela vyplývajúca z ukončenia alebo zníženia príjmu liekov a zhoršením stavu pacienta (vývoj symptómov alebo stavov, na odstránenie lieku, a niekedy aj výskyt kvalitatívne nových príznakov alebo štátov, ktoré boli chýbajú u pacienta predtým). Príklady: zvýšenie krvného tlaku po zrušení hypotenzného lieku; Posilnenie angíny po zrušení anti-naniginálnych liekov, storno syndróm po náhlom zrušení kortikosteroidov. Mechanizmus výskytu storno syndrómu s dlhodobým príjmom kortikosteroidov spojených s porušením regulácie uvoľňovania endogénnych hormónov je znázornený na obr. 3.2.

Obr. 3.2.

Kategória X: Ukazuje sa teratogénny účinok liekov tejto skupiny, ich príjem je kontraindikovaný pred a počas tehotenstva (izotretinoín, karbamazepín, streptomycín). K množstvu liekov, ktorých použitie je kontraindikované počas dojčenia, zahŕňa:

• Ciprofloxacín (artropatia);
• chloramfenikol (supresia kostnej drene);
• Rádioaktívny jód (zničenie štítnej žľazy);
• Zlaté prípravky (vyrážka, jade, hepatitída);
• cyklofosfamid (neutropénia);
• lieky obsahujúce jód;
• amiodarón (poškodenie štítnej žľazy);
• Androgény;
• Ergotamín (vracanie, hnačka);
• Laxatívne prípravky (hnačka).

Okrem toho je potrebné si uvedomiť, že niektoré lieky potláčajú laktáciu (bromokriptín, thiazidové diuretiká, kombinované orálne antikoncepcie), takže by nemali byť aplikované v ošetrovateľských ženách.

ABSTINEENT STAV (Storno syndróm) vstupuje do štruktúry stredných a posledných fáz závislosti od psychoaktívnych látok. Abstitívny stav je skupina príznakov rôznych kombinácií a závažnosti, ktorá vyplýva z úplného ukončenia látky alebo zníži jeho dávku po opakovanom opakovanom, zvyčajne dlhej a (alebo) vo vysokých dávkach použitia tejto látky. Začiatok a priebeh storno syndróm sú časovo obmedzené a zodpovedajú typu látky a dávky, ktoré sú priamo predchádzajúce abstinencii. Zrušenie syndróm môže komplikovať kŕčmi. Fyzikálne poruchy sa môžu líšiť v závislosti od použitej látky. Tiež charakteristické pre storno syndróm duševných porúch (napríklad úzkosť, depresia, kúpeľné poruchy). Pacient zvyčajne označuje, že syndróm zrušenia je uľahčený následnou spotrebou hmoty.

Napríklad syndróm zrušenia spôsobeného užívaním alkoholu sa prejavuje túžbou používať alkohol. Charakterizuje jazyk Tremera, očné viečka alebo podlhovasté ruky; potenie; Nevoľnosť alebo zvracanie. Tachykardia alebo arteriálna hypertenzia, psychomotor-arousal, bolesť hlavy, nespavosť. Typicky, pocit ochorenia alebo slabosti. Epizodické vizuálne, hmatové, sluchové halucinácie alebo ilúzie sú možné; veľké konvulzívne záchvaty; Depresívne a dysforické poruchy.

Prideľujú sa nasledujúce diagnostické kritériá pre abstinenciu (stornajúci syndróm).

• 1. Mali by existovať jasné údaje o nedávnom ukončení recepcie alebo znížených dávok látky po použití tejto látky zvyčajne dlhú dobu a (alebo) vo vysokých dávkach.
• 2. Symptómy a znaky zodpovedajú známym vlastnostiam stavu zrušenia konkrétnej látky alebo látok.
• 3. Symptómy a príznaky nie sú spôsobené lekárskou poruchou, ktorá nesúvisí s používaním tejto látky a nemôžu byť lepšie vysvetlené inou mentálnou alebo behaviorálnou poruchou.

Diagnostika stornotu by sa mala objasniť zodpovedajúcimi päťmiestnymi kódmi. Zrušenie syndróm zodpovedá triede V (duševné poruchy a poruchy správania, F10 - F19) medzinárodnej klasifikácie 10. preskúmania revízie (ICD-10). Syndróm zrušenia môže byť spôsobený použitím alkoholu, opioidov, kanabinoidov, sedatívnej alebo spanie piluliek, kokaínu, iných stimulantov (vrátane kofeínu). Storno syndróm spôsobuje použitie tabaku, prchavé rozpúšťadlá, halucinogén, súčasné použitie niekoľkých omamných liekov a používanie iných psychoaktívnych látok. Diagnóza drogovej závislosti je zvýšená, ak je možné určiť závislosť na psychoaktívnych látkach zahrnutých v oficiálnom zozname omamných liekov, psychotropných látok a ich prekurzorov, ktoré majú byť kontrolované v Ruskej federácii (zoznamy I, II, III) (vyhláška Vláda Ruskej federácie 30. júna 1998 č. 681). Drogová závislosť je závislá na opioidy (F11), kanabinoidy (F12), kokaín (F14). Identifikácia spotrebovaných psychoaktívnych látok sa vykonáva na základe uplatňovania samotného pacienta, objektívnej analýzy moču, krvi atď. Alebo iné údaje (prítomnosť liekov pacienta, klinické príznaky a príznaky, správy z informovaných tretích zdrojov). Vždy sa odporúča získať podobné údaje z viac ako jedného zdroja. Cieľové (laboratórne) analýzy poskytujú najzreteľnejšie dôkazy o používaní psychoaktívnych látok v súčasnosti alebo v nedávnej minulosti, hoci možnosti tejto metódy sú obmedzené na predchádzajúce použitie alebo úroveň použitia v súčasnosti.

Počet chorôb môže zmeniť citlivosť tkaniva. Niektoré príklady sú uvedené v tabuľke. 3.7.

Tabuľka "3.7.

Citlivosť tkaniva

Ochorenie
	Posilnenie oneskorenia tekutiny	Kortikosteroidy, indometacín, fenylbutazón, propranolol
Respiračný zlyhanie	Cudzie dýchania, kóma	Smutné, sedatívne, narkotické analgetiká
Bronchiálny	Bronchospazmus	β-adrenolays, aspirín
Infekčný mononukleóza	Zvýšenie frekvencie vyrážky	Ampicilín
Prostatitída a adenoma prostata	Akútne meškanie moču	Diuretiká, tricyklické antidepresíva
Ochorenia	Infekcia hematopoézy, krvácanie	Chloramfenikol, antikoagulanciá
Hypotyreóza	Zvýšená citlivosť v dôsledku spomalenia eliminácie	Srdcové glykozidy

Treba pripomenúť, že použitie lacných generíkov, odlišných od pôvodných liekov obsahom pomocných látok, môže tiež zvýšiť riziko vzniku NDR. NPR nemocnica je najčastejšie spojená s vymenovaním antibiotík (až 25-30% všetkých vedľajších účinkov), chemoterapeutických činidiel, analgetík, psychotropných liekov, srdcových glykozidov, diuretických antidiabetických liekov, draslíkových prípravkov.

V ambulantnej praxi NDR často spôsobujú nasledujúce lieky:

• srdcové glykozidy;
• GK-hormóny;
• hypotenzné lieky;
• antikoagulanciách;
• Niektoré diuretiká;
• antibiotiká;
• nesteroidné protizápalové fondy;
• Orálne antikoncepcie.

Metódy diagnostiky NPR.

• 1. Anamnéza medicíny. Diagnóza NDR zahŕňa zber liečivých dejín so zriaďovaním skutočnosti prijímania drog a biologicky aktívnych prísad (BAA) a vytvorenie spojenia medzi NDR a skutočnosťou prijímanie drog alebo BD. Federálny zákon z 2. januára 2000 č. 29-FZ "o kvalite a bezpečnosti potravinárskych výrobkov" tvrdí, že potravinové dodávky súvisia s potravinovými výrobkami a určuje ich ako "... prírodné (identické prirodzené) biologicky účinné látky určené na použitie v rovnakom čase s jedlom alebo úvodom do kompozície. " Podľa rozkazu Ministerstva zdravotníctva Ruska z 26. marca 2001 č. 89 "o štátnej registrácii nových potravinárskych výrobkov, materiálov a výrobkov parfumérie a kozmetických výrobkov, prostriedkov a výrobkov pre hygienu ústnej dutiny, tabak Produkty "BAA nie je len zvýraznené v samostatnej skupine, ale aj klasifikované na základe rôznych zdrojov. Nadmerná spotreba potravinových doplnkov obsahujúcich esociálne lipidy (rybieho oleja), prírodné minerály (jód), liečivých rastlín môžu byť sprevádzané NPR.
• 2. Vytvorenie spojenia medzi rozvinutým NPR a skutočnosťou recepcie. Je potrebné stanoviť čas prijímania drog a čas NPR. Určite korešpondenciu farmakologického účinku liekov NPR, ako aj frekvenciu vývoja údajného NPR v populácii a frekvenciu registrácie podozrenia z podozrenia z podozrenia. Laboratórne štúdie.
• 3. Stanovenie koncentrácie LS u pacienta v krvi plazme. Vedenie provokatívnych testov s hodnotením reakcie na podozrivý (podozrivý liek je zrušený, s opätovným bodom po 2-3 dňoch). Pri použití prípravkov s vysokou molekulovou hmotnosťou je užitočné použiť kožné testy. Pozitívny výsledok potvrdzuje prítomnosť IgE protilátok. Pozorne sa vzťahujú na negatívny výsledok, pretože môže indikovať buď absenciu špecifických protilátok IgE alebo nešpecifické činidlo. Za škody na orgánoch sa uskutočňuje potrebné spektrum laboratórnych štúdií (napríklad keď poškodenie obličiek je analýza moču, biochemický krvný test atď.). Komplex štúdií o aktivácii imunobiologických mechanizmov sa uskutočňuje - antinukleárne protilátky (liek lupus), metabolit histamínu v moči (reakcia precitlivenej typy), určujúce tryptázy (krútiaci momentový bunkový aktivačný marker), test transformácie lymfocytov.
• 4. Inštrumentálny výskum. V závislosti od klinického prejavovania NDR sa vykonávajú ďalšie inštrumentálne štúdie (elektrokardiografia, echokardiografia, elektroencefalografia, gastroduodenoskopia, spirometria, rádiografia atď.).
• 5. Klinický stav pacienta v dynamike. Denné posúdenie blahobytu s kontrolou objektívneho stavu pacienta.

Etapy výskumu NLR:

• Predklinické (experimentálne) štúdie - štúdia akútnej a chronickej, ako aj špecifickej toxicity novej siete LAN;
• Klinické štúdie;
• Výskum postregister;
• Spontánne správy.

Tu sú niektoré príklady PPR, ktoré sú identifikované metódou spontánnych správ:

• β-blokátory - diplopia;
• Cinnarizín - extrapyramídové poruchy;
• Enalapril - angioedémový edém;
• Fenylbutazón - agranulocytóza;
• Asthemisol - arytmií.

Subjekty liečby drog sú povinné podávať správy Federálnemu výkonnému orgánu, ktorého kompetencia zahŕňa implementáciu štátnej kontroly a dohľadu v oblasti zdravia a jej územné orgány všetkých prípadov nežiaducich liekových reakcií a vlastností lieku interakcie s inými liekmi nespĺňajú informácie, obsiahnuté v pokynoch na ich používanie. Zlyhanie nesúhlasu alebo skryť informácie osoby, ktorá sa stala známa povahou svojich odborných činností, nesú disciplinárnu, administratívnu alebo trestnú zodpovednosť v súlade s právnymi predpismi Ruskej federácie.

V Rusku sa aktívne pracuje 20 regionálnych bezpečnostných monitorovacích centier (NA vo všetkých regiónoch); Federálne monitorovacie centrum pre bezpečnosť LS je v Moskve. Medzinárodné centrum NLP je v UPPSAL (Švédsko).

• Nežiaduce nežiaduce reakcie liekov / ed. A. T. Burbello. Petrohrad., 2008.
• ZobraťO . L. Beeley L. Nežiaduca reakcia na liečivá. 2πί | Ed. Londýn, 1976.
• Rawlins M., Thompson U ". Mechanizmy nežiaducich liekových reakcií // Davies D. (ed.). Učebnica o nežiaducich liekových reakciách.
• Royer R. J. Mechanizmus účinku ADR: Prehľad // farmakoepidémia a droga SAF. 1997. 6. Služba. 3. P. 843-850.

Regulačné nariadenie tejto sféry bolo venované diskusii účastníkov úseku v rámci roku 2015 "farmaceutický".

Na konci minulého roka predseda Ruskej federácie podpísal federálny zákon č. 429-FZ "o zmene a doplnení federálneho zákona č. 61-FZ" o zmluvných liekoch "(ďalej len" zákon). Tento zákon zaviedol a Nový postup monitorovania účinnosti a bezpečnosti liekov nachádzajúcich sa v obehu v Ruskej federácii, - Pharmaconadzor. Monitorovanie sa vykonáva na identifikáciu, posúdenie a zabránenie nežiaducich účinkov užívania drog. Po prijatí informácií o prítomnosti negatívnych faktorov v \\ t Použitie LP, vr. V priebehu vykonávania farmakonusov kontrolných a dozorných orgánov cudzích krajín sa vyrieši otázka pozastavenia používania lieku.

Zákon zmenil požiadavky na spontánne vykazovanie. Subjekty odvolania LS sú povinné podávať správy nielen o vážnych a nepredvídaných nežiaducich reakciách (HP). Teraz je to jemnejšie prispôsobiteľné množstvo naliehavého a pravidelného podávania správ, ktoré sa zvažuje v zákone o regulácii titulkov, zástupca vedúceho úradu Organizácie štátnej kontroly kvalitných zdravotníckych produktov Roszdravnadzora Sergey Glagolev.

Zákon zaviedol všeobecné normy práce v oblasti systému farmakonadzírov a poskytol právny štatút riadnej praxe farmakonadzoru (dobrej farmakovigilančnej praxe alebo GVP), ktorá sa nedávno stala neoddeliteľnou súčasťou bezpečnostných záruk, efektívnosti a kvality LP na celom svete . Držitelia alebo majitelia registračných osvedčení o drogách, právnických osvedčeniach, právnických osvedčení, v názve, ktorých povolenia na klinické štúdie v Ruskej federácii sú povinné vykonávať prijímanie, spracovanie, spracovanie, analýzu a skladovanie žiadateľov od subjektov odvolania LS a štátne orgány prehľadov vedľajších účinkov, nežiaducich reakcií, vážnych a nepredvídaných nežiaducich reakcií pri používaní liekov.

Pri identifikácii informácií o závažných a nepredvídaných nežiaducich reakciách, ako aj iných skutočnostiach, ktoré majú vplyv na zmenu pomeru očakávaných prínosov na možné riziko používania drog, držitelia alebo vlastníci osvedčení o registrácii LP sú povinné prijať opatrenia na odstránenie negatívnych účinkov Použitie takýchto liekov a dodatočné akvizície údajov o ich účinnosti a bezpečnosti.

Zmeny umožňujú, aby RoszdravNadzor pozastaviť prípravu lieku v neprítomnosti vykonávania požiadaviek farmakonuse. Ide o účinné opatrenie ochrany pacientov pred použitím potenciálne nebezpečných liekov.

V snahe zákona č. 429-FZ Roszdravnadzorzor vyvinul návrh príkazu "o schválení postupu vykonávania farmakonadzéra". Tento regulačný právny akt bude distribuovaný všetkým účastníkom liečenia liekov. Jeho hlavným cieľom je stanoviť požiadavky na vykonávanie farmakonuse; Identifikácia noriem, ktorými sa riadia otázky predloženia na RoszdravNadzorové subjekty lieku o liečbe informácií o nežiaducich reakciách a iných otázkach bezpečnosti LS; Aktivity Roszdravnadzoru pre zber, spracovanie a analýzu údajov o bezpečnosti liekov; Rovnako ako otázky realizácie držiteľov registračných osvedčení a organizácií, v názve, ktorého názov povolenia na klinický výskum, zodpovednosti za zabezpečenie bezpečnosti LP, pri identifikácii nových údajov o ich bezpečnosti. Poradie objednávky je harmonizované s vedením riadnej praxe Pharmakonadzoru (GVP) euroázijskej hospodárskej únie (EAEU).

Po prvé, tento dokument upravuje požiadavky na spontánne a urgentné vykazovanie. Obsahuje podrobné požiadavky na urgentnú správu o určitých typoch nežiaducich reakcií osobitne pre držiteľov registračných osvedčení (RU), organizácií vykonávaných klinickým výskumom a zdravotníckymi organizáciami.

Projekt objednávky reguluje odporúčané vykazujúce vzorky. Formy hlavných dokumentov - Oznámenie nežiaducej reakcie na registrovaný LP, oznámenie spoločnosti HP pre liek v klinickej štúdii, pravidelnú správu o bezpečnosti registrovaného LP (CC), správy o bezpečnosti LP, študovaná Klinické štúdie (ROB), plán riadenia rizík (PUR) - Harmonizované s príručkami ICH a GVP EAEU.

Pri identifikácii nových bezpečnostných problémov sú držitelia LP povinní predložiť plány riadenia rizík Rossnadzor.

Správy o spoločnosti HP sú zaslané do Roszdravnadzororu v elektronickej forme alebo poštou, faxom a CC, Rob a PUR - elektronicky. Už asi 20% informácií vstúpi do tohto formulára, zdôraznil S.V. Slovesá.

V návrhu objednávky sú minimálne požiadavky regulované, po zbere, z ktorého odpočítavanie regulačných termínov začína spontánne správy o nežiaducich reakciách. Ide o štyri štandardné kritériá, ktoré znamenajú identifikáciu pacienta, príznaky nežiaducej reakcie, liečivo a odosielateľa týchto informácií. Termín zastupujúce spontánne správy o významných reakciách držiteľov RU a organizácií vykonávaných klinickými štúdiami - nie viac ako 15 kalendárnych dní od okamihu, keď sa tieto štyri podmienky stretávajú.

Okrem toho sú stanovené požiadavky na správu o závažnom HP, ktoré sa vyskytli v dôsledku nesprávneho výkladu pokynov pre LP. Je dôležité, aby v prípadoch, keď je liek nesprávne uplatňovať lekári kvôli, povolenie, fuzzy inštrukcie o tom, ako ho používať, takéto správy obsahovali špeciálne informácie.

Požiadavky na spontánne vyhlásenia znamenajú nezávislú prácu s vedeckou literatúrou. Teraz by držitelia podniku mali posielať informácie o literárnych zistení Rossnadzoru, meniaci sa pomer očakávaných prínosov pre možné riziko používania LP.

Ďalší aspekt, ktorý sa týka väčšieho stupňa nadnárodných výrobcov. Pri vykonaní zmien pokynov, zmena v poradí dovolenky z lekární, pozastavenie žiadosti, zrušenie štátnej registrácie alebo iných obmedzení odvolania LP na území zahraničných krajín v súvislosti s odhaľovaním HP, \\ t Držiaky RUD sú povinní zaslať urgentnú správu ROSZDRAVNZZORNUSKU.

Nový štandard pre CC, ktorý bol prijatý v dokumentoch euroázijskej hospodárskej únie, je zameraný, ktorý je dôležitý, nie je to tak ďaleko na zozname individuálnych nežiaducich reakcií, pokiaľ ide o integrálne hodnotenie pomeru dávok a rizík. Inými slovami, držiteľ železničného podniku je povinný tvrdiť možnosť zachovania drog na trhu v rámci opatrení na zabezpečenie jej bezpečnosti alebo tvrdiť prijatie dodatočných opatrení na minimalizáciu rizík.

Periodické správy o bezpečnosti Registrované LPS sú predložené spoločnosti Roszdravnadzoróza na 100 kalendárnych dní po uzavretí HP a ďalších informácií o bezpečnosti a účinnosti LP. Pre tie drogy, termíny a frekvencia predloženia POBL, ku ktorému nie sú schválené spoločnosťou Roszdravnadzoróza, sa funkčný termín prezentácie počíta od dátumu prvej štátnej registrácie lieku na svete.

RoszdravNadzorzor dostane právo požiadať o mimoriadnu SB v držiteľa, keď zistím HP, nie je obsiahnuté v pokynoch a zmena pomeru očakávaných prínosov pre možné riziko používania LP. Zdá sa tiež za 100 kalendárnych dní po ukončení obdobia zberu údajov. Je mimoriadne dôležité pre rýchlu reakciu na nové údaje o bezpečnosti LP, hovorí S.V. Slovesá.

Projekt ROZPRAVNADZOR je tiež zavedený požiadavky na bezpečnostné správy LP, študované v klinických štúdiách. Rob sa aplikuje ročne, spolieha sa na dátum zaradenia prvého pacienta do klinických štúdií tohto lieku na svete. Zaviedol aj mimoriadny pohľad na túto správu.

Objednávka je harmonizovaná nielen s riadnou praxou Farmakonadzéra euroázijskej hospodárskej únie, ale aj s právnymi predpismi o technickom nariadení, ktorý stanovuje priamu zodpovednosť výrobcu na zabezpečenie účinnosti a bezpečnosti výrobkov. Na základe toho, keď identifikuje informácie, ktoré vytvárajú hrozbu pre život a zdravie pacienta, musí RoszdravNadzor poslať držiteľovi HAN, aby vykonáva nezávislé overenie presnosti týchto skutočností a vyvinula plán riadenia rizík. Okrem toho, že počas prípravy tohto plánu je držiteľ železstva tiež povinný prijať opatrenia zamerané na prevenciu alebo minimalizáciu rizík spojených s používaním LP.

Plán riadenia rizík je zaslaný ROSZDRAVNADZOR do 60 pracovných dní po prijatí žiadosti od regulátora potreby rozvíjať. PUR by sa malo prispôsobiť špecifikám domáceho systému zdravotnej starostlivosti. Opatrenia na minimalizáciu rizík vhodných pre ostatné krajiny nemôžu vždy pracovať v našej krajine. PUR v súlade s Roszdravnadzorom. Regulátor môže posielať požiadavky na zmenu a pridanie štruktúry.

Vykonávanie opatrení na plánu riadenia rizík - Môžu to byť výskum, opatrenia na prevenciu škôd atď. - by mal byť monitorovaný výrobcom. Podávanie správ o účinnosti týchto činností by sa malo uchovávať v spoločnostiach, a tiež predložiť Roszdravnadzor, vrátane. Ako súčasť druhej.

ROSZDRAVNADZOR dostane možnosť vykonávať inšpekcie ako súčasť vyšetrovania nežiaducich reakcií. Môžu to byť inšpekciou zdravotníckych organizácií na súlad liečby pacientov s postupmi a normami pre poskytovanie zdravotnej starostlivosti. Môže to byť výber LA vzoriek, ktoré spôsobili reakciu alebo archívne vzorky v potrebných prípadoch.

Aj Roszdravnadzor môže navštíviť farmaceutických výrobcov s cieľom posúdiť vykonanie legislatívnych povinností na farmakonador. Samozrejme, zásadné zmeny v požiadavkách na monitorovanie bezpečnosti liekov, zvýšenie úlohy výrobcu diktuje potrebu vytvoriť systém integrovaných regulačných požiadaviek na systém farmakonučných podnikov, povedal S.V. Slovesá.

Od 1. januára 2016 nadobudne účinnosť Dohoda o jednotných zásadách a nariadeniach na liečbu drog v rámci EAEU. V kontexte tohto podujatia je zhoda výrobcu práce rozhodujúca pre požiadavky primeranej praxe farmakonadora. Tento dokument nadobudne účinnosť súčasne ako rád Ministerstva zdravotníctva Ruska a ako dokument EAEEC (projekt bol vyvinutý).

Pravidlá správnej praxe farmakonadzoru sú založené na ideológii ISO 9000 - séria medzinárodných noriem opisujúcich požiadavky na systém riadenia kvality organizácií a podnikov. To znamená obmedzenie štandardizácie všetkých kľúčových bodov práce - podanie spontánnych správ, hodnotení rizík, príprava plánov riadenia rizík atď. Vytvoria sa požiadavky na nezávislý audit regulačných orgánov spoločnosti a kontrolných orgánov. Okrem toho sa predpokladá nezávislá predikcia rizík používania LP v období po registrácii a priebežnom vzdelávaní a zlepšovaní zamestnancov.

Všetky informácie o organizácii systému farmakomakony farmaceutickej spoločnosti sa teraz uchovávajú v samostatnom dokumente - hlavnom súbore. Toto nie je opis systému farmakonuse, ktorý bol predložený skôr v registračnom súbore. Tento dokument, ktorý je neustále revidovaný výrobcom a nachádza sa na území colnej únie. Môže byť uložený v papierovej alebo elektronickej forme. Hlavný súbor je možné skontrolovať počas kontroly a požadované počas registrácie LP.

Dokument obsahuje aj požiadavky na oprávnenú osobu na farmakonadore. Ideológia GVP je vo veľkej miere založená nielen na vysokokvalitnej spätnej väzbe, ale aj na Únii. Na území colnej únie by preto malo byť takéto povolené, ktoré je osobne zodpovedné za plnenie požiadaviek farmakonadzéra. Mal by byť k dispozícii regulačným orgánom, obrazne hovoriť 24 hodín denne 7 dní v týždni. Je priradený na udržanie systému farmakonadzírov v pracovnom stave.

Je zrejmé, že je potrebné posilniť úlohu výrobcu v systéme farmakonuse. Teraz sa neohrozuje na podanie správ, je to nezávislá práca výrobcu s hrozbami na zmenu pomeru prínosov a riziko lieku na trhu.

Proces riadenia rizík pozostáva z 3 vzájomne prepojených a opakovaných etáp:

• vypracovanie charakteristík profilu bezpečnosti liekov, vrátane známych a neznámych aspektov;
• plánovanie aktivít farmakonadrózy o vlastnostiach rizík a identifikácie nových rizík, ako aj nárast celkovej úrovne poznatkov o profile bezpečnosti liekov;
• plánovanie a vykonávanie činností na minimalizáciu dôsledkov rizík, ako aj posúdenie účinnosti tejto činnosti.

6.2 Štruktúry a procesy

6.2.1 Princípy riadenia rizík

Hlavným cieľom procesu riadenia rizík je zabezpečiť používanie lieku na najvyššiu možnú presahujúcu výhodu určitého lieku (alebo súhrn liekov) nad rizikami pre každého pacienta a pre cieľové populácie ako celok. To možno dosiahnuť zvýšením prínosov alebo znížením rizík. Proces riadenia rizík je cyklovaný a pozostáva z opakovaných etáp podľa definície a analýzy rizík a prínosov, ktoré hodnotí pomer rizika vzťahov s určením možnosti optimalizácie, voľby a plánovania metód charakteristík a minimalizovať riziká, vykonávanie Opatrenia na charakterizáciu a minimalizáciu rizík, zber údajov s monitorovaním účinnosti prijatých opatrení.

6.2.2 Zodpovednosť za riadenie rizík v rámci organizácie

Hlavnými účastníkmi procesu priamo zapojeného do plánovania riadenia rizík drog sú držiteľmi registračných osvedčení a oprávnených orgánov členských štátov zodpovedných za reguláciu procesu obehu drog.

6.2.2.1 Držiaky registrácie

Pokiaľ ide o proces riadenia rizík spojený s vyrábaným liekom, držiteľ registrácie je zodpovedný za:

a) zabezpečenie nepretržitého kontroly rizík spojených s používaním lieku v súlade s požiadavkami právnych predpisov členských štátov a prezentáciou výsledkov získaných do príslušných oprávnených orgánov členských štátov;

b) prijatie všetkých potrebných opatrení na minimalizáciu rizík spojených s používaním lieku, ako aj na dosiahnutie najvyššej možnej prínosu, vrátane zabezpečenia spoľahlivosti informácií poskytovaných registračným držiteľom protidrogovej správy, jeho včasná aktualizácia a predloženie nových informácií, ako je prijaté.

6.2.2.2 Oprávnené orgány členských štátov

Zodpovednosti oprávnených orgánov členských štátov týkajúcich sa procesu riadenia rizík sú: \\ t

a) Neustále monitorovanie dávok a rizík drog vrátane posúdenia správ o neželaných nežiaducich reakciách zastúpených držiteľmi registračných osvedčení, zdravotníckych a farmaceutických pracovníkov, pacientov a prijatých z iných zdrojov informácií (v prípade potreby);

b) prijatie vhodných regulačných opatrení na minimalizáciu rizík spojených s drogami a zabezpečenie maximálneho možného prínosu vrátane zabezpečenia presnosti a úplnosti všetkých informácií poskytnutých držiteľmi registračných osvedčení proti drogám;

c) zabezpečenie vykonávania opatrení na minimalizáciu rizík na vnútroštátnej úrovni;

d) Účinná výmena údajov so zainteresovanými stranami v prítomnosti nových dostupných informácií. Táto výmena zahŕňa poskytovanie informácií v príslušnom formáte pacientom, zdravotníckym a farmaceutickým pracovníkom, skupinám pacientov, vedeckých komunít atď.;

e) zabezpečenie prijatia vhodných opatrení na minimalizáciu rizík (s ich definíciou) všetkými držiteľmi registračných osvedčení, pokiaľ ide o originálne a reprodukované, bioanalyhold drogy;

e) predloženie informácií iným oprávneným orgánom členských štátov vrátane oznámenia o akýchkoľvek bezpečnostných činnostiach týkajúcich sa lieku vrátane oznámenia o zmenách informácií o pôvodnom lieku.

6.2.3 Plán riadenia rizík

obsahuje informácie, ktoré musia spĺňať tieto požiadavky: \\ t

a) určiť a charakterizovať bezpečnostný profil lieku;

b) Uveďte, ako doplniť ďalšiu charakteristiku bezpečnostného profilu liečiva;

c) zdokumentované prijatie opatrení na zabránenie alebo minimalizáciu rizík spojených s používaním lieku vrátane posúdenia účinnosti týchto opatrení;

d) zdokumentované plnenie povinností po registrácii s cieľom zabezpečiť bezpečnosť prihlášky zavedenej počas registrácie lieku.

6.2.3.2. Na splnenie požiadaviek uvedených v bode 6.2.3.1 týchto pravidiel musia byť zahrnuté informácie uvedené v PUR: \\ t

a) opis známych a neznámych informácií o bezpečnostnom profile lieku;

b) indikácia, aký je stupeň dôvery, že účinnosť lieku, preukázaná z cieľových populácií počas klinických štúdií, sa dosiahne v každodennej lekárskej praxi a zdokumentovalo možnú potrebu výskumu účinnosti v období po registrácii;

c) špecifikujú plánovanú metódu hodnotenia účinnosti opatrení na minimalizáciu rizík.

6.2.3.3. PUR je dynamicky sa meniaci, nezávislý dokument, ktorý by sa mal aktualizovať počas celého životného cyklu lieku. Pri drogách, ktoré vyžadujú kompilácie prsia, niektoré (časti) pee moduly môžu byť použité, aby sa zostavili prsia.

6.2.4. Štruktúra pur

PUR obsahuje 7 informačných častí:

Časť I - Preskúmanie informácií o liekoch;

Časť II - Špecifikácia bezpečnosti:

modul CI - epidemiológia indikácií na cielených populáciách;

modul CII je predklinická časť;

cVII MODUL - identifikované a potenciálne riziká; Modul CVIII - zovšeobecnené informácie o otázkach bezpečnosti;

Časť III - Plán pre farmakonador;

Časť IV je plán predchádzajúceho výskumu výkonnosti;

Časť V je opatrenia na minimalizáciu rizík (vrátane posudzovania účinnosti opatrení na minimalizáciu rizík); Časť VI - Zhrnutie PUR; Časť VII - Žiadosti.

Ak je PUR zostavený pre niekoľko liekov, pre každý z liekov sa má poskytnúť samostatná časť.

6.2.5. Podrobný opis každej časti PUR

6.2.5.1. Časť I PUR - Prehľad informácií o liekoch (drogy)

Táto časť by mala obsahovať administratívne informácie o PUR, ako aj prehľad informácií o lieku (drogy), na ktorých je kompilovaná.

Zadaná časť musí obsahovať tieto informácie:

a) informácie o účinnej látke: \\ t

• aktívne farmaceutické látky (aktívne zložky) liečiva (lieky);
• farmakoterapeutická skupina (ATX kód (PBX));
• názov držiteľa registračného osvedčenia; dátum a stav prvej registrácie na svete (ak sa uplatňuje);
• dátum a štát, v ktorom sa začalo lekárske použitie (ak je to možné);
• množstvo liekov, ktoré sú zahrnuté v pur;

b) Administratívne informácie o PUR:

• dátum klasifikácie zberu údajov v rámci prúdu; Dátum prezentácie PUR a číslo verzie;
• zoznam všetkých častí a modulov PUR s prezentáciou informácií o dátume a verzii PUR, v ktorom bol posledný čas aktualizovaný a časť alebo modul alebo modul;

c) informácie pre každý liek zahrnutý v PUR:

• obchodných názvov v členských štátoch;
• stručný opis lieku (vrátane: Chemical Class, stručný opis mechanizmu účinku, dôležité informácie o jeho zložení (napríklad pôvod účinnej látky biologických liekov zodpovedajúcich adjuvántom na vakcíny);
• Čítanie (schválené a ponúkané (v prípade potreby); režim dávkovania (schválený a navrhovaný (v prípade potreby);
• dávkové formy a dávkovanie (schválené a ponúkané (v prípade potreby);
• celosvetové regulačné postavenie označujúce krajiny (dátum registrácie alebo registrácie zamietnutia, dátum umiestnenie na trhu, aktuálny stav registrácie, vysvetľujúce pripomienky).

6.2.5.2. Časť II PUR - Špecifikácia bezpečnosti

Účelom tejto časti je reprezentovať stručný prehľad o profile bezpečnosti liekov, čo s uvedením dobre známych bezpečnostných informácií, ako aj definície oddielov bezpečnostného profilu, ktorými nie je bezpečnosť dostatočne študovaná. Špecifikácia bezpečnosti by mala byť súhrnom dôležitých identifikovaných rizík lieku, dôležitých potenciálnych rizík a dôležitých chýbajúcich informácií. Špecifikácia bezpečnosti v PUR tvorí základ programu liečiva a plán minimalizácie rizík.

Špecifikácia bezpečnosti v PUR obsahuje 8 sekcií: Modul CI - epidemiológia indikácií na cielených populáciách; Modul CII je predklinická časť;

modul CIII je účinok lieku počas klinických štúdií;

modul CIV - Populácie neštudovali počas klinických štúdií;

cV MODUL - POTREBNÉ POTREBY; Modul CVI - dodatočné bezpečnostné špecifikácie;

cVII MODUL - identifikované a potenciálne riziká; Modul CVIII - všeobecné informácie o otázkach bezpečnosti.

Špecifikácia bezpečnosti môže obsahovať ďalšie prvky v závislosti od vlastností lieku, programu jeho vývoja a štúdia, vrátane aspektov kvality a ich vplyv na profil bezpečnosti a účinnosti lieku, riziko spojené s formou formácie a ďalších aspektov modifikujúcich bezpečnostného profilu.

6.2.5.2.1. Modul CI PUR - epidemiológia indikácií na cielených populáciách.

Epidemiológia čítania je predmetom popisu a hodnotenia v tomto module. Opis by mal zahŕňať odhad výskyty, prevalenciu, úmrtnosť, spoločnú v cieľovej populácii súbežných ochorení a ak je to možné, by mali byť reprezentované stratifikáciou podľa veku, pohlavia a rasového a (alebo) etnického pôvodu. Mali by sa hodnotiť a popísať aj rozdiely v epidemiológii v rôznych regiónoch. Malo by sa tiež poskytnúť informácie o dôležitých súbežných ochoreniach cieľovej populácie a možným účinkom lieku na súbežnú patológiu. Modul obsahuje informácie o odhadovanom účelom liečiva, napríklad, je liečivo na prevenciu ochorení, aby sa zabránilo určitým vážnym výsledkom v dôsledku určitých ochorení alebo brzdiť progresiu chronického ochorenia. Mal by sa tiež prezentovať stručný prehľad o výbere liečiva v terapeutickom arzenále liekov.

6.2.5.2.2. Modul CII PUR - Predklinická časť.

Tento modul PUR musí obsahovať zhrnutie dôležitých údajov získaných v dôsledku predklinických bezpečnostných štúdií, napríklad:

• štúdium toxicity (kľúčové údaje o toxicite získanej počas štúdie, napríklad, chronická toxicita, reprodukčná toxicita, embryotoxicita, teratogenita, nefrotoxicita, hepatotoxicita, genotoxicita, karcinogenita);
• Údaje o celkových farmakologických vlastnostiach (napríklad vplyv na kardiovaskulárny systém, vrátane predĺženia QT intervalu, nervového systému atď.);
• Údaje o reakciách interakcie prípravku liečiva; Iné údaje o toxicite.

Modul by mal obsahovať informácie o významných toxických vlastnostiach a relevantnosti záverov, keď sa používajú u ľudí. Význam údajov sa určuje vo vzťahu k vlastnostiam lieku, zvláštnosti cieľovej populácie a skúseností s použitím takýchto zlúčenín alebo prístupov k terapii pri použití liekov tej istej skupiny. Okrem toho by sa mali diskutovať o aspektoch kvality, ak môžu výrazne ovplyvniť bezpečnostný profil lieku (najmä dôležité informácie o účinnej látke alebo nečistotách, ako sú genotoxické nečistoty). Ak je liek určený na používanie pôrodných žien, údaje o reprodukčnej toxicite a vplyvu na vývoj plodu, ako aj účinky používania liečiva v tejto skupine pacientov, by mali byť uvedené v dokumente. Informácie o iných špeciálnych skupinách obyvateľstva musia byť uvedené v závislosti od schváleného svedectva a cieľovej populácie, ako aj potrebu špecifických predklinických údajov.

6.2.5.2.3. Modul CIII PUR - účinok lieku počas klinických štúdií.

Modul musí obsahovať údaje o pacientoch, u ktorých boli zahrnuté v klinických štúdiách (v ktorých sa študovalo skupiny pacientov). Údaje by mali byť prezentované vo formáte, ktorý je vhodný na analýzu, napríklad vo forme tabuliek alebo grafov. Objem štúdia populácie by mal byť podrobne opísaný s údajmi o počte pacientov a časový interval (vo forme "pacienta-rokov", "pacienta-mesiace"), počas ktorých boli pacienti vystavení lieku príprava. Údaje o populáciách zahrnutých v klinických štúdiách by sa mali tiež stratifikovať v závislosti od typu výskumu (populácie zahrnuté v oslepenej randomizovanej štúdii, a populácie zahrnuté vo všetkých klinických štúdiách). Stratifikácia podskupín obyvateľstva v prípadoch, spravidla, zahŕňa:

• vek a pohlavie;
• svedectvo;
• dávkovanie;
• rasový pôvod.

Trvanie expozície musí byť znázornené buď graficky (použitím bodov k grafe zodpovedajúcemu počtu pacientov a času) alebo vo formáte tabuľky.

V prípade potreby by sa mali uviesť informácie na štúdium vplyvu na jednotlivé skupiny obyvateľstva (tehotné ženy, ošetrovateľské matky, pacientov s zlyhaním obličiek, zlyhaním pečene, porušovaním kardiovaskulárneho systému, podskupín obyvateľstva s príslušným genetickým polymorfizmom). Mala by sa tiež uviesť závažnosť funkcie obličiek, pečene alebo kardiovaskulárneho systému, ako aj genetického polymorfizmu.

Pri prezentácii údajov o veku by sa mali vybrať kategórie, ktoré súvisia s cieľovou populáciou. Údaje o pediatrických a starších pacientov by mali byť rozdelené v súlade s akceptovanými vekovými kategóriami (napríklad podľa kategórie 65-74 rokov, 75-84 rokov a viac ako 85 rokov pre starších pacientov). Pri drogách s teratogénnym účinkom musí byť stratifikácia založená na vekových kategóriách ženskej časti obyvateľstva podľa detského potenciálu. Konečné výsledky by sa mali predložiť na konci každej tabuľky alebo diagramu (podľa potreby).

S výnimkou prípadov, keď je to potrebné, údaje o klinických štúdiách by sa mali prezentovať všeobecne so súhrn ukazovateľov podľa grafov a sekcií (ak je to odôvodnené). Ak bola rovnaká skupina pacientov zahrnutá vo viac ako jednej štúdii (napríklad pokračovanie otvoreného pozorovania po skončení klinickej štúdie), je zahrnutý v tabuľke pre vekovú skupinu, pohlavie a rasy raz. Ak existuje nezrovnalosť v počte pacientov medzi tabuľkami, má sa podať zodpovedajúce objasnenie.

Ak sa PUR podáva spolu s vyhlásením o vytvorení novej indikácie, samostatne na začiatku tohto modulu av súhrnných tabuľkách by sa mali predložiť údaje o novej dávkovej forme alebo spôsob podávania, klinické štúdie špecifické pre túto indikáciu.

6.2.5.2.4. Modul CIV PUR - Populácie neštudovali počas klinických štúdií.

V tomto module PUR, informácie by sa mali predložiť, na ktorých podskupiny pacientov cieľových populácií neboli študované alebo boli študované len v obmedzenom rozsahu v rámci skupín pacientov zahrnutých v klinických štúdiách. Obmedzenia klinických štúdií by mali byť zastúpené aj z hľadiska relevantnosti kritérií zaradenia a nezaradenia do vzťahu k cieľovým populáciám, ako aj rozdiely, ktoré môžu vzniknúť v závislosti od parametrov štúdií (napríklad nemocnica alebo všeobecná prax). Závery o možnosti prognózovania bezpečnosti pre cieľové populácie by mali byť založené na presnom a podrobnom posúdení obmedzení dostupných údajov klinických štúdií alebo ich neprítomnosti pre všetky podskupiny. Musia sa predložiť informácie o obmedzeniach klinickej databázy vo vzťahu k detekcii nežiaducich reakcií z nasledujúcich dôvodov.

• počet pacientov zahrnutých do štúdie; kumulatívny účinok lieku (napríklad špecifická organootoxicita);
• trvanie použitia (napríklad pri hodnotení karcinogenity).

Ak neexistujú žiadne informácie, môžu byť vážne riziko pre cieľové populácie, tieto informácie by mali byť zahrnuté aj ako bezpečnostný problém v module CVTC PUR.

6.2.5.2.4.1. Skupiny pacientov by mali zahŕňať nasledujúce populácie (ale nemusia byť obmedzené na ne):

• deti a dospievajúci - deti (od narodenia do 18 rokov, s prihliadnutím na rôzne kategórie súvisiace s vekom alebo (v prípade potreby), pričom sa zohľadnia iné skupiny, ktoré sú významné z hľadiska rozvoja, to znamená, že zohľadní osobitné obdobia rozvoja) ; \\ T
• starších pacientov. Dôsledky používania liekov u pacientov starších ako 65 rokov by sa mali posudzovať. Hodnotenie musí zohľadniť najviac starších zástupcov tejto skupiny. Hodnotenie vplyvu sprievodnej patológie alebo narušenia funkcie orgánov (napríklad obličky, pečeň) vo vzťahu k tejto populačnej podskupine sa uskutočňuje s prihliadnutím na možnú súčasnú prítomnosť viacerých faktorov (napríklad viacnásobnú sprievodnú patológiu a viaczložkovú liečivo Terapia, ktorá má simultánny účinok, ktorý modifikuje bezpečnostný profil lieku produktu). Pri predpisovaní lieku v tejto podskupine pacientov je potrebné odhadnúť potrebu plánovaného postupu laboratórneho skríningu. Neželané nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť obzvlášť nebezpečné pre starších pacientov (napríklad závraty alebo vystavenie centrálnemu nervového systému);
• tehotné alebo ošetrovateľské ženy. Ak cieľová populácia zahŕňa ženy vo veku pôrodu, mali by sa zvážiť dôsledky používania lieku počas tehotenstva a dojčenia. Ak liek nie je určený špeciálne na použitie počas tehotenstva, je potrebné odhadnúť výsledky a priebeh akýchkoľvek tehotenstiev, ktoré boli zaznamenané počas klinickej štúdie lieku. V prípade, že podmienka na zaradenie do klinickej štúdie bolo použitie antikoncepcií, analýza prietoku a endowards tehotenstva by mala obsahovať aj analýzu dôvodov, prečo opatrenia antikoncepcie neboli úspešné (ak sa uplatňujú), ako aj následky na použitie v \\ t Menej kontrolované podmienky každodennej lekárskej praxe;
• pacientov s poškodenou funkciou pečene;
• pacienti s poškodením funkcie obličiek;
• pacienti s ďalšími významnými súbežnými ochoreniami (napríklad kardiovaskulárnou patológiou, stavmi imunodeficiencie);
• pacienti, závažnosť ochorenia, ktorá sa líši od študovaného počas klinického výskumu. Mali by existovať akékoľvek skúsenosti s používaním liečiva u pacientov s rôznymi stupňami gravitácie ochorenia, najmä ak je nárokované čítanie obmedzené na pacientov so špecifickým stupňom závažnosti ochorenia;
• podskupiny pacientov, ktorí sú nositeľmi dobre známeho a relevantného genetického polymorfizmu. Mal by sa zvážiť stupeň farmakogenerovaného účinku, účinok používania liečiva u pacientov s neznámymi alebo rôznymi genotypmi, dôsledky použitia genetických biomarkerov v cieľovej skupine pacientov. Je možné odhadnúť možný vplyv na cieľovú populáciu, ako aj určiť, koľko používania liečiva u pacientov s neznámym alebo vynikajúcim genotypom môže byť bezpečnostný problém. Ak sa určil potenciálne klinicky významný genetický polymorfizmus, ale nie úplne študovaný počas programu klinického vývoja, malo by sa to považovať za chýbajúce informácie a (alebo) potenciálne riziko. Tieto informácie by sa mali odrážať aj v špecifikácii bezpečnosti av pláne farmakonuse. Definícia tohto fenoménu ako bezpečnostných problémov sa odhaduje na základe klinického významu možných dôsledkov;
• pacientov s rôznym rasovým a (alebo) etnickým pôvodom. Skúsenosti by sa mali zvážiť u pacientov s rôznym rasovým a (alebo) etnickým pôvodom, ako aj vplyv tohto rozdielu o účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetike v cieľových populáciách. Ak existuje pravdepodobnosť vplyvu rozdielov medzi rasovými alebo etnicikmi, účinnosť lieku sa vykoná posúdenie možnej potreby postmontácie výskumu efektívnosti.

6.2.5.2.5. Modul CV PUR - konečná aplikácia aplikácie.

Účelom tohto modulu PUR je prezentácia informácií o počte pacientov, ktorým je liek predpísaný liek, vlastnosti aplikácie v lekárskej praxi, vrátane účelu konkrétnych skupín pacientov špecifikovaných v module CIV PC Počet pacientov zaradených do pozorovacích štúdií, počas ktorých sa zozbierali údaje o bezpečnosti a prijali sa regulačné opatrenia na uvedenie informácií o bezpečnosti liekov v súlade s dostupnými údajmi.

6.2.5.2.5.1. Modul CV PUR. Časť "Regulačné opatrenia a činnosti držiteľa registračného osvedčenia spojené s bezpečnosťou lieku."

Táto časť modulu označuje všetky regulačné opatrenia na akomkoľvek trhu, ktorý sa uskutočnil v súvislosti s identifikovanými otázkami bezpečnosti liekov (vrátane iniciatívy držiteľa registračného osvedčenia). Tento zoznam by mal obsahovať zoznam a opis regulačných opatrení prijatých s krajinou a dátumom. Pri zostavovaní aktualizácií PUR v tejto časti by sa mali opísať opatrenia prijaté z okamihu posledného zastúpenia PUR, s stručným opisom dôvodov ich prijatia.

6.2.5.2.5.2. Modul su pur. Časť "Výsledky aplikácie po registrácii získaná počas klinických štúdií". \\ T

Podľa výsledkov implementácie liekov na rôznych trhoch, držiteľ registračného osvedčenia predstavuje kumulatívne údaje o počte pacientov, ktorí podstupujú vplyv na štádium po registrácii. Údaje by mali byť stratifikované (ak je to možné) vhodnými kategóriami, vrátane veku, pohlavia, indikácií, dávky a geografického regiónu. V závislosti od lieku sa používajú ďalšie stratifikačné premenné (napríklad počet očkovacích kurzov, dráha podávania alebo trvania liečby). Kvantitatívne a diferencované posúdenie účinku lieku s použitím primeranej metodiky na výpočet vplyvu na základe znakov aplikačných a cieľových populácií. Vykonávanie výpočtu účinkov na základe množstva realizovaného liečiva v hmotnostnej alebo kvantitatívnom meraní a korelovanie s priemernou odporúčanou dávkou je možné len vtedy, ak je liek predpísaný v jednej dávke v jednej dávke a má rovnaký pevný aplikačný kurz. Táto metóda sa nevzťahuje na väčšinu liekov, pretože ich režimy dávkovania a aplikačné kurzy sú zvyčajne fixované.

Pri drogách s rôznymi spôsobmi podávania sa musí výpočet nárazu vyrobený samostatne pre každú dráhu podávania (ak je to možné). Autorizované orgány členských štátov môžu požiadať o dodatočné stratifikáciu údajov o vplyve (napríklad údaje o účinkoch v rôznych vekových skupinách alebo v rámci rôznych schválených indikácií). Ak sa však liečivo aplikuje podľa rôznych svedectve, v rôznych režimoch dávkovania, alebo iné faktory, ktoré spĺňajú kritériá stratifikácie, musí držiteľ registrácie spočiatku predložiť údaje na zodpovedajúcu stratifikáciu (ak je jej implementácia zásadne možné).

6.2.5.2.5.3. Modul su pur. Sekcia "Výsledky skúseností po registrácii v skupinách pacientov, ktorí sa neštudovali počas klinického výskumu".

Ak bolo použiteľnosť lieku po registrácii lieku zaznamenané v špeciálnych skupinách pacientov definovaných v module CIV PUR ako prechádzajú obmedzenými účinkami alebo nie je vôbec postihnutých, je potrebné odhadnúť počet pacientov podstupujúcich vplyv a označte spôsob výpočtu Bez ohľadu na to, či sa liek použil na schválené indikácie alebo mimo schválených indikácií na použitie. Pri použití pediatrickej populácie sa musí odkázať na "špeciálne aspekty pediatrickej aplikácie" časti suchého modulu. Informácie by sa mali prezentovať aj v profile bezpečnosti liekov pre tieto špeciálne skupiny pacientov v porovnaní so zvyškom cieľovej populácie. Sekcia by mala obsahovať akékoľvek informácie o možnej zmene profilu prínosu (profil účinnosti) v špeciálnej skupine pacientov. Akékoľvek konkrétne skupiny pacientov nachádzajúcich sa v zóne zvýšeného alebo nižšieho rizika, pokiaľ ide o špecifický aspekt bezpečnostného profilu by sa mali považovať za súčasť hodnotenia špecifického rizika v module SU PUR, ale táto časť sleduje riziká a skupiny pacientov podliehajú nim.

6.2.5.2.5.4. Modul su pur. Časť "Schválené indikácie pre aplikáciu a skutočnú aplikáciu".

Mali by sa vykonať osobitné odkazy na aktualizáciu špecifických odkazov na to, ako sa skutočné použitie v lekárskej praxi líši od aplikácie predpovedanej v module PUR polievky a zo schváleného svedectva a kontraindikácií na použitie (použitie mimo schváleného svedectva na použitie). Táto časť obsahuje informácie získané zo štúdie o použití liečiva (alebo v dôsledku iných pozorovacích štúdií, v ktorých štúdium indikácií na použitie liečiva), vrátane štúdií použitia lieku, ktoré boli vykonané Na žiadosť oprávnených orgánov členských štátov na účely sa líši od riadenia rizík.

Žiadosť, ktorá nie je v súlade so schválenými indikáciami, okrem iného, \u200b\u200bobžalované používanie rôznych vekových kategórií u pediatrických pacientov, ako aj používanie svedectva v prípadoch, ak sa toto použitie nevyskytuje v rámci klinického výskumu.

Ak má autorizovaný orgán členského štátu obavy z existujúceho používania lieku na základe bezvýhradných hodnôt, držiteľ registrácie musí vyčísliť túto žiadosť s uvedeným spôsobom na vyhodnotenie údajov o nadobudnutí údajov.

6.2.5.2.5.5. Modul su pur. Sekcia "Aplikácia počas epidemiologických štúdií".

Táto časť obsahuje zoznam epidemiologických štúdií, ktoré sú zahrnuté (zahrnuté) zhromažďovanie a vyhodnocovanie bezpečnostných údajov. Mali by sa predložiť tieto informácie: názov štúdie, typ výskumu (napríklad štúdie kohortu, štúdie "case-control"), študovaná populácia (vrátane mena štátu a iných charakteristík obyvateľstva), Trvanie štúdie, počet pacientov v každej kategórii, choroby (v prípade potreby), stav stavu (dokončený alebo pokračuje). Ak bola štúdia publikovaná, v tomto oddiele musí byť uvedený odkaz a v prílohe č. 7 je uvedená vhodná publikácia.

6.2.5.2.6. Modul SU PUR - Ďalšie požiadavky na bezpečnostné špecifikácie.

6.2.5.2.6.1. Modul su pur. Oddiel "Potenciálne riziko predávkovania."

Osobitná pozornosť by sa mala venovať drogám, pre ktoré existuje potenciálne riziko predávkovania úmyselného a náhodného. Medzi príklady patria liekové prípravky s úzkym terapeutickým intervalom alebo drogami, ktoré môžu spôsobiť rozsiahle toxické reakcie závislé od dávky a (alebo), pre ktoré existuje vysoké riziko úmyselného predávkovania z cieľovej populácie (napríklad pri depresii). V prípade určenia rizika predávkovania ako bezpečnostných problémov tohto aspektu bezpečnosti sa navrhujú dodatočné opatrenia v zodpovedajúcich opatreniach na minimalizáciu rizík uvedených v module PUR.

6.2.5.2.6.2. Modul CVI PUR. Sekcia "potenciálne riziko vysielania infekčných látok."

Držiteľ registrácie by mal posúdiť potenciálne riziko prenosu infekčných agentov. Môže to byť spôsobené povahou výrobného procesu alebo použitých materiálov. Vo vzťahu k vakcínaniu je potrebné zvážiť akékoľvek potenciálne riziko prenosu živého vírusu.

6.2.5.2.6.3. Modul CVI PUR. Sekcia "Potenciálne riziko zneužívania a používania na nelegálne účely."

Sekcia by mala posúdiť potenciálne riziko zneužívania a používania lieku na nelegálne účely. Je potrebné zvážiť uskutočniteľnosť opatrení (v prípade potreby) obmedziť zneužívanie a používanie lieku na nelegálne účely (napríklad použitie špeciálnych farbív a (alebo) chutí v dávkovej forme, obmedzuje veľkosť obalu a kontrolované distribúciu lieku).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Časť "Potenčné riziko chýb pri predpisovaní alebo prijímaní liekov".

Držiteľ osvedčenia o registrácii by mal pravidelne posúdiť schopnosť vyskytnúť chyby pri predpisovaní alebo prijímaní drog. Najmä predtým, ako droga dostane liek na trh, musí vyhodnotiť všeobecné zdroje chýb pri predpisovaní alebo prijímaní lieku. Počas vývoja a vo fáze navrhovania uvoľňovania lieku na trh musí žiadateľ vziať do úvahy možné príčiny chýb v menovaní alebo prijímaní drog. Meno, charakteristiky uvoľňovacieho formulára (napríklad veľkosť, tvar a farba dávkovej formy a balenia), by sa mali zohľadniť informácie v OHLP (napríklad v súvislosti s riedením, parenterálnou cestou podávania , výpočet dávky) a označenie lieku. Je potrebné dodržiavať požiadavky na zabezpečenie čitateľnosti označovania a informácií pre pacienta. Ak má použitie lieku potenciálne riziko vážneho poškodenia v dôsledku nesprávneho spôsobu podávania, je tiež potrebné zvážiť, ako sa vyhnúť podobnej nesprávnej ceste podávania. Tento strach je obzvlášť rozumný, keď časť rutinnej lekárskej praxe je použitie lieku v spojení s inými liekmi zavedenými akýmkoľvek potenciálne nebezpečným spôsobom. V tomto prípade by sa malo považovať riziko chýb, keď je liek predpísaný, by sa mal považovať za bezpečnostný problém.

V prítomnosti foriem s rôznymi dávkami lieku, dostatočnosť vizuálnej (alebo fyzikálnej) diferenciácie medzi liekmi s rôznymi dávkami sa odhaduje medzi liekmi s rôznymi dávkami a medzi liekmi, spravidla, ako je predpísané alebo prijaté súčasne. Ak existujú iné lieky s rovnakou účinnou látkou na trhu, pre ktorú nebola potvrdená bioekvivalencia, mali by sa navrhnúť opatrenia na zabránenie lekárskym chybám a minimalizovať riziko.

Ak je liek určený na použitie v zrakovo zhoršenej populácii, osobitná pozornosť by sa mala venovať možnosti chyby pri užívaní drog, ktoré by sa malo považovať za problém s bezpečnosťou.

Riziko a opatrenia sa hodnotia, aby sa zabránilo náhodnému prehĺtaniu alebo iným prípadom neúmyselného použitia deťmi.

Mali by sa zvážiť chyby pri užívaní lieku zisteného počas vývoja produktov, vrátane klinických štúdií, a informácie o samotných chybách, ich potenciálnych príčinách a spôsob, akým ich odstrániť. Ak je to potrebné, by sa mali uviesť, ako boli všetky špecifikované riziká zohľadnené v konečných fázach vývoja lieku.

Ak počas obdobia po registrácii boli odhalené nežiaduce reakcie, ktoré boli výsledkom lekárskych chýb, mali by sa zvážiť pri aktualizácii PUR a navrhovaných cieľov minimalizácie chýb.

V prípade zmien v zložení a dávkovaní lieku, riziko chýb pri užívaní drogy by sa malo považovať za bezpečnostný problém a opatrenia, ktoré budú prijaté držiteľom registračného osvedčenia, aby sa zabránilo zámene medzi starými a novými liekmi , sú poskytované v rámci plánu minimalizácie rizík. Uskutočniteľnosť opatrení na minimalizáciu rizík v súvislosti so zmenami vo forme reprezentácie, veľkosti balenia, spôsobu podávania alebo iných charakteristík prípravku produkovaného liečiva.

Ak by sa liek mal aplikovať so zdravotným zariadením (vstavaným alebo nie), je potrebné zvážiť všetky faktory nebezpečnosti, ktoré môžu predstavovať riziko pre pacienta (porucha zdravotníckych zariadení).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUR. Sekcia "Špeciálne aspekty aplikácie v pediatrii".

Táto časť sa zaoberá nasledujúcimi aspektmi používania liekov v pediatrii, ktoré nie sú uvedené v module PUR SVI:

a) problémy identifikované v pláne pediatrického výskumu. Akékoľvek odporúčania pre následné dlhodobé monitorovanie bezpečnosti a účinnosti sú uvedené pri použití pediatrickej populácie u pacientov. V prípade, že tento aspekt už nie je predmetom obáv bezpečnosti, malo by sa poskytnúť vhodné vysvetlenie a odôvodnenie.

Návrhy určitých dlhodobých pediatrických štúdií by sa mali zvážiť v čase podania žiadosti o zavedenie pediatrických údajov. Ak existujú pochybnosti o potrebe údajov dlhodobých pediatrických štúdií, mali by sa predložiť vhodné odôvodnenie;

b) potenciál pre pediatrické použitie mimo schválených indikácií na použitie. Riziko používania liečiva mimo schválených indikácií na použitie v detskej populácii by sa malo posúdiť alebo jeho časť, ak je nosológia, ktorá je schválená svedectvom lieku, sa nachádza aj v detskej populácii, ale najnovšia aplikácia je nebol schválený. Všetky možné aktuálne smerovanie užívania drog by sa mali odrážať v sekcii "Skúsenosti prihlášky postregister" modulu SU PUR (ako je uvedené v článku 6.2.5.2 týchto pravidiel) av oddiele "Výsledky po registrácii Aplikácia v skupinách pacientov, ktorí sa neštudovali počas klinických štúdií "modulu SU PUR (ako je uvedené v bode 6.2.5.3 týchto pravidiel).

6.2.5.2.6.6. Modul CVI PUR. Oddiel "Predpovedané postreg inžinierstvo".

Pre predbežné registrácie PC alebo pri žiadaní o zavedenie významných zmien v svedectve na lekárske účely musí držiteľ registrácie poskytnúť podrobné informácie o predpokladanom smere aplikácie, zamýšľaného použitia lieku v priebehu času, pozíciu liek v terapeutickom arzenále.

Je potrebné vyhodnotiť potenciálnu možnosť použitia lieku mimo schváleného svedectva na použitie.

6.2.5.2.7. Modul CVII PUR. "Identifikované a potenciálne riziká."

Tento modul PUR obsahuje informácie o dôležitých identifikovaných a potenciálnych rizikách spojených s používaním lieku, vrátane informácií o identifikovaných a potenciálnych nežiaducich reakciách identifikovaných a potenciálnej interakcii s inými liekmi, potravinami a inými látkami, ako aj účinkami farmakologických tried.

6.2.5.2.7.1. Modul CVII PUR. Sekcia "Nové identifikované riziká".

V tomto oddiele sa bezpečnostné problémy identifikované od posledného zastúpenia PUR, ktoré sa podrobne analyzujú vo vhodnej časti modulu PUR polievky. Táto časť poukazuje na kauzálny bezpečnostný faktor, informácie o tom, či tento aspekt rizika je dôležitým identifikovaným alebo dôležitým potenciálnym rizikom, je založený na možných potrebných opatreniach na minimalizáciu rizík alebo nového osobitného výskumu tohto aspektu rizika.

6.2.5.2.7.2. Modul CVII PUR. Časť "Podrobné informácie o dôležitých identifikovaných a dôležitých potenciálnych rizikách".

Táto časť poskytuje podrobné informácie o najdôležitejších identifikovaných a dôležitých potenciálnych rizikách. Táto časť by mala byť stručná a nemala by to byť vzorka údajov z tabuliek a zoznamov nežiaducich reakcií vyplývajúcich z klinických štúdií, alebo skopírujú navrhovaný alebo skutočný obsah sekcie "nežiaduce reakcie" OHLP.

Koncepcia dôležitého rizika závisí od viacerých faktorov vrátane vplyvu na samostatného pacienta, závažnosti rizika a vplyv na zdravie obyvateľstva. V tomto oddiele musí byť zahrnuté akékoľvek riziko, ktoré by mali alebo môžu byť zahrnuté do kontraindikácií alebo varovania a bezpečnostných opatrení. V tejto časti by mali zahŕňať aj interakcie s významným klinickým významom a dôležitým účinkom farmakologických tried. Okrem toho, riziká, ktoré zvyčajne nie sú také vážne, aby potrebovali osobitné upozornenia alebo opatrenia, ktoré však vznikajú vo vzťahu k významnej časti študijnosti obyvateľstva ovplyvniť kvalitu života pacienta, čo môže viesť k vážnym dôsledkom v Neexistencia správneho zaobchádzania (napríklad závažná nevoľnosť a zvracanie spojená s chemoterapiou alebo inou liekovou liečbou) by sa mala zvážiť pre zaradenie do tejto časti.

Pre niektoré liečivá by sa mali zvážiť riziká spojené s likvidáciou použitého prípravku lieku (napríklad pre transdermálne náplasti). Môžu existovať prípady nebezpečenstva v oblasti životného prostredia k dispozícii lieku v dôsledku známeho škodlivého vplyvu na životné prostredie (napríklad látky, ktoré sú obzvlášť nebezpečné pre vodnú flóru a faunu a ktoré by nemali byť zlikvidované na skládkach).

Prezentácia údajov o rizikách by mala obsahovať tieto podrobné informácie:

• frekvencia;
• vplyv na zdravie obyvateľstva (závažnosť, závažnosť, reverzibilita, výsledok);
• vplyv na samostatný pacient (vplyv na kvalitu života);
• rizikové faktory (vrátane tovární pacienta, dávka, riziko, prídavné alebo synergické faktory);
• prevencia (to znamená predvídateľnosť, schopnosť zabrániť rozvoju alebo možnosti identifikácie v počiatočnom štádiu);
• možného mechanizmu rozvoja;
• zdroj údajov a úroveň dôkazov.

Vývojové frekvenčné údaje by sa mali podávať s ohľadom na spoľahlivosť a označujú zdroj bezpečnostných údajov. Miera vývoja by sa nemala posudzovať na základe údajov spontánnych správ, pretože táto metóda neumožňuje vyhodnotiť frekvenčný parameter s požadovanou úrovňou spoľahlivosti. Ak sa v súvislosti s dôležitými identifikovanými rizikami, je potrebné vypočítať presnú frekvenciu, je potrebné byť založené na systematických štúdiách (napríklad klinických štúdiách alebo epidemiologických štúdiách), v ktorých je presný počet pacientov vystavených prípravku lieku, a počet pacientov, ktorí uviedli prejav relevantného identifikovaného rizika.

Malo by sa uviesť, ktorý sa používa frekvenčný indikátor, to znamená, v ktorom sú meracie jednotky exprimované denominátorom (napríklad počet pacientov, dni pacientov alebo ekvivalentných jednotiek (kurzy, recepty atď.)). Mali by ste tiež špecifikovať intervaly spoľahlivosti. Pri použití jednotky merania "Počet pacientov v nastavenom časovom intervale" je potrebné vychádzať z predpokladu, že funkcia nebezpečenstva by mala byť takmer konštantná pre nasledujúci čas. V opačnom prípade by sa malo rozdeliť do príslušných kategórií, v rámci ktorého sa predpokladá predpoklad. To je obzvlášť dôležité, ak je trvanie liečby rizikovým faktorom. V prípade potreby určiť obdobie najväčšieho rizika. Frekvencia identifikovaného rizika by mala byť prezentovaná pre obyvateľstvo ako celok a pre zodpovedajúce podskupiny obyvateľstva.

Pokiaľ ide o dôležité identifikované riziká, je potrebné poskytnúť informácie o prekročení frekvencie vývoja v porovnávacej skupine. Je tiež potrebné zhrnúť údaje včas pred rozvojom nechcených udalostí pomocou metódy prežitia. Funkcia kumulatívnych rizík sa môže použiť na predloženie údajov o kumulatívnej pravdepodobnosti vývoja nežiaducich reakcií.

Pokiaľ ide o potenciálne riziká, je potrebné predložiť údaje na základe frekvencie (prevalencie) v cieľovej populácii.

V PUR, ktoré zahŕňajú jednotlivé liečivá, riziká týkajúce sa priamo indikácií na použitie alebo kompozície sa všeobecne považujú za individuálne problémy s bezpečnosťou (napríklad náhodným intravenóznym podaním môže byť bezpečnostný problém pre samostatný liek ako pre jeho perorálne lieky. Formuláre, tak formy na subkutánne podávanie).

V PUR, ktorá obsahuje niekoľko liekov, ktoré môžu mať významné rozdiely vo vzťahu k identifikovaným a potenciálnym rizikám, je vhodné klasifikovať riziká, aby preukázali, aké riziko súvisí s akou drogou. V tejto klasifikácii je potrebné poskytnúť tieto titulky: \\ t

a) Riziká spojené s účinnou látkou. Táto kategória môže zahŕňať dôležité identifikované alebo potenciálne riziká spoločné pre všetky prostriedky na prípravu liekov, spôsobov podávania a cieľových skupín obyvateľstva. Najpravdepodobnejšie, väčšina rizík charakteristických pre väčšinu drog bude do tejto kategórie spadnúť;

b) Riziká spojené s určitým zložením alebo spôsobom podávania. Môžu byť zahrnuté do pur s dvoma dávkovacími formami liečiva (napríklad vo forme intramuskulárneho podávania dlhodobého účinku a formy na orálne podávanie. Zároveň sa netýkajú ďalšie riziká týkajúce sa náhodného intravenózneho podávania orálne podávanie);

c) Riziká spojené s cieľovou populáciou. Pediatrická populácia je najzrejmým príkladom cieľovej populácie, v súvislosti s ktorou sa môžu objaviť dodatočné riziká na fyzickom, mentálnom a sexuálnom vývoji, ktoré sa nevzťahujú na liek určený výlučne pre dospelých pacientov;

d) Riziká spojené s prechodom na drogovú dovolenku bez receptu.

6.2.5.2.7.3. Modul Cviim PUR. Sekcia "identifikované a potenciálne interakcie vrátane interakcií s inými liekmi a potravinárskymi výrobkami."

Komplexný prístup pri vytváraní systému riadenia kvality v zdravotníctve znamená maximálne pokrytie všetkých prepojení v systéme a analýzu účinkov rozhodnutia. Samozrejme, experimentálne zriadiť a vyhodnotiť všetky vzťahy v každom, dokonca aj najjednoduchší systém, nehovoriac o zdravotnom systéme, nie je možné. V skutočnej praxi sa tento prístup realizuje prostredníctvom modelovania.

Modelovanie ako metóda široko používajú odborníci v oblasti zdravotnej ekonómie. V tomto prípade vám modelovanie umožňuje vizuálne demonštrovať výhodu alebo náklady na rôzne alternatívy diskutované. Modelovanie potenciálnych nákladov spojených s používaním liekov v širokej lekárskej praxi, ak je LAN zapnutá na reštriktívne alebo formátové zoznamy. Najvýznamnejší faktor určujúci výber liekov, podľa nášho názoru, je však pomer medzi metódou lekárskeho zásahu (liečba) a skutočným klinickým výsledkom. Vypočítajte potenciálne výhody, keď je LS priradená, tiež pomáha modelovanie.

Existujú výhody a nevýhody modelovania. V prvom rade je modelovanie metóda úspory zdrojov, ktorá vám umožní ušetriť čas a finančné zdroje, znížiť trvanie a náklady na štúdium. Najdôležitejšou výhodou modelovania je schopnosť posúdiť účinok variability počiatočných parametrov k výsledkom (Nastavenie modelu). V konečnom dôsledku je možné kontrolovať výsledky modelovania v praxi. Na druhej strane, v modeloch nie je možné vziať do úvahy všetky funkcie, ktoré majú miesto v reálnom živote, preto, keď modelovanie, kľúč, najdôležitejšie body.

Etapy simulácia

1. Formulácia problémových a modelovacích účelov:

predikcia konečných výsledkov (tvrdé body) na základe klinických účinkov ("náhradné" body) v prípadoch, keď sa v klinických štúdiách neskúmal vzdialené alebo nepriame výsledky liečby;

predpovedanie využívania zdravotníckych zdrojov v podmienkach všeobecných postupov založených na údajoch o účinnosti získaných na obmedzenej skupine pacientov;

prispôsobenie výsledkov zahraničného výskumu a prevodu (extrapolácia) výsledkov ekonomickej analýzy z krajiny do krajiny;

v prípade potreby dôjde k záveru o uskutočniteľnosti uplatňovania lekárskych intervencií u pacientov, ktorí neboli zapojení do štúdie.

Súčasne sú modelovacie objekty:

použité lekárske technológie;

účinnosť lekárskych technológií;

náklady na používanie lekárskych technológií;

rozhodnutia.

Modelovanie sa teda môže použiť na vyhodnotenie klinických aj sociálno-ekonomických dôsledkov uplatňovania určitých zdravotníckych technológií.

2. Po určení účelu modelovania je potrebné zvoliť kritériá pre efektívnosť študovaných zdravotníckych technológií. Táto etapa modelovania by mala určiť potenciálny spotrebiteľ výsledkov analýzy. Napríklad pre účasť lekára budú kritériá pre klinickú účinnosť lekárskych intervencií najužitočnejšie (normalizácia krvného tlaku, hladiny hemoglobínu atď. A preto náklady na ukazovatele). Pre pacienta, normalizáciu funkčnej aktivity a rýchlosť zmiznutia subjektívnych symptómov. Organizátor zdravia je dôležitý, kto z lekárskych intervencií je rýchlejší a prinajmenšom dosiahnuť oživenie z väčšieho počtu ľudí.

3. Syntéza informačného a stavebného modelu.

Ako zdroje informácií pre budovanie modelu sa používajú:

spoľahlivé experimentálne štúdie (porovnávacie štúdie, ak je posúdenie alternatívy, drogovej alebo zdravotníckej technológie na jednej strane a normy vykonávania pacientov v existujúcej praxi, na strane druhej);

výsledky vlastných farmakoepidémiologických štúdií o štúdiu skutočnej údržby pacientov v rôznych štádiách lekárskej starostlivosti.

Výsledky štúdie skutočnej lekárskej praxe v agregácii s úlohami, ktoré výskumník stanovuje predurčitý budúci model, a spoľahlivé údaje o klinických štúdiách kvantitatívne dopĺňa model. Jednou zo simulačných možností je matematické modelovanie. Použitie tejto metódy vám umožňuje predpovedať účinnosť používania liekov v reálnej klinickej praxi v rámci farmakoepidémiologických štúdií.

Nasledujú matematické modely, ktoré spájajú jednu z možných charakteristík účinnosti LAN s nasledujúcimi ukazovateľmi: prevalencia ochorenia, vzťahu pacientov s drogami a liečbou, riziko výskumníka klinického výsledku.

Na posúdenie potenciálnej účinnosti lieku, ktorá sa používa zriedka (existuje rezerva použitia u pacientov, ktorí majú indikácie), počet zabránlivých klinických výsledkov v populácii sa vypočíta - \\ t NEPP. (počet udalostí zabránené vo vašej populácii):

NEPP. = n. P. \\ t r. P. \\ t RRR. P. \\ t

Na posúdenie potenciálnej účinnosti novo použitého prípravku sa používa indikátor Pse (počet preventných alebo odložených udalostí) - počet predchádzaní alebo odložených klinických výsledkov: \\ t

PPE \u003d N.P. \\ t P. \\ t r. RRR.P. \\ t

Vo vzorcoch (15) a (16) sa používa táto notácia:

n. (Číslo) - veľkosť obyvateľstva;

P. \\ t (prevalencia ochorenia.) - výskyt alebo prevalencia ochorenia v populácii;

P. \\ t (prírastkový) - Podiel pacientov s svedectvom na liečbu ( spôsobilý.), Ktorý je možné získať zvýšenie efektívnosti pri menovaní drog. Tento indikátor sa vypočíta ako rozdiel v podiele pacientov s svedectvom na liečbu P. \\ t (spôsobilý.) A podiel pacientov, ktorí už dostávajú LS P. \\ t (ošetrený.) a majú kontraindikácie P. \\ t (kontraindikácia) A intolerancia P. \\ t (neznášanlivosť) liek:

P. \\ t = [P. \\ t - (P. \\ t+ P. \\ t + P. \\ t )];

r. (neošetrené.) – riziko nepriaznivého klinického výsledku u pacientov s ochorením, ktoré neberie lieky:

r. = ,

kde (1- P. \\ t) - Podiel pacientov, ktorí dostávajú liek

(P. \\ t(1-RRR.)) - Podiel pacientov užívajúcich LP, ale bez účinku

rizika. - význam klinických výsledkov pacientov s ochorením v reálnej klinickej praxi;

P. \\ t - podiel pacientov so svedectvom na liečbu, ale neprijíma liečbu. Vypočítaný ako rozdiel medzi podielom pacientov so svedectvom na liečbu ( P. \\ t) a podiely pacientov s kontraindikáciou ( P. \\ t ) A intolerancia ( P. \\ t ):

P. \\ t = P. \\ t– (P. \\ t + P. \\ t )

r. ( pravdepodobnosť z. udalosť / znamená. Číslo z. diania. za. patien. za. spôsobilý. ale. neošetrené. pacient.) - pravdepodobnosť udalosti alebo priemerného počtu udalostí pre pacientov, ktorí majú indikácie na liečbu, ale neprijímajú liečbu. Hodnota r. keď sa používajú pri výpočtoch potenciálneho účinku na predtým nepoužívané drogy, nevyžaduje opravu a môže byť použitý priemerným počtom udalostí u pacienta s určitým ochorením bez toho, aby sa zohľadnilo liečba vykonávaná pacientom;

P. \\ t (adherencia) - Záväzok na liečbu (súlad s liečbou predpísaným pacienta). Ak sa údaje o priľnavosti na liečbu chýba, indikátor sa rovná jednému a predpokladá sa, že všetci pacienti užívajú HP v súlade s pokynmi (ktoré sa skutočne deje veľmi zriedka);

RRR. (relatívna. rizika. redukcia) - Zníženie relatívneho rizika spojeného s terapeutickým zásahom. Zníženie relatívneho rizika odráža zníženie počiatočného rizika v skupine študovaného zásahu vo vzťahu k klinickému výsledku klinického výsledku.

Počet hodnôt pre výpočet sa získava z miestneho auditu liekovej terapie alebo miestneho farmakoepidémiologického výskumu: P. \\ t, P. \\ t, rizika.. Údaje o podiele pacientov s kontraindikáciou ( P. \\ t ), intolerancia ( P. \\ t ) A o záväzkoch ( P. \\ t ) Pacienti buď pochádzajú z RCA, alebo môžu byť získané aj počas fi.

Zvážte príklady modelovania. V príkladoch sa vypočítajú indikátory zabránených klinických výsledkov (PPE a NEPP) pre LS predpísané počas Copl (tiotropia bromid a bromidu) a v období po infarkte (simvastatín), aby sa zabránilo nežiaducim udalostiam. Obaja ukazovatele sú určené pre obyvateľstvo Bieloruskej republiky.

Údaje sa získali z farmakoepidekologických štúdií 186 pacientov s CHOCHP a 405 pacientov, ktorí podstúpili infarkt v roku 2004 v Minsku. Uskutočňujú sa tieto závery:

pri predpisovaní liečiva "A" (tiotropia bromid) pacienti CHOCHP podľa svedectva, ktoré spĺňajú klinické smernice, všetci pacienti s diagnostikovaným a zaznamenaným systémom zdravotnej starostlivosti by sa zabránilo 3 7987 exacerbáciám do jedného roka. U 186 pacientov by mal CHOCHP, pri použití lieku "A", by bolo schopné prevenciu 46,5 exacerbácií na jeden rok (príklad 9).

pri predpisovaní liečiva "B" (bromid ipratropie) pacientov s CHOCHP na indikáciách, ktoré spĺňajú klinické smernice, u pacientov s diagnostikovaným a zaznamenaným systémom zdravotnej starostlivosti by sa zabránilo 8292 exacerbáciám do jedného roka. U 186 pacientov, kopunds, pri použití lieku "B", by boli schopné zabrániť 10 exacerbáciám do jedného roka (príklad 10).

pri predpisovaní liečiva "B" (simvastatín) pacientov, ktorí utrpeli infarkt myokardu, podľa indikácií zodpovedajúcich klinickým smerovaniu, by boli schopné zabrániť 16 prípadom kardiovaskulárnej smrti tri roky (príklad 11).

Rozhodnutie: Používame vzorca (16), v ktorom nahrádzame nasledujúce číselné hodnoty:

Výsledkom je, že PPE \u003d 37987 Exacerbácia:

PPE \u003d N.P. \\ t P. \\ t r. RRR.P. \\ t =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Tak, keď vymenovanie LS "A" podľa údajov, ktoré spĺňajú klinické usmernenia, všetci pacienti s diagnostikovaným a zaznamenaným systémom zdravotnej starostlivosti by sa zabránilo 3 7987 exacerbáciám do jedného roka. Podobné výpočty sa uskutočnili pre 186 pacientov zahrnuté do fi:

Pse = n.P. \\ t P. \\ t r. RRR.P. \\ t =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

U 186 pacientov s použitím lieku "A" by bolo schopné zabrániť 46,5 exacerbáciám do jedného roka.

Príklad 10: Vypočítajte počet exacerbácií, ktoré by sa zabránilo počas jedného roka u pacientov s použitím LS "B". Príprava "B" sa zriedka aplikuje alebo nie je v súlade s odporúčanými režimami. Trvanie RCT, objaveného pri vyhľadávaní v elektronických a iných zdrojoch, predstavovalo maximálne tri mesiace.

Rozhodnutie: Používame vzorca (15), do ktorého nahrádzame nasledujúce číselné hodnoty:

V dôsledku toho získame, že NEPP \u003d 1803 ľudí, alebo 1,2% celkovej populácie by unikli aspoň jednu exacerbáciu troch mesiacov:

NEPP. = n. P. \\ t r. P. \\ t RRR. P. \\ t =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Vynásobením počtu pacientov (1803) na 1,15 (priemerný počet exacerbácií na pacienta, ktorý mal exacerbáciu, za tri mesiace), získame počet exacerbácií, ktoré by sa zabránilo na tri mesiace pre všetkých pacientov - 2073 exacerbácií, ktoré budú 2073 4 \u003d 8292 exacerbácie ročne. Pri menovaní lieku "B" podľa svedectva, ktorý spĺňa klinické smernice, pacienti s diagnostikovaným a zaznamenaným systémom zdravotnej starostlivosti by sa zabránilo 8292 exacerbáciám do jedného roka.

Podobné výpočty pre 186 pacientov získaných počas farmakoepidémiologických štúdií získavame nasledujúci výsledok: u 186 pacientov s použitím lieku "B" by bolo možné zabrániť 10 exacerbáciám do jedného roka.

POZNÁMKA: V oboch prípadoch sa záväzok pacientov s liečbou považoval za rovnaký, t.j. Všetci pacienti akceptovali HP v súlade s odporúčaniami.

Príklad 11.Podľa retrospektívnej analýzy lekárskych záznamov po dobu troch rokov pozorovania v kardiologickom diparérii, 405 pacientov, ktorí podstúpili akútny infarkt myokardu (IM), vysoká frekvencia EAPP, ATLS a β-Adrenolastrov, ale iba 9,6% pacientov dostalo inhibítory inhibítorov ko-redukcie (statíny). Za tri roky pozorovania pacienta predstavovalo riziko vzniku nepriaznivého výsledku (kardiovaskulárna smrť) na 17,8%. Vzhľadom na získané údaje vypočítajte počet predtým zabránené klinickým výsledkom (smrť) u 405 pacientov, ktorí sa podrobili akútnemu, keď sú statíny zahrnuté do liečebného režimu.

Rozhodnutie. Na výpočet zníženia relatívneho rizika smrti RRR, s výhradou recepcie štatatista, sa používajú výsledky randomizovanej klinickej štúdie 4s (škandinávska štúdia Simvastatín Survival). Na tri roky bolo štúdium úmrtnosti v skupine s placebom 5,4% a 4,0% v Simvastatínovej skupine. Podľa vzorcov (12) a (13) nájdeme hodnotu RRR:

RRR. = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Použitie údajov vzorca podľa vzorca (15) vypočítavame počet zabránlivých nežiaducich klinických výsledkov u 405 pacientov, ktorí ich podrobili akútne, s výhradou zahrnutia statínov do liečebného režimu. Záväzok pacientov s liečbou Simvastatínom je prijatý v 80%.

Ak to chcete urobiť, najprv vypočítajte riziko nepriaznivých klinických výsledkov u pacientov, ktorí nedostávajú liek, vzhľadom na to

P. \\ t = 9,6% alebo 0, 1 ; \\ T Riziko \u003d17,8% alebo 0, 18:

r.\u003d Riziko / (1- p ) + (P (1-rrr),

r.= 0, 18 / (1-0, 1) + (0, 1(1-0, 26)) = 0, 2

Potom určiť indikátor P. \\ tRRR. pren. P. \\ t= 405; r.= 0,2

P. \\ tRrr \u003d (p - P. ) P. \\ t Rrr,

P. \\ tRRR. = (1 – 0, 1) 0, 80, 26= 0, 19

kde P. \\ t= 100% alebo 1 ; P. \\ t= 80% alebo 0, 8

Potom vzhľadom na vzorec (12)

NEPP. = n. P. \\ t r. P. \\ t RRR.,

NEPP. = 4050, 20, 19 = 16

Tak, 405 pacientov, ktorí ich prešlo, zahrnutie do liečebného režimu simvastatínu by zabránilo 16 úmrtiam za tri roky.