Značilnosti in farmakološke lastnosti antihistaminikov. Zdravljenje alergijskega rinitisa: možnosti lokalnih antihistaminikov Razvrstitev antihistaminikov po generacijah

Merila za izbiro antihistaminikov:
*
*
*
V zadnjih letih se povečuje število bolnikov z atopično astmo, alergijskim rinitisom in atopijskim dermatitisom. Ta stanja praviloma niso življenjsko nevarna, zahtevajo pa aktivno terapevtsko intervencijo, ki mora biti učinkovita, varna in jo bolniki dobro prenašajo.

Izvedljivost uporabe antihistaminikov pri različnih alergijskih boleznih (urtikarija, atopijski dermatitis, alergijski rinitis in konjunktivitis, alergijska gastropatija) je posledica širokega spektra histaminskih učinkov. Prva zdravila, ki kompetitivno blokirajo histaminske receptorje, so bila uvedena v klinično prakso leta 1947. Antihistaminiki zavirajo simptome, povezane z endogenim sproščanjem histamina, vendar ne vplivajo na senzibilizacijski učinek alergenov. V primeru poznega predpisa antihistaminikov, ko je alergijska reakcija že močno izražena in je klinična učinkovitost teh zdravil nizka.

Merila za izbiro antihistaminikov

Potreba po izbiri zdravila, ki ima dodaten antialergijski učinek:

• trajni alergijski rinitis;
• sezonski alergijski rinitis (konjunktivitis) s trajanjem sezonskih poslabšanj do 2 tedna;
• kronična urtikarija;
• atopijski dermatitis;
• alergijski kontaktni dermatitis;
• zgodnji atopični sindrom pri otrocih.

Indicirano za uporabo pri otrocih:

otroci, mlajši od 12 let:

• loratadin ( klaritin)
• cetirizin ( Zyrtec)
• terfenadin ( Trexyl)
• astemizol ( Hismanal)
• dimetinden ( Fenistil)
otroci, stari 1-4 leta z zgodnjim atopičnim sindromom:

• cetirizin ( Zyrtec)
• loratadin ( klaritin)
• desloratadin ( Erius)

Indicirano za uporabo pri ženskah med nosečnostjo in dojenjem:

• loratadin ( klaritin)
• cetirizin ( Zyrtec)
• desloratadin ( Allergostop, Delot, Desal, Claramax, Clarinex, Larinex, Loratek, Lordestin, NeoClaritin, Eridez, Erius, Eslotin, Ezlor)
• feksofenadin ( Telfast, Allegra)
• feniramin ( Avil)

Pri izbiri angihistaminikov (ali katerega koli drugega zdravila) med dojenjem se je bolje ravnati po podatkih na spletni strani http://www.e-lactancia.org/en/, kjer je dovolj, da v iskalnik vnesete angleško ali latinsko ime zdravila ali glavne snovi. Na spletnem mestu lahko najdete informacije in stopnjo tveganja pri jemanju zdravila za žensko in otroka med dojenjem (dojenjem). Ker so proizvajalci pogosto pozavarovani in ne priporočajo uporabe zdravila med nosečnostjo in dojenjem (kdo jim bo omogočil preučevanje učinka zdravila na nosečnice in doječe ženske, raziskave pa ni - ni dovoljenja).

Pacient ima posebne težave:

bolniki z ledvično insuficienco:

• loratadin ( klaritin)
• astemizol ( Hismanal)
• terfenadin ( Trexyl)
bolniki z okvarjenim delovanjem jeter:

• loratadin ( klaritin)
• cetirizin ( Zytrec)
• feksofenadin ( Telfast)

Avtorji: I.V. Smolenov, N.A. Smirnov
Oddelek za klinično farmakologijo, Volgogradska medicinska akademija

Patofiziologija histamina inH 1- histaminske receptorje

Histamin in njegovi učinki posredovani preko H1 receptorjev

Stimulacija H1 receptorjev pri ljudeh vodi do povečanja tonusa gladkih mišic, žilne prepustnosti, pojava srbenja, upočasnitve atrioventrikularne prevodnosti, tahikardije, aktivacije vej vagusnega živca, ki inervira dihalne poti, povečanja ravni cGMP, povečanje tvorbe prostaglandinov itd. Tabela 19-1 prikazuje lokalizacijo H 1-receptorji in preko njih posredovani učinki histamina.

Tabela 19-1. Lokalizacija H 1-receptorji in preko njih posredovani učinki histamina

Vloga histamina v patogenezi alergij

Histamin ima vodilno vlogo pri razvoju atopičnega sindroma. Pri alergijskih reakcijah, posredovanih z IgE, velika količina histamina vstopi v tkiva iz mastocitov, kar povzroči naslednje učinke z delovanjem na H 1 receptorje.

V gladkih mišicah velikih žil, bronhijev in črevesja aktivacija H1 receptorjev povzroči spremembo konformacije proteina Gp, kar posledično vodi do aktivacije fosfolipaze C, ki katalizira hidrolizo inozitol difosfata v inozitol. trifosfat in diacilglicerol. Povečanje koncentracije inozitol trifosfata vodi do odpiranja kalcijevih kanalčkov v ER ("kalcijev depo"), kar povzroči sproščanje kalcija v citoplazmo in povečanje njegove koncentracije znotraj celice. To vodi do aktivacije od kalcija/kalmodulina odvisne kinaze lahkih verig miozina in s tem do krčenja gladkih mišičnih celic. V poskusu histamin povzroči dvofazno krčenje gladkih mišic sapnika, ki je sestavljeno iz hitre fazne kontrakcije in počasne tonične komponente. Poskusi so pokazali, da je hitra faza krčenja teh gladkih mišic odvisna od znotrajceličnega kalcija, počasna faza pa od vnosa zunajceličnega kalcija po počasnih kalcijevih kanalih, ki jih kalcijevi antagonisti ne blokirajo. Histamin, ki deluje preko H 1 receptorjev, povzroči krčenje gladkih mišic dihalnih poti, vključno z bronhi. V zgornjih dihalnih poteh je več histaminskih H 1 receptorjev kot v spodnjih, kar je bistveno za resnost bronhospazma v bronhiolah med interakcijo histamina s temi receptorji. Histamin povzroči obstrukcijo bronhijev zaradi neposrednega učinka na gladke mišice dihalnih poti, ki reagirajo s H1-receptorji histamina. Poleg tega histamin preko H 1 receptorjev poveča izločanje tekočine in elektrolitov v dihalnih poteh ter povzroči povečano proizvodnjo sluzi in edem dihalnih poti. Bolniki z bronhialno astmo so 100-krat bolj občutljivi na histamin kot zdravi posamezniki, ko izvajajo test histamina.

V endoteliju majhnih žil (postkapilarne venule) je preko H 1 receptorjev vazodilatacijski učinek histamina posredovan pri alergijskih reakcijah reaginskega tipa (preko H 2 receptorjev gladkih mišičnih celic venule, preko adenilat ciklazne poti). Aktivacija H 1 receptorjev vodi (preko fosfolipazne poti) do povečanja znotrajcelične ravni kalcija, ki skupaj z diacilglicerolom aktivira fosfolipazo A 2, kar povzroči naslednje učinke.

Lokalno sproščanje endotelij sproščujočega faktorja. Prodre v sosednje gladke mišične celice in aktivira gvanilat ciklazo. Posledično se poveča koncentracija cGMP, ki aktivira od cGMP odvisno protein kinazo, kar vodi do zmanjšanja znotrajceličnega kalcija. Ob hkratnem znižanju ravni kalcija in povečanju ravni cGMP se gladke mišične celice postkapilarnih venul sprostijo, kar vodi v razvoj edema in eritema.

Ko se aktivira fosfolipaza A2, se poveča sinteza prostaglandinov, predvsem vazodilatatorja prostaciklina, kar prispeva tudi k nastanku edema in eritema.

Razvrstitev antihistaminikov

Obstaja več klasifikacij antihistaminikov (blokatorji histaminskih H 1 receptorjev), čeprav nobena ni splošno sprejeta. Po eni izmed najbolj priljubljenih klasifikacij so antihistaminiki v času nastanka razdeljeni na zdravila I in II generacije. Zdravila prve generacije imenujemo tudi pomirjevala (glede na prevladujoč stranski učinek), za razliko od nesedativnih zdravil druge generacije. Antihistaminiki I generacije vključujejo: difenhidramin (difenhidramin *), prometazin (diprazin *, pipolfen *), klemastin, kloropiramin (suprastin *), hifenadin (fenkarol *), sekvifenadin (bikarfen *). Antihistaminiki druge generacije: terfenadin*, astemizol*, cetirizin, loratadin, ebastin, ciproheptadin, oksatomid*9, azelastin, akrivastin, mebhidrolin, dimetinden.

Trenutno je običajno izolirati tretjo generacijo antihistaminikov. Vključuje bistveno nova zdravila - aktivne presnovke, za katere je poleg visoke antihistaminske aktivnosti značilna odsotnost pomirjevalnega učinka in kardiotoksičnega delovanja, značilnega za zdravila druge generacije. Tretja generacija antihistaminikov vključuje feksofenadin (telfast *), desloratadin.

Poleg tega so antihistaminiki glede na njihovo kemično strukturo razdeljeni v več skupin (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidina, fenotiazina*, piperazina* in piperidina*).

Mehanizem delovanja in glavni farmakodinamični učinki antihistaminikov

Večina uporabljenih antihistaminikov ima posebne farmakološke lastnosti, kar jih označuje kot ločeno skupino. To vključuje naslednje učinke: antipruritične, dekongestivne, antispastične, antiholinergične, antiserotoninske, pomirjevalne in lokalne anestetike ter preprečevanje bronhospazma, ki ga povzroča histamin.

Antihistaminiki so antagonisti histaminskih H 1 receptorjev in njihova afiniteta za te receptorje je precej nižja kot pri histaminih (tabela 19-2). Zato ta zdravila ne morejo izpodriniti vezanega histamina na receptor, blokirajo le nezasedene ali sproščene receptorje.

Tabela 19-2. Primerjalna učinkovitost antihistaminikov glede na stopnjo blokade H 1- histaminske receptorje

V skladu s tem blokatorji H 1- histaminski receptorji so najučinkovitejši za preprečevanje takojšnjih alergijskih reakcij, v primeru razvite reakcije pa preprečujejo sproščanje novih porcij histamina. Vezava antihistaminikov na receptorje je reverzibilna, število blokiranih receptorjev pa je neposredno sorazmerno s koncentracijo zdravila na mestu receptorja.

Molekularni mehanizem delovanja antihistaminikov lahko predstavimo kot diagram: blokada H1 receptorja - blokada fosfoinozitidne poti v celici - blokada učinkov histamina. Vezava zdravil na receptor histamina H 1 vodi v »blokado« receptorja, t.j. preprečuje vezavo histamina na receptor in sprožitev kaskade v celici vzdolž fosfoinozitidne poti. Tako vezava antihistaminskih zdravil na receptor upočasni aktivacijo fosfolipaze C, kar vodi do zmanjšanja tvorbe inozitol trifosfata in diacilglicerola iz fosfatidilinozitola, posledično se upočasni sproščanje kalcija iz znotrajceličnih zalog. Zmanjšanje sproščanja kalcija iz znotrajceličnih organelov v citoplazmo v različnih vrstah celic vodi do zmanjšanja deleža aktiviranih encimov, ki posredujejo učinke histamina v teh celicah. V gladkih mišicah bronhijev (pa tudi v prebavilih in velikih žilah) se upočasni aktivacija od kalcija kalmodulina odvisne kinaze lahkih verig miozina. To zavira krčenje gladkih mišic, ki ga povzroča histamin, zlasti pri bolnikih z bronhialno astmo. Vendar pa je pri bronhialni astmi koncentracija histamina v pljučnem tkivu tako visoka, da sodobni zaviralci H 1 s tem mehanizmom ne morejo blokirati učinkov histamina na bronhije. V endotelijskih celicah vseh postkapilarnih venul antihistaminiki preprečujejo vazodilatacijski učinek histamina (neposredno in preko prostaglandinov) pri lokalnih in generaliziranih alergijskih reakcijah (histamin deluje tudi preko H2 histaminskih receptorjev gladkih mišičnih celic

venul preko adenilat ciklazne poti). Blokada histaminskih H1 receptorjev v teh celicah preprečuje zvišanje znotrajcelične ravni kalcija in sčasoma upočasni aktivacijo fosfolipaze A2, kar vodi do razvoja naslednjih učinkov:

Upočasnjuje lokalno sproščanje endotelij sproščujočega faktorja, ki prodre v sosednje gladke mišične celice in aktivira gvanilat ciklazo. Inhibicija aktivacije gvanilat ciklaze zmanjša koncentracijo cGMP, nato pa se zmanjša delež aktivirane cGMP odvisne protein kinaze, kar prepreči znižanje ravni kalcija. Hkrati normalizacija ravni kalcija in cGMP preprečuje sprostitev gladkih mišičnih celic postkapilarnih venul, torej preprečuje razvoj edema in eritema, ki ga povzroča histamin;

Z zmanjšanjem aktivirane frakcije fosfolipaze A2 in zmanjšanjem sinteze prostaglandinov (predvsem prostaciklina) je vazodilatacija blokirana, kar preprečuje nastanek edema in eritema, ki ga povzroča histamin z drugim mehanizmom delovanja na te celice.

Glede na mehanizem delovanja antihistaminikov je treba ta zdravila predpisati za preprečevanje alergijskih reakcij reaginskega tipa. Predpisovanje teh zdravil v primeru alergijske reakcije je manj učinkovito, saj ne odpravljajo simptomov razvite alergije, ampak preprečujejo njihov pojav. Blokatorji histaminskih receptorjev H1 preprečujejo reakcijo gladkih mišic bronhijev na histamin, zmanjšujejo srbenje, preprečujejo histaminsko posredovano širjenje majhnih žil in njihovo prepustnost.

Farmakokinetika antihistaminikov

Farmakokinetika blokatorjev histaminskih H 1 receptorjev prve generacije se bistveno razlikuje od farmakokinetike zdravil druge generacije (tabela 19-3).

Prodor antihistaminikov 1. generacije skozi BBB vodi do pojava izrazitega sedativnega učinka, kar velja za pomembno slabost zdravil v tej skupini in znatno omejuje njihovo uporabo.

Antihistaminiki druge generacije so relativno hidrofilni in zato ne prodrejo v BBB in zato ne povzročajo pomirjevalnega učinka. Znano je, da se 80 % astemizola * sprosti 14 dni po zadnjem odmerku, terfenadina * pa po 12 dneh.

Izrazita ionizacija difenhidramina pri fizioloških pH vrednostih in aktivna nespecifična interakcija s serumom

peroralni albumin povzroča svoj učinek na histaminske H 1 receptorje, ki se nahajajo v različnih tkivih, kar vodi do precej izrazitih stranskih učinkov tega zdravila. V krvni plazmi se največja koncentracija zdravil določi 4 ure po zaužitju in je enaka 75-90 ng / l (v odmerku 50 mg). Razpolovna doba je 7 ur.

Najvišja koncentracija klemastina je dosežena 3-5 ur po enkratnem peroralnem odmerku 2 mg. Razpolovna doba je 4-6 ur.

Terfenadin* se ob peroralni uporabi hitro absorbira. Presnova v jetrih. Največja koncentracija v tkivih se določi 0,5-1-2 uri po zaužitju zdravila, razpolovni čas je

Najvišja raven nespremenjenega astemizola * je opažena v 1-4 urah po zaužitju zdravila. Hrana zmanjša absorpcijo astemizola * za 60%. Največja koncentracija zdravil v krvi ob enkratnem peroralnem dajanju se pojavi po 1 uri, razpolovna doba zdravila je 104 ure. Hidroksiastemizol in norastemizol sta njegova aktivna presnovka. Astemizol * prehaja skozi posteljico, v majhnih količinah - v materino mleko.

Največjo koncentracijo oksatomida * v krvi določimo 2-4 ure po dajanju. Razpolovna doba je 32-48 ur.Glavna metabolna pot je aromatska hidroksilacija in oksidativna dealkilacija na dušiku. 76% absorbiranega zdravila se veže na plazemski albumin, od 5 do 15% se izloči v materino mleko.

Tabela 19-3. Farmakokinetični parametri nekaterih antihistaminikov

Najvišja raven cetirizina v krvi (0,3 μg / ml) se določi 30-60 minut po zaužitju tega zdravila v odmerku 10 mg. Ledvična

očistek cetirizina je 30 mg/min, razpolovna doba je približno 9 ur.. Zdravilo se stabilno veže na krvne beljakovine.

Najvišja plazemska koncentracija akrivastina je dosežena 1,4-2 uri po dajanju. Razpolovni čas je 1,5-1,7 ure.Dve tretjini zdravila se izloči nespremenjeno skozi ledvice.

Loratadin se dobro absorbira v prebavilih in po 15 minutah se določi v krvni plazmi. Hrana ne vpliva na stopnjo absorpcije zdravila. Razpolovna doba zdravila je 24 ur.

Antihistaminiki prve generacije

Za blokatorje H1-receptorjev generacije histamina I so značilne nekatere značilnosti.

Sedativno delovanje. Večina antihistaminskih zdravil 1. generacije, ki se zlahka raztopijo v lipidih, dobro prodrejo skozi BBB in se vežejo na H 1 receptorje v možganih. Očitno se sedativni učinek razvije z blokado centralnih serotoninskih in m-holinergičnih receptorjev. Stopnja razvoja pomirjevalnega učinka je od zmerne do hude in se poveča v kombinaciji z alkoholom in psihotropnimi zdravili. Nekatera zdravila iz te skupine se uporabljajo kot uspavalne tablete (doksilamin). Redko se namesto sedacije pojavi psihomotorična agitacija (pogosteje v srednjih terapevtskih odmerkih pri otrocih in pri visokih toksičnih odmerkih pri odraslih). Zaradi pomirjevalnega učinka zdravil jih ni mogoče uporabljati med delom, ki zahteva pozornost. Vsi blokatorji H1-receptorjev histaminske I generacije potencirajo učinek sedativov in hipnotikov, narkotičnih in nenarkotičnih analgetikov, monoaminooksidaze in zaviralcev alkohola.

anksiolitično delovanje, značilnost hidroksizina. Ta učinek se verjetno pojavi zaradi zatiranja aktivnosti nekaterih delov subkortikalnih formacij možganov s hidroksizinom.

Atropinu podobno delovanje. Ta učinek je povezan z blokado m-holinergičnih receptorjev, najbolj značilnih za etanolamine in etilendiamine. Pogosti so suha usta, zastajanje urina, zaprtje, tahikardija in zamegljen vid. Pri nealergijskem rinitisu se učinkovitost teh zdravil poveča zaradi blokade m-holinergičnih receptorjev. Lahko pa se poveča bronhialna obstrukcija zaradi povečanja viskoznosti sputuma, ki je nevarna pri bronhialni astmi. Blokatorji H1-receptorjev histaminske I generacije lahko poslabšajo glavkom in povzročijo akutno zadrževanje urina pri adenomu prostate.

Antiemetično in protičrpalno delovanje. Ti učinki so verjetno povezani tudi s centralnim m-antiholinergičnim delovanjem teh zdravil. difenhidramin, prometazin, ciklizin*, mekli-

zine * zmanjšajo stimulacijo vestibularnih receptorjev in zavirajo delovanje labirinta, zato se lahko uporablja za potovalno slabost.

Nekateri blokatorji histaminskih H 1 receptorjev zmanjšajo simptome parkinsonizma, ki je posledica blokade osrednjih m-holinergičnih receptorjev.

Antitusivno delovanje. Najbolj značilen za difenhidramin, se realizira z neposrednim delovanjem na središče za kašelj v podolgovate meduli.

Antiserotoninsko delovanje. V največji meri ga ima ciproheptadin, zato se uporablja pri migrenskih glavobolih.

Učinek blokade 1-receptorjev adrenalina s periferno vazodilatacijo je še posebej značilen za zdravila iz serije fenotiazinov. To lahko povzroči prehodno znižanje krvnega tlaka.

Lokalni anestetik delovanje je značilno za večino zdravil v tej skupini. Učinek lokalne anestezije z difenhidraminom in promethazinom je močnejši kot pri novokainu*.

Tahifilaksija- zmanjšanje antihistaminskega učinka pri dolgotrajni uporabi, kar potrjuje potrebo po zamenjavi zdravil vsake 2-3 tedne.

Farmakodinamika blokatorjev H1-receptorjev histaminske I generacije

Vsi blokatorji H1-receptorjev histamina I generacije so lipofilni in poleg H1-receptorjev histamina blokirajo tudi m-holinergične in serotoninske receptorje.

Pri predpisovanju zaviralcev histaminskih receptorjev je treba upoštevati fazni potek alergijskega procesa. Blokatorje histaminskih H1-receptorjev je treba uporabljati predvsem za preprečevanje patogenetskih premikov, ko se pričakuje, da bo bolnik srečal alergen.

Blokatorji H1-receptorjev histaminske I generacije ne vplivajo na sintezo histamina. V visokih koncentracijah so ta zdravila sposobna povzročiti degranulacijo mastocitov in sproščanje histamina iz njih. Blokatorji H 1 -receptorjev histamina so učinkovitejši pri preprečevanju delovanja histamina kot pri odpravljanju posledic njegovega vpliva. Ta zdravila zavirajo reakcijo gladkih mišic bronhijev na histamin, zmanjšujejo srbenje, preprečujejo, da bi histamin povečal vazodilatacijo in povečal njihovo prepustnost ter zmanjšal izločanje endokrinih žlez. Dokazano je, da imajo blokatorji histaminskih receptorjev H 1 1. generacije neposreden bronhodilatacijski učinek, predvsem pa preprečujejo sproščanje histamina iz mastocitov in krvnih bazofilcev, kar velja za osnovo za uporabo teh zdravil.

kot preventivni ukrep. V terapevtskih odmerkih ne vplivajo bistveno na srčno-žilni sistem. Pri prisilnem intravenskem dajanju lahko povzročijo znižanje krvnega tlaka.

Blokatorji H1-receptorjev histamin I generacije so učinkoviti pri preprečevanju in zdravljenju alergijskega rinitisa (učinkovitost približno 80%), konjunktivitisa, pruritusa, dermatitisa in urtikarije, angioedema, nekaterih vrst ekcemov, anafilaktičnega šoka, z edemom zaradi hipotermije . Zaviralci histaminskih H 1 receptorjev prve generacije se uporabljajo v povezavi s simpatikomimetiki za alergijsko rinorejo. Derivati ​​piperazina * in fenotiazina * se uporabljajo za preprečevanje slabosti, bruhanja in omotice zaradi nenadnih gibov, pri Menierovi bolezni, pri bruhanju po anesteziji, pri sevalni bolezni in jutranjem bruhanju pri nosečnicah.

Lokalna uporaba teh zdravil upošteva njihove antipruritične, anestetične in analgetične učinke. Ni priporočljivo, da jih uporabljate dlje časa, saj lahko mnogi od njih povzročijo preobčutljivost in imajo fotosenzibilizacijski učinek.

Farmakokinetika blokatorjev H-receptorjev generacije histamina I

Blokatorji H1-receptorjev histaminske I generacije se od zdravil druge generacije razlikujejo po kratkem času delovanja z razmeroma hitrim nastopom kliničnega učinka. Učinek teh zdravil se pojavi v povprečju 30 minut po zaužitju zdravila, doseže vrh v 1-2 urah. Trajanje delovanja antihistaminikov prve generacije je 4-12 ur. Kratkotrajno klinično delovanje zdravila Prva generacija antihistaminikov je predvsem presnova in izločanje preko ledvic.

Večina H1 blokatorjev histaminskih receptorjev prve generacije se dobro absorbira v prebavilih. Ta zdravila prodrejo v BBB, placento in tudi v materino mleko. Najvišje koncentracije teh zdravil so v pljučih, jetrih, možganih, ledvicah, vranici in mišicah.

Večina blokatorjev H1-receptorjev histamin I generacije se presnovi v jetrih za 70-90%. Inducirajo mikrosomske encime, ki lahko ob dolgotrajni uporabi zmanjšajo njihov terapevtski učinek, pa tudi učinek drugih zdravil. Presnovki številnih antihistaminikov se izločijo v 24 urah z urinom in le majhne količine se izločijo nespremenjene.

Neželeni učinki in kontraindikacije za imenovanje

Neželeni učinki, ki jih povzročajo zaviralci H 1 -receptorjev histaminske I generacije, so predstavljeni v tabeli. 19-4.

Tabela 19-4. Neželeni učinki antihistaminikov 1. generacije

Veliki odmerki zaviralcev histaminskih H 1 receptorjev lahko povzročijo vznemirjenost in epileptične napade, zlasti pri otrocih. Ob teh simptomih se barbituratov ne sme uporabljati, saj bo to povzročilo aditivni učinek in znatno depresijo dihalnega centra. Ciklizin * in klorciklizin * imata teratogen učinek, zato ju ne smemo uporabljati za bruhanje pri nosečnicah.

Interakcija z zdravili

Blokatorji H1-receptorjev histamina I generacije okrepijo učinke narkotičnih analgetikov, etanola, hipnotikov, pomirjeval. Lahko poveča učinek stimulansov osrednjega živčevja pri otrocih. Pri dolgotrajni uporabi ta zdravila zmanjšajo učinkovitost steroidov, antikoagulantov, fenilbutazona (butadiona *) in drugih zdravil, ki se presnavljajo v jetrih. Njihova kombinirana uporaba z antiholinergiki lahko povzroči prekomerno povečanje njihovih učinkov. Zaviralci MAO povečajo učinek antihistaminskih zdravil. Nekatera zdravila prve generacije okrepijo učinke epinefrina in noradrenalina na srčno-žilni sistem. Blokatorji H1-receptorjev histaminske I generacije so predpisani za preprečevanje kliničnih simptomov alergij, zlasti rinitisa, ki pogosto spremlja atopično bronhialno astmo, za lajšanje anafilaktičnega šoka.

Antihistaminiki II in III generacije

Zdravila druge generacije vključujejo terfenadin *, astemizol *, cetirizin, mekipazin *, feksofenadin, loratadin, ebastin in tretjo generacijo zaviralcev histaminskih H 1 receptorjev - feksofenadin (telfast *).

Razlikujemo lahko naslednje značilnosti blokatorjev H1-receptorjev histaminskih II in III generacije:

Visoka specifičnost in visoka afiniteta za H1-receptorje histamina v odsotnosti vpliva na serotoninske in m-holinergične receptorje;

Hiter nastop kliničnega učinka in trajanje delovanja, ki ga običajno dosežemo z visoko stopnjo povezanosti z beljakovinami, kopičenjem zdravil ali njihovega presnovka v telesu in zapoznelim izločanjem;

Minimalna sedacija pri uporabi zdravil v terapevtskih odmerkih; nekateri bolniki lahko doživijo zmerno zaspanost, kar je redko razlog za prekinitev zdravljenja;

Pomanjkanje tahifilaksije pri dolgotrajni uporabi;

Sposobnost blokiranja kalijevih kanalov celic srčnega prevodnega sistema, kar je povezano s podaljšanjem intervala Q-T in srčne aritmije (ventrikularna tahikardija piruetnega tipa).

Tabela 19-5 predstavlja primerjalno značilnost nekaterih blokatorjev H 1 -receptorjev histamin II generacije.

Tabela 19-5. Primerjalne značilnosti blokatorjev H1-histaminskih receptorjev II generacije

Konec mize. 19-5

Farmakodinamika blokatorjev histaminskih H-receptorjev II generacije

Astemizol * in terfenadin * nimata zaviralnega delovanja holina in β-adrenergičnih receptorjev. Astemizol * blokira α-adrenergične in serotoninske receptorje le v velikih odmerkih. Blokatorji H1-receptorjev histamin II generacije imajo šibek terapevtski učinek pri bronhialni astmi, saj na gladke mišice bronhijev in bronhialnih žlez ne vpliva le histamin, ampak tudi levkotrieni, faktor aktivacije trombocitov, citokini in drugi mediatorji, ki povzročijo razvoj bolezni. Uporaba samo blokatorjev histaminskih H 1 receptorjev ne zagotavlja popolnega lajšanja alergijskega bronhospazma.

Značilnosti farmakokinetike blokatorjev H1-receptorjev generacije histamina II Vsi blokatorji H1-receptorjev generacije histamina II delujejo dolgo (24-48 ur), čas za razvoj učinka pa je kratek - 30-60 minut. Približno 80 % astemizola * se sprosti 14 dni po zadnjem odmerku, terfenadina * pa po 12 dneh. Kumulativni učinek teh zdravil, ki poteka brez spreminjanja funkcij centralnega živčnega sistema, omogoča njihovo široko uporabo v ambulantni praksi pri bolnikih s senenim nahodom, urtikarijo, rinitisom, nevrodermatitisom itd. Blokatorji H1-receptorjev histamin II generacije se uporabljajo pri zdravljenju bolnikov z bronhialno astmo z individualno izbiro odmerkov.

Za blokatorje H1-receptorjev histamin II generacije je kardiotoksični učinek značilen v različni meri zaradi

cade kalijevih kanalčkov kardiomiocitov in izraženo s podaljšanjem intervala Q-T in aritmija na elektrokardiogramu.

Tveganje za ta neželeni učinek se poveča s kombinacijo antihistaminikov z zaviralci izoencima citokroma P-450 3A4 (prilog 1.3): protiglivična zdravila (ketokonazol in intrakonazol*), makrolidi (eritromicin, oleandomicin in klaritromicin), serminalinautramin , pri pitju grenivkinega soka, pa tudi pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Kombinirana uporaba zgornjih makrolidov z astemizolom * in terfenadinom * v 10% primerov povzroči kardiotoksični učinek, povezan s podaljšanjem intervala Q-T. Azitromicin in diritromicin * sta makrolida, ki ne zavirata izoencima 3A4 in zato ne povzročata podaljšanja intervala Q-T med jemanjem z zaviralci H1-receptorjev histamina druge generacije.

Zgodovinsko gledano izraz "antihistaminiki" pomeni zdravila, ki blokirajo H1-histaminske receptorje, zdravila, ki delujejo na H2-histaminske receptorje (cimetidin, ranitidin, famotidin itd.), pa imenujemo zaviralci H2-histamina. Prvi se uporabljajo za zdravljenje alergijskih bolezni, drugi se uporabljajo kot antisekretorna sredstva.

Histamin, ta najpomembnejši posrednik različnih fizioloških in patoloških procesov v telesu, je bil kemično sintetiziran leta 1907. Kasneje so ga izolirali iz živalskih in človeških tkiv (Windaus A., Vogt W.). Še kasneje so bile določene njegove funkcije: izločanje želodca, delovanje nevrotransmiterjev v centralnem živčnem sistemu, alergijske reakcije, vnetja itd. Skoraj 20 let pozneje, leta 1936, so nastale prve snovi z antihistaminsko aktivnostjo (Bovet D., Staub A. ). In že v 60. letih je bila dokazana heterogenost receptorjev v telesu za histamin in ločili tri njihove podtipe: H1, H2 in H3, ki se razlikujejo po strukturi, lokalizaciji in fizioloških učinkih, ki izhajajo iz njihove aktivacije in blokade. Od takrat se začne aktivno obdobje sinteze in kliničnega testiranja različnih antihistaminikov.

Številne študije so pokazale, da histamin, ki deluje na receptorje dihal, oči in kože, povzroča značilne simptome alergij, antihistaminiki, ki selektivno blokirajo receptorje tipa H1, pa jih lahko preprečijo in zaustavijo.

Večina uporabljenih antihistaminikov ima številne specifične farmakološke lastnosti, ki jih označujejo kot ločeno skupino. Ti vključujejo naslednje učinke: antipruritične, dekongestivne, antispastične, antiholinergične, antiserotoninske, pomirjevalne in lokalne anestetike ter preprečevanje bronhospazma, ki ga povzroča histamin. Nekateri od njih niso posledica blokade histamina, temveč strukturnih značilnosti.

Antihistaminiki blokirajo delovanje histamina na receptorje H1 po mehanizmu kompetitivne inhibicije, njihova afiniteta za te receptorje pa je veliko manjša kot pri histaminih. Zato ta zdravila ne morejo izpodriniti histamina, vezanega na receptor, blokirajo le nezasedene ali sproščene receptorje. V skladu s tem so zaviralci H1 najučinkovitejši za preprečevanje takojšnjih alergijskih reakcij, v primeru, da se reakcija razvije, pa preprečijo sproščanje novih delov histamina.

Glede na kemično strukturo jih večina uvršča med amine, topne v maščobah, ki imajo podobno strukturo. Jedro (R1) je predstavljeno z aromatično in/ali heterociklično skupino in je povezano z molekulo dušika, kisika ali ogljika (X) z amino skupino. Jedro določa resnost antihistaminskega delovanja in nekatere lastnosti snovi. Če poznamo njegovo sestavo, je mogoče predvideti moč zdravila in njegove učinke, na primer sposobnost prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado.

Obstaja več klasifikacij antihistaminikov, čeprav nobena ni splošno sprejeta. Po eni izmed najbolj priljubljenih klasifikacij so antihistaminiki po času nastanka razdeljeni na zdravila prve in druge generacije. Zdravila prve generacije imenujemo tudi pomirjevala (zaradi prevladujočega stranskega učinka), za razliko od nesedativnih zdravil druge generacije. Trenutno je običajno razlikovati tretjo generacijo: vključuje bistveno nova sredstva - aktivne presnovke, ki poleg najvišje antihistaminske aktivnosti nimajo sedativnega učinka in kardiotoksičnega delovanja, značilnega za zdravila druge generacije (glej).

Poleg tega so antihistaminiki glede na kemijsko strukturo (odvisno od X-vezi) razdeljeni v več skupin (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidina, fenotiazina, piperazina in piperidina).

Antihistaminiki prve generacije (pomirjevala). Vsi so dobro topni v maščobah in poleg H1-histamina blokirajo tudi holinergične, muskarinske in serotoninske receptorje. Kot konkurenčni blokatorji se reverzibilno vežejo na receptorje H1, kar vodi v uporabo precej velikih odmerkov. Zanje so najbolj značilne naslednje farmakološke lastnosti.

• Pomirjevalni učinek je določen z dejstvom, da večina antihistaminikov prve generacije, ki se zlahka raztopijo v lipidih, dobro prodre skozi krvno-možgansko pregrado in se veže na H1-receptorje v možganih. Morda je njihov pomirjevalni učinek blokiran centralne receptorje za serotonin in acetilholin. Stopnja manifestacije sedativnega učinka prve generacije se med zdravili in pri različnih bolnikih razlikuje od zmerne do hude in se poveča v kombinaciji z alkoholom in psihotropnimi zdravili. Nekatere se uporabljajo kot uspavalne tablete (doksilamin). Redko se namesto sedacije pojavi psihomotorična agitacija (pogosteje v srednjih terapevtskih odmerkih pri otrocih in pri visokih toksičnih odmerkih pri odraslih). Zaradi pomirjevalnega učinka večine zdravil ni mogoče uporabljati med delom, ki zahteva pozornost. Vsa zdravila prve generacije potencirajo učinek sedativov in hipnotikov, narkotičnih in nenarkotičnih analgetikov, monoaminooksidaze in zaviralcev alkohola.
• Anksiolitični učinek hidroksizina je lahko posledica zatiranja aktivnosti na določenih področjih subkortikalne regije osrednjega živčnega sistema.
• Atropinu podobne reakcije, povezane z antiholinergičnimi lastnostmi zdravil, so najbolj značilne za etanolamine in etilendiamine. Kažejo se s suhimi usti in nazofarinksa, zastajanjem urina, zaprtjem, tahikardijo in okvaro vida. Te lastnosti zagotavljajo učinkovitost obravnavanih sredstev za nealergijski rinitis. Hkrati lahko povečajo obstrukcijo pri bronhialni astmi (zaradi povečanja viskoznosti sputuma), povzročijo poslabšanje glavkoma in povzročijo obstrukcijo mehurja pri adenomu prostate itd.
• Antiemetični učinek in učinek proti črpanju je verjetno povezan tudi s centralnim antiholinergičnim delovanjem zdravil. Nekateri antihistaminiki (difenhidramin, prometazin, ciklizin, meklizin) zmanjšajo stimulacijo vestibularnih receptorjev in zavirajo delovanje labirinta, zato se lahko uporabljajo pri boleznih gibanja.
• Številni zaviralci H1-histamina zmanjšajo simptome parkinsonizma, ki je posledica centralne inhibicije učinkov acetilholina.
• Protitusivni učinek je najbolj značilen za difenhidramin, uresničuje se z neposrednim delovanjem na središče za kašelj v podolgovate meduli.
• Antiserotoninski učinek, ki je značilen predvsem za ciproheptadin, določa njegovo uporabo pri migrenskih glavobolih.
• Učinek α1-blokiranja s periferno vazodilatacijo, še posebej značilen za antihistaminike iz serije fenotiazinov, lahko pri občutljivih posameznikih povzroči prehodno znižanje krvnega tlaka.
• Lokalni anestetični (kokainu podoben) učinek je značilen za večino antihistaminikov (nastane zaradi zmanjšanja prepustnosti membran za natrijeve ione). Difenhidramin in prometazin sta močnejša lokalna anestetika kot novokain. Hkrati imajo sistemske učinke, podobne kinidinu, ki se kažejo s podaljšanjem refraktorne faze in razvojem ventrikularne tahikardije.
• Tahifilaksa: zmanjšanje antihistaminskega delovanja pri dolgotrajni uporabi, kar potrjuje potrebo po zamenjavi zdravil vsake 2-3 tedne.
• Treba je opozoriti, da se antihistaminiki prve generacije od druge generacije razlikujejo po kratkem času izpostavljenosti z relativno hitrim nastopom kliničnega učinka. Veliko jih je na voljo v parenteralni obliki. Vse našteto, pa tudi nizki stroški, določajo široko uporabo antihistaminikov danes.

Poleg tega so številne zadevne lastnosti omogočile, da so "stari" antihistaminiki zasedli svojo nišo pri zdravljenju določenih patologij (migrena, motnje spanja, ekstrapiramidne motnje, anksioznost, gibalna slabost itd.), ki niso povezane z alergijami. Veliko antihistaminikov prve generacije je del kombiniranih zdravil, ki se uporabljajo za prehlad, kot pomirjevala, hipnotiki in druge sestavine.

Najpogosteje uporabljeni so kloropiramin, difenhidramin, klemastin, ciproheptadin, prometazin, fenkarol in hidroksizin.

kloropiramin(suprastin) je eden izmed najbolj razširjenih sedativnih antihistaminikov. Ima pomembno antihistaminsko delovanje, periferni antiholinergični in zmeren antispazmodični učinek. V večini primerov je učinkovit za zdravljenje sezonskega in celoletnega alergijskega rinokonjunktivitisa, Quinckejevega edema, urtikarije, atopijskega dermatitisa, ekcema, srbenja različnih etiologij; v parenteralni obliki - za zdravljenje akutnih alergijskih stanj, ki zahtevajo nujno oskrbo. Zagotavlja široko paleto terapevtskih odmerkov, ki jih je treba uporabiti. Ne kopiči se v krvnem serumu, zato pri dolgotrajni uporabi ne povzroča prevelikega odmerjanja. Za Suprastin je značilen hiter začetek učinka in kratko trajanje (vključno s stranskim) delovanjem. V tem primeru se lahko kloropiramin kombinira z nesedativnimi zaviralci H1, da se podaljša trajanje antialergijskega delovanja. Suprastin je trenutno eden najbolje prodajanih antihistaminikov v Rusiji. To je objektivno povezano z dokazano visoko učinkovitostjo, obvladljivostjo njegovega kliničnega učinka, razpoložljivostjo različnih dozirnih oblik, vključno z injekcijskimi, in nizkimi stroški.

Difenhidramin, pri nas najbolj znan pod imenom difenhidramin, je eden prvih sintetiziranih H1-blokatorjev. Ima precej visoko antihistaminsko aktivnost in zmanjšuje resnost alergijskih in psevdoalergijskih reakcij. Zaradi pomembnega antiholinergičnega učinka deluje protikašalno, antiemetično in hkrati povzroča suhost sluznice, zastajanje urina. Zaradi svoje lipofilnosti difenhidramin daje izrazito sedacijo in se lahko uporablja kot hipnotik. Ima pomemben lokalni anestetični učinek, zaradi česar se včasih uporablja kot alternativa pri intoleranci na novokain in lidokain. Difenhidramin je na voljo v različnih dozirnih oblikah, tudi za parenteralno uporabo, kar je določilo njegovo široko uporabo v nujni terapiji. Vendar pa velik spekter stranskih učinkov, nepredvidljivost posledic in vplivov na centralni živčni sistem zahtevajo večjo pozornost pri njegovi uporabi in, če je mogoče, uporabi alternativnih sredstev.

Clemastin(tavegil) je zelo učinkovit antihistaminik, po učinku podoben difenhidraminu. Ima visoko antiholinergično aktivnost, vendar v manjši meri prodre skozi krvno-možgansko pregrado. Obstaja tudi v obliki injekcije, ki se lahko uporablja kot dodatno zdravilo za anafilaktični šok in angioedem, za preprečevanje in zdravljenje alergijskih in psevdoalergijskih reakcij. Znana pa je preobčutljivost na klemastin in druge antihistaminike s podobno kemično strukturo.

Ciproheptadin(peritol), skupaj z antihistaminikom, ima pomemben antiserotoninski učinek. V zvezi s tem se uporablja predvsem za nekatere oblike migrene, damping sindrom, kot sredstvo za povečanje apetita, z anoreksijo različnega izvora. Je zdravilo izbire pri prehladni urtikariji.

Prometazin(pipolfen) - izrazit učinek na centralni živčni sistem je določil njegovo uporabo pri Menierejevem sindromu, horeji, encefalitisu, morski bolezni in zračni bolezni kot antiemetika. V anesteziologiji se promethazin uporablja kot sestavina litičnih mešanic za potenciranje anestezije.

kifenadin(fenkarol) - ima manj antihistaminskega delovanja kot difenhidramin, vendar je zanj značilno tudi manjše prodiranje skozi krvno-možgansko pregrado, kar določa manjšo resnost njegovih sedativnih lastnosti. Poleg tega fencarol ne samo blokira histaminske H1 receptorje, ampak tudi zmanjša vsebnost histamina v tkivih. Uporablja se lahko pri razvoju tolerance na druge sedativne antihistaminike.

Hidroksizin(atarax) - kljub obstoječemu antihistaminskemu delovanju se ne uporablja kot antialergijsko sredstvo. Uporablja se kot anksiolitik, pomirjevalo, mišični relaksant in antipruritično sredstvo.

Tako imajo antihistaminiki prve generacije, ki vplivajo tako na H1 kot na druge receptorje (serotonin, centralne in periferne holinergične receptorje, a-adrenergične receptorje), različne učinke, kar je določilo njihovo uporabo v številnih stanjih. Toda resnost neželenih učinkov nam ne omogoča, da bi jih obravnavali kot zdravila prve izbire pri zdravljenju alergijskih bolezni. Izkušnje, pridobljene pri njihovi uporabi, so omogočile razvoj enosmernih zdravil - druge generacije antihistaminikov.

Antihistaminiki druge generacije (brez pomirjevala). Za razliko od prejšnje generacije skoraj nimajo sedativnih in antiholinergičnih učinkov, razlikujejo pa se po selektivnosti delovanja na H1 receptorje. Vendar pa je bil pri njih kardiotoksični učinek opažen v različni meri.

Najpogostejše zanje so naslednje lastnosti.

• Visoka specifičnost in visoka afiniteta za receptorje H1 brez učinka na holinske in serotoninske receptorje.
• Hiter začetek kliničnega učinka in trajanje delovanja. Podaljšanje je mogoče doseči zaradi visoke vezave na beljakovine, kopičenja zdravila in njegovih metabolitov v telesu ter zapoznelega izločanja.
• Minimalna sedacija pri uporabi zdravil v terapevtskih odmerkih. Pojasnjuje se s slabim prehodom krvno-možganske pregrade zaradi strukturnih značilnosti teh sredstev. Nekateri posebej občutljivi posamezniki lahko občutijo blago zaspanost, kar je redko razlog za prekinitev zdravila.
• Pomanjkanje tahifilaksije pri dolgotrajni uporabi.
• Sposobnost blokiranja kalijevih kanalov srčne mišice, kar je povezano s podaljšanjem intervala QT in motnjami srčnega ritma. Tveganje za ta stranski učinek se poveča s kombinacijo antihistaminikov s protiglivičnimi (ketokonazol in intrakonazol), makrolidi (eritromicin in klaritromicin), antidepresivi (fluoksetin, sertralin in paroksetin), z uporabo grenivkinega soka ter pri bolnikih s hudo delovanje jeter.
• Pomanjkanje parenteralnih oblik, vendar so nekatere od njih (azelastin, levokabastin, bamipin) na voljo kot lokalne oblike.

Spodaj so antihistaminiki druge generacije z najbolj značilnimi lastnostmi zanje.

Terfenadin- prvo antihistaminsko zdravilo brez depresivnega učinka na centralni živčni sistem. Njen nastanek leta 1977 je bil rezultat študije tako vrst histaminskih receptorjev kot značilnosti strukture in delovanja obstoječih H1-blokatorjev in je pomenil začetek razvoja nove generacije antihistaminikov. Trenutno se terfenadin uporablja vedno manj, kar je povezano z razkrito povečano sposobnostjo povzročanja smrtnih aritmij, povezanih s podaljšanjem intervala QT (torsade de pointes).

Astemizol- eno najdaljše delujočih zdravil v skupini (razpolovna doba njegovega aktivnega presnovka je do 20 dni). Zanj je značilna ireverzibilna vezava na H1 receptorje. Praktično nima pomirjevalnega učinka, ne vpliva na alkohol. Ker ima astemizol zapoznel učinek na potek bolezni, je v akutnem procesu njegova uporaba nepraktična, lahko pa je upravičena pri kroničnih alergijskih boleznih. Ker ima zdravilo sposobnost kopičenja v telesu, se poveča tveganje za nastanek resnih srčnih aritmij, včasih smrtnih. Zaradi teh nevarnih stranskih učinkov je bila prodaja astemizola v ZDA in nekaterih drugih državah ustavljena.

Acrivastin(Semprex) je zdravilo z visoko antihistaminsko aktivnostjo z minimalnim sedativnim in antiholinergičnim delovanjem. Značilnost njegove farmakokinetike je nizka hitrost presnove in odsotnost kumulacije. Acrivastin je prednosten v primerih, ko zaradi hitrega doseganja učinka in kratkotrajnega delovanja ni potrebe po trajnem antialergijskem zdravljenju, kar omogoča prilagodljiv režim odmerjanja.

Dimetenden(fenistil) - je najbližji antihistaminikom prve generacije, vendar se od njih razlikuje po precej manjši resnosti pomirjevalnega in muskarinskega učinka, večji antialergijski aktivnosti in trajanju delovanja.

Loratadin(klaritin) je eno najbolj kupovanih zdravil druge generacije, kar je povsem razumljivo in logično. Njegovo antihistaminsko delovanje je večje kot pri astemizolu in terfenadinu, zaradi večje moči vezave na periferne H1 receptorje. Zdravilo nima pomirjevalnega učinka in ne okrepi učinka alkohola. Poleg tega loratadin praktično ne sodeluje z drugimi zdravili in nima kardiotoksičnega učinka.

Naslednji antihistaminiki so lokalni pripravki in so namenjeni lajšanju lokalnih manifestacij alergij.

levokabastin(histimet) se uporablja kot kapljica za oko za zdravljenje od histamina odvisnega alergijskega konjunktivitisa ali kot pršilo za alergijski rinitis. Pri lokalni uporabi vstopi v sistemski krvni obtok v neznatnih količinah in nima neželenih učinkov na centralni živčni in kardiovaskularni sistem.

azelastin(allergodil) je zelo učinkovito zdravilo za zdravljenje alergijskega rinitisa in konjunktivitisa. Azelastin, ki se uporablja v obliki pršila za nos in kapljic za oko, je praktično brez sistemskega delovanja.

Drugi lokalni antihistaminik, bamipin (soventol) v obliki gela, je namenjen uporabi pri alergijskih kožnih lezijah, ki jih spremljajo srbenje, piki žuželk, opekline meduz, ozebline, sončne opekline in blage termične opekline.

Antihistaminiki tretje generacije (metaboliti). Njihova temeljna razlika je v tem, da so aktivni presnovki antihistaminikov prejšnje generacije. Njihova glavna značilnost je nezmožnost vplivanja na interval QT. Trenutno predstavljata dve zdravili - cetirizin in feksofenadin.

cetirizin(Zyrtec) je zelo selektiven antagonist perifernih H1 receptorjev. Je aktivni presnovek hidroksizina, ki ima veliko manj izrazit sedativni učinek. Cetirizin se v telesu skoraj ne presnavlja, hitrost njegovega izločanja pa je odvisna od delovanja ledvic. Njena značilnost je visoka sposobnost prodiranja v kožo in s tem njena učinkovitost pri zdravljenju kožnih manifestacij alergij. Cetirizin niti v poskusu niti na kliniki ni pokazal nobenega aritmogenega učinka na srce, kar je vnaprej določilo področje praktične uporabe metabolitnih zdravil in določilo nastanek novega zdravila - feksofenadina.

Feksofenadin(Telfast) je aktivni presnovek terfenadina. Feksofenadin se v telesu ne spremeni in njegova kinetika se ne spremeni z okvarjenim delovanjem jeter in ledvic. Ne vstopa v interakcije z zdravili, nima pomirjevalnega učinka in ne vpliva na psihomotorično aktivnost. V zvezi s tem je zdravilo odobreno za uporabo pri osebah, katerih dejavnosti zahtevajo večjo pozornost. Študija učinka feksofenadina na vrednost QT je tako v poskusu kot na kliniki pokazala popolno odsotnost kardiotropnega delovanja pri uporabi velikih odmerkov in pri dolgotrajni uporabi. Poleg tega, da je čim bolj varno, je to zdravilo dokazalo sposobnost lajšanja simptomov pri zdravljenju sezonskega alergijskega rinitisa in kronične idiopatske urtikarije. Tako je zaradi značilnosti farmakokinetike, varnostnega profila in visoke klinične učinkovitosti feksofenadin trenutno najbolj obetaven antihistaminik.

Torej, v arzenalu zdravnika je zadostno število antihistaminikov z različnimi lastnostmi. Vendar je treba spomniti, da zagotavljajo le simptomatsko lajšanje alergij. Poleg tega lahko glede na specifično situacijo uporabljate tako različna zdravila kot njihove različne oblike. Prav tako je pomembno, da se zdravnik spomni na varnost antihistaminikov.

Tri generacije antihistaminikov (trgovska imena v oklepajih)

1. generacija	2. generacija	III generacija
Difenhidramin (difenhidramin, benadryl, alergin) Clemastin (tavegil) doksilamin (dekaprin, donormil) Difenilpiralin bromodifenhidramin Dimenhidrinat (dedalon, dramamin) Kloropiramin (Suprastin) pirilamin Antazolin Mepiramin bromfeniramin Klorofeniramin Deksklorfeniramin feniramin (Avil) Mebhidrolin (diazolin) kifenadin (fenkarol) Sevifenadin (bikarfen) Prometazin (Phenergan, Diprazin, Pipolfen) trimeprazin (teralen) oksomemazin Alimemazin ciklizin hidroksizin (ataraks) meklizin (bonin) ciproheptadin (peritol)	Acrivastin (Semprex) Astemizol (gismanal) Dimetinden (fenistil) Oxatomid (tinset) Terfenadin (bronal, histadin) azelastin (alergodil) levokabastin (histimet) mizolastin loratadin (klaritin) epinastin (alezija) Ebastin (Kestin) Bamipin (soventol)	cetirizin (zirtec) Feksofenadin (Telfast)

Razvrstitev antihistaminikov

Obstaja več klasifikacij antihistaminikov, čeprav nobena ni splošno sprejeta. Po eni izmed najbolj priljubljenih klasifikacij so antihistaminiki po času nastanka razdeljeni na zdravila prve in druge generacije. Zdravila prve generacije imenujemo tudi pomirjevala (zaradi prevladujočega stranskega učinka), za razliko od nesedativnih zdravil druge generacije. Trenutno je običajno razlikovati tretjo generacijo: vključuje bistveno nova zdravila - aktivne presnovke, ki poleg najvišje antihistaminske aktivnosti kažejo odsotnost pomirjevalnega učinka in kardiotoksičnega delovanja, značilnega za zdravila druge generacije (glej tabelo 1.2).

Poleg tega so antihistaminiki glede na kemijsko strukturo (odvisno od X-vezi) razdeljeni v več skupin (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidina, fenotiazina, piperazina in piperidina).

Antihistaminiki prve generacije (pomirjevala).

Vsi so dobro topni v maščobah in poleg H1-histamina blokirajo tudi holinergične, muskarinske in serotoninske receptorje. Kot konkurenčni blokatorji se reverzibilno vežejo na receptorje H1, kar vodi v uporabo precej velikih odmerkov. Čeprav vsa ta zdravila hitro (običajno v 15-30 minutah) lajšajo simptome alergije, imajo večina izrazit pomirjevalni učinek in lahko povzročijo neželene reakcije v priporočenih odmerkih ter medsebojno delujejo z drugimi zdravili. Zanje so najbolj značilne naslednje farmakološke lastnosti.

· Sedativni učinek, ki ga določa dejstvo, da večina antihistaminikov prve generacije, ki se zlahka raztopijo v lipidih, dobro prodrejo v krvno-možgansko pregrado in se vežejo na H1-receptorje možganov. Morda je njihov pomirjevalni učinek blokiran centralne receptorje za serotonin in acetilholin. Stopnja manifestacije sedativnega učinka prve generacije se med zdravili in pri različnih bolnikih razlikuje od zmerne do hude in se poveča v kombinaciji z alkoholom in psihotropnimi zdravili. Nekatere se uporabljajo kot uspavalne tablete (doksilamin). Redko se namesto sedacije pojavi psihomotorična agitacija (pogosteje v srednjih terapevtskih odmerkih pri otrocih in pri visokih toksičnih odmerkih pri odraslih). Zaradi pomirjevalnega učinka večine zdravil ni mogoče uporabljati med delom, ki zahteva pozornost.

· Anksiolitični učinek hidroksizina je lahko posledica zatiranja aktivnosti na določenih območjih subkortikalne regije osrednjega živčnega sistema.

· Atropinu podobne reakcije, povezane z antiholinergičnimi lastnostmi zdravil, so najbolj značilne za etanolamine in etilendiamine. Kažejo se s suhimi usti in nazofarinksa, zastajanjem urina, zaprtjem, tahikardijo in okvaro vida. Te lastnosti zagotavljajo učinkovitost obravnavanih sredstev za nealergijski rinitis. Hkrati lahko povečajo obstrukcijo pri bronhialni astmi (zaradi povečanja viskoznosti sputuma), povzročijo poslabšanje glavkoma in povzročijo obstrukcijo mehurja pri adenomu prostate itd.

· Antiemetični učinek in učinek proti črpanju je verjetno povezan tudi s centralnim antiholinergičnim delovanjem zdravil. Nekateri antihistaminiki (difenhidramin, prometazin, ciklizin, meklizin) zmanjšajo stimulacijo vestibularnih receptorjev in zavirajo delovanje labirinta, zato se lahko uporabljajo pri boleznih gibanja.

· Številni zaviralci H1-histamina zmanjšujejo simptome parkinsonizma, ki je posledica centralne inhibicije učinkov acetilholina.

· Antitusivno delovanje je najbolj značilno za difenhidramin, uresničuje se z neposrednim delovanjem na središče za kašelj v podolgovate meduli.

· Antiserotoninski učinek, ki je predvsem značilen za ciproheptadin, določa njegovo uporabo pri migrenskih glavobolih.

B1-blokirni učinek s periferno vazodilatacijo, zlasti značilen za antihistaminike iz serije fenotiazinov, lahko pri občutljivih posameznikih povzroči prehodno znižanje krvnega tlaka.

· Lokalni anestetični (kokainu podoben) učinek je značilen za večino antihistaminikov (nastane zaradi zmanjšanja prepustnosti membran za natrijeve ione). Difenhidramin in prometazin sta močnejša lokalna anestetika kot novokain. Hkrati imajo sistemske učinke, podobne kinidinu, ki se kažejo s podaljšanjem refraktorne faze in razvojem ventrikularne tahikardije.

· Tahifilaksa: zmanjšanje antihistaminskega delovanja pri dolgotrajni uporabi, kar potrjuje potrebo po zamenjavi zdravil vsake 2-3 tedne.

· Opozoriti je treba, da se antihistaminiki prve generacije razlikujejo od druge generacije po kratkem času izpostavljenosti z relativno hitrim nastopom kliničnega učinka. Veliko jih je na voljo v parenteralni obliki. Vse našteto, pa tudi nizki stroški, določajo široko uporabo antihistaminikov danes.

Poleg tega so številne zadevne lastnosti omogočile, da so "stari" antihistaminiki zasedli svojo nišo pri zdravljenju določenih patologij (migrena, motnje spanja, ekstrapiramidne motnje, anksioznost, gibalna slabost itd.), ki niso povezane z alergijami. Veliko antihistaminikov prve generacije je del kombiniranih zdravil, ki se uporabljajo za prehlad, kot pomirjevala, hipnotiki in druge sestavine.

Najpogosteje uporabljeni so kloropiramin, difenhidramin, klemastin, ciproheptadin, prometazin, fenkarol in hidroksizin.

Kloropiramin (Suprastin) je eden najpogosteje uporabljenih sedativnih antihistaminikov. Ima pomembno antihistaminsko delovanje, periferni antiholinergični in zmeren antispazmodični učinek. V večini primerov je učinkovit za zdravljenje sezonskega in celoletnega alergijskega rinokonjunktivitisa, Quinckejevega edema, urtikarije, atopijskega dermatitisa, ekcema, srbenja različnih etiologij; v parenteralni obliki - za zdravljenje akutnih alergijskih stanj, ki zahtevajo nujno oskrbo. Zagotavlja široko paleto terapevtskih odmerkov, ki jih je treba uporabiti. Ne kopiči se v krvnem serumu, zato pri dolgotrajni uporabi ne povzroča prevelikega odmerjanja. Za Suprastin je značilen hiter začetek učinka in kratko trajanje (vključno s stranskim) delovanjem. V tem primeru se lahko kloropiramin kombinira z nesedativnimi zaviralci H1, da se podaljša trajanje antialergijskega delovanja. Suprastin je trenutno eden najbolje prodajanih antihistaminikov v Rusiji. To je objektivno povezano z dokazano visoko učinkovitostjo, obvladljivostjo njegovega kliničnega učinka, razpoložljivostjo različnih dozirnih oblik, vključno z injekcijskimi, in nizkimi stroški.

Difenhidramin, pri nas najbolj znan kot difenhidramin, je eden prvih sintetiziranih zaviralcev H1. Ima precej visoko antihistaminsko aktivnost in zmanjšuje resnost alergijskih in psevdoalergijskih reakcij. Zaradi pomembnega antiholinergičnega učinka deluje protikašalno, antiemetično in hkrati povzroča suhost sluznice, zastajanje urina. Zaradi svoje lipofilnosti difenhidramin daje izrazito sedacijo in se lahko uporablja kot hipnotik. Ima pomemben lokalni anestetični učinek, zaradi česar se včasih uporablja kot alternativa pri intoleranci na novokain in lidokain. Difenhidramin je na voljo v različnih dozirnih oblikah, tudi za parenteralno uporabo, kar je določilo njegovo široko uporabo v nujni terapiji. Vendar pa velik spekter stranskih učinkov, nepredvidljivost posledic in vplivov na centralni živčni sistem zahtevajo večjo pozornost pri njegovi uporabi in, če je mogoče, uporabi alternativnih sredstev.

Clemastin (tavegil) je zelo učinkovit antihistaminik, po učinku podoben difenhidraminu. Ima visoko antiholinergično aktivnost, vendar v manjši meri prodre skozi krvno-možgansko pregrado. Obstaja tudi v obliki injekcije, ki se lahko uporablja kot dodatno zdravilo za anafilaktični šok in angioedem, za preprečevanje in zdravljenje alergijskih in psevdoalergijskih reakcij. Znana pa je preobčutljivost na klemastin in druge antihistaminike s podobno kemično strukturo.

Ciproheptadin (peritol) ima skupaj z antihistaminikom pomemben antiserotoninski učinek. V zvezi s tem se uporablja predvsem za nekatere oblike migrene, damping sindrom, kot sredstvo za povečanje apetita, z anoreksijo različnega izvora. Je zdravilo izbire pri prehladni urtikariji.

Prometazin (pipolfen) - izrazit učinek na centralni živčni sistem je določil njegovo uporabo pri Menierejevem sindromu, horeji, encefalitisu, morski bolezni in zračni bolezni kot antiemetika. V anesteziologiji se promethazin uporablja kot sestavina litičnih mešanic za potenciranje anestezije.

Kifenadin (fenkarol) - ima manj antihistaminskega delovanja kot difenhidramin, vendar je zanj značilno tudi manjše prodiranje skozi krvno-možgansko pregrado, kar določa manjšo resnost njegovih sedativnih lastnosti. Poleg tega fencarol ne samo blokira histaminske H1 receptorje, ampak tudi zmanjša vsebnost histamina v tkivih. Uporablja se lahko pri razvoju tolerance na druge sedativne antihistaminike.

Hidroksizin (ataraks) - kljub antihistaminskemu delovanju se ne uporablja kot antialergijsko sredstvo. Uporablja se kot anksiolitik, pomirjevalo, mišični relaksant in antipruritično sredstvo.

Tako imajo antihistaminiki prve generacije, ki vplivajo tako na H1 kot na druge receptorje (serotonin, centralne in periferne holinergične receptorje, a-adrenergične receptorje), različne učinke, kar je določilo njihovo uporabo v številnih stanjih. Toda resnost neželenih učinkov nam ne omogoča, da bi jih obravnavali kot zdravila prve izbire pri zdravljenju alergijskih bolezni. Izkušnje, pridobljene pri njihovi uporabi, so omogočile razvoj enosmernih zdravil - druge generacije antihistaminikov.

Antihistaminiki druge generacije (brez pomirjevala). Za razliko od prejšnje generacije skoraj nimajo sedativnih in antiholinergičnih učinkov, razlikujejo pa se po selektivnosti delovanja na H1 receptorje. Vendar pa je bil pri njih kardiotoksični učinek opažen v različni meri.

Najpogostejše zanje so naslednje lastnosti.

· Visoka specifičnost in visoka afiniteta za H1 receptorje brez učinka na holinske in serotoninske receptorje.

· Hiter začetek kliničnega učinka in trajanje delovanja. Podaljšanje je mogoče doseči zaradi visoke vezave na beljakovine, kopičenja zdravila in njegovih metabolitov v telesu ter zapoznelega izločanja.

· Minimalna sedacija pri uporabi zdravil v terapevtskih odmerkih. Pojasnjuje se s slabim prehodom krvno-možganske pregrade zaradi strukturnih značilnosti teh sredstev. Nekateri posebej občutljivi posamezniki lahko občutijo blago zaspanost, kar je redko razlog za prekinitev zdravila.

· Odsotnost tahifilaksije pri dolgotrajni uporabi.

· Sposobnost blokiranja kalijevih kanalčkov srčne mišice, kar je povezano s podaljšanjem intervala QT in motnjami srčnega ritma. Tveganje za ta stranski učinek se poveča s kombinacijo antihistaminikov s protiglivičnimi (ketokonazol in intrakonazol), makrolidi (eritromicin in klaritromicin), antidepresivi (fluoksetin, sertralin in paroksetin), z uporabo grenivkinega soka ter pri bolnikih s hudo delovanje jeter.

· Pomanjkanje parenteralnih oblik, vendar so nekatere od njih (azelastin, levokabastin, bamipin) na voljo kot lokalne oblike.

Spodaj so antihistaminiki druge generacije z najbolj značilnimi lastnostmi zanje.

Terfenadin je prvo antihistaminsko zdravilo, ki nima depresivnega učinka na centralni živčni sistem. Njen nastanek leta 1977 je bil rezultat študije tako vrst histaminskih receptorjev kot značilnosti strukture in delovanja obstoječih H1-blokatorjev in je pomenil začetek razvoja nove generacije antihistaminikov. Trenutno se terfenadin uporablja vedno manj, kar je povezano z razkrito povečano sposobnostjo povzročitve smrtnih aritmij, povezanih s podaljšanjem intervala QT. Astemizol je eno najdaljše delujočih zdravil v skupini (razpolovna doba njegovega aktivnega presnovka je do 20 dni). Zanj je značilna ireverzibilna vezava na H1 receptorje. Praktično nima pomirjevalnega učinka, ne vpliva na alkohol. Ker ima astemizol zapoznel učinek na potek bolezni, je v akutnem procesu njegova uporaba nepraktična, lahko pa je upravičena pri kroničnih alergijskih boleznih. Ker ima zdravilo sposobnost kopičenja v telesu, se poveča tveganje za nastanek resnih srčnih aritmij, včasih smrtnih. Zaradi teh nevarnih stranskih učinkov je bila prodaja astemizola v ZDA in nekaterih drugih državah ustavljena.

Akrivastin (Semprex) je zdravilo z visoko antihistaminsko aktivnostjo z minimalnim sedativnim in antiholinergičnim delovanjem. Značilnost njegove farmakokinetike je nizka hitrost presnove in odsotnost kumulacije. Acrivastin je prednosten v primerih, ko zaradi hitrega doseganja učinka in kratkotrajnega delovanja ni potrebe po trajnem antialergijskem zdravljenju, kar omogoča prilagodljiv režim odmerjanja.

Dimetenden (fenistil) je najbližji antihistaminikom prve generacije, vendar se od njih razlikuje po precej manjši izraženosti pomirjevalnega in muskarinskega učinka, večji antialergijski aktivnosti in trajanju delovanja.

Loratadin (klaritin) je eno najbolj kupovanih zdravil druge generacije, kar je povsem razumljivo in logično. Njegovo antihistaminsko delovanje je večje kot pri astemizolu in terfenadinu, zaradi večje moči vezave na periferne H1 receptorje. Zdravilo nima pomirjevalnega učinka in ne okrepi učinka alkohola. Poleg tega loratadin praktično ne sodeluje z drugimi zdravili in nima kardiotoksičnega učinka.

Naslednji antihistaminiki so lokalni pripravki in so namenjeni lajšanju lokalnih manifestacij alergij.

Levocabastin (histimet) se uporablja v obliki kapljic za oko za zdravljenje od histamina odvisnega alergijskega konjunktivitisa ali kot pršilo za alergijski rinitis. Pri lokalni uporabi vstopi v sistemski krvni obtok v neznatnih količinah in nima neželenih učinkov na centralni živčni in kardiovaskularni sistem.

Azelastin (alergodil) je zelo učinkovito zdravilo za zdravljenje alergijskega rinitisa in konjunktivitisa. Azelastin, ki se uporablja v obliki pršila za nos in kapljic za oko, je praktično brez sistemskega delovanja.

Drugi lokalni antihistaminik, bamipin (soventol) v obliki gela, je namenjen uporabi pri alergijskih kožnih lezijah, ki jih spremljajo srbenje, piki žuželk, opekline meduz, ozebline, sončne opekline in blage termične opekline.

Antihistaminiki tretje generacije (metaboliti).

Njihova temeljna razlika je v tem, da so aktivni presnovki antihistaminikov prejšnje generacije. Njihova glavna značilnost je nezmožnost vplivanja na interval QT. Trenutno predstavljata dve zdravili - cetirizin in feksofenadin.

Cetirizin (zirtec) je zelo selektiven antagonist perifernih H1 receptorjev. Je aktivni presnovek hidroksizina, ki ima veliko manj izrazit sedativni učinek. Cetirizin se v telesu skoraj ne presnavlja, hitrost njegovega izločanja pa je odvisna od delovanja ledvic. Njena značilnost je visoka sposobnost prodiranja v kožo in s tem njena učinkovitost pri zdravljenju kožnih manifestacij alergij. Cetirizin niti v poskusu niti na kliniki ni pokazal nobenega aritmogenega učinka na srce, kar je vnaprej določilo področje praktične uporabe metabolitnih zdravil in določilo nastanek novega zdravila - feksofenadina.

Feksofenadin (Telfast) je aktivni presnovek terfenadina. Feksofenadin se v telesu ne spremeni in njegova kinetika se ne spremeni z okvarjenim delovanjem jeter in ledvic. Ne vstopa v interakcije z zdravili, nima pomirjevalnega učinka in ne vpliva na psihomotorično aktivnost. V zvezi s tem je zdravilo odobreno za uporabo pri osebah, katerih dejavnosti zahtevajo večjo pozornost. Študija učinka feksofenadina na vrednost QT je tako v poskusu kot na kliniki pokazala popolno odsotnost kardiotropnega delovanja pri uporabi velikih odmerkov in pri dolgotrajni uporabi. Poleg tega, da je čim bolj varno, je to sredstvo dokazalo sposobnost lajšanja simptomov pri zdravljenju sezonskega alergijskega rinitisa in kronične idiopatske urtikarije. Tako je zaradi značilnosti farmakokinetike, varnostnega profila in visoke klinične učinkovitosti feksofenadin trenutno najbolj obetaven antihistaminik.

Torej, v arzenalu zdravnika je zadostno število antihistaminikov z različnimi lastnostmi. Vendar je treba spomniti, da zagotavljajo le simptomatsko lajšanje alergij. Poleg tega lahko glede na specifično situacijo uporabljate tako različna zdravila kot njihove različne oblike. Prav tako je pomembno, da se zdravnik spomni na varnost antihistaminikov.

Tabela 1.2

Tri generacije antihistaminikov (trgovska imena v oklepajih)
1. generacija	2. generacija	III generacija
Difenhidramin (difenhidramin, benadryl, alergin) Clemastin (tavegil) doksilamin (dekaprin, donormil) Difenilpiralin bromodifenhidramin Dimenhidrinat (dedalon, dramamin) kloropiramin (suprastin) pirilamin Antazolin Mepiramin bromfeniramin Klorofeniramin Deksklorfeniramin feniramin (avil) Mebhidrolin (diazolin) kifenadin (fenkarol) Sevifenadin (bikarfen) Prometazin (fenergan, diprazin, pipolfen) trimeprazin (teralen) oksomemazin Alimemazin ciklizin hidroksizin (ataraks) meklizin (bonin) ciproheptadin (peritol)	Acrivastin (Semprex) Astemizol (gismanal) Dimetinden (fenistil) oksatomid (tinset) Terfenadin (bronal, histadin) azelastin (alergodil) levokabastin (histimet) mizolastin loratadin (klaritin) epinastin (alezija) Ebastin (Kestin) Bamipin (soventol) cetirizin (zirtec)	Feksofenadin (Telfast) Deloratadin (erius) norastemizol (sepracor) Levocetirizin (ksizal) karbastin

Na podlagi pridobljenih podatkov je bilo ugotovljeno, da se antihistaminiki prve generacije uporabljajo kot nujna pomoč ob prvih znakih kakršne koli alergijske reakcije - srbenje, izpuščaji in začetni edem vek.

Za bolj selektivno delovanje v zvezi z alergijskimi reakcijami so bili pridobljeni H1-antihistaminiki tako imenovane druge generacije. Ta zdravila praktično ne vplivajo na centralni živčni sistem, ne povzročajo sedativnih in hipnotičnih učinkov in jih je mogoče predpisati podnevi.

Antihistaminiki tretje generacije (metaboliti). Njihova temeljna razlika je v tem, da so aktivni presnovki antihistaminikov prejšnje generacije.

Široko se uporabljajo kombinirani pripravki, ki vsebujejo antihistaminike H1, pomagajo tako pri alergijskih stanjih kot pri prehladu ali gripi.

Skupina antihistaminikov so sredstva, ki preprečujejo razvoj histaminskih učinkov z blokiranjem receptorjev H 1 (zaviralci H 1 ali antagonisti H 1). Histamin, ta najpomembnejši posrednik različnih fizioloških in patoloških procesov v telesu, je bil kemično sintetiziran leta 1907. Kasneje so ga izolirali iz živalskih in človeških tkiv (Windaus A., Vogt W.). Še kasneje so bile določene njegove funkcije: izločanje želodca, delovanje nevrotransmiterjev v centralnem živčnem sistemu, alergijske reakcije, vnetja itd. Skoraj 20 let pozneje, leta 1936, so nastale prve snovi z antihistaminsko aktivnostjo (Bovet D., Staub A. ). In že v 60. letih je bila dokazana heterogenost receptorjev v telesu za histamin in ločili tri njihove podtipe: H1, H2 in H3, ki se razlikujejo po strukturi, lokalizaciji in fizioloških učinkih, ki izhajajo iz njihove aktivacije in blokade. Od takrat se začne aktivno obdobje sinteze in kliničnega testiranja različnih antihistaminikov. Številne študije so pokazale, da histamin, ki deluje na receptorje dihal, oči in kože, povzroča značilne simptome alergij, antihistaminiki, ki selektivno blokirajo receptorje tipa H1, pa jih lahko preprečijo in zaustavijo. To poglavje obravnava prav takšna zdravila, ki jih običajno imenujemo antihistaminiki ali antihistaminiki.

Indikacije za uporabo v zobozdravstvu:

Lajšanje akutnih alergijskih reakcij blage stopnje;

Preprečevanje in zdravljenje kroničnih ponavljajočih se alergijskih bolezni.

Razvrstitev antihistaminikov. Razlikujemo tri generacije antihistaminikov glede na stopnjo selektivnosti in resnost afinitete za H 1 receptorje, trajanje blokade, značilnosti farmakokinetike in neželenih učinkov (tabela 22.1). Zdravila prve generacije imenujemo tudi pomirjevala (zaradi prevladujočega nezaželenega učinka), v nasprotju z nesedativnimi zdravili druge generacije. Trenutno je običajno razlikovati tretjo generacijo: vključuje bistveno nova zdravila - aktivne presnovke, ki poleg najvišje antihistaminske aktivnosti kažejo odsotnost pomirjevalnega učinka in kardiotoksičnega delovanja, značilnega za zdravila druge generacije. Poleg tega so antihistaminiki glede na kemijsko strukturo (odvisno od X-vezi) razdeljeni v več skupin (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidina, fenotiazina, piperazina in piperidina).

Tabela 22.1. Antihistaminiki

1. generacija	2. generacija	III generacija
Difenhidramin (difenhidramin, Benadryl, allergin) klemastina (tavegil) doksilamina (decaprine, donormil) (phenylpyralin) Bromodiphenhydramine dimenhidrinat (dedalon, dramamine) Chloropyramine (suprastin) bromfeniramina Chloropheniramine Phynexylamine (fenergan, diprazine, pipolfen) trimeprazina (teralen) Oxomemazine alimemazina ciklizina hidroksizina (ataraks) meklizin (bonin) ciproheptadin (peritol)	Acrivastin (Semprex) Astemizol (Gismanal) Dimetinden (Fenistil) Oxatomide (Tinset) Terfenadin (Bronal, Histadine) Azelastin (Allergodil) Levocabastine (Histimet) Mizolastin Loratadin (Claritin) Epinastin (Alezion)	Cetirizin (Zyrtec) Feksofenadin (Telfast) Desloratadin (Erius)

Večina antihistaminikov se po svoji kemični strukturi uvršča med amine, topne v maščobah, ki imajo podobno strukturo. Jedro (R1) je predstavljeno z aromatično in/ali heterociklično skupino in je povezano z molekulo dušika, kisika ali ogljika (X) z amino skupino. Jedro določa resnost antihistaminskega delovanja in nekatere lastnosti snovi. Če poznamo njegovo sestavo, je mogoče predvideti moč zdravila in njegove učinke, na primer sposobnost prodiranja skozi krvno-možgansko pregrado.

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki.

Večina zaviralcev H 1 je konkurenčno antagonisti histamina. Izjema sta terfenadin (v odmerkih, ki presegajo terapevtske) in astemizol (že v terapevtskih odmerkih), ki se zelo počasi sproščata iz povezave z H1 receptorji in zato kažeta lastnosti nekonkurenčno antagonisti. Blokatorji H1 receptorjev ne morejo izpodriniti histamina iz že oblikovane povezave z receptorjem, ampak blokirajo le proste, saj imajo manjšo afiniteto do specifičnih receptorjev kot sam histamin in zato učinkoviteje delujejo pri preprečevanju alergij. reakcij kot pri njihovem olajšanju.

Antihistaminiki imajo različno stopnjo selektivnosti za različne podtipe histaminskih receptorjev, vendar jih večina klinično pomembno odpravi učinke histamina, ki jih povzroča aktivacija H1 receptorjev. Vpliv na druge podtipe je bistveno manjši ali skoraj nič.

Številna zdravila te skupine, zlasti 1. generacije, ki imajo najšibkejšo afiniteto za H 1 receptorje, so sposobna blokirati receptorje drugih fizioloških mediatorjev (serotonin, m-holinergični, nadledvični) tudi v terapevtskih odmerkih, kar povzroča številne dodatne učinki v večini primerov nezaželeni. Zdravila prve generacije blokirajo tudi natrijeve kanale in imajo zaradi tega izrazit lokalni anestetični učinek. Obstajajo dokazi, da antihistaminiki tretje generacije ne le blokirajo H1 receptorje, ampak so do neke mere tudi večnamenska antialergijska sredstva, saj lahko dodatno stabilizirajo mastocite, ki so tarče alergij, preprečujejo njihovo aktivacijo in vpletenost v alergijski proces. .

Glavni terapevtski učinki. Antihistaminiki imajo širok spekter terapevtskih učinkov, saj je histamin posrednik velikega števila reakcij v človeškem telesu. Akumulira in shranjuje v zrncah mastocitov, bazofilih in trombocitih ter se iz njih sprošča pod vplivom imunoloških in neimunoloških dražljajev. Poleg tega histamin deluje kot nevrotransmiter, ki izvaja nevroendokrini nadzor, uravnavanje delovanja srčno-žilnega sistema, termoregulacijo in proces vzbujanja. Do danes so bili identificirani trije podtipi histaminsko občutljivih receptorjev (H-receptorjev), katerih aktivacija vodi do različnih učinkov.

Histamin je najpomembnejši mediator alergijskih in anafilaktoidnih (psevdoalergijskih) reakcij. Pri teh reakcijah se učinki histamina realizirajo z delovanjem na H 1 receptorje. Sproščanje histamina iz mastocitov in bazofilcev pod vplivom provocirajočih dejavnikov vodi do znižanja krvnega tlaka, tahikardije, bronhialne obstrukcije, značilnih kožnih manifestacij - lokalnega edema (mehurji), zvišane telesne temperature in zardevanja kože (ti " trojni" odziv), srbenje. Pri nosečnicah je zaradi povečanega tonusa mišic maternice možna prekinitev nosečnosti. V patogenezi alergijskih reakcij imajo poleg histamina pomembno vlogo tudi bradikinin, prostaglandini, levkotrieni, faktor aktivacije trombocitov in drugi mediatorji.

Antihistaminiki se uporabljajo pri zdravljenju akutnih in kroničnih alergijskih bolezni ter psevdoalergijskih reakcij. Zaradi blokade H 1 -receptorjev odpravljajo edeme, hipertermijo in hiperemijo tkiva, pruritus, žilne učinke, bronhospazem. Njihova sposobnost odpravljanja bronhospazma, ki ga povzroča histamin, ni bistvena pri zdravljenju bolnikov z bronhialno astmo, kjer so v patogenetski mehanizem vključeni številni drugi mediatorji in biološko aktivne snovi. Poleg tega lahko zgostitev sputuma, opažena pri uporabi mnogih od njih, povzroči poslabšanje bronhialne obstrukcije.

Sočasna blokada ne le histaminskih receptorjev, ampak tudi številnih drugih receptorjev, ki je najbolj izrazita pri zdravilih 1. generacije, se kaže v določenem spektru neželenih učinkov na centralni živčni sistem, srčno-žilni, sečni in prebavni sistem. .