Boljše domače ali uvoženo? Primerjava zdravila Amlodipin različnih proizvajalcev. Indikacije za uporabo

Levamlodipin INN

Mednarodno ime: Levamlodipin

Oblika odmerjanja: tablete

Farmakološki učinek:

BMCC, derivat dihidropiridina, S (-) izomer amlodipina; ima izrazitejši farmakološki učinek kot R (+) amlodipin. Blokira Ca2 + kanale, zavira transmembranski prehod Ca2 + v celico (v večji meri v vaskularnih gladkih mišičnih celicah kot v kardiomiocitih). Ima antianginalni učinek, pa tudi dolgotrajen od odmerka odvisen hipotenzivni učinek. Enkratni odmerek povzroči klinično pomembno znižanje krvnega tlaka v 2-4 urah po dajanju, ki traja 24 ur (v ležečem in stoječem položaju).

Farmakokinetika:

Absorpcija levamlodipina v prebavilih se ne spremeni s hrano. Biološka uporabnost - 65%; ima učinek skozi jetra. Cmax - 7,229-9,371 ng / ml, TCmax - 1,85-3,61 ur, TCss - 7 dni. Vezava na beljakovine - 93%. Volumen porazdelitve je 21 l / kg; večina se porazdeli po tkivih, manj v krvi. Prodira v BBB. Presnova se 90% izvede v jetrih (počasi, vendar obsežno) s tvorbo neaktivnih presnovkov. Skupni očistek je 0,116 ml / s / kg (7 ml / min / kg, 0,42 l / h / kg). Po prvem odmerku T1 / 2 - 14,62-68,88 ur, z večkratnim dajanjem T1 / 2 - 45 ur.Z jetrno insuficienco T1 / 2 - 60 ur (dolgotrajna uporaba poveča kumulacijo zdravila). Pri bolnikih, starejših od 65 let, T1 / 2 - 65 ur (kar nima kliničnega pomena). Izločajo ga ledvice (60% - v obliki presnovkov, 10% - nespremenjeno), črevesje (20-25%), pa tudi z materinim mlekom. Med hemodializo se ne odstrani.

Indikacije:

Arterijska hipertenzija Art. (v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili).

Kontraindikacije:

Preobčutljivost, Prinzmetalna angina, huda arterijska hipotenzija, kolaps, kardiogeni šok, starost do 18 let (učinkovitost in varnost nista bili dokazani), nosečnost, dojenje. Previdno. SSS, CHF neishemične etiologije v fazi dekompenzacije, zmerna arterijska hipotenzija, aortna in mitralna stenoza, GOKMP, miokardni infarkt (in v 1 mesecu po njem), diabetes mellitus, motnje presnove lipidov, odpoved jeter, starost.

Režim odmerjanja:

V notranjosti je začetni odmerek 2,5 mg enkrat na dan, največji odmerek je 5 mg enkrat na dan.

Stranski učinki:

Iz CVS: palpitacije, zasoplost, izrazito znižanje krvnega tlaka, omedlevica, vaskulitis, edem spodnjih okončin, kri na koži obraza, redko - aritmija (bradikardija, ventrikularna tahikardija, atrijska fibrilacija), bolečine v prsih, ortostatska hipotenzija, zelo redko - razvoj ali poslabšanje srčnega popuščanja, migrena. Iz živčnega sistema: omotica, glavobol, utrujenost, zaspanost, čustvena labilnost; redko - krči, izguba zavesti, hiperestezija, živčnost, parestezija, tremor, vrtoglavica, astenija, slabo počutje, nespečnost, depresija, nenavadne sanje; zelo redko - ataksija, apatija, vznemirjenost, amnezija. Iz prebavnega sistema: slabost, bruhanje, epigastrične bolečine; redko - povečana aktivnost encimov in zlatenica (posledica holestaze), pankreatitis, suha usta, napenjanje, hiperplazija gingivalne sluznice, zaprtje ali driska; zelo redko - gastritis, povečan apetit. Iz genitourinarnega sistema: redko - polakiurija, boleča želja po uriniranju, nokturija, zmanjšana moč; zelo redko - disurija, poliurija. Na strani kože: zelo redko - kseroderma, alopecija, dermatitis, purpura, razbarvanje kože. Alergijske reakcije: makulopapularni eritematozni izpuščaj, urtikarija, pruritus, angioedem. S strani mišično -skeletnega sistema: redko - artralgija, artroza, mialgija (pri dolgotrajni uporabi); zelo redko - miastenija gravis. Iz čutil: okvara vida, konjunktivitis, diplopija, bolečine v očeh, oslabljena nastanitev, kseroftalmija; tinitus, slab okus, rinitis, parosmija. Drugi: redko - ginekomastija, hiperurikemija, povečanje / zmanjšanje telesne mase, trombocitopenija, levkopenija, hiperglikemija, bolečine v hrbtu, dispneja, epistaksa, hiperhidroza, žeja; zelo redko - hladen znoj, kašelj, preveliko odmerjanje. Simptomi: izrazito znižanje krvnega tlaka, tahikardija, prekomerna periferna vazodilatacija. Zdravljenje: izpiranje želodca, vnos aktivnega oglja, nadzor funkcij CVS, dihalnega in izločevalnega sistema, BCC. Pacientu je treba dati vodoravni položaj z dvignjenimi udi; vazokonstriktorska zdravila (če ni kontraindikacij); IV kalcijev glukonat (za odpravo blokade kanalov Ca2 +).

Posebna navodila:

V obdobju zdravljenja je potrebno nadzorovati telesno težo, porabo Na + (ustrezna prehrana), upoštevati zobno higieno, obiskati zobozdravnika (za preprečevanje bolečin, krvavitev in hiperplazije gingivalne sluznice). Pri starejših bolnikih se T1 / 2 in očistek zdravila podaljšata, zato je s povečanjem odmerka potrebno skrbno spremljanje. Kljub odsotnosti sindroma pri BMCC je pred prekinitvijo zdravljenja priporočljivo postopno zmanjšanje odmerka. Med zdravljenjem morate biti previdni pri vožnji vozil in opravljanju potencialno nevarnih dejavnosti, ki zahtevajo povečano koncentracijo pozornosti in hitrost psihomotoričnih reakcij.

Interakcija:

Zaviralci mikrosomske oksidacije povečajo koncentracijo zdravila v krvni plazmi, povečajo tveganje za neželene učinke, induktorji mikrosomalnih jetrnih encimov pa jo zmanjšajo. Alfa-adrenostimulansi, estrogeni (zadrževanje Na +), simpatomimetiki oslabijo hipotenzivni učinek. Tiazidi in diuretiki, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, verapamil, zaviralci ACE, nitrati povečajo antianginalne in hipotenzivne učinke. Amiodaron, kinidin, zaviralci alfa, antipsihotiki, BMCC lahko povečajo hipotenzivni učinek. Pripravki Li + - tveganje za povečano nevrotoksičnost (slabost, bruhanje, driska, ataksija, tremor, tinitus). Pripravki Ca2 + lahko zmanjšajo učinek BMCC. Prokainamid, kinidin itd. Zdravila, ki povzročajo podaljšanje intervala QT, povečajo negativen inotropni učinek in povečajo tveganje za znatno podaljšanje intervala QT.

Del priprav

ATX:

C.08.C.A Derivati ​​dihidropiridina

C.08.C.A.01 Amlodipin

Farmakodinamika:

S (-) (levorotacijski) izomer amlodipina, selektivni zaviralec kalcijevih kanalov II razred. Ima antianginalne in hipertenzivne učinke. Preprečuje vnos zunajceličnega kalcija v mišične celice koronarnih in perifernih arterij. V velikih odmerkih zavira sproščanje kalcijevih ionov iz znotrajceličnih zalog. Ne vpliva na tonus žil.

Krepi koronarni pretok krvi, izboljšuje oskrbo s krvjo na ishemičnih območjih miokarda, ne povzroča "sindroma krade". Razširi periferne arterije, zmanjša skupni periferni upor, obremenitev in potrebo po miokardu po kisiku. Ne vpliva na srčni spodbujevalnik: sinoatrijska in atrioventrikularna vozlišča. Ima šibek antiaritmični učinek.

Poveča ledvični pretok krvi, povzroči zmerno natriurezo.

Klinični učinek je opazen 2-4 ure po dajanju in traja 1 dan.

Farmakokinetika:

Po peroralni uporabi se absorbira v prebavilih. Največja koncentracija v krvni plazmi je dosežena po 2-2,5 urah in se za 65%veže na plazemske beljakovine. Prodira v krvno-možgansko pregrado. Presnavlja se v jetrih.

Razpolovna doba je 14-19 ur, pri ponavljajoči se uporabi pa do 45 ur.

Odprava v obliki neaktivnih presnovkov: 70 % - z blatom, 30 % - z urinom... Ne odstranimo s hemodializo.

Indikacije: Uporablja se za zdravljenje arterijske hipertenzije kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili.

IX.I10-I15.I15 Sekundarna hipertenzija

IX.I10-I15.I10 Bistvena [primarna] hipertenzija

Kontraindikacije:

• Akutni miokardni infarkt.
• Aortna stenoza.
• Aortna hipotenzija.
• Individualna nestrpnost.

Previdno:

• Stenoza mitralne zaklopke.
• Akutne motnje možganske cirkulacije.
• Ledvična in jetrna okvara.

Nosečnost in dojenje: Način uporabe in odmerjanje:

Znotraj zjutraj ob istem času, ne glede na vnos hrane, 2,5 mg enkrat na dan. Po potrebi se odmerek postopoma poveča na 5 mg na dan. Zdravilo se lahko jemlje za nedoločen čas.

Najvišji dnevni odmerek: 5 mg.

Višji enkratni odmerek: 2,5 mg.

Stranski učinki:

Centralni in periferni živčni sistem: omotica, glavobol, pri dolgotrajni uporabi - parestezija okončin, depresija.

Srčno -žilni sistem: možno poslabšanje angine pektoris v prvih dneh jemanja zdravila, naval krvi na kožo obraza, tahikardija.

Mišično -skeletni sistem: mialgija, krči zgornjih in spodnjih okončin.

Prebavni sistem: slabost, gingivalna hiperplazija.

Urinski sistem: redko poliurija.

Alergijske reakcije.

Preveliko odmerjanje:

Simptomi: glavobol, aritmija; v hudih primerih - izguba zavesti, koma.

Zdravljenje: simptomatsko. Protistrupi - pripravki kalcija. Hemodializa je neučinkovita, zato je priporočljiva plazmafereza.

Interakcija:

Nezdružljivo z alkoholom.

Jemanje grenivkinega soka upočasni absorpcijo zdravila.

Hkratna uporaba zdravila z antihipertenzivnimi zdravili, pa tudi inhalacijski anestetiki, triciklični antidepresivi, nitrati, cimetidin, diuretiki vodi do povečanja hipotenzivnega učinka.

Ni združljiv z rifampicinom, saj pospešuje presnovo počasnih zaviralcev kalcijevih kanalčkov.

Levamlodipin poveča plazemske koncentracije posrednih antikoagulantov.

Posebna navodila:

Postopoma prenehajte jemati zdravilo.

Pred operacijo je treba anesteziologa obvestiti o bolniku, ki jemlje zdravilo.

Navodila

Zdaj podjetje "Actavis" ponuja zdravila, sintetizirana ob upoštevanju stereoizomerije molekul, vključno z AZOMEX - prvim levo vrtljivim amlodipinom (S ( -) amlodipin besilatom) in AZOPROL RETARD - prvim levorotacijskim metoprololom (S ( -) metoprolol sukcinatom) dejanje. Stereoizomerija (kiralnost) je lastnost predmeta, da ni združljiv s svojo podobo v idealnem ravnem ogledalu. Stereoizomeri imajo enako sestavo in zaporedje kemičnih vezi atomov, vendar se nahajajo v zrcalni podobi drug proti drugemu v vesolju, kot sta leva in desna roka. Dogaja se, da le eden od stereoizomerov kaže farmakološko aktivnost - od tod tudi zanimanje farmakologov za stereoizomerijo. Le majhno število zdravil, sintetiziranih v evropskih državah, temelji na določenem stereoizomeru, ostalo, veliko večji del, je mešanica dveh izomerov.

Evgenija Svischenko, Predstojnik oddelka za hipertenzijo Nacionalnega znanstvenega centra “Inštitut za kardiologijo po N. D. Strazhesko "AMS Ukrajine, doktor medicinskih znanosti, profesor, je v poročilu o pomenu antagonistov kalcija v boju proti arterijski hipertenziji opozoril na njihovo visoko učinkovitost kot antihipertenzivov, pod pogojem, da so predpisani v ustreznih odmerkih. Kalcijevi antagonisti so skupaj z zaviralci angiotenzinske konvertaze, diuretiki in zaviralci b-adrenoreceptorjev učinkoviti pri preprečevanju smrtnosti zaradi srčno-žilnih vzrokov, imajo antioksidativne, antianginalne, specifične anti-sklerotične učinke. Vendar imajo zdravila v tej skupini pomanjkljivost - pogosti stranski učinki, kot so glavobol, zardevanje obraza, periferni edem. Jemanje enega najboljših zdravil v tej skupini, amlodipina, redkeje spremlja pojav neželenih učinkov, vendar še vedno povzroča otekanje spodnjega dela noge, kar vodi do umika zdravila pri zdravljenju hipertenzije.

Zakaj se pri jemanju amlodipina pojavi edem in kako se znebiti tega pojava? Sestava tega zdravila vključuje 2 izomera - levo in levo in desno v enakih razmerjih. Levorotacijski izomer S (-) je biološko aktiven, medtem ko je rotirajoči neaktiven, vendar zaseda polovico mase zdravila. Če se znebite rotirajočega izomera, lahko odmerek zmanjšate za 2 -krat, saj bo uporabljen samo aktivni izomer. Zaradi zmanjšanja odmerka in odsotnosti okretnega izomera se bo zmanjšala tudi verjetnost razvoja neželenih učinkov. Omeniti velja farmakodinamične lastnosti S-amlodipina (AZOMEX): izomer S (-) ima 1000-krat večjo afiniteto za receptorje kalcijevih kanalčkov kot izomer R (+). Samo S (-) izomer amlodipina lahko blokira počasne kalcijeve kanale. Tako je AZOMEX prvi čisti levorotacijski izomer amlodipina pri nas.

V Ukrajini se je pojavila prva fiksna kombinacija S-amlodipina in hidroklorotiazida, AZOMEX-N. To zdravilo se lahko uporablja pri bolnikih, starejših od 50 let, z izolirano sistolično arterijsko hipertenzijo (po potrebi kot del kombinirane terapije).

E. Svishchenko je poročal tudi o izkušnjah z uporabo AZOMEX-a in AZOMEX-N, pridobljenih na oddelku za hipertenzijo Nacionalnega znanstvenega centra „Inštitut za kardiologijo po. akad. M.D. Varuh ". Izkazalo se je, da uporaba zdravil AZOMEX in AZOMEX-N spodbuja znatno znižanje krvnega tlaka, pa tudi kazalnike resnosti hipertrofije miokarda. Na podlagi podatkov Dopplerjeve študije je bila ugotovljena težnja po upočasnitvi aterosklerotičnega procesa v žilah. Neželeni učinki pri predpisovanju zdravila AZOMEX, zlasti edemi nog, so se v primerjavi s običajnim amlodipinom pojavljali veliko manj pogosto.

Doktor medicinskih znanosti, profesor Nacionalne medicinske univerze v Vinnytsia je poudaril, da zdravila kažejo pozitiven terapevtski učinek v popolni skladnosti z biološkim receptorjem celice, to pomeni, da je treba prostorsko strukturo receptorja ponoviti v strukturi aktivne snovi. Poročilo V. Serkove je predstavilo tudi podatke študije, ki je bila izvedena na podlagi Državne medicinske univerze v Vinnici, v kateri je sodelovalo 62 bolnikov, od katerih jih je 32 uporabljalo AZOMEX, preostalih 30 - amlodipin. Dinamika povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka med študijo je bila enaka, vendar je bil odmerek zdravila AZOMEX dvakrat manjši. Ugotovljen je bil pozitiven učinek zdravila na dnevni profil krvnega tlaka. Po 12 tednih zdravljenja se je število bolnikov z nezadostnim znižanjem krvnega tlaka ponoči zmanjšalo. V skupini, ki je jemala zdravilo AZOMEX, so bili neželeni učinki zabeleženi 3,1 -krat manj pogosto. Antihipertenzivni učinek zdravila so opazili pri odmerkih, ki so 2 -krat nižji od odmerkov običajnega amlodipina. To je verjetno posledica dejstva, da s-amlodipin vsebuje le aktivni izomer, ki najbolj ustreza receptorjem kalcijevih kanalov.

Med zaviralci β-adrenergičnih receptorjev je opažen AZOPROL RETARD, levorotacijski izomer metoprolola. Poudariti je treba, da ima zaviralne lastnosti b 1 le levorotacijski izomer metoprolola, medtem ko dekstrorotacijski blokira b 2 -receptorje, kar omejuje njegovo uporabo pri bolnikih s pljučno patologijo.

Med študijo zdravila AZOPROL RETARD je bil potrjen njegov antihipertenzivni učinek, ki ni slabši od učinka metoprolola, vendar v odmerkih (spet) 2-krat manjših, učinkovitost in varnost zdravljenja z zaviralcem b-adrenergičnih receptorjev AZOPROL RETARD ( metoprolol sukcinat retard) pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem in sistolično disfunkcijo levega prekata zaradi hipertenzivne in ishemične bolezni srca. Nadzor krvnega tlaka je bil uspešnejši pri bolnikih, ki so jemali zdravilo AZOPROL RETARD, in kar je pomembno, so opazili izrazit antiishemični učinek - zmanjšala se je pogostost napadov angine. Tako zdravilo AZOPROL RETARD znižuje krvni tlak, če ga jemljemo v odmerku, ki je polovica odmerka dolgo delujočega racemskega metoprolola, vam omogoča, da ponoči in zjutraj uspešno nadzirate krvni tlak, pomaga zmanjšati pojavnost ishemičnih napadov in poveča telesno aktivnost strpnost.

Pojav levorotatornih izomerov v arzenalu zdravil razširja možnosti uporabe predstavnikov takšnih skupin zdravil, kot so antagonisti kalcija in blokatorji β-adrenoreceptorjev v kardiologiji. o

Elena Prikhodko,
fotografija Lyubov Stolyar

Po trenutnih priporočilih za zdravljenje arterijske hipertenzije (AH) so dolgotrajno delujoči dihidropiridinski CCB eden od petih razredov antihipertenzivnih zdravil, katerih učinkovitost in varnost sta bili v zadnjih letih dokazani v kliničnih preskušanjih. Dolgo delujoči dihidropiridinski CCB so zelo učinkovita zdravila za preprečevanje večjih kardiovaskularnih zapletov in kapi. Za zdravila tega razreda je značilna dobra toleranca in se lahko uporabljajo brez pomembnih omejitev kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili pri bolnikih z blago, zmerno in hudo hipertenzijo, ne glede na starost. Danes so dihidropiridinski CCB indicirani kot zdravila izbire pri starejših bolnikih z izolirano sistolično hipertrofijo, hipertrofijo miokarda levega prekata, periferno žilno boleznijo, med nosečnostjo in aterosklerozo karotidne in koronarne arterije.

Uporaba CCB je indicirana pri zdravljenju ishemične bolezni srca (IHD): stabilna angina napora, vazospastična angina. Uporaba dihidropiridinskih CCB spremlja učinkovito zmanjšanje pogostosti, intenzivnosti in trajanja anginalnih epizod ter epizod neboleče miokardne ishemije. Ta zdravila imajo pomemben koronarni dilatacijski učinek, kar pomaga povečati dotok krvi v miokard; povzročijo periferno vazodilatacijo, zmanjšajo skupni periferni žilni upor in zmanjšajo obremenitev levega prekata, kar na koncu vodi do zmanjšanja porabe kisika v miokardu. Študija PREVENT je dokazala učinek CCB na zmanjšanje napredovanja ateroskleroze karotidnih arterij: amlodipin je imel neodvisen antiaterosklerotični učinek in je pomagal zmanjšati tveganje za koronarne zaplete pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo. Razpravlja se o tem, da je antiaterogeni učinek CCB povezan z njihovimi antioksidativnimi in antiproliferativnimi lastnostmi, z zmanjšanjem odlaganja estrov holesterola v žilni steni. Očitno so te lastnosti neločljivo povezane samo z obračalnim R (+) - izomerom. Metaanaliza J.G. Wang et al. (2005), so pokazali, da dihidropiridinski CCB v večji meri kot druga antihipertenzivna zdravila zmanjšujejo debelino kompleksa intima-media karotidnih arterij.

Nedavne metaanalize so pokazale, da so CCB učinkovitejši pri preprečevanju možganske kapi kot zaviralci ACE, njihova učinkovitost pri zmanjševanju tveganja kapi pa presega zniževanje krvnega tlaka.

V študiji VALUE, ki je primerjala amlodipin z valsartanom pri bolnikih z visokim tveganjem za hipertenzijo, je bilo ugotovljeno zmanjšanje pojavnosti kapi s CCB, kar pa je deloma posledica boljšega nadzora krvnega tlaka.

V obsežni klinični študiji ASCOT, namenjeni preučevanju učinkovitosti in varnosti dolgotrajne antihipertenzivne terapije pri hipertenzivnih bolnikih z visokim tveganjem za srčno-žilne zaplete, se je pokazala pomembna prednost kombiniranega zdravljenja na osnovi CCB pri preprečevanju glavnih kardiovaskularni zapleti - miokardni infarkt in kap.

V študiji CAMELOT pri 2000 bolnikih z normalnim krvnim tlakom je dajanje CCB za 2 leti zmanjšalo pojavnost kapi ali prehodne cerebrovaskularne nesreče za 50,4% v primerjavi z bolniki, ki so jemali zaviralce ACE. Učinkovitost CCB proti kapi je lahko posledica njihovega anti-sklerotičnega delovanja. Menijo, da se antiaterosklerotični učinek CCB uresniči z obnavljanjem motenega žilnega tonusa in stanja žilne stene, kar je povezano s sposobnostjo CCB, da pozitivno vpliva na endotelno disfunkcijo, kar je začetek razvoja ateroskleroze in aterotromboze .

Dihidropiridinski CCB so presnovno nevtralni, ne spreminjajo plazemske koncentracije glukoze, sečne kisline, kreatinina, osnovnih elektrolitov, ne vplivajo škodljivo na presnovo lipidov, tonus bronhialnih mišic, aktivnost centralnega živčnega sistema, prebavni sistem, spolno funkcijo, kar kaže na možnost njihove uporaba pri različnih sočasnih patologijah pri številnih bolnikih s hipertenzijo. V nekaterih primerih lahko omejevanje vnosa dihidropiridinskih CCB povzroči neželene učinke v obliki perifernega edema. Za rešitev tega problema so bili ustvarjeni novi sodobni predstavniki tretje generacije dihidropiridinskih CCB, lerkanidipina in manidipina.

V zadnjem času so se na ukrajinskem farmacevtskem trgu pojavila zdravila, ki so levorotacijski stereoizomeri (enantiomeri) S-amlodipina, v zvezi s katerimi se aktivno razpravlja o vprašanjih učinkovitosti in varnosti njihove uporabe, kliničnih prednostih in dokazih.

Prvič so stereoizomeri postali znani sredi 19. stoletja, ko se je L. Pasteur ločil in pokazal izomere vinske kisline. Stereoizomerija ali prostorska izomerija temelji na obstoju spojin z enakimi molekularnimi formulami in zaporedjem povezovanja atomov v molekuli, vendar z drugačno razporeditvijo atomov v vesolju. Lastnost molekul, da se ne združijo z njihovo zrcalno podobo, se imenuje kiralnost (molekule, ki obstajajo v takih oblikah, se imenujejo kiralne iz grškega χειρ - roka). Vsak od dveh stereoizomerov kiralne molekule se imenuje enantiomer in se razdeli na R- in S-vrste, odvisno od tega, ali je ravnina polariziranega žarka odklonjena v desno (v smeri urinega kazalca) ali v levo (v nasprotni smeri urinega kazalca). Mešanica enakovrednih količin enantiomerov se imenuje racemična (racemat). Optični izomeri (enantiomeri) racemskega zdravila imajo lahko različne farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti, ki so v veliki meri odvisne od stereospecifičnosti njegovega delovanja. Sodobne metode omogočajo pridobivanje specifičnih izomerov v čisti obliki in izbiranje med njimi tistih, ki imajo najbolj izrazite učinke in / ali najmanj strupenost. Dodatni izomeri v mešanici se ne štejejo več za "tihe potnike", ampak za potencialne nečistoče.

Amlodipin je racemska spojina (1: 1) njegovih S- in R-enantiomerov, ki imajo različne farmakološke lastnosti. S (-)-amlodipin ima večjo farmakološko aktivnost, le ta izomer lahko blokira počasne kalcijeve kanale tipa L in ima vazodilatacijski učinek. V tem primeru je vezanost na dihidropiridinske receptorje stereoselektivna in vez z izomerom S (-) je 1000-krat močnejša kot z izomerom R (+), razpolovna doba amlodipina je povezana tudi z aktivnostjo S- izomer. Upanje o uporabi le terapevtsko aktivne oblike zdravila v nasprotju z mešanico njegovih aktivnih in neaktivnih oblik temelji na dejstvu, da lahko odstranitev komponente, ki je neaktivna v smislu znižanja krvnega tlaka, zmanjša pogostost neželenih učinkov . Uporaba čistega levo vrtljivega farmakološko aktivnega S ( -) - izomera amlodipina namesto racemske mešanice ima po mnenju nekaterih avtorjev določene prednosti: zlasti se lahko zmanjšata zahtevani odmerek in sistemska toksičnost. To dokazujejo klinična preskušanja za preučevanje klinične učinkovitosti, varnosti in prenašanja zdravil S ( -) - amlodipina, izvedena v Indiji, Koreji, Rusiji in Ukrajini. Doslej v gospodarsko zelo razvitih državah (ZDA, Kanada, Japonska, napredne evropske države) S ( -) - amlodipin še ni našel klinične uporabe, verjetno zato, ker za to zdravilo ni resne baze dokazov (študije s trdimi končnimi točkami).

Naključna, odprta, dvofazna, primerjalna navzkrižna študija, izvedena v Koreji, v kateri je sodelovalo 18 zdravih prostovoljcev, starih od 21 do 26 let, za primerjavo farmakokinetičnih in farmakodinamičnih značilnosti, varnostni profil pa je pokazal, da ima farmakokinetika S-amlodipina, ki je primerljiva z amlodipinom, farmakodinamični profil. primerljivo z amlodipin racematom, sta obe zdravili enako prenašali.

Postmarketinška opazovanja pri 4089 bolnikih, opravljena v Indiji (udeleženci SESA - 1859 in SESA II - 2230), so potrdili varnost in izboljšano prenašanje 2,5 / 5,0 mg S -amlodipina pri zdravljenju esencialne hipertenzije. V vrsti majhnih randomiziranih preskušanj, vključno z Rusijo in Ukrajino, so bili potrjeni antihipertenzivni in antianginalni učinki S-amlodipina: dokazano je, da so za doseganje optimalnega terapevtskega učinka S-amlodipina potrebni odmerki zdravila 2 krat nižja kot pri racemnem amlodipinu, primerljivost farmakokinetičnih in farmakodinamičnih lastnosti ter varnostnega profila 5 mg S-amlodipina in 10 mg amlodipin-racemata pri zdravih prostovoljcih.

Hkrati številni raziskovalci, ki niso ugotovili zmanjšanja perifernega edema pri bolnikih, ki so jemali S-amlodipin, menijo, da trenutno ni zadostnih ustreznih podatkov o varnosti in učinkovitosti tega zdravila, podatki, pridobljeni pri drugih populacijah, pa ne morejo se ekstrapolirajo na vse kontingente, saj se lahko rezultati močno razlikujejo zaradi genetske narave, rase, življenjskega sloga, prehranjevalnih navad itd. Razpravlja se o tem, da je pojav perifernega edema pri jemanju amlodipina povezan s telesnim odzivom na terapevtski učinek S-amlodipina; zato uporaba samega tega enantiomera verjetno ne bo zmanjšala pojavnosti edema. Mehanizem edema pri uporabi CCB je povečanje intrakapilarnega tlaka zaradi selektivne arteriolarne vazodilatacije, za kar je odgovoren levorotacijski izomer.

V sodobni literaturi je edini možni mehanizem za zmanjšanje pogostosti perifernega edema - zmanjšanje "prekomerne" proizvodnje dušikovega oksida (NO) z dekstrorotacijskim izomerom, obravnavan s sklicevanjem na študijo American College of Cardiology. Ko smo se obrnili na primarni vir, se je izkazalo, da v tem delu ne govorimo o prekomernem sproščanju NO v ozadju uporabe te molekule, ampak o nepričakovani ugotovitvi raziskovalcev, ki jo avtorji razlagajo kot »potencialno pomembna lastnost, ki povečuje sproščanje dušikovega oksida s strani antagonistov Ca, kar prispeva k njihovi širši uporabi pri zdravljenju bolezni srca in ožilja «. R-amlodipin, ki deluje po mehanizmih, odvisnih od kinina, spodbuja sintezo dušikovega oksida v endotelijskih celicah, ta učinek pa je odvisen od odmerka. Kot veste, zdravila, ki neposredno spodbujajo sintezo NO (nebivolol) ali darovalcev NO, kot so nitrati, nimajo perifernega edema pri stranskih reakcijah. V znanstveni literaturi ni znanstveno utemeljenih možnih mehanizmov, s katerimi bi S-amlodipin bolje prenašali kot racemat.

Na podlagi zgoraj navedenega danes R-enantiomera kljub pomanjkanju blokirnih lastnosti kalcijevih kanalov trenutno ni mogoče obravnavati kot izomerni balast. Znano je, da imajo CCB lastnost zaviranja migracije SMC. V eksperimentalnih modelih ateroskleroze je bilo dokazano, da je CCB isradipin sposoben zmanjšati migracijo in proliferacijo SMC in nastanek neointim zaradi poškodb endotelijskih celic v žilni steni pri aterosklerozi po balonski angioplastiki, zato so pričakovali, da bodo CCB koristni pri zdravljenju stanj, povezanih z migracijo SMC, vključno z restenozo ateroskleroze po angioplastiki.

Zdaj je bilo ugotovljeno, da je R (+) - amlodipin, kljub pomanjkanju blokatorja kalcijevih kanalov, močan zaviralec migracije MMC, kot je navedeno v ameriškem patentu 6080761 "Zaviranje migracije MMC z (R) -amlodipinom", uporaba je upravičena za zdravljenje ateroskleroze in restenoze, njegova aktivnost je 2 -krat večja kot pri racemnem amlodipinu. Avtorji so izjavili, da uporaba R (+) - amlodipina služi kot sredstvo za zdravljenje in preprečevanje stanj, ki zahtevajo zaviranje migracije posod MMC. Ugotovljeno je bilo, da je za dosego rezultata učinkovit dnevni odmerek 2-20 mg R (+) - izomera, ki je primerljiv s tistim pri zdravljenju racemata AG. Tako, kot kažejo rezultati številnih epidemioloških študij in njihovih metaanaliz, je visok krvni tlak, tako diastolični kot sistolični, povezan s povečanim tveganjem za možgansko kap, vse oblike koronarne arterijske bolezni, CHF, kronično ledvično odpoved, disekcijo aorte. in drugih lezij ekstrakardialnih arterij in je povezana s povečanjem srčno -žilne umrljivosti. Poleg tega je to razmerje linearno, začenši z ravnijo krvnega tlaka 110/70 mm Hg. ... Zato je glavni cilj zdravljenja bolnika s hipertenzijo zmanjšati splošno tveganje za srčno -žilno obolevnost in umrljivost. Poleg doseganja ciljnih ravni krvnega tlaka je glavna naloga današnjega zdravnika vplivati ​​na vse dejavnike tveganja in zdraviti sočasne bolezni.

Zato zdravilo, ki je brez okretnega izomera, ne more imeti celotnega spektra organoprotektivnih lastnosti. Rezultati tradicionalne amlodipinske in drugih dihidropiridinskih CCB, ki so racemična mešanica izomerov R in S, so predstavljeni z visoko stopnjo kardiovaskularne in splošne varnosti ter pozitivnim učinkom na kardiovaskularno prognozo. Veljavnost prenosa teh podatkov na S-amlodipin zahteva nadaljnje študije. V razredu antagonistov dihidropiridin Ca eno najbolj sodobnih zdravil, lerkanidipin, pritegne pozornost v smislu dodatne (ni odvisne od znižanja krvnega tlaka) organozaščite. Zlasti v retrospektivni avstralski študiji je bilo prvič dokazano, da je bilo od štirih predstavnikov tega razreda (amlodipin, felodipin, nifedipin s podaljšanim sproščanjem, lerkanidipin) največje zmanjšanje skupne umrljivosti doseženo ravno zaradi uporaba lerkanidipina. Kot delovno hipotezo, ki pojasnjuje ta rezultat, lahko upoštevamo neodvisne nevroprotektivne lastnosti zdravila, o katerih se je v literaturi večkrat govorilo, kar se v klinični praksi običajno izraža v zmanjšanju števila možgansko -žilnih zapletov. Danes imamo glede nevroprotektivnih lastnosti lerkanidipina nove podatke japonskih znanstvenikov, ki so se pojavili že leta 2011. Ta študija prvič dokazuje, da lerkanidipin pomembno preprečuje pozno (1 teden po ishemiji) smrt hipokampalnih nevronov z eksperimentalno 10-minutno dvostransko okluzijo karotidnih arterij. Hkrati pa kljub skoraj enakemu znižanju krvnega tlaka nevronske smrti ni bilo mogoče preprečiti z lizinoprilom, valsartanom in nikardipinom. Zanimiv klinični zaključek japonskih znanstvenikov je, da lahko lerkanidipin pri bolnikih s hipertenzijo učinkovito zmanjša demenco, ki jo povzročijo ishemične kapi. Vse zgoraj navedeno nam omogoča, da sklepamo, da se lahko samo zdravila, sestavljena iz dveh izomerov v razredu CCB, obravnavajo kot zdravila prve linije pri zdravljenju hipertenzije.

NG Nesukay, profesor, doktor medicinskih znanosti, Kijev

Bibliografija

1. Alekseev V.V. Optična izomerija in farmakološka aktivnost zdravil // Sorosova izobraževalna revija "Kemija". - 1998. - št. 1. - S. 49-55.
2. Arsenyeva K.E. Uporaba amlodipina v kardiološki praksi // BC. - 2009. - št. 17 (8). - S. 610-613.
3. Voronkov L.G. Klinična uporaba kiralnih molekul kot nova smer v kardiovaskularni medicini // Zdravje Ukrajine. - 2007. - št. 21/1 (dopolnilo). - S. 31-32.
4. Galanova A.S., Osiya A.O., Shilov A.M. Patofiziološki vidiki zaviralcev kalcijevih kanalčkov pri zdravljenju bolezni srca in ožilja // BC. - 2007. - št. 20. - S. 1494-1497.
5. Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Shchukina E.V. in drugi Uporaba S-amlodipina pri zdravljenju bolnikov z arterijsko hipertenzijo in koronarno boleznijo srca // Zdravje Ukrajine. - 2008. - št. 23-24. - S. 54-55.
6. Karpov Yu.A. Uporaba antagonistov kalcija pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in koronarno boleznijo srca: trenutno stanje tehnike // Kardiologija. - 2000.- 10.- 52-55.
7. Lutai M.I., Lysenko A.F. Lerkamen (Lerkanidipin) je nova generacija dihidropiridinskega kalcijevega antagonista III generacije // Novice o medicini in farmaciji.
8. Lutai M.I., Lysenko A.F., Moiseenko O.I. Uporaba optičnih izomerov znanih kardiovaskularnih zdravil - način za povečanje njihove učinkovitosti in tolerance // Ukr. kardiol. zhurn. - 2009. - št. 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
9. Maksimova M.A., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N. et al. Primerjalna študija učinkovitosti in varnosti novega zdravila amlodipin-S-amlodipin pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo stopnje I-II // Racionalna farmakoterapija v kardiologiji. - 2008. - št. 2. - S. 34-37.
10. Morozova T.E., Zakharova V.L. Mesto amlodipina v kardiološki praksi // Lečeči zdravnik. - 2008. - št. 2. - S. 14-17.
11. Svishchenko E.P., Matova E.A., Gulkevich O.V. Azomex N pri zdravljenju starejših bolnikov z arterijsko hipertenzijo // Zdravje Ukrajine. - 2010. - št. 6.
12. Sirenko Yu.N., Selyuk M.N. Strategija preprečevanja kapi pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo - vodilna vloga zaviralcev kalcijevih kanalčkov // Interna medicina. - 2008. - št. 1. - S. 11-14.
13. Farmacevtska enciklopedija / Ur. V.P. Chernikh. - K.: Morion, 2005.- 845 str.
14. Abernethy D.R., Soldatov N.M. Strukturno-funkcionalna raznolikost človeškega kanala Ca2 + tipa L: perspektive za nove farmakološke cilje // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - letn. 300. - str. 724-8.
15. Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J. A., Porcellati C. Blokada kalcijevih kanalov za preprečevanje možganske kapi pri hipertenziji: metaanaliza 13 študij s 103.793 subjekti // Am. J. Hypertens. - 2004. - letn. 7 (9). - str.817-22.
16. Birkett D.J. Racemati ali enantiomeri: regulativni pristopi // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1989. - letn. 16 (6). - str. 479-483.
17. Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Lastnosti amlodipina pri blokiranju kalcijevih kanalov v gladkih mišicah žil in srčni mišici in vitro: dokazi o napetostni modulaciji vaskularnih dihidropiridinskih receptorjev // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - letn. 9. - str. 110-9.
18. Smernice 2007 za obvladovanje arterijske hipertenzije // J. of Hypertension. - 2007.- 25.- 1105-1187.
19. Gurjar M. Prihodnost je v kiralni čistosti: perspektiva // J. Indian Med. Izr. - 2007. - letn. 105. - str. 177-178.
20. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. Rezultati pri hipertenzivnih bolnikih z visokim kardiovaskularnim tveganjem, zdravljenih z režimi na osnovi valsartana ali amlodipina: VALUE, randomizirano preskušanje // Lancet. - 2004. - letn. 363.-P. 2022-31.
21. Kim S. S. A., Park S., Chung N. et al. Učinkovitost in varnostni profili nove formulacije nikotinata S (-)-amlodipina v primerjavi z racemičnim amlodipin besilatom pri odraslih korejskih bolnikih z blago do zmerno hipertenzijo: 8-tedenska, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, dvojno slepa, vzporedna skupina, faza III, klinično preskušanje neinferiornosti // Klinična terapevtika. - 2008. - letn. 30. - P. 845-57.
22. Pravo M.R., Morris J.R., Wad N.J. Uporaba zdravil za zniževanje krvnega tlaka pri preprečevanju bolezni srca in ožilja: metaanaliza 147 randomiziranih preskušanj v kontekstu pričakovanj prospektivnih epidemioloških študij // BMJ. - 2009. - letn. 338.- str. 1665.
23. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Krvni tlak, kap in CHD. Del 1. Dolgotrajne razlike v krvnem tlaku: Prospektivne opazovalne študije, zbrane za pristranskost redčenja pri regresiji // Lancet. - 1990. - letn. 335. - str. 765-774.
24. Nayler W.G. Farmakološki vidiki antagonizma kalcija. Kratkoročne in dolgoročne koristi // Droge. - 1993. - letn. 46 (dodatek 2). - str. 40-47.
25. Nissen S. E., Tuzcu E. M., Libby P. et al. Učinek antihipertenzivnih zdravil na srčno -žilne dogodke pri bolnikih s koronarno boleznijo in normalnim krvnim tlakom. Študija CAMELOT: randomizirano kontrolirano preskušanje // JAMA. - 2004. - letn. 292. - str. 2217-2226.
26. Ohmori M., Arakawa M., Harada K. et al. Stereoselektivna farmakokinetika amlodipina pri starejših bolnikih s hipertenzijo // Am. J. Ther. - 2203. - letn. 10 (1). - str. 29-31.
27. Ortiz M., Calcino G. Predvidene razlike v smrtnosti med antihipertenzivi dihidropiridina // Hipertenzija. - 2009. - letn. 53.- str. 1116.
28. Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Farmakokinetične in farmakodinamične značilnosti nove formulacije S-amlodipina pri zdravih korejskih moških: randomizirana, z dvema obdobjema primerjalna, navzkrižna študija // Clin. Ther. - 2004. - letn. 28 (11). - str. 1837-1847.
29. Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentrično, klinično preskušanje 2,5-mg amlodipina v primerjavi s 5 mg amlodipina pri zdravljenju blage do zmerne hipertenzije-randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje // J. izr. Zdravniki iz Indije. - 2004. - letn. 52. - str. 197-202.
30. Patil P.A., Kothekar M.A. Razvoj varnejših molekul s kiralnostjo // Indian J. Med. Sci. - 2006. - letn. 60. - str. 427-437.
31. Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. et al. Periferni edem zaradi S -amlodipina - poročilo o treh primerih // J. Clin. Diagnosticiraj. Res. - 2007. - letn. 6. - str. 533-516.
32. Sakurai-Yamashita Y., Harada N. in Niwa M. Lercanidipine rešuje hipokampusne piramidne nevrone iz blage ishemije povzročene zapoznele nevronske smrti v SHRSP // Cell Mol. Nevrobiol. - 2011. 23. januar.- str. 1-7. doi: 10.1007 / s10571-011-9649-6.
33. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., za preiskovalce ASCOT. Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov z antihipertenzivnim režimom amlodipina po potrebi z dodajanjem perindoprila v primerjavi z atenololom, ki po potrebi dodaja bendroflumetiazid, v anglo-skandinavskem preskusu srčnih izidov (ASCOT-BPLA): multicentrično randomizirano kontrolirano preskušanje // Lancet. - 2005. - letn. 366. - str. 895-906.
34. Študijska skupina SESA - Varnost in učinkovitost S ( -) amlodipina // JAMA Indija. - 2003. - letn. 2 (8). - str. 87-92.
35. Študijska skupina SESA-II, Indija. Varnost in učinkovitost S (-) amlodipina pri zdravljenju hipertenzije // Indian Med. Glasnik. - 2005. - letn. 529.- str. 33.
36. Staessen J. A., Fagard R., Thijs L. et al. Naključna dvojno slepa primerjava placeba in aktivnega zdravljenja pri starejših bolnikih z izolirano sistolično hipertenzijo // Lancet. - 1997. - letn. 350.
37. Thacker H.P. S -amlodipin - klinični pregled 2007 // J. Indian Med. Izr. - 2007. - letn. 1005. - str. 180-190.
38. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoksalno sproščanje dušikovega oksida s pomočjo antagonista kalcijevih kanalčkov tipa L, enantiomera R + amlodipina // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - letn. 39 (2). - str. 208-214.
39. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Od krvnega tlaka odvisni in neodvisni učinki antihipertenzivnega zdravljenja na klinične dogodke v preskušanju VALUE // Lancet. - 2004. - letn. 363. - str. 2049-2051.