Moderné predĺžené liekové formy. Čo sa myslí pod pojmom dlhodobo pôsobiace liečivo? Dlhodobo pôsobiace lieky

Predĺžené pevné dávkové formy

Pokračujeme v sérii publikácií článkov mladých odborníkov študujúcich továrenskú technológiu. Budúcnosť ruského farmaceutického priemyslu závisí od tých, ktorí zajtra prídu pracovať do ruskej farmaceutickej výroby. S prípravou vysokokvalifikovaných inžinierov, technológov, kvalitných špecialistov by sa preto malo začať už na univerzite. Dúfame, že téma uvoľňovania predĺžených pevných liekových foriem je obzvlášť dôležitá pre našich čitateľov-výrobcov.

E.A. Chursina, študent 5. ročníka Farmaceutickej fakulty, Katedra všeobecnej farmaceutickej a biomedicínskej technológie, MMA pomenovaná po ONI. Sechenov

Prolongované liekové formy (z lat. Prolongare - extenden_ - sú to liekové formy s modifikovaným uvoľňovaním. V dôsledku spomalenia uvoľňovania liečivej látky je zabezpečené predĺženie doby jej účinku.

Hlavné výhody týchto dávkových foriem sú:

Možnosť zníženia frekvencie príjmu,

Možnosť zníženia dávky kurzu,

Schopnosť eliminovať dráždivý účinok liekov na gastrointestinálny trakt,

Schopnosť znížiť prejav hlavných vedľajších účinkov.

Na predĺžené liekové formy sú kladené tieto požiadavky:

Koncentrácia liečiva tak, ako sa z liečiva uvoľňuje, by nemala podliehať výrazným výkyvom a mala by byť v organizme po určitú dobu optimálna.

Pomocné látky zavedené do liekovej formy musia byť úplne vylúčené z tela alebo inaktivované.

Metódy predĺženia by mali byť jednoduché a cenovo dostupné a nemali by mať negatívny vplyv na telo. Fyziologicky najviac ľahostajný je spôsob predlžovania spomalením vstrebávania liečiv. V závislosti od spôsobu podávania sa predĺžené formy delia na liekové formy. retardované tvary a liečivé depotné formuláre. Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú s prerušovaným uvoľňovaním, kontinuálnym a oneskoreným uvoľňovaním. Depotné liekové formy (z franc. depot - sklad, vyčlenené. Synonymá - liekové formy uložené) sú predĺžené liekové formy na injekciu a implantáciu, ktoré zabezpečujú vytvorenie zásoby liečiva v organizme a jeho následné pomalé uvoľňovanie. Depotné liekové formy končia vždy v rovnakom prostredí, v ktorom sa hromadia, na rozdiel od meniaceho sa prostredia gastrointestinálneho traktu. Výhodou je, že sa môžu podávať v dlhších intervaloch (niekedy až týždeň). V týchto liekových formách sa spomalenie absorpcie zvyčajne dosahuje použitím zle rozpustných zlúčenín liečiva (soli, estery, komplexné zlúčeniny), chemickou úpravou - napríklad mikrokryštalizáciou, umiestnením liečiva do viskózneho média (olej, vosk, želatína alebo syntetické médium). ), pomocou systémov dodávania – mikroguľôčky, mikrokapsuly, lipozómy.

Moderná nomenklatúra depotných liekových foriem zahŕňa:

injekčné formy - olejový roztok, depotná suspenzia, olejová suspenzia, mikrokryštalická suspenzia, mikronizovaná olejová suspenzia, inzulínové suspenzie, injekčné mikrokapsuly.

Implantačné formy - depotné tablety, subkutánne tablety, subkutánne kapsuly (depotné kapsuly), vnútroočné filmy, oftalmologické a intrauterinné terapeutické systémy. Na označenie parenterálnych aplikačných a inhalačných dávkových foriem sa používa výraz „predĺžené“ alebo všeobecnejšie „modifikované uvoľňovanie“.

Dávkové formy retard (z lat. retardo - spomaliť, tardus - tichý, pomalý; synonymá - retardy, retardované liekové formy) - sú to predĺžené liekové formy, ktoré zabezpečujú telu prísun liečivej látky a jej následné pomalé uvoľňovanie. Tieto dávkové formy sa používajú primárne orálne, ale niekedy sa používajú na rektálne podávanie. Predtým sa týmto pojmom označovali aj predĺžené injekčné formy heparínu a trypsínu.

Na získanie retardovaných dávkových foriem sa používajú fyzikálne a chemické metódy.

K fyzickému zahŕňajú spôsoby poťahovania kryštalických častíc, granúl, tabliet, kapsúl; miešanie liečivých látok s látkami, ktoré spomaľujú vstrebávanie, biotransformáciu a vylučovanie; použitie nerozpustných zásad (matrice) atď.

Hlavný chemický metódami sú adsorpcia na iónomeničoch a tvorba komplexov. Látky naviazané na iónomeničovú živicu sa stávajú nerozpustnými a ich uvoľňovanie z liekových foriem v tráviacom trakte je založené výlučne na iónovej výmene. Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky sa mení v závislosti od stupňa mletia iónomeniča a od počtu jeho rozvetvených reťazcov.

V závislosti od technológie výroby sa rozlišujú liekové formy retardujú dva hlavné typy - zásobník a matricu.

Formy na nádrže Sú to jadro obsahujúce liečivo a polymérny (membránový) obal, ktorý určuje rýchlosť uvoľňovania. Zásobníkom môže byť jednotlivá dávková forma (tableta, kapsula) alebo lieková mikroforma, z ktorých mnohé tvoria konečnú formu (pelety, mikrokapsuly). Retardované formy matricového typu obsahujú polymérnu matricu, v ktorej je liečivo distribuované, a veľmi často má formu jednoduchej tablety. Dávkové formy retard zahŕňajú enterosolventné granuly, retardované dražé, enterosolventné dražé, retardované a retardované forte kapsuly, enterosolventné kapsuly, retardovaný roztok, rýchly retardovaný roztok, retardovanú suspenziu, dvojvrstvové tablety, enterosolventné tablety, rámové tablety, viacvrstvové tablety tablety retard, rapid retard, retard forte, retard roztoč a ultraretard; viacfázové obalené tablety, filmom obalené tablety atď.

Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú s prerušovaným uvoľňovaním, s kontinuálnym uvoľňovaním a oneskoreným uvoľňovaním.

Liekové formy s periodickým uvoľňovaním(synonymum pre formulácie s prerušovaným uvoľňovaním) sú formulácie s predĺženým uvoľňovaním, ktoré pri podávaní do tela uvoľňujú liečivo po častiach, ktoré sa v podstate podobajú plazmatickým koncentráciám generovaným konvenčným podávaním každé štyri hodiny. Poskytujú opakované pôsobenie lieku.

V týchto dávkových formách je jedna dávka oddelená od druhej bariérovou vrstvou, ktorá môže byť filmovaná, lisovaná alebo potiahnutá. V závislosti od zloženia môže byť dávka liečivej látky uvoľnená buď po určitom čase, bez ohľadu na lokalizáciu liečiva v gastrointestinálnom trakte, alebo v určitom čase v potrebnom úseku tráviaceho traktu.

Takže pri použití povlakov odolných voči kyselinám sa jedna časť liečivej látky môže uvoľniť v žalúdku a druhá v čreve. Zároveň sa môže predĺžiť obdobie celkového pôsobenia lieku v závislosti od počtu dávok lieku v ňom, t.j. z počtu vrstiev tablety alebo dražé. Dávkové formy s periodickým uvoľňovaním zahŕňajú dvojvrstvové tablety a dvojvrstvové dražé („duplex“), viacvrstvové tablety.

Liekové formy s nepretržitým uvoľňovaním- sú to predĺžené liekové formy, z ktorých sa po zavedení do tela uvoľňuje počiatočná dávka liečivej látky a zvyšné (udržiavacie) dávky sa uvoľňujú konštantnou rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti eliminácie a zabezpečujúcou stálosť požadovaného terapeutická koncentrácia. Dávkové formy s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním poskytujú udržiavací účinok liečiva. Sú účinnejšie ako formy s periodickým uvoľňovaním, pretože zabezpečiť konštantnú koncentráciu liečiv v tele na terapeutickej úrovni bez výrazných extrémov, nepreťažovať organizmus nadmerne vysokými koncentráciami.

Dávkové formy s kontinuálnym uvoľňovaním zahŕňajú rámové tablety, tablety a kapsuly s mikroformami atď.

Dávkové formy s oneskoreným uvoľňovaním- ide o predĺžené liekové formy, pri ktorých zavedením sa uvoľňovanie liečivej látky do organizmu začína neskôr a trvá dlhšie ako z bežnej liekovej formy. Poskytujú oneskorený nástup účinku lieku. Ako príklad týchto foriem môžu slúžiť suspenzie ultralong, ultralente s inzulínom.

Medzi predĺženými dávkovými formami sú obzvlášť zaujímavé tablety.

Predĺžené tablety (synonymá - tablety s predĺženým účinkom, tablety s predĺženým uvoľňovaním) - sú to tablety, z ktorých sa liečivá látka uvoľňuje pomaly a rovnomerne alebo v niekoľkých dávkach. Tieto tablety vám umožňujú poskytnúť terapeuticky účinnú koncentráciu liečiv v tele na dlhú dobu.

Nomenklatúra predĺžených tabliet zahŕňa implantovateľné tablety alebo depotné; retardované tablety, rámové, viacvrstvové, viacfázové. Patria sem Depakin Chrono, Cardil, Nifecard HL, Trittiko, Sustonite).

Implantovateľné tablety (syn. - implantablety, depotné tablety, tablety na implantáciu) sú sterilné trituračné tablety s predĺženým uvoľňovaním vysoko purifikovaných liečivých látok na injekciu pod kožu. Má tvar veľmi malého disku alebo valca. Tieto tablety sú vyrobené bez plnív. Táto dávková forma je veľmi bežná na podávanie steroidných hormónov. V zahraničnej literatúre sa používa aj pojem „pelety“. Príklady - Disulfiram, Doltard, Esperal.

Retardujúce tablety sú perorálne tablety s predĺženým (hlavne prerušovaným) uvoľňovaním liečiv.

Zvyčajne sú to mikrogranuly liečivej látky obklopené biopolymérnou matricou (bázou). Rozpúšťajú sa vo vrstvách, čím sa uvoľňuje ďalšia časť liečiva. Získavajú sa lisovaním mikrokapsúl s tvrdým jadrom na tabletovacích strojoch. Ako pomocné látky sa používajú mäkké tuky, ktoré sú schopné zabrániť deštrukcii obalu mikrokapsuly počas procesu lisovania.

Existujú aj retardované tablety s inými mechanizmami uvoľňovania – oneskoreným, kontinuálnym a rovnomerne predĺženým uvoľňovaním. Druhy retardovaných tabliet sú duplexné tablety, štrukturálne tablety. Patria sem Dalfaz SR, Diklonat pretard 100, Potassium-normin, Ketonal, Kordaflex, Tramal Pretard.

Repetabs - Sú to tablety s viacvrstvovým povlakom, ktoré poskytujú opakované pôsobenie lieku. Pozostávajú z vonkajšej vrstvy s liečivom, ktoré je určené na rýchle uvoľnenie, z vnútorného obalu s obmedzenou priepustnosťou a z jadra, ktoré obsahuje ďalšiu dávku liečiva.

Na výrobu týchto tabliet sa používajú cyklické tabletovacie stroje s viacnásobným plnením. Stroje môžu vykonávať trojité posypanie, vykonávané s rôznymi granulátmi.

Rámové tablety (syn. Durulas, durules tablety, matricové tablety, porézne tablety, skeletové tablety, tablety s nerozpustným rámikom) sú tablety s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním a podporným účinkom liečiva. Táto dávková forma sa získa zahrnutím (začlenením) liečiva do sieťovej štruktúry (matrice) nerozpustných pomocných látok alebo do matrice hydrofilných látok, ktoré netvoria gél s vysokou viskozitou. Materiálom pre "kostru" sú anorganické zlúčeniny - síran bárnatý, sadra, fosforečnan vápenatý, oxid titaničitý a organické - polyetylén, polyvinylchlorid, hliníkové mydlá. Tablety na kostru možno získať jednoduchým stlačením liekov, ktoré tvoria kostru. Tieto tablety sa nerozpadajú v gastrointestinálnom trakte. V závislosti od povahy matrice môžu pomaly napučiavať a rozpúšťať sa alebo si zachovať svoj geometrický tvar počas celej doby pobytu v tele a vylučovať sa ako porézna hmota, ktorej póry sú vyplnené tekutinou. guláš. Droga sa teda uvoľňuje vymývaním. Dávkové formy môžu byť viacvrstvové. Je dôležité, aby sa liečivá látka nachádzala hlavne v strednej vrstve. Jeho rozpúšťanie začína od bočného povrchu tablety, pričom z horného a spodného povrchu difundujú zo strednej vrstvy cez kapiláry vytvorené vo vonkajších vrstvách len pomocné látky. V súčasnosti je perspektívna technológia získavania rámových tabliet pomocou pevných disperzných systémov (Kinidin durules).

Speystabs - sú to tablety s liečivou látkou obsiahnutou v pevnej tukovej matrici, ktorá sa nerozpadá, ale pomaly sa rozptyľuje z povrchu.

Lontabs Sú to tablety s predĺženým uvoľňovaním. Jadrom týchto tabliet je zmes liečiv s vysokomolekulárnymi voskami. V gastrointestinálnom trakte sa nerozpadajú, ale pomaly sa rozpúšťajú z povrchu.

Jednou z moderných metód na predĺženie účinku tabliet je ich poťahovanie obalmi, najmä nátermi Aqua Polish. Tieto povlaky poskytujú predĺžené uvoľňovanie látky. Majú alkalickofilné vlastnosti, vďaka ktorým je tableta schopná prejsť kyslým prostredím žalúdka v nezmenenom stave. Solubilizácia povlaku a uvoľňovanie účinných látok prebieha v čreve. Čas uvoľňovania látky je možné kontrolovať úpravou viskozity povlaku. Je tiež možné nastaviť dobu uvoľňovania rôznych látok v kombinovaných prípravkoch.

Príklady zloženia týchto náterov:

Aqua Polish,

Kyselina metakrylová / etylacetát

Sodná soľ karboxymetylcelulózy

mastenec

Oxid titaničitý.

V ďalšom uskutočnení povlak nahrádza sodnú soľ karboxymetylcelulózy polyetylénglykolom.

Na predĺženie dávkových foriem sa často používa proces mikroenkapsulácie.

Mikroenkapsulácia - proces obaľovania mikroskopických častíc pevných, kvapalných alebo plynných liečivých látok. Najčastejšie sa používajú mikrokapsuly s veľkosťou 100 až 500 mikrónov. Veľkosť častice< 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками – неправильной формы.

Možnosti mikroenkapsulácie:

a) ochrana nestabilných liečiv pred vplyvmi prostredia (vitamíny, antibiotiká, enzýmy, vakcíny, séra a pod.);

b) maskovanie chuti horkých drog a drog vyvolávajúcich nevoľnosť;

c) uvoľňovanie liečivých látok v požadovanej oblasti gastrointestinálneho traktu (enterosolventné mikrokapsuly);

d) dlhodobé pôsobenie. Zmes mikrokapsúl, líšiacich sa veľkosťou, hrúbkou a povahou obalu, umiestnených v jednej kapsule, zaisťuje udržanie určitej hladiny liečiva v tele a účinný terapeutický účinok po dlhú dobu;

e) kombinácia na jednom mieste liekov, ktoré sú v čistej forme navzájom nekompatibilné (použitie separačných náterov);

f) "premena" kvapalín a plynov do pseudotuhého stavu, t.j. do sypkej hmoty pozostávajúcej z mikrokapsúl s tvrdým obalom naplnených kvapalnými alebo plynnými liečivými látkami.

Aplikácia mikrokapsúl

Vo forme mikrokapsúl sa vyrába množstvo liečivých látok: vitamíny, antibiotiká, protizápalové, diuretiká, kardiovaskulárne, protiastmatické, antitusické, spacie, protituberkulózne atď.

Mikroenkapsulácia otvára zaujímavé možnosti pri množstve liečiv, ktoré nie je možné realizovať v bežných liekových formách. Príkladom je použitie nitroglycerínu v mikrokapsulách. Bežný nitroglycerín v sublingválnych tabletách alebo kvapkách (na kúsku cukru) má krátke obdobie účinku. Mikroenkapsulovaný nitroglycerín má schopnosť uvoľňovať sa v tele po dlhú dobu.

Technológia mikroenkapsulácie

Existujúce metódy mikroenkapsulácie: fyzikálne; fyzikálne a chemické; chemický.

Fyzikálne metódy. Fyzikálne metódy mikroenkapsulácie sú početné. Ide o dražovanie, striekanie, striekanie vo fluidnom lôžku, dispergovanie v nemiešateľných kvapalinách, extrúzne metódy, elektrostatické metódy a pod. Podstatou všetkých týchto metód je mechanické obaľovanie pevných alebo tekutých častíc liečivých látok. Použitie jednej alebo druhej metódy sa vykonáva v závislosti od toho, či „jadro“ (obsah mikrokapsuly) je tuhá alebo kvapalná látka.

sprejová metóda. Na mikroenkapsuláciu pevných látok, ktoré sa musia najskôr zredukovať na jemné suspenzie. Veľkosť výsledných mikročiapkov sul 30 - 50 mikrónov.

Disperzná metóda v nemiešateľných kvapalinách . Na mikroenkapsuláciu tekutých látok. Veľkosť získaných mikrokapsúl je 100 - 150 mikrónov. Tu je možné použiť metódu odkvapkávania. Zahriata emulzia olejového roztoku liečiva stabilizovaného želatínou (emulzia typu O/B) sa disperguje v ochladenom kvapalnom parafíne pomocou miešadla. V dôsledku ochladzovania sú najmenšie kvapôčky pokryté rýchlo želatínovou škrupinou. Zmrazené guľôčky sa oddelia od tekutého parafínu, premyjú sa organickým rozpúšťadlom a sušia sa.

Metóda "rozprašovania" vo fluidnom lôžku. V zariadeniach ako SP-30 a SG-30. Metóda je použiteľná pre pevné liečivé látky. Pevné jadrá sa prúdom vzduchu skvapalnia a pomocou trysky sa na ne „nastrieka“ roztok filmotvornej látky. K tuhnutiu tekutých škrupín dochádza v dôsledku odparovania rozpúšťadla.

extrúzna metóda. Vplyvom odstredivej sily sú ním pokryté častice liečivých látok (tuhé alebo kvapalné), ktoré prechádzajú cez film filmotvorného roztoku, čím sa vytvára mikrokapsula.

Roztoky látok s výrazným povrchovým napätím (želatína, alginát sodný, polyvinylalkohol atď.)

Fyzikálne a chemické metódy. Na základe fázovej separácie umožňujú enkapsulovať látku v akomkoľvek stave agregácie a získať mikrokapsuly rôznych veľkostí a vlastností filmu. Fyzikálnochemické metódy využívajú fenomén koacervácie.

koacervácia– tvorba kvapiek obohatených rozpustenou látkou v roztoku makromolekulových zlúčenín.

V dôsledku koacervácie sa v dôsledku delaminácie vytvorí dvojfázový systém. Jedna fáza je roztok makromolekulárnej zlúčeniny v rozpúšťadle, druhá je roztok rozpúšťadla v makromolekulárnej látke.

Roztok bohatší na makromolekulárnu látku sa často uvoľňuje vo forme koacervátových kvapiek - koacervátových kvapiek, čo je spojené s prechodom od úplného premiešania k obmedzenej rozpustnosti. Zníženie rozpustnosti je uľahčené zmenou takých parametrov systému, ako je teplota, pH, koncentrácia atď.

Koacervácia počas interakcie roztoku polyméru a látky s nízkou molekulovou hmotnosťou sa nazýva jednoduchá. Je založená na fyzikálno-chemickom mechanizme zlepovania, „hrabania sa do hromady“ rozpustených molekúl a oddeľovania vody od nich pomocou prostriedkov odstraňujúcich vodu. Koacervácia počas interakcie dvoch polymérov sa nazýva komplexná a tvorba komplexných koacervátov je sprevádzaná interakciou medzi (+) a (-) nábojmi molekúl.

Metóda koacervácie je nasledujúca.
Najprv sa v disperznom médiu (roztok polyméru) získajú jadrá budúcich mikrokapsúl disperziou. Kontinuálna fáza je spravidla vodný roztok polyméru (želatína, karboxymetylcelulóza, polyvinylalkohol atď.), niekedy to však môže byť aj nevodný roztok. Keď sa vytvoria podmienky, za ktorých sa zníži rozpustnosť polyméru, z roztoku sa uvoľnia koacervátové kvapky tohto polyméru, ktoré sa uložia okolo jadier a vytvoria počiatočnú tekutú vrstvu, takzvanú embryonálnu membránu. Potom dochádza k postupnému tvrdnutiu škrupiny, dosiahnuté rôznymi fyzikálno-chemickými metódami.

Tvrdé obaly umožňujú oddeliť mikrokapsuly od disperzného média a zabraňujú prenikaniu látky jadra von.

Chemické metódy. Tieto metódy sú založené na polymerizačných a polykondenzačných reakciách na rozhraní dvoch nemiešateľných kvapalín (voda-olej). Na získanie mikrokapsúl týmto spôsobom sa najskôr rozpustí liečivo v oleji a potom monomér (napríklad metylmetakrylát) a zodpovedajúci katalyzátor polymerizačnej reakcie (napríklad benzoylperoxid). Výsledný roztok sa zahrieva 15 - 20 minút pri t = 55 asi C a vleje sa do vodného roztoku emulgátora. Vytvorí sa emulzia typu M/B, ktorá sa udržiava na dokončenie polymerizácie počas 4 hodín. Výsledný polymetylmetakrylát, nerozpustný v oleji, tvorí škrupinu okolo kvapôčok oleja. Výsledné mikrokapsuly sa oddelia filtráciou alebo odstredením, premyjú sa a sušia.

Zariadenie na sušenie tabletových zmesí vo fluidnom lôžku SP-30

Určené na sušenie práškových materiálov a tabletových granúl, ktoré neobsahujú organické rozpúšťadlá a samozápalné nečistoty vo farmaceutickom, potravinárskom, chemickom priemysle.

Pri sušení viaczložkových zmesí sa miešanie vykonáva priamo v zariadení. V sušiarňach typu SP je možné pred tabletovaním uskutočniť poprášenie tabletových zmesí.

technické údaje

Princíp fungovania: Prúd vzduchu nasávaný ventilátorom do sušičky sa ohrieva v tepelnej jednotke, prechádza cez vzduchový filter a smeruje pod sieťové dno zásobníka produktu. Vzduch, ktorý prechádza cez otvory na dne, privádza granulát do suspenzie. Zvlhčený vzduch je odvádzaný z pracovného priestoru sušičky cez vreckový filter, suchý produkt zostáva v nádrži. Po vysušení sa produkt preváža na vozíku na ďalšie spracovanie.

Zoznam použitej literatúry

1.V.I. Chueshov, Priemyselná technológia liečiv: učebnica. - Charkov, NFAU, 2002. 715 s.

2.materiál prednášok Katedry všeobecnej farmaceutickej a biomedicínskej technológie MMA. ONI. Sechenov

3. Stručná lekárska encyklopédia

4. www.pharm.witec.com.

5.www.golkom.ru

6.www.gmpua.com

7.http:|//protabletki.ru

8.www.rosapteki.ru

V injekčných dávkových formách možno dosiahnuť spomalenie absorpcie tvorbou v práci rozpustných zlúčenín: solí, esterov a rôznych komplexov. Príkladom sú rôzne soli penicilínu a iných antibiotík. Oneskorenie absorpcie pravdepodobne v dôsledku tvorby esterov účinných látok s mastnými kyselinami. Rýchlosť odsávania liečiva z injekčného roztoku závisí aj od viskozity tohto roztoku: na tomto princípe je založené použitie mnohých nevodných rozpúšťadiel, ako aj pridávanie špeciálnych pomocných látok - prolongátorov, ako je polyvinylpyrolidón, metylcelulóza, dextrín atď. vodné roztoky Zaujímavá je „premena“ injekčných prípravkov v mikrokryštalických suspenziách. Všeobecne známa je mikrokryštalická suspenzia inzulínu, ktorá umožnila znížiť počet častých a bolestivých injekcií pri diabetes mellitus.

Problém predĺženia perorálnych dávkových foriem je zložitejší ako injekčných, pretože proces absorpcie liečivých látok cez bunkové membrány tráviaceho traktu je jedinečný a je určený zložitejšími vzormi. Z tohto hľadiska možno orálne liekové formy s predĺženým uvoľňovaním rozdeliť podľa mechanizmu účinku na liekové formy s periodickým uvoľňovaním určitých dávok liečivej látky, tie. opakovaná akcia; liekové formy s konštantným rovnomerným uvoľňovaním liečivej látky, tie. podporné lieky.

Lieky s opakovaným účinkom nazývané prípravky, v ktorých sa po niekoľkých definovaných časových úsekoch uvoľnia dve alebo viac dávok účinnej látky. Zvyčajne sa vyrábajú vo forme tabliet a dražé. V týchto dávkových formách je jedna dávka liečivej látky oddelená od druhej bariérovou vrstvou, ktorá môže byť filmovaná, lisovaná alebo potiahnutá. V závislosti od zloženia môže byť dávka liečivej látky uvoľnená po určitom čase, bez ohľadu na lokalizáciu liečiva v gastrointestinálnom trakte, alebo v určitom čase na určitom oddelení. Takže pri použití povlakov odolných voči kyselinám sa jedna časť lieku uvoľňuje v žalúdku a druhá v črevách. Obdobie celkového účinku liečiva sa v tomto prípade predlžuje v závislosti od počtu dávok liečivej látky v ňom obsiahnutej (t. j. od počtu vrstiev tablety alebo dražé).

Najjednoduchším riešením otázky vytvorenia liečiva s opakovaným účinkom sú tablety pozostávajúce z jadra tablety, bariérovej vrstvy odolnej voči kyselinám a vonkajšej vrstvy.Vonkajšia vrstva obsahuje prvú (počiatočnú) dávku liečiva, ktorá sa uvoľňuje v žalúdka ihneď po užití tablety. Bariérová vrstva odolná voči kyselinám pokrývajúca jadro tablety zabraňuje jej rozpadu v žalúdku. Pri presune do čreva sa táto vrstva rýchlo zničí, po čom je možné jadro tablety rozložiť a uvoľniť druhú dávku liečiva, ktoré je v ňom obsiahnuté. Trvanie účinku tabliet dosahuje 8-12 hodín.

Prípravky s opakovaným účinkom môžu byť prezentované aj vo forme piluliek, navrhnutých podobne ako tablety: pozostávajú z dvoch vrstiev liečiva oddelených enterosolventnou vrstvou.

Udržiavacie liekyúčinnejšie ako periodické pôsobenie, pretože poskytujú pomerne konštantnú koncentráciu liečiva na jeho terapeutickej úrovni bez výrazných extrémov, nepreťažujú telo extrémne vysokými koncentráciami. To má veľký význam pri liečení chorôb spôsobených patogénnymi mikroorganizmami, pretože prípravok tohto typu má silný a trvalý účinok na mikroorganizmy, na rozdiel od častého používania konvenčnej dávkovej formy alebo prípravkov s opakovaným účinkom. Nebezpečenstvo prerušovanej expozície spočíva predovšetkým v tom, že nie vždy vedie k smrti mikroorganizmov a niekedy dokonca prispieva k zvýšeniu ich odolnosti voči tejto zložke liečiva.

Jednou z najúčinnejších a najpohodlnejších dávkových foriem podporného účinku sú spansules. Sú to malé, obaľované granule - mikropelety, vložené do tvrdých želatínových kapsúl s uzáverom.

Určité miesto medzi liekovými formami podporného účinku zaberajú aj tablety. Na získanie jedného z typov takýchto tabliet, nazývaných retard, sa mikropelety lisujú ako tabletový granulát s použitím pomocných zložiek z mäkkého tuku, ktoré chránia mikropelety pred zničením počas procesu tabletovania.

Zaujímavý príklad získania udržiavacie tablety sú tabletky s tak nazývaný nerozpustný rámec. Liečivá látka sa z nich uvoľňuje vylúhovaním. Takúto tabletu môžeme prirovnať k špongii, ktorej póry sú vyplnené zmesou liečivej látky s indiferentnými, ľahko rozpustnými pomocnými látkami - laktózou, manitolom atď. Tieto tablety s nerozpustnou kostrou sa vyrábajú buď na bežných tabletovacích strojoch resp. na tabletovacích strojoch určených na lisovanie viacvrstvových tabliet. Sú to viacvrstvové tablety potiahnuté ochrannými vrstvami z dvoch koncových vrstiev. V tomto prípade sa liečivo uvoľňuje najskôr z bočného povrchu strednej vrstvy a ako sa ochranné vrstvy rozpúšťajú, aj z koncového povrchu.

predĺženie možno uskutočniť aj chemickými prostriedkami: zväčšením veľkosti molekuly liečiva, dosiahnutým jej naviazaním na iónomeničové živice. Liečivé látky hlavnej povahy sú naviazané (viazané) na katexy so sulfoskupinami -0-OS 2 (vznikajú pri kontakte s kvapalinou pH 2,0) alebo karboxylovými skupinami (pH 5,0-6,0). Posledne menované uvoľňujú katióny v žalúdočnej šťave veľmi rýchlo, zatiaľ čo sulfokationity sú oveľa pomalšie. Proces výmeny iónov v gastrointestinálnom trakte pokračuje značnú dobu a rýchlosť uvoľňovania liečiva v celom gastrointestinálnom trakte zostáva približne rovnaká a v prípade pridania liečiva k silným iónomeničom (napr. sulfonáty), závisí od iónovej sily tráviacich štiav a takmer nezávisí od pH. Uvoľňovanie liečivej látky je spomalené v dôsledku voľnej difúzie molekúl tejto látky cez sieť polymérnych reťazcov, ktoré tvoria iónomenič. V tomto prípade sa rýchlosť uvoľňovania mení v závislosti od veľkosti častíc ionitu, ako aj od počtu vetiev polymérnych reťazcov. Látky kyslého charakteru, napríklad deriváty kyseliny barbiturovej, sú naviazané na anexy za účelom predĺženia. V gastrointestinálnom trakte sa však takéto látky uvoľňujú nie viac ako 80%. Iónomeniče s adsorbovanými liečivými látkami sa vyrábajú vo forme tvrdých želatínových kapsúl s uzáverom alebo tabliet.

Predĺžené tablety sú tablety, ktorých liečivá látka sa uvoľňuje pomaly a rovnomerne alebo v niekoľkých dávkach. Tieto tablety vám umožňujú poskytnúť terapeuticky účinnú koncentráciu liečiv v tele na dlhú dobu.

Hlavné výhody týchto dávkových foriem sú:

možnosť zníženia frekvencie príjmu;

možnosť zníženia dávky kurzu;

možnosť eliminácie dráždivého účinku liekov na gastrointestinálny trakt;

schopnosť znižovať prejavy hlavných vedľajších účinkov.

Na predĺžené liekové formy sú kladené tieto požiadavky:

koncentrácia liečivých látok pri ich uvoľňovaní z liečiva by nemala podliehať výrazným výkyvom a mala by byť v organizme po určitú dobu optimálna;

pomocné látky zavedené do liekovej formy musia byť úplne vylúčené z tela alebo inaktivované;

predlžovacie metódy by mali byť jednoduché a cenovo dostupné a nemali by mať negatívny vplyv na organizmus.

Fyziologicky najľahostajnejšia je metóda prolongácie spomalením vstrebávania liečivých látok.

2. Klasifikácia liekových foriem s predĺženým účinkom:

1) V závislosti od spôsobu podávania sa predĺžené formy delia na:

dávkové formy retardu;

depotné liekové formy ("Moditen Depot" - frekvencia podávania je 15-35 dní; "Klopiksol Depot" - 14-28 dní);

2) Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú:

s periodickým uvoľňovaním;

nepretržitý;

oneskorené uvoľnenie.

V závislosti od spôsobu podania

1) Depotné liekové formy- sú to predĺžené liekové formy na injekcie a implantácie, ktoré zabezpečujú vytvorenie rezervy liečiva v organizme a jeho následné pomalé uvoľňovanie.

Depotné liekové formy končia vždy v rovnakom prostredí, v ktorom sa hromadia, na rozdiel od meniaceho sa prostredia gastrointestinálneho traktu. Výhodou je, že sa môžu podávať v dlhších intervaloch (niekedy až týždeň).

V týchto liekových formách sa spomalenie absorpcie zvyčajne dosahuje použitím zle rozpustných zlúčenín liečivých látok (soli, estery, komplexné zlúčeniny), chemickou úpravou - napríklad mikrokryštalizáciou, umiestnením liečivých látok do viskózneho média (olej, vosk, želatína alebo syntetické médium), s použitím aplikačných systémov - mikroguľôčok, mikrokapsúl, lipozómov.

2) Dávkové formy retard- sú to predĺžené liekové formy, ktoré zabezpečujú telu prísun liečivej látky a jej následné pomalé uvoľňovanie. Tieto dávkové formy sa používajú primárne orálne, ale niekedy sa používajú na rektálne podávanie.

Na získanie retardovaných dávkových foriem sa používajú fyzikálne a chemické metódy:

Fyzikálne metódy zahŕňajú metódy poťahovania kryštalických častíc, granúl, tabliet, kapsúl; miešanie liečivých látok s látkami, ktoré spomaľujú vstrebávanie, biotransformáciu a vylučovanie; použitie nerozpustných zásad (matrice) atď.

Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky sa mení v závislosti od stupňa mletia iónomeniča a od počtu jeho rozvetvených reťazcov.

Depotné liekové formy. V závislosti od výrobnej technológie existujú dva hlavné typy retardovaných dávkových foriem - zásobník a matrica.

1. Formy typu nádrže. Ide o jadro obsahujúce liečivú látku a polymérny (membránový) obal, ktorý určuje rýchlosť uvoľňovania. Zásobníkom môže byť jednotlivá dávková forma (tableta, kapsula) alebo lieková mikroforma, z ktorých mnohé tvoria konečnú formu (pelety, mikrokapsuly).

2. Formy typu Matrix. Obsahujú polymérnu matricu, v ktorej je distribuovaná liečivá látka a veľmi často má formu jednoduchej tablety.

Retardované dávkové formy zahŕňajú enterosolventné granuly, retardované dražé, enterosolventné dražé, retardované a retardované forte kapsuly, enterosolventné kapsuly, retardovaný roztok, rýchly retardovaný roztok, retardovanú suspenziu, dvojvrstvové tablety, enterosolventné tablety, rámové tablety, viacvrstvové tablety, tablety retard, rapid retard, retard forte, retard roztoč a ultraretard, viacfázové obalené tablety, filmom obalené tablety atď.

2. Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú: 1) Liekové formy s periodickým uvoľňovaním- sú to predĺžené liekové formy, pri ktorých sa liečivá látka uvoľňuje do tela po častiach, čo v podstate pripomína plazmatické koncentrácie vytvorené zvyčajným príjmom každé štyri hodiny. Poskytujú opakované pôsobenie lieku.

Takže pri použití povlakov odolných voči kyselinám sa jedna časť liečivej látky môže uvoľniť v žalúdku a druhá v čreve. Súčasne môže byť doba celkového účinku lieku predĺžená v závislosti od počtu dávok liečivej látky v ňom obsiahnutej, to znamená od počtu vrstiev tablety. Dávkové formy s periodickým uvoľňovaním zahŕňajú dvojvrstvové tablety a viacvrstvové tablety.

2) Liekové formy s kontinuálnym uvoľňovaním- sú to predĺžené liekové formy, z ktorých sa po zavedení do tela uvoľňuje počiatočná dávka liečivej látky a zvyšné (udržiavacie) dávky sa uvoľňujú konštantnou rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti eliminácie a zabezpečujúcou stálosť požadovaného terapeutická koncentrácia. Dávkové formy s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním poskytujú udržiavací účinok liečiva. Sú účinnejšie ako formy s prerušovaným uvoľňovaním, pretože poskytujú konštantnú koncentráciu liečivej látky v tele na terapeutickej úrovni bez výrazných extrémov a nezaťažujú telo nadmerne vysokými koncentráciami.

Dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním zahŕňajú orámované tablety, mikroformované tablety a kapsuly a iné.

3) Dávkové formy s oneskoreným uvoľňovaním- ide o predĺžené liekové formy, pri ktorých zavedením sa uvoľňovanie liečivej látky do organizmu začína neskôr a trvá dlhšie ako z bežnej liekovej formy. Poskytujú oneskorený nástup účinku lieku. Ako príklad týchto foriem môžu slúžiť suspenzie ultralong, ultralente s inzulínom.

Predĺžené liekové formy (z latinského Prolongare – predĺžiť) sú liekové formy s modifikovaným uvoľňovaním. V dôsledku spomalenia uvoľňovania liečivej látky sa poskytuje predĺženie trvania jej účinku. Hlavné výhody týchto dávkových foriem sú:

možnosť zníženia frekvencie príjmu;
možnosť zníženia dávky kurzu;
možnosť eliminácie dráždivého účinku liečivej látky na gastrointestinálny trakt;
schopnosť znižovať prejavy hlavných vedľajších účinkov.

Na predĺžené liekové formy sú kladené tieto požiadavky:

koncentrácia liečivých látok pri ich uvoľňovaní z liečiva by nemala podliehať výrazným výkyvom a mala by byť po určitú dobu v organizme optimálna;
pomocné látky zavedené do liekovej formy musia byť úplne vylúčené z tela alebo inaktivované;
predlžovacie metódy by mali byť jednoduché a cenovo dostupné a nemali by mať negatívny vplyv na organizmus. Fyziologicky najviac ľahostajný je spôsob prolongácie spomalením vstrebávania liečiva.

V súčasnosti je čoraz aktuálnejšia otázka vytvárania predĺžených dávkových foriem, ktoré dokážu zabezpečiť dlhodobý účinok lieku pri súčasnom znížení jeho dennej dávky. Prípravky tohto typu zabezpečujú udržanie konštantnej koncentrácie účinnej látky v krvi bez vrcholových výkyvov. Liekové formy Durant môžu znížiť frekvenciu podávania lieku, a tým znížiť frekvenciu rozvoja a závažnosť možných nežiaducich reakcií na liek. Zníženie frekvencie užívania liekov vytvára určité vymoženosti ako pre zdravotnícky personál v ambulanciách, tak aj pre tých pacientov, ktorí sa liečia ambulantne, čím sa výrazne zvyšuje ich compliance, čo je veľmi dôležité najmä pri užívaní liekov na liečbu chronických ochorení. Predĺžené pôsobenie liekov možno dosiahnuť rôznymi spôsobmi. V prvom rade ide o farmakologické metódy, ktoré umožňujú zmeniť farmakokinetiku liečivej látky použitím racionálnych kombinácií rôznych liečivých zložiek v jednej dávkovej forme. Ako príklad takéhoto prístupu môžu slúžiť penicilínové prípravky chránené inhibítorom. Prevažná väčšina antibiotík penicilínovej skupiny je zničená pod vplyvom špecifických enzýmov - penicilináz, ktoré sú produkované mnohými mikroorganizmami, vďaka čomu je patogén odolný voči penicilínovým antibiotikám. Vznikli kombinované prípravky penicilínov s kyselinou klavulanovou alebo sulbaktámom, látky, ktoré nevykazujú žiadnu antimikrobiálnu aktivitu, ale sú schopné blokovať penicilinázy. V dôsledku takejto kombinácie nedochádza k deštrukcii penicilínových antibiotík penicilinázami, čo vedie k rozšíreniu spektra ich antimikrobiálneho účinku a k výraznému predĺženiu ich farmakologického účinku. Zloženie penicilínových antibiotík s probenecidom poskytuje predĺžený účinok antibiotík v dôsledku skutočnosti, že probenecid blokuje tubulárnu sekréciu penicilínov, v dôsledku čoho sa výrazne znižuje rýchlosť ich vylučovania z tela a zvyšuje sa trvanie účinku.

Existujú rôzne technologické princípy na dosiahnutie predĺženého účinku pevných liekových foriem. Moderný farmaceutický priemysel zabezpečuje použitie špeciálnych dávkových foriem, ktoré poskytujú predĺžený účinok liekov, z ktorých hlavné sú tieto:

1) rôzne druhy tabliet na perorálne použitie:

filmom obalené tablety, pomalé uvoľňovanie;

filmom obalené tablety s predĺženým účinkom;

filmom obalené tablety, rozpustné v čreve, predĺžený účinok;

tablety s riadeným uvoľňovaním;

2) druhy kapsúl na perorálne použitie:

kapsuly s modifikovaným uvoľňovaním s predĺženým účinkom;

kapsuly s mikroguľôčkami;

spansules.

3) dávkové formy na implantáciu:

tablety na implantáciu;

kapsuly na implantáciu (pelety);

Implantáty

· TTS – transdermálne terapeutické systémy.

◘ injekčné liekové formy s predĺženým účinkom:

Suspenzie liečivých látok na parenterálne podanie.

Poťahované tablety s predĺženým uvoľňovaním sú typom tuhej dávkovej formy, v ktorej sa rozšírenie účinku liečiva dosiahne jeho pomalým uvoľňovaním v dôsledku prítomnosti polymérneho obalu. Použitím polyméru a zmäkčovadla je možné dosiahnuť naprogramovanú rýchlosť uvoľňovania liečivej látky a riadené trvanie účinku liečiva.

Tablety s predĺženým účinkom na princípe hydrodynamickej rovnováhy zabezpečujú pôsobenie liečiva v žalúdku. Zložky takejto tablety sú vyvážené tak, že majú „vztlak“ v žalúdočnej šťave a túto vlastnosť si zachovávajú až do úplného uvoľnenia liečiva z nich. Na tomto princípe je založená napríklad tvorba antacíd, ktoré sú po dlhú dobu prítomné v žalúdku a sú schopné kontrolovať úroveň jeho kyslosti.

Vrstvené tablety a dražé obsahujú jednu alebo viac liečivých zložiek usporiadaných v striedajúcich sa vrstvách s pomocnými látkami. Pomocné látky zároveň blokujú uvoľňovanie nových častí liečiva až do okamihu ich úplného zničenia pod vplyvom rôznych faktorov gastrointestinálneho traktu (pH, enzýmy, teplota atď.). Takéto dávkové formy poskytujú trvanie účinku jednej dávky 12 alebo 24 hodín. Vo forme takýchto tabliet sa vyrábajú antagonisty vápnika (nifedipín, felodipín, diltiazem), nitráty (izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát), betablokátory (metoprolol, oxprenolol) atď.

Ako rôzne vrstvené tablety sa tablety získavajú lisovaním granúl s povlakmi rôznych hrúbok, ktoré zaisťujú uvoľňovanie zložky liečiva rôznou rýchlosťou. Tablety tohto typu môžu obsahovať nie jedno, ale niekoľko liečiv, ich uvoľňovanie sa uskutočňuje rôznymi rýchlosťami a v určitom poradí. Jedným z typov vrstvených tabliet sú tablety získané lisovaním mikrokapsúl, ktorých obaly obsahujú látky, ktoré ich chránia pred zničením počas výrobného procesu a zabezpečujú uvoľňovanie účinnej látky rôznou rýchlosťou v závislosti od hrúbky a zloženia mikrokapsuly. škrupiny.

Tablety s predĺženým uvoľňovaním, pôsobiace na princípe „osmotickej pumpy“, obsahujú jadro s liečivou látkou, pokryté polopriepustnou membránou. Po vstupe takejto tablety do gastrointestinálneho traktu voda prenikne cez membránu, čím sa vo vnútri vytvorí nasýtený roztok a vysoký osmotický gradient vzhľadom na prostredie. Vyrovnanie osmotického tlaku vo vnútri tablety a vonku je možné len vtedy, ak unikne roztok obsahujúci liečivo. V tomto prípade sa objem nasýteného roztoku, ktorý vyjde von za jednotku času, rovná objemu vnímanej vody. Uvoľňovanie účinnej látky prebieha konštantnou rýchlosťou, kým množstvo účinnej látky prítomnej vo vnútri tablety nie je dostatočné na vytvorenie nasýteného roztoku.

Predĺžené formy na báze matrice alebo plniva sa získajú vytvorením špeciálneho jadra obsahujúceho aktívnu zložku dávkovej formy a obal. Jadro obsahuje farmakologicky aktívne látky, špecifický enzým a substrát pre tento enzým. Obal má hydrofóbne vlastnosti, ale obsahuje aj hydrofilný polymér, ktorý buď napučiava vo vodnom prostredí gastrointestinálneho traktu, alebo sa rozpúšťa a vymýva, čím sa v obale vytvárajú cesty na uvoľnenie liečivej látky z jadra. V škrupine sa tak vytvára veľké množstvo kanálov, cez ktoré vodné prostredie čreva preniká dovnútra a dostáva sa do jadra. Vplyvom vlhkosti sa enzým rozpustí a aktivuje, čím sa substrát zničí a z jadra sa uvoľní účinná látka liekovej formy. Ten cez vytvorené kanály membrány vstupuje do črevného lúmenu a tam sa absorbuje do krvi s následným vývojom farmakologického účinku. V súčasnosti je podľa tohto princípu možné vytvárať predĺžené tablety a granule s dobou uvoľňovania liečiva až týždeň. Tablety s takým dlhým účinkom sú však iracionálnou formou, pretože sa môžu evakuovať z čriev iba počas tohto obdobia.

Účinok kapsúl s predĺženým uvoľňovaním je založený na tom, že bežné želatínové kapsuly obsahujú guľovité častice liečivej látky s filmovým obalom, ktorý zabezpečuje konštantné uvoľňovanie liečiva po dlhú dobu a jeho vstrebávanie do krvi. Riadené uvoľňovanie liečiva sa dosahuje tým, že granule, ktoré ho obsahujú, sú pokryté rôznymi vrstvami škrupín, ktoré sa postupne rozpúšťajú, čo zaisťuje stály prísun voľného liečiva do lúmenu čreva. Tento princíp je založený na získaní lieku propranolol s predĺženým účinkom. V zahraničí sa takéto tobolky nazývajú spansul. Vo forme spansul sa vyrábajú napríklad prípravky železa, čo umožňuje znížiť frekvenciu dávok z troch na jednu pri súčasnom znížení celkovej dennej dávky použitej látky a v dôsledku toho zníženie frekvencie vývoja a závažnosti nežiaducich účinkov lieku.

Gastrointestinálne terapeutické systémy - kapsuly a tablety, ktoré poskytujú 24-hodinový účinok lieku. Takéto tablety a kapsuly sú potiahnuté nerozpustným polopriepustným obalom s riadenou rýchlosťou uvoľňovania účinnej látky. Takéto dávkové formy sú v súčasnosti dostupné, napríklad antagonisty vápnika nifedipín a verapamil.

Rôzne tablety a kapsuly s predĺženým účinkom sú tablety na implantáciu a kapsuly na implantáciu (pelety). Ide o akési sterilné liekové formy, ktoré sú zašité pod kožou a poskytujú dlhodobý a konštantný prietok liečiva do systémového obehu a dlhodobý farmakologický účinok. Trvanie účinku takýchto liekových foriem už nie je určené hodinami či dokonca dňami, zvyčajne sa pohybuje od niekoľkých týždňov až po niekoľko mesiacov. Charakteristickým znakom tejto dávkovej formy je, že po určitom čase liečivá látka a jej nosič úplne zmiznú z miesta vpichu. Používajú sa na dosiahnutie dlhodobej terapie chronických ochorení.

Implantáty sú podobnou dávkovou formou. Používajú sa na rovnaký účel, ale na rozdiel od implantátových peliet a tabliet, ktoré sa úplne rozpustia v mieste vpichu, implantáty sú často navrhnuté tak, aby vydržali dlhšie (niekoľko rokov) a po uplynutí doby ich platnosti sa niekedy musia z miesta vpichu vybrať. V tejto dávkovej forme boli použité antikoncepčné prostriedky, ktoré poskytujú antikoncepčný účinok až 5 rokov.

Pevné liekové formy s predĺženým účinkom môžu zahŕňať aj transdermálne terapeutické systémy, ale podľa kombinovanej klasifikácie liekových foriem sa delia do samostatnej skupiny, ako aj liekové formy na implantáciu (implantačné tablety a pelety).

Lieky s predĺženým účinkom tak môžu nielen zvýšiť účinnosť liekovej terapie výrazným znížením frekvencie podávania na pozadí zníženej dennej dávky, ale aj zlepšiť bezpečnosť používaných liekov a výrazne zvýšiť komplianciu pacienta.

Bibliografia:

1. Muravyov I.A. Drug Technology (3. vydanie, revidované).

2. Azhgikhin I.S. Drogová technológia. (Pre študentov farmaceutických vysokých škôl a katedier).

3. Muravyov I.A. Technológia dávkových foriem. (Pre študentov farmaceutických vysokých škôl a katedier). – M.: Medicína, 1988.

4. Vydanie Štátneho liekopisu X.

5. časopis"Nová lekáreň"

Medzi predĺženými dávkovými formami sú obzvlášť zaujímavé tablety.

Predĺžené tablety (synonymá - tablety s predĺženým účinkom, tablety s predĺženým uvoľňovaním) sú tablety, ktorých liečivá látka sa uvoľňuje pomaly a rovnomerne alebo v niekoľkých dávkach. Tieto tablety vám umožňujú poskytnúť terapeuticky účinnú koncentráciu liečiv v tele na dlhú dobu.

Hlavné výhody týchto dávkových foriem sú:

možnosť zníženia frekvencie príjmu;

možnosť zníženia dávky kurzu;

možnosť eliminácie dráždivého účinku liekov na gastrointestinálny trakt;

schopnosť znižovať prejavy hlavných vedľajších účinkov.

Na predĺžené liekové formy sú kladené tieto požiadavky:

koncentrácia liečivých látok pri ich uvoľňovaní z liečiva by nemala podliehať výrazným výkyvom a mala by byť v organizme po určitú dobu optimálna;

pomocné látky zavedené do liekovej formy musia byť úplne vylúčené z tela alebo inaktivované;

predlžovacie metódy by mali byť jednoduché a cenovo dostupné a nemali by mať negatívny vplyv na organizmus.

Fyziologicky najľahostajnejšia je metóda prolongácie spomalením vstrebávania liečivých látok. V závislosti od spôsobu podávania sa predĺžené formy delia na retardované liekové formy a depotné liekové formy. Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú s prerušovaným uvoľňovaním, kontinuálnym a oneskoreným uvoľňovaním. Depotné liekové formy (z franc. depot - sklad, vyčlenené. Synonymá - liekové formy uložené) sú predĺžené liekové formy na injekciu a implantáciu, ktoré zabezpečujú vytvorenie zásoby liečiva v organizme a jeho následné pomalé uvoľňovanie.

Liekové formy depo vstupujú vždy do rovnakého prostredia, v ktorom sa hromadia, na rozdiel od meniaceho sa prostredia tráviaceho traktu. Výhodou je, že sa môžu podávať v dlhších intervaloch (niekedy až týždeň).

Moderná nomenklatúra depotných liekových foriem zahŕňa:

injekčné formy - olejový roztok, depotná suspenzia, olejová suspenzia, mikrokryštalická suspenzia, mikronizovaná olejová suspenzia, inzulínové suspenzie, injekčné mikrokapsuly.

Implantačné formy - depotné tablety, subkutánne tablety, subkutánne kapsuly (depotné kapsuly), vnútroočné filmy, oftalmologické a intrauterinné terapeutické systémy. Pre parenterálnu aplikáciu a inhalačné dávkové formy sa používa výraz „predĺžené" alebo všeobecnejšie „modifikované uvoľňovanie".

Liekové formy retardovať(z lat. retardo - spomaľ, tardus - tichý, pomalý; synonymá - retardy, retardované liekové formy) sú predĺžené liekové formy, ktoré zabezpečujú telu prísun liečivej látky a jej následné pomalé uvoľňovanie. Tieto dávkové formy sa používajú primárne orálne, ale niekedy sa používajú na rektálne podávanie.

Na získanie retardovaných dávkových foriem sa používajú fyzikálne a chemické metódy.

Hlavnými chemickými metódami sú adsorpcia na iónomeničoch a tvorba komplexov. Látky naviazané na iónomeničovú živicu sa stávajú nerozpustnými a ich uvoľňovanie z liekových foriem v tráviacom trakte je založené výlučne na iónovej výmene. Rýchlosť uvoľňovania liečivej látky sa mení v závislosti od stupňa mletia iónomeniča a od počtu jeho rozvetvených reťazcov.

V závislosti od výrobnej technológie existujú dva hlavné typy retardovaných dávkových foriem - zásobník a matrica.

Formy na nádrže Sú to jadro obsahujúce liečivú látku a polymérny (membránový) obal, ktorý určuje rýchlosť uvoľňovania. Zásobníkom môže byť jednotlivá dávková forma (tableta, kapsula) alebo lieková mikroforma, z ktorých mnohé tvoria konečnú formu (pelety, mikrokapsuly).

Spomaľovacie formy matricového typu obsahujú polymérnu matricu, v ktorej je liečivá látka distribuovaná a veľmi často má formu jednoduchej tablety. Retardované dávkové formy zahŕňajú enterosolventné granuly, retardované dražé, enterosolventné dražé, retardované a retardované forte kapsuly, enterosolventné kapsuly, retardovaný roztok, rýchly retardovaný roztok, retardovanú suspenziu, dvojvrstvové tablety, enterosolventné tablety, rámové tablety, viacvrstvové tablety, tablety retard, rapid retard, retard forte, retard roztoč a ultraretard, viacfázové obalené tablety, filmom obalené tablety atď.

Berúc do úvahy kinetiku procesu, dávkové formy sa rozlišujú s prerušovaným uvoľňovaním, s kontinuálnym uvoľňovaním a oneskoreným uvoľňovaním.

Liekové formy s periodickým uvoľňovaním (synonymum pre formulácie s prerušovaným uvoľňovaním) sú formulácie s predĺženým uvoľňovaním, ktoré pri podávaní do tela uvoľňujú liečivo po častiach, ktoré sa v podstate podobajú plazmatickým koncentráciám generovaným konvenčným podávaním každé štyri hodiny. Poskytujú opakované pôsobenie lieku.

Liekové formy s nepretržitým uvoľňovaním - sú to predĺžené liekové formy, z ktorých sa po zavedení do tela uvoľňuje počiatočná dávka liečivej látky a zvyšné (udržiavacie) dávky sa uvoľňujú konštantnou rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti eliminácie a zabezpečujúcou stálosť požadovaného terapeutická koncentrácia. Dávkové formy s kontinuálnym, rovnomerne predĺženým uvoľňovaním poskytujú udržiavací účinok liečiva. Sú účinnejšie ako formy s prerušovaným uvoľňovaním, pretože poskytujú konštantnú koncentráciu liečivej látky v tele na terapeutickej úrovni bez výrazných extrémov a nezaťažujú telo nadmerne vysokými koncentráciami.

Dávkové formy s predĺženým uvoľňovaním zahŕňajú orámované tablety, mikroformované tablety a kapsuly a iné.

Dávkové formy s oneskoreným uvoľňovaním - ide o predĺžené liekové formy, pri ktorých zavedením sa uvoľňovanie liečivej látky do organizmu začína neskôr a trvá dlhšie ako z bežnej liekovej formy. Poskytujú oneskorený nástup účinku lieku. Ako príklad týchto foriem môžu slúžiť suspenzie ultralong, ultralente s inzulínom.