Zdravilo se vnese v telo, da bi imelo kakršen koli terapevtski učinek. Vendar pa telo vpliva tudi na zdravilo in posledično lahko vstopi v določene dele telesa ali pa tudi ne, preide ali ne preide določene ovire, spremeni ali obdrži svojo kemično strukturo, na določene načine zapusti telo. Vse faze gibanja zdravila skozi telo in procesi, ki se pojavljajo z zdravilom v telesu, so predmet preučevanja posebnega oddelka farmakologije, ki se imenuje farmakokinetika.
Obstajajo štiri glavne stopnje farmakokinetika zdravila - absorpcija, distribucija, presnova in izločanje.
Sesanje- proces vstopa zdravila od zunaj v krvni obtok. Absorpcija zdravil se lahko pojavi z vseh telesnih površin – kože, sluznice, s površine pljuč; pri peroralnem zaužitju pride do vstopa zdravil iz prebavil v kri z uporabo mehanizmov absorpcije hranil. Povedati je treba, da se zdravila, ki imajo dobro topnost v maščobah (lipofilna zdravila) in imajo majhno molekulsko maso, najbolje absorbirajo v prebavilih. Makromolekularna sredstva in snovi, netopne v maščobah, se praktično ne absorbirajo v prebavilih, zato jih je treba dajati na druge načine, na primer v obliki injekcij.
Ko zdravilo vstopi v kri, se začne naslednja faza - distribucijo. To je proces prodiranja zdravila iz krvi v organe in tkiva, kjer se najpogosteje nahajajo celične tarče njihovega delovanja. Porazdelitev snovi je hitrejša in lažja, bolj je topna v maščobah, kot v fazi absorpcije, in manjša je njena molekulska masa. Vendar pa je v večini primerov porazdelitev zdravila po organih in tkivih telesa neenakomerna: več zdravil pride v nekatera tkiva, manj pa v druga. Razlogov za to je več, eden od njih je obstoj tako imenovanih tkivnih ovir v telesu. Tkivne pregrade ščitijo pred vstopom tujih snovi (vključno z zdravili) v določena tkiva in preprečujejo poškodbe tkiva. Najpomembnejši sta krvno-možganska pregrada, ki preprečuje prodiranje zdravil v osrednji živčni sistem (CŽS), in hematoplacentarna pregrada, ki ščiti telo ploda v maternici nosečnice. Tkivne pregrade seveda niso popolnoma neprepustne za vsa zdravila (sicer ne bi imeli zdravil, ki vplivajo na osrednje živčevje), bistveno pa spremenijo vzorec porazdelitve številnih kemikalij.
Naslednji korak v farmakokinetiki je metabolizem, to je sprememba kemične strukture zdravila. Glavni organ, kjer poteka presnova zdravil, so jetra. V jetrih se zaradi presnove zdravilna snov v večini primerov pretvori iz biološko aktivne v biološko neaktivno spojino. Tako imajo jetra antitoksične lastnosti proti vsem tujim in škodljivim snovem, vključno z zdravili. Vendar pa v nekaterih primerih pride do nasprotnega procesa: zdravilna snov se iz neaktivnega "predzdravila" spremeni v biološko aktivno zdravilo. Nekatera zdravila se v telesu sploh ne presnavljajo in ostanejo nespremenjena.
Zadnji korak v farmakokinetiki je vzreja. Zdravilo in njegovi presnovni produkti se lahko izločajo na različne načine: skozi kožo, sluznico, pljuča, črevesje. Vendar pa je glavna pot izločanja velike večine zdravil skozi ledvice z urinom. Pomembno je omeniti, da je zdravilo v večini primerov pripravljeno za izločanje z urinom: med presnovo v jetrih ne izgubi samo biološke aktivnosti, ampak se tudi iz maščobe topne snovi spremeni v vodotopno.
Tako zdravilo preide skozi celotno telo, preden ga zapusti kot presnovke ali nespremenjeno. Intenzivnost farmakokinetičnih korakov se odraža v koncentraciji in trajanju prisotnosti učinkovine v krvi, kar pa določa moč farmakološkega učinka zdravila. V praksi je za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila pomembno določiti številne farmakokinetične parametre: hitrost povečanja količine zdravila v krvi, čas, da se doseže največjo koncentracijo, trajanje vzdrževanja. terapevtsko koncentracijo v krvi, koncentracijo zdravila in njegovih metabolitov v urinu, blatu, slini in drugih izločkih itd. .d. To počnejo specialisti - klinični farmakologi, ki so namenjeni pomagati lečečim zdravnikom izbrati optimalno taktiko farmakoterapije za posameznega bolnika.
Prva pomoč
Sestava kompletov za prvo pomoč se razlikuje za različna področja uporabe, vendar obstajajo splošna načela za njihovo izpolnjevanje. Sestava običajno vključuje:
- Komplet za zdravljenje ran in ustavitev krvavitev: povoji, obliži, podvezi;
- Antiseptiki (alkoholne raztopine joda, briljantna zelena, 3% raztopina vodikovega perhidrata, kalijev permanganat (tudi kalijev permanganat ali "kalijev permanganat"), klorheksidin itd.)
- Analgetiki in drugi podobni: Metamizol (aka analgin), citramon, acetilsalicilna kislina ali aspirin, papaverin.
- Antibiotiki splošnega delovanja (ampicilin, streptocid).
- Nitroglicerin in/ali validol, njihovi analogi ali derivati.
- Antihistaminska (antialergijska) zdravila (difenhidramin (znan tudi kot difenhidramin) in/ali suprastin).
- Antispazmodična zdravila (npr. Drotaverin (No-shpa)).
- amoniak
- Borova kislina in natrijev bikarbonat (znana tudi kot soda bikarbona)
- Orodje: škarje, kirurške rokavice, lopatica ali žlica, merilna skodelica itd.
- Sredstva za razstrupljanje: aktivno oglje ali belo oglje, kalijev permanganat.
Tudi sestava posameznih kompletov prve pomoči lahko vključuje:
- Sredstva za prezračevanje pljuč.
- Kompleti proti udarcem.
- Sredstva za dezinfekcijo (kloriranje) vode.
- Protistrupi in poživila.
Označevanje
Znak prve pomoči
Komplet za prvo pomoč je treba postaviti v kovček s togimi stenami, da preprečite poškodbe steklene embalaže zdravil. Komplet za prvo pomoč mora imeti razpoznavni znak, da bo po potrebi lažje najti torbo. Kot tak znak lahko uporabite rdeči križ na beli podlagi, bel križ na zeleni podlagi in drugo.
43 VPRAŠANJE Tehnika merjenja krvnega tlaka in srčnega utripa.
Merjenje krvnega tlaka se izvaja s posebno napravo - sfigmomanometrom ali, kot se imenuje tudi tonometer. Napravo sestavljata neposredno tlakometer, ki služi za stiskanje brahialne arterije in beleženje nivoja tlaka, in fonendoskopa, ki posluša pulzacijske tone arterije. Za merjenje krvnega tlaka je potrebno manšeto tonometra oviti okoli pacientove rame (to je nekaj centimetrov nad komolcem). Poleg predela kubitalne jame se glava fonendoskopa nanese rahlo navznoter. Po tem hruška črpa zrak v manšeto. To stisne brahialno arterijo. Običajno je dovolj, da se tlak v manšeti dvigne na 160 - 180 mmHg, morda pa bo treba raven tlaka povečati še višje, če tlak merimo pri bolniku s hipertenzijo. Ko dosežemo določeno raven krvnega tlaka, se zrak iz manšete postopoma spušča s pomočjo ventila. Hkrati se poslušajo pulzacijski toni brahialne arterije. Takoj, ko se v fonendoskopu pojavijo utripi arterijske pulsacije, se ta raven krvnega tlaka šteje za zgornjo (sistolični krvni tlak). Nadalje se zrak še naprej znižuje, toni pa postopoma oslabijo. Takoj ko pulziranje preneha slišati, se ta raven krvnega tlaka šteje za nižjo (diastolično).
Poleg tega lahko merite tlak brez fonendoskopa. Namesto tega se raven krvnega tlaka zazna s pojavom in izginotjem pulza na zapestju. Do danes obstajajo tudi elektronske naprave za merjenje krvnega tlaka.
Včasih morate izmeriti krvni tlak na obeh rokah, saj je lahko drugačen. Merjenje tlaka je treba izvajati v mirnem okolju, medtem ko mora bolnik tiho sedeti.
Srčni utrip se običajno meri na zapestju (karpalna arterija), vratu (karotidna arterija), templju (temporalna arterija) ali na levi strani prsnega koša. Za izračun srčnega utripa s to metodo mora oseba začutiti utrip na kateri koli od označenih točk in vklopiti štoparico neposredno med srčnim utripom. Nato začnemo šteti naslednje udarce in pri 15. udarcu se štoparica ustavi. Predpostavimo, da je med 15 utripi preteklo 20,3 sekunde. Potem bo število utripov na minuto: (15 / 20,3) x 60 = 44 utripov / min.
- 1) vnos zdravila v telo;
- 2) sprostitev zdravilne snovi iz dozirne oblike;
- 3) delovanje in prodiranje zdravilne snovi skozi biološke membrane v žilno posteljo in tkiva;
- 4) porazdelitev zdravilne snovi v bioloških tekočinah organov in tkiv;
- 5) biološka uporabnost;
- 6) Biotransformacija;
- 7) Izločanje zdravilne snovi in metabolitov.
Absorpcija je proces, s katerim zdravilo vstopi v krvni obtok z mesta injiciranja. Ne glede na način dajanja je hitrost absorpcije zdravila odvisna od treh dejavnikov:
- a) dozirna oblika (tablete, supozitorije, aerosoli);
- b) topnost v tkivih;
- c) pretok krvi na mestu injiciranja.
Obstaja več zaporednih stopenj v absorpciji zdravil skozi biološke ovire:
- 1) Pasivna difuzija. Na ta način prodrejo zdravila, ki so zelo topna v lipidih. Stopnja absorpcije je določena z razliko v njeni koncentraciji z zunanje in notranje strani membrane;
- 2) Aktivni transport. V tem primeru gibanje snovi skozi membrane poteka s pomočjo transportnih sistemov, ki jih vsebujejo same membrane;
- 3) Filtracija. Zaradi filtracije zdravila prodrejo skozi pore, ki so prisotne v membranah (voda, nekaj ionov in majhne hidrofilne molekule zdravil). Intenzivnost filtracije je odvisna od hidrostatičnega in osmotskega tlaka;
- 4) Pinocitoza. Proces transporta poteka s tvorbo posebnih veziklov iz struktur celičnih membran, v katere so zaprti delci zdravilne snovi. Mehurčki se premaknejo na nasprotno stran membrane in sprostijo svojo vsebino.
Distribucija. Po vnosu v krvni obtok se zdravilna snov porazdeli po vseh tkivih telesa. Porazdelitev zdravilne snovi je odvisna od njene topnosti v lipidih, kakovosti njene povezanosti z beljakovinami v krvni plazmi, intenzivnosti regionalnega krvnega pretoka in drugih dejavnikov.
Pomemben del zdravila prvič po absorpciji vstopi v tiste organe in tkiva, ki se najbolj aktivno oskrbujejo s krvjo (srce, jetra, pljuča, ledvice).
Številne naravno prisotne snovi krožijo v plazmi, delno proste in delno vezane na plazemske beljakovine. Droge krožijo tudi v vezanih in prostih stanjih. Pomembno je, da je le prosta, nevezana frakcija zdravila farmakološko aktivna, medtem ko je na beljakovine vezana frakcija biološko neaktivna spojina. Povezava in razpad kompleksa zdravila s plazemskimi beljakovinami se običajno zgodi hitro.
Presnova (biotransformacija) je kompleks fizikalno-kemijskih in biokemičnih transformacij, ki jih zdravilne snovi doživijo v telesu. Zaradi tega nastanejo presnovki (vodotopne snovi), ki se zlahka izločijo iz telesa.
Zaradi biotransformacije pridobijo snovi velik naboj (postanejo bolj polarne) in posledično večjo hidrofilnost, to je topnost v vodi. Takšna sprememba kemične strukture povzroči spremembo farmakoloških lastnosti (praviloma zmanjšanje aktivnosti), hitrost izločanja iz telesa.
To se zgodi na dva glavna načina:
- a) zmanjšanje topnosti zdravil v maščobah in
- b) zmanjšanje njihove biološke aktivnosti.
Faze metabolizma:
- 1. Hidroksilacija.
- 2. Dimetilacija.
- 3. Oksidacija.
- 4. Tvorba sulfoksidov.
Obstajata dve vrsti presnove zdravil v telesu:
Nesintetično reakcije presnove zdravil, ki jih izvajajo encimi. Nesintetične reakcije vključujejo oksidacijo, redukcijo in hidrolizo. Razdeljeni so na celice, ki jih katalizirajo encimi lizosomov (mikrosomske) in katalizirane z encimi druge lokalizacije (nemikrosomske).
Sintetični reakcije, ki se izvajajo s pomočjo endogenih substratov. Te reakcije temeljijo na konjugaciji zdravil z endogenimi substrati (glukuronska kislina, glicin, sulfati, voda itd.).
Biotransformacija zdravil poteka predvsem v jetrih, izvaja pa se tudi v krvni plazmi in drugih tkivih. Intenzivne in številne presnovne reakcije potekajo že v črevesni steni.
Na biotransformacijo vplivajo bolezen jeter, prehrana, spol, starost in številni drugi dejavniki. Z okvaro jeter se toksični učinek številnih zdravil na centralni živčni sistem poveča in pojavnost encefalopatije se močno poveča. Glede na resnost bolezni jeter se nekatera zdravila uporabljajo previdno ali pa so popolnoma kontraindicirana (barbiturati, narkotični analgetiki, fenotiazini, androgeni steroidi itd.).
Klinična opazovanja so pokazala, da učinkovitost in prenašanje istih zdravilnih učinkovin pri različnih živalih nista enaki. Te razlike določajo genetski dejavniki, ki določajo procese presnove, sprejemanja, imunskega odziva itd. Proučevanje genetske osnove občutljivosti telesa na zdravila je predmet farmakogenetike. To se najpogosteje kaže s pomanjkanjem encimov, ki katalizirajo biotransformacijo zdravil. Atipične reakcije se lahko pojavijo tudi pri dednih presnovnih motnjah.
Sinteza encimov je pod strogim genetskim nadzorom. Ko so ustrezni geni mutirani, se pojavijo dedne kršitve strukture in lastnosti encimov - fermentopatija. Glede na naravo genske mutacije se spremeni hitrost sinteze encima ali pa se sintetizira atipični encim.
Odprava. Obstaja več načinov izločanja (izločanja) zdravil in njihovih metabolitov iz telesa: z blatom, urinom, izdihanim zrakom, slino, znojem, solznimi in mlečnimi žlezami.
Izločanje preko ledvic. Izločanje zdravil in njihovih metabolitov skozi ledvice poteka ob sodelovanju več fizioloških procesov:
Glomerularna filtracija. Hitrost, s katero snov prehaja v glomerularni filtrat, je odvisna od njene plazemske koncentracije, OMM in naboja. Snovi z OMM več kot 50.000 ne vstopijo v glomerularni filtrat, tiste z OMM manj kot 10.000 (t.j. skoraj večina zdravilnih snovi) pa se filtrirajo v ledvičnih glomerulih.
izločanje v ledvičnih tubulih. Sposobnost celic proksimalnih ledvičnih tubulov, da aktivno prenašajo nabite (katione in anione) molekule iz plazme v cevasto tekočino, je eden od pomembnih mehanizmov izločilne funkcije ledvic.
Ledvična tubularna reabsorpcija. V glomerularnem filtratu je koncentracija zdravil enaka kot v plazmi, a ko se premika vzdolž nefrona, se koncentrira s povečanjem koncentracijskega gradienta, zato koncentracija zdravila v filtratu presega njegovo koncentracijo v krvi, ki prehaja. skozi nefron.
Izločanje skozi črevesje.
Po peroralnem zaužitju zdravila za sistemsko delovanje se del, ki se ne absorbira, lahko izloči z blatom. Včasih se peroralno jemljejo zdravila, ki niso posebej zasnovana za absorpcijo v črevesju (npr. neomicin). Pod vplivom encimov in bakterijske mikroflore gastrointestinalnega trakta se lahko zdravila pretvorijo v druge spojine, ki se lahko ponovno dostavijo v jetra, kjer poteka nov cikel.
Najpomembnejši mehanizmi, ki prispevajo k aktivnemu transportu zdravila v črevesje, vključujejo izločanje žolča (z jetri). Iz jeter s pomočjo aktivnih transportnih sistemov zdravilne snovi v obliki metabolitov ali brez spreminjanja vstopijo v žolč, nato v črevesje, kjer se izločijo z blatom.
Pri zdravljenju bolnikov z boleznimi jeter in vnetnimi boleznimi žolčevodov je treba upoštevati stopnjo izločanja zdravilnih učinkovin v jetrih.
Izločanje skozi pljuča. Pljuča služijo kot glavna pot dajanja in izločanja hlapnih anestetikov. V drugih primerih zdravljenja z zdravili je njihova vloga pri izločanju majhna.
Izločanje zdravil v mleku. Zdravilne snovi, ki jih vsebuje plazma živali v laktaciji, se izločajo v mleko; njihove količine v njej so premajhne, da bi bistveno vplivale na njihovo izločanje. Včasih pa lahko zdravila, ki vstopijo v telo mladiča, pomembno vplivajo nanj (hipnotiki, analgetiki itd.).
Očistek vam omogoča, da določite izločanje zdravila iz telesa. Izraz "ledvični očistek kreatinina" opredeljuje odstranitev endogenega kreatinina iz plazme. Večina zdravil se izloča skozi ledvice ali jetra. V zvezi s tem je celotni očistek v telesu vsota jetrnega in ledvičnega očistka, jetrni očistek pa se izračuna tako, da se vrednost ledvičnega očistka odšteje od celotnega telesnega očistka (hipnotiki, analgetiki itd.).
Manifestacija farmakoloških učinkov zdravil je posledica zapletenih procesov njihove interakcije s telesnimi sistemi. Od trenutka, ko zdravilo vstopi v telo in do razvoja ustreznih farmakoloških učinkov, razlikujemo tri naslednje faze ali stopnje.
1. farmacevtski- povezana z ustvarjanjem dozirnih oblik, ki so najboljše v smislu čim večjega in hitrejšega vnosa učinkovine v notranje okolje telesa.
2. Farmakokinetika- povezana s gibanjem zdravil v telesu, njihovo presnovo in izločanjem.
3. Farmakodinamična- dejansko povezana že z interakcijo zdravilne snovi z biološkimi strukturami, ki zagotavljajo specifičen farmakološki učinek.
Farmakokinetika- To je veja farmakologije, ki preučuje gibanje (kinetiko) zdravil v notranjih okoljih telesa.
Glavne faze farmakokinetike:
Absorpcija zdravil z mesta njihovega vnosa v telo.
Porazdelitev zdravilnih učinkovin in njihova koncentracija v tkivih in organih, njihova vezava na krvne in tkivne beljakovine.
Biotransformacija zdravil v telesu ali njihova presnova.
Odstranjevanje in izločanje zdravilnih snovi iz telesa, torej njihova nevtralizacija in izločanje.
8.1. Absorpcija zdravil
Izraz "absorpcija" se nanaša na proces vstopa zdravilne snovi z mesta njenega vnosa v kri. Absorpcija ali absorpcija zdravil je odvisna od številnih dejavnikov. To je najprej način dajanja, topnost zdravilne snovi, narava dozirne oblike, intenzivnost krvnega pretoka na mestu injiciranja itd. Pri intravaskularnem dajanju zdravil (v veno, v arterije), o absorpciji ni treba govoriti, ker se zdravilo injicira neposredno v kri. Vendar pa mora zdravilo pri kateri koli poti dajanja prečkati vrsto bioloških membran, da doseže mesto delovanja. Biološke membrane v telesu so precej raznolike. Vendar pa lahko po A. Albertu (1989) vse membrane razdelimo na štiri vrste.
Membrane prve vrste pojavljajo najpogosteje. So dvojna plast fosfolipidov, na obeh straneh katere je po ena plast beljakovinskih molekul. Debelina takšne membrane je približno 5 nm. Skozi membrane prve vrste se transport snovi izvaja s preprosto difuzijo. Prevoz poteka brez porabe energije, zaradi razlike v koncentracijah na obeh straneh membrane. Skozi takšne membrane najlažje razpršijo snovi, ki so zelo topne v maščobah. Na transport snovi skozi tovrstne membrane močno vpliva stopnja ionizacije snovi: višja kot je stopnja ionizacije, slabši je transport. Stopnja disociacije snovi je določena z njeno disociacijsko konstanto pKa. Enaka je pH vrednosti medija, pri kateri se disociira 50 % molekul.
Membrane druge vrste razlikujejo od membran prvega po prisotnosti v njih posebnih nosilcev, ki zagotavljajo olajšano difuzijo. Za nosilce je značilna visoka specifičnost. Pospešena difuzija poteka brez porabe energije. Na ta način prodrejo: holin, številne aminokisline, purinske in piramidinske baze ter nekatere druge spojine.
membrane tretje vrste, najbolj kompleksen od vseh, sposoben prenašati snovi proti koncentracijskemu gradientu. Ta transportni sistem zahteva energijo. Te membrane izvajajo transport ionov K + in Na + v celicah sesalcev. Takšne membrane izvajajo absorpcijo in sproščanje ioniziranih in neioniziranih snovi v ledvičnih tubulih, s pomočjo takšnih membran se jod kopiči v ščitnici. Pogosto so te membrane prepredene s prvo vrsto membrane.
Membrane četrte vrste razlikujejo od tistih prve vrste po prisotnosti por, skozi katere se lahko filtrirajo določene snovi. Takšne membrane so prisotne na primer v ledvičnih glomerulih. Te pore so velike približno 3 nm. Postopek filtracije poteka brez porabe energije.
Pinocitoza. Pinocitoza je poseben način transporta skozi membrane. V tem primeru pride do invaginacije (retrakcije) membrane v celico, ki ji sledi nastanek mehurčka (vezikla). Ta mehurček je napolnjen z medcelično tekočino z molekulami v njej; snovi, vključno z velikimi. Mehurček migrira skozi citoplazmo do nasprotne celične stene in po podobnem mehanizmu se vsebina kožice odstrani v medcelični prostor. Včasih se mehurček pod vplivom lizosomskih encimov razgradi, velike molekule pa se razgradijo na svoje podenote (monosladkor, aminokisline, maščobne kisline) in jih celica uporablja kot vir energije. Pinocitoza poteka s porabo energije.
Tako lahko vse vrste transporta snovi, vključno z zdravili, skozi biološke membrane razdelimo na dve vrsti:
pasivni transport;
aktivni promet.
Pasivni načini transporta snovi skozi biološke membrane vključujejo:
difuzija;
olajšana difuzija;
filtracija.
Za te vrste prevoza je značilno:
gibanje molekul snovi iz območja z relativno visoko koncentracijo le-te v območje z relativno nizko koncentracijo;
hitrost transporta je sorazmerna z gradientom koncentracije na obeh straneh membrane;
transport se ustavi, ko so koncentracije na obeh straneh membrane enake;
pasivni transport se izvaja brez porabe energije.
Aktivni načini prevoza vključujejo:
aktivni transport, ki vključuje nosilne beljakovine;
pinocitoza.
Aktivni transport zagotavlja predvsem prenos hidrofilnih polarnih molekul (glukoza, aminokisline) in številnih ionov (natrij, kalij, magnezij, kalcij) skozi membrane. Zaradi kratkosti se takšni sistemi pogosto imenujejo črpalke, kot je kalij-natrijeva črpalka.
Za aktivne načine transporta snovi skozi membrane je značilno:
sposobnost prenosa snovi proti koncentracijskemu gradientu;
aktivni načini transporta prihajajo s porabo energije, ki se pridobi zaradi presnove celice.
Glavno mesto absorpcije zdravil pri peroralnem jemanju je sluznica tankega črevesa. Glavni mehanizem absorpcije v tankem črevesu je difuzija. Filtracija nima praktičnega pomena, aktivni transport pa ima manjšo vlogo.
Vse zdravilne snovi, ki jih jemljemo peroralno, se presnavljajo v prebavilih, nato pa v jetrih. Ta vrsta presnove se imenuje predsistemski metabolizem, to je presnova, preden snovi vstopijo v sistemski obtok.
Indikator, ki označuje proces absorpcije, je konstanta absorpcijske hitrosti K sun ali absorpcijska konstanta K a. Ta vrednost je konstantna za dano zdravilo z danim načinom dajanja in kaže, kateri del ali delež snovi se absorbira na enoto časa: Ta vrednost ima razsežnost, recipročno s časom, in je izražena v urah ali minutah na minus prve stopnje. .
Kinetika zdravila v krvi je eno glavnih vprašanj farmakokinetike, saj je učinek zdravila v mnogih primerih odvisen od koncentracije zdravila v krvi. To velja na primer za kemoterapevtska sredstva. V tem primeru je mogoče celo določiti minimalno terapevtsko koncentracijo zdravila v krvi.
Glavni koncepti, ki označujejo koncentracijo zdravilne snovi v krvi, so:
Največja koncentracija zdravila v krvi je C max in je izražena v µg / ml ali mg / l.
Čas za dosego največje koncentracije zdravila v krvi T max - izražen v urah ali minutah.
Čas (obdobje) razpolovne dobe zdravila iz krvi. Ta vrednost se imenuje T 50 % ali T 1/2.
Ta indikator kaže na zmanjšanje največje koncentracije zdravila v krvi za 50%. Razpolovna doba različnih zdravil je lahko zelo različna. Na primer: razpolovna doba novokaina = 0,1 ure, norsulfazola = 4 ure, karbamazepina = 12 - 20 ur, sulfodimetoksina = 20 - 48 ur. Po absorpciji v kri je zdravilo delno v prostem stanju, delno pa se veže na beljakovine, predvsem na albumine v krvi. Del zdravila, ki se veže na krvne beljakovine, praviloma izgubi svojo biološko aktivnost. Zato učinek zdravil najpogosteje ni povezan s celotno količino zdravila v krvi, temveč s količino prostega zdravila. To je še posebej izrazito pri zdravilih, ki se dobro vežejo na krvne beljakovine. Kinidin se na primer veže na krvne beljakovine za 70-80 % in zanj je bila ugotovljena jasna povezava med nivojem prostega krvnega produkta in njegovim učinkom na elektrokardiogram. Vendar pa je pri zdravilih, ki se slabo vežejo na beljakovine (na primer novokain, vezava za 15 % ali digoksin za 10 %), intenzivnost učinka zadovoljivo korelira s celotno količino zdravila. Vezava zdravil na krvne beljakovine je reverzibilen proces in ko se prosti del zdravila izloči, presnovi ali prevzame v tkivih, se kompleks beljakovine in zdravila disociira in koncentracija prostega zdravila v krvi se poveča. Običajno koncentracije zdravil, ki se pojavijo v krvi pri uporabi terapevtskih odmerkov, ne povzročajo nasičenosti krvnih beljakovin. Vendar pa se ta situacija lahko pojavi pri uporabi zelo velikih odmerkov, na primer, ko se penicilin daje v desetinah milijonov enot. Pri nekaterih zdravilih je meja nasičenosti z beljakovinami v krvi lahko precej nizka, na primer valprojska kislina lahko povzroči nasičenost krvnih beljakovin v terapevtskih odmerkih. Nasičenost krvnih beljakovin je resna nevarnost, saj ko pride do nasičenosti krvnih beljakovin, bo naslednji odmerek zdravila povzročil močno povečanje koncentracije prostega zdravila v krvi, kar lahko povzroči neželene in toksične učinke.
Obstaja nekaj razlik v vezavi zdravil na krvne beljakovine zaradi vrst, individualnih in starostnih razlik.
Vezava zdravil na krvne beljakovine je zelo pomembna za farmakoterapijo:
1. Kompleks beljakovine in zdravila je depo, iz katerega se napolni raven proste droge v krvi.
2. Kompleksa beljakovine in zdravila ne izločajo ledvice s filtracijo. Zdravila, ki se dobro vežejo na beljakovine, ostanejo v krvi dlje časa.
3. Pri kombiniranem zdravljenju je treba upoštevati vezavo zdravil na beljakovine. To je še posebej pomembno, kadar imajo kombinirana zdravila enaka vezavna mesta v beljakovinskih molekulah. V tem primeru je mogoče eno zdravilo zamenjati z drugim. Na primer, butadion, kadar se uporablja skupaj z posrednimi antikoagulanti, lahko izpodriva antikoagulante iz njihove povezave z beljakovinami, kar vodi do močnega povečanja proste frakcije teh zdravil v krvi, kar lahko povzroči močno zmanjšanje strjevanja krvi. Antikoagulanti pa lahko izpodrivajo sulfonamide iz njihove povezave s krvnimi beljakovinami, hkrati pa povečajo njihovo protimikrobno delovanje in toksičnost. Sočasna uporaba protimikrobnih in antidiabetičnih sulfonamidov lahko povzroči izpodrivanje antidiabetičnih sulfonamidov iz vezave na beljakovine in povzroči hipoglikemijo.
Poglavje 4. KLINIČNA FARMAKOKINETIKA
Poglavje 4. KLINIČNA FARMAKOKINETIKA
Nemogoče je odgovoriti na vprašanje, kako bodo zdravila delovala na človeško telo, brez informacij o tem, kako telo absorbira to zdravilo, se porazdeli po organih in tkivih ter nato uniči in izloči. Resnost in trajanje učinka zdravila sta odvisna od vsakega od teh procesov, poleg tega je lahko njegovo prekomerno kopičenje vzrok za NLR.
Obstaja jasna povezava med koncentracijo zdravila v krvi, drugih tkivih telesa in njegovim učinkom. Za večino zdravil je t.i terapevtska koncentracija, pri katerih ima zdravilo optimalen terapevtski učinek. Sredi dvajsetega stoletja. postalo je mogoče meriti koncentracijo zdravil v pacientovi krvi. To vam omogoča, da izberete optimalen individualni odmerek in se izognete neželenim (toksičnim) učinkom, povezanim s prekomernim kopičenjem zdravila v telesu.
Ukvarja se s preučevanjem procesov, ki se pojavljajo z zdravilom v pacientovem telesu klinična farmakokinetika(iz grščine. pharmakon- zdravilna snov in kinein- gibanje) - odsek klinične farmakologije, ki preučuje poti vstopa, biotransformacije, povezave s plazemskimi beljakovinami in drugimi telesnimi tkivi, porazdelitev in izločanje zdravil.
4.1. GLAVNI FARMAKOKINETIČNI PARAMETRI
Običajno je nemogoče izmeriti koncentracijo zdravila neposredno v tkivu organa (na primer antiaritmično zdravilo v srčni mišici ali diuretik v tkivih ledvic) pri ljudeh. Vendar, če poznamo koncentracijo zdravila v krvi, je mogoče z visoko natančnostjo napovedati njegovo koncentracijo neposredno v območju receptorja. Zato klinična farmakokinetika preučuje pretežno koncentracijo zdravil v krvni plazmi, včasih pa se določi tudi koncentracija zdravil v drugih telesnih tekočinah.
na primer v urinu ali sputumu. Koncentracijo zdravil v krvni plazmi je mogoče določiti s tekočinsko ali plinsko-tekočinsko kromatografijo, radioimunološko, encimsko-kemijsko ali spektrofotometrično analizo. Po izvedbi serije meritev koncentracije zdravil v krvni plazmi v določenih intervalih je mogoče zgraditi graf "koncentracija-čas", imenovan farmakokinetična krivulja.
Droge, ki vstopajo v človeško telo, so izpostavljene absorpcija(prodirajo iz lumena prebavil v kri), nato se porazdelijo po telesu, vstopijo v različne organe in tkiva, uničijo se pod vplivom specializiranih encimov (presnova) in se izločajo nespremenjeni ali v obliki presnovkov (izločanje). Na podlagi tega ločimo faze absorpcije, porazdelitve in izločanja, čeprav običajno ti trije procesi potekajo skoraj istočasno: del zdravila, ko komaj vstopi v telo, se takoj presnovi in izloči.
V večini primerov je hitrost vseh teh procesov sorazmerna s koncentracijo zdravila, na primer večji kot je odmerek zdravila, hitreje se poveča njegova koncentracija v krvni plazmi (slika 4-1). Hitrost presnove in izločanja je odvisna tudi od koncentracije zdravila. Podvrženi so procesi absorpcije, distribucije in izločanja zakon aktivnih mas, po katerem je hitrost kemične reakcije ali procesa sorazmerna z maso reaktantov.
riž. 4-1. Oblike farmakokinetičnih krivulj pri jemanju zdravila v notranjosti
KLINIČNA FARMAKOKINETIKA
Imenujemo procese, katerih hitrost je sorazmerna koncentraciji procesi prvega reda. V tem primeru je hitrost izločanja zdravila sorazmerna z njegovo koncentracijo in ustreza kinetika prvega reda. Večina zdravil spoštuje zakone kinetike prvega reda. Hitrost procesov (presnova ali izločanje) ni konstantna skozi čas, ampak je sorazmerna s koncentracijo zdravila, graf "koncentracija-čas" pa je krivulja: višja kot je koncentracija zdravila, hitrejša je njegova presnova in izločanje iz telo (slika 4-2).
riž. 4-2. Farmakokinetična krivulja (kinetika prvega reda)
Če zdravilo upošteva zakone kinetike prvega reda, s povečanjem odmerka (na primer 2-krat) pride do sorazmernega povečanja koncentracije zdravila v plazmi in časovnega obdobja, v katerem se koncentracija zdravila zdravilo se zmanjša za polovico (razpolovna doba) je konstantna vrednost.
Če hitrost izločanja ni odvisna od koncentracije zdravila (na primer hitrost presnove zdravila je omejena s količino encima, vključenega v ta proces), se izločanje zgodi v skladu z kinetika ničelnega reda(kinetika nasičenosti). Hkrati je hitrost izločanja zdravila konstantna, graf "koncentracija - čas" pa je ravna črta. Kinetika ničelnega reda je značilna za alkohol, fenitoin in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) v velikih odmerkih. Da, etanol
(alkohol) se v človeškem telesu s sodelovanjem dehidrogenaz pretvori v acetaldehid. Ta proces poteka v skladu s kinetiko prvega reda. Če pa koncentracija etanola v krvi preseže 100 mg/l, pride do nasičenosti encimov in hitrost njegove presnove se ne spreminja več, ko se koncentracija v krvi poveča. Tako je pri visokih koncentracijah alkohola podvržena njegovi izločanju kinetika ničelnega reda.
Vrstni red kinetike je razmerje med hitrostjo izločanja in koncentracijo zdravila. Pri kinetiki ničelnega reda se enaka količina zdravila izloči iz telesa v enakih časovnih presledkih (na primer 20 mg na uro), pri kinetiki prvega reda pa enak delež zdravila (npr. 20 % vsako uro).
Po enkratnem intravenskem dajanju zdravila se njegova koncentracija v krvi hitro (v nekaj sekundah) poveča. Nato koncentracija hitro pada s prerazporeditvijo zdravila v tkivih in telesnih tekočinah (faza distribucije), ki se nadomesti s počasnejšim zmanjševanjem koncentracije med izločanjem zdravila (faza izločanja) (slika 4-3).
riž. 4-3. Dinamika koncentracije zdravila v krvi po intravenskem dajanju
Za analizo značilnosti farmakokinetike se uporablja pogojni model, v katerem je telo predstavljeno kot komora. Zdravilo vstopi v to komoro (enakomerno porazdeljeno po celotnem volumnu) in se nato postopoma umakne v skladu z zakoni kinetike
prvo naročilo. Koncept kamere je poljuben, saj za njo ni anatomsko omejenega prostora. V nekaterih primerih se za farmakokinetične izračune uporabljajo modeli z več komorami. V tem primeru se krvna plazma in organi z dobro prekrvavljenostjo (srce, pljuča, jetra, ledvice, endokrine žleze) vzamejo kot osrednja (običajno manjša) komora, organi in tkiva (mišice, koža, maščobno tkivo) pa z nizko hitrost krvnega pretoka se vzame kot periferna komora.
Pri enokomornem modelu se po uvedbi zdravila začne njegovo izločanje v skladu z zakoni kinetike prvega reda. Zmanjšanje koncentracije zdravila za 50% se pojavi v enakih časovnih presledkih, imenovanih razpolovni čas zdravil v plazmi(T 1/2) (sl. 4-4). Razpolovna doba zdravil je najpomembnejši od matematičnih parametrov, ki opisujejo farmakokinetiko in izračunavajo koncentracijo zdravila.
riž. 4-4. Polovično življenje
Nekoliko drugačna slika je bila opažena pri dolgotrajni intravenski infuziji ali po večkratnem predpisovanju zdravil (tako intravensko kot peroralno). V tem primeru se koncentracija zdravila linearno povečuje z dolgotrajno infuzijo (slika 4-5) ali nenadoma z večkratnimi imenovanji (sl. 4-6). Koncentracija zdravila narašča, dokler ni doseženo ravnotežje med vnosom zdravila in hitrostjo njegovega izločanja. Takšno stanje (vnos zdravila v telo je enak njegovemu izločanju) se imenuje ravnotežje. Pri predpisovanju zdravila v ločeni obliki
nihanja koncentracije v odmerku ostajajo v ravnotežnem stanju, vendar povprečna koncentracija ostane nespremenjena.
riž. 4-5. Plazemska koncentracija zdravila med dolgotrajno infuzijo
riž. 4-6. Doseganje ravnotežne koncentracije zdravil z več odmerki
Za dosego ravnotežne koncentracije je potrebnih približno pet razpolovnih časov. Čas za doseganje ravnotežne koncentracije je odvisen le od vrednosti T 1/2 in ni odvisen od odmerka zdravila, niti od pogostosti njegovega imenovanja. Pri uporabi različnih odmerkov istega zdravila je ravnotežje
se pojavi istočasno, čeprav se ravnotežne koncentracije razlikujejo.
Ravnotežna koncentracija zdravil je velikega praktičnega pomena, saj zagotavlja konstantnost farmakološkega učinka zdravil. Če poznamo vrednost T 1/2, je mogoče ne le izračunati čas nastopa ravnotežnega stanja, temveč tudi predvideti zmanjšanje koncentracije zdravila v plazmi po prenehanju njegovega dajanja. Zdravila z majhnim T 1 / 2 (več minut) imajo visoko obvladljivost: že 10 minut po ukinitvi dobutamina ali lidokaina njihova plazemska koncentracija postane zanemarljiva in učinek se ustavi. Očitno je mogoče ta zdravila predpisati le v obliki neprekinjenih intravenskih infuzij. Zdravila z dolgo razpolovno dobo (fenobarbital - 85 ur, digitoksin - 150 ur, amiodaron - 700 ur) ohranijo učinek tudi nekaj dni po prenehanju dajanja, kar je treba upoštevati pri predpisovanju. Zlasti po ukinitvi barbituratov ali benzodiazepinov zmanjšanje pozornosti in zaspanost traja več dni, v tem obdobju pa naj bolniki zavrnejo vožnjo avtomobila in opravljajo delo, ki zahteva večjo pozornost.
Če je bilo po doseganju ravnotežnega stanja potrebno povečati ali zmanjšati odmerek zdravil, se ravnotežje poruši. Plazemska koncentracija zdravila se spreminja (zmanjša ali poveča), dokler ravnotežje ni ponovno doseženo, vendar na drugačni ravni koncentracije. Potreben je tudi čas, ki je enak petim razpolovnim časom zdravila, da se doseže novo ravnotežje. Seveda je hiter odziv bolnikovega telesa na povečanje ali zmanjšanje odmerka možen le s kratkim razpolovnim časom zdravil (dobro nadzorovana zdravila).
Včasih se lahko ravnotežna koncentracija spremeni, tudi če režim odmerjanja zdravila ni bil spremenjen. Zlasti pri uporabi aminoglikozidnih antibakterijskih zdravil se lahko razvije ledvična odpoved (neželeni učinek zdravil v tej skupini), medtem ko se hitrost izločanja zdravila zmanjša, njihova plazemska koncentracija pa se poveča (kot tudi toksični učinek). Znana so zdravila, ki povzročajo indukcijo (povečana aktivnost) ali inhibicijo (zatiranje aktivnosti) mikrosomskih oksidacijskih encimov v jetrih. Na primer, v ozadju uporabe cimetidina ali eritromicina (zaviralcev citokroma P-450) se lahko koncentracija teofilina v plazmi znatno poveča.
Indikator T 1 / 2 - eden najpomembnejših farmakokinetičnih parametrov. Na podlagi vrednosti T 1 /2 lahko izračunate čas nastopa ravnotežnega stanja, čas popolne eliminacije zdravila ali kadarkoli napovete koncentracijo zdravil (če ima zdravilo kinetiko prvega reda) .
Vendar pa obstajajo še drugi farmakokinetični parametri, o katerih bomo razpravljali v nadaljevanju.
Največja koncentracija (C max). Uporaba zdravila je varna le, če je vrednost C max v terapevtskem območju tega zdravila.
Čas nastopa največje koncentracije (T max) pogosto (vendar ne vedno) sovpada z največjim farmakološkim delovanjem zdravil z enim samim imenovanjem.
Površina pod farmakokinetično krivuljo (AUC) je vrednost, sorazmerna s celotno količino zdravila v sistemskem obtoku.
Povprečni čas zadrževanja zdravila v telesu (MRT).
Biološka uporabnost (F) - delež zdravila (odstotek celotnega odmerka), ki je prišel v sistemski obtok.
Pri intravenskem dajanju celotno zdravilo pride v sistemski krvni obtok, o biološki uporabnosti govorimo le, če se zdravilo daje na drug način (ustno, intramuskularno, rektalno). Ta vrednost je opredeljena kot razmerje med AUC po ekstravaskularnem dajanju in AUC po intravenskem dajanju: F = (AUC peroralno / AUC intravensko) ? 100 %, kjer je F biološka uporabnost, AUC je površina pod farmakokinetično krivuljo.
Celotni očistek (C1) - volumen plazme ali krvi, ki se popolnoma očisti iz zdravila na enoto časa. Ta parameter odraža izločanje zdravila iz telesa in je izražen v mililitrih na minuto ali litrih na uro.
Očistek je mogoče izraziti na naslednji način: C1 \u003d D / AUC, kjer je D odmerek, AUC je površina pod farmakokinetično krivuljo.
Zdravila se izločajo predvsem skozi ledvice in jetra, skupni očistek pa je predvsem vsota ledvičnega in jetrnega očistka (jetrni očistek se nanaša na presnovni očistek v jetrih in izločanje zdravila v žolč). Tako je ledvični očistek cimetidina približno 600 ml / min, presnovni - 200 ml / min, žolč - 10 ml / min, zato je skupni očistek 810 ml / min. Druge poti izločanja ali ekstrahepatična presnova
Izrazi nimajo pomembnega praktičnega pomena in se običajno ne upoštevajo pri izračunu celotnega razmika.
Vrednost očistka je odvisna predvsem od funkcionalnega stanja pomembnih telesnih sistemov, pa tudi od volumna in hitrosti pretoka krvi v organu. Na primer, očistek lidokaina, ki je podvržen intenzivnemu delovanju jetrnih encimov, je odvisen predvsem od hitrosti njegove dostave v jetra (od volumna krvi, ki teče v jetra). Z zmanjšanjem jetrnega pretoka krvi v ozadju srčnega popuščanja se očistek lidokaina zmanjša. Hkrati je lahko očistek drugih zdravil odvisen predvsem od funkcionalnega stanja presnovnih encimov. Pri poškodbah jeter se očistek številnih zdravil močno zmanjša, koncentracija v krvi pa se poveča.
Volumen porazdelitve (Vd) je hipotetični volumen telesne tekočine, ki je potreben za enakomerno porazdelitev celotnega danega odmerka zdravila v koncentraciji, podobni tisti v plazmi.
V to smer:
kjer je D odmerek, C o začetna koncentracija.
Visoke vrednosti volumna porazdelitve kažejo, da zdravilo čim bolj prodre v biološke tekočine in tkiva. Če je zdravilo aktivno vezano (na primer z maščobnim tkivom), je lahko njegova koncentracija v krvi zelo nizka, volumen porazdelitve pa bo dosegel nekaj sto litrov, kar močno presega dejanski volumen človeškega telesa. Zaradi tega se Vd imenuje tudi navidezni volumen porazdelitve. Na podlagi volumna porazdelitve je mogoče izračunati polnilni odmerek, potreben za ustvarjanje učinkovite koncentracije zdravila v krvi (večji kot je Vd, večji mora biti polnilni odmerek: D = Vd-C).
Volumen porazdelitve je odvisen od številnih dejavnikov (molekulska masa zdravila, njegova ionizacija in polarnost, topnost v vodi in maščobah). Na volumen porazdelitve vplivajo tudi starost, spol, nosečnost bolnikov, skupna telesna maščoba. Obseg porazdelitve se pri nekaterih patoloških stanjih razlikuje, zlasti pri boleznih jeter, ledvic in srčno-žilnega sistema.
Obstaja povezava med razpolovnim časom, volumnom porazdelitve in skupnim očistkom, ki je izražena s formulo:
Raven ravnotežne koncentracije(Css) je mogoče izračunati tudi matematično. Ta vrednost je neposredno sorazmerna z odmerkom zdravila [oziroma produkt odmerka na biološko uporabnost (F) - dejanska količina zdravila, ki je vstopila v telo], vrednost T 1 / 2 -Css in je obratno sorazmerno z volumnom porazdelitve:
kjer je t časovni interval.
4.2. NADZOR KONCENTRACIJE ZDRAVILA V KLINIČNI PRAKSI
Koncept farmakokinetičnih parametrov zdravil omogoča napovedovanje koncentracije zdravil v plazmi kadar koli, vendar so lahko v nekaterih primerih dobljeni izračuni netočni. Bolnik je na primer napačno vzel predpisano zdravilo (manjkajoči odmerki, napake v odmerkih) ali pa obstajajo dejavniki, ki vplivajo na koncentracijo zdravil, katerih vrednosti ni mogoče matematično modelirati (hkrati vnos več zdravil, različne bolezni, ki lahko sprememba farmakokinetike). Zaradi tega se je pogosto treba zateči k eksperimentalni študiji koncentracije zdravil v krvi.
Potreba po eksperimentalnih študijah se pojavi tudi ob uvajanju novih zdravil ali njihovih oblik v klinično prakso, pa tudi pri proučevanju bioekvivalence zdravil različnih proizvajalcev.
V klinični praksi se meritev koncentracij zdravil zateka le v nekaterih primerih.
Kadar plazemska koncentracija jasno korelira s kliničnim učinkom zdravila, vendar je njegovo učinkovitost težko klinično oceniti. Na primer, če je zdravilo predpisano za preprečevanje redkih manifestacij bolezni (epileptični napad ali paroksizma aritmije). V tem primeru je bolj smiselno oceniti raven koncentracije zdravila enkrat kot pričakovati klinični učinek ali neuspeh zdravljenja v nedogled.
za dolgo časa. Včasih je lahko ocena kliničnega učinka težavna zaradi neustreznega stika s pacientom.
Ko je težko razlikovati med kliničnimi in neželenimi učinki istega zdravila. Na primer, digoksin, predpisan za preprečevanje aritmij, lahko v primeru prekoračitve terapevtske koncentracije sam povzroči aritmijo pri bolniku. V tem primeru je taktika nadaljnjega zdravljenja (odpoved digoksina ali povečanje njegovega odmerka za doseganje večjega antiaritmičnega učinka) popolnoma odvisna od koncentracije zdravila v krvi.
Če ima zdravilo potencialno nevarne stranske učinke (aminoglikozidi, citostatiki).
V primeru zastrupitve in prevelikega odmerjanja zdravil (za oceno resnosti in izbiro taktike zdravljenja).
Z motnjami, povezanimi s presnovo ali izločanjem zdravil (jetrna ali kronična ledvična odpoved
(CHP)].
Ni treba preučevati koncentracije zdravil v naslednjih situacijah:
V primerih, ko se zdi, da je zdravilo precej varno in ima velik terapevtski razpon;
Če je učinek zdravil enostavno klinično oceniti;
Če je učinek zdravil malo odvisen od koncentracije in/ali se nadaljuje dlje časa po popolni odstranitvi zdravila iz plazme [hormonska zdravila, nekatera zdravila za zdravljenje raka, zaviralci monoaminooksidaze (MAO) in acetilholinesteraze];
Če delovanje zdravil poteka s tvorbo aktivnih presnovkov;
V zdravilih, za delovanje katerih je pomembnejša njihova tkivna koncentracija (nekatera antibakterijska zdravila).
Trenutno je mogoče oceniti učinkovitost zdravljenja na podlagi koncentracije zdravil v urinu (antibakterijska zdravila za okužbe sečil), izpljunka in tudi določiti koncentracijo zdravil neposredno v človeških tkivih in organih z uporabo radionuklidnih metod. Vendar se te metode preučevanja farmakokinetike uporabljajo le v znanstvenih raziskavah in še niso bile uvedene v klinično prakso.
4.3. DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA ABSORPCIJO
DISTRIBUCIJA IN ODMEV ZDRAV
SREDSTVA
Celotna stopnja absorpcije je odvisna od morfološke strukture organa, v katerega se zdravilo injicira, predvsem pa od velikosti vpojne površine. Prebavila imajo največjo vpojno površino zaradi resic (približno 120 m 2), nekoliko manjša - pljuča (70-100 m 2). Koža ima majhno vpojno površino (v povprečju 1,73 m 2), poleg tega je absorpcija zdravil skozi kožo težka zaradi posebnosti njene anatomske strukture.
Za večino zdravil je prodiranje v območje receptorja povezano s prehodom več ovir:
Črevesna sluznica (ali ustna votlina s podjezičnim vnosom), kožni epitelij (z zunanjo uporabo zdravila), epitelij bronhijev (z inhalacijo);
Stena kapilar 1;
Specifične kapilarne pregrade 2:
Med sistemsko cirkulacijo in krvno oskrbo možganov (krvno-možganska pregrada);
Med materjo in plodom (posteljica 3).
Nekatera zdravila medsebojno delujejo s svojimi receptorji na površini celic, druga morajo prečkati celično membrano (glukokortikoidi), jedrsko membrano (fluorokinoloni) ali membrane celičnih organelov (makrolidi).
Stanje srčno-žilnega sistema je odločilni dejavnik pri distribuciji zdravil. Torej, s šokom ali srčnim popuščanjem se oskrba s krvjo v večini organov zmanjša, kar vodi v
1 Kapilare so najmanjše krvne žile, skozi katere poteka predvsem presnova in pretok zdravil v človeška tkiva in organe. Zdravila vstopajo v sistemski krvni obtok skozi kapilarno mrežo črevesja, bronhijev (inhalacijski način dajanja), ustne votline (s sublingvalnim dajanjem), kože (transdermalni način dajanja) in podkožnega maščobnega tkiva (intramuskularni način dajanja). Da bi doseglo ciljni organ, mora zdravilo ponovno premagati kapilarno steno.
2 Te ovire tvori dvojni sistem kapilar, na primer kri, ki vstopa v možgane, se razporedi po kapilarah, iz katerih kisik in hranila ne gredo neposredno v celice, ampak se adsorbirajo v drug (notranji) kapilarni sistem.
3 S sposobnostjo zdravil, da prehajajo skozi placento, je praviloma povezan neželeni učinek zdravil na plod.
zmanjšanju ledvičnega in jetrnega očistka zdravil. Posledično se bo koncentracija zdravil v krvni plazmi, zlasti po intravenskem dajanju, povečala.
Droge lahko premagajo celične membrane, ne da bi pri tem kršile njihovo celovitost z uporabo številnih mehanizmov.
Difuzija - pasivni transport zdravil v tkivu pod vplivom koncentracijskega gradienta. Hitrost difuzije je vedno sorazmerna z razliko med koncentracijami zdravila zunaj in znotraj celice in je v skladu z zakoni kinetike prvega reda. Postopek difuzije ne zahteva stroškov energije. Vendar pa lahko samo v maščobah topna zdravila premagajo celične membrane, sestavljene iz hidrofobnih lipidov.
Filtracija omogoča, da zdravila vstopijo v telo skozi posebne vodne kanale v epitelijskih membranah. S filtracijo pridejo v telo le nekatera vodotopna zdravila.
Aktivni transport je gibanje določenih zdravil v telesu, ne glede na koncentracijski gradient (to uporablja energijo ATP). Aktivni transport je lahko hitrejši od difuzije, vendar je potencialno nasičen mehanizem: molekule podobne kemične strukture tekmujejo med seboj za omejeno število nosilnih molekul. S tem mehanizmom vstopijo v telo le tista zdravila, ki so kemično blizu naravnim snovem (pripravki železa, fluorouracil).
Za absorpcijo in transport zdravil v telesu so pomembni topnost, kemična struktura in molekulska masa zdravila. Prehod zdravila skozi celično membrano določa predvsem njegova topnost v lipidih. Topnost v maščobah je lastnost celotne molekule kot celote, čeprav lahko ionizacija molekule zdravila zmanjša njeno lipofilnost. Topnost v vodi se poveča v prisotnosti alkoholne skupine (-OH), amidne skupine (-CO-NH 2), karboksilne skupine (-COOH), konjugatov z glukuronskim radikalom in konjugatov s sulfatnim radikalom v zdravilu. Topnost v lipidih se poveča v prisotnosti benzenskega obroča, steroidnega jedra, halogenskih skupin (-Br, -C1, -F) v molekuli zdravila. Za sposobnost molekule za ionizacijo je značilna ionizcijska konstanta (Ka), ki je izražena kot negativni logaritem (pKa). Pri pH raztopine, ki je enak pKa, je 50 % snovi v ioniziranem stanju.
Posebnosti izločanja zdravil so lahko povezane tudi s stopnjo ionizacije: pH urina se lahko močno razlikuje.
(od 4,6 do 8,2) je reabsorpcija zdravil iz primarnega urina 1 v veliki meri odvisna od njegovega pH. Zlasti acetilsalicilna kislina postane bolj ionizirana pri alkalnem pH urina in se v tem primeru skoraj ne absorbira. Ta okoliščina se uporablja pri zdravljenju prevelikega odmerjanja salicilatov: v tem primeru so predpisana zdravila, ki povečajo pH urina, kar prispeva k hitrejšemu sproščanju salicilatov.
Nekatera zdravila (na primer digoksin in kloramfenikol) sploh nimajo ionizacijskih skupin in njihov transport ni odvisen od pH medija, druga (natrijev heparin) imajo kemično strukturo s tako izrazito ionizacijo, da ostanejo ionizirana skoraj pri kateri koli pH. Nekatera patološka stanja lahko spremenijo notranje okolje telesa, na primer okolje v votlinah abscesov je kislo, kar lahko vpliva na učinkovitost antibakterijskih zdravil z visoko hidrofilnostjo.
4.4. POTI UPORABE ZDRAVILA
Želja po vplivanju na parametre kinetike zdravil se je odražala v raznolikosti načinov dajanja zdravil. Z različnimi načini dajanja lahko:
Zagotovite različno stopnjo razvoja učinka in njegovo različno trajanje za isto zdravilo;
Znatno povečati koncentracijo zdravil v ciljnem organu (na primer pri uporabi bronhodilatatorjev pri inhalacijah);
Povečanje sistemske koncentracije zdravil pri intravenski ali rektalni uporabi v primerjavi s peroralnim dajanjem (za zdravila z učinkom prvega prehoda skozi jetra);
Zmanjšajte resnost NLR (zunanja uporaba glukokortikoidov, parenteralno dajanje zdravil, ki dražijo želodčno sluznico).
1 V strukturni enoti ledvic - nefronu - sprva nastane velika količina tako imenovanega primarnega urina (do 150 l / dan), katerega sestava (z izjemo beljakovin) je blizu sestave. krvne plazme. Večina te tekočine s snovmi, ki so v njej raztopljene, se ponovno absorbira (reabsorpcija) v tubulih nefrona.
Enteralno dajanje zdravil. Enteralni način dajanja zdravil vključuje peroralni, bukalni in rektalni način dajanja. Hkrati sta volumen in hitrost absorpcije zdravil iz prebavil po eni strani odvisna od fizikalno-kemijskih lastnosti zdravil (topnost v vodi in maščobi, disociacijske konstante, molekulska masa), značilnosti dozirne oblike (počasna -sprošča zdravila), po drugi strani pa na funkcionalno stanje prebavil (pH in prisotnost prebavnih encimov v črevesnem lumnu, hitrost gibanja hrane, pretok krvi v črevesni steni). Poleg tega se nekatera zdravila presnavljajo v črevesni steni ali pod vplivom črevesne mikroflore. Nekatera zdravila ob sočasni uporabi lahko medsebojno delujejo v prebavilih (inaktivacija enega zdravila z drugim ali tekmovanje za absorpcijo).
Jemanje drog v notranjosti. Prednosti tega načina dajanja so preprostost in priročnost za bolnika. Običajno je antibakterijska zdravila priporočljivo jemati pred obroki (absorpcija mnogih je odvisna od hrane), hipoglikemična sredstva so predpisana pred obroki ali med obroki, zdravila, ki dražijo želodčno sluznico (NSAID) po obroku.
Slabosti jemanja zdravil v notranjosti:
Absorpcija številnih zdravil je odvisna od vnosa hrane, funkcionalnega stanja prebavil in številnih drugih dejavnikov, ki jih je v praksi težko upoštevati;
Vsa zdravila se ne morejo dobro absorbirati v prebavilih;
Nekatera zdravila (inzulinski pripravki, antibakterijska zdravila iz serije penicilinov) se uničijo v želodcu;
Del zdravila ima neželene učinke na prebavila - povzroča razjede (NSAID, doksiciklin, kalijev klorid) ali negativno vpliva na gibljivost želodca in črevesja (nekateri antacidi);
Končno, zdravil se ne sme dajati peroralno bolnikom v nezavestnem stanju in bolnikom z okvarjenim požiranjem.
Na absorpcija (absorpcija) zdravil pri peroralnem jemanju vplivajo naslednji dejavniki.
gibljivost gastrointestinalnega trakta, ki določa trajanje bivanja zdravila v njegovih različnih oddelkih. Torej, pri bolnikih z migreno je gibljivost želodca upočasnjena, njegovo praznjenje se pojavi pozneje kot običajno. Posledično se pri jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil pri teh bolnikih zmanjša absorpcija, učinki nesteroidnih protivnetnih zdravil pa zakasnejo.
To težavo je mogoče premagati, če sočasno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili predpišemo zdravilo, ki poveča gibljivost želodca, metoklopramid.
Kislost v želodcu se lahko razlikujejo v precej širokem razponu, kar vpliva na absorpcijo zdravil. Na primer, šibke organske baze (eritromicin, kinidin, teofilin) so v kislem okolju podvržene ionizaciji, kar preprečuje njihovo absorpcijo. Takšna zdravila je najbolje jemati na prazen želodec in / ali sprati z rahlo alkalnimi raztopinami.
Pri bolnikih z visoko kislostjo želodčnega soka se praznjenje želodca upočasni, kar vpliva tudi na absorpcijo zdravil. V tem primeru lahko pred jemanjem zdravil predpišete snovi, ki nevtralizirajo odvečno kislost (mleko, mineralna voda). Pri antacidnem (zmanjšani kislosti) stanju pride do hitrega praznjenja želodca in zdravila hitreje vstopijo v tanko črevo.
Encimi v lumnu črevesja.Črevesje vsebuje veliko število encimov z visoko lipolitično in proteolitično aktivnostjo. Številna zdravila beljakovinske in polipeptidne narave, hormonska zdravila (desmopresin, kortikotropin, inzulini, progesteron, testosteron) so v teh pogojih skoraj popolnoma deaktivirana. Sestavine žolča prispevajo k raztapljanju lipofilnih zdravil in tudi raztopijo lupine enterično obloženih tablet in kapsul.
Hrana. Ob hkratnem jemanju hrane in zdravil se lahko adsorpcija zdravil upočasni ali pospeši. Na primer, jajca zmanjšajo absorpcijo železa; mleko, bogato s kalcijevimi ioni, inaktivira tetraciklin in fluorokinolone, pri čemer z njihovimi molekulami tvorijo kelatne komplekse. Absorpcija izoniazida, levodope in eritromicina je zmanjšana ne glede na naravo hrane. Pri jemanju sintetičnih penicilinov po obroku se njihova absorpcija upočasni, medtem ko se absorpcija propranolola, metoprolola in hidralazina, nasprotno, pospeši (vendar absorpcija in biološka uporabnost ostajata enaki). Absorpcija griseofulvina se večkrat poveča z mastno hrano.
Nekatera zdravila, zlasti ob daljši uporabi, lahko motijo absorpcijo številnih sestavin hrane in sčasoma povzročijo različna patološka stanja. Torej, hormonski peroralni kontraceptivi motijo absorpcijo folne in askorbinske kisline, riboflavina, antikoagulantov posrednega delovanja zavirajo.
absorpcija vitamina K, odvajala - absorpcija vitaminov, topnih v maščobah, itd.
Odmerna oblika. Hitrost in popolnost absorpcije zdravila v prebavilih sta odvisna tudi od dozirne oblike. Najbolje se absorbirajo raztopine, sledijo suspenzije, kapsule, navadne tablete, obložene tablete in končno dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem. Zdravila katere koli oblike se bolje absorbirajo, če jih vzamemo 2-3 ure po obroku in speremo z 200-250 ml vode.
Včasih se peroralno predpisujejo zdravila, ki se skoraj ne absorbirajo v prebavilih (aminoglikozidni antibiotiki, anthelmintiki). To vam omogoča zdravljenje nekaterih črevesnih bolezni, pri čemer se izognete neželenim sistemskim učinkom zdravil.
Bukalna uporaba zdravil. Ustna membrana se aktivno oskrbuje s krvjo, in ko se zdravila uporabljajo bukalno (ali sublingvalno), se delovanje zdravil hitro začne. S tem načinom dajanja zdravilo ne vpliva na želodčni sok, hitrost absorpcije ni odvisna od vnosa hrane ali hkratnega dajanja drugih zdravil, poleg tega zdravila, ki se absorbirajo v ustni votlini, niso predmet presnove prvega prehoda 1.
Nabor zdravil, ki se uporabljajo bukalno, je majhen in vključuje nitroglicerin in izosorbid dinitrat (za angino pektoris), nifedipin, kaptopril in klonidin (za hipertenzivno krizo) ter ergotamin (za migreno). Delovanje zdravila se lahko kadar koli prekine.
Rektalno dajanje zdravil. Kri iz spodnjega rektuma vstopi tudi v sistemski krvni obtok, mimo jeter. Ta način dajanja se uporablja za zdravila z visoko presnovo prvega prehoda. Poleg tega so nekatera zdravila, ki dražijo želodčno sluznico (NSAID), predpisana rektalno. Rektalno dajanje zdravil se uporablja za bruhanje, potovalno slabost in pri dojenčkih. Odmerki zdravil za rektalno uporabo so običajno enaki (ali nekoliko večji od) odmerkom za peroralno uporabo. Rektalno so zdravila predpisana tudi za lokalno zdravljenje (za bolezni rektuma).
1 Kri, ki teče iz želodca in črevesja (razen rektuma), se zbira v portalni veni, zaradi česar celoten volumen peroralno zaužitega zdravila sprva preide skozi jetra, kjer se lahko podvrže predsistemski (preden vstopi v sistemski krvni obtok). ) metabolizem. Zaradi tega se zdravila s prevladujočo presnovo v jetrih ne smejo jemati peroralno. Iz sluznice ust kri, mimo jeter, takoj vstopi v sistemski krvni obtok (skozi zgornjo votlo veno).
Pomanjkljivosti tega načina dajanja so v psiholoških trenutkih, ki so za bolnika neprijetni, poleg tega se lahko absorpcija upočasni, če rektum vsebuje iztrebke.
Parenteralno dajanje zdravil. Parenteralni način dajanja zdravil vključuje intravaskularno, intramuskularno, subkutano dajanje zdravil, poleg tega pa inhalacijo, endotrahealno dajanje, lokalno dajanje zdravil in transdermalne sisteme.
intravaskularno(običajno intravensko) uvedbo zdravil zagotavlja hiter vstop zdravil v kri, hitro ustvarjanje visoke sistemske koncentracije in sposobnost njenega nadzora. Na ta način je mogoče predpisati zdravila, ki se v prebavilih razgradijo (penicilini, inzulini), dražijo prebavila ali se v njem ne absorbirajo (aminoglikozidni antibiotiki). Večina nujnih zdravil se daje intravaskularno. Slabosti tega načina dajanja vključujejo tehnične težave pri žilnem dostopu, tveganje okužbe na mestu injiciranja, hitro povečanje koncentracije zdravila, vensko trombozo na mestu injiciranja (eritromicin) in bolečino (kalijev klorid).
Zdravila z dolgim obdobjem izločanja se dajejo s curkom (bolus), s kratkim razpolovnim časom (lidokain, oksitocin) - v obliki dolgotrajnih infuzij. Nekatera zdravila se lahko adsorbirajo na stene transfuzijskih sistemov (inzulin).
Intramuskularna uporaba. Pri intramuskularnem dajanju traja absorpcija zdravila v kri približno 10-30 minut. Ta način dajanja zdravila nima temeljnih prednosti. Zavedajte se tveganja za razvoj lokalnih zapletov (abscesov), zlasti pri uporabi koncentriranih raztopin zdravil.
subkutano Dajemo pripravke insulina in natrijev heparin. Po ustreznem usposabljanju si lahko bolnik sam injicira. Ponavljajoče injekcije insulina povzročijo atrofijo maščobnega tkiva na mestu injiciranja, kar vpliva na hitrost absorpcije zdravila.
Vdihavanje predpisuje zdravila za zdravljenje bolezni pljuč in bronhijev. Inhalacijski način zagotavlja hiter začetek delovanja teh zdravil in njihovo visoko koncentracijo v območju receptorjev. Biološka uporabnost večine zdravil s tem načinom dajanja ne presega 15-40% (zaradi absorpcije zdravil v ustni votlini in iz sluznice velikih bronhijev). Ta okoliščina omogoča oslabitev neželenih sistemskih učinkov bronhodilatatorjev in glukokortikoidov.
Endotrahealno Zdravila so predpisana v praksi oživljanja. Številna zdravila (epinefrin, atropin, nalokson) lahko kritično bolnemu bolniku dajemo skozi endotrahealno cev, ne da bi čakali na intravaskularni dostop. Ta zdravila se dobro in zelo hitro absorbirajo v sapniku, endotrahealno dajanje pa ni slabše glede na hitrost razvoja učinka kot intravensko dajanje.
Poleg zgornjih načinov dajanja so včasih predpisana zdravila lokalno(pri zdravljenju kožnih, očesnih, ginekoloških bolezni). Nekatera zdravila (nitrati, zdravila za zdravljenje potovalne slabosti, spolni hormoni) se sproščajo v obliki obližev s počasnim sproščanjem. transdermalno sproščanje aktivne snovi.
4.5. DISTRIBUCIJA ZDRAVIL
V ORGANIZMU
Zdravila krožijo v krvni plazmi, deloma v prosti obliki, deloma pa vezana na transportne beljakovine 1 . V tem primeru je farmakološko aktivna le frakcija, ki ni povezana z beljakovinami. Prosta in vezana frakcija sta v ravnotežnem stanju: molekule zdravila hitro (T 1 / 2 vezi zdravila z molekulo albumina je približno 20 ms) prehajajo iz ene frakcije v drugo.
Glavni plazemski protein, ki veže zdravila (predvsem z lastnostmi kislin) - beljak. Ima negativen naboj. V plazmi je toliko albumina, da je popolna nasičenost vseh molekul albumina s katerim koli zdravilom zelo redka. Na primer, da se vse beljakovinske vezi nasičijo s fenoksimetilpenicilinom, je treba to zdravilo dajati v izjemno velikih odmerkih - 50-100 milijonov enot / dan 2. Nasičenost albuminske vezi je lahko pomembna pri uporabi klofibrata® in disopiramida®.
Poleg albumina so odgovorni za povezavo z zdravili lipoproteini in 1-kisli glikoprotein(zdravila z lastnostmi baz se vežejo na te nosilce). Koncentracija glikoproteina se poveča pri stresu, MI in nekaterih drugih boleznih. Nekatera zdravila se vežejo na površino eritrocitov in drugih krvnih celic (kinidin, klorpromazin).
1 Plazemski transportni proteini prenašajo kortizon, digoksin, železo, baker in številne druge snovi.
2 Standardni odmerek fenoksimetilpenicilina pri zdravljenju hudih okužb ne presega 12 milijonov enot.
Funkcijo vezavnih snovi lahko opravljajo skoraj vse beljakovine, pa tudi krvne celice. Nabor vezivnih komponent v tkivih je še večji. Droge se lahko vežejo na eno ali več beljakovin. Tetraciklin se na primer veže 14 % na albumin, 38 % na različne lipoproteine in 8 % na druge serumske beljakovine. Običajno, ko govorimo o vezavi zdravil na plazemske beljakovine, mislimo na celotno povezavo dane snovi z beljakovinami in drugimi serumskimi frakcijami.
Številne tkivne strukture tudi aktivno vežejo določene kemikalije. Na primer, ščitnično tkivo nabira spojine joda in bakra, kostno tkivo - tetracikline itd.
Najpogosteje protein deluje kot depo in sodeluje pri uravnavanju ravnovesja med vezanim zdravilom in njegovo aktivno obliko. Vsako molekulo aktivnega zdravila, ki se odstrani iz obtoka (veza se na receptor, izloči iz telesa), nadomesti z disociacijo naslednjega proteinskega kompleksa. Če pa je afiniteta zdravila za beljakovine in maščobe tkiv višja kot za plazemske beljakovine, je njegova koncentracija v plazmi nizka, v tkivih pa visoka. Zlasti nekatera antibakterijska zdravila se kopičijo v tkivih v večjih (5-10-krat ali več) koncentracijah kot v plazmi (makrolidi, fluorokinoloni). Številna nesteroidna protivnetna zdravila (diklofenak, fenilbutazon) imajo visoko afiniteto za beljakovine sinovialne tekočine in jih že 12 ur po dajanju praktično ni v krvni plazmi, njihova koncentracija v sklepnem tkivu pa ostaja na visoki ravni.
Vezava zdravil na beljakovine v krvi se lahko spremeni z okvarjenim delovanjem ledvic, odpovedjo jeter, nekaterimi oblikami anemije in z zmanjšanjem koncentracije albumina v plazmi.
4.6. METABOLIZEM ZDRAVILA
Droge, tako kot druge tuje snovi, so lahko izpostavljene ne glede na njihovo strukturo biotransformacija. Biološki cilj tega procesa je ustvariti substrat, ki je primeren za kasnejšo uporabo (kot energijski ali plastični material), oziroma pospešiti izločanje teh snovi iz telesa.
Biotransformacija poteka pod vplivom več encimskih sistemov, lokaliziranih tako v medceličnem prostoru kot znotraj celic. Ti procesi so najbolj aktivni
v jetrih, črevesni steni, krvni plazmi in v predelu receptorjev (na primer odstranitev presežka mediatorja iz sinaptične razpoke).
Vsi presnovni procesi v človeškem telesu so razdeljeni v dve fazi. Reakcije faze I biotransformacije zdravila so običajno nesintetične, reakcije faze II so sintetične.
Faza I metabolizma vključuje spremembo strukture zdravila z njegovo oksidacijo, redukcijo ali hidrolizo. Faza I se presnavlja z etanolom (oksidiran v acetaldehid), lidokainom (hidroliziran v monoetilglicilksilidid in glicilksilidid) in večino drugih zdravil. Oksidacijske reakcije med presnovo faze I delimo na reakcije, ki jih katalizirajo encimi endoplazmatskega retikuluma (mikrosomski encimi), in reakcije, ki jih katalizirajo encimi, ki se nahajajo drugje (nemikrosomski).
Faza II metabolizma vključuje vezavo molekul zdravil - sulfacijo, glukuronidacijo, metilacijo ali acetilacijo. Del zdravila se takoj presnovi v fazi II, druga zdravila najprej preidejo skozi reakcije faze I. Končni produkti reakcij faze II so bolj topni v vodi in se zato lažje izločajo iz telesa.
Produkti reakcije I. faze imajo različno aktivnost: najpogosteje metaboliti zdravila nimajo farmakološke aktivnosti ali pa je njihova aktivnost zmanjšana v primerjavi z matično snovjo. Vendar pa lahko v nekaterih primerih presnovki ohranijo aktivnost ali celo presežejo aktivnost prvotnega zdravila: na primer, kodein v človeškem telesu se spremeni v morfij. Procesi biotransformacije lahko privedejo do tvorbe strupenih snovi (presnovki izoniazida, lidokaina, metronidazola in nitrofuranov) ali presnovkov z nasprotnimi farmakološkimi učinki, na primer presnovki neselektivnih P 2 -agonistov imajo lastnosti blokatorjev istih receptorjev. Nasprotno pa metabolit fenacetina® paracetamol nima inherentne ledvične toksičnosti fenacetina® in ga je v klinični praksi postopoma nadomestil.
Če ima zdravilo več aktivnih presnovkov, postopoma izpodrivajo prejšnja zdravila iz uporabe. Primeri zdravil, prvotno znanih kot presnovki drugih zdravil, so oksazepam, paracetamol, ambroksol. Obstajajo tudi predzdravila, ki sprva ne dajejo koristnih farmakoloških učinkov, vendar se v procesu biotransformacije spremenijo v aktivna zdravila.
nye metaboliti. Na primer, levodopa, ki prodre skozi krvno-možgansko pregrado, se v človeških možganih pretvori v aktivni metabolit dopamina. Zahvaljujoč temu se je mogoče izogniti neželenim učinkom dopamina, ki se pojavljajo pri njegovi sistemski uporabi. Nekatera predzdravila se bolje absorbirajo iz prebavil (talampicilin* 3).
Na biotransformacijo zdravil v telesu vplivajo starost, spol, prehrana, spremljajoče bolezni, okoljski dejavniki. Ker se presnova zdravil pojavlja predvsem v jetrih, se vsaka kršitev njegovega funkcionalnega stanja odraža v farmakokinetiki zdravil. Pri boleznih jeter se očistek zdravila običajno zmanjša, razpolovna doba pa se poveča.
Presnova prvega prehoda (ali presnova prvega prehoda). Ta izraz se nanaša na procese biotransformacije pred vstopom zdravil v sistemski obtok. Reakcije presnove prvega prehoda potekajo v lumnu črevesja. Nekatera zdravila so izpostavljena nespecifičnim encimom črevesnega soka (fenoksimetilpenicilin, klorpromazin). Biotransformacija metotreksata, levodope, dopamina v črevesju je posledica encimov, ki jih izloča črevesna flora. V črevesni steni se monoamini (tiramin ®) delno presnavljajo z monoaminooksidazo, klorpromazin pa se sulfatira v črevesni steni. Te reakcije se pojavijo tudi v pljučih (če jih jemljemo z vdihavanjem) in v jetrih (če jih jemljemo peroralno).
Jetra imajo nizko sposobnost izločanja (presnova + izločanje z žolčem) diazepama, digitoksina, izoniazida, paracetamola, fenobarbitala, fenitoina, prokainamida, teofilina, tolbutamida, varfarina, intermediata - acetilsalicilne kisline, kodeina, prokininola, morskola, prokininola. lidokain, labetalol ® , nitroglicerin, ergotamin. Če se zaradi aktivne presnove prvega prehoda tvorijo snovi z manj farmakološkega delovanja kot prvotno zdravilo, je zaželeno parenteralno dajanje takega zdravila. Primer zdravila z visoko presnovo prvega prehoda je nitroglicerin, ki je zelo aktiven, če ga jemljemo sublingvalno ali intravensko, vendar popolnoma izgubi učinek, če ga jemljemo peroralno. Propranolol ima enak farmakološki učinek, če ga dajemo intravensko v odmerku 5 mg ali če ga jemljemo peroralno v odmerku približno 100 mg. Visoka presnova prvega prehoda popolnoma izključuje zaužitje natrijevega heparina ali insulinskih pripravkov.
mikrosomska oksidacija. V reakcijah biotransformacije faze I sta zelo pomembna dva mikrosomska encima: NADP-N-citokrom C-reduktaza in citokrom P-450. Obstaja več kot 50 izoencimov citokroma P-450, podobnih po fizikalno-kemijskih in katalitskih lastnostih. Večina citokroma P-450 v človeškem telesu se nahaja v jetrnih celicah. Različna zdravila so podvržena biotransformaciji s sodelovanjem različnih izoencimov citokroma P-450 (za več podrobnosti glej CD v tabeli 4-1).
Aktivnost mikrosomskih oksidacijskih encimov se lahko spremeni pod vplivom nekaterih zdravil - induktorji in zaviralci mikrosomske oksidacije(za podrobnosti glejte CD). To okoliščino je treba upoštevati pri predpisovanju več zdravil hkrati. Včasih pride do popolne nasičenosti določenega izoencima citokroma P-450, kar vpliva na farmakokinetiko zdravila.
Citokrom P-450 je sposoben biotransformirati skoraj vse kemične spojine, ki jih pozna človek, in veže molekularni kisik. Kot posledica biotransformacijskih reakcij praviloma nastanejo neaktivni ali neaktivni presnovki, ki se hitro izločajo iz telesa.
Kajenje prispeva k indukciji encimov sistema citokroma P-450, zaradi česar se pospeši presnova zdravil, ki se oksidirajo s sodelovanjem izoencima CYP1A2 (za več podrobnosti glejte CD). Vpliv tobačnega dima na aktivnost hepatocitov traja do 12 mesecev po prenehanju kajenja. Pri vegetarijancih je biotransformacija zdravil upočasnjena. Pri starejših in otrocih, mlajših od 6 mesecev, se lahko zmanjša tudi aktivnost mikrosomskih encimov.
Ob visoki vsebnosti beljakovin v hrani in intenzivni telesni aktivnosti se metabolizem pospeši.
4.7. ODMEV ZDRAVIL
IZ TELA
Zdravila se izločajo iz telesa v nespremenjeni obliki in v obliki presnovkov. Večina zdravil se izloča iz telesa skozi ledvice, v manjši meri - s pljuči, pa tudi z materinim mlekom, preko žlez znojnic, jeter (kloramfenikol, morfij, rifampicin, tetraciklin se izločajo z žolčem) in žlez slinavk.
Odstranjevanje zdravil skozi ledvice poteka z naslednjimi mehanizmi.
Glomerularna filtracija (v glomerulih nefronov 1 se vsako minuto iz krvi filtrira približno 120 ml tekočine, ki vsebuje ione, presnovne produkte in zdravila). Digoksin, gentamicin, prokainamid, metotreksat se iz telesa odstranijo predvsem z glomerularno filtracijo. Hitrost glomerularne filtracije (GFR) je določena s količino očistka kreatinina. Očistek zdravil, ki se izločajo iz telesa samo z glomerularno filtracijo, je enak produktu GFR glede na delež zdravila, ki je v plazmi v nevezani obliki (f): C 1 = f-GFR.
Pasivna reabsorpcija v tubulih. Iz glomerulov primarni urin vstopi v tubule nefrona, kjer se del tekočine in v njej raztopljenih snovi absorbira nazaj v kri. Hkrati je očistek zdravila manjši od GFR: C 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).
Aktivno izločanje v ledvičnih tubulih (na primer fenoksi-metilpenicilin). Hkrati je očistek zdravila vedno večji od GFR: C 1 >f ? SKF.
Nefron je strukturna enota ledvic, v kateri nastaja urin.
Klinična farmakologija in farmakoterapija: uč. - 3. izd., popravljeno. in dodatno / ur. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 str.: ilustr.
I. Absorpcija (absorpcija)- proces vstopa zdravila od mesta njegovega vnosa v sistemski obtok med intravaskularnim dajanjem.
Stopnja absorpcije je odvisna od:
1. Odmerna oblika zdravila.
2. Od stopnje topnosti v maščobah ali v vodi.
3. Od odmerka ali koncentracije.
4. Iz poti dajanja.
5. Od intenzivnosti oskrbe s krvjo organov in tkiv.
Stopnja absorpcije za per os aplikacijo je odvisna od:
1. pH medija v različnih delih prebavil.
2. Narava in prostornina vsebine želodca.
3. Od kontaminacije z mikrobi.
4. Aktivnost živilskih encimov.
5. Pogoji gibljivosti gastrointestinalnega trakta.
6. Interval med jemanjem zdravil in hrano.
Za proces absorpcije so značilni naslednji farmakokinetični parametri:
1. Biološka uporabnost(f) - relativna količina zdravila, ki pride z mesta injiciranja v kri (%).
2. Konstanta hitrosti sesanja ( K 01) je parameter, ki označuje hitrost vstopa zdravila z mesta injiciranja v kri (h -1, min -1).
3. Polovično življenje(t ½ α) - čas, potreben za absorpcijo ½ danega odmerka z mesta injiciranja v kri (h, min).
4. Čas za dosego največje koncentracije ( t max) je čas, v katerem je dosežena največja koncentracija v krvi (h, min).
Absorpcijski procesi pri otrocih dosežejo raven absorpcije zdravila pri odraslih šele do tretjega leta starosti. Do treh let se absorpcija zdravil zmanjša predvsem zaradi pomanjkanja črevesne kontaminacije in tudi zaradi pomanjkanja tvorbe žolča. Pri ljudeh, starejših od 55 let, je zmanjšana tudi sposobnost absorpcije. Zdravila morajo odmerjati ob upoštevanju starostnih značilnosti.
II. Biotransport - po absorpciji zdravil v kri medsebojno delujejo s t.i. transportne beljakovine, ki vključujejo beljakovine v krvnem serumu.
Velika večina zdravil (90 %) vstopi v reverzibilne interakcije s človeškim serumskim albuminom. Vzajemno deluje tudi z globulini, lipoproteini, glikoproteini. Koncentracija frakcije, vezane na beljakovine, ustreza prosti, to je: [C vez ] = [C prosta].
Farmakološko aktivnost ima le prosta, na beljakovine nevezana frakcija, medtem ko je vezana frakcija nekakšna rezerva zdravila v krvi.
Vezani del zdravila s transportno beljakovino določa:
1. Moč farmakološkega delovanja zdravila.
2. Trajanje njegovega delovanja.
Vezna mesta za beljakovine so skupna številnim snovem.
Za proces reverzibilne interakcije zdravil s transportnimi beljakovinami so značilni naslednji farmakokinetični parametri:
1. Kass (zdravilo + beljakovina) - označuje stopnjo afinitete ali moč reverzibilne interakcije zdravila z beljakovino v krvnem serumu (mol -1).
2. N je indikator, ki označuje število fiksacijskih mest na proteinski molekuli za molekulo določenega zdravila.
III. porazdelitev zdravil v telesu.
Praviloma so zdravila v telesu neenakomerno porazdeljena med organe in tkiva, ob upoštevanju njihove tropnosti (afinitete).
Na porazdelitev zdravil v telesu vplivajo naslednji dejavniki:
1. Stopnja topnosti v lipidih.
2. Intenzivnost regionalne ali lokalne oskrbe s krvjo.
3. Stopnja afinitete za transportne beljakovine.
4. Stanje bioloških ovir (sten kapilar, biomembran, krvno-možganskih in placentnih).
Glavna mesta distribucije zdravil v telesu so:
1. Zunajcelična tekočina.
2. Intracelularna tekočina.
3. Maščobno tkivo.
Parametri:
1. Volumen porazdelitve (Vd) - stopnja zajemanja zdravil s tkivi iz krvi (l, ml).
IV . Biotransformacija.
Ena od osrednjih stopenj farmakokinetike in glavni način razstrupljanja (nevtralizacije) zdravil v telesu.
Biotransformacija sodeluje:
5. Posteljica
Biotransformacija poteka v 2 fazah.
Reakcije 1. faze:
Hidroksilacija, redoks reakcije, deaminacija, dealkilacija itd. Med reakcijami te faze se struktura molekule zdravila spremeni tako, da postane bolj hidrofilna. To zagotavlja lažje izločanje iz telesa z urinom.
Reakcije faze I se izvajajo s pomočjo encimov endoplazmatskega retikuluma (mikrosomski ali encimi monooksigenaznega sistema, od katerih je glavni citokrom P450). Zdravila lahko povečajo ali zmanjšajo aktivnost tega encima. Zdravila, ki so prestala fazo I, so strukturno pripravljena za reakcije faze II.
Med reakcijami faze II nastanejo konjugati ali parne spojine zdravila z eno od endogenih snovi (na primer z glukuronsko kislino, glutationom, glicinom). Nastajanje konjugatov se pojavi med katalitično aktivnostjo enega od encimov z istim imenom, na primer (zdravilo + glukuronska kislina - nastane z glukuronid transferazo). Nastali konjugati so farmakološko neaktivne snovi in se z enim od izločkov zlahka izločijo iz telesa. Vendar pa se celoten odmerek zdravila ne biotransformira, del se izloči nespremenjen.
Dodan datum: 24.11.2014 | Ogledi: 2937 | kršitev avtorskih pravic
| | | 4 |