Cievny endotel má schopnosť syntetizovať a vylučovať faktory, ktoré spôsobujú relaxáciu alebo kontrakciu hladkého svalstva ciev v reakcii na rôzne podnety. Celková hmotnosť endotelových buniek, ktoré jednovrstvovo vystielajú cievy zvnútra (intima) u ľudí, sa blíži k 500 g Celková hmotnosť, vysoká sekrečná schopnosť endotelových buniek umožňuje považovať toto „tkanivo“ za druh endokrinného orgánu (žľazu ). Endotel, distribuovaný v cievnom systéme, je zjavne navrhnutý tak, aby preniesol svoju funkciu priamo na hladké svalové formácie ciev. Polčas rozpadu hormónu vylučovaného endoteliocytmi je veľmi krátky - 6-25 s (kvôli jeho rýchlemu prechodu na dusičnany a dusitany), ale je schopný sťahovať a uvoľňovať hladké svalstvo ciev bez ovplyvnenia efektorových formácií. iné orgány (črevá, priedušky, maternica) .

Relaxačné faktory (ERF) vylučované vaskulárnym endotelom sú nestabilné zlúčeniny, jednou z nich je oxid dusnatý (N0). V bunkách cievneho endotelu sa NO tvorí z a-arginínu za účasti enzýmu - syntetázy oxidu dusnatého.

NO sa považuje za nejakú spoločnú dráhu prenosu signálu z endotelu do hladkého svalstva ciev. Uvoľňovanie NO z endotelu je inhibované hemoglobínom a potencované enzýmom dismutázou.

Účasť endotelu na regulácii vaskulárneho tonusu je všeobecne uznávaná. Pre všetky hlavné tepny bola preukázaná citlivosť endotelových buniek na rýchlosť prietoku krvi, ktorá je vyjadrená uvoľňovaním faktora, ktorý uvoľňuje hladké svaly ciev, čo vedie k zvýšeniu lúmenu týchto tepien. Tepny teda plynule upravujú svoj lúmen podľa rýchlosti prietoku krvi cez ne, čím je zabezpečená stabilizácia tlaku v tepnách vo fyziologickom rozmedzí zmien hodnôt prietoku krvi. Tento jav má veľký význam pri rozvoji pracovnej hyperémie orgánov a tkanív, keď dochádza k výraznému zvýšeniu prietoku krvi, ako aj k zvýšeniu viskozity krvi, čo spôsobuje zvýšenie odporu proti prietoku krvi v cievnej sieti. . Poškodenie mechanosenzitivity vaskulárnych endoteliocytov môže byť jedným z etiologických (patogenetických) faktorov rozvoja obliterujúcej endoarteritídy a hypertenzie.

Úloha fajčenia

Všeobecne sa uznáva, že nikotín a oxid uhoľnatý ovplyvňujú funkcie kardiovaskulárneho systému a spôsobujú zmeny metabolizmu, zvýšený krvný tlak, pulz, spotrebu kyslíka, plazmatické hladiny katecholamínov a karboxyhemoglobínu, aterogenézu atď. To všetko prispieva k rozvoju a urýchlenie nástupu kardiovaskulárnych ochorení.- cievny systém

Nikotín zvyšuje hladinu cukru v krvi, čo môže byť dôvod, prečo fajčenie podporuje hlad a eufóriu. Po vyfajčení každej cigarety sa srdcová frekvencia zvyšuje, pri pohybovej aktivite rôznej intenzity klesá zdvihový objem.

Fajčenie veľkého počtu cigariet s nízkym obsahom nikotínu spôsobuje rovnaké zmeny ako fajčenie menšieho množstva cigariet s vysokým obsahom nikotínu. Toto je veľmi dôležitý fakt, ktorý svedčí o iluzórnosti fajčenia bezpečných cigariet.

Dôležitú úlohu pri rozvoji poškodenia kardiovaskulárneho systému pri fajčení zohráva oxid uhoľnatý, ktorý sa vdychuje ako plyn s tabakovým dymom. Oxid uhoľnatý prispieva k rozvoju aterosklerózy, ovplyvňuje svalové tkanivo (čiastočná alebo úplná nekróza) a funkciu srdca u pacientov s anginou pectoris, vrátane negatívneho inotropného účinku na myokard

Je dôležité, aby fajčiari mali vyššiu hladinu cholesterolu v krvi ako nefajčiari, čo spôsobuje upchatie koronárnej artérie.

Fajčenie má významný vplyv na ischemickú chorobu srdca (ICHS), pravdepodobnosť ICHS sa zvyšuje s počtom skonzumovaných cigariet; táto pravdepodobnosť sa tiež zvyšuje s dĺžkou fajčenia, ale klesá u jedincov, ktorí prestali fajčiť.

Na vznik infarktu myokardu má vplyv aj fajčenie. Riziko srdcového infarktu (aj rekurentného) stúpa s počtom vyfajčených cigariet za deň a u starších vekových skupín, najmä nad 70 rokov, fajčenie cigariet s nižším obsahom nikotínu neznižuje riziko infarktu myokardu. Vplyv fajčenia na vznik infarktu myokardu je zvyčajne spojený s výskytom koronárnej aterosklerózy, ktorá má za následok ischémiu srdcového svalu a následnú jeho nekrózu. Cigarety obsahujúce aj neobsahujúce nikotín zvyšujú prítomnosť oxidu uhoľnatého v krvi, znižujú vstrebávanie kyslíka srdcovým svalom.

Fajčenie má významný vplyv na ochorenia periférnych ciev, najmä na rozvoj endarteritídy dolných končatín (intermitentná klaudikácia alebo endarteritis obliterans), najmä pri diabetes mellitus. Po vyfajčení jednej cigarety trvá kŕč periférnych ciev asi 20 minút, a preto je vysoké riziko vzniku obliterujúcej endarteritídy.

Fajčiari s cukrovkou sú vystavení väčšiemu riziku (o 50 %) vzniku obštrukčnej choroby periférnych ciev ako nefajčiari.

Fajčenie je tiež rizikovým faktorom pri vzniku aterosklerotickej aneuryzmy aorty, ktorá sa u fajčiarov vyvíja 8-krát častejšie ako u nefajčiarov. Fajčiari majú 2-3 krát zvýšenú úmrtnosť na aneuryzmy brušnej aorty.

Kŕč periférnych ciev, vznikajúci pod vplyvom nikotínu, zohráva úlohu pri vzniku hypertenzie (pri fajčení obzvlášť silne stúpa krvný tlak).

Arteriálna hypertenzia (esenciálna hypertenzia). Patogenéza. Rizikové faktory.

Arteriálna hypertenzia- pretrvávajúce zvýšenie krvného tlaku. Podľa pôvodu sa rozlišuje primárna a sekundárna arteriálna hypertenzia. Sekundárne zvýšenie krvného tlaku je len symptóm (symptomatická hypertenzia), dôsledok nejakého iného ochorenia (glomerulonefritída, zúženie aortálneho oblúka, adenóm hypofýzy alebo kôry nadobličiek atď.).

Primárna hypertenzia sa stále nazýva esenciálna hypertenzia, čo naznačuje, že jej pôvod je nejasný.

Hypertenzia je jednou z variantov primárnej arteriálnej hypertenzie. Pri primárnej hypertenzii je hlavným prejavom ochorenia zvýšenie krvného tlaku.

Primárna hypertenzia predstavuje 80 % všetkých prípadov arteriálnej hypertenzie. Zvyšných 20% je sekundárna arteriálna hypertenzia, z toho 14% je spojených s ochoreniami obličkového parenchýmu alebo jeho ciev.

Etiológia. Príčiny primárnej hypertenzie môžu byť rôzne a mnohé z nich stále nie sú úplne stanovené. Je však nepochybné, že prepätie vyššej nervovej činnosti vplyvom emocionálnych vplyvov má určitý význam pri výskyte hypertenzie. Svedčia o tom časté prípady rozvoja primárnej hypertenzie u ľudí, ktorí prežili Leningradskú blokádu, ako aj u ľudí „stresujúcich“ profesií. V tomto prípade sú mimoriadne dôležité negatívne emócie, najmä emócie, ktoré nereagujú pri motorickom akte, keď celá sila ich patogénneho účinku dopadá na obehový systém. Na tomto základe G. F. Lang nazval hypertenziu „chorobou nezreagovaných emócií“.

Arteriálna hypertenzia je „choroba jesene života človeka, ktorá ho zbavuje možnosti žiť až do zimy“ (A. A. Bogomolets). To zdôrazňuje úlohu veku pri vzniku hypertenzie. V mladom veku však primárna hypertenzia nie je taká zriedkavá. Je dôležité si uvedomiť, že pred 40. rokom života ochorejú muži častejšie ako ženy a po 40. roku je pomer opačný.

Určitú úlohu pri výskyte primárnej hypertenzie zohráva dedičný faktor. V niektorých rodinách sa ochorenie vyskytuje niekoľkonásobne častejšie ako u ostatnej populácie. O vplyve genetických faktorov svedčí aj vysoká zhoda pre hypertenziu u jednovaječných dvojčiat, ako aj existencia kmeňov potkanov predisponovaných alebo rezistentných na niektoré formy hypertenzie.

Nedávno sa v súvislosti s epidemiologickými pozorovaniami vykonanými v niektorých krajinách a medzi národnosťami (Japonsko, Čína, černošská populácia na Bahamách, niektoré oblasti Zakarpatskej oblasti) zistil úzky vzťah medzi úrovňou krvného tlaku a množstvom spotrebovanej soli. Predpokladá sa, že dlhodobá konzumácia viac ako 5 g soli denne prispieva k rozvoju primárnej hypertenzie u ľudí, ktorí majú na ňu dedičnú predispozíciu.

Úspešné experimentálne modelovanie „soľnej hypertenzie“ potvrdzuje dôležitosť nadmerného príjmu soli. Tieto pozorovania sú v dobrej zhode s klinickými údajmi o priaznivom terapeutickom účinku diéty s nízkym obsahom soli pri niektorých formách primárnej hypertenzie.

V súčasnosti sa teda zistilo niekoľko etiologických faktorov hypertenzie. Nie je jasné, ktorá z nich je príčinou a ktorá zohráva úlohu stavu pri výskyte ochorenia.

Prekapilárne a postkapilárne typy hypertenzie pľúcneho obehu. Dôvody. Účinky.

Pľúcna hypertenzia (TK nad 20/8 mmHg) je buď prekapilárna alebo postkapilárna.

Predkapilárna forma pľúcna hypertenzia charakterizované zvýšením tlaku (a tým aj odporu) v malých arteriálnych cievach systému pľúcneho kmeňa. Príčiny prekapilárnej formy hypertenzie sú spazmus arteriol a embólia vetiev pľúcnej artérie.

Možné príčiny kŕčov arteriol:

stres, emocionálny stres;

vdychovanie studeného vzduchu;

von Euler-Liljestrandov reflex (konstrikčná reakcia pľúcnych ciev, ktorá sa vyskytuje ako odpoveď na zníženie pO2 v alveolárnom vzduchu);

hypoxia.

Možné príčiny embólie vetiev pľúcnej tepny:

tromboflebitída;

poruchy srdcového rytmu;

hyperkoagulabilita krvi;

polycytémia.

Prudký nárast krvného tlaku v pľúcnom trupe dráždi baroreceptory a spustením Shvachka-Parinovho reflexu vedie k zníženiu systémového krvného tlaku, spomaleniu srdcovej frekvencie, zvýšeniu prekrvenia sleziny, kostrových svalov zníženie venózneho návratu krvi do srdca a prevencia pľúcneho edému. To ďalej narúša prácu srdca, až po jeho zastavenie a smrť tela.

Pľúcna hypertenzia sa zhoršuje nasledujúcimi stavmi:

zníženie teploty vzduchu;

aktivácia SAV;

polycytémia;

zvýšená viskozita krvi;

záchvaty kašľa alebo chronický kašeľ.

Postkapilárna forma pľúcnej hypertenzie Je to spôsobené znížením odtoku krvi cez systém pľúcnych žíl. Je charakterizovaná prekrvením pľúc, vznikajúcim a zhoršujúcim sa útlakom pľúcnych žíl nádorom, jazvami spojivového tkaniva, ako aj pri rôznych ochoreniach sprevádzaných zlyhaním ľavej komory srdca (mitrálna stenóza, hypertenzia, infarkt myokardu, kardioskleróza atď. .).

Treba poznamenať, že postkapilárna forma môže skomplikovať predkapilárnu formu a predkapilárna forma môže skomplikovať postkapilárnu formu.

Porušenie odtoku krvi z pľúcnych žíl (so zvýšením tlaku v nich) vedie k zahrnutiu Kitaevovho reflexu, čo vedie k zvýšeniu prekapilárneho odporu (v dôsledku zúženia pľúcnych tepien) v pľúcnom obehu, navrhnutého vyložiť to posledné.

Pľúcna hypotenzia sa vyvíja s hypovolémiou spôsobenou stratou krvi, kolapsom, šokom, srdcovými chybami (s posunom krvi sprava doľava). Posledne menovaná sa vyskytuje napríklad pri Fallotovej tetráde, keď značná časť venóznej málo okysličenej krvi vstupuje do tepien veľkého kruhu, pričom obchádza pľúcne cievy vrátane obchádzania výmenných kapilár pľúc. To vedie k rozvoju chronickej hypoxie a sekundárnych respiračných porúch.

Za týchto podmienok, sprevádzaných posunom prietoku krvi v pľúcach, inhalácia kyslíka nezlepšuje proces okysličovania krvi, hypoxémia pretrváva. Tento funkčný test je teda jednoduchým a spoľahlivým diagnostickým testom pre tento typ poruchy prietoku krvi v pľúcach.

symptomatická hypertenzia. Druhy, patogenéza. experimentálna hypertenzia.

Catad_tema Arteriálna hypertenzia - články

Endotelová dysfunkcia ako nový koncept prevencie a liečby kardiovaskulárnych ochorení

Koniec 20. storočia bol poznačený nielen intenzívnym rozvojom základných koncepcií patogenézy arteriálnej hypertenzie (AH), ale aj kritickým prehodnotením mnohých predstáv o príčinách, mechanizmoch vzniku a liečbe tohto ochorenia.

V súčasnosti je AH považovaná za najkomplexnejší komplex neurohumorálnych, hemodynamických a metabolických faktorov, ktorých vzťah sa v čase transformuje, čo určuje nielen možnosť prechodu z jedného variantu priebehu AH na iný u toho istého pacienta. , ale aj zámerné zjednodušovanie predstáv o monoterapeutickom prístupe., a dokonca použitie aspoň dvoch liekov so špecifickým mechanizmom účinku.

Pageova takzvaná „mozaiková“ teória, ktorá je odrazom zavedeného tradičného koncepčného prístupu k štúdiu AH, ktorý založil AH na konkrétnych porušeniach mechanizmov regulácie BP, môže byť čiastočne argumentom proti použitiu jediného antihypertenzíva. na liečbu AH. Zároveň sa málokedy berie do úvahy taká dôležitá skutočnosť, že vo svojej stabilnej fáze dochádza k hypertenzii pri normálnej alebo dokonca zníženej aktivite väčšiny systémov regulujúcich krvný tlak.

V súčasnosti sa vážna pozornosť v názoroch na hypertenziu venuje metabolickým faktorom, ktorých počet však narastá s akumuláciou poznatkov a možnosťami laboratórnej diagnostiky (glukóza, lipoproteíny, C-reaktívny proteín, tkanivový aktivátor plazminogénu, inzulín homocysteín a ďalšie).

Možnosti 24-hodinového monitorovania TK, ktorých vrchol bol zavedený do klinickej praxe v 80. rokoch minulého storočia, preukázali významný patologický prínos zhoršenej 24-hodinovej variability TK a čŕt cirkadiánnych rytmov TK, najmä výrazný predpoludňajší vzostup , vysoké cirkadiánne gradienty BP a absencia nočného poklesu TK, čo do značnej miery súvisí s kolísaním vaskulárneho tonusu.

Napriek tomu sa začiatkom nového storočia jasne vykryštalizoval smer, ktorý do značnej miery zahŕňal na jednej strane nahromadené skúsenosti základného výskumu a upriamil pozornosť lekárov na nový objekt – endotel – ako cieľový orgán AH, prvé, ktoré prichádzajú do kontaktu s biologicky aktívnymi látkami a najskoršie poškodené pri hypertenzii.

Na druhej strane endotel implementuje mnoho väzieb v patogenéze hypertenzie a priamo sa podieľa na zvýšení krvného tlaku.

Úloha endotelu v kardiovaskulárnej patológii

Vo forme známej ľudskej mysli je endotel orgán s hmotnosťou 1,5 až 1,8 kg (porovnateľný s hmotnosťou napríklad pečene) alebo súvislá monovrstva endotelových buniek dlhá 7 km alebo zaberajúca plochu futbalové ihrisko alebo šesť tenisových kurtov. Bez týchto priestorových analógií by sme si len ťažko vedeli predstaviť, že tenká polopriepustná membrána, ktorá oddeľuje prietok krvi od hlbokých štruktúr cievy, nepretržite produkuje obrovské množstvo najdôležitejších biologicky aktívnych látok a je tak obrovským parakrinným orgánom distribuovaným na celom území ľudského tela.

Bariérová úloha cievneho endotelu ako aktívneho orgánu určuje jeho hlavnú úlohu v ľudskom organizme: udržiavanie homeostázy reguláciou rovnovážneho stavu opačných procesov - a) cievny tonus (vazodilatácia/vazokonstrikcia); b) anatomická stavba ciev (syntéza/inhibícia proliferačných faktorov); c) hemostáza (syntéza a inhibícia faktorov fibrinolýzy a agregácie krvných doštičiek); d) lokálny zápal (produkcia pro- a protizápalových faktorov).

Treba poznamenať, že každá zo štyroch funkcií endotelu, ktorá určuje trombogenicitu cievnej steny, zápalové zmeny, vazoreaktivitu a stabilitu aterosklerotického plátu, je priamo alebo nepriamo spojená so vznikom a progresiou aterosklerózy, hypertenzie a jej komplikácie. Nedávne štúdie totiž ukázali, že trhliny plaku vedúce k infarktu myokardu nevznikajú vždy v zóne maximálnej stenózy koronárnej tepny, naopak, často sa vyskytujú v miestach malého zúženia – podľa angiografie menej ako 50 %.

Štúdium úlohy endotelu v patogenéze kardiovaskulárnych chorôb (CVD) teda viedlo k pochopeniu, že endotel reguluje nielen periférny prietok krvi, ale aj ďalšie dôležité funkcie. Preto sa koncepcia endotelu ako cieľa prevencie a liečby patologických procesov vedúcich alebo realizujúcich KVO zjednocovala.

Pochopenie mnohostrannej úlohy endotelu, už na kvalitatívne novej úrovni, opäť vedie k známej, no už zabudnutej formulke „zdravie človeka je dané zdravím jeho ciev“.

V skutočnosti sa koncom 20. storočia, konkrétne v roku 1998, po získaní Nobelovej ceny za medicínu F. Murada, Roberta Furschgota a Luisa Ignarra, vytvoril teoretický základ pre nový smer základného a klinického výskumu v tejto oblasti. hypertenzie a iných KVO - rozvoj účasti endotelu na patogenéze hypertenzie a iných KVO, ako aj spôsoby účinnej nápravy jeho dysfunkcie.

Predpokladá sa, že medikamentózna alebo nelieková intervencia v skorých štádiách (pred chorobou alebo skoré štádiá choroby) môže oddialiť jej nástup alebo zabrániť progresii a komplikáciám. Vedúci koncept preventívnej kardiológie je založený na hodnotení a korekcii takzvaných kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Zjednocujúcim princípom všetkých takýchto faktorov je, že skôr či neskôr, priamo alebo nepriamo, všetky spôsobia poškodenie cievnej steny a predovšetkým jej endotelovej vrstvy.

Dá sa preto predpokladať, že súčasne sú aj rizikovými faktormi endoteliálnej dysfunkcie (DE) ako najskoršej fázy poškodenia cievnej steny, najmä aterosklerózy a hypertenzie.

DE je v prvom rade nerovnováha medzi produkciou vazodilatačných, angioprotektívnych, antiproliferatívnych faktorov na jednej strane (NO, prostacyklín, aktivátor tkanivového plazminogénu, natriuretický peptid typu C, endotelový hyperpolarizačný faktor) a vazokonstrikčných, protrombotických, proliferatívnych faktorov, na druhej strane (endotelín, superoxidový anión, tromboxán A2, inhibítor tkanivového aktivátora plazminogénu). Zároveň je nejasný mechanizmus ich konečnej implementácie.

Jedna vec je zrejmá – kardiovaskulárne rizikové faktory skôr či neskôr narušia krehkú rovnováhu medzi najdôležitejšími funkciami endotelu, čo v konečnom dôsledku vyústi do progresie aterosklerózy a kardiovaskulárnych príhod. Základom jedného z nových klinických smerov sa preto stala téza o potrebe korekcie endotelovej dysfunkcie (t.j. normalizácie funkcie endotelu) ako indikátora adekvátnosti antihypertenznej terapie. Vývoj úloh antihypertenzívnej terapie sa konkretizoval nielen na potrebu normalizácie hladiny krvného tlaku, ale aj na normalizáciu funkcie endotelu. V skutočnosti to znamená, že zníženie krvného tlaku bez úpravy endotelovej dysfunkcie (DE) nemožno považovať za úspešne vyriešený klinický problém.

Tento záver je zásadný aj preto, že hlavné rizikové faktory aterosklerózy, ako je hypercholesterolémia, hypertenzia, diabetes mellitus, fajčenie, hyperhomocysteinémia, sú sprevádzané porušením endotelovo závislej vazodilatácie – v koronárnom aj periférnom obehu. A hoci podiel každého z týchto faktorov na rozvoji aterosklerózy nebol úplne stanovený, nič to nemení na prevládajúcich názoroch.

Z množstva biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom je najdôležitejší oxid dusnatý - NO. Za objav kľúčovej úlohy NO v kardiovaskulárnej homeostáze bola v roku 1998 ocenená Nobelova cena. Dnes je to najviac študovaná molekula podieľajúca sa na patogenéze AH a CVD všeobecne. Stačí povedať, že narušený vzťah medzi angiotenzínom II a NO je celkom schopný určiť rozvoj hypertenzie.

Normálne fungujúci endotel je charakterizovaný kontinuálnou bazálnou produkciou NO endoteliálnou NO syntetázou (eNOS) z L-arginínu. To je nevyhnutné na udržanie normálneho bazálneho vaskulárneho tonusu. Súčasne má NO angioprotektívne vlastnosti, inhibuje proliferáciu hladkého svalstva ciev a monocytov, a tým zabraňuje patologickej reštrukturalizácii cievnej steny (remodelácii), progresii aterosklerózy.

NO má antioxidačný účinok, inhibuje agregáciu a adhéziu krvných doštičiek, interakcie endotelu a leukocytov a migráciu monocytov. NO je teda univerzálnym kľúčovým angioprotektívnym faktorom.

Pri chronickom KVO spravidla dochádza k poklesu syntézy NO. Existuje na to pomerne veľa dôvodov. Aby sme to zhrnuli, je zrejmé, že pokles syntézy NO je zvyčajne spojený s poruchou expresie alebo transkripcie eNOS, vrátane metabolického pôvodu, znížením dostupnosti zásob L-arginínu pre endotelový NOS, zrýchleným metabolizmom NO (so zvýšenou tvorbou voľných radikály), alebo kombinácia oboch.

Napriek všestrannosti účinkov NO sa Dzau et Gibbonsovi podarilo schematicky sformulovať hlavné klinické dôsledky chronického nedostatku NO vo vaskulárnom endoteli, čím ukázali skutočné dôsledky DE na modeli ischemickej choroby srdca a upozornili na mimoriadny význam jeho korekciu v čo najskoršom štádiu.

Zo schémy 1 vyplýva dôležitý záver: NO hrá kľúčovú angioprotektívnu úlohu aj v skorých štádiách aterosklerózy.

Schéma 1. MECHANIZMY DYSFUNKCIE ENDOTELU
PRE KARDIOVASKULÁRNE OCHORENIA

Bolo teda dokázané, že NO znižuje adhéziu leukocytov k endotelu, inhibuje transendotelovú migráciu monocytov, udržuje normálnu endotelovú permeabilitu pre lipoproteíny a monocyty a inhibuje oxidáciu LDL v subendoteli. NO je schopný inhibovať proliferáciu a migráciu buniek hladkého svalstva ciev, ako aj ich syntézu kolagénu. Podávanie NOS inhibítorov po cievnej balónikovej angioplastike alebo v podmienkach hypercholesterolémie viedlo k hyperplázii intimy, a naopak, použitie L-arginínu alebo donorov NO znížilo závažnosť vyvolanej hyperplázie.

NO má antitrombotické vlastnosti, inhibuje adhéziu krvných doštičiek, aktiváciu a agregáciu, aktivuje aktivátor tkanivového plazminogénu. Existuje presvedčivý dôkaz, že NO je dôležitým faktorom modulujúcim trombotickú odpoveď na ruptúru plaku.

A samozrejme, NO je silný vazodilatátor, ktorý moduluje vaskulárny tonus, čo vedie k vazorelaxácii nepriamo prostredníctvom zvýšenia hladín cGMP, udržiavania bazálneho vaskulárneho tonusu a vykonáva vazodilatáciu v reakcii na rôzne stimuly - krvný šmykový stres, acetylcholín, serotonín.

Zhoršená NO-dependentná vazodilatácia a paradoxná vazokonstrikcia epikardiálnych ciev má osobitný klinický význam pre rozvoj ischémie myokardu v podmienkach psychického a fyzického stresu alebo chladového stresu. A vzhľadom na to, že perfúzia myokardu je regulovaná odporovými koronárnymi artériami, ktorých tonus závisí od vazodilatačnej kapacity koronárneho endotelu, aj pri absencii aterosklerotických plátov môže nedostatok NO v koronárnom endoteli viesť k ischémii myokardu.

Posúdenie funkcie endotelu

Pokles syntézy NO je hlavným faktorom rozvoja DE. Preto by sa zdalo, že nie je nič jednoduchšie ako merať NO ako marker endotelovej funkcie. Avšak nestabilita a krátka životnosť molekuly výrazne obmedzujú aplikáciu tohto prístupu. Štúdium stabilných metabolitov NO v plazme alebo moči (dusičnany a dusitany) nie je možné rutinne využívať na klinike z dôvodu extrémne vysokých požiadaviek na prípravu pacienta na štúdiu.

Okrem toho je nepravdepodobné, že by samotná štúdia metabolitov oxidu dusnatého poskytla cenné informácie o stave systémov produkujúcich dusičnany. Preto, ak nie je možné súčasne študovať aktivitu NO syntetáz spolu so starostlivo kontrolovaným procesom prípravy pacienta, najrealistickejším spôsobom, ako posúdiť stav endotelu in vivo, je študovať od endotelu závislú vazodilatáciu brachiálnej artérie pomocou infúziou acetylcholínu alebo serotonínu, alebo pomocou venookluzívnej pletyzmografie, ako aj pomocou najnovších techník - odberov s reaktívnou hyperémiou a použitím ultrazvuku s vysokým rozlíšením.

Okrem týchto metód sú za potenciálne markery DE považované viaceré látky, ktorých produkcia môže odrážať funkciu endotelu: tkanivový aktivátor plazminogénu a jeho inhibítor, trombomodulín, von Willebrandov faktor.

Terapeutické stratégie

Hodnotenie DE ako porušenia endotelovo závislej vazodilatácie v dôsledku zníženia syntézy NO si zasa vyžaduje revíziu terapeutických stratégií ovplyvnenia endotelu, aby sa predišlo alebo znížilo poškodenie cievnej steny.

Už sa ukázalo, že zlepšenie funkcie endotelu predchádza regresii štrukturálnych aterosklerotických zmien. Ovplyvňovanie zlých návykov – odvykanie od fajčenia – vedie k zlepšeniu funkcie endotelu. Mastné jedlo prispieva k zhoršeniu funkcie endotelu u zjavne zdravých jedincov. Príjem antioxidantov (vitamín E, C) prispieva ku korekcii funkcie endotelu a inhibuje zhrubnutie intimy krčnej tepny. Pohybová aktivita zlepšuje stav endotelu aj pri srdcovom zlyhávaní.

Zlepšená kontrola glykémie u pacientov s diabetes mellitus je sama osebe faktorom korekcie DE a normalizácia lipidového profilu u pacientov s hypercholesterolémiou viedla k normalizácii funkcie endotelu, čo výrazne znížilo výskyt akútnych kardiovaskulárnych príhod.

Ku korekcii DE zároveň vedie aj taký „špecifický“ efekt zameraný na zlepšenie syntézy NO u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo hypercholesterolémiou, ako je substitučná liečba L-arginínom, substrátom NOS – syntetázou. Podobné údaje sa získali aj pri použití najdôležitejšieho kofaktora NO-syntetázy – tetrahydrobiopterínu – u pacientov s hypercholesterolémiou.

Aby sa znížila degradácia NO, použitie vitamínu C ako antioxidantu zlepšilo aj funkciu endotelu u pacientov s hypercholesterolémiou, diabetes mellitus, fajčením, arteriálnou hypertenziou, ischemickou chorobou srdca. Tieto údaje poukazujú na reálnu možnosť ovplyvnenia systému syntézy NO bez ohľadu na dôvody, ktoré spôsobili jeho nedostatok.

V súčasnosti sa takmer všetky skupiny liečiv testujú na aktivitu vo vzťahu k systému syntézy NO. Nepriamy účinok na DE pri IHD už bol preukázaný pre ACE inhibítory, ktoré zlepšujú funkciu endotelu nepriamo prostredníctvom nepriameho zvýšenia syntézy NO a zníženia degradácie NO.

Pozitívne účinky na endotel sa dosiahli aj v klinických štúdiách s antagonistami vápnika, avšak mechanizmus tohto účinku je nejasný.

Za nový smer vo vývoji liečiv by sa zrejme malo považovať vytvorenie špeciálnej triedy účinných liečiv, ktoré priamo regulujú syntézu endotelového NO a tým priamo zlepšujú funkciu endotelu.

Na záver by sme chceli zdôrazniť, že poruchy vaskulárneho tonusu a kardiovaskulárnej remodelácie vedú k poškodeniu cieľových orgánov a ku komplikáciám hypertenzie. Je zrejmé, že biologicky aktívne látky, ktoré regulujú vaskulárny tonus, súčasne modulujú množstvo dôležitých bunkových procesov, ako je proliferácia a rast hladkého svalstva ciev, rast mezanginálnych štruktúr, stav extracelulárnej matrice, čím určujú rýchlosť progresie hypertenzie. a jeho komplikácie. Endotelová dysfunkcia, ako najskoršia fáza poškodenia ciev, je primárne spojená s deficitom syntézy NO, najdôležitejšieho faktora-regulátora cievneho tonusu, ale ešte dôležitejšieho faktora, od ktorého závisia štrukturálne zmeny cievnej steny.

Korekcia DE pri AH a ateroskleróze by preto mala byť rutinnou a povinnou súčasťou liečebných a preventívnych programov, ako aj prísnym kritériom hodnotenia ich účinnosti.

Literatúra

1. Yu.V. Postnov. K počiatkom primárnej hypertenzie: bioenergetický prístup. Kardiológia, 1998, N 12, S. 11-48.
2. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. Povinná úloha endotneliálnych buniek pri relaxácii hladkého svalstva artérií acetylcholínom. Príroda. 1980:288:373-376.
3. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulačné funkcie vaskulárneho endotnélia. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
4. Hahn A.W., Resink T.J., Scott-Burden T. a kol. Stimulácia endotelínovej mRNA a sekrécie v bunkách hladkého svalstva ciev potkanov: nová autokrinná funkcia. Bunková regulácia. 1990; 1:649-659.
5. Lusher T.F., Barton M. Biológia endotelu. Clin. Cardiol, 1997; 10 (dodatok 11), II - 3-II-10.
6. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. a kol. Účinky ramiprilu na plazmatickú fibrinolytickú rovnováhu u pacientov s akútnym predným infarktom myokardu. Circulation, 1997; 96:442-447.
7 Cooke J.P., Tsao P.S. Je NO endogénna antiaterogénna molekula? Arterioskler. Thromb. 1994; 14:653-655.
8. Davies M.J., Thomas A.S. Trhanie plaku - príčina akútneho infarktu myokardu, náhlej ischemickej smrti a creshendo angíny. Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
9. Fuster V., Lewis A. Mechanizmy vedúce k infarktu myokardu: Postrehy zo štúdií vaskulárnej biológie. Circulation, 1994:90:2126-2146.
10. Falk E., Shah PK, Faster V. Rozrušenie koronárneho plaku. Circulation, 1995; 92:657-671.
11. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D a kol. Angiografická progresia ochorenia koronárnych artérií a rozvoj infarktu myokardu. J.Amer. Zb. kardiol. 1988; 92:657-671.
12. Hacket D., Davies G., Maseri A. Preexistujúce koronárne stenózy u pacientov s prvým infarktom myokardu nie sú nevyhnutne závažné. Europ. Heart J. 1988, 9:1317-1323.
13. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG a kol. Môže koronárna angiografia predpovedať miesto následného infarktu myokardu u pacientov s miernym až stredne ťažkým koronárnym ochorením? Circulation 1988:78:1157-1166.
14. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Vzťah miesta akútneho infarktu myokardu k najzávažnejšej koronárnej arteriálnej stenóze pri predchádzajúcej angiografii. amer. J. Cardiol. 1992; 69:729-732.
15 Furchgott RF, Vanhoutte PM. Relaxačné a kontrakčné faktory odvodené od endotelu. FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
16. Vane JR. Anggard EE, Batting RM. Regulačné funkcie vaskulárneho endotelu. New Engl. J. Med. 1990; 323:27-36.
17. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vaskulárny endotel: vazoaktívne mediátory. Prog. Kardiováza. Dis., 1996; 39:229-238.
18. Stroes ES, Koomans HA, de Bmin TWA, Rabelink TJ. Cievna funkcia na predlaktí pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí sú mimo a užívajú lieky na zníženie lipidov. Lancet, 1995; 346:467-471.
19. Chowienczyk PJ, Watts, GF, Cockroft JR, Ritter JM. Poškodený endotel – závislá vazodilatácia odporových ciev predlaktia pri hypercholesterolémii. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.
20. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Hoeg JM, Panza JA. Úloha oxidu dusnatého v endotel-dependentnej vazodilatácii hypercholesterolemických pacientov, Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
21. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormálna vaskulárna relaxácia závislá od endotelu u pacientov s esenciálnou hypertenziou. New Engl. J. Med. 1990; 323:22-27.
22. Poklad CB, Manoukian SV, Klem JL. a kol. Reakcia epikardiálnej koronárnej artérie na acetylkliolín je u hypertonikov zhoršená. Circ. Výskum 1992; 71:776-781.
23. Johnstone MT, Creager SL, Scales KM a kol. Zhoršená vazodilatácia závislá od endotelu u pacientov s diabetes mellitus závislým od inzulínu. Circulation, 1993; 88:2510-2516.
24. Ting HH, Timini FK, Boles KS el. Vitamín C zlepšuje vazodilatáciu závislú od enootelu u pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu. J.Clin. Vyšetrovať. 1996:97:22-28.
25. Zeiher AM, Schachinger V., Minnenf. Dlhodobé fajčenie cigariet zhoršuje endotelovú nezávislú funkciu koronárnej arteriálnej vazodilatácie. Circulation, 1995:92:1094-1100.
26. Heitzer T., Via Herttuala S., Luoma J. a kol. Fajčenie cigariet potencuje endoteliálnu dislenciu rezistentných ciev predlaktia u pacientov s hypercholesterolémiou. Úloha oxidovaného LDL. obehu. 1996, 93: 1346-1353.
27. Tawakol A., Ornland T., Gerhard M. a kol. Hyperhomocysteinémia je spojená s poruchou funkcie vazodilatácie závislou od enaothcliurn u ľudí. Circulation, 1997:95:1119-1121.
28. Vallence P., Coller J., Moncada S. Infekcie oxidu dusnatého odvodeného od endotelu na perifeiálny arteriolárny tonus u človeka. Lancet. 1989; 2:997-999.
29. Mayer B., Werner ER. Pri hľadaní funkcie tetrahydrobioptkrínu pri biosyntéze oxidu dusnatého. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1995: 351: 453-463.
30. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcia endoteliálnej dysfunkcie v koronárnej mikrocirkulácii hypercholesterolemických pacientov L-arginínom. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
31. Ohara Y, Peterson TE, Harnson DG. Hypercholesterolémia zvyšuje produkciu eiidoteliálnych superoxidových aniónov. J.Clin. investovať. 1993, 91: 2546-2551.
32. Harnson DG, Ohara Y. Fyziologické dôsledky zvýšených vaskulárnych oxidačných stresov pri hypercholesterolémii a ateroskleróze: Dôsledky narušenej vazomotoriky. amer. J. Cardiol. 1995, 75:75B-81B.
33. Dzau VJ, Gibbons GH. Endotel a rastové faktory pri vaskulárnej remodelácii hypertenzie. Hypertenzia, 1991: 18 suppl. III: III-115-III-121.
34. Gibbons G.H., Dzau VJ. Vznikajúci koncept cievnej remodelácie. New Engl. J. Med., 1994, 330: 1431-1438.
35. Ignarro LJ, Byrns RE, Buga GM, Wood KS. Relaxačný faktor odvodený od endotelu z pľúcnej tepny a žily má farmakologické a chemické vlastnosti identické s vlastnosťami radikálu oxidu dusnatého. Circul. Výskum. 1987; 61:866-879.
36. Palmer RMJ, Femge AG, Moncaila S. Uvoľňovanie oxidu dusnatého zodpovedá za biologickú aktivitu relaxačného faktora odvodeného od endotelu. Príroda. 1987, 327: 524-526.
37. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL a kol. Paradoxná vazokonstrikcia vyvolaná acetylcholínom v aterosklerotických koronárnych artériách. New Engl. J. Med. 1986, 315: 1046-1051.
38. Esther CRJr, Marino EM, Howard TE a kol. Kritická úloha tkanivového enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako sa ukázalo pri génovom zacielení u myší. J.Clin. investovať. 1997:99:2375-2385.
39. Lasher TF. Angiotenzín, ACE-inhibítory a endoteliálna kontrola vazomotorického tonusu. základný výskum. kardiol. 1993; 88 (SI): 15-24.
40. Vaughan D.E. Endoteliálna funkcia, fibrinolýza a inhibícia enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Clin. Kardiológia. 1997; 20(SII): II-34-II-37.
41. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotenzín II reguluje expresiu inhibítora-1 aktivátora plazminogénu v kultivovaných endotelových bunkách. J.Clin. investovať. 1995; 95:995-1001.
42. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR a kol. Stimulácia inhibítora aktivátora plazminogénu in vivo infúziou angiotenzínu II. obehu. 1993; 87: 1969-1973.
43. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW. Angiotenzín II stimuluje aktivitu NADH a NADH oxidázy v kultivovaných bunkách hladkého svalstva ciev. Circ. Res. 1994; 74:1141-1148.
44 Griendling KK, Alexander RW. Oxidačný stres a kardiovaskulárne ochorenia. obehu. 1997; 96:3264-3265.
45 Hamson DG. Funkcia endotelu a oxidačný stres. Clin. kardiol. 1997; 20(SII): II-11-II-17.
46. ​​​​Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Oxid dusnatý: Endogénny modulátor adhézie leukocytov. Proc. Natl. Akad. sci. USA, 1991; 88:4651-4655.
47. Lefer AM. Oxid dusnatý: Prírodný prirodzene sa vyskytujúci inhibítor leukocytov Circulation, 1997; 95: 553-554.
48. Zeiker AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Basse R. Oxid dusnatý moduluje expresiu monocytového chemoat-traktantového proteínu I v kultivovaných ľudských endotelových bunkách. Circ. Res. 1995; 76:980-986.
49. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Oxid dusnatý reguluje monocytový chemotaktický proteín-1. obehu. 1997; 97:934-940.
50. Hogg N, Kalyanamman B, Joseph J. Inhibícia oxidácie lipoproteínov s nízkou hustotou oxidom dusnatým: potenciálna úloha v aterogenéze. FEBS Lett, 1993; 334:170-174.
51. Kubeš P, Granger DN. Oxid dusnatý moduluje mikrovaskulárnu permeabilitu. amer. J Physiol. 1992; 262: H611-H615.
52. Austin M. A. Triglyceridy v plazme a ischemická choroba srdca. Artcrioscler. Thromb. 1991; 11:2-14.
53. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC a kol. Reverzibilita oxidu dusnatého inhibuje migráciu kultivovaných buniek hladkého svalstva ciev. Circ. Res. 1996:78:225-230.
54. Comwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibícia rastu buniek hladkého svalstva oxidom dusnatým a aktivácia cAMP-dependentnej proteínkinázy pomocou cGMP. amer. J Physiol. 1994; 267:C1405-1413.
55. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Zlúčeniny generujúce oxid dusnatý inhibujú celkovú syntézu bielkovín a kolagénu v kultivovaných vaskulárnych hladkých bunkách. Circul. Res. 1995; 76:305-309.
56. McNamara DB, Bedi B, Aurora H a kol. L-arginín inhibuje hyperpláziu intimy vyvolanú balónikovým katétrom. Biochem. Biophys. Res. komun. 1993; 1993: 291-296.
57. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronická inhibícia produkcie oxidu dusnatého urýchľuje tvorbu neointimy a zhoršuje endotelovú funkciu u hypercholesterolemických králikov. Arteriosklerový tromb. 1994; 14:753-759.
58. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginín zlepšuje vazorelaxáciu závislú od endotelu a znižuje hyperpláziu intimy po balónikovej angioplastike. Arterioskler. Thromb. 1994:14:938-943.
59 De Graaf JC, Banga JD, Moncada S a kol. Oxid dusnatý funguje ako inhibítor adhézie krvných doštičiek v podmienkach prietoku. Circulation, 1992; 85:2284-2290.
60. Azurna H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endotel-dependentná inhibícia agregácie krvných doštičiek. Brit. J Pharmacol. 1986; 88:411-415.
61. Stamler JS. Redoxná signalizácia: nitrozylácia a súvisiace cieľové interakcie oxidu dusnatého. Cell, 1994; 74:931-938.
62 Shah P.K. Nové poznatky v patogenéze a prevencii akútnych koronárnych symptómov. amer. J. Cardiol. 1997:79:17-23.
63. Rapoport RM, Draznin MB, Murad F. Endotel-dependentná relaxácia v potkanej aorte môže byť sprostredkovaná cyklickou GMO-decentnou proteínovou fosforiáciou Nature, 1983: 306: 174-176.
64. Joannides R, Haefeli WE, Linder L a kol. Oxid dusnatý je zodpovedný za dilatáciu ľudských periférnych konduitových artérií in vivo závislú od prietoku. Circulation, 1995:91:1314-1319.
65. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL a kol. Paradoxná vazokonstrikcia vyvolaná acetylcholínom v atlierosklerotických koronárnych artériách. New Engl. J. Mod. 1986, 315: 1046-1051.
66. Bruning TA, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. Žiadne funkčné zapojenie 5-hydroxytryptainínových receptorov la do dilatácie závislej od oxidu dusnatého spôsobenej serotonínom v cievnom riečisku ľudského predlaktia. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24:454-461.
67. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF a kol. Úloha narušenej vazodilatácie závislej od endotelu pri iskemických prejavoch ochorenia koronárnych artérií. Circulation, 1993, 87 (S.V): V56-V66.
68. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. a kol. Dôkazy o poškodenej endothcliu-dependentnej vazodilatácii u pacientov s angínou pectoris a normálnymi koronárnymi angiograinmi. New Engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
69. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Mikrovaskulárna distribúcia koronárnej vaskulárnej rezistencie v porážke ľavej komory. amer. J Physiol. 1986; 251: 11779-11788.
70 Zeiher AM, Krause T, Schachinger V a kol. Zhoršená vazodilatácia koronárnych odporových ciev závislá od endotelu je spojená s námahou indukovanou ischémiou myokardu. obehu. 1995, 91: 2345-2352.
71. Blann AD, Tarberner DA. Spoľahlivý marker dysfunkcie endotelových buniek: existuje? Brit. J. Haematol. 1995; 90:244-248.
72 Benzuly KH, Padgett RC, Koul S a kol. Funkčné zlepšenie predchádza štrukturálnej regresii aterosklerózy. Circulation, 1994; 89: 1810-1818.
73. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT a kol. Včasná endoteliálna dysfunkcia predpovedá rozvoj ochorenia koronárnych artérií po transplantácii 1 rok po transplantácii. Circulation 1996; 93:457-462.
74. Celemajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D a kol. Fajčenie cigariet je spojené s dávkou závislou a potenciálne reverzibilnou poruchou dilatácie závislej od endotelu u zdravých mladých dospelých. Circulation, 1993; 88:2140-2155.
75. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Vplyv jedného jedla s vysokým obsahom tuku na endoteliálnu hinkciu u zdravého subjektu. amer. J. Cardiol. 1997; 79:350-354.
76. Azen SP, Qian D, Mack WJ a kol. Účinok doplnkového príjmu antioxidačných vitamínov na hrúbku intima-média karotickej arteriálnej steny v kontrolovanej klinickej štúdii znižovania cholesterolu. Circulation, 1996:94:2369-2372.
77. Levine GV, Erei B, Koulouris SN a kol. Kyselina askorbová zvráti endoteliálnu vazomotorickú dysfunkciu u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Circulation 1996; 93:1107-1113.
78. Homing B., Maier V, Drexler H. Fyzický tréning zlepšuje endotelovú funkciu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním. Circulation, 1996; 93:210-214.
79. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS a kol. Včasná ateroskleróza je spomalená zlepšením dlhodobej kontroly hladiny glukózy v krvi u pacientov s IDDM. Diabetes, 1996; 45: 1253-1258.
80. Škandinávski vyšetrovatelia štúdie Simvastatin Sunnval. Randomiseciho štúdia znižovania cholesterolu u 4444 pacientov s koronárnou chorobou srdca: The Scandinavian Sinivastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994; 344: 1383-1389.
81. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Korekcia endoteliálnej dysfunkcie v koronárnej mikrocirkulácii hypercholesterolemických pacientov L-arginínom. Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
82. Crcager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ a kol. L-arginín zlepšuje vazodilatáciu závislú od endotelu u hypercholesterolických ľudí. J.Clin. Invest., 1992: 90: 1242-1253.
83. Tienfenhacher CP, Chilian WM, Mitchel M, DeFily DV. Obnova vazodilatácie závislej od endothclia po reperlióznom poškodení tetrahydrobiopterínom. Circulation, 1996: 94: 1423-1429.
84. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, Roddy MA a kol. Vitamín C zlepšuje vazodilatáciu závislú od endotelu v cievach predlaktia u ľudí s hypercholesterolémiou. Circulation, 1997:95:2617-2622.
85. Ting HH, Timimi FK, Boles KS a kol. Vitamín C zlepšuje vazodilatáciu závislú od endotelu u pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu. J.Clin. investovať. 1996:97:22-28.
86. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioxidačný vitamín C zlepšuje endotelovú dysfunkciu u chronických fajčiarov. Circulation, 1996:94:6-9.
87. Solzbach U., Hornig B, Jeserich M, Just H. Vitamín C zlepšuje endoteliálnu ctysfubciu epikardiálnych koronárnych artérií u hypertonikov. Circulation, 1997:96:1513-1519.
88. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. a kol. Inhibícia angiotenzín-konvertujúceho enzýmu chinaprilom zlepšuje endoteliálnu vazomotorickú dystunkciu u pacientov s ochorením koronárnych artérií, štúdia TREND. Circulation, 1996: 94: 258-265.
89 Rajagopalan S, Harrison DG. Zvrátenie endoteliálnej dysfunkcie pomocou ACE-inhibítorov. Nový TREND? Circulation, 1996, 94: 240-243.
90. Willix AL, Nagel B, Churchill V el al. Antiaterosklerotické účinky nikardipínu a nifedipínu u králikov kŕmených cholesterolom. Arterioskleróza 1985:5:250-255.
91. Berk BC, Alexander RW. Biológia cievnej steny pri hypertenzii. In: Renner R.M., ed. Oblička. Philadelphia: W. B. Saunders, 1996: 2049-2070.
92. Kagami S., Border WA, Miller DA, Nohle NA. Angiotenzín II stimuluje syntézu proteínov extracelulárnej matrice prostredníctvom indukcie z transformujúceho rastového faktora B v potkaních glomerulárnych mezangiálnych bunkách. J.Clin. Invest, 1994: 93: 2431-2437.
93. Frohlich ED, Tarazi RC. Je arteriálny tlak jediným faktorom zodpovedným za hypertenznú srdcovú hypertropliu? amer. J. Cardiol. 1979:44:959-963.
94. Frohlich ED. Prehľad hemoilynamických faktorov spojených s hypertrofiou ľavej komory. J. Mol. bunka. Cardiol., 1989: 21: 3-10.
95. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP a kol. Nebivololom vazodilatovaná ľudská vaskulatúra predlaktia, dôkaz mccahanizmu závislého od L-arginínu/NO. J Pharmacol. Expert. Ther. 1995, september; 274(3): 1067-1071.
96. Brehm BR, Bertsch D, von Falhis J, Wolf SC. Beta-blokátory tretej generácie inhibujú produkciu mRNA uvoľnenia endotelu-I a proliferáciu ľudských koronárnych hladkých svalov a endotelových buniek. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000, november: 36 (5 suppl.): S401-403.

Endotel - vnútorná výstelka ciev - sa podmienečne nazýva najväčšia endokrinná žľaza: pozostáva z približne 1,6 x 10 3 buniek s celkovou hmotnosťou asi 1 kg a celkovou plochou asi 900 m2.

Endoteliocyty majú výraznú metabolickú aktivitu a vykonávajú rôzne funkcie spojené s udržiavaním homeostázy udržiavaním dynamickej rovnováhy množstva viacsmerných procesov (Buvaltsev V.I. 2001; Zadionchenko V.S., 2002; Petrishchev N.N., 2003; Storozhakov G.I. a et al., Esp203R., 2001 J., 2006; VermaS., Anderson T.J., 2002;):

Cievny tonus (vazodilatácia / vazokonstrikcia);

Procesy hemostázy (syntéza a inhibícia faktorov agregácie krvných doštičiek, pro- a

Antikoagulanciá, faktory fibrinolýzy);

Lokálny zápal (produkcia pro- a protizápalových faktorov, regulácia

Cievna permeabilita, procesy adhézie leukocytov);

Anatomická štruktúra a vaskulárna remodelácia (syntéza / inhibícia faktorov

šírenie).

Obr.7. Prierez cievou (vľavo hore) a mikroštruktúrou endotelových buniek.

Existuje množstvo stimulov, ktoré spôsobujú sekrečnú reakciu endotelovej bunky (Storozhakov G.I. et al., 2003; CinesD.B., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002;). Endotel, ktorý je v neustálom priamom kontakte s krvou, prijíma signály humorálnym spôsobom: pod vplyvom látok cirkulujúcich v krvi (katecholamíny, vazopresín, acetylcholín, bradykinín, histamín atď.) a priamou interakciou krvných buniek. (trombocyty, leukocyty, erytrocyty) s citlivými štruktúrami endoteliocytov, ako aj so zmenou šmykového napätia (so zmenou lineárnej rýchlosti prietoku krvi).

Endotel a regulácia cievneho tonusu

Endotel sa aktívne podieľa na regulácii cievneho tonusu, pričom produkuje rôzne biologicky aktívne látky. Podľa účinku sa vazoaktívne látky delia na vazokonstriktory a vazodilatanciá. Nie všetky vazoaktívne látky však možno jednoznačne priradiť týmto skupinám, pretože po prvé, pre množstvo látok existuje niekoľko typov receptorov: prostredníctvom niektorých z nich sú sprostredkované vazokonstrikčné účinky a prostredníctvom iných vazodilatačné účinky; okrem toho aktivácia receptorov rovnakého typu, lokalizovaných na endoteli a na bunkách hladkého svalstva ciev, často spôsobuje opačný účinok; po druhé, v cievach je kontinuálne implementovaný princíp antagonistickej regulácie, keďže účinok vazokonstrikčných faktorov je takmer vždy sprevádzaný súčasnou stimuláciou tvorby a vazodilatačných látok.

Normálne, v reakcii na vyššie uvedené stimuly, endotelové bunky reagujú zvýšením syntézy množstva látok, čo vedie k relaxácii alebo kontrakcii buniek hladkého svalstva cievnej steny (Storozhakov G.I. et al., 2003; Petrishchev N.N., 2003; FaraciF.M., HeistadD., 1998; VermaS., Anderson T.J., 2002). Široká škála látok s vazokonstrikčnou a vazodilatačnou aktivitou vylučovaných endoteliocytmi je uvedená v tabuľke 1.

Tab. 1. Faktory syntetizované v endoteli a regulujúce jeho funkciu

Faktory kontrakcie a relaxácie cievnej steny

Faktory ovplyvňujúce vaskulárny rast

Faktory ovplyvňujúce zápal

Vazodilatácia závislá od endotelu je spojená so syntézou najmä troch hlavných látok v endoteli: oxidu dusnatého (NO), endoteliálneho hyperpolarizačného faktora (EDHF) a prostacyklínu. Oxid dusnatý je syntetizovaný endotelovými bunkami enzýmom endoteliálna NO-syntáza z L-arginínu (Adams M. R. a kol., 1997; Moncada S. a kol., 1997). Polčas rozpadu molekuly NO je len niekoľko sekúnd. Existujú dve úrovne jeho sekrécie – bazálna a stimulovaná (Moncada S. et al., 1997). NO je silný vazodilatátor, zatiaľ čo jeho bazálna sekrécia určuje udržanie normálneho vaskulárneho tonusu v pokoji (Buvaltsev V.I., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Faraci F.M., Heistad D., 1998; Verma S., AndersonT.J.;, 2002) EspcrRJ. a kol., 2006).

Normálne nie je NO len silným vazodilatátorom, ale tiež inhibuje procesy prestavby cievnej steny, čím potláča proliferáciu buniek hladkého svalstva (Moncada S. et al., 1997). Zabraňuje adhézii a zhlukovaniu krvných doštičiek, adhézii monocytov, chráni cievnu stenu pred patologickou reštrukturalizáciou a následným rozvojom aterosklerózy a aterotrombózy (Zadionchenko V.S. et al., 2002; Buvaltsev V.I. 2003; Novikova N.A.;, Vermaalma 20 ., 2003; Landmesser U. a kol., 2004; Esper R. J. a kol., 2006).

Ďalšie vazodilatátory zahŕňajú prostacyklín. Pri neustálej regulácii cievneho tonusu zohráva hlavnú úlohu oxid dusnatý a EDHF, zatiaľ čo prostacyklín vzniká najmä stimuláciou humorálnymi faktormi, ako je bradykinín, acetylcholín, alebo zvýšením šmykového napätia.

Endotel môže spôsobiť vazokonstrikciu, ktorá je spojená s nedostatočným uvoľňovaním relaxačných faktorov alebo zamedzením ich pôsobenia (napríklad s poklesom bazálnej sekrécie NO) a s uvoľňovaním vlastných konstriktorov (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A. , 1999; Storozhakov G. I. a kol., 2003; Esper R. J. a kol., 2006). Najviac študovaný zástupca tejto triedy, endotelín-1, aktivuje receptory na bunkách hladkého svalstva, stimuluje pretrvávajúcu vazokonstrikciu a proliferáciu strednej membrány malých ciev. Sekrécia endotelínu je stimulovaná inzulínom.

Ďalšie vazokonstrikčné činidlá zahŕňajú tromboxán A2, prostaglandín F2, ktoré pôsobia priamo na bunky hladkého svalstva. Posledné dva faktory sú súčasne faktormi, ktoré podporujú proliferáciu hladkých svalových prvkov cievnej steny.

Endotel a tromborezistencia cievnej steny

Všetky látky vylučované endotelom a podieľajúce sa na hemostáze a trombóze možno do určitej miery podmienene rozdeliť do dvoch skupín - trombogénne a atrombogénne. Látky, ktoré vyvolávajú adhéziu a agregáciu krvných doštičiek, zahŕňajú von Willebrandov faktor (vF), faktor aktivujúci krvné doštičky, kyselinu adenozíndifosforečnú (ADP), tromboxán A2. Adhézia krvných doštičiek k endotelu a subendoteliálnej matrici je počiatočným štádiom hemostázy a trombózy. Normálne sa adhézia krvných doštičiek k intaktnému endotelu nevyskytuje a za patologických podmienok je adhézia zvyčajne obmedzená na oblasť susediacu s oblasťou poškodenia cievnej steny. Je to spôsobené tvorbou prostacyklínu, NO, ekto-ADPázy a ďalších faktorov, ktoré inhibujú adhéziu a agregáciu krvných doštičiek endotelovými bunkami.

Tabuľka 2 Faktory hemostázy a antitrombózy

Adhézia a agregácia krvných doštičiek vedie k vytvoreniu trombu krvných doštičiek, ktorý je za podmienok normálnej funkcie endotelu pevne spojený s cievnou stenou. Toto štádium hemostázy je spojené s aktiváciou plazmatických prokoagulantov a tvorbou trombínu, faktora, ktorý spôsobuje ireverzibilnú agregáciu krvných doštičiek, ako aj kľúčového enzýmu v systéme zrážania krvi, pod vplyvom ktorého sa fibrinogén premieňa na fibrín. Trombín je tiež aktivátorom endoteliocytov. V podmienkach poškodenia sa z endotelu uvoľňuje tkanivový faktor, ktorý spúšťa vonkajšiu (rýchlu) dráhu zrážania krvi. Inhibítory tvorby trombínu (inhibítor tkanivového faktora, trombomodulín, proteoglykány a pod.) zabraňujú nadmernej tvorbe fibrínu na luminálnom povrchu ciev v prípade poškodenia cievnej steny, ako aj (spolu s plazmatickými inhibítormi trombinogenézy) dramatickej intravaskulárnej koagulácii krvi. Nakoniec sa v endoteli tvoria aktivátory a inhibítory fibrinolýzy.

Tromboregulátory ovplyvňujú nielen hemostázu, ale aj ďalšie procesy: priepustnosť cievnej steny, vazomotorické reakcie (prostacyklín, NO, tromboxán A 2), angiogenézu, bunkovú proliferáciu (aktivátor tkanivového plazminogénu) atď. Zdrojom tromboregulátorov môžu byť za určitých podmienok leukocyty, makrofágy a iné bunky.

Na luminálnom povrchu endotelu sú receptory pre mnohé biologicky aktívne látky cirkulujúce v krvi, ako aj pre tromboregulátory. Prostredníctvom ich interakcie s endotelovými receptormi sa uskutočňuje para- a autokrinná regulácia ich tvorby a sekrécie. Okrem toho sú na povrchu endotelu väzbové miesta pre plazmatické prokoagulanty, antikoagulanciá a iné plazmatické proteíny. Tromboregulátory endotelového pôvodu (tkanivový faktor, prostacyklín, tkanivový aktivátor plazminogénu a jeho inhibítor), ktoré majú relatívne dlhý biologický polčas, pôsobia na krvinky a cievy nielen lokálne, ale aj systémovo. Týka sa to predovšetkým látok vylučovaných endotelom, ktoré majú priamy vplyv na hemostázu (vW, trombomodulín), ako aj nepriame (endotelín-1, superoxidový anión atď.).

Pri regulácii hemostatickej funkcie endotelu majú veľký význam hormóny (vazopresín, estrogény atď.), cytokíny (interleukín-1, tumor nekrotizujúci faktor alfa) a hemodynamické faktory. Za fyziologických podmienok prevažuje tvorba atrombogénnych látok v endoteli nad tvorbou trombogénnych, čo zabezpečuje zachovanie tekutého stavu krvi v prípade poškodenia cievnej steny. Sekrécia atrombogénnych látok určuje tromborezistenciu krvných ciev.

Endotel, adhézia a agregácia krvných doštičiek

Tvorba hemostatickej zátky začína kontaktom krvných doštičiek s trombogénnym povrchom (adhézia); následný rast trombu závisí od vzájomnej interakcie krvných doštičiek (agregácia). Na povrchu krvných doštičiek sa nachádzajú adhézne receptory patriace do rodiny β3 a β1 integrínov a interagujúce s adhezívnymi extracelulárnymi proteínmi (fibronektín, kolagén, fibrinogén, trombospondín, laminín, von Willebrandov faktor atď.).

Von Willebrandov faktor sprostredkováva počiatočný kontakt krvných doštičiek so subendotelom a je syntetizovaný v endoteli a megakaryocytoch (Verweij C.L., 1998). von Willebrandov faktor sa vylučuje do plazmy a subendotelu a tiež sa ukladá vo Weibel-Paladeho telieskach v endoteliocytoch. Pri poškodení cievnej steny sa von Willebrandov faktor uvoľnený z endotelových buniek viaže na subendoteliálnu matricu (1. štádium), podlieha konformačným zmenám (2. štádium) a viaže sa na receptor (glykoproteín Ib) krvných doštičiek (3. štádium). Táto väzba, ktorá je začiatkom adhézie krvných doštičiek, vedie k zvýšeniu vstupu vápnikových iónov a expresii glykoproteínu IIb/IIIa. Von Willebrandov faktor interaguje s týmito receptormi; toto štádium končí rozsiahlou ireverzibilnou adhéziou a agregáciou krvných doštičiek. Adhézia krvných doštičiek sprostredkovaná von Willebrandovým faktorom prebieha najintenzívnejšie pri vysokých šmykových rýchlostiach, t.j. v tepnách. Pri mnohých ochoreniach sprevádzaných akútnym a chronickým poškodením endotelu (diabetes mellitus, ateroskleróza) je hladina von Willebrandovho faktora v krvi výrazne zvýšená, čo sa považuje za indikátor endotelovej dysfunkcie. Zvýšenie syntézy a sekrécie von Willebrandovho faktora sa pozoruje pod vplyvom adrenalínu, vazopresínu (Petrishchev N.N., 2003).

Medzi faktory, ktoré stimulujú adhéziu a agregáciu trombocytov a tvoria sa v endoteli, patrí aj faktor aktivujúci trombocyty, ADP, tromboxán A2.

Faktor aktivujúci krvné doštičky, vytvorený v endoteli, interaguje so zodpovedajúcimi receptormi krvných doštičiek, spôsobuje expresiu glykoproteínu IIb / IIIa, po ktorej nasleduje aktivácia adhézie a agregácie krvných doštičiek. Kyselina adenozíndifosforečná, uvoľnená z poškodených endoteliocytov a iných buniek, sa kovalentne viaže na receptory krvných doštičiek. Vplyvom ADP sa zvyšuje intracelulárna koncentrácia iónov vápnika, čo je základom jeho proagregačného pôsobenia (Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).

Tromboxán A2 je metabolický produkt kyseliny arachidónovej. Interakcia s receptormi krvných doštičiek v konečnom dôsledku spôsobuje zvýšenie intracelulárnej koncentrácie iónov vápnika, aktiváciu a agregáciu krvných doštičiek (Harder D. R. et al., 1997). Na rozdiel od prostacyklínu má tromboxán A 2 veľmi krátky biologický polčas, takže jeho účinok je hlavne lokálny) Suslina ZA, 1990; Walch L. a kol., 2000). Okrem toho má tromboxán A2 vazokonstrikčný účinok (Harder D. R. et al., 1997).

Obr.2 Interakcia doštičky s povrchom endotelu.

Faktory, ktoré inhibujú adhéziu a agregáciu krvných doštičiek, zahŕňajú prostacyklín, NO a ekto-ADPázu. Prostacyklín je metabolický produkt kyseliny arachidónovej. Syntéza prostacyklínu v endoteli prebieha neustále, ale neukladá sa, ale vylučuje sa cez luminálny povrch do krvi. Na rozdiel od iných prostaglandínov nie je prostacyklín prechodom pľúcami úplne zničený, a preto v prípade lokálneho zvýšenia jeho syntézy možno pozorovať systémové účinky. Prostacyklín ako tromboregulátor a inhibuje agregáciu krvných doštičiek a v menšej miere aj adhéziu aktiváciou adenylátcyklázovo-cyklického AMP systému (HarderD.R. et al, 1997). Okrem toho má prostacyklín vazodilatačný účinok, potencuje účinky histamínu, kinínov. Zvýšenie produkcie prostacyklínu sa pozoruje pri poškodení endotelu, hypoxii, pod vplyvom vazoaktívnych látok (adrenalín, histamín, bradykinín, angiotenzín-II, endotelín-1, cytokíny, trombín, hemodynamické faktory (Suslina Z.A., 1990).

Oxid dusnatý sa neustále vytvára a uvoľňuje z endotelu. Syntéza NO je určená aktivitou endotelovej NO syntázy. Syntézu NO zvyšujú acetylcholín, histamín, endotelín-1, angiotenzín-H, bradykinín, vazopresín, estrogény, trombín. Základná hladina syntézy a sekrécie NO je určená šmykovým napätím, to znamená, že závisí od rýchlosti prietoku krvi a viskozity krvi. Produkty uvoľňované z krvných doštičiek pri ich agregácii (ADP, serotonín) sú stimulátormi syntézy NO. NO difundujúci cez luminálny povrch endoteliocytov zabraňuje adhézii a agregácii krvných doštičiek prostredníctvom aktivácie systému guanylátcykláza-cyklický guanozínmonofosfát. Biologický polčas NO je kratší ako 1 sekunda, rýchlo sa inaktivuje väzbou na oxyhemoglobín, a preto sú jeho biologické účinky lokálne. V krvi tvorí NO komplexy S-nitrózotiol a kov-nitrozyl cirkulujúce v krvi (Moncada S. et al., 1997).

Ekto-ADPáza je predstaviteľom endoteliálnych ektoadenozínfosfatáz. Význam tohto enzýmu pri hemostáze spočíva v tom, že štiepi ADP na adenozín, ktorý inhibuje agregáciu a je navyše vazodilatátorom (Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).

Prokoagulačná a antikoagulačná aktivita endotelu.

Za normálnych okolností nedochádza k zrážaniu krvi na povrchu endotelu. Premenu povrchu endotelu z antikoagulačného na prokoagulačný je vyvolaný tkanivovým faktorom, ktorý aktivuje koagulačný faktor VII, urýchľuje aktiváciu koagulačného faktora X, a tak spúšťa takzvanú „vonkajšiu“ dráhu zrážania krvi. Normálne sa tkanivový faktor nevytvára v intaktnom endoteli. Pri poškodení ciev, ako aj pri hypoxii, pôsobení cytokínov, endotoxínu, šmykového napätia, pod vplyvom oxidovaných lipoproteínov a iných faktorov sa prejavuje syntéza tkanivových faktorov. Tkanivový faktor sa vylučuje cez luminálny povrch endoteliocytov a viaže sa na povrch endotelu a cirkuluje v krvi. Aktivácia "vonkajšej dráhy" končí tvorbou trombínu, ktorého tvorbu a aktivitu ovplyvňujú atrombogénne faktory vylučované endotelom: inhibítor tkanivového faktora, trombomodulín, proteoglykány atď. Inhibítor tkanivovej koagulačnej dráhy je syntetizovaný rôznymi bunkami , ale jeho hlavným zdrojom je endotel. Na povrchu endoteliocytov sa spája s proteoglykánmi a mobilizuje sa pod vplyvom heparínu. Inhibítor tkanivovej koagulačnej dráhy sa viaže na aktivovaný koagulačný faktor X v rámci komplexu tkanivových faktorov aktivovaných VII a aktivovaných X koagulačných faktorov a inhibuje počiatočné štádium hemokoagulácie – tvorbu protrombinázy. Spolu s trombomodulínom, proteínmi C a S, antitrombínom III a heparínom patrí k prírodným antikoagulanciám. Matrica obklopujúca endotel obsahuje heparansulfát, dermatansulfát a ďalšie glykozaminoglykány, ktoré zvyšujú aktivitu bunkovo ​​viazaného antitrombínu III a heparínového kofaktora-H, čím obmedzujú

Trombinogenéza. Trombomodulia je glykoproteín v endoteliálnej membráne, ktorý tvorí komplexnú zlúčeninu s trombínom. Produkt interakcie premieňa proteín C na aktívnu formu, ktorá ničí aktivované koagulačné faktory VIII a V, a tým inhibuje tvorbu trombínu. Aktivitu aktivovaného proteínu C zvyšuje jeho kofaktor, proteín S, ktorý vzniká v endoteli a iných bunkách.

Systém trombomodulín-proteín C teda vykonáva antikoagulačnú funkciu. Navyše, keď je modifikovaný interakciou s trombomodulínom, trombín stráca svoju schopnosť premeniť fibrinogén na fibrín a spôsobiť agregáciu krvných doštičiek. Pri poškodení cievnej steny sa trombomodulín „oddelí“ od endotelu a dostane sa do krvného obehu. Jeho zvýšenie v krvi sa pozoruje u pacientov s pretrombotickými stavmi, vaskulitídou.

Endotel a fibrinolýza

V endoteli sa tvoria a vylučujú tkanivové a urokinázové aktivátory plazminogénu a ich inhibítory PAI-1 a PAI-2. Tkanivový aktivátor plazminogénu, podobne ako vWF, sa vylučuje nepretržite, ale jeho uvoľňovanie z endoteliocytov sa môže v určitých situáciách prudko zvýšiť (cvičenie, katecholamínémia, venózna oklúzia atď.). PAI-1 je tiež neustále produkovaný a vylučovaný endoteliocytmi a je prítomný v bunke vo veľkom nadbytku v porovnaní s t-PA. V krvi a subcelulárnej matrici je PAI-1 spojený s adhezívnym glykoproteínom vitronektínom. V tomto komplexe sa biologický polčas PAI-1 zvyšuje 2-4 krát. Vďaka tomu je možná koncentrácia PAI-1 v určitej oblasti a lokálna inhibícia fibrinolýzy. Lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou a oxidované lipoproteíny stimulujú produkciu PAI-1. Niektoré cytokíny (interleukín-1, tumor nekrotizujúci faktor alfa) a endotel potláčajú fibrinolytickú aktivitu, hlavne zvýšením syntézy a sekrécie PAI-1.

Na povrchu endotelových buniek sú receptory pre plazminogén a t-PA, čo podporuje lokálnu aktiváciu fibrinolýzy. Lipoproteín (a) blokuje plazminogénový receptor a tým znižuje fibrinolytický potenciál. Endotel tiež syntetizuje proteín anexín-2, ktorý pri interakcii s t-PA zvyšuje jeho schopnosť aktivovať plazminogén. Aktivátor tkanivového plazminogénu spojený s anexínom-2 je "chránený" pred pôsobením jeho inhibítora RAI. Proteolytický systém plazminogénu - t-PA-PAI - je dôležitý nielen pre fibrinolýzu, ale podieľa sa aj na mnohých ďalších fyziologických a patologických procesoch: angiogenéze, trombotických a hemoragických poruchách.

Porušenie účasti endotelu na regulácii fibrinolýzy je dôležitým článkom v patogenéze mnohých ochorení, vrátane aterosklerózy, a má významný vplyv na dynamiku trombózy.

Hemodynamické faktory a sekrécia tromboregulátorov

Endotelové bunky sú neustále vystavené hemodynamickým faktorom: parietálnemu šmykovému namáhaniu, transmurálnemu tlaku, stresu a ohybu v dôsledku pulzácie. Je teda známe, že v zónach vysokého tlaku je tromboplastínová a protidoštičková aktivita ciev vyššia, keď sa fragment žily presunie do tepny, zvyšuje sa produkcia t-PA a prostacyklínu a rýchlosť prietoku krvi vo venulách ovplyvňuje veľkosť trombu. Najväčší význam sa prikladá šmykovému namáhaniu, ktoré závisí od rýchlosti prietoku krvi a viskozity. Strihový gradient, väčší ako jeho samotná veľkosť, ovplyvňuje endotelové reakcie; v oblastiach s vysokým a nízkym šmykovým napätím môže byť šmykový gradient rovnaký. So zvýšením šmykového napätia vznikajú rýchle (menej ako 1 minúta) reakcie (uvoľňovanie prostacyklínu) a pomalé (1-6 hodín) reakcie (zvýšenie tvorby NO-syntázy, t-PA, tkanivového faktora, trombomodulínu a iných faktory). V mechanizme rýchlych reakcií sa uplatňuje aktivácia draslíkových kanálov (v priebehu milisekúnd), hyperpolarizácia membrány endoteliocytov, zvýšenie hladiny inozitoltrifosfátu, diacylglycerolu, zmena koncentrácie iónov vápnika a aktivácia G-proteínov. veľký význam. Pomalé reakcie sú sprostredkované génmi a odrážajú zvýšenie syntézy tromboregulátorov (t-PA, PAM), ako aj endotelového enzýmu NO-syntázy zodpovedného za syntézu NO.

V reálnych podmienkach prietoku krvi je endotel súčasne ovplyvnený hemodynamickými a inými faktormi, ktoré navzájom modulujú svoje účinky. Hemodynamické faktory za určitých podmienok môžu narušiť štruktúru a funkciu endotelu, t.j. pôsobia ako patogenetické faktory, čo v konečnom dôsledku vedie k nerovnováhe medzi trombogenicitou a rezistenciou na trombózu, k zvýšeniu permeability endotelu pre makromolekuly, akumulácii lipoproteínov, adhézii krvných doštičiek, leukocytov atď.

Tvorba a uvoľňovanie trombogénnych a atrombogénnych látok endotelom je teda normálny, neustále sa vyskytujúci proces vo všetkých cievach. Existujú však značné rozdiely v ich počte a pomere, a to ako regionálne, tak aj v rôznych častiach cievneho systému v rámci toho istého regiónu. Rozdiel v hydrodynamických charakteristikách v cievach rôznej príslušnosti, kalibru a lokalizácie do značnej miery určuje úroveň ich trombogenicity a tromborezistencie. Zvýšenie tvorby a uvoľňovania trombogénnych látok je nešpecifická reakcia na poškodenie a aktiváciu predovšetkým endotelu. Pri niektorých patologických procesoch je táto reakcia sprevádzaná útlmom atrombogénnych mechanizmov. Pokles tvorby atrombogénnych látok je rizikovým faktorom trombózy, no zvýšenie nie je zárukou opaku. Normálne, atrombogénne látky cievnej steny, inhibujúce trombinogenézu, inaktivujúce prokoagulanty, aktivujúce fibrinolýzu, zabraňujúce adhézii a agregácii krvných doštičiek, neinterferujú s hemostázou pri poškodení ciev, ale obmedzujú proces trombózy; to je význam tromborezistencie.

Adhézia endotelu a leukocytov

Interakcia leukocytov s endotelom prebieha prostredníctvom špeciálnych adhezívnych molekúl, ktoré sú prítomné ako na endoteliocytoch, tak aj na leukocytoch. Existujú 3 triedy adhéznych molekúl: selektíny (P, E, L), adhézne molekuly z rodiny imunoglobulínov a integríny. Na endoteli sú prítomné P- a E-selektíny, ktoré sa viažu na sialylované glykoproteíny membrány leukocytov. L-selektín, lokalizovaný výlučne na leukocytoch, sa viaže na glykoproteíny endotelovej membrány. Ďalšia skupina endotelových adhéznych molekúl - intercelulárna adhézna molekula-1 (ICAM-1, intercelulárna adhézna molekula 1) a vaskulárna celulárna adhézna molekula (VCAM-1, vaskulárna celulárna adhézna molekula 1) - patria do nadrodiny imunoglobulínov a viažu sa na membránu leukocytov integríny. Hlavnými receptormi ICAM-1 na leukocytoch sú β2-itegríny, hlavným receptorom VCAM-1 je integrín βl-VLA-4. Hlavným regulátorom procesu adhézie leukocytov je samotný endotel (Prasad A. et al., 2002). Za normálnych podmienok je na endoteli v malom množstve prítomná konštitutívna adhézna molekula ICAM-2, cez ktorú dochádza k tvorbe marginálneho poolu leukocytov vo venóznych cievach. Stimulácia endotelu alebo jeho poškodenie vedie k ďalšej expresii adhéznych molekúl - selektínov a ICAM-1, VCAM-1 (Haim Metal., 2002).

Pôsobením P- a E-selektínov dochádza k čiastočnej retencii leukocytov s neúplnou zástavkou na povrchu endotelu – rolovaním. Okrem toho P-selektín poskytuje počiatočné štádium rýchleho pohybu leukocytov, ktorého rýchlosť sa začína spomaľovať, keď sa exprimuje E-selektín. Expresia ICAM-1 a VCAM-I prispieva k úplnému zastaveniu leukocytov. Treba poznamenať, že kontakt leukocytových integrínov s endoteliálnymi adhéznymi molekulami vyžaduje aktiváciu leukocytov cytokínmi, po ktorej sa integríny preusporiadajú alebo "aktivujú". Zvýšenie adhézie endotelu má veľký význam v patogenéze endoteliálnej dysfunkcie pri zápale, ateroskleróze, septickom šoku a iných patologických procesoch (Libby P. et al., 2002).

Endotel a angiogenéza

Počas hypoxie alebo v podmienkach poškodenia tkaniva sa aktivuje vaskulárny rast, na ktorom sa priamo podieľa endotel. V dospelom organizme existujú dva typy vaskulárneho rastu: neoangiogenéza a arteriogenéza. Neoangiogenéza je rozvetvenie (pučanie) krvných ciev z už existujúcich ciev. Arteriogenéza - rast artérií z arteriol (napríklad počas tvorby kolaterálneho prietoku krvi) (Petrishchev N.N., 2003).

Neoangiogenéza sa pozoruje v podmienkach hypoxie, počas hojenia rán a často sprevádza zápal. Jednou z hlavných podmienok angiogenézy je zvýšenie permeability endotelu, ktoré je spojené najmä s pôsobením NO. Zvýšenie vaskulárnej permeability je nevyhnutné na uvoľnenie proteínov krvnej plazmy a predovšetkým fibrinogénu, čo vedie k vytvoreniu fibrínovej bázy pre následnú migráciu endoteliocytov. Hlavným mechanizmom regulácie procesov neoangiogenézy je uvoľňovanie angiogénnych faktorov, ktorých zdrojom môžu byť endotelové bunky, mastocyty, makrofágy a iné bunky. Pod vplyvom angiogénnych rastových faktorov a cytokínov sa aktivuje proliferácia endoteliocytov, ktorá končí ich diferenciáciou a ďalším „dozrievaním“ cievy alebo jej prestavbou, po ktorej novovytvorená cieva nadobudne stabilný stav (GriffioenA.W., MolemaG. , 2000).

Existujú aj mechanizmy inhibície neoangiogenézy. Inhibítory angiogenézy zahŕňajú trombospondín (jeden z proteínov extracelulárnej matrice), angiostatín (fragment plazminogénu), endostatín (proteolytický fragment kolagénu XVIII), doštičkový faktor 4, ako aj proteíny vazostatín a rexetín.

Endotel a oxidačný stres

Mozog je mimoriadne citlivý na nedostatok kyslíka a glukózy. Charakteristickým znakom jeho metabolizmu je intenzívny oxidačný metabolizmus: mozog, ktorý tvorí 2% celkovej telesnej hmotnosti, využíva 20-25% kyslíka prijatého telom. Jedným z patogenetických mechanizmov poškodenia a smrti neurónov pri akútnej cerebrálnej ischémii sú voľné radikály. Pri normálnom priebehu metabolizmu sa kyslíkové radikály nehromadia v bunkách, ich stacionárne nízka hladina podlieha neustálej kontrole antioxidačných systémov (Boldgrev A.A., 2001; Zavalishin I.A. et al., 1996). Jedným z nešpecifických mechanizmov aktivácie oxidácie voľných radikálov v mozgu je zvýšená produkcia dôležitej radikálovej zlúčeniny, oxidu dusnatého, s aktívnou indukovateľnou NO syntázou a zvýšením produkcie cytokínov. Superoxidanion sa tvorí vo všetkých aeróbnych bunkách a je predchodcom iných reaktívnych foriem kyslíka. Kyslíkový superoxidanión, ktorý sa tvorí aj v endoteli, viaže fyziologicky významný NO, potláča vazodilatáciu, za vzniku peroxydusitanu (ONOO) (Dubinina O.Yu., 2002). Je to vysoko toxická zlúčenina, ktorá poškodzuje NOS-3, čo má za následok nesprávne spojenie enzýmu, ktorý nie je schopný prenášať elektróny na L-arginín za vzniku NO, ale prenáša ich na molekulárny kyslík, čo vedie k tvorbe superoxidového aniónu. Vzniká tak začarovaný kruh, v ktorom malé množstvo radikálov spôsobí, že sa ich vytvorí veľké množstvo a poškodí bunku. Reaktívne formy kyslíka v nízkych koncentráciách majú ochranný účinok (mikrocídne a antiblastómové), pri vysokých koncentráciách poškodzujú telu vlastné bunky inaktiváciou enzýmov, deštrukciou bazálnych a bunkových membrán, zmenou štruktúry DNA, čo vedie k deštrukcii endoteliocytov, krvné doštičky, neuróny, fibroblasty a iné typy buniek (Afenina G.B. et al., 2000; Dubinina O.Yu., 2002; Kaluev A.V., 1999).

Pri poruche cerebrálnej cirkulácie sa aktivuje peroxidácia membránových lipidov - kyslíkové radikály napádajú membránové fosfolipidy s tvorbou hydrofóbnych radikálov a porušením integrity bunkovej membrány (Boldyrev A.A. et al. 1996). Lipidová peroxidácia (LPO) v biomembránach aktivuje syntézu induktorov agregácie krvných doštičiek – endoperoxidov, ako aj syntézu prostaglandínov a tromboxánov (Griglevski R.E., 1997). Zvýšenie intenzity peroxidácie lipidov v krvnej plazme a endoteli vedie k potlačeniu enzýmu prostacyklínsyntetázy. Výsledkom je zníženie endotelovej sekrécie prostacyklínu, silného prirodzeného atrombogénneho faktora. V podmienkach akútnej cerebrálnej ischémie ľahko dochádza k oxidácii enzýmov obsahujúcich SH-skupiny reaktívnymi formami kyslíka. Hromadenie oxidovaných proteínov (marker - karbonylované proteíny) môže odrážať nedostatky vo fungovaní rovnováhy medzi prooxidantmi, antioxidantmi, reparáciou, elimináciou biologicky poškodených proteínov. Proteíny poškodené počas oxidačného stresu sa väčšinou neobnovia a musia byť využité proteolytickými systémami, ktoré už boli zmenené počas oxidačných reakcií. To spomaľuje procesy utilizácie, vedie k zvýšeniu obsahu oxidatívne modifikovaných proteínov s postupným zhoršovaním bunkových funkcií. Pri štúdiu obsahu karbonylovaných proteínov a lipoperoxidov v mozgovom tkanive potkanov rôzneho veku sa zistila silná priama korelácia medzi týmito ukazovateľmi a ich významný nárast s vekom. Intenzita oxidácie voľných radikálov je určená jednak rýchlosťou tvorby iniciátorov oxidácie voľných radikálov – reaktívnych foriem kyslíka, ako aj antioxidačnými schopnosťami obranných systémov organizmu. Za patologických stavov je narušená rovnováha v systéme reaktívnych foriem kyslíka - antioxidačný systém (Voloshin P.V., 2007).

endoteliálna dysfunkcia

Termín endotelová dysfunkcia označuje mnohé, často reverzibilné zmeny vo funkčnom stave endotelu, ktoré sú reakciou na vonkajšie podnety. Pri dlhšom vystavení škodlivým faktorom však dochádza k postupnému narušeniu fungovania endotelu (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Vita J.A., Loscalzo J., 2002; LandmesserU. et al.), 2., 2. Príčiny endoteliálnej dysfunkcie môžu byť rôzne faktory (Petrishchev N.N., 2003; Verma S. et al, 2002):

Ischémia/hypoxia tkaniva

Vekové zmeny

Poškodenie voľnými radikálmi

Dyslipoproteinémia (hypercholesterolémia)

Pôsobenie cytokínov

Hyperhomocysteminémia

hyperglykémia

hypertenzia

Endogénne intoxikácie (renálne zlyhanie pečene, pankreatitída atď.)

Exogénne intoxikácie (fajčenie atď.).

V širšom zmysle možno endotelovú dysfunkciu definovať ako neadekvátnu (zvýšenú alebo zníženú) tvorbu rôznych biologicky aktívnych látok v endoteli. Množstvo autorov zároveň dáva „užšiu“ definíciu endotelovej dysfunkcie ako stavu endotelu, v ktorom je nedostatočná produkcia NO (Buvaltsev V.I. 2001; Soboleva G.N. et al., 2001; Petrishchev N.N., 2003; Verma S. a kol., 2002; Bonetti P.O.et. , je faktorom najviac náchylným na zranenie. Najdôležitejším faktorom pri narušení tvorby a/alebo biologickej dostupnosti NO je nadmerná tvorba voľných radikálov, ktorá sa pozoruje pri mnohých ochoreniach (Petrishchev N.N., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. ct al., 1999; Cai H., HarrisonD G., 2000; Ghiadoni L. a kol., 2003). Lipoproteíny s nízkou hustotou, nikotín môže mať nezávislý účinok na endoteliálnu dysfunkciu (Sidorenko B.A., Zateyshchikov D.A., 1999; Novikova N.A., 2005; Cclermajer D.S. a kol., 1993; SorensenK.E. a kol., 1999). Zároveň zostáva presný mechanizmus vedúci k dysfunkcii do značnej miery nejasný a v súčasnosti je predmetom rozsiahlej štúdie (Storozhakov G.I. et al., 2003; Bonetti P.O. et al., 2003).

Podľa rýchlosti tvorby rôznych faktorov v endoteli (čo je do značnej miery spôsobené ich štruktúrou), ako aj podľa prevládajúceho smeru sekrécie týchto látok (intracelulárneho alebo extracelulárneho), možno látky endotelového pôvodu rozdeliť do nasledujúcich skupín: (Petrishchev N.N., 2003).

1. Faktory, ktoré sa neustále tvoria v endoteli a uvoľňujú sa z buniek v bazolaterálnom smere alebo do krvi (NO, prostacyklín). Takmer každé poškodenie endotelu je sprevádzané buď porušením syntézy alebo biologickej dostupnosti tejto skupiny látok. Súčasne sa môže zvýšiť tvorba NO a prostacyklínu pôsobením lipopolysacharidu a cytokínov na endotel. Súčasne sa v endoteli tvorí indukovateľná NO syntáza a cyklooxygenáza-2, čo vedie k výraznému zvýšeniu produkcie NO, prostacyklínu: tieto zmeny môžu naznačovať aktiváciu endotelu.

2. Faktory, ktoré sa hromadia v endoteli a uvoľňujú sa z neho pri stimulácii (Willebrandov faktor, P-selekcia, t-PA). Pôsobením biologicky aktívnych látok, ako sú histamín, trombín, aktivované fragmenty komplementového systému, cytokíny atď., sa von Willebrandov faktor a t-PA uvoľňujú do krvi a P-selektín sa presúva na membránu endoteliocytu. s miernym vstupom do krvi (rozpustený P-selektín ). Tieto faktory sa môžu dostať do krvi nielen pri stimulácii endotelu, ale aj pri jeho aktivácii a poškodení.

3. Faktory, ktorých syntéza za normálnych podmienok prakticky neprebieha, ale prudko narastá s aktiváciou endotelu (endotelín-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selektín, PAI-). Tieto faktory sú buď exprimované na endoteliocytoch (ICAM-1, VCAM-1, E-selektín) a čiastočne vylučované do krvi (rozpustený ICAM-1, VCAM-1, E-selektín), alebo prevažne vylučované a vstupujú do krvi (endotelín -1, PAI-).

4. Faktory syntetizované a akumulované v endoteli (tkanivový faktor, t-PA) alebo v proteínoch endotelovej membrány (trombomodulín, receptor proteínu C). Uvoľňovanie týchto faktorov do krvi sa pozoruje pri poškodení endotelu.

V špecifickej klinickej situácii je spravidla viacero možností, ako zmeniť funkčnú aktivitu endotelu naraz, preto sú v krvi prítomné rôzne endotelové faktory. V tomto ohľade sú všetky vyššie uvedené zmeny často kombinované s pojmom "endoteliálna dysfunkcia".

Existujú 4 mechanizmy, ktorými je endotelová dysfunkcia sprostredkovaná (Pogorelova O.A. 2000; Zadionchenko V.S. a kol., 2002; Novikova N.A., 2005; VermaS., a kol., 2002; 2003):

1. porušenie biologickej dostupnosti NO (predpokladá sa, že práve tá hrá kľúčovú úlohu pri vzniku endotelovej dysfunkcie pod vplyvom známych rizikových faktorov jej vzniku – arteriálna hypertenzia, fajčenie, dyslipidémia, diabetes) v dôsledku:

Znížená syntéza NO v dôsledku inaktivácie syntézy NO;

Zníženie hustoty receptorov (najmä muskarínových a bradykinínových) na povrchu endotelových buniek, ktorých podráždenie normálne vedie k tvorbe NO;

Zvýšenie degradácie NO – k degradácii NO dochádza skôr, ako látka dosiahne miesto svojho pôsobenia (počas oxidačného stresu);

2. zvýšená aktivita ACE na povrchu endotelových buniek;

3. zvýšenie produkcie endotelínu-1 a iných vazokonstrikčných látok endotelovými bunkami;

4. porušenie celistvosti endotelu (deendotelizácia intimy), v dôsledku čoho cirkulujúce látky, priamo interagujúce s bunkami hladkého svalstva, spôsobujú ich kontrakciu.

Pri cievnych ochoreniach klesá schopnosť endotelových buniek uvoľňovať relaxačné faktory, pričom pokračuje alebo stúpa tvorba vazokonstrikčných faktorov, t.j. vzniká endotelová dysfunkcia (Lerman A. et al., 1995). Látky, ktoré boli za normálnych podmienok vazodilatátormi, už nie sú schopné prejavovať vazodilatačný účinok pri endoteliálnej dysfunkcii. Dochádza k postupnému vyčerpávaniu a perverzii kompenzačnej vazodilatačnej schopnosti endotelu a hlavnou odpoveďou cievnej steny na konvenčné podnety je vazokonstrikcia a proliferácia endoteliocytov (Dominiczak A.F., 1995; Vcrma S., 2003; Sidorenko B.A.A., Zadarenko B.A. , 1999; Novikova N.A., 2005).

Pri patologických stavoch je narušená aj rovnováha medzi vylučovaním látok s pro- a antikoagulačnými vlastnosťami endotelom (Suslina Z.A. et al., 2005).

Endoteliálna dysfunkcia je dôležitá pri rozvoji trombózy, neoangiogenézy, vaskulárnej prestavby, intravaskulárnej aktivácie krvných doštičiek a leukocytov atď. (Zadionchenko V.S. et al., 2002; Petrishchev N.N., 2003; LiebermanE.H.etal, 1996; a kol., 2006).

Endoteliálna dysfunkcia je jedným z univerzálnych mechanizmov patogenézy arteriálnej hypertenzie, aterosklerózy, diabetes mellitus, ischemickej choroby srdca, KVO (Soboleva G.N. a kol., 2001; Leung W.H. a kol.; 1993; Omland T. a kol., 1994; SteinbergH O a kol., 1996; Schachinger V. a kol., 2000; Suwaidi J. A. a kol., 2000; Heitzer T. a kol., 2001; Mather K. J. a kol., 2001; Pcrticone F. a kol., 2001; a kol., 2003; Landmesser U. a kol., 2004; YangZ. a kol., 2006). Okrem toho endoteliálna dysfunkcia nielenže prispieva k tvorbe a progresii konkrétneho patologického procesu, ale samotná choroba často zhoršuje poškodenie endotelu (Novikova N.A., 2005; Taddei S. et al, 1997).

Metódy na štúdium funkcie endotelu.

Na posúdenie funkcie endotelu sa skúmajú krvné hladiny jeho rôznych producentov, a to aj na pozadí provokačných testov (najmä „test manžety“) s krátkodobou ischémiou ramenných tkanív (Baluda V.P. et al. , 1987). Medzi najselektívnejšie markery endotelovej dysfunkcie patria: von Willebrandov faktor, antitrombín III, deskvamované endotelové bunky, obsah bunkových a vaskulárnych adhéznych molekúl (E-selekcia, ICAM-1, VCAM-1), trombomodulín, receptory proteínu C, prostacyklín, tkanivo aktivátor plazminogénu t-PA, P-selektín, inhibítor koagulačnej dráhy tkaniva, proteín S, NO (Petrishchev N.N., 2003; Ridker P.M. et al, 1998).

Posúdenie funkčného stavu endotelu sa zisťuje aj ultrazvukovým „manžetovým testom“ na endotelovo závislú vazodilatáciu brachiálnej artérie na základe fenoménu reaktívnej hyperémie brachiálnej artérie po jej stlačení manžetou tlakomeru (Celermajer D.S. , 1992).

Zavedenie uvedených laboratórnych a inštrumentálnych metód na štúdium funkcie endotelu do klinickej praxe podnietilo vznik mnohých prác venovaných štúdiu funkcie endotelu pri starnutí, hypertenzii, ateroskleróze, ischemickej chorobe srdca, srdcovom zlyhávaní a možnosti medikamentóznej korekcie zistených porúch.

Štúdium krvných parametrov

Za účelom štúdia atrombogénneho potenciálu cievnej steny sa pred a po funkčnom manžetovom teste vyšetrujú reologické, hemostatické a fibrinolytické parametre, ako aj biochemické markery endotelovej dysfunkcie. Manžetový test (MP) je založený na vytvorení krátkodobej (3-5 minút) lokálnej ischémie paže stlačením ramena testovaného tlakomera manžetou a vytvorením tlaku v ňom, ktorý prevyšuje systolický tlak o 10 mm Hg. V dôsledku toho sa aktivuje atrombogénna aktivita cievnej steny v dôsledku dodatočnej tvorby a uvoľňovania prostacyklínu, aktivátora tkanivového plazminogénu, antitrombínu III a mnohých ďalších látok z nej, čo u zdravých ľudí vedie k zníženiu agregácie krvných doštičiek. zvýšenie antitrombínu III v krvi a zvýšenie fibrinolytickej aktivity v krvi.

Pomocou manžetového testu sa u všetkých pacientov hodnotí antiagregačná (AACC), antikoagulačná (ACA) a fibrinolytická aktivita (FA) cievnej steny, ktoré sú definované ako pomer zmien parametrov hemostázy pred a po manžetovom teste k počiatočným ( vzorce 1-3).

Štúdium vazomotorickej funkcie endotelu

Vazomotorická funkcia endotelu sa hodnotí pomocou β-ultrazvukového manžetového testu podľa metódy D. Celermaera, (1992) so štúdiom endotelovo závislej vazodilatácie brachiálnej artérie. Brachiálna artéria sa nachádza v pozdĺžnom reze 2-10 cm nad ohybom lakťa pomocou lineárnej sondy (L7) s frekvenciou 5-10 MHz pomocou ultrazvuku. Výsledný obraz je synchronizovaný s R vlnou na EKG. Meria sa priemer ramennej tepny a maximálna rýchlosť prietoku krvi v nej, potom sa vykoná jej prechodná oklúzia stlačením ramena manžetou sfygmomanometra nad miestom ramennej tepny a vytvorením tlaku v nej o 50 mm Hg. čl. viac ako systolický po dobu 5 minút. Ihneď po uvoľnení vzduchu z manžety, počas prvých 15 sekúnd, sa meria rýchlosť prietoku krvi v tepne a po 60-90 sekundách sa zaznamenáva jej priemer. Odhaduje sa maximálny stupeň zväčšenia priemeru brachiálnej artérie a zvýšenie rýchlosti prietoku krvi (Corretti MS et al., 2002). Obnovenie prietoku krvi v brachiálnej artérii po jej uzávere vedie k dočasnému zvýšeniu šmykového napätia (Celermajcr D.S. et al., 1992), ktoré je zasa normálne sprevádzané uvoľňovaním množstva látok s vazodilatačnou aktivitou z endotelu, čo spôsobuje zväčšenie priemeru brachiálnej tepny. Podľa mnohých štúdií je odpoveď brachiálnej artérie reprodukovateľná u tých istých jedincov s opakovanými štúdiami (Oliver J.J., Webb D.J., 2003). Experimenty s ultrazvukovou infúziou s inhibítorom endoteliálnej NO syntázy naznačujú, že pozorovaná vazodilatácia je spôsobená hlavne NO (Joannides R. et al., 1995). Preto znížená vazodilatácia závislá od endotelu zodpovedá zníženiu uvoľňovania NO (Vinnik T.A. a kol., 2001; Buvaltsv V.I. a kol., 2003; AdamsMR. a kol., 1997; VermaS. a kol., 2002; 2003). Považuje sa za normálnu reakciu brachiálnej artérie vo vzorke s reaktívnou hyperémiou, jej dilatáciou o viac ako 10 % pôvodného priemeru; vazodilatácia menšia ako 10 % alebo vazokonstrikcia sa považujú za patologické (Anderson T. J. et al., 1995; Kuvin J. T., Karas R. H., 2003; Davignon J., Ganz P., 2004).

Podľa väčšiny výskumníkov môže brachiálna artéria slúžiť ako adekvátny model na štúdium funkčného stavu endotelu, pretože závažnosť porušení jeho vazodilatácie závislej od endotelu odráža stupeň aterosklerotických lézií koronárnych a karotických artérií (Vinnik T.A., 2001, Eskurza I. a kol., 2001).

Liečba variantov a patogenetických

podtypy ischemickej cievnej mozgovej príhody

Hlavné metódy, lieky a ich skupiny používané pri liečbe rôznych variantov ischemickej cievnej mozgovej príhody sú stručne uvedené nižšie.

Kardioembolická mŕtvica

• 
  základná terapia.
• 
  Antihypertenzívna terapia.
• 
  Antikoagulanciá. Pri kardioembolickej mozgovej príhode na pozadí fibrilácie predsiení (paroxyzmálnej alebo trvalej), reumatickej mitrálnej stenóze (bez ohľadu na prítomnosť fibrilácie predsiení), akútnom infarkte myokardu, prítomnosti trombózy ľavých srdcových komôr, ako aj s protetickými srdcovými chlopňami, antikoagulanciá sú lieky voľby. Warfarín je liekom voľby. Priamo pôsobiace antikoagulanciá - nefrakcionovaný heparín 5-10 000 jednotiek 4-krát denne s / c do brucha alebo intravenózne (dávky sa vyberajú tak, aby sa čas zrážania krvi zvýšil 2-krát v porovnaní s originálom). Alebo sú predpísané heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou: fraxiparine 50-100 U / kg s / c brucha 2-krát denne alebo clexane v dávke 1,5 mg / kg 1-krát denne alebo v dávke 1 mg / kg 2 krát za deň. Priemerná dĺžka liečby jedným z týchto liekov zvyčajne nie je dlhšia ako 5-10 dní, po ktorých sa dlhodobo (4-6 mesiacov) predpisujú perorálne (nepriame) antikoagulanciá. Liekom voľby je warfarín v dávke 5–6 mg/deň, je však možné predpísať aj fenylín v dávke 0,015–0,03 denne, prípadne buď acenokumarol raz 8–16 mg (vtedy sa dávka zníži na udržiavaciu dávku 1– 6 mg 1-krát denne), pričom je potrebné kontrolovať INR. Odporúčané hodnoty INR pre fibriláciu predsiení, reumatickú mitrálnu stenózu, trombózu ľavých srdcových komôr, akútny infarkt myokardu v prítomnosti trombózy sú 2-3, s protetickými srdcovými chlopňami 3-4. Je potrebné mať na pamäti, že ak sú predpísané nepriame antikoagulanciá, potom sa aspirín zruší. V prípade recidívy kardioembolickej cievnej mozgovej príhody na pozadí dosiahnutia cieľovej hladiny INR sa k liečbe nepriamymi antikoagulanciami pridávajú doštičkové protidoštičkové látky (aspirín). Ako alternatívu k vyššie uvedenej schéme je možné predpísať liek sulodexid (Wessel Due F). Liečba začína v prvý deň ochorenia dennou intramuskulárnou injekciou 600 LEU (1 ampulka) počas 15–20 dní. Potom perorálne 1 kapsula. (250 LE) 2-krát denne počas 30-40 dní.
• 
  Protidoštičkové látky. Pri kardioembolickej cievnej mozgovej príhode spojenej s inými zdrojmi kardiogénnej embólie (prolaps mitrálnej chlopne, kalcifikácia mitrálneho prstenca, kalcifikovaná aortálna stenóza, endokarditída, aortálna srdcová choroba bez fibrilácie predsiení) zostávajú doštičkovými protidoštičkovými látkami (aspirín) liekom voľby antitrombotickej liečby. Ich kombinované použitie je iracionálne, ale je možné pri recidíve kardioembolickej mozgovej príhody.
• 
  
• 
  
• 
  Adekvátna liečba srdcovej patológie (antiarytmiká, antianginózne lieky, srdcové glykozidy atď.).

Aterotrombotická mŕtvica

• 
  základná terapia.
• 
  Antihypertenzívna terapia.
• 
  Protidoštičkové látky. Liekmi voľby sú doštičkové antiagreganciá (aspirín) od prvého dňa ochorenia. S progresívnym priebehom mŕtvice (zvyšujúca sa trombóza) - mŕtvica vo vývoji sa ukazujú priamo pôsobiace antikoagulanciá s prechodom na nepriame antikoagulanciá podľa schémy opísanej pri liečbe kardioembolickej mŕtvice.
• 
  Od prvého dňa cievnej mozgovej príhody je predpísaná hypolipidemická liečba statínmi bez ohľadu na hladinu cholesterolu (atorvastatín alebo simvastatín alebo lovastatín alebo pravastatín alebo fluvastatín alebo rosuvastatín v obvyklých dávkach).
• 
  Je možná neuroprotektívna a reparačná terapia.
• 
  
• 
  Je možné predpísať vazoaktívne lieky.

G emodynamická mŕtvica

• 
  základná terapia.
• 
  Obnova a udržiavanie systémovej hemodynamiky. Pri arteriálnej hypotenzii (BP 100 - 110/60 - 70 mm Hg a menej) sa predpisuje intravenózne podanie koloidných alebo kryštaloidných roztokov (izotonický roztok chloridu sodného, ​​albumínu, polyglucínu) alebo / alebo vazopresorov: dopamín ( 50 - 200 mg zriedený v 250 ml izotonického roztoku chloridu sodného a podáva sa rýchlosťou 6-12 kvapiek / min), alebo norepinefrín alebo mezaton. S arteriálnou hypertenziou - antihypertenzívnou liečbou.
• 
  Od prvého dňa cievnej mozgovej príhody je predpísaná hypolipidemická liečba statínmi bez ohľadu na hladinu cholesterolu (atorvastatín alebo simvastatín alebo lovastatín alebo pravastatín alebo fluvastatín alebo rosuvastatín v obvyklých dávkach).
• 
  Od prvého dňa je potrebné predpísať kyselinu acetylsalicylovú (tromboASS alebo aspirín-kardio) v dávke 75-160 mg / deň.
• 
  Je možná neuroprotektívna a reparačná terapia.
• 
  Je možné použiť vazoaktívne lieky, ale berúc do úvahy ich hypotenzívne a vazodilatačné účinky.
• 
  Po Dopplerovom ultrazvuku alebo duplexnom skenovaní sa u pacientov so symptomatickými aterosklerotickými karotidovými stenózami vyššími ako 70 % možno ukáže skoršia karotická endarterektómia alebo endovaskulárne stentovanie (alebo balóniková angioplastika), po ktorých nasleduje pokračujúca liečba trombocytovými protidoštičkovými látkami. Pri symptomatickej stredne ťažkej karotickej stenóze (50-69 %) nie sú indikácie na operáciu také jednoznačné a sú podmienené takými rizikovými faktormi, ako je mužské pohlavie pacienta, vek nad 75 rokov, vyšší stupeň stenózy, nedávna cievna mozgová príhoda, prítomnosť intrakraniálnej stenózy a absencia kolaterál.

Hemoreologická mŕtvica

• 
  základná terapia.
• 
  Terapia hematologickej patológie preukázanej etiológie (erytrémia, sekundárna erytrocytóza, koagulopatia, antifosfolipidový syndróm atď.) a hemoreologických zmien, porúch hemostázy a fibrinolýzy spolu s terapeutom, hematológom. Antikoagulanciá sú predpísané podľa indikácií, ak je to potrebné, liečba základného hematologického ochorenia.
• 
  
• 
  Od prvého dňa cievnej mozgovej príhody je predpísaná hypolipidemická liečba statínmi bez ohľadu na hladinu cholesterolu (atorvastatín alebo simvastatín alebo lovastatín alebo pravastatín alebo fluvastatín alebo rosuvastatín v obvyklých dávkach).
• 
  Je možná neuroprotektívna a reparačná terapia.
• 
  
• 
  Možná hypervolemická hemodilúcia.

Lacunárna mŕtvica

• 
  základná terapia.
• 
  Antihypertenzívna terapia.
• 
  Protidoštičkové látky. Od prvého dňa je potrebné predpísať kyselinu acetylsalicylovú (tromboASS alebo aspirín-kardio) v dávke 75-160 mg / deň.
• 
  Od prvého dňa cievnej mozgovej príhody je predpísaná hypolipidemická liečba statínmi bez ohľadu na hladinu cholesterolu (atorvastatín alebo simvastatín alebo lovastatín alebo pravastatín alebo fluvastatín alebo rosuvastatín v obvyklých dávkach).
• 
  Je možná neuroprotektívna a reparačná terapia.
• 
  Možno použitie vazoaktívnych liekov.
• 
  Možná hypervolemická hemodilúcia.

Prevencia

V prevencii ischemických cievnych mozgových príhod možno vyčleniť oblasti ako korekcia rizikových faktorov, sekundárna drogová prevencia a chirurgická prevencia.

• 
  Korekcia rizikových faktorov.
  • 
    terapia arteriálnej hypertenzie
  • 
    terapia hyperlipidémie
  • 
    liečba obezity
  • 
    prestať fajčiť, alkohol, drogy
  • 
    liečba cukrovky
  • 
    liečba spánkového apnoe
  • 
    liečenie srdcových chorôb
• 
  Bez ohľadu na prítomnosť arteriálnej hypertenzie (AH) v anamnéze, aby sa zabránilo opakovanej cievnej mozgovej príhode, všetkým pacientom s arteriálnou hypertenziou sú predpísané antihypertenzíva. Pri pretrvávajúcom výraznom zvýšení krvného tlaku (AH stupeň 3) je od prvého dňa ochorenia predpísaná základná antihypertenzívna liečba; s vysokým normálnym krvným tlakom a hypertenziou 1-2 stupne - na konci najakútnejšieho obdobia, od 2. do 3. týždňa choroby. Podľa väčšiny štúdií sa ako základné antihypertenzíva môžu použiť lieky akejkoľvek skupiny. Podľa niektorých štúdií môžu byť ramipril tiazidové diuretiká (chlórtiazid, hydrochlorotiazid, polytiazid, indapamid, metolazón) alebo kombinácia diuretika a inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (kaptopril 25-50 mg, enalapril 5-10 mg perorálne alebo sublingválne). považovať za lieky voľby.

Optimálny režim predpisovania antihypertenzív, ich výber a cieľový krvný tlak v období po mozgovej príhode sa v súčasnosti skúmajú a neboli definitívne stanovené. Dá sa predpokladať, že zníženie zvýšeného krvného tlaku o 10/5 mm Hg znižuje úmrtnosť a riziko recidívy cievnej mozgovej príhody a hladina normálneho krvného tlaku je definovaná ako 120/80 mm Hg alebo menej. Výber konkrétnych liekov a cieľového krvného tlaku je individuálny, najmä s prihliadnutím na charakteristiky pacienta, ako je prítomnosť extrakraniálnej cerebrovaskulárnej stenózy, ochorenie obličiek, srdcové choroby či cukrovka. Pri cukrovke sa môžu použiť všetky triedy liekov, ale často sú potrebné dva lieky s najúčinnejšou kombináciou inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátorov receptorov angiotenzínu (Viac informácií nájdete v časti Hypertenzia, liečba).

• 
  Všetkým pacientom s ischemickou cievnou mozgovou príhodou aterosklerotického charakteru sa odporúča od prvých dní ochorenia hypolipidemická liečba statínmi (atorvastatín (Lipitor) 80 mg/deň, alebo simvastatín (Zocor) 5-80 mg/deň alebo lovastatín ( mevacor) 10-80 mg/deň alebo pravastatín (Provacol) 10-40 mg/deň alebo fluvastatín (Lescol) 20-80 mg/deň alebo rosuvastatín (Crestor) 5-80 mg/deň). Cieľová hladina lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) pre pacientov s aterosklerózou je
• 
  Pacientom s nekardioembolickou ischemickou mozgovou príhodou sa predpisujú protidoštičkové látky.
  • 
    Liečivo prvej línie je aspirín (trombo ACC, aspirín kardio, kardiomagnyl) v dávke 50-325 mg / deň.
  • 
    Ak sa vyskytnú alergické reakcie, intolerancia alebo vedľajšie účinky, aspirín možno nahradiť klopidogrelom (Plavix) v dávke 75 mg / deň.
  • 
    V prípade nedostatočnej účinnosti aspirínu (výskyt TIA alebo cievnej mozgovej príhody pri jeho užívaní) sa odporúča predpísať aspirín v kombinácii s dipyridamolom (200-400 mg/deň), ako účinnejšiu terapiu v porovnaní s monoterapiou aspirínom.
  • 
    Kombinácia klopidogrelu s aspirínom je účinnejšia ako samotný aspirín, ale vzhľadom na zvýšené riziko krvácania sa vo väčšine prípadov neodporúča užívať. Indikáciou ich kombinovaného použitia je akútny koronárny syndróm alebo stav po koronárnom stentovaní u pacienta po cievnej mozgovej príhode.
• 
  Pacientom s kardioembolickým typom mŕtvice sa predpisujú nepriame antikoagulanciá (warfarín) a / alebo aspirín:
  • 
    Pri konštantnej alebo paroxyzmálnej forme fibrilácie predsiení sa warfarín predpisuje 5–7,5 mg / deň s cieľovým INR (medzinárodný normalizovaný pomer) 2,5. Ak nie je možné užívať nepriame antikoagulanciá (neznášanlivosť, kontraindikácie), potom sa aspirín predpisuje v dávke 325 mg / deň.
  • 
    Pacientom, ktorých cievna mozgová príhoda je spojená s akútnym infarktom myokardu komplikovaným trombom v ľavej komore (identifikovaným echokardiografiou), sa predpisuje warfarín s cieľovým INR 2,0 – 3,0 na obdobie 3 mesiacov až 1 roka. Súčasne sa aspirín predpisuje v dávke až 162 mg / deň.
  • 
    Pacientom s dilatačnou kardiomyopatiou možno podávať buď warfarín (INR 2,0 – 3,0) alebo protidoštičkové látky.
  • 
    Pacienti s reumatickým ochorením mitrálnej chlopne sú indikovaní na dlhodobú liečbu warfarínom (cieľové INR 2,5). V prípade nedostatočnej účinnosti warfarínu (výskyt TIA alebo mŕtvice pri jeho užívaní) sa odporúča predpísať aspirín v dávke 80 mg / deň.
  • 
    U pacientov s prolapsom mitrálnej chlopne je indikovaná dlhodobá liečba protidoštičkovými látkami (aspirín 50 - 325 mg / deň).
  • 
    Pacienti s ochorením aortálnej chlopne (pri absencii fibrilácie predsiení) sú liečení protidoštičkovými látkami.
  • 
    Pacienti s mitrálnou regurgitáciou v dôsledku kalcifikácie mitrálnej chlopne sú liečení protidoštičkovými látkami alebo nepriamymi antikoagulanciami.
  • 
    Pacientom s modernými mechanickými umelými srdcovými chlopňami sú predpísané nepriame antikoagulanciá (warfarín), pričom cieľová hladina INR je 3,0 (prípustné fluktuačné hranice 2,5 – 3,5).
  • 
    Pacientom s umelými srdcovými chlopňami a zároveň napriek adekvátnej liečbe nepriamymi antikoagulanciami, ktorí dostali opakovanú ischemickú cievnu mozgovú príhodu alebo systémovú embóliu, sa okrem warfarínu predpisuje aj aspirín 75-100 mg/deň, pričom cieľová hladina INR je 3,0 (prípustné limity fluktuácie 2,5 - 3,5).
  • 
    Pacientom s modernými biologickými umelými srdcovými chlopňami sú predpísané nepriame antikoagulanciá (warfarín), pričom prípustné hranice kolísania INR sú 2,0 – 3,0.
• 
  Pri symptomatickej karotickej stenóze sa vykonáva karotická endarterektómia, aby sa zabránilo opakovanej mozgovej príhode. Technicky sa prístup do krčnej tepny uskutočňuje rezom na krku pozdĺž predného okraja sternocleidomastoideus svalu, po ktorom nasleduje otvorenie cievy a odstránenie aterosklerotického plátu a v prípade potreby vykonanie karotickej protetiky.

Karotická endarterektómia je osvedčená účinná metóda prevencie ischemickej cievnej mozgovej príhody a je indikovaná pri ipsilaterálnej (t.j. na strane mozgového infarktu) symptomatickej stenóze karotídy vysokého stupňa (70 - 99 %). Jeho účinnosť bola preukázaná aj pri stredne ťažkej stenóze karotídy (50-69 %), ale menej výraznej ako pri stenóze vysokého stupňa. Operácia stredne ťažkej stenózy má väčší účinok:

• 
  U mužov.
• 
  Vo vekovej skupine 75 rokov a viac.
• 
  U pacientov s väčším stupňom stenózy.
• 
  U pacientov s nedávnou mozgovou príhodou (najlepšie ako u pacientov s TIA).
• 
  U pacientov s hemisférickými symptómami (hemiparéza atď.) V porovnaní s pacientmi s prechodnou monokulárnou slepotou.

Karotická endarterektómia sa odporúča do 2 týždňov po diagnostikovaní karotickej stenózy. Karotická endarterektómia sa vykonáva aj pri asymptomatických karotických stenózach vysokého stupňa, riziko cievnej mozgovej príhody sa však znižuje len o 1 % ročne.

• 
  V niektorých prípadoch pri stenóze karotídy viac ako 70% je možné vykonať endovaskulárne techniky - balónikovú angioplastiku a stentovanie krčnej tepny. Balóniková angioplastika nie je preferovaná pred karotidovou endarterektómiou. Potreba vykonať to môže nastať v nasledujúcich prípadoch:
  • 
    Keď je miesto stenózy ťažko dostupné konvenčným chirurgickým prístupom.
  • 
    V prítomnosti závažných sprievodných ochorení výrazne zvyšuje riziko endarterektómie.
  • 
    S restenózou po karotickej endarterektómii.
  • 
    So stenózou v dôsledku radiačnej terapie.

V týchto prípadoch je možné vykonať balónikovú angioplastiku za predpokladu, že ju vykonávajú dostatočne skúsení chirurgovia, ktorých morbidita a mortalita po operácii nepresahuje po karotickej endarterektómii (t.j. mortalita nie je väčšia ako 4 %).

• 
  Pri klinicky manifestovanom subclavian steal syndróme je účinnou metódou liečby a prevencie transluminálna (endovaskulárna) angioplastika podkľúčovej tepny. Otázka účinnosti endoskopickej angioplastiky pri stenóze karotídy zostáva otvorená.

Tatyana Khmara, kardiológ, I.V. Davydovského o neinvazívnej metóde diagnostiky aterosklerózy v ranom štádiu a výbere individuálneho programu aeróbneho cvičenia na obdobie rekonvalescencie pacientov s infarktom myokardu.

K dnešnému dňu je test FMD (hodnotenie funkcie endotelu) „zlatým štandardom“ pre neinvazívne hodnotenie stavu endotelu.

ENDOTELOVÁ DYSFUNKCIA

Endotel je jedna vrstva buniek lemujúca vnútorný povrch krvných ciev. Endotelové bunky vykonávajú mnohé funkcie cievneho systému, vrátane vazokonstrikcie a vazodilatácie, na kontrolu krvného tlaku.

Všetky kardiovaskulárne rizikové faktory (hypercholesterolémia, arteriálna hypertenzia, porucha glukózovej tolerancie, fajčenie, vek, nadváha, sedavý spôsob života, chronické zápaly a iné) vedú k dysfunkcii endotelových buniek.

Endotelová dysfunkcia je dôležitým prekurzorom a včasným markerom aterosklerózy, umožňuje pomerne informatívne zhodnotiť výber liečby arteriálnej hypertenzie (ak je výber liečby adekvátny, cievy správne reagujú na terapiu) a tiež často umožňuje včas detekcia a korekcia impotencie v počiatočných štádiách.

Posúdenie stavu endotelového systému tvorilo základ testu slintačky a krívačky, ktorý umožňuje identifikovať rizikové faktory pre rozvoj kardiovaskulárnych ochorení.

AKO SA TO VYKONÁVATEST FMD:

Neinvazívna metóda slintačky a krívačky zahŕňa záťažový test ciev (podobný záťažovému testu). Postupnosť testu pozostáva z nasledujúcich krokov: meranie počiatočného priemeru tepny, upnutie brachiálnej tepny na 5-7 minút a opätovné meranie priemeru tepny po odstránení svorky.

Počas kompresie sa objem krvi v cieve zväčší a endotel začne produkovať oxid dusnatý (NO). Počas uvoľnenia svorky sa prietok krvi obnoví a cieva sa rozšíri v dôsledku nahromadeného oxidu dusnatého a prudkého zvýšenia rýchlosti prietoku krvi (o 300–800 % pôvodnej rýchlosti). Po niekoľkých minútach dosiahne expanzia cievy svoj vrchol. Hlavným parametrom sledovaným touto technikou je teda zväčšenie priemeru brachiálnej artérie (% FMD je zvyčajne 5-15 %).

Klinické štatistiky ukazujú, že u ľudí so zvýšeným rizikom vzniku srdcovo-cievnych ochorení je stupeň vazodilatácie (% FMD) nižší ako u zdravých ľudí v dôsledku narušenia funkcie endotelu a produkcie oxidu dusnatého (NO).

KEDY VYKONÁVAŤ ZÁŤAŽOVÝ TEST NÁDOB

Vyhodnotenie funkcie endotelu je východiskom pre pochopenie toho, čo sa deje s cievnym systémom tela už pri prvotnej diagnóze (napríklad pacient má nejasnú bolesť na hrudníku). Teraz je zvyčajné pozerať sa na počiatočný stav endotelového lôžka (či už existuje spazmus alebo nie) - to vám umožní pochopiť, čo sa deje s telom, či existuje arteriálna hypertenzia, či existuje vazokonstrikcia, či existujú akékoľvek bolesti spojené s ischemickou chorobou srdca.

Endoteliálna dysfunkcia je reverzibilná. Korekciou rizikových faktorov, ktoré viedli k poruchám, dochádza k normalizácii funkcie endotelu, čo umožňuje sledovať efektivitu použitej terapie a pri pravidelnom meraní funkcie endotelu zvoliť individuálny program aeróbneho cvičenia.

VÝBER INDIVIDUÁLNEHO PROGRAMU AERÓBNEJ POHYBOVEJ AKTIVITY

Nie každé zaťaženie má dobrý vplyv na cievy. Príliš intenzívne cvičenie môže viesť k endoteliálnej dysfunkcii. Je obzvlášť dôležité pochopiť limity záťaže pre pacientov v období rekonvalescencie po operácii srdca.

Pre takýchto pacientov v Mestskej klinickej nemocnici. I. V. Davydovský pod vedením prednostu Univerzitnej kardiologickej kliniky profesora A. V. Shpektra vyvinul špeciálnu metódu výberu individuálneho programu pohybovej aktivity. Aby sme vybrali optimálnu fyzickú aktivitu pre pacienta, meriame hodnoty % FMD v pokoji, s minimálnou fyzickou námahou a na hranici záťaže. Stanoví sa teda dolná aj horná hranica záťaže a pre pacienta sa zvolí individuálny záťažový program, pre každého najfyziologickejší.

Endotel je vrstva sploštených buniek mezenchymálneho pôvodu, vystielajúca steny krvných a lymfatických ciev a kapilár, zabezpečujúca výmenné procesy medzi krvou a tkanivami. Ide o súvislú membránu pozostávajúcu z vrstvy endotelových buniek spojených medzibunkovým „cementom“. Endotel krvných kapilár niektorých orgánov je prerušený v dôsledku prítomnosti submikroskopických vnútrobunkových „pórov“ (v obličkách, žľazách s vnútornou sekréciou, črevách) alebo širokých medzibunkových štrbín (v pečeni, slezine, kostnej dreni).

Planárna príprava vnútornej výstelky svalovej tepny: 1 - endotelové bunky; 2 - bunky subendoteliálnej vrstvy; 3 - hranice medzi endotelovými bunkami (podľa Shchelkunova).

Endotel [z gréc. endón - vnútro + (ep)telium] - vrstva sploštených buniek mezenchymálneho pôvodu, vystielajúca steny krvných a lymfatických ciev. V embryogenéze sa endotel objavuje najskôr ako výsledok špeciálnej diferenciácie mezenchymálnych buniek, ktoré tvoria uzavretú jednovrstvovú vrstvu buniek vo forme krvných ostrovčekov, ktoré sa nachádzajú v stene žĺtkového vaku a chorionu na 2.-3. týždeň vnútromaternicového vývoja. Väčšina autorov považuje endotel za produkt zvlášť diferencovaných mezenchymálnych buniek. Niektorí autori pripisujú endotel zvláštnemu vysoko špecifickému typu epitelových tkanív (angiodermálnym). Endotelové bunky sú tenké doštičky, ktoré tesne priliehajú k sebe a tvoria súvislú jednovrstvovú vrstvu (obr.). Dĺžka endotelových buniek je od 5 mikrónov do 175 mikrónov, hrúbka v perinukleárnych oblastiach je od 200 Á do 1-2 mikrónov. Hranice sínusových buniek sú dobre impregnované dusičnanom strieborným. Polygonálny tvar buniek je rôznorodý v závislosti od veľkosti cievy a stupňa jej natiahnutia. Jadrá endotelových buniek sú oválneho tvaru, s dlhým priemerom, umiestnené po dĺžke cievy.

Endotelové bunky často obsahujú jedno jadro, niekedy 2-3, existujú sympplasty s 10 a viac jadrami. Pinocytické vezikuly s priemerom 500-1000 Á sa našli v endotelových bunkách, ktoré sa nachádzajú v blízkosti vonkajšieho a vnútorného povrchu. Submikroskopické klky sú umiestnené na povrchu endotelu, ktorý je obrátený k prietoku krvi. V cytoplazme endotelu sa našlo endoplazmatické retikulum s početnými granulami RNA na membránach a malými mitochondriami. Medzibunkové priestory široké 100 Å neobsahujú medzibunkový cement. Existuje šupinaté prekrytie dvoch susedných endotelových buniek. V endoteli kapilár obličkových glomerulov, črevných klkov a endokrinných žliaz boli nájdené mikropóry s priemerom 300-400 Á. Endotel krvných kapilár je obklopený bazálnou membránou, ktorá v endoteli lymfatických kapilár chýba. V endoteli bol nájdený glykogén, vitamín C, alkalická fosfatáza. Najviac diferencovaný endotel endokardu a veľkých ciev, menej - endotel kapilár. Endotelové bunky sa delia mitózou a amitózou. Pri reparačnej regenerácii dochádza k obnove endotelu mitotickým delením jeho buniek na okraji rany a ich dotvarovaním na poškodený povrch. K obnove endotelu dochádza aj zo slabo diferencovaných mezenchymálnych elementov nachádzajúcich sa v subendoteliálnej vrstve. Nová tvorba kapilár nastáva v dôsledku fúzie obličkovitých výrastkov endotelu navzájom. Endotel vystielajúci sínusové kapiláry pečene, kostnej drene, sleziny a prínosových dutín lymfatických uzlín má výraznú schopnosť akumulovať cudzie koloidy z krvi a lymfy. Tento endotel patrí k prvkom retikuloendotelového systému (pozri). Prostredníctvom endotelu prebieha výmena látok medzi krvou (alebo lymfou) a tkanivovým mokom.