Zdravila zaviralci proteaz. Zaviralci proteolize: mehanizem delovanja, zdravila

Zaviralci proteaze HIV vključujejo sakvinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir in amprenavir.

Mehanizem delovanja

HIV proteaza je encim, potreben za proteolitično cepitev poliproteinskih prekurzorjev virusa v posamezne proteine, ki tvorijo HIV. Cepljenje virusnih poliproteinov je bistveno za zorenje virusa, da postane kužen. PI blokirajo aktivno mesto encima in motijo ​​tvorbo virusnih kapsidnih proteinov. Zdravila v tej skupini zavirajo razmnoževanje virusa HIV, vključno z odpornostjo proti zaviralcem reverzne transkriptaze. Zaradi zaviranja aktivnosti proteaze HIV nastanejo nezreli virusni delci, ki ne morejo okužiti drugih celic.

Spekter delovanja

Dejavnost PI proti HIV-1 in HIV-2 je klinično pomembna.

Indikacije

Zdravljenje okužbe s HIV kot del kombinirane terapije.

Kemoprofilaksa parenteralne okužbe s HIV.

Sakvinavir (INV, FTV)

Prvo zdravilo iz skupine PI, uvedeno v klinično prakso leta 1995. Od tega trenutka se je začela doba HAART.

Farmakokinetika

Absorbira se iz prebavnega trakta za 30%, vendar je biološka uporabnost le 4% zaradi učinka "prvega prehoda" skozi jetra. Hrana (zlasti mastna) bistveno poveča biološko uporabnost sakvinavirja. Čas za doseganje največje koncentracije v krvi je 4 ure, vezava na plazemske beljakovine je 98 %. Dobro se porazdeli, vendar praktično ne prehaja skozi BBB. Presnavlja se v jetrih, izloča se predvsem z blatom. Razpolovna doba je 1-2 uri, pri sistematičnem jemanju se kopiči.

Neželeni učinki

Prebavila: driska, bolečine v trebuhu, slabost.

Ustne votline: razjede sluznice, faringitis.

Hematološke reakcije: hemolitična anemija.

Presnovne motnje: prerazporeditev podkožnega maščevja, zvišane ravni holesterola (vključno z lipoproteini nizke gostote), trigliceridi, hiperglikemija (včasih se razvije diabetes mellitus tipa 2).

Živčni sistem: glavobol, zmedenost, ataksija, šibkost, omotica, astenični sindrom, konvulzije, periferne nevropatije, odrevenelost okončin.

Usnje: izpuščaj, srbenje, Stevens-Johnsonov sindrom, dermatitis.

Mišično-skeletni sistem: bolečine v mišicah in sklepih, osteoporoza.

drugo: avaskularna nekroza (redko).

V kombinaciji z zalcitabinom: parestezija, nespečnost, bruhanje, stomatitis, izguba apetita.

V kombinaciji z zidovudinom: vročinski oblivi, spremembe pigmentacije, zmedenost, hipermotiliteta črevesja, suha usta, evforija, nespečnost, razdražljivost, obarvanje blata, glositis, laringitis, zastajanje urina, anoreksija, kseroftalmija, nevtropenija, mieloična levkemija (2 meseca po prenehanju zdravljenja).

Kontraindikacije

Absolutno

Preobčutljivost za sakvinavir.

Odpoved jeter.

Sorodnik

Starost do 16 let in nad 60 let.

Nosečnost.

Dojenje.

Odpoved ledvic.

Opozorila

Nosečnost. Podatkov o prehajanju sakvinavirja skozi placento in zmanjšanju tveganja transplacentalnega prenosa virusa ni.

Dojenje. Podatkov o prehajanju sakvinavirja v materino mleko ni. Dojenje ni priporočljivo za matere z virusom HIV.

Pediatrija. Učinkovitosti in varnosti sakvinavirja pri otrocih, mlajših od 16 let, niso preučevali.

Geriatrija. Učinkovitosti in varnosti sakvinavirja pri ljudeh, starejših od 60 let, niso preučevali.

Pri sočasnem jemanju sakvinavirja in indinavirja se koncentracija prvega poveča za 4-7 krat, medtem ko se vsebnost indinavirja ne spremeni.

Pri uporabi sakvinavirja v kombinaciji z ritonavirjem se koncentracija sakvinavirja poveča za 20-krat, vendar se vsebnost ritonavirja ne spremeni.

Pri uporabi sakvinavirja v kombinaciji z nelfinavirjem se koncentracija sakvinavirja poveča za 3–5-krat, nelfinavirja pa za 20 %.

Pri sočasnem jemanju sakvinavirja in amprenavirja se koncentracija sakvinavirja zmanjša za 19%, amprenavirja - za 32%.

Nevirapin zmanjša koncentracijo sakvinavirja za 25 %.

Sakvinavir lahko poveča plazemske koncentracije številnih zdravil in zavira njihovo presnovo v jetrih (nifedipin, verapamil, diltiazem, klindamicin, kinidin, zdravila ergot, ciklosporin, fentanil, alfentanil, alprazolam, triazolam, dizopiramid, lovastatin, simvastatin).

Sakvinavirja se ne sme kombinirati s terfenadinom, astemizolom ali cisapridom zaradi velikega tveganja za potencialno smrtno srčno aritmijo.

Ketokonazol, flukonazol in itrakonazol povečajo koncentracijo sakvinavirja v plazmi.

Induktorji citokroma P-450 (rifampicin, rifabutin, fenitoin itd.) Zmanjšajo koncentracijo sakvinavirja v plazmi in zmanjšajo njegovo učinkovitost.

Jemati ga je treba v presledkih ene ure. Neželeni učinki: glavobol, slabost, bolečine v trebuhu, driska, urolitiaza.

Ritonavir (Horvir). Neželeni učinki: občutek utrujenosti, kovinski okus v ustih, driska, slabost, bruhanje. Hrana igra pomembno vlogo pri zmanjševanju stranskih učinkov, zato je priporočljivo eksperimentirati z živili, da bi ublažili stranske učinke zdravila. Če se kljub temu začne bruhanje (zdravilo je v črevesju po dveh urah), potem zdravniki ne priporočajo dodatnega odmerka. Da bi zmanjšali neželene učinke, je treba ritonavir jemati dva tedna po naraščajoči shemi.

Amprenavir (Agenerase). Stranski učinki: izpuščaj (pri 20% uporabnikov), slabost, bruhanje, driska, krči ali mravljinčenje v ustih. Jemanje zaviralcev proteaz lahko povzroči spremembe ravni krvnega sladkorja (v redkih primerih sladkorno bolezen), povečane vrednosti maščob v krvi in ​​lipodistrofijo (prerazporeditev maščobnih oblog). Pri hemofiliji so opazili primere krvavitev.

Atazanavir (Reyataz). Neželeni učinki: povišane vrednosti bilirubina, glavoboli, bolečine ali mravljinčenje v okončinah, slabost, driska, izpuščaj. V redkih primerih aritmija (nepravilen srčni ritem). Jemanje zaviralcev proteaz lahko povzroči spremembe ravni krvnega sladkorja (v redkih primerih sladkorno bolezen), povečane vrednosti maščob v krvi in ​​lipodistrofijo (prerazporeditev maščobnih oblog). Pri hemofiliji so opazili primere krvavitev.

Celica, okužena s HIV, vsebuje v svojem genomu provirus, ki je sposoben proizvajati material za nove viruse. Sprva se na virusni RNA sintetizira dolga beljakovinska veriga. Za ustvarjanje novih polnopravnih virusov je treba to verigo razdeliti na dele - bodoče posamezne elemente strukture novih virusov - s pomočjo posebnega encima, ki ga kodira virusni genom, imenovanega proteaza. Brez tega encima virus ne more razrezati dolge prekurzorske proteinske molekule in tvoriti popolnih virusnih proteinov. Seveda so znanstveniki začeli iskati kemične spojine, ki motijo ​​​​delovanje proteaze. Zdravila, ki so nastala na tej podlagi, so uvrščali med zaviralce proteaz (PI). PI se specifično vežejo na mesto encima proteaze, ki "prereže" virusni prekurzorski protein v okuženi celici. Zaradi tega encim preneha delovati in gradnja novih virusnih delcev postane nemogoča.

Ta razred zdravil se je pojavil sredi 90-ih. Za razliko od zaviralcev reverzne transkriptaze imajo zaviralci proteaze veliko bolj specifično delovanje in tako rekoč ne vplivajo na delovanje lastnega encimskega sistema celice. Poleg tega, ker zaviralci proteaz delujejo na virus v zelo majhnih količinah, so njihovi stranski učinki na telo minimalni.

Prvo zdravilo iz skupine zaviralcev HIV proteaze je dobilo medicinsko ime sakvinavir in trgovsko ime Invirase. Za njim se je pojavila cela vrsta tovrstnih zdravil: ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), amprenavir (Agenerase), lopinavir (Kaletra - v kombinaciji z ritonavirjem), atazanavir (Reyataz).

Zdravila na osnovi zaviralcev proteaz imajo svoje pomanjkljivosti. Režim zdravljenja vključuje uporabo velikega števila tablet in jasnih navodil za njihovo uporabo. Zaviralci proteaz niso brez stranskih učinkov, zlasti spremembe, ki jih povzročijo v presnovnem procesu, vodijo v bolezni srca.

Eno najnovejših zdravil, atazanavir (Reyataz), je postalo prvi zaviralec proteaz, ki ga je treba jemati le enkrat na dan. Vse dosedanje protetične inhibitorje je treba jemati po več tablet večkrat na dan. Reyataz je priporočljivo jemati dve tableti enkrat na dan skupaj z drugimi

Leta 2013 je FDA v ZDA in EU po dolgotrajnih kliničnih študijah odobrila prva nova peroralna zdravila za zdravljenje kroničnega hepatitisa C - zaviralci proteaze in polimeraze– zdravila, katerih delovanje je usmerjeno neposredno na virus hepatitisa C. Imajo tako imenovani neposredni protivirusni učinek, hkrati pa zavirajo (blokirajo) ključne znotrajcelične faze razmnoževanja virusa.

Prednost tega razreda zdravil v primerjavi s protivirusno terapijo s peginterferonom in ribavirinom je oblika uporabe (tablete ali kapsule), visoka učinkovitost in dobro prenašanje. Kljub dejstvu, da so stroški originalnih zdravil (podjetja Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb in drugi) doseže več deset tisoč dolarjev na tečaj, na voljo so razmeroma poceni analogi (generiki), izdelani v Indiji, Egiptu itd., Ki po učinkovitosti praviloma niso slabši od izvirnika in katerih stroški ne presegajo 1000 $ za standardni 12-tedenski tečaj.

Tukaj je seznam novih registriranih zdravil in njihovih analogov po priljubljenosti. Seznam se redno posodablja.

Sofosbuvir (originalno zdravilo - Sovaldi)

Zaviralec RNA polimeraze NS5B sofosbuvir, ki lahko zavira replikacijo virusa hepatitisa C. kot osnova vseh shem za zdravljenje bolnikov z genotipi 1, 2, 3 in 4 virusa.

Uporaba sofosbuvirja z interferonom in/ali ribavirinom

Pri bolnikih s prvim in četrtim genotipom se sofosbuvir jemlje skupaj s peginterferonom in ribavirinom 12 tednov, za drugi in tretji genotip virusa - samo z ribavirinom 12 oziroma 24 tednov.

Režim zdravljenja se lahko spremeni v primeru ciroze jeter in neodzivnosti na predhodno zdravljenje. Verjetnost ozdravitve pri bolnikih z genotipoma 2 in 3 ter pri predhodno nezdravljenih bolnikih z genotipom 1 je do 90 %.

Uporaba sofosbuvirja z drugimi zaviralci brez interferona

Sofosbuvir v kombinaciji z ledipasvirjem (te sestavine so del zdravila Harvoni) zagotavlja več kot 90-odstotno učinkovitost pri bolnikih z genotipom 1, vključno s cirozo, ki se predhodno niso odzvali na zdravljenje. Danes je to glavni režim zdravljenja bolnikov z genotipom 1

Sofosbuvir v kombinaciji z daklatasvirjem se priporoča za genotip 1 12-24 tednov, odvisno od predhodnega zdravljenja, in za genotip 3 12 tednov (z morebitnim dodatkom ribavirina). Učinkovitost tega režima doseže 90% pri bolnikih brez ciroze. Danes je to glavni režim zdravljenja bolnikov z genotipi 1, 2 in 3 .

Uporaba sofosbuvirja v kombinaciji s simeprevirjem je pokazala dobre rezultate pri bolnikih z genotipom 1 in jetrno cirozo, vklj. dekompenzirana. Odstotek ozdravljenih doseže 90 %.

Sovaldi cena

Cena 12-tedenskega tečaja z originalnim Sovaldijem je približno 84.000 $. Danes je na voljo širok izbor analogov (generikov) Sovaldija z učinkovino sofosbuvir 400 mg, cena za 12-tedenski tečaj ne presega 1000 USD:

Hepcvir (Cipla Inc.)

Hepcinat (Natco Pharma Limited)

Gratisovir (Pharco Pharmaceuticals)

Grateziano (Pharco Pharmaceuticals)

MyHep (Natco Pharma Ltd & Mylan)

MPI Viropack (Marcyrl Pharmaceutical Industries)

Resof (Natco Pharma Ltd & Dr Reddy's Laboratories)

Sofolanork (Vimeo)

Sofocivir (ZetaPhar)

SoviHep (Cadila Healthcare Ltd)

Virso (Natco Pharma Ltd & Strides Arcolab)

Hepcee (Julphar Bangladesh Ltd.)

Sofovir (Hetero Corporate Industrial Estates)

Cimivir (Hetero labs & Biocon ltd.)

Hopforhep (Global Napi Pharmaceuticals)

Viroclear (Abbott India Limited)

Sofab (Ranbaxy Laboratories)

Spegra (Emcure Pharmaceuticals Limited)

Sofosbuvir + ledipasvir (originalno zdravilo Harvoni (sofosbuvir + ledipasvir))

Eno najbolj obetavnih zdravil za zdravljenje CHC, ki so ga razvili pri Gilead Sciences in odobrili leta 2014, je bilo kombinirano zdravilo (Harvoni), ki vsebuje 90 mg ledipasvirja in 400 mg sofosbuvirja v eni tableti. Učinkovitost zdravila pri bolnikih s prvim in četrtim genotipom virusa presega 90%.

Sofosbuvir z ledipasvirjem se uporablja 12 tednov brez interferona. Njegova uporaba je pokazala dobro varnost in učinkovitost pri bolnikih z genotipom 1 brez ciroze in s cirozo jeter ter pri odsotnosti odziva na predhodno zdravljenje. Odvisno od prisotnosti ciroze in neuspešnega predhodnega zdravljenja lahko trajanje terapije variira od 8 do 24 tednov.

Uporaba pri dekompenzirani cirozi jeter je dovoljena, vendar varnost in učinkovitost nista klinično dokazani.

Cena sofosbuvir + ledipasvir

Prvotno zdravilo je na voljo po ceni 1125 dolarjev na tableto, tako da lahko stroški 12-tedenskega tečaja stanejo več kot 100.000 dolarjev, vendar obstajajo analogi (generiki), vklj. licenčni, katerega stroški za standardni 12-tedenski tečaj ne presegajo 1000 $ (tj. 100-krat cenejši od originala). Njihov nepopoln seznam:

Hepcinat LP (Natco Pharma Limited)

Lesovir-C (Beximco Pharmaceuticals)

Twinvir (Incepta Pharmaceuticals)

Ledifos (Hetero Healthcare Limited)

Ledvir (Mylan Pharmaceuticals)

MyHep-LVIR (Natco Pharma Limited & Mylan Pharmaceuticals Private Limited)

Ledviclear (Hetero Labs Limited & Abbott India Limited)

Lisof (Hetero Healthcare Limited)

Resof-L (Hetero Labs Limited & Dr Reddy's Laboratories)

LediHep (Natco Pharma Limited & Zydus Heptiza)

Daklatasvir

Daklatasvir(daklatasvir), registrirano v Ruski federaciji pod trgovskim imenom Daklinza™ (Daklinza™) (LP-003088) je močan pangenotipski zaviralec replikacijskega kompleksa NS5A za zdravljenje bolnikov s kroničnim virusom hepatitisa C v kombinaciji z drugimi zdravili (ki se ne uporabljajo v monoterapiji) za zdravljenje virusnega hepatitisa C genotipov 1, 2, 3 in 4 pri odraslih. Trenutno se daklatasvir uporablja v kombinaciji s sofosbuvirjem (z ribavirinom in brez njega), z asunaprevirjem in peginterferonom alfa + ribavirinom. Pri bolnikih z genotipom 3 virusa se daje 12-tedenski tečaj daklatasvirja v kombinaciji s sofosbuvirjem in ribavirinom. Ta režim omogoča doseganje SVR pri 90% bolnikov. Za zdravljenje prvega genotipa se uporablja tudi kombinacija s sofosbuvirjem 12-24 tednov brez ribavirina.

Danes je glavni režim zdravljenja bolnikov z genotipi 1, 2 in 3 sofosbuvir + daklatasvir .

Cene Ducklins se začnejo pri 45.000 $ za 12 tednov. Na voljo pa so razmeroma poceni pripravki daklatasvirja (generika Daklinza) po ceni, ki ne presega 300 USD za 12-tedensko kuro. Delni seznam generičnih zdravil:

Daclacee (Julphar Bangladesh Ltd)

Daklavir (Beacon Pharmaceuticals Limited)

Natdac (Natco Pharma)

Dacihep (Cadila Pharmaceuticals)

Daclahep (Hetero Healthcare Limited)

MyDacla (Mylan Pharmaceuticals)

Simeprevir

Drugo zdravilo iz skupine zaviralcev proteaz, ki blokira ključni encim razmnoževanja HCV, je simeprevir, ki se proizvaja pod blagovnimi znamkamiSovriad, Olisio, Olysio. Registriran v Rusiji pod TM Sovriad(LP-002384) proizvodnja Janssen-Cilag International N.V.

Simeprevir uporabljamo pri zdravljenju bolnikov s CHC in genotipom 1c, predhodno zdravljenih in nezdravljenih bolnikov, tako s cirozo jeter kot brez nje. To zdravilo se uporablja kot del standardne protivirusne terapije s peginterferonom in ribavirinom ali v kombinaciji z drugimi zaviralci proteaze/polimeraze, kot je sofosbuvir.

Za bolnike s prvim genotipom brez ciroze jeter, ki še niso bili zdravljeni

Za bolnike s prvim genotipom s cirozo jeter, ki še niso bili zdravljeni

Za bolnike s prvim genotipom brez ciroze, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje

Za bolnike z genotipom 1 s cirozo jeter, ki se niso odzvali na predhodno zdravljenje

Za bolnike z drugim genotipom brez ciroze jeter, ki še niso bili zdravljeni

Za bolnike z drugim genotipom, ki se predhodno niso odzvali na zdravljenje in/ali z jetrno cirozo

Za bolnike s tretjim genotipom, ki še niso bili zdravljeni brez ciroze jeter

Za bolnike s tretjim genotipom, ki se predhodno niso odzvali na zdravljenje in/ali z jetrno cirozo

Za vse bolnike s četrtim genotipom

Za bolnike s sočasno okužbo s hepatitisom C in HIV

Vse zgoraj navedene sheme se lahko uporabljajo pri bolnikih s HIV in HCV.

Zaviralci proteaz

Celica, okužena s HIV, vsebuje v svojem genomu provirus, ki je sposoben proizvajati material za nove viruse. Sprva se na virusni RNA sintetizira dolga beljakovinska veriga. Za proizvodnjo novih polnopravnih virusov je treba to verigo razdeliti na dele - bodoče posamezne elemente strukture novih virusov - s pomočjo posebnega encima, ki ga kodira virusni genom, imenovanega "proteaza". Brez tega encima virus ne more prerezati dolge prekurzorske proteinske molekule in tvoriti popolnih virusnih proteinov. Seveda so znanstveniki to opazili in začeli iskati kemične spojine, ki motijo ​​​​delovanje proteaze. Zdravila, ki so nastala na tej podlagi, so uvrščali med zaviralce proteaz (PI). PI se specifično vežejo na mesto encima proteaze, ki "prereže" virusni prekurzorski protein v okuženi celici. Zaradi tega encim preneha delovati in gradnja novih virusnih delcev postane nemogoča.

Ta razred zdravil se je prvič pojavil sredi 90-ih. in spremenil razumevanje zdravljenja HIV. Za razliko od zaviralcev reverzne transkriptaze so zaviralci proteaz veliko bolj specifični v svojem delovanju in, kar je najpomembneje, praktično nimajo vpliva na delovanje lastnega encimskega sistema celice. Poleg tega, ker zaviralci proteaz delujejo na virus v zelo majhnih količinah, so njihovi stranski učinki na telo minimalni. Prvo zdravilo iz skupine zaviralcev proteaze HIV je dobilo medicinsko ime sakvinavir in trgovsko ime Invirase. Za njim se je pojavila cela vrsta tovrstnih zdravil: ritonavir (Norvir), indinavir (Crixivan), nelfinavir ira-sept), amprenavir (Agenerase), lopinavir (Kaletra - v kombinaciji z ritonavirjem), atazanavir (Reyataz). Lahko opazimo, da se imena vseh teh snovi končajo na "navir" (glej dodatek 3).

Kljub dejstvu, da se trenutno proizvajajo številna zdravila, ki temeljijo na zaviralcih proteaz in so namenjena zdravljenju bolezni, imajo skoraj vsa svoje pomanjkljivosti. Režimi zdravljenja pogosto vključujejo uporabo velikega števila tablet in jasnih navodil za njihovo uporabo. Zaviralci proteaze niso brez stranskih učinkov, zlasti spremembe, ki jih povzročajo v presnovnem procesu, včasih vodijo do bolezni srca.

Eno najnovejših zdravil, atazanavir (Reyataz), je postalo prvi zaviralec proteaz, ki ga je treba jemati le enkrat na dan. Vse predhodne zaviralce proteaz je treba jemati po več tablet do večkrat na dan. Reyataz je priporočljivo jemati dve tableti enkrat na dan skupaj z drugimi protivirusnimi zdravili.

V dodatku 3 se lahko bralec seznani s kratkimi informacijami o različnih zdravilih, ki se trenutno uporabljajo v praksi za zdravljenje HIV. Vendar, kot je pokazala praksa, nobeno od teh zdravil samostojno, torej v monoterapiji, ne daje izrazitega in trajnega učinka.

Zaviralci proteolize so zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje akutnega pankreatitisa. Za akutni pankreatitis je značilno, da je v patoloških pogojih motena celovitost pankreasnih kanalov.

mlečna žleza.

Proteolitični encimi začnejo izhajati in prebaviti lastno tkivo žleze. Zato je zdravljenje akutnega pankreatitisa usmerjeno predvsem v inaktivacijo proteolitičnih encimov. V ta namen so bila sintetizirana številna zdravila, imenovana zaviralci proteolize (Tabela 11).

Mehanizem delovanja teh zdravil je, da zavirajo aktivnost proteolitičnih encimov trebušne slinavke in preprečujejo njeno samoprebavo.

Tako, če povzamemo, še enkrat ugotavljamo, da so zdravila, ki vplivajo na prebavni sistem, velikega praktičnega pomena. V tem predavanju smo skušali predstaviti najsodobnejša zdravila, ki se uporabljajo za odpravo motenj v delovanju prebavnega sistema.

Nismo si zadali seznama vseh obstoječih zdravil, to je nemogoče storiti, saj je število teh zdravil ogromno in nima smisla, da bi si jih zapomnili. Veliko bolj pomembno je razumeti temeljne značilnosti vsake skupine zdravil, tj. njihovi mehanizmi delovanja, glavne indikacije za uporabo, neželeni učinki itd. Upamo, da bo to predavanje pomagalo zdravnikom in farmacevtom doseči sedanji nivo znanja, ki ga zahteva vsakdanja praksa.