Brutonova choroba je variantom primárnej humorálnej imunodeficiencie spôsobenej mutáciami v géne kódujúcom Brutonovu tyrozínkinázu. Ochorenie je charakterizované poruchou dozrievania B-lymfocytov a takmer úplnou absenciou plazmatických buniek a imunoglobulínov.
Poliklinika. Prvé príznaky ochorenia sa objavujú spravidla vo veku menej ako 1 rok, najčastejšie po 3-4 mesiacoch života. Je to spôsobené postupným poklesom množstva protilátok prijatých od matky. Pacienti trpia opakovanými infekciami spôsobenými pneumokokmi, stafylokokmi a inými pyogénnymi baktériami. Očkovanie proti poliomyelitíde môže byť komplikované poliomyelitídou atď. Primárne sú postihnuté pľúca, paranazálne dutiny. Klinický obraz ukazuje horúčku, malabsorpčný syndróm, konjunktivitídu, lézie CNS (encefalitídu), autoimunitné ochorenia a zhubné nádory.
Laboratórna diagnostika. Laboratórny krvný test odhalí neprítomnosť frakcie gama globulínu v proteinograme. Hladina Ig A a Ig M sa zníži 100-krát a hladina Ig G - 10-krát. Počet B-lymfocytov je znížený. Počet plazmatických buniek v kostnej dreni je znížený až do úplnej absencie. V periférnej krvi sa zaznamenáva leukopénia alebo leukocytóza. Týmus nie je zmenený, ale je narušená štruktúra lymfatických uzlín a sleziny.
Liečba - substitučná liečba gamaglobulínom, plazmou. Gamaglobulín sa musí podávať počas celého života. V období exacerbácie sa používajú antibiotiká, častejšie penicilíny a cefalosporíny v bežných dávkach.
4. Selektívny nedostatok IgA
Patogenéza. Selektívny deficit IgA je diagnostikovaný u pacientov starších ako 4 roky, ktorých hladina IgA v sére je nižšia ako 0,07 g/l pri normálnych hladinách IgG a IgM v sére. Čiastočný nedostatok IgA sa zistí, ak je hladina IgA znížená viac ako 2-krát v porovnaní s vekovou normou. K defektu dochádza v dôsledku narušenia prechodu izotypov na IgA alebo dozrievania producentov IgA. Ukázalo sa, že pri deficite IgA dochádza k porušeniu procesov terminálnej diferenciácie B-lymfocytov, ktoré syntetizujú IgA, ale nie sú schopné ho vylučovať.
Klinické prejavy. Výraznejšia je recidivujúce a chronické ochorenia dýchacích ciest a ORL orgánov (zápal stredného ucha, sínusitídy, bronchitídy, pneumónie) a citlivosť pacientov skôr na vírusové ako bakteriálne infekčné ochorenia. Infekcie dýchacích ciest sa zriedka stávajú chronickými. Charakteristickým znakom tohto typu imunodeficiencie je prítomnosť ochorení tráviaceho traktu.
Liečba. Pacienti s asymptomatickou trvalou liečbou nie sú potrebné. Pacientom s prejavmi infekčných ochorení sú na profylaktické účely predpísané antibiotiká. Terapeutické opatrenia sa redukujú na symptomatickú terapiu infekčných, alergických a autoimunitných ochorení. Imunotropné lieky sa predpisujú najmä v súvislosti s prejavom zvýšenej infekčnej chorobnosti.
5. Hyper - igm syndróm.
Patogenéza. Podľa klinického obrazu je syndróm podobný syndrómu hypogamaglobulinémie. Rozdiel spočíva vo zvýšenom obsahu IgM u takýchto pacientov na pozadí nízkych koncentrácií IgG a IgA alebo ich úplnej absencie. Syndróm je spojený s chromozómom X. Jeho vývoj je spojený s mutáciou v géne kódujúcom produkciu špecifického CD40L proteínu na aktivovaných T-lymfocytoch.
Poliklinika. Pacienti sú precitlivení na oportúnne infekcie, najmä na pneumocystovú pneumóniu a enteritídu spôsobenú Criptosporidium. Pacienti sú náchylní na autoimunitné ochorenia: hemolytická anémia, trombocytopenická purpura, neutropénia.
Liečba. Symptomatická. Antimikrobiálna terapia. Použitie imunoglobulínových prípravkov na intravenózne podanie. Celoživotná substitučná liečba liekmi obsahujúcimi protilátky.
Dozviete sa, čo je Brutonova choroba (agamaglobulinémia), jej diagnostika a liečba. Analyzujeme aj genetický profil, hlavné znaky a symptómy problému.
Agamaglobulinémia (Brutonova choroba) je X-viazaná genetická porucha spôsobená abnormalitou kľúčového enzýmu potrebného na správne fungovanie imunitného systému.
Ľudia s touto poruchou majú nízke hladiny ochranných protilátok. Okrem toho sú náchylné na opakované a potenciálne smrteľné infekcie.
Niektoré zo špecializovaných buniek používaných na boj proti infekcii sú B bunky. Kolujú v krvnom obehu a produkujú proteíny, ktoré spôsobujú, že telo bojuje, nazývané protilátky.
Protilátky sa skladajú z rôznych tried imunoglobulínov, ktoré sa tvoria v B bunke a potom sa uvoľňujú do krvného obehu. Tam sa naviažu na invázne mikroorganizmy.
Existujú protilátky špecificky navrhnuté na spojenie s každým mikroorganizmom, podobne ako zámok a kľúč.
Akonáhle sa protilátky prichytia k mikroorganizmu, vypáli ďalšie špecializované bunky imunitného systému, aby napadli a zničili votrelca. Existuje teda boj s existujúcou infekciou.
Aby telo mohlo produkovať protilátky, B bunky sa musia vyvinúť a dozrieť. Takže môžu produkovať protiinfekčné protilátky.
Keď sa tento proces nevyskytuje normálne, imunitný systém nemôže dobre bojovať proti infekcii. Výsledkom je stav známy ako imunodeficiencia.
tiež nazývaná X-viazaná agamaglobulinémia alebo vrodená agamaglobulinémia) je dedičná imunodeficiencia. Je charakterizovaná neschopnosťou produkovať zrelé B bunky a tak produkovať protilátky potrebné na boj proti infekciám.
Abnormalita pri tejto poruche je v tyrozínkináze. Enzým potrebný na dozrievanie B buniek. Výsledkom je, že ľudia s týmto stavom majú nízke hladiny zrelých B buniek a protilátok, ktoré produkujú, čo ich robí zraniteľnými voči častým a niekedy nebezpečným infekciám.
Agamaglobulinémia bola prvým ochorením imunodeficiencie, o ktorom lekár informoval Ogden K. Bruton v roku 1952.
Brutonovho pacienta, štvorročného chlapca, prvýkrát prijali do vojenskej nemocnice Waltera Reeda s infikovaným kolenom. Dieťa sa zotavilo, keď mu Bruton dal antibiotiká. Počas nasledujúcich štyroch rokov však mal niekoľko infekcií.
Genetický profil Brutonovej agamaglobulinémie
Brutonova agamaglobulinémia sa dedí X-viazaným recesívnym spôsobom. Ak má žena jeden pozmenený gén BTK, bude prenášačkou a hrozí, že pozmenený gén prenesie na svoje deti.
Pretože otcovia prenášajú chromozóm Y iba svojim synom a chromozóm X svojim dcéram, u žiadneho zo synov postihnutého muža sa táto porucha nerozvinie. No všetky dcéry budú prenášačky.
Za mutáciu sú zodpovedné mutácie v géne pre BTK (umiestnené na Xq21.3-22).
Bolo identifikovaných viac ako 250 rôznych mutácií v BTK. Sú distribuované takmer rovnomerne v celom géne BTK.
Hoci sa tento abnormálny gén môže prenášať z rodiča na dieťa, polovicu času dieťa prejaví chorobu bez toho, aby malo rodiča s mutovaným génom. Je to spôsobené tým, že môžu nastať nové zmeny v géne BTK. Táto nová zmena sa potom môže preniesť aj na deti postihnutej osoby.
demografia
Agamaglobulinémia sa vyskytuje u všetkých rasových skupín s frekvenciou od 1 do 5 000 ľudí až 1 zo 100 000 ľudí.
Príznaky a symptómy Brutonovej choroby
Agamaglobulinémia je defekt v B bunkách. To vedie k poklesu protilátok v krvi a zvýšenej náchylnosti na infekciu určitými typmi baktérií a vírusov.
Deti s Brutonovou chorobou sa rodia zdravé. Ale začnú vykazovať známky infekcie v prvých troch až deviatich mesiacoch života. Teda v čase, keď miznú protilátky, ktoré pochádzajú od matky počas tehotenstva a raného dojčenia.
V 20-30% prípadov môžu mať pacienti prítomné vyššie hladiny protilátok. Potom sa príznaky môžu objaviť neskôr.
Pacienti môžu mať infekcií, spojený s:
- koža
- kosti
- mozog
- gastrointestinálny trakt
- prínosových dutín
- oči
- uši
- nos
- dýchacích ciest do pľúc
- tým najľahším
Okrem toho môžu baktérie migrovať z pôvodného miesta infekcie a dostať sa do krvného obehu. To vedie k ohromujúcej infekcii tela, ktorá je potenciálne smrteľná.
Okrem príznakov rekurentných infekcií môžu mať pacienti s agamaglobulinémiou fyzické prejavy:
- pomalý rast
- dýchavičnosť
- malé mandle
- abnormálna úroveň kazu
Deti sa môžu vyvinúť nezvyčajné príznaky, ako:
- ochorenia kĺbov
- zničenie červených krviniek
- poškodenie obličiek
- zápal kože a svalov
U malého percenta ľudí sa spája zvýšený výskyt rakoviny, ako je leukémia, lymfóm a možno aj rakovina hrubého čreva.
Infekcie pri Brutonovej agamaglobulinémii
Infekcie pri Brutonovej agamaglobulinémii sú spôsobené baktériami, ktoré sú ľahko zničené normálnym fungovaním imunitného systému.
Bežné druhy baktérií:
- Pneumokok
- streptokok
- Staphylococcus aureus
U pacientov s Brutonovou chorobou sa telo dokáže úspešne brániť proti vírusom a plesniam, pretože ostatné aspekty imunitného systému stále fungujú.
Existuje však niekoľko významných výnimiek!
Ľudia s touto poruchou zostávajú zraniteľní voči vírusu hepatitídy a vírusu detskej obrny. Vírusy sú obzvlášť znepokojujúce, pretože môžu viesť k progresívnym a smrteľným infekciám mozgu, kĺbov a kože.
Diagnóza opakujúcich sa infekcií alebo infekcií, ktoré úplne a rýchlo nereagujú na antibiotiká, by mala viesť k diagnostickému vyhľadávaniu pacientov.
Ďalším kľúčom k diagnóze agamaglobulinémie je prítomnosť nezvyčajne malých lymfatických uzlín a mandlí.
Okrem toho mnohí pacienti s touto poruchou majú v anamnéze dlhotrvajúce ochorenie. To znamená, že medzi záchvatmi choroby nemajú obdobia pohody.
Keď príde pacient s podozrením na Brutonovu chorobu, diagnóza sa vykoná niekoľkými testami.
Touto metódou sa meria množstvo imunoglobulínov imunoelektroforéza. Pri agamaglobulinémii budú všetky imunoglobulíny výrazne znížené alebo chýbajú.
Treba poznamenať, že existujú určité ťažkosti pri diagnostikovaní ochorenia u dojčiat alebo novorodencov. Koniec koncov, imunoglobulíny od matky budú s dieťaťom počas prvých mesiacov života.
Pacienti tiež nedokážu po imunizácii reagovať tvorbou protilátok. Diagnózu možno potvrdiť preukázaním abnormálne nízkeho počtu zrelých B-lymfocytov v krvi a genetickým testovaním, ktoré hľadá mutácie v géne BTX.
Pri podozrení na diagnózu tohto ochorenia u dieťaťa sa môže navrhnúť genetická štúdia génu BTK. To má určiť, či existujú určité génové zmeny, ktoré možno identifikovať.
Ak sa zistia zmeny, testovanie môže byť ponúknuté matke a ženským príbuzným.
Prenatálna diagnostika sa vykonáva na bunkách získaných amniocentézou (odstránenie tekutiny obklopujúcej plod v maternici ihlou) približne v 16-18 týždni tehotenstva alebo z choriových klkov (časť placenty).
V niektorých rodinách nie je možné identifikovať zmeny génov.
Liečba Brutonovej choroby
Súčasný výskum liečby Brutonovej choroby je zameraný na možnosť transplantácie kostnej drene alebo génovej terapie na korekciu abnormálneho génu BTK. V súčasnosti však neexistuje žiadny liek.
Preto sú hlavné ciele:
- účinne liečiť infekciu
- zabrániť opakovaným infekciám
- zabrániť poškodeniu pľúc
Hlavnou anomáliou u pacientov s agamaglobulinémiou je nedostatok imunoglobulínov, ktoré sú stavebnými kameňmi protilátok. Liečba sa teda zameriava na nahradenie imunoglobulínov, čím sa pacientom poskytujú protilátky, ktoré potrebujú na boj s infekciou.
Imunoglobulín možno získať z krvi viacerých darcov a preniesť ich pacientovi s týmto ochorením. Imunoglobulínová liečba sa podáva každé tri až štyri týždne. Je účinný pri prevencii infekcie rôznymi mikroorganizmami.
Vedľajšie účinky alebo alergické reakcie na imunoglobulín sú zriedkavé. Ale asi 3-12% ľudí pociťuje dýchavičnosť, nadmerné potenie, búšenie srdca, bolesť žalúdka, horúčku, zimnicu, bolesť hlavy alebo nevoľnosť.
Tieto príznaky sa zvyčajne zlepšia, ak sa imunoglobulín podáva pomaly, alebo môžu reakcie vymiznúť po niekoľkonásobnom podaní imunoglobulínu. Ak reakcie pokračujú, pred podaním imunoglobulínu pacientovi môže byť potrebný špeciálny proces filtrácie.
Ak sa infekcia vyskytne u pacienta s Brutonovou agamaglobulinémiou, antibiotiká (lieky, ktoré ničia baktérie) sa tiež podávajú na pomoc v boji proti infekcii.
U niektorých pacientov sa napriek použitiu imunoglobulínu vyvinú opakované alebo chronické infekcie. V tomto prípade sa antibiotiká môžu podávať každý deň, aj keď nedošlo k infekcii. Je to nevyhnutné, aby sa zabránilo vzniku novej infekcie.
Veľmi dôležité sú aj preventívne metódy!
Deti s agamaglobulinémiou by mali byť okamžite liečené aj na drobné rezné rany a škrabance. Tiež sa musia naučiť vyhýbať sa davom a ľuďom s infekciami.
Ľudia s touto poruchou a ich rodiny by nemali dostávať živé vakcíny. Napríklad detská obrna alebo vakcína proti osýpkam, mumpsu a ružienke. V opačnom prípade sa človek nakazí chorobou, ktorej má očkovanie predchádzať.
Odporúčanie na genetické poradenstvo je vhodné pre ženské príbuzné, ktoré hľadajú informácie o svojom stave prenášača a rodinných príslušníkov, ktorí robia reprodukčné rozhodnutia.
Predpoveď
Bez liečby imunoglobulínmi 90 % pacientov s Brutonovou agamaglobulinémiou zomrie do veku ôsmich rokov.
Väčšina pacientov, ktorí pravidelne dostávajú imunoglobulín, má pomerne dobrú prognózu. Mali by byť schopní viesť relatívne normálne detstvo a nemali by byť izolovaní, aby zabránili nebezpečným infekciám.
Brutonova choroba alebo Agamaglobulinémia je variant imunodeficiencie - jej humorálna primárna odroda. Spôsobené génovou mutáciou, ktorá kóduje Brutonovu tyrozínkinázu.
Brutonova choroba je čisto chlapčenská choroba, ktorá vzhľadom na vlastnosti chromozómov v DNA nepostihuje dievčatá. Jeho prevalencia je jeden prípad zo štvrť milióna dospievajúcich. Ženy môžu byť nositeľmi génu, ktorý spôsobuje problém. Prenášajú „defektný“ gén na svojich synov dedením.
História medicíny
História Brutonovej choroby sa oficiálne začala v roku 1952, keď ju opísal americký pediater Ogden Bruton. Choroba bola neskôr pomenovaná po ňom.
Všetko to začalo 8-ročným chlapcom. Ogden Bruton, ktorý ho vyšetroval, zistil, že za posledné 4 roky trpel 14 rôznymi infekčnými chorobami. Medzi nimi sú meningitída, sinusitída, sepsa, otitis a dokonca aj zápal pľúc. Nezvyčajný prípad zaujal detského lekára, poslal pacienta na výskum. Tie ukázali, že jeho krvné sérum neobsahovalo žiadne protilátky.
Trvalo viac ako 40 rokov, kým sa zistilo, ako sa Brutonova agamaglobulinémia vyvíja na molekulárnej úrovni. V roku 1993 dve skupiny vedcov nezávisle od seba určili príčinu ochorenia – mutáciu v konkrétnom géne. Ukázalo sa, že ide o nereceptorovú tyrozínkinázu. Mutovaný proteín, ktorý je prítomný v géne, spôsobuje mutáciu.
Príčina choroby
Jedinou príčinou choroby je dedičnosť. Prenáša sa na dieťa v recesívnom type viazanom na X a iba v prítomnosti chromozómov typu XY v DNA. To druhé sa deje u chlapcov, a preto je choroba diagnostikovaná iba u nich. Neovplyvňuje dievčatá, pretože sú vlastníkmi chromozómu XX v DNA.
Príznaky ochorenia
Prvé príznaky, ktoré potvrdzujú prítomnosť Brutonovej choroby u dieťaťa, sú viditeľné už v 3-6 mesiacoch. V ich krvi totiž klesá množstvo protilátok, ktoré dostali počas vývinu v maternici od matky.
Pre agamaglobulinémiu u dieťaťa začnú v budúcnosti svedčiť časté infekčné ochorenia, ktoré sú chronické aj opakujúce sa. Brutonova vrodená agamaglobulinémia je charakterizovaná nasledujúcim príznakom - sú provokované pyogénnymi baktériami. Štúdie odhalili pneumokoky, Haemophilus influenzae, stafylokoky atď. Tieto mikroorganizmy môžu spôsobiť rozvoj hnisavého zápalu.
Brutonova choroba sa vyznačuje tým, že chorí chlapci sa sťažujú na problémy s orgánmi ORL. Okrem toho sa môžu vyskytnúť problémy s kožou (dermatitída, ekzém, pyodermia) s tukovým tkanivom pod ňou. Pozorujú sa v dýchacom trakte, v žalúdku a v črevách (napríklad chronická hnačka). Niekedy sa vyskytuje konjunktivitída.
Pretrvávajúce infekcie a zakrpatený rast, ktoré charakterizujú Brutonovu chorobu, spôsobujú, že postihnutí chlapci vyzerajú fyzicky menšie ako ich rovesníci.
V zozname infekčných chorôb, ktoré môžu postihnúť deti trpiace X-viazanou agamaglobulinémiou, sinusitídou, encefalitídou, zápalom pľúc, meningitídou, zápalom stredného ucha (zvyčajne v strednom uchu). U týchto chlapcov je väčšia pravdepodobnosť, že budú mať alergie, autoimunitné ochorenia. Je oveľa pravdepodobnejšie, že ako ostatní budú čeliť onkologickým patológiám, s artritídou, ktorá postihuje veľké kĺby.
V zozname symptómov možno pozorovať zmenšené mandle a lymfatické uzliny. Niekedy môžu úplne chýbať. Pre Brutonovu chorobu je príznačné aj to, že pri očkovaní chorého dieťaťa proti hepatitíde B alebo poliomyelitíde často dochádza k rýchlejšiemu rozvoju všetkých vyššie uvedených ochorení.
Diagnóza ochorenia
Diagnostikovať Brutonovu chorobu je možné len vykonaním vhodných štúdií. A musíte to urobiť vo veľmi ranom veku. To umožňuje predchádzať ďalším ochoreniam spojeným so sekundárnou infekciou a znižovať pravdepodobnosť úmrtia u tých, ktorí trpia agamaglobulinémiou.
Zvyčajne vyšetrujú krv. Brutonova choroba imunodeficiencie sa v tomto prípade prejavuje v neprítomnosti gamaglobulínu v proteinograme. Úroveň lg G sa môže znížiť až desaťkrát a lg A - stokrát. Opravené počas výskumu a výrazný pokles B-lymfocytov.
Na diagnostiku sa používa aj röntgen. To vám umožní vidieť absenciu mandlí alebo ich nedostatočný rozvoj. Rádiografia zachytáva zmeny v slezine, patológiu lymfatických uzlín. Po 5. roku života chlapci podstupujú bronchoskopiu. Umožňuje vám identifikovať možné problémy s dýchacím traktom. Endoskopiou, kolonoskopiou skúmajú aj črevá, žalúdok a včas zisťujú zmeny, ktoré v nich nastali.
Liečba choroby
Pri agamaglobulinémii je predpísaná iba podporná liečba. Pozostáva vo vode z chorých prípravkov gamaglobulínu. Jeho dávky sa vyberajú pre každého pacienta samostatne. Bežné je, že v dôsledku toho by sa ich krvná dávka gamaglobulínu mala udržiavať na 3 g/l.
Okrem toho musí pacient počas celého života užívať lieky, ktoré podporujú jeho imunitu. Všetky terapeutické opatrenia sa musia začať v najskoršom veku - 9 ... 12 týždňov.
V prípade infekčných ochorení sa antibiotická terapia vykonáva na odstránenie príznakov Brutonovej choroby.
Liečba počas tehotenstva
Tu je lepšie vykonávať činnosti už vo fáze plánovania tehotenstva. Žena je podrobená molekulárno-genetickému vyšetreniu. Umožňuje vám v ňom identifikovať prítomnosť defektného génu, ktorý kóduje nereceptorovú tyrozínkinázu.
Prognóza ochorenia
Prognóza vývoja Brutonovej choroby a jej následkov môže byť pozitívna. To je možné iba vtedy, ak sa neporuší režim stanovený lekárom na podávanie gamaglobulínov a včas sa predpíšu antibakteriálne lieky. Ak to neurobíte, spravidla to vedie k prudkému zhoršeniu stavu pacienta. Je možné pozorovať nezvratnú patológiu, dokonca aj smrť pacienta.
Prevencia chorôb
Brutonova choroba je založená na dedičnosti, preto je jej prevencia zbytočná. Páry, ktoré majú takéto ochorenie, potrebujú plánovať počatie dieťaťa až po vyšetreniach a konzultáciách s genetikom.
Ak rodičia nevedeli o prítomnosti defektných génov v nich, potom sa dieťa môže objaviť s agamaglobulinémiou. V tomto prípade prevencia spočíva v prijatí opatrení na ochranu pred infekciami.
Čo je Brutonova choroba
Brutonova choroba (syn. agamaglobulinémia, X-viazaná infantilná, vrodená agamaglobulinémia) je variantom primárnej humorálnej imunodeficiencie spôsobenej mutáciami v géne kódujúcom Brutonovu tyrozínkinázu. Ochorenie je charakterizované poruchou dozrievania B-lymfocytov a takmer úplnou absenciou plazmatických buniek a imunoglobulínov.
X-viazaná agamaglobulinémia bola prvýkrát opísaná v roku 1952 americkým pediatrom Ogdenom Brutonom. Lekár pozoroval chlapca, ktorý od 4 rokov trpel rôznymi ťažkými infekčnými ochoreniami viac ako desaťkrát a v krvi sa mu nenašli žiadne protilátky. Genetická povaha Brutonovej choroby bola stanovená v roku 1993.
Agamaglobulinémia postihuje iba mužov. Ochorenie je diagnostikované u 1 z 250 000 chlapcov.
História štúdie choroby
Prvý prípad ochorenia opísal v roku 1952 americký pediater Ogden Bruton. Informoval o 8-ročnom chlapcovi, ktorý trpel rôznymi infekčnými chorobami, ktorý od 4 rokov mal 14-krát zápal pľúc, trpel zápalom stredného ucha, sinusitídou, sepsou, meningitídou. Štúdia nezistila protilátky v krvnom sére.
Molekulárny mechanizmus ochorenia bol objavený v roku 1993, keď dve skupiny vedcov nezávisle na sebe preukázali, že X-viazaná agamaglobulinémia je výsledkom mutácií v géne pre nereceptorovú tyrozínkinázu, ktorá sa neskôr stala známou ako Brutonova tyrozínkináza.
Príčiny (etiológia)
Príčinou Brutonovej choroby je prítomnosť mutantného proteínu v géne kódujúcom nereceptorovú tyrozínkinázu (Brutonova tyrozínkináza alebo TKB). Tento gén sa nachádza na jednej zo základov chromozómu X, preto sa patológia nazýva X-viazaná.
Ochorenie sa dedí recesívnym spôsobom. Objavuje sa iba u chlapcov, keďže ich DNA obsahuje jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y. Dievčatá majú dva chromozómy X, takže defektný gén je kompenzovaný tým normálnym. Ženy sú však nositeľkami zmeneného génu a prenášajú ho na svojich synov.
V zriedkavých prípadoch je Brutonova agamaglobulinémia nededičná: zmeny v géne kódujúcom TKB sa vyskytujú ihneď po počatí.
Patogenéza
Gén nereceptorovej tyrozínkinázy je zodpovedný za dozrievanie B-lymfocytov, buniek, ktoré hrajú dôležitú úlohu v humorálnej imunite. Po kontakte s antigénom (vírusom alebo baktériou) sa niektoré z nich menia na plazmatické bunky, ktoré produkujú protilátky (imunoglobulíny), zatiaľ čo iné sa transformujú na pamäťové B bunky.
Brutonova agamaglobulinémia naznačuje porážku humorálnej imunity. V dôsledku mutácie génu TKB je zablokované dozrievanie B-lymfocytov, v dôsledku čoho telo pri kontakte s infekčným agensom stráca schopnosť plnohodnotne produkovať imunoglobulíny. Závažnosť patologických zmien sa môže meniť od výrazného poklesu hladiny protilátok v krvi až po ich úplnú absenciu.
Pacienti s X-viazanou agamaglobulinémiou v periférnej krvi spravidla vykazujú malé alebo žiadne B-lymfocyty a nízku koncentráciu všetkých tried imunoglobulínov, ako aj absenciu plazmatických buniek v lymfoidnom tkanive. Nedostatočná syntéza protilátok vedie k tomu, že telo sa nedokáže vyrovnať s infekčnými agens, najmä baktériami.
Brutonova choroba je charakterizovaná pretrvávaním imunitnej odpovede na vírusové infekcie. V tomto sa líši od genetickej patológie nazývanej agamaglobulinémia švajčiarskeho typu, ktorá je charakterizovaná defektom bunkovej a humorálnej imunity. Jeho vývoj je založený na nedostatku alebo absencii B- a T-lymfocytov, čo robí človeka náchylným na infekcie akejkoľvek etiológie. Ochorenie postihuje obe pohlavia.
Symptómy (klinický obraz)
Symptómy Brutonovej choroby sa začínajú objavovať od 4.-6. mesiaca, pretože v krvi dieťaťa klesá počet protilátok prenášaných od matky. Hlavným príznakom agamaglobulinémie s nedostatkom B-buniek sú chronické a opakujúce sa infekcie vyvolané pyogénnymi baktériami, teda mikroorganizmami, ktoré môžu spôsobiť hnisavý zápal. Patria sem pneumokoky, stafylokoky, Haemophilus influenzae a iné.
Dieťa trpí chorobami horných dýchacích ciest, dýchacích ciest, tráviaceho traktu, kože, podkožného tuku a pod. Najbežnejšie patológie sú pneumónia, otitis, sinusitída, konjunktivitída, ekzém, dermatomyozitída, meningitída, encefalitída.
Vírusová rezistencia pri Brutonovej chorobe pretrváva, ale je oslabená, čo spôsobuje komplikácie. Vírus hepatitídy B vedie k progresívnej hepatitíde, rotavírus - k malabsorpčnému syndrómu a chronickej hnačke, kontakt s vírusom detskej obrny pri očkovaní - k detskej obrne.
Deti s Brutonovou chorobou sú náchylné na alergické reakcie, autoimunitné ochorenia, onkologické patológie, ochorenia spojivového tkaniva (artritída veľkých kĺbov).
Iné prejavy agamaglobulinémie:
- nedostatok reakcie z lymfatického systému v akútnom období chorôb;
- malá veľkosť mandlí;
- bronchiektázia je rozšírenie priedušiek sprevádzané astmatickými záchvatmi.
U detí s poruchou humorálnej imunity nie je hyperplázia nosohltanových a palatinových mandlí.
Diagnostika
Brutonova choroba sa diagnostikuje na základe anamnézy, vyšetrenia pacienta, inštrumentálnych metód a laboratórnych testov. Patológia je indikovaná častými bakteriálnymi ochoreniami v anamnéze. Medzi ďalšie príznaky agamaglobulinémie, ktoré možno zistiť pomocou röntgenových lúčov, patrí nedostatočný rozvoj (neprítomnosť) mandlí a lymfatických uzlín, ako aj zmeny v štruktúre sleziny.
Najinformatívnejšou metódou na diagnostikovanie Brutonovej choroby je krvný test, najmä:
- prietoková cytometria – ukazuje znížený počet alebo absenciu B-lymfocytov;
- sérová imunoelektroforéza - preukazuje absenciu frakcie gama globulínov;
- nefelometria - umožňuje zistiť nedostatočnú koncentráciu imunoglobulínov (hladina Ig A a Ig M sa zníži 100-krát, Ig G - 10-krát);
- všeobecná analýza - preukazuje odchýlku od normy v počte leukocytov.
Okrem toho sa uskutočňuje molekulárne genetická štúdia, počas ktorej sa zisťuje defekt v géne kódujúcom nereceptorovú tyrozínkinázu. Tento test sa môže vykonať v štádiu plánovania alebo počas tehotenstva.
Liečba
Základnými princípmi liečby agamaglobulinémie sú udržanie imunitného systému počas celého života a antibiotická terapia pri rozvoji infekčných patológií.
Na kompenzáciu imunodeficiencie sa vykonáva substitučná liečba prípravkami gamaglobulínov. Lieky sa podávajú intravenózne v dávke 400 mg na 1 kg telesnej hmotnosti. Cieľom farmakologickej liečby je dosiahnuť koncentráciu imunoglobulínov v krvi rovnajúcu sa 3 g/l.
V akútnom období infekčných ochorení s Brutonovou agamaglobulinémiou sa používajú antibiotiká: cefalosporíny, sulfónamidy, penicilíny, aminoglykozidy.
Predpoveď
Brutonova choroba má priaznivú prognózu pri pokračujúcom podávaní imunoglobulínov a adekvátnej antibiotickej terapii. Predčasné použitie antibakteriálnych látok počas exacerbácie infekčných ochorení môže viesť k rýchlej progresii patologického procesu a smrti.
Prevencia
Keďže Brutonova agamaglobulinémia je genetickej povahy, jej prevencia nie je možná. Pri plánovaní tehotenstva u párov s rodinnou anamnézou tohto ochorenia je vhodné uskutočniť genetické poradenstvo.
Ak má dieťa agamaglobulinémiu, mali by sa prijať opatrenia na prevenciu komplikácií a opätovného výskytu infekcií. Tie obsahujú:
- rehabilitácia chronických ložísk zápalu;
- adekvátna liečba chorôb;
- očkovanie len inaktivovanými liekmi.
Brutonova choroba, alebo Brutonova agamaglobulinémia, je dedičná imunodeficiencia, ktorá je spôsobená mutáciami v géne kódujúcom Brutonovu tyrozínkinázu. Chorobu prvýkrát opísal Bruton v roku 1952, po ktorom bol pomenovaný aj defektný gén. Brutonove tyrozínkinázy sú rozhodujúce pri dozrievaní pre-B buniek na diferenciáciu zrelých B buniek. Gén Brutonovej tyrozínkinázy sa našiel na dlhom ramene chromozómu X v pásme od Xq21.3 do Xq22; pozostáva z 37,5 kilobáz s 19 exónmi, ktoré kódujú 659 aminokyselín; práve tieto aminokyseliny dokončujú tvorbu cytosolových tyrozínkináza. V tomto géne už bolo zaznamenaných 341 jedinečných molekulárnych udalostí. Okrem mutácií sa našlo veľké množstvo variantov alebo polymorfizmov.
Agamaglobulinémia Bruton. Príčiny
Mutácie v géne, ktoré sú základom Brutonovej choroby, zasahujú do vývoja a funkcie B-lymfocytov a ich potomkov. Základnou myšlienkou je, že u zdravého človeka dozrievajú pre-B bunky na lymfocyty. A u ľudí s týmto ochorením sú pre-B bunky buď v malom počte, alebo môžu mať problémy s funkčnosťou.
Agamaglobulinémia Bruton. Patofyziológia
V neprítomnosti normálneho proteínu sa B-lymfocyty nediferencujú alebo úplne nedozrievajú. Bez zrelých B-lymfocytov nebudú chýbať ani plazmatické bunky produkujúce protilátky. V dôsledku toho sú retikuloendotelové a lymfoidné orgány, v ktorých tieto bunky proliferujú, diferencujú a ukladajú, slabo vyvinuté. Slezina, mandle, adenoidy, črevá a periférne lymfatické uzliny môžu byť všetky zmenšené alebo môžu úplne chýbať u jedincov s X-viazanou agamaglobulinémiou.
K tomuto ochoreniu môžu viesť mutácie v každej z génových oblastí. Najčastejšou genetickou udalosťou je missense mutácia. Väčšina mutácií má za následok skrátenie proteínu. Tieto mutácie ovplyvňujú kritické zvyšky v cytoplazmatickom proteíne a sú vysoko variabilné a rovnomerne distribuované v celej molekule. Závažnosť ochorenia však nemožno predpovedať pomocou špecifických mutácií. Približne jedna tretina bodových mutácií ovplyvňuje miesta CGG, ktoré zvyčajne obsahujú kód arginínových zvyškov.
Tento dôležitý proteín je nevyhnutný pre proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov. Muži s abnormalitami proteínov majú úplnú alebo takmer úplnú absenciu lymfocytov v ich plazmatických bunkách.
Agamaglobulinémia Bruton. Symptómy a prejavy
Opakujúce sa infekcie začínajú v ranom detstve a pretrvávajú počas celej dospelosti.
Najčastejším prejavom Brutonovej choroby alebo Brutonovej agamaglobulinémie je zvýšená náchylnosť na zapuzdrené hnisavé baktérie, ako sú infekcie Haemophilus influenzae a niektoré druhy Pseudomonas. Kožné infekcie u pacientov s týmto ochorením sú spôsobené najmä streptokokmi a stafylokokmi skupiny A a môžu sa prejavovať ako impetigo, celulitída, abscesy alebo vriedky.
Môže byť evidentná forma ekzému, ktorá pripomína atopickú dermatitídu, spolu s nárastom prípadov pyoderma gangrenosum, vitiligo, alopécia a Stevensov-Johnsonov syndróm (v dôsledku zvýšeného užívania drog). Medzi ďalšie infekcie, ktoré sú pri tomto ochorení bežne prítomné, patria enterovírusové infekcie, sepsa, meningitída a bakteriálna hnačka. Pacienti môžu mať aj autoimunitné ochorenia, trombocytopéniu, neutropéniu, hemolytickú anémiu a reumatoidnú artritídu. Pretrvávajúce enterovírusové infekcie veľmi zriedkavo vedú k smrteľnej encefalitíde alebo syndrómu dermatomyozitídy-meningoencefalitídy. Okrem neurologických zmien patrí medzi klinické prejavy tohto syndrómu edém a erytematózna vyrážka na koži nad kĺbmi extenzorov.
U mužov sa môže vyvinúť nezvyčajne závažný a/alebo opakujúci sa zápal stredného ucha a zápal pľúc. Najčastejším patogénom je S pneumónia, nasleduje vírus chrípky B, stafylokoky, meningokoky a moraxella catarrhalis.
U detí do 12 rokov sú typické infekcie spôsobené zapuzdrenými baktériami. Bežné infekcie v tejto vekovej skupine zahŕňajú recidivujúce zápaly pľúc, sínusitídy a zápaly stredného ucha spôsobené S pneumóniou a vírusom chrípky B, ktoré sa v tomto veku ťažko liečia.
V dospelosti sa kožné prejavy stávajú bežnejšími, zvyčajne v dôsledku zlatého stafylokoka a streptokoka skupiny A. Zápal stredného ucha vystrieda chronická sinusitída a neustálym problémom sa stáva pľúcna choroba v reštrikčnej forme aj v obštrukčnej forme.
Dojčatá aj dospelí môžu mať autoimunitné ochorenia. Typicky tieto poruchy zahŕňajú artritídu, autoimunitnú hemolytickú anémiu, autoimunitnú trombocytopéniu, autoimunitnú neutropéniu a zápalové ochorenie čriev. Zápalové ochorenie čriev môže byť veľmi ťažké kontrolovať a často prispieva k chronickej strate hmotnosti a podvýžive. Hnačka je bežná a je spôsobená druhmi Giardia alebo Campylobacter. Pacienti sú náchylní na enterovírusové infekcie vrátane poliovírusu.
Fyzikálne vyšetrenie
Dojčatá mužského pohlavia s Brutonovou agamaglobulinémiou môžu byť fyzicky menšie ako deti mužského pohlavia bez tohto ochorenia v dôsledku spomaleného rastu a vývoja v dôsledku opakujúcich sa infekcií.
Pri vyšetrení môžu byť lymfatické uzliny, mandle a iné lymfoidné tkanivá veľmi malé alebo môžu chýbať.
Ochorenie je diagnostikované, keď dieťa opakovane ochorie na rôzne infekcie, zápaly stredného ucha alebo stafylokokové kožné infekcie a zápaly spojiviek, ktoré nereagujú na antibiotickú liečbu. Tieto závažné infekcie môžu byť spojené s neutropéniou.
U niektorých pacientov sa môže objaviť aj pyoderma gangrenosum, napríklad vo forme vredov a celulitídy dolných končatín.
Agamaglobulinémia Bruton. Diagnostika
Včasná detekcia a diagnostika sú nevyhnutné na zabránenie skorej chorobnosti a úmrtia na systémové a pľúcne infekcie. Diagnóza je potvrdená abnormálne nízkymi hladinami alebo žiadnymi zrelými B lymfocytmi a nízkou alebo žiadnou expresiou μ ťažkého reťazca na povrchu lymfocytov. Na druhej strane bude zvýšená hladina T-lymfocytov. Konečným determinantom ochorenia je molekulárna analýza. Molekulárna analýza sa používa aj na prenatálnu diagnostiku, ktorú možno vykonať odberom choriových klkov alebo amniocentézou, keď je známe, že matka je nosičkou defektného génu. Hladiny IgG nižšie ako 100 mg/dl podporujú diagnózu.
Zriedkavo môže byť diagnóza stanovená u dospelých v druhej dekáde ich života. Predpokladá sa, že je to spôsobené skôr mutáciou proteínu než jeho úplnou absenciou.
Laboratórne testy
Prvým krokom je kvantifikovať IgG, IgM, imunoglobulín E (IgE) a imunoglobulín A (IgA). Najprv by sa mali merať hladiny IgG, najlepšie po 6. mesiaci veku, keď hladiny IgG u matky začnú klesať. Po druhé, hladiny IgG pod 100 mg/dl zvyčajne poukazujú na Brutonovu chorobu. IgM a IgA sa spravidla nezistia.
Keď sa zistí, že hladina protilátok je abnormálne nízka, potvrdenie diagnózy sa dosiahne analýzou markerov B-lymfocytov a T-lymfocytov. Hladiny CD19+ B buniek pod 100 mg/dl. Hodnoty testu T buniek (CD4+ a CD8+) majú tendenciu stúpať.
Ďalšiu analýzu možno vykonať detekciou IgG reakcií na T-dependentné a T-nezávislé antigény, vykonaním imunizácie, napríklad po podaní nekonjugovaných 23-valentných pneumokokových vakcín alebo vakcín proti záškrtu, tetanu a H chrípke typu B.
Molekulárne genetické testovanie môže stanoviť včasné potvrdenie diagnózy vrodenej agamaglobulinémie.
Iné testy
Štúdie funkcie pľúc sú kľúčové pri monitorovaní pľúcneho ochorenia. Mali by sa robiť každoročne u detí, ktoré môžu test vykonať (zvyčajne od 5 rokov).
Postupy
Endoskopia a kolonoskopia sa môžu použiť na posúdenie rozsahu a progresie zápalového ochorenia čriev. Bronchoskopia môže byť nápomocná pri diagnostike a sledovaní chronických pľúcnych ochorení a infekcií.
Agamaglobulinémia Bruton. Liečba
Na túto chorobu neexistuje žiadny liek. Zavedenie imunoglobulínu je hlavnou metódou kontroly ochorenia. Typické dávky 400-600 mg/kg/mesiac sa majú podávať každé 3-4 týždne. Dávky a intervaly sa môžu upraviť na základe individuálnych klinických odpovedí. Terapia by mala začať vo veku 10-12 týždňov. Liečba IgG by mala začať s minimálnou hladinou 500-800 mg/dl. Terapia by mala začať vo veku 10-12 týždňov.
Ceftriaxón sa môže použiť na liečbu chronických infekcií, pneumónie alebo sepsy. Ak je to možné, lekári by mali získať kultúry citlivosti na antibiotiká, pretože mnohé organizmy už vykazujú rezistenciu voči mnohým antibiotikám. Najmä streptokokové infekcie môžu vyžadovať ceftriaxón, cefotaxím alebo vankomycín.
Nevyhnutnou súčasťou terapie môžu byť popri antibiotikách aj bronchodilatanciá, inhalátory steroidov a pravidelné vyšetrenia funkcie pľúc (aspoň 3-4 krát ročne).
Chronické dermatologické prejavy atopickej dermatitídy a ekzému sú kontrolované každodenným zvlhčovaním pokožky špeciálnymi mliekami a steroidmi.
Chirurgia
Chirurgický zákrok môže byť obmedzený na závažné akútne infekcie. Medzi najčastejšie postupy patria tie, ktoré sa používajú na liečbu pacientov s recidivujúcimi zápalmi stredného ucha a pacientov s chronickou sinusitídou.
Agamaglobulinémia Bruton. Komplikácie
Medzi komplikácie patria chronické infekcie, enterovírusové infekcie centrálneho nervového systému, zvýšený výskyt autoimunitných ochorení a kožné infekcie. Pacienti majú zvýšené riziko vzniku lymfómu.
Agamaglobulinémia Bruton. Predpoveď
Väčšina pacientov môže prežiť až do konca štvrtej dekády života. Prognóza je dobrá, pokiaľ sú pacienti včas diagnostikovaní a liečení pravidelnou intravenóznou liečbou gama globulínom.
Závažné enterovírusové infekcie a chronické ochorenie pľúc sú v dospelosti často smrteľné.