Brutonova choroba je variantom primárnej humorálnej imunodeficiencie spôsobenej mutáciami v géne kódujúcom Brutonovu tyrozínkinázu. Toto ochorenie je charakterizované porušením dozrievania B-lymfocytov a takmer úplnou absenciou plazmatických buniek a imunoglobulínov.
Poliklinika.Prvé príznaky ochorenia sa objavujú spravidla vo veku menej ako 1 rok, najčastejšie po 3 - 4 mesiacoch života. Je to spôsobené postupným poklesom množstva protilátok prijatých od matky. Pacienti trpia opakovanými infekciami spôsobenými pneumokokmi, stafylokokmi a inými pyogénnymi baktériami. Očkovanie proti poliomyelitíde môže byť komplikované poliomyelitídou atď. Primárne sú ovplyvnené pľúca, paranazálne dutiny. V klinickom obraze sú zaznamenané horúčka, malabsorpčný syndróm, konjunktivitída, poškodenie CNS (encefalitída), autoimunitné ochorenia a zhubné novotvary.
Laboratórna diagnostika.Laboratórny krvný test odhalí neprítomnosť frakcie gamaglobulínov na proteinograme. Úroveň Ig A a Ig M je znížená o 100 krát a hladina Ig G - o 10 krát. Počet B-lymfocytov je znížený. Počet plazmatických buniek v kostnej dreni sa zníži až do úplnej absencie. V periférnej krvi je zaznamenaná leukopénia alebo leukocytóza. Týmus sa nemení, ale je narušená štruktúra lymfatických uzlín a sleziny.
Liečba -substitučná liečba gamaglobulínom, plazmou. Gama globulín sa musí podávať počas celého života. V období exacerbácie sa používajú antibiotiká, častejšie penicilíny a cefalosporíny v obvyklých dávkach.
4. Selektívny nedostatok IgA
Patogenéza.Selektívny nedostatok IgA je diagnostikovaný u pacientov starších ako 4 roky, ktorých hladina IgA v sére je nižšia ako 0,07 g / l pri normálnych hladinách IgG a IgM v sére. Čiastočný nedostatok IgA sa zistí, ak sa hladina IgA zníži viac ako dvakrát v porovnaní s vekovou normou. Porucha sa vyskytuje v dôsledku narušenia prechodu izotypov na IgA alebo dozrievania producentov IgA. Ukázalo sa, že pri deficite IgA dochádza k narušeniu procesov terminálnej diferenciácie B-lymfocytov, syntetizujúcich IgA, ale nie schopných ich vylučovať.
Klinické prejavy.Opakujúce sa a chronické ochorenia dýchacích ciest a ORL orgánov (otitis media, sinusitída, bronchitída, pneumónia) a citlivosť pacientov na vírusové skôr ako bakteriálne infekčné choroby sú výraznejšie. Infekcie dýchacích ciest zriedka prechádzajú do chronickej formy. Charakteristickým znakom tohto typu imunodeficiencie je prítomnosť chorôb tráviaceho traktu.
Liečba.Asymptomatickí pacienti nevyžadujú trvalú liečbu. Pacientom s prejavmi infekčných chorôb sú na profylaktické účely predpísané antibiotiká. Terapeutické opatrenia sa redukujú na symptomatickú liečbu infekčných, alergických a autoimunitných ochorení. Imunotropné lieky sa predpisujú hlavne v súvislosti s prejavom zvýšenej infekčnej chorobnosti.
5. Hyperigmatický syndróm.
Patogenéza.Podľa klinického obrazu je syndróm podobný syndrómu hypogamaglobulinémie. Rozdiel spočíva vo zvýšenom obsahu IgM u týchto pacientov na pozadí nízkych koncentrácií IgG a IgA alebo ich úplnej absencie. Tento syndróm je spojený s chromozómom X. Jeho vývoj je spojený s mutáciou v géne kódujúcom produkciu špecifického proteínu CD40L na aktivovaných T-lymfocytoch.
Poliklinika.Pacienti majú zvýšenú citlivosť na oportúnne infekcie, najmä na Pneumocystis pneumonia a enteritídu spôsobenú Criptosporidium. Pacienti sú náchylní na autoimunitné ochorenia: hemolytická anémia, trombocytopenická purpura, neutropénia.
Liečba.Symptomatické. Antimikrobiálna terapia. Použitie prípravkov imunoglobulínov na intravenózne podanie. Celoživotná substitučná liečba liekmi obsahujúcimi protilátky.
Dozviete sa, čo je Brutonova choroba (agamaglobulinémia), jej diagnostika a liečba. Budeme tiež analyzovať genetický profil, hlavné príznaky a symptómy problému.
Agamaglobulinémia (Brutonova choroba) Je to X-viazaná genetická porucha spôsobená abnormalitou kľúčového enzýmu potrebnou pre správne fungovanie imunitného systému.
Ľudia, ktorí majú túto poruchu, majú nízku hladinu ochranných protilátok. Okrem toho sú zraniteľné voči opakovaným a potenciálne smrteľným infekciám.
Niektoré zo špecializovaných buniek používaných na boj proti infekcii sú B bunky... Cirkulujú v krvi a produkujú bielkoviny, ktoré bojujú proti telu a nazývajú sa protilátky.
Protilátky sa skladajú z rôznych tried imunoglobulínov, ktoré sa produkujú v B bunkách a potom sa uvoľňujú do krvi. Tam sa pripútajú k inváznym mikroorganizmom.
Existujú protilátky špeciálne navrhnuté tak, aby sa kombinovali s každým mikroorganizmom podobne ako zámok a kľúč.
Akonáhle sa protilátky naviažu na mikroorganizmus, spustí ďalšie špecializované bunky imunitného systému, aby napadli a zničili útočníka. Existuje teda boj proti existujúcej infekcii.
Aby si telo mohlo vytvoriť protilátky, musia sa vyvinúť a dozrieť B bunky. Môžu teda produkovať antiinfekčné protilátky.
Ak tento proces nenastane normálne, imunitný systém nemôže dobre bojovať proti infekcii. Vo výsledku sa objaví tento stav, známy ako imunodeficiencia.
tiež nazývaná X-viazaná agamaglobulinémia alebo vrodená agamaglobulinémia) je dedičná imunodeficiencia. Vyznačuje sa neschopnosťou produkovať zrelé B bunky a tým produkovať protilátky potrebné na boj proti infekciám.
Abnormalita v tejto poruche je v tyrozínkináze. Enzým potrebný na dozrievanie B buniek. Výsledkom je, že ľudia s týmto ochorením majú nízku hladinu zrelých B buniek a protilátok, ktoré produkujú, čo ich robí zraniteľnými voči častým a niekedy nebezpečným infekciám.
Agamaglobulinémia bola prvá choroba imunodeficiencie hlásená lekárom Ogden K. Bruton v roku 1952.
Brutonov pacient, štvorročný chlapec, bol prvýkrát prijatý do vojenskej nemocnice Waltera Reeda pre infikované koleno. Dieťa sa prebralo, keď mu Bruton dal antibiotiká. V priebehu nasledujúcich štyroch rokov však mal niekoľko infekcií.
Genetický profil Brutonovej agamaglobulinémie
Brutonova agamaglobulinémia sa dedí recesívnym spôsobom spojeným s X. Ak má žena jeden zmenený gén BTK, bude nositeľkou a hrozí jej prenos zmeneného génu jej deťom.
Pretože otcovia prenášajú chromozóm Y iba na svojich synov a chromozóm X na svoje dcéry, u žiadneho zo synov postihnutého muža sa táto porucha nevyvinula. Všetky dcéry však budú nositeľkami.
Mutácia je spôsobená mutáciami v géne pre BTK (nachádza sa na Xq21.3-22).
Bolo identifikovaných viac ako 250 rôznych mutácií v BTK. Distribuujú sa takmer rovnomerne v celom géne BTK.
Aj keď tento abnormálny gén možno preniesť z rodiča na dieťa, v polovici prípadov sa u dieťaťa prejaví choroba bez toho, aby mal rodiča s mutantným génom. Je to tak kvôli skutočnosti, že môžu nastať nové zmeny v géne BTK. Túto novú zmenu potom možno preniesť na deti postihnutej osoby.
Demografia
Agamaglobulinémia sa vyskytuje vo všetkých rasových skupinách s frekvenciou jeden až päťtisíc až jedna zo 100 000.
Príznaky a príznaky Brutonovej choroby
Agamaglobulinémia je porucha B buniek. To vedie k zníženiu protilátok v krvi a zvýšenej náchylnosti na infekciu určitými druhmi baktérií a vírusov.
Deti s touto Brutonovou chorobou sa rodia zdravé. Ale začnú vykazovať príznaky infekcie v prvých troch až deviatich mesiacoch života. Teda v čase, keď zmiznú protilátky, ktoré pochádzajú z matky počas tehotenstva a skorého dojčenia.
V 20 - 30% prípadov môžu mať pacienti vyššiu hladinu protilátok. Potom sa príznaky môžu objaviť neskôr.
Pacienti môžu mať infekcie, spojený s:
- koža
- kosti
- mozog
- gastrointestinálny trakt
- prínosových dutín
- oči
- uši
- nos
- dýchacích ciest do pľúc
- pľúcami
Okrem toho môžu baktérie migrovať z pôvodného miesta infekcie a dostať sa do krvi. To vedie k ohromnej infekcii tela, ktorá je potenciálne smrteľná.
Okrem príznakov opakujúcich sa infekcií môžu mať pacienti s agamaglobulinémiou fyzické prejavy:
- pomalý rast
- lapanie po dychu
- malé mandle
- abnormálna hladina kazu
Môžu sa u nich vyvinúť neobvyklé príznaky, ako:
- choroby kĺbov
- deštrukcia červených krviniek
- poškodenie obličiek
- zápal kože a svalov
Zvýšenie výskytu rakoviny, ako je leukémia, lymfóm a pravdepodobne rakovina hrubého čreva, je spojené s malým percentom ľudí.
Brutonove agamaglobulinemické infekcie
Brutonove agamaglobulinemické infekcie sú spôsobené baktériami, ktoré sa ľahko zničia normálnym fungovaním imunitného systému.
Bežné druhy baktérií:
- pneumokok
- streptokok
- staphylococcus aureus
U ľudí s Brutonovou chorobou sa telo môže úspešne brániť proti vírusom a plesniam, pretože stále fungujú ďalšie aspekty imunitného systému.
Existuje však niekoľko významných výnimiek!
Ľudia s touto poruchou zostávajú zraniteľní voči vírusu hepatitídy a polio vírusu. Vírusy sú obzvlášť znepokojujúce, pretože môžu viesť k progresívnym a smrteľným infekciám mozgu, kĺbov a kože.
Diagnóza opakujúcich sa infekcií alebo infekcií, ktoré na antibiotiká nereagujú úplne a rýchlo, by mala viesť k diagnostickému vyhľadávaniu pacientov.
Ďalším kľúčom k diagnostike agamaglobulinémie je prítomnosť neobvykle malých lymfatických uzlín a mandlí.
Mnoho pacientov s touto poruchou má navyše dlhú históriu chorôb. To znamená, že medzi obdobiami chorôb nemajú obdobia pohody.
Ak má pacient podozrenie na Brutonovu chorobu, diagnóza sa stanoví pomocou niekoľkých testov.
Týmto spôsobom sa meria množstvo imunoglobulínov imunoelektroforéza... Pri agamaglobulinémii budú všetky imunoglobulíny výrazne znížené alebo chýbajú.
Je potrebné poznamenať, že pri diagnostikovaní ochorenia u dieťaťa alebo novorodenca existujú určité ťažkosti. Imunoglobulíny od matky budú koniec koncov s dieťaťom počas prvých pár mesiacov života.
Pacienti tiež nie sú schopní po imunizácii reagovať s tvorbou protilátok. Potvrdenie diagnózy je možné preukázať preukázaním abnormálne nízkeho počtu zrelých β-lymfocytov v krvi a genetickým testovaním, pri ktorom sa hľadajú mutácie v géne BTX.
Ak je podozrenie na toto ochorenie u dieťaťa, možno navrhnúť genetické vyšetrenie génu BTX. To slúži na zistenie, či existujú určité zmeny génov, ktoré je možné identifikovať.
Ak sa zistia zmeny, matke a príbuzným sa môže ponúknuť testovanie.
Prenatálna diagnostika Vykonáva sa na bunkách získaných amniocentézou (odstránenie tekutiny obklopujúcej plod v maternici ihlou) asi v 16-18 týždni tehotenstva alebo z choriových klkov (časť placenty).
V niektorých rodinách nie je možné identifikovať zmeny génov.
Liečba Brutonovej choroby
Súčasný výskum liečby Brutonovej choroby sa zameriava na možnosť transplantácie kostnej drene alebo génovej terapie na korekciu abnormálneho génu BTK. V súčasnosti však neexistuje žiadny liek.
Existujú teda hlavné ciele:
- účinne liečiť infekciu
- zabrániť opätovným infekciám
- zabrániť poškodeniu pľúc
Hlavnou abnormalitou u pacientov s agamaglobulinémiou je nedostatok imunoglobulínov, ktoré sú stavebnými kameňmi protilátok. Liečba sa teda zameriava na nahradenie imunoglobulínu, a tým poskytuje pacientom protilátky, ktoré potrebujú na boj proti infekcii.
Imunoglobulín možno získať z krvi niekoľkých darcov a preniesť na pacienta s týmto ochorením. Liečba imunoglobulínom sa vykonáva každé tri až štyri týždne. Je účinný pri prevencii infekcie rôznymi mikroorganizmami.
Vedľajšie účinky alebo alergické reakcie na imunoglobulín sú menej časté. Ale asi 3 - 12% ľudí pociťuje dýchavičnosť, zvýšené potenie, búšenie srdca, bolesti žalúdka, horúčku, zimnicu, bolesti hlavy alebo nevoľnosť.
Tieto príznaky sa zvyčajne zlepšia, ak sa imunoglobulín podáva pomaly alebo reakcie môžu zmiznúť po opakovanom podaní imunoglobulínu. Ak reakcie pokračujú, pred podaním imunoglobulínu pacientovi môže byť potrebný špeciálny filtračný proces.
Ak sa infekcia vyskytne u pacienta s Brutonovou agamaglobulinémiou, antibiotiká (lieky, ktoré ničia baktérie) sa tiež podávajú na boj proti infekcii.
U niektorých pacientov sa napriek použitiu imunoglobulínu vyvinú opakované alebo chronické infekcie. V tomto prípade sa môžu antibiotiká podávať každý deň, aj keď nie je žiadna infekcia. To je nevyhnutné, aby sa zabránilo vzniku nových infekcií.
Preventívne metódy sú tiež veľmi dôležité!
U detí s agamaglobulinémiou by sa mali urgentne liečiť aj drobné rezy a škrabance. Musia sa tiež naučiť vyhnúť davom a ľuďom s infekciami.
Ľudia s touto poruchou a ich rodiny by nemali byť očkovaní živými organizmami. Napríklad vakcína proti obrne alebo osýpkam, príušniciam a rubeole. V opačnom prípade bude človek nakazený chorobou, ktorej je očkovanie určené.
Sprostredkovanie genetického poradenstva je vhodné pre príbuzné ženy, ktoré hľadajú informácie o svojom stave nosiča, a pre členov rodiny, ktorí robia reprodukčné rozhodnutia.
Predpoveď
Bez liečby imunoglobulínmi 90% pacientov s Brutonovou agamaglobulinémiou zomrie do ôsmich rokov.
Väčšina pacientov, ktorí pravidelne dostávajú imunoglobulín, má dobrú prognózu. Mali by byť schopní viesť relatívne normálne detstvo a nemali by byť izolovaní, aby sa zabránilo nebezpečným infekciám.
Brutonova choroba alebo Agamaglobulinémia je variantom imunodeficiencie - jej humorálnou primárnou rozmanitosťou. Spôsobené génovou mutáciou, ktorá kóduje Brutonovu tyrozínkinázu.
Brutonova choroba je čisto chlapčenská choroba, ktorá na základe charakteristík chromozómov v DNA neovplyvňuje dievčatá. Jej prevalencia je jeden zo štvrť milióna adolescentov. Ženy môžu byť nositeľkami génu, ktorý spôsobuje problém. „Defektný“ gén prenášajú na svojich synov dedením.
Anamnéza choroby
Brutonova anamnéza sa oficiálne začala písať v roku 1952, keď ju opísal americký pediatr Ogden Bruton. V budúcnosti bola choroba pomenovaná po ňom.
Všetko sa to začalo 8-ročným chlapcom. Ogden Bruton, ktorý ho vyšetril, zistil, že za posledné 4 roky utrpel 14 rôznych infekčných chorôb. Medzi nimi je meningitída, sinusitída, sepsa, zápal stredného ucha alebo dokonca zápal pľúc. Neobvyklý prípad zaujímal pediatra, ten poslal pacienta na výskum. Ukázali, že jeho krvné sérum neobsahuje žiadne protilátky.
Trvalo viac ako 40 rokov, kým sme zistili, ako sa Brutonova agamaglobulinémia vyvíja na molekulárnej úrovni. V roku 1993 dve skupiny vedcov nezávisle od seba určili príčinu ochorenia - mutáciu v konkrétnom géne. Ukázalo sa, že posledne uvedená je nereceptorová tyrozínkináza. Mutácia je spôsobená podnecovaným proteínom, ktorý je prítomný v géne.
Príčina choroby
Jedinou príčinou choroby je dedičnosť. K dieťaťu sa prenáša v recesívnom type spojenom s X a iba vtedy, keď sú v DNA prítomné chromozómy XY. Posledná sa vyskytuje u chlapcov, a preto je choroba diagnostikovaná iba u nich. Dievčatá na ňu neurobia dojem, pretože sú majiteľkami chromozómu XX vo svojej DNA.
Príznaky ochorenia
Prvé príznaky, ktoré potvrdzujú prítomnosť Brutonovej choroby u dieťaťa, sú viditeľné už za 3 ... 6 mesiacov. Majú pokles množstva protilátok v krvi, ktoré dostávali počas vývoja v maternici od matky.
V budúcnosti začnú časté infekčné ochorenia, ktoré sú chronické aj opakujúce sa, svedčiť o agamaglobulinémii u dieťaťa. Pre vrodenú Brutonovu agamaglobulinémiu je charakteristický nasledujúci príznak - sú vyvolané pyogénnymi baktériami. Štúdie odhaľujú pneumokoky, hemofilné bacily, stafylokoky atď. Uvedené mikroorganizmy môžu spôsobiť rozvoj hnisavého zápalu.
Pre Brutonovu chorobu je charakteristické, že chorí chlapci sa sťažujú na problémy s orgánmi ORL. Ďalej môžu byť problémy s pokožkou (dermatitída, ekzémy, pyodermia), s tukovým tkanivom pod ňou. Pozorujú sa v dýchacích cestách, v žalúdku a v črevách (napríklad pri chronických hnačkách). Stáva sa, že sa pozoruje zápal spojiviek.
Neustále infekčné choroby, spomalený rast, ktoré sú charakteristické pre Brutonovu chorobu, vedú k tomu, že chorí chlapci vyzerajú fyzicky menej ako ich rovesníci.
V zozname infekčných chorôb, ktoré môžu ochorieť deti trpiace agamaglobulinémiou viazanou na X, sú sínusitída, encefalitída, zápal pľúc, meningitída, zápal stredného ucha (zvyčajne v strednom uchu). U týchto chlapcov je pravdepodobnejšie, že budú mať alergie a autoimunitné ochorenia. Je oveľa pravdepodobnejšie, že sa stretnú s onkologickými patológiami ako iné, pričom artritída postihuje veľké kĺby.
V zozname príznakov môžu byť znížené mandle a lymfatické uzliny. Niekedy môžu chýbať úplne. Brutonova choroba je tiež charakterizovaná skutočnosťou, že keď je choré dieťa očkované proti hepatitíde B alebo poliomyelitíde, vedie to často k rýchlejšiemu rozvoju všetkých vyššie uvedených chorôb.
Diagnóza ochorenia
Je možné diagnostikovať Brutonovu chorobu iba vykonaním príslušného výskumu. A to by sa malo robiť vo veľmi ranom veku. To umožňuje predchádzať ďalším ochoreniam spojeným so sekundárnou infekciou a znižovať pravdepodobnosť úmrtia pacientov s agamaglobulinémiou.
Spravidla sa vyšetruje krv. Brutonova choroba imunodeficiencie sa prejavuje absenciou gamaglobulínu na bielkovinovom zázname. Úroveň lg G sa môže znížiť až desaťkrát a lg A - stokrát. Opravené v štúdiách a významný pokles B-lymfocytov.
Röntgenové lúče sa používajú aj v diagnostike. To vám umožní vidieť absenciu mandlí alebo ich nedostatočný vývoj. Röntgenové snímky zaznamenávajú zmeny v slezine, patológiu lymfatických uzlín. Po 5 rokoch sa chlapci podrobia bronchoskopii. Umožňuje vám identifikovať možné problémy s dýchacími cestami. Endoskopia, kolonoskopia sa tiež používajú na vyšetrenie čriev, žalúdka a včas na stanovenie zmien, ktoré v nich nastali.
Liečba choroby
Pri agamaglobulinémii je predpísaná iba podporná liečba. Skladá sa z vody z chorých prípravkov gama globulínu. Jeho dávky sa vyberajú pre každého pacienta osobitne. Majú spoločné to, že vo výsledku musí byť ich dávka gama globulínu v krvi udržiavaná na 3 g / l.
Okrem toho musí pacient po zvyšok svojho života brať lieky, ktoré podporujú jeho imunitu. Všetky terapeutické opatrenia musia byť zahájené v najskoršom veku - 9 ... 12 týždňov.
V prípade infekčných chorôb sa vykonáva antibiotická terapia na odstránenie príznakov Brutonovej choroby.
Tehotenská liečba
Je lepšie tu vykonávať činnosti už vo fáze plánovania tehotenstva. Žena podstúpi molekulárne genetické vyšetrenie. Umožňuje vám zistiť prítomnosť chybného génu, ktorý kóduje nereceptorovú tyrozínkinázu.
Prognóza ochorenia
Prognóza vývoja Brutonovej choroby a jej následkov môže byť pozitívna. To je možné len vtedy, ak nie je porušený režim stanovený lekárom na podávanie gama globulínov a ak sú antibakteriálne lieky predpísané včas. Ak to neurobíte, spravidla to vedie k prudkému zhoršeniu stavu pacienta. Možno pozorovať nezvratnú patológiu, dokonca aj smrť pacienta.
Prevencia chorôb
Jadrom Brutonovej choroby je dedičnosť, preto je jej prevencia zbytočná. Páry, ktoré majú takéto ochorenie, musia plánovať počatie dieťaťa až po vyšetreniach a konzultáciách s genetikom.
Ak rodičia nevedeli o prítomnosti poškodených génov, mohlo by sa u dieťaťa objaviť agamaglobulinémia. V takom prípade sa prevencia obmedzuje na prijímanie opatrení na jej ochranu pred infekciami.
Čo je Brutonova choroba
Brutonova choroba (synagamaglobulinémia, X-viazaná infantilná, vrodená agamaglobulinémia) je variantom primárnej humorálnej imunodeficiencie spôsobenej mutáciami v géne kódujúcom Brutonovu tyrozínkinázu. Toto ochorenie je charakterizované porušením dozrievania B-lymfocytov a takmer úplnou absenciou plazmatických buniek a imunoglobulínov.
Agamaglobulinémia viazaná na X bola prvýkrát opísaná v roku 1952 americkým pediatrom Ogdenom Brutonom. Lekár spozoroval chlapca, ktorý od 4 rokov ochorel na rôzne závažné infekčné patológie viac ako desaťkrát, pričom v krvi sa nenašli žiadne protilátky. Genetická podstata Brutonovej choroby bola založená v roku 1993.
Agamaglobulinémia postihuje iba mužov. Toto ochorenie je diagnostikované u 1 chlapca z 250 000.
História štúdia choroby
Prvýkrát bol prípad choroby popísaný v roku 1952 americkým pediatrom Ogdenom Brutonom. Uviedol, že ide o 8-ročného chlapca, ktorý trpel rôznymi infekčnými chorobami a ktorý mal od 4 rokov 14 prípadov zápalu pľúc, zápal stredného ucha, zápal prínosových dutín, sepsu, zápal mozgových blán. Pri testovaní sa v krvnom sére nenašli žiadne protilátky.
Molekulárny mechanizmus ochorenia bol objavený v roku 1993, keď dve skupiny vedcov nezávisle preukázali, že X-viazaná agamaglobulinémia je dôsledkom mutácií v géne pre nereceptorovú tyrozínkinázu, ktorá sa neskôr nazývala Brutonova tyrozínkináza.
Príčiny (etiológia)
Príčinou Brutonovej choroby je prítomnosť mutantného proteínu v géne kódujúcom nereceptorovú tyrozínkinázu (Brutonova tyrozínkináza alebo TCB). Tento gén sa nachádza na jednej zo báz X chromozómu, preto sa patológia nazýva X-viazaná.
Choroba sa dedí recesívnym spôsobom. Prejavuje sa to iba u chlapcov, pretože ich DNA obsahuje jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y. Dievčatá majú dva chromozómy X, takže defektný gén je kompenzovaný normálnym. Ale ženy sú nositeľkami zmeneného génu a prenášajú ho na svojich synov.
V zriedkavých prípadoch má Brutonova agamaglobulinémia nededičnú povahu: zmeny v géne kódujúcom TKB nastávajú ihneď po počatí.
Patogenéza
Gén pre nereceptorovú tyrozínkinázu je zodpovedný za dozrievanie B-lymfocytov - buniek, ktoré hrajú dôležitú úlohu vo fungovaní humorálnej imunity. Pri kontakte s antigénom (vírusom alebo baktériou) sa niektoré z nich zmenia na plazmatické bunky, ktoré produkujú protilátky (imunoglobulíny), zatiaľ čo iné sa transformujú na pamäťové B bunky.
Brutonova agamaglobulinémia svedčí o porážke humorálnej imunity. V dôsledku mutácie génu TKB je blokovaný proces dozrievania B-lymfocytov, v dôsledku čoho telo stráca kontakt s infekčným agensom schopnosť plne produkovať imunoglobulíny. Závažnosť patologických zmien sa môže pohybovať od významného zníženia hladiny protilátok v krvi až po ich úplnú absenciu.
Spravidla sa u pacientov s agamaglobulinémiou viazanou na X vyskytuje v periférnej krvi nevýznamný alebo nulový obsah B-lymfocytov a nízka koncentrácia všetkých tried imunoglobulínov, ako aj absencia plazmatických buniek v lymfoidnom tkanive. Nedostatočná syntéza protilátok vedie k tomu, že si telo nedokáže poradiť s infekčnými agensami, najmä s baktériami.
Brutonova choroba je charakterizovaná pretrvávaním imunitnej odpovede na vírusové infekcie. V tomto sa líši od genetickej patológie nazývanej agamaglobulinémia švajčiarskeho typu, ktorá je charakterizovaná poruchou bunkových a humorálnych väzieb imunity. Jeho vývoj je založený na nedostatku alebo neprítomnosti B- a T-lymfocytov, vďaka čomu je človek náchylný na infekcie akejkoľvek etiológie. Toto ochorenie postihuje obe pohlavia.
Príznaky (klinický obraz)
Príznaky Brutonovej choroby sa začínajú objavovať od 4-6 mesiacov, keď klesá množstvo protilátok prenášaných z matky v krvi dieťaťa. Hlavným príznakom agamaglobulinémie s nedostatkom B-buniek sú chronické a opakujúce sa infekcie vyvolané pyogénnymi baktériami, to znamená mikroorganizmami, ktoré môžu spôsobiť hnisavý zápal. Patria sem pneumokoky, stafylokoky, haemophilus influenzae a ďalšie.
Dieťa trpí chorobami ORL orgánov, dýchacích ciest, gastrointestinálneho traktu, kože, podkožného tuku a pod. Najbežnejšie patológie sú zápal pľúc, zápal stredného ucha, sínusitída, konjunktivitída, ekzém, dermatomyozitída, meningitída, encefalitída.
Rezistencia na vírusy pri Brutonovej chorobe pretrváva, ale je oslabená, čo spôsobuje komplikácie. Vírus hepatitídy B vedie k progresívnej hepatitíde, rotavírusom - k malabsorpčnému syndrómu a chronickým hnačkám, kontaktu s vírusom poliomyelitídy počas očkovania - k poliomyelitíde.
Deti s Brutonovou chorobou sú náchylné na alergické reakcie, autoimunitné ochorenia, onkologické patológie, choroby spojivového tkaniva (artritída veľkých kĺbov).
Ďalšie prejavy agamaglobulinémie:
- nedostatok reakcie z lymfatického systému v akútnom období ochorenia;
- malá veľkosť mandlí;
- bronchiektázia - rozšírenie priedušiek, sprevádzané astmatickými záchvatmi.
Deti s poruchou humorálnej imunity nemajú hyperpláziu nosohltanových a palatinových mandlí.
Diagnostika
Brutonova choroba je diagnostikovaná na základe anamnézy, vyšetrenia pacienta, inštrumentálnych metód a laboratórnych vyšetrení. Patológia je indikovaná v anamnéze častých bakteriálnych ochorení. Ďalšie príznaky agamaglobulinémie, ktoré je možné zistiť rádiografiou: nedostatočný rozvoj (absencia) mandlí a lymfatických uzlín, ako aj zmeny v štruktúre sleziny.
Najinformatívnejšou metódou na diagnostiku Brutonovej choroby je krvný test, najmä:
- prietoková cytometria - ukazuje znížený počet alebo absenciu B-lymfocytov;
- sérová imunoelektroforéza - demonštruje absenciu frakcie gama globulínov;
- nefelometria - umožňuje identifikovať nedostatočnú koncentráciu imunoglobulínov (hladina Ig A a Ig M je znížená 100-krát, Ig G - 10-krát);
- všeobecná analýza - ukazuje odchýlku od normy v počte leukocytov.
Ďalej sa uskutočňuje molekulárno-genetická štúdia, počas ktorej sa zistí porucha génu kódujúceho nereceptorovú tyrozínkinázu. Tento test sa môže vykonať vo fáze plánovania alebo počas tehotenstva.
Liečba
Hlavnými princípmi liečby agamaglobulinémie sú udržanie fungovania imunitného systému po celý život a antibiotická terapia pri vývoji infekčných patológií.
Na kompenzáciu imunodeficiencie sa vykonáva substitučná liečba gama globulínovými prípravkami. Lieky sa podávajú intravenózne v dávke 400 mg na 1 kg hmotnosti. Cieľom farmakologickej liečby je dosiahnuť koncentráciu imunoglobulínov v krvi rovnú 3 g / l.
V akútnom období infekčných chorôb s Brutonovou agamaglobulinémiou sa používajú antibiotiká: cefalosporíny, sulfónamidy, penicilíny, aminoglykozidy.
Predpoveď
Brutonova choroba má priaznivú prognózu za predpokladu neustáleho podávania imunoglobulínov a implementácie adekvátnej antibiotickej liečby. Nesprávne použitie antibakteriálnych látok počas exacerbácie infekčných ochorení môže viesť k rýchlej progresii patologického procesu a smrti.
Prevencia
Pretože Brutonova agamaglobulinémia má genetickú povahu, jej prevencia je nemožná. Pri plánovaní tehotenstva u párov s rodinnou anamnézou tohto ochorenia sa odporúča vykonať genetické poradenstvo.
Ak sa u dieťaťa zistí agamaglobulinémia, mali by sa prijať opatrenia na prevenciu komplikácií a opakovaného výskytu infekcií. Tie obsahujú:
- sanitácia chronických ložísk zápalu;
- adekvátna terapia chorôb;
- očkovanie iba inaktivovanými liekmi.
Brutonova chorobaalebo brutonova agamaglobulinémia, je dedičná imunodeficiencia, ktorá je spôsobená mutáciami v géne kódujúcom Brutonovu tyrozínkinázu. Toto ochorenie prvýkrát popísal Bruton v roku 1952, podľa ktorého bol pomenovaný defektný gén. Brutonove tyrozínkinázy sú rozhodujúce pri dozrievaní pre-B buniek k diferenciácii zrelých B buniek. Gén Bruton tyrozínkinázy sa našiel na dlhom ramene chromozómu X v páse od Xq21.3 do Xq22; pozostáva z 37,5 kbáz s 19 exónmi, ktoré kódujú 659 aminokyselín; tieto aminokyseliny dokončujú tvorbu cytozolickej tyrozínkinázy. Tento gén už zaznamenal 341 jedinečných molekulárnych udalostí. Okrem mutácií sa našlo veľké množstvo variantov alebo polymorfizmov.
Brutonova agamaglobulinémia. Dôvody
Mutácie v géne, ktorý je základom Brutonovej choroby, interferujú s vývojom a fungovaním B lymfocytov a ich potomkov. Základná myšlienka je, že u zdravého človeka pre-B bunky dozrievajú do lymfocytov. A u osôb trpiacich týmto ochorením sú pre-B bunky buď v malom počte, alebo môžu mať funkčné problémy.
Brutonova agamaglobulinémia. Patofyziológia
Pri nedostatku normálneho proteínu nedochádza k diferenciácii alebo úplnej zrelosti B lymfocytov. Bez zrelých B lymfocytov budú tiež chýbať plazmatické bunky produkujúce protilátky. Výsledkom je, že retikuloendoteliálne a lymfoidné orgány, v ktorých tieto bunky proliferujú, diferencujú a sú uložené, sú zle vyvinuté. Slezina, mandle, adenoidy, črevá a periférne lymfatické uzliny môžu byť u jedincov s X-chromozomálnou agamaglobulinémiou zmenšené alebo dokonca chýbať.
Mutácie v každej z génových oblastí môžu viesť k tomuto ochoreniu. Najbežnejšou genetickou udalosťou je missense mutácia. Väčšina mutácií vedie k skráteniu bielkovín. Tieto mutácie ovplyvňujú kritické zvyšky v cytoplazmatickom proteíne a sú veľmi rozmanité a rovnomerne distribuované v celej molekule. Závažnosť ochorenia sa však nedá predpovedať pomocou špecifických mutácií. Asi jedna tretina bodových mutácií ovplyvňuje CGG miesta, ktoré zvyčajne obsahujú kód pre arginínové zvyšky.
Tento dôležitý proteín je nevyhnutný pre proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov. Muži s abnormalitami bielkovín majú úplnú alebo takmer úplnú absenciu lymfocytov v plazmatických bunkách.
Brutonova agamaglobulinémia. Príznaky a prejavy
Opakujúce sa infekcie začínajú v ranom detstve a pretrvávajú po celý dospelosť.
Najbežnejším prejavom Brutonovej choroby alebo Brutonovej agamaglobulinémie je zvýšená náchylnosť k enkapsulovaným hnisavým baktériám, ako sú napríklad hemofilové infekcie, a niektorým druhom Pseudomonas. Kožné infekcie u pacientov s týmto ochorením sú spôsobené hlavne streptokokmi a stafylokokmi skupiny A a môžu sa prejaviť ako impetigo, celulitída, abscesy alebo vredy.
Môže byť zrejmá forma ekzému, ktorá pripomína atopickú dermatitídu, spolu so zvýšeným výskytom pyodermie gangrenosum, vitiligo, alopécie a Stevens-Johnsonovho syndrómu (v dôsledku zvýšeného užívania drog). Medzi ďalšie infekcie, ktoré sa pri tomto ochorení bežne vyskytujú, patria enterovírusové infekcie, sepsa, meningitída a bakteriálna hnačka. Pacienti môžu mať tiež autoimunitné ochorenia, trombocytopéniu, neutropéniu, hemolytickú anémiu a reumatoidnú artritídu. Pretrvávajúce enterovírusové infekcie veľmi zriedkavo vedú k smrteľnej encefalitíde alebo syndrómu dermatomyozitídy-meningoencefalitídy. Okrem neurologických zmien sú klinickými prejavmi tohto syndrómu edém a erytematózna kožná vyrážka na extenzorových kĺboch.
U mužov sa môže vyvinúť neobvykle závažný a / alebo opakujúci sa zápal stredného ucha a zápal pľúc. Najbežnejším patogénom je S pneumónia, po ktorej nasleduje vírus chrípky B, stafylokok, meningokok a moraxella catarrhalis.
U detí do 12 rokov sú typické infekcie spôsobené zapuzdrenými baktériami. Medzi bežné infekcie v tejto vekovej skupine patrí recidivujúca pneumónia, sinusitída a zápal stredného ucha, ktoré sú spôsobené S pneumóniou a vírusom chrípky B, ktoré sa v tomto veku ťažko liečia.
V dospelosti sa kožné prejavy vyskytujú čoraz častejšie, zvyčajne v dôsledku stafylokokov a streptokokov skupiny A. Zápal stredného ucha je nahradený chronickým zápalom vedľajších nosových dutín a trvalým problémom sú choroby pľúc v reštriktívnych aj obštrukčných formách.
Dojčatá aj dospelí môžu mať autoimunitné ochorenia. Typicky tieto poruchy zahŕňajú artritídu, autoimunitné hemolytické anémie, autoimunitnú trombocytopéniu, autoimunitnú neutropéniu a zápalové ochorenie čriev. Zápalová choroba čriev môže byť veľmi ťažko kontrolovateľná a často prispieva k chronickému chudnutiu a podvýžive. Hnačka je častá a je spôsobená druhmi Giardia alebo Campylobacter. Pacienti sú náchylní na enterovírusové infekcie vrátane poliovírusu.
Fyzikálne vyšetrenie
Dojčatá s Brutonovou agamaglobulinémiou môžu byť fyzicky menšie ako kojenci bez choroby v dôsledku spomaleného rastu a vývoja z opakujúcich sa infekcií.
Pri vyšetrení môžu byť lymfatické uzliny, mandle a ďalšie lymfatické tkanivá veľmi malé alebo dokonca chýbať.
Ochorenie sa diagnostikuje, keď dieťa opakovane ochorie v prítomnosti rôznych infekcií, zápalu stredného ucha alebo stafylokokových infekcií kože a konjunktivitídy, ktoré nereagujú na antibiotickú liečbu. Tieto závažné infekcie môžu byť spojené s neutropéniou.
U niektorých pacientov sa môže vyskytnúť aj Pyoderma gangrenosum, ako sú vredy a celulitída dolných končatín.
Brutonova agamaglobulinémia. Diagnostika
Včasné odhalenie a diagnostika sú nevyhnutné na prevenciu skorej chorobnosti a úmrtia na systémové a pľúcne infekcie. Diagnóza je potvrdená abnormálne nízkymi alebo chýbajúcimi vyzretými B lymfocytmi a nízkou alebo žiadnou expresiou μ ťažkého reťazca na povrchu lymfocytov. Na druhej strane bude zvýšená hladina T lymfocytov. Definitívnym determinantom ochorenia je molekulárna analýza. Molekulárna analýza sa používa aj na prenatálnu diagnostiku, ktorú je možné vykonať odberom choriových klkov alebo amniocentézou, keď je známe, že matka je nositeľom defektného génu. Hladina IgG nižšia ako 100 mg / dl potvrdzuje diagnózu.
Zriedkavo možno diagnostikovať diagnózu u dospelých v druhej dekáde života. Predpokladá sa, že to je spôsobené mutáciou proteínu a nie jeho úplnou absenciou.
Laboratórne testy
V prvom štádiu je potrebné vykonať kvantitatívne meranie IgG, IgM, imunoglobulínu E (IgE) a imunoglobulínu A (IgA). Najskôr by sa mali merať hladiny IgG, najlepšie po 6 mesiacoch veku, keď hladina IgG u matky začne klesať. Po druhé, hladiny IgG pod 100 mg / dl sú zvyčajne indikátorom Brutonovej choroby. Typicky nie sú detekovateľné IgM a IgA.
Keď sa stanoví, že hladina protilátky je abnormálne nízka, potvrdenie diagnózy sa dosiahne analýzou markerov B-lymfocytov a T-lymfocytov. Hladiny CD19 + B buniek sú nižšie ako 100 mg / dl. Počet T buniek (CD4 + a CD8 +) má tendenciu stúpať.
Ďalšiu analýzu je možné vykonať detekciou IgG odpovedí na T-dependentné a T-nezávislé antigény, imunizáciou, napríklad po podaní nekonjugovaného 23-valentného pneumokoka alebo vakcín proti záškrtu, tetanu a H chrípke typu B.
Molekulárnym genetickým výskumom sa dá zistiť skoré potvrdenie diagnózy vrodenej agamaglobulinémie.
Ostatné skúšky
Testy funkcie pľúc sú pri monitorovaní pľúcnych chorôb ústredné. Mali by sa vykonávať každý rok u detí, ktoré môžu test absolvovať (zvyčajne od 5 rokov).
Postupy
Na posúdenie rozsahu a progresie zápalového ochorenia čriev je možné použiť endoskopiu a kolonoskopiu. Bronchoskopia môže byť užitočná pri diagnostike a sledovaní chronických pľúcnych chorôb a infekcií.
Brutonova agamaglobulinémia. Liečba
Na túto chorobu neexistuje žiadna liečebná terapia. Podávanie imunoglobulínov je hlavnou metódou kontroly choroby. Typické dávky 400 - 600 mg / kg / mesiac sa majú podávať každé 3 - 4 týždne. Dávky a intervaly je možné upraviť na základe individuálnych klinických reakcií. Terapia by sa mala začať vo veku 10-12 týždňov. Liečba IgG by sa mala začať na minimálnej úrovni 500 - 800 mg / dl. Terapia by sa mala začať vo veku 10-12 týždňov.
Ceftriaxón sa môže používať na liečbu chronických infekcií, zápalu pľúc alebo sepsy. Ak je to možné, lekári by mali získať kultúry na stanovenie citlivosti antibiotík, pretože mnohé organizmy už vykazujú rezistenciu na mnohé antibiotiká. Najmä infekcie vyvolané streptokokom môžu vyžadovať ceftriaxón, cefotaxim alebo vankomycín.
Okrem antibiotík môžu byť nevyhnutnou súčasťou terapie aj bronchodilatátory, steroidné inhalátory a pravidelné testy pľúcnych funkcií (najmenej 3 - 4 krát ročne).
Chronické dermatologické prejavy atopickej dermatitídy a ekzémy sú riadené denným zvlhčovaním pokožky špeciálnymi krémami a steroidmi.
Chirurgia
Chirurgický zákrok sa môže obmedziť na závažné akútne infekcie. Medzi najčastejšie postupy patria tie, ktoré sa používajú na liečbu pacientov s opakovaným zápalom stredného ucha a chronickou sínusitídou.
Brutonova agamaglobulinémia. Komplikácie
Medzi komplikácie patria chronické infekcie, enterovírusové infekcie centrálneho nervového systému, zvýšený výskyt autoimunitných ochorení a kožné infekcie. Pacienti majú zvýšené riziko vzniku lymfómu.
Brutonova agamaglobulinémia. Predpoveď
Väčšina pacientov môže prežiť do konca štvrtého desaťročia svojho života. Prognóza je dobrá, kým nebudú pacienti včas diagnostikovaní a liečení pravidelnou intravenóznou liečbou gama globulínom.
Závažné enterovírusové infekcie a chronické pľúcne choroby sú v dospelosti často smrteľné.