Pre kvantitatívne a kvalitatívne charakteristiky účinku liekov sa používajú také pojmy ako maximálny terapeutický účinok, jeho variabilita a selektivita. Pôsobenie liečiva v čase možno rozdeliť na latentné obdobie, čas maximálneho terapeutického účinku a jeho trvanie. Každé zo štádií je spôsobené určitými fyzikálno-chemickými, fyziologickými a biochemickými procesmi v bunkách a orgánoch.

Latentná perióda je teda daná najmä cestou podania, rýchlosťou absorpcie a distribúcie liečiv v orgánoch a tkanivách, v menšej miere aj rýchlosťou biotransformácie a vylučovania. Trvanie účinku je spôsobené najmä charakteristikami ukladania, rýchlosťou stiahnutia lieku z tela.

Určitá dávka (alebo koncentrácia) liečiva spôsobuje v organizme farmakologický účinok, ktorý sa meria kvantitatívne. Známe je pravidlo dávok: malé dávky vzrušujú funkcie orgánov, stredné ich posilňujú, veľké deprimujú a nadmerné paralyzujú.

Účinok liekov závisí od ich dávky. V niektorých prípadoch existuje priamy vzťah medzi dávkou, koncentráciou a účinkom. V praxi sa však priamy vzťah medzi koncentráciou látky v sére a veľkosťou účinku často nepozoruje, pretože terapeutický účinok ovplyvňuje veľa faktorov z liečiv a tela. Zníženie alebo zvýšenie krvného tlaku teda môže byť výsledkom nielen dávky, spôsobov podania, farmakokinetických parametrov, mechanizmu účinku, ale aj zmeny srdcovej aktivity, cievneho tonusu, cirkulujúceho krvného objemu a nervovej regulácie, krvného tlaku. úrovne, ako aj ich súčasné alebo postupné kombinácie.

Účinok vyvolaný určitou dávkou liečivej látky závisí aj od: počtu metabolitov vytvorených v procese biotransformácie, podielu aktívnych izomérov a rýchlosti ich metabolizmu v pečeni, reaktivity zodpovedajúcich receptorov, povahy V tomto ohľade môže byť krivka dávka-účinok rovná, zakrivená nahor alebo nadol, sigmoidného typu. Ak sa vyčlení ktorákoľvek zložka, potom krivka dávka-účinok nadobúda určitý charakter s parametrami odrážajúcimi silu a maximálnu účinnosť. V mnohých biologických systémoch sa pri zvyšovaní dávky zvyšuje účinok na určitú hodnotu („strop“), ďalšie zvyšovanie dávky už nespôsobuje zvýšenie účinku, ale často ho naopak znižuje. V iných prípadoch pôsobí určitá dávka na princípe „všetko alebo nič“ (napr. kŕče, anestézia).

V závislosti od charakteristík krivky "dávka - účinok" (umiestnenie, uhol sklonu, tvar krivky) možno posúdiť silu účinku liečiva, farmakokinetické parametre (absorpcia, distribúcia, konverzia a vylučovanie), ako aj vzťah liečiv s receptormi. Na porovnanie sily účinku dvoch alebo viacerých prostriedkov sa používa relatívna sila ich účinku – definícia ekviúčinných (ekvivalentných) dávok. Charakter vzostupu krivky dávka-účinok charakterizuje mechanizmus účinku liečiva a maximum charakterizuje vnútornú aktivitu liečiva. Analýza kriviek „dávka-účinok“ morfínu a butadiónu ukazuje, že morfín má dostatočnú vnútornú aktivitu na zmiernenie silnej a miernej bolesti, zatiaľ čo butadión je aj pri maximálnych dávkach schopný zmierniť len bolestivý syndróm strednej závažnosti neurologického pôvodu bez odhalenie toxických prejavov.

Vzhľadom na existenciu individuálnych rozdielov sa farmakologické štúdie vykonávajú na veľkých populáciách biologických objektov. Zvyčajne sa pri štúdiu kvantitatívneho vzťahu „dávka → účinok → odpoveď“ určí dávka, ktorá spôsobí účinok u 50 % zástupcov určitej populácie. Toto je priemerná dávka, v závislosti od študovaného účinku môže byť účinná (DE50). Porovnanie efektívnych a

Tal dávku, môžete určiť nebezpečenstvo daného lieku pomocou terapeutického indexu (TO.

kde Te je terapeutický index, DL50 je dávka látky, ktorá spôsobí smrť polovice pokusných zvierat, DE50 je dávka, ktorá spôsobí účinok v 50 % prípadov. Tieto výsledky sa získajú pri pokusoch na zvieratách a potom sa extrapolujú na pacienta.

V prípade zmeny dávky (koncentrácie) liečivej látky sa mení nielen účinok, ale aj rýchlosť jeho dosiahnutia. Dávka teda určuje nielen kvantitatívne, ale aj kvalitatívne zmeny farmakologického účinku.

Dávka- množstvo látky zavedenej do organizmu. Zvyčajne je liek predpísaný v terapeutickom dávka, čo spôsobuje liečivý účinok. Hodnota terapeutického dávkach sa môže líšiť v závislosti od veku, spôsobu podávania liečivá látka požadovaný terapeutický účinok. Na jednu schôdzku sú predpísané dávky - jednorazové, počas dňa - denne, na priebeh liečby - kurz. Liečivo sa môže podávať rýchlosťou 1 kg telesnej hmotnosti alebo 1 štvorcový milimeter povrchu tela. Toxická dávka - množstvo látky, ktoré spôsobuje otravu u dieťaťa. Smrteľné dávka spôsobuje smrť. Terapeutický index- ukazovateľ šírky bezpečného pôsobenia lieku. Je to pomer strednej letálnej dávky k strednej účinnej dávke látky (pomer rizika/prínosu). Predstavený koncept P. Erlich. Lieky s nízkym terapeutickým indexom (do 10) by sa mali používať s mimoriadnou opatrnosťou, lieky s vysokým terapeutickým indexom sa považujú za relatívne bezpečné.

Dávka - množstvo látky, stanovené v gramoch.

Terapeutické: minimálne, stredné, vyššie.

Toxický - spôsobiť otravu;

Smrteľné - spôsobiť smrť;

2. Antihistaminiká

Histamín – syntetizovaný v roku 1907, drogy sa objavili až v roku 1937 a v 60. rokoch boli identifikované podtypy receptorov.

AA histidín  dekarboxyláza  histamín

Akumulácia - granule žírnych buniek, bazofily.

Je to prirodzený ligand pre histamínové H-receptory (H 1; H 2; H 3; H 4)

Lokalizácia histamínových receptorov:

H 1 - priedušky, črevá (stiahnutie), cievy (expanzia), centrálny nervový systém

H 2 - parietálne bunky žalúdka (zvýšené uvoľňovanie HCl), CNS

H 3 - CNS, gastrointestinálny trakt, CCC, URT

H 4 - črevá, slezina, týmus, imunoaktívne bunky

Úloha histamínu: neurotransmiter; regulátor excitačných procesov, vestibulárny liek; funkcie kardiovaskulárneho systému, termoregulácia; najdôležitejší mediátor alergických reakcií (cez H 1 receptory).

Účinky histamínu na stimuláciu H1 receptorov

Vazodilatácia a zníženie krvného tlaku, tachykardia

Zvýšená priepustnosť kapilár - opuch, hyperémia, bolesť, svrbenie

Zvýšený tonus hladkých svalov vnútorných orgánov (bronchospazmus), maternica

Prípravky histaimna

Histamín hydrochlorid- v \ to, lokálna masť, elektroforéza (na polyartritídu, reumatizmus, ischias, plexitídu).

histoglobulín- s / c, v / m (+ imunoglobulín, tiosíran sodný) - tvorba pr / histamínových protilátok

Betaserc (betahistín)– ústami – syntetický analóg histamínu – na liečbu závratov

Pôsobí prostredníctvom H1; H3 - receptory vnútorného ucha a vestibulárnych jadier GM. Na H1 - priame agonistické pôsobenie.  Výsledkom je zlepšenie priepustnosti a mikrocirkulácie kapilár vnútorného ucha, prietok krvi v bazilárnej tepne a stabilizácia tlaku endolymfy v slimáku a labyrinte.  Priraďte pre: labyrintové a vestibulárne poruchy; bolesť hlavy; závraty; bolesť a hluk v ušiach; nevoľnosť, vracanie, progresívna strata sluchu; syndróm a Meniérova choroba; v komplexnej terapii posttraumatickej encefalopatie, vertebrobazilárnej insuficiencie, aterosklerózy mozgu.

Antihistaminiká

Blokátory H 1 - receptory

Generácia:

Difenhydramín (Dimedrol)

Clemastine (Tavegil)

Chloropyramín (Suprastin)

Prometazín (Diprazine, Pipolfen) - deriváty fenotiazínu

Quifenadín (Fenkarol)

mebhydrolín (diazolín)

Generácia:

Lorotadín (Cloretin)

Ebastine (Kestin)

Cetirizín (Zyrtec)

Generácia:

Desloratadín (Aerius)

Fexofenadín (Telfast)

H 1 - blokátory 1. generácie:

Mechanizmus akcie:

Kompetitívny antagonista s histamínom pre H1 receptory

Menšia afinita k receptorom (nie je schopná vytesniť histamín z väzby na receptor)

Blokujte voľné receptory

Na zvládnutie miernej akútnej APR alebo na profylaxiu

Môže sa použiť aj v núdzových prípadoch, pretože. možno podávať parenterálne

Zvláštnosti:

Prenikanie do BBB - sedácia, pr / emetický účinok (Fenkarol - denný, zvyšuje aktivitu diaminooxidázy; Diazolin - slabý, 24-48 hodín účinný)

Slabá afinita k H1 receptorom

Blokovanie receptorov iných mediátorov (M-XR; AR; SR (nežiaduce účinky a použitie na iné indikácie)

Krátkodobo pôsobiace (okrem diazolínu)

Blok sodíkových kanálov (lokálne anestetické pôsobenie)

Nevýhody, vedľajšie účinky:

Nízka DB - 40 %. Vysoký stupeň prechodu pečeňou.

Jedenie zhoršuje vstrebávanie

Ospalosť, slabosť

Tachykardia, sucho v ústach, zápcha, retencia moču

Exacerbácia glaukómu

Zahusťovanie bronchiálnych sekrétov

Hypotenzia

Necitlivosť ústnej sliznice

závislosť (tachyfylaxia)

Posilňujúci účinok (alkohol!)

Indikácie na použitie:

Okamžitý typ ALR: urtikária, pruritus, Quinckeho edém (angioneurotický edém)

ALR konjunktivitída

ALR rinitída

senná nádcha

Dermatitída

Použitie pre iné indikácie:

Doxylamín (Donormil) - hypnotický účinok

Cyproheptadín (Peritol) - blokátor serotonínových receptorov na migrénu

Hydroxyzín (Atarax) - anxiolytikum, trankvilizér pri úzkosti, strachu

Kontraindikácie:

Práca, ktorá si vyžaduje zvýšenú pozornosť a koncentráciu

hyperplázia prostaty

Obštrukcia odtoku moču

Glaukóm

ALR pre lieky na hypertenziu v histórii

Tehotenstvo a laktácia

H 1 blokátory 2. generácie

Minimálna sedácia vysoká afinita k H1 receptorom, alosterická interakcia, nevytesnená histamínom

Predĺžená akcia (24 hodín)

Neblokujte M-XR; SR

Menej návykové

DB vysoká – 90 %

nedostatky:

Kardiotoxicita (blok K-kanála – porucha srdcového rytmu)

Absencia parenterálnych foriem

H 2 blokátory 3. generácie

Aktívne metabolity liekov 2. generácie.

Nie sú metabolizované, farmakologický účinok nezávisí od individuálnych vlastností a príjmu potravy.

Väčšia stabilita a reprodukovateľnosť účinku.

Žiadna kardiotoxicita.

Fexofenadín (Telfax)- H 1 blokátor + stabilizátor membrán žírnych buniek. Zabraňuje uvoľňovaniu histamínu a iných mediátorov alergie, perorálne 2x denne, kontraindikované do 12 rokov.

Stabilizátory membrán žírnych buniek (antidegranulácia)

Inhibujte tok iónov Ca 2+ a znížte ich koncentráciu v mastocytoch

Zabraňuje uvoľňovaniu mediátorov alergie a zápalu (+ protizápalový účinok)

Na prevenciu astmatických záchvatov

Na alergické reakcie

Stabilizátory membrán žírnych buniek:

Kromoglykát sodný (Intal, Cromolyn) - inhalácia, očné kvapky, nosový sprej. TE po 1 mesiaci 4-8x denne, PD - 4x denne.

Nedocromil-sodium (Thyled) + protizápalový a bronchodilatačný účinok. TE-po 1 týždni účinnejšie (6-10x), 4-6r/deň, PD (udržiavacia dávka)-2r/deň.

Ketotifén (Zaditen) - vnútri 2-krát denne (+ H 1 -blokátor), možná kombinácia s β-mimetikami. TE - za 1-2 mesiace.

Tieto lieky znižujú potrebu bronchodilatancií a glukokortikoidov.

Kombinované lieky:

Intal + Fenoterol = Ditek

Intal + Salbutamol = Intal plus

3. Antisyfilitikum v účte

Chemická štruktúra lieky určujú tieto vlastnosti jeho účinku:

Priestorová konfigurácia molekúl liečiva a jeho schopnosť aktivovať alebo blokovať receptory. Takže napríklad l-enantiomér propranololu je schopný blokovať  1 a  2 -adrenergné receptory, pričom jeho d-enantiomér je niekoľkonásobne slabší adrenoblokátor.

Typ biologického substrátu, s ktorým je látka schopná interagovať. Napríklad kruhovo aromatizované molekuly steroidov z triedy steroidov C 18 aktivujú estrogénové receptory, a keď sú nasýtené, kruh získava schopnosť stimulovať androgénne receptory.

Povaha väzieb vytvorených s biosubstrátom a trvanie účinku. Napríklad kyselina acetylsalicylová vytvára kovalentnú väzbu s cyklooxygenázou, acetyluje aktívne miesto enzýmu a nenávratne ho zbavuje aktivity. Naopak, salicylát sodný vytvára iónovú väzbu s aktívnym centrom enzýmu a len dočasne ho zbavuje aktivity.

Fyzikálno-chemické vlastnosti liečiva. Táto skupina vlastností určuje hlavne kinetiku liečiva a jeho koncentráciu v oblasti biologického substrátu. Vedúcu úlohu tu zohráva stupeň polarity molekuly látky, kombinácia lipofilných a hydrofilných vlastností. Všetky tieto faktory už boli zohľadnené predtým.

Lieková forma. Dávková forma určuje rýchlosť vstupu liečiva do systémového obehu a trvanie jeho účinku. Takže v sérii vodný roztok > suspenzia > prášok > tableta sa rýchlosť vstupu do krvného obehu znižuje. Tento účinok je čiastočne spojený s povrchom dávkovej formy - čím je väčšia, tým rýchlejšie dochádza k absorpcii, pretože. väčšina liečiva prichádza do kontaktu s biologickou membránou. Tento vzťah možno ilustrovať na nasledujúcom príklade: povrch kocky s hranou 1 cm je 6 cm 2 a ak je táto kocka rozdelená na menšie kocky s hranou 1 mm, povrch bude byť 60 cm 2 s rovnakým celkovým objemom.

Niekedy sú veľkosť častíc alebo typ dávkovej formy určujúcimi faktormi pre realizáciu farmakologického účinku lieku. Napríklad absorpcia griseofulvínu alebo solí lítia je možná len vtedy, ak sú vo forme najmenších častíc, preto sú všetky dávkové formy týchto činidiel mikrokryštalické suspenzie, tablety alebo prášky.

Spôsoby uvedenia. Spôsob podávania tiež určuje rýchlosť, ktorou liek vstupuje do systémového obehu. Pri sérii intravenózne > intramuskulárne > subkutánne podanie sa rýchlosť vstupu lieku do organizmu znižuje a čas na rozvoj účinku lieku sa spomalí. Niekedy môže spôsob podania určiť, ako liek účinkuje. Napríklad roztok síranu horečnatého, keď sa podáva perorálne, má laxatívny účinok, keď sa vstrekne do svalu, má hypotenzívny účinok a keď sa podáva intravenózne, má narkotický účinok.

Problém bioekvivalencie liekov

Už bolo spomenuté vyššie, že každý liek môže byť prezentovaný na trhu v značkovej aj generickej forme a generické lieky môžu mať niekoľko variantov obchodných názvov. Napríklad trankvilizér diazepam je na trhu zastúpený 10 generickými liekmi, protizápalový liek diklofenak - 14. Všetky tieto druhy liekov sa často líšia nielen vzhľadom, ale aj cenou (navyše cenový rozdiel môže byť niekedy celkom zreteľné).

Prirodzene, lekár a pacient predpokladajú, že všetky tieto rôzne lieky by mali poskytovať rovnakú liečbu choroby z hľadiska účinnosti. Tie. vychádzajú z predpokladu ekvivalencie rôznych prípravkov toho istého lieku vyrábaných rôznymi spoločnosťami.

Existujú 3 typy ekvivalencie:

Chemická (farmaceutická) rovnocennosť znamená, že 2 lieky obsahujú rovnakú liečivú látku v rovnakých množstvách a v súlade s platnými normami (články z liekopisu). V tomto prípade sa neaktívne zložky liekov môžu líšiť. Napríklad tablety Renitec a Enam 10 mg sú chemicky ekvivalentné ako obsahujú 10 mg enalapril maleátu (ACE inhibítor).

Bioekvivalencia znamená, že dva chemicky ekvivalentné lieky od rôznych výrobcov sa pri podaní do ľudského tela v rovnakých dávkach a podľa rovnakej schémy absorbujú a dostávajú do systémového obehu v rovnakej miere, t.j. majú porovnateľnú biologickú dostupnosť. Nevyhnutnou podmienkou registrácie akéhokoľvek generického lieku je preukázanie bioekvivalencie generického lieku s jeho značkovým náprotivkom.

Hlavným kritériom bioekvivalencie je pomer plôch pod farmakokinetickou krivkou pre dve študované liečivá, ako aj pomer maximálnych koncentrácií týchto liečiv v krvi pacienta:

a

Predpokladá sa, že pre tieto parametre je prijateľné rozmedzie 0,8-1,2 (t.j. biologická dostupnosť dvoch porovnávaných liečiv by sa nemala líšiť o viac ako 20 %).

Ak generický liek nie je bioekvivalentný so svojím značkovým náprotivkom, potom tento liek nemôže byť zaregistrovaný a schválený na používanie. Názorným príkladom sú prípravky pyridinolkarbamátu. Tento liek bol prezentovaný na trhu vo forme tabliet parmidínu (Rusko), prodektínu (Maďarsko) a anginínu (Japonsko) 2 . Rozdiel v biologickej dostupnosti medzi parmidínom a anginínom bol 7,1 %, kým rovnaký rozdiel pre prodektín a anginín bol 46,4 %. Nie je prekvapením, že dávka prodektínu musela byť 2-násobkom dávky anginínu, aby sa dosiahol porovnateľný terapeutický účinok.

Dôkaz o bioekvivalencii nie je potrebný pre jednotlivé lieky: digoxín, fenytoín, perorálne kontraceptíva. Je to spôsobené tým, že je ťažké zabezpečiť rovnakú biologickú dostupnosť týchto liekov dokonca aj v rámci toho istého výrobcu – niekedy môžu mať rôzne šarže lieku vyrobeného v tom istom závode výrazné výkyvy v biologickej dostupnosti.

Treba pripomenúť, že bioekvivalencia liekov ešte nehovorí nič o ich terapeutickej rovnocennosti. Nižšie je uvedený príklad takejto situácie.

Terapeutická ekvivalencia. Tento koncept znamená, že 2 lieky obsahujúce rovnaký liek, ktoré sa používajú v rovnakých dávkach a podľa rovnakej schémy, spôsobujú porovnateľný terapeutický účinok. Terapeutická ekvivalencia nezávisí od bioekvivalencie liekov. Dve liečivá môžu byť biologicky ekvivalentné, ale majú rozdielnu terapeutickú ekvivalenciu. Príkladom je situácia, ktorá sa vyvinula po vstupe 2 liečiv koloidného subcitrátu bizmutu na trh - značkového lieku "De-nol" (Yamanouchi Europe BV, Holandsko) a "Tribimol" (TorrentHouse, India), ktoré boli bioekvivalentné. Štúdia ich anti-helicobacterovej aktivity však ukázala, že mierna zmena technológie výroby Torrentom prakticky pripravila tribimol o aktivitu proti H. pylori. Mali by sme vzdať hold zamestnancom spoločnosti - chybu napravili (hoci povesť spoločnosti zároveň trochu utrpela).

Iná situácia je možná, keď dva biologicky neekvivalentné lieky sú terapeuticky ekvivalentné. Najmä dve perorálne kontraceptíva – Novinet (GedeonRichter) a Mercilon (Organon) obsahujú 150 mg dezogestrelu a 20 mikrogramov etinylestradiolu. Napriek rovnakému zloženiu sú bioneekvivalentné, no rovnako účinné v prevencii otehotnenia.

6. ZÁVISLOSŤ FARMAKOTERAPEUTICKÉHO ÚČINKU OD VLASTNOSTÍ LIEKOV A PODMIENOK ICH UŽÍVANIA

6. ZÁVISLOSŤ FARMAKOTERAPEUTICKÉHO ÚČINKU OD VLASTNOSTÍ LIEKOV A PODMIENOK ICH UŽÍVANIA

A) CHEMICKÁ ŠTRUKTÚRA, FYZIKÁLNO-CHEMICKÉ A FYZIKÁLNE VLASTNOSTI LIEKOV

Vlastnosti liečiv sú do značnej miery určené ich chemickou štruktúrou, prítomnosťou funkčne aktívnych skupín, tvarom a veľkosťou ich molekúl. Pre účinnú interakciu látky s receptorom je potrebná lieková štruktúra, ktorá poskytuje

jeho najbližší kontakt s receptorom. Sila medzimolekulových väzieb závisí od stupňa konvergencie látky s receptorom. Je teda známe, že pri iónovej väzbe sú elektrostatické príťažlivé sily dvoch odlišných nábojov nepriamo úmerné druhej mocnine vzdialenosti medzi nimi a van der Waalsove sily sú nepriamo úmerné 6-7 mocnine vzdialenosti. (pozri tabuľku II.3).

Pre interakciu látky s receptorom je dôležitá najmä ich priestorová korešpondencia, t.j. komplementárnosť. Potvrdzujú to rozdiely v aktivite stereoizomérov. Takže z hľadiska účinku na krvný tlak je D (+) -adrenalín v aktivite výrazne nižší ako L (-) -adrenalín. Tieto zlúčeniny sa líšia priestorovým usporiadaním štruktúrnych prvkov molekuly, čo je kľúčové pre ich interakciu s adrenergnými receptormi.

Ak má látka niekoľko funkčne aktívnych skupín, musí sa brať do úvahy vzdialenosť medzi nimi. Takže v sérii bis-kvartérnych amóniových zlúčenín (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - pre ganglioblokačný účinok, optimálne i = 6, a pre blokovanie nervovosvalového prenosu - n\u003d 10 a 18. To naznačuje určitú vzdialenosť medzi aniónovými štruktúrami n-cholinergných receptorov, s ktorými dochádza k iónovej väzbe kvartérnych atómov dusíka. Pre takéto zlúčeniny majú veľký význam aj radikály, ktoré „skrínujú“ katiónové centrá, veľkosť kladne nabitého atómu a koncentrácia náboja, ako aj štruktúra molekuly spájajúcej katiónové skupiny.

Objasnenie vzťahu medzi chemickou štruktúrou látok a ich biologickou aktivitou je jednou z najdôležitejších oblastí pri tvorbe nových liečiv. Okrem toho porovnanie optimálnych štruktúr pre rôzne skupiny zlúčenín s rovnakým typom účinku umožňuje získať určitú predstavu o organizácii tých receptorov, s ktorými tieto lieky interagujú.

Mnoho kvantitatívnych a kvalitatívnych charakteristík pôsobenia látok závisí aj od takých fyzikálno-chemických a fyzikálnych vlastností, ako je rozpustnosť vo vode, lipidoch, pre práškové zlúčeniny - od stupňa ich mletia, pre prchavé látky - od stupňa prchavosti atď. Dôležitý je stupeň ionizácie. Napríklad svalové relaxanciá, štruktúrne príbuzné sekundárnym a terciárnym amínom, sú menej ionizované a menej aktívne ako plne ionizované kvartérne amóniové zlúčeniny.

B) DÁVKY A KONCENTRÁCIE

Účinok liekov je do značnej miery určený ich dávkou. V závislosti od dávky (koncentrácie) sa mení rýchlosť vývoja účinku, jeho závažnosť, trvanie a niekedy aj charakter. Zvyčajne so zvyšovaním dávky (koncentrácie) klesá latentná perióda a zvyšuje sa závažnosť a trvanie účinku.

Dávka je množstvo látky na dávku (zvyčajne sa označuje ako jedna dávka).

Je potrebné sa orientovať nielen v dávke vypočítanej na jednorazovú dávku (pre dosi), ale aj v dennej dávke (pre die).

Uveďte dávku v gramoch alebo zlomkoch gramu. Pre presnejšie dávkovanie liekov sa vypočíta ich počet na 1 kg telesnej hmotnosti (napríklad mg / kg, μg / kg). V niektorých prípadoch je výhodné dávkovať látky na základe veľkosti povrchu tela (na 1 m 2 ).

Minimálne dávky, pri ktorých lieky spôsobujú počiatočný biologický účinok, sa nazývajú prahové alebo minimálne aktívne. V praktickej medicíne sa najčastejšie používajú priemerné terapeutické dávky, pri ktorých majú lieky u veľkej väčšiny pacientov potrebný farmakoterapeutický efekt. Ak po podaní nie je účinok dostatočne výrazný, dávka sa zvýši na najvyššiu terapeutickú dávku. Okrem toho sa rozlišujú dávky toxické, pri ktorých látky spôsobujú toxické účinky nebezpečné pre organizmus a dávky smrteľné (obr. II.12).

Ryža. II.12.Dávky, farmakoterapeutické a nežiaduce účinky liekov (ako príklad sú uvedené hlavné, vedľajšie a toxické účinky morfínu).

V niektorých prípadoch je indikovaná dávka lieku pre priebeh liečby (kurzová dávka). Toto je obzvlášť dôležité pri použití antimikrobiálnych chemoterapeutických činidiel.

Ak je potrebné rýchlo vytvoriť vysokú koncentráciu liečivej látky v tele, potom prvá dávka (šok) prevyšuje nasledujúce.

Pre látky podávané inhalačne (napríklad plynné a prchavé anestetiká) má primárny význam ich koncentrácia vo vdychovanom vzduchu (uvádzaná v objemových percentách).

C) OPÄTOVNÉ POUŽITIE DROG

Pri opakovanom užívaní liekov sa ich účinok môže meniť v smere zvyšovania aj znižovania účinku.

Zvýšenie účinku množstva látok súvisí s ich schopnosťou akumulácie 1 . Pod kumulácia materiálu sa týka akumulácie farmakologickej látky v tele. Je to typické pre dlhodobo pôsobiace liečivá, ktoré sa v tele uvoľňujú pomaly alebo sú trvalo viazané (napríklad niektoré srdcové glykozidy zo skupiny digitalis). Akumulácia látky počas jej opakovaných vymenovaní môže byť príčinou toxických účinkov. V tomto ohľade je potrebné dávkovať takéto lieky s prihliadnutím na kumuláciu, postupné znižovanie dávky alebo zvyšovanie intervalov medzi dávkami lieku.

Sú známe príklady tzv funkčná kumulácia, v ktorom sa „hromadí“ účinok a nie látka. Takže pri alkoholizme môžu narastajúce zmeny vo funkcii centrálneho nervového systému viesť k rozvoju delíria tremens. V tomto prípade sa látka (etylalkohol) rýchlo oxiduje a nezostáva v tkanivách. Zhrnuté sú len jeho neurotropné účinky. K funkčnej kumulácii dochádza aj pri použití inhibítorov MAO.

Zníženie účinnosti látok pri ich opakovanom užívaní - závislosť (tolerancia 2) - sa pozoruje pri užívaní rôznych liekov (analgetiká, antihypertenzíva, laxatíva atď.). Môže to byť spojené so znížením absorpcie látky, zvýšením rýchlosti jej inaktivácie a (alebo) zvýšením intenzity vylučovania. Je možné, že závislosť na množstve látok je spôsobená znížením citlivosti receptorových formácií na ne alebo znížením ich hustoty v tkanivách.

V prípade závislosti je potrebné na dosiahnutie počiatočného účinku zvýšiť dávku lieku alebo nahradiť jednu látku druhou. V druhom prípade je potrebné vziať do úvahy, že existuje krížová závislosť na látky interagujúce s rovnakými receptormi (substrátmi).

Zvláštnym druhom závislosti je tachyfylaxia 3- závislosť, ktorá vzniká veľmi rýchlo, niekedy už po prvom podaní látky. Efedrín teda pri opakovaní s odstupom 10-20 minút spôsobí menší vzostup krvného tlaku ako pri 1. injekcii.

Na niektoré látky (zvyčajne na neurotropné) pri ich opakovanom podávaní vzniká drogová závislosť (tab. II.5). Prejavuje sa neodolateľnou túžbou užiť nejakú látku, zvyčajne za účelom zlepšenia nálady, zlepšenia pohody, odstránenia nepríjemných zážitkov a vnemov, vrátane tých, ktoré vznikajú pri vysadení látok vyvolávajúcich drogovú závislosť. Rozlišujte medzi duševnou a fyzickou drogovou závislosťou. Kedy duševná drogová závislosť zastavenie podávania drog (napríklad kokaínu, halucinogénov) spôsobuje len emocionálne

1 Z lat. kumulácia- zvýšenie, hromadenie.

2 Z lat. tolerancie- trpezlivosť.

3 Z gréčtiny. tachys- rýchly, fylaxia- bdelosť, ochrana.

Tabuľka II.5.Príklady látok, ktoré spôsobujú drogovú závislosť

nepohodlie. Pri užívaní určitých látok (morfín, heroín) sa vyvíja fyzická drogová závislosť. Ide o výraznejší stupeň závislosti. Zrušenie lieku v tomto prípade spôsobuje vážny stav, ktorý sa okrem náhlych psychických zmien prejavuje rôznymi a často vážnymi somatickými poruchami spojenými s dysfunkciou mnohých telesných systémov, až smrťou. Tento tzv abstinenčný syndróm 1, alebo deprivačné javy.

Prevencia a liečba drogovej závislosti je závažný medicínsky a spoločenský problém.

D) DROGOVÉ INTERAKCIE

V lekárskej praxi sa často používa niekoľko liekov súčasne. Zároveň sa môžu navzájom ovplyvňovať, meniť závažnosť a charakter hlavného účinku, jeho trvanie, ako aj posilňovať či oslabovať vedľajšie a toxické účinky.

Liekové interakcie možno klasifikovať nasledovne.

I. Farmakologická interakcia:

1) na základe zmien farmakokinetiky liečiv;

2) na základe zmien farmakodynamiky liečiv;

3) na základe chemickej a fyzikálno-chemickej interakcie liečiv v prostredí tela.

II. farmaceutická interakcia.

Kombinácie rôznych liekov sa často používajú na zvýšenie alebo kombinovanie účinkov užitočných v lekárskej praxi. Napríklad použitím niektorých psychotropných liekov v spojení s opioidnými analgetikami môžete výrazne zvýšiť ich analgetický účinok. Existujú prípravky s obsahom antibakteriálnych či antimykotických látok so steroidnými protizápalovými látkami, ktoré tiež patria medzi vhodné kombinácie. Takýchto príkladov je veľa. Pri kombinovaní látok však môže dôjsť aj k nepriaznivej interakcii, ktorá sa označuje ako lieková inkompatibilita. Inkompatibilita sa prejavuje oslabením, úplnou stratou alebo zmenou charakteru farmako-

1 Z lat. abstinencia- abstinencia.

terapeutický účinok alebo zvýšené vedľajšie či toxické účinky (tzv farmakologická inkompatibilita). K tomu môže dôjsť, keď sa dve alebo viac liekov užívajú súčasne. Napríklad lieková inkompatibilita môže spôsobiť krvácanie, hypoglykemickú kómu, záchvaty, hypertenznú krízu, pancytopéniu atď. Inkompatibilita je možná aj pri výrobe a skladovaní kombinovaných liekov (farmaceutická inkompatibilita).

Farmakologická interakcia

Farmakologická interakcia je spojená so skutočnosťou, že jedna látka mení farmakokinetiku a/alebo farmakodynamiku inej látky. Farmakokinetický typ interakcie môže byť spojená so zhoršenou absorpciou, biotransformáciou, transportom, ukladaním a vylučovaním jednej z látok. Farmakodynamický typ interakcie je výsledkom priamej alebo nepriamej interakcie látok na úrovni receptorov, iónových kanálov, buniek, enzýmov, orgánov alebo fyziologických systémov. V tomto prípade sa hlavný účinok môže zmeniť kvantitatívne (posilniť, oslabiť) alebo kvalitatívne. Okrem toho je to možné chemická a fyzikálno-chemická interakcia látky, keď sa používajú spolu.

Farmakokinetický typ interakcie (tabuľka II.6) sa môže objaviť už v štádiu odsávanie látok, ktoré sa môžu z rôznych príčin meniť. Takže v tráviacom trakte môžu byť látky viazané adsorpčnými činidlami (aktívne uhlie, biely íl) alebo aniónomeničovými živicami (napríklad liekom znižujúcim lipidy cholestyramín), tvorbou neaktívnych chelátových zlúčenín alebo komplexónov (najmä antibiotiká tetracyklínovej skupiny interagujú s iónmi železa a vápnika podľa tohto princípu). , horčík). Všetky tieto možnosti interakcie zabraňujú absorpcii liečiv a tým znižujú ich farmakoterapeutické účinky. Pre absorpciu množstva látok z tráviaceho traktu je nevyhnutné pH média. Zmenou reakcie tráviacich štiav sa teda dá výrazne ovplyvniť rýchlosť a úplnosť vstrebávania slabo kyslých a slabo zásaditých zlúčenín. Už skôr bolo poznamenané, že so znížením stupňa ionizácie sa lipofilita takýchto látok zvyšuje, čo prispieva k ich absorpcii.

Zmeny v peristaltike tráviaceho traktu ovplyvňujú aj vstrebávanie látok. Zvýšenie intestinálnej motility cholinomimetikami teda znižuje absorpciu srdcového glykozidu digoxínu, zatiaľ čo anticholinergný atropín, ktorý znižuje peristaltiku, podporuje absorpciu digoxínu. Známe sú príklady vzájomného pôsobenia látok na úrovni ich prechodu sliznicou čreva (napríklad barbituráty znižujú vstrebávanie antimykotika griseofulvínu).

Inhibícia aktivity enzýmu môže tiež ovplyvniť absorpciu. Antiepileptikum difenín teda inhibuje dekonjugáciu folátu a narúša vstrebávanie kyseliny listovej z potravy. V dôsledku toho sa vyvíja nedostatok kyseliny listovej.

Niektoré látky (almagel, vazelínový olej) tvoria na povrchu sliznice tráviaceho traktu vrstvu, ktorá môže do istej miery brániť vstrebávaniu liečiv.

Interakcia látok je možná v štádiu ich väzba na krvné bielkoviny. V tomto prípade môže jedna látka vytesniť inú z komplexu s proteínmi krvnej plazmy. Teda protizápalové lieky indometacín a butadión

Tabuľka II.6.Príklady farmakokinetických liekových interakcií

z komplexu s bielkovinami krvnej plazmy uvoľňujú antikoagulanciá nepriameho účinku (kumarínová skupina). To zvyšuje koncentráciu voľnej frakcie antikoagulancií a môže viesť ku krvácaniu. Podobným princípom butadión a salicyláty zvyšujú koncentráciu voľnej frakcie hypoglykemických činidiel (ako je chlórpropamid) v krvi a môžu spôsobiť hypoglykemickú kómu.

Niektoré lieky môžu interagovať na úrovni biotransformácia látok. Existujú lieky, ktoré zvyšujú (indukujú) aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov (fenobarbital, difenín, griseofulvín atď.). Na pozadí ich pôsobenia prebieha biotransformácia mnohých látok intenzívnejšie, čo znižuje závažnosť a trvanie ich účinku (ako aj samotných induktorov enzýmov). V klinických podmienkach sa to však celkom zreteľne prejavuje len vtedy, keď sa induktory enzýmov používajú vo veľkých dávkach a dostatočne dlho.

Je tiež možná interakcia liekov spojená s inhibičným účinkom na mikrozomálne a nemikrozomálne enzýmy. Známy je teda inhibítor xantínoxidázy - liek proti dne alopurinol, ktorý zvyšuje toxicitu protinádorového činidla merkaptopurínu (zvyšuje jeho inhibičný účinok na krvotvorbu). Teturam, at-

zmenený pri liečbe alkoholizmu, inhibuje aldehyddehydrogenázu a narušením metabolizmu etylalkoholu zvyšuje jeho toxické účinky.

chovdrogy sa môžu výrazne zmeniť aj kombinovaným užívaním látok. Už skôr bolo uvedené, že reabsorpcia slabo kyslých a slabo zásaditých zlúčenín v obličkových tubuloch závisí od hodnôt pH primárneho moču. Zmenou jej reakcie je možné zvýšiť alebo znížiť stupeň ionizácie látky. Čím nižšia je ionizácia, tým vyššia je lipofilita látky a intenzívnejšia jej reabsorpcia v obličkových tubuloch. Prirodzene, viac ionizovaných látok sa zle reabsorbuje a viac sa vylúči močom. Na alkalizáciu moču sa používa hydrogénuhličitan sodný a na okyslenie chlorid amónny (existujú aj iné lieky podobného účinku). Pri kombinovanom použití liekov môže byť narušená ich sekrécia v obličkových tubuloch. Probenecid teda inhibuje sekréciu penicilínov v obličkových tubuloch a tým predlžuje ich antibakteriálny účinok.

Treba mať na pamäti, že pri interakcii látok sa ich farmakokinetika môže meniť v niekoľkých fázach súčasne (napríklad barbituráty ovplyvňujú absorpciu a biotransformáciu neodikumarínu).

Farmakodynamický typ interakcie odráža interakciu látok na základe vlastností ich farmakodynamiky (tabuľka II.7). Ak sa interakcia uskutočňuje na úrovni receptorov, tak sa to týka najmä agonistov a antagonistov rôznych typov receptorov (pozri vyššie). V tomto prípade môže jedna zlúčenina zvýšiť alebo oslabiť účinok inej. Kedy synergia 1 vzájomné pôsobenie látok je sprevádzané zvýšením výsledného efektu.

Tabuľka II.7.Príklady farmakodynamických liekových interakcií

1 Z gréčtiny. synergos- konať spoločne.

Pokračovanie tabuľky.

Liekový synergizmus sa môže prejaviť jednoduchým zhrnutím alebo zosilnením účinkov. Súhrnný (aditívny 1) účinok sa pozoruje jednoduchým sčítaním účinkov každej zo zložiek (napríklad takto interagujú anestetické lieky). Ak pri zavedení dvoch látok celkový účinok prevyšuje (niekedy výrazne) súčet účinkov oboch látok, svedčí to o potenciácii (napr. antipsychotiká zosilňujú účinok anestetík).

Synergizmus môže byť priamy (ak obe zlúčeniny pôsobia na rovnaký substrát) alebo nepriamy (s rôznou lokalizáciou ich pôsobenia).

Schopnosť jednej látky do určitej miery znižovať účinok inej sa nazýva antagonizmus. Analogicky so synergiou, priama

1 Z lat. prídavok- prídavok.

alebo nepriamy antagonizmus (povaha interakcie na úrovni receptorov pozri vyššie).

Okrem toho sa rozlišuje takzvaný synergoantagonizmus, pri ktorom sú niektoré účinky kombinovaných látok zosilnené, iné naopak oslabené. Takže na pozadí α-blokátorov sa stimulačný účinok adrenalínu na α-adrenergné receptory krvných ciev znižuje a na β-adrenergných receptoroch sa stáva výraznejším.

Chemické a fyzikálno-chemické interakcie látok v telesných médiách sa najčastejšie využívajú v prípadoch predávkovania alebo akútnej otravy liekmi. Schopnosť adsorbentov brániť vstrebávaniu látok z tráviaceho traktu už teda bola spomenutá. V prípade predávkovania antikoagulačným heparínom je predpísané jeho antidotum, protamín sulfát, ktorý inaktivuje heparín v dôsledku elektrostatickej interakcie s ním. Toto sú príklady fyzikálno-chemickej interakcie.

Ilustráciou chemickej interakcie je tvorba komplexónov. Vápenaté ióny sú teda viazané disodnou soľou kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (trilon B; Na 2 EDTA), iónmi olova, ortuti, kadmia, kobaltu, uránu-tetatcínu-vápenatého (CaNa 2 EDTA), iónmi medi, ortuti, olova , železo, vápnik - penicilamín .

Možnosti farmakologickej interakcie látok sú teda veľmi rôznorodé (pozri tabuľky II.6 a II.7).

Farmaceutická interakcia

Môžu nastať prípady farmaceutickej nekompatibility, pri ktorých pri výrobe liekov a (alebo) ich skladovaní, ako aj pri zmiešaní v jednej injekčnej striekačke, zložky zmesi interagujú a dochádza k takým zmenám, v dôsledku ktorých sa liek stáva nevhodné pre praktické použitie. Súčasne sa farmakoterapeutická aktivita predtým prítomná v počiatočných zložkách znižuje alebo mizne. V niektorých prípadoch sa objavia nové, niekedy nepriaznivé (toxické) vlastnosti.

Účinok liekov je do značnej miery určený ich dávkou.

Dávka(dávka, príjem, podanie) je množstvo liečiva vstreknuté do tela. Preto je potrebné správne určiť dávku. So zvyšujúcou sa dávkou sa účinok spravidla zvyšuje na určité maximum.

V závislosti od dávky lieku sa môže meniť rýchlosť vývoja účinku, jeho trvanie, závažnosť a niekedy aj povaha účinku. Kalomel teda pôsobí v malých dávkach ako choleretikum, v stredných dávkach ako diuretikum, vo veľkých dávkach ako laxatívum. So zvyšujúcimi sa dávkami teda nastávajú nielen kvantitatívne zmeny.

Dávkovanie liekov by sa malo vykonávať s prihliadnutím na spôsob podania, typ, vek zvierat, vlastnosti predpísaného činidla, stav pacienta a účel predpisovania lieku. Lieky sa dávkujú v jednotkách hmotnosti (g, mg, mcg), objemových jednotkách (ml, kvapky) a jednotkách aktivity (ME - medzinárodná jednotka).

V závislosti od účelu aplikácie je obvyklé rozlišovať medzi:

stimulačné dávky;

profylaktické dávky;

terapeutické (terapeutické) dávky (dávky, ktorých použitie vyvoláva terapeutický účinok).

Terapeutické dávky podľa sily účinku sú:

prah;

maximálne.

Prahová dávka nazývaná menšia dávka, ktorá vyvoláva účinok vlastný tomuto lieku.

Maximálna (alebo najvyššia) dávka nazývaná typická limitná dávka, ktorá poskytuje terapeutický účinok a je akceptovaná liekopisom.

Lekári zvyčajne pracujú s priemernými terapeutickými dávkami. Hodnota týchto dávok je zvyčajne 1/3 alebo 1/2 maximálnej terapeutickej dávky.

K dispozícii sú tiež:

Toxické dávky- dávky, ktoré vyvolávajú obraz otravy.

Smrteľné alebo smrteľné dávky, teda dávky, ktoré spôsobujú smrť organizmu.

Počas celého štúdia nás budú zaujímať hlavne terapeutické dávky, teda dávky, ktoré majú terapeutický účinok. Znalosť toxických a smrteľných dávok má veľký význam v boji proti otravám.

Na zabezpečenie vysokej koncentrácie liečiva a dosiahnutie rýchleho terapeutického účinku sa podáva v takzvanej nárazovej dávke. Nasycovacia dávka presahuje maximálnu terapeutickú dávku. Predpisuje sa na prvé podanie liekov (antibiotiká, sulfónamidy atď.). Potom sa lieky podávajú v stredných dávkach.

Je tiež zvykom rozlišovať medzi jednotlivými (pro dosi), dennými (pro die), zlomkovými a kurzovými dávkami.

jednorazová dávka je množstvo liečiva použité na jednu dávku. Pri mnohých patologických stavoch je potrebné dlhodobo udržiavať terapeutickú koncentráciu liečiva v krvi, preto sa stanovujú denné dávky.

Denná dávka- množstvo lieku, ktoré sa má užiť počas dňa.

Zlomková dávka je použitie jednej dávky v niekoľkých dávkach.

ročníková práca dávka - množstvo liečiva potrebné na liečbu konkrétneho ochorenia.

Kurzové terapeutické dávky pomôcť určiť potrebné množstvo lieku pre priebeh liečby.

Bezpečnosť použitia každého lieku môže byť charakterizovaná konceptom šírky farmakologického účinku.

Šírka farmakologického účinku je rozsah medzi minimálnou terapeutickou a minimálnou toxickou dávkou. Táto hodnota je pre rôzne lieky odlišná a čím je väčšia, tým je liek bezpečnejší. Napríklad šírka farmakologického účinku tiopentalu = 1,7, zatiaľ čo u predionu je to 7,0. Obe tieto látky sú neinhalačné anestetiká. Prirodzene, predion je menej nebezpečný ako tiopental.

Pri výbere dávky lieku je dôležité poznať terapeutický index jeho účinku.

pod terapeutickým indexom sa týka pomeru dávky, ktorá spôsobí smrť 50 % zvierat (LD 50) k priemernej dávke (ED 50), ktorá spôsobí špecifický farmakologický účinok. Pri veľkom terapeutickom indexe účinku lieku je ľahšie zvoliť dávku, navyše sa v menšej miere prejavujú nežiaduce vedľajšie účinky. Čím vyšší je terapeutický index, tým je liek bezpečnejší. Napríklad terapeutický index benzylpenicilínu je nad 100, zatiaľ čo pre digitoxín je to 1,5-2.

Pre rôzne spôsoby podávania liekov je akceptovaný nasledujúci pomer dávok: vnútri 1, rektálne 1,5-2, pod kožu 1/3-1/2, intramuskulárne 1/3-1/2, intravenózne 1/4 dávky ( treba mať na pamäti, že tieto pomery sú veľmi relatívne.

S prihliadnutím na druh zvierat a ich živú hmotnosť bol stanovený pomer dávok: kravy (500 kg) 1, kone (500 kg) 1,5, ovce (60 kg) 1/5-1/4, ošípané (70 kg). ) 1/6- 1/5, psy (12 kg) 1/10.