Sodobne metode za ocenjevanje razmerja "Uporaba - tveganje" Farmakoterapija: Ali obstaja univerzalen način? Klinične farmakodinamične metode za ocenjevanje koristi tveganja za zdravila zdravil.

Kvalitativne metode za določanje koristi koristi / tveganja farmakoterapije

A.P. Pereverzev, a.n. Mironov, n.d. Bunyatan, V.K. Lepakhin, b.k. Romanov.

Zvezna država Proračunska institucija "Znanstveni center Pregled medicinskih aplikacij" Ministrstvo za zdravje Ruske federacije

Povzetek: Članek prikazuje opis nekaterih sodobnih metod za ocenjevanje potencialnih koristi in možnih farmakoterapijskih tveganj.

Ključne besede: razmerje med koristmi in tveganji, farmakoterapija.

kvalitativne metode ocene koristi / tveganja

Ap. Pereverzev, a.n. Mironov, n.d. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, b.k. Romanov.

Znanstveni center na strokovnem znanju medicinskih aplikacijskih izdelkov Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Moskve, Ruske federacije

Povzetek: V tem članku avtorji opisujejo nekatere obstoječe metode ocene koristi / tveganja.

Ključne besede: korist / tveganje, ocena, farmakoterapija.

Regulativne odločitve o zdravljenju zdravil (LS) se izvajajo na podlagi etičnega pregleda in stalne analize kakovosti in odnosnosti koristi / tveganja farmakoterapije na vseh stopnjah življenjskega cikla izdelka iz razvoja pred pritožbo po registraciji .

Razmerje med koristmi / tveganjem je primerjava pozitivnih terapevtskih učinkov in vseh možnih tveganj, povezanih z uporabo HP.

Pod pozitivnimi terapevtskimi učinki, pričakovanimi pozitivnimi spremembami v stanju bolnika ali preprečevanje

rotacija negativnih posledic, ki jih povzroča uporaba zdravil (npr. Zdravilo iz tuberkuloze, preprečevanje napadov angine, povečanje petletnega preživetja v onkoloških bolnikih itd.).

Negativni učinki, povezani s farmakoterapijo, so nezaželene reakcije (HP) in druge negativne posledice, povezane s farmakoterapijo (na primer ulkogeni učinek NSAID; neposredni strupeni učinek, ki ga povzroča preveliko odmerjanje zdravila itd.).

Danes približno 20 metod za ocenjevanje potencialnih koristi in možnih tveganj

zdravljenje, ki se lahko razvrsti v kvantitativne, pol-kvantivne in visokokakovostne metode, pa zaradi njihovih pomanjkljivosti, kot tudi kompleksnosti in večfaktoristi te vrste analize, "strokovno mnenje ostaja osnova" koristi / Tveganje "Ocena pri uporabi zdravil in se zdi malo verjetno, da lahko kvantitativne metode popolnoma nadomestijo visoko kakovost."

Ena od prvih takih metod je "načelo treh" ("načelo treh"), ki ga je predlagal Ralph ED VARDS (Ralph Edwards) in et al. Leta 1996.

Ta metoda je opisni (kvalitativni) znak in je analizo podatkov, pridobljenih po izpolnjevanju posebne tabele (tabela 1.).

Pri izračunu "lestvice tveganja" upoštevajo pogostost videza treh

Da bi razumeli cilje in metode, uporabljene v tej metodi, je treba pojasniti pomen besede "okvir", ki se uporablja v svojem imenu.

najpogosteje razvija HP \u200b\u200bin trije najbolj resno zasedajo HP, v zvezi s tem, ta metoda in prejela ime "Trok metoda".

Zaradi množice interpretacij, nizke informativnosti in subjektivizma ocene, je uporaba "metode TROK" v praksi omejena.

Izboljšati kakovost in "preglednost" izpita, kot tudi za ustvarjanje algoritma univerzalne analize, združenje razvijalcev in proizvajalcev farmacevtske industrije Združenih držav (ameriško industrijo združenje, farmacevtske raziskave in proizvajalci Amerike, Pharma) , model ocenjevanja modela / tveganje, imenovan "Okvir Brat", ki je kratica, ki je "korist-tveganega akcijskega okvira".

"Okvir" v okviru Pharma Brat je kombinacija načel, priročnikov in orodij, ki se uporabljajo v izbirnem postopku, \\ t

Tabela 1. "METODA TROK" (Edwards R, et al. 1996)

Dejavniki in stopnja njihovega izraza visoka zmerna nizka

1. Simptomi, na katerih se uporablja zdravilo

Resnost 30 20 10

Trajanje 30 20 10 10

2. Uporaba: pozitivne učinke pri uporabi n eparate

Učinek resnost 30 20 10

Trajanje učinka 30 20 10

Pogostost doseganja uporabe 30 20 10

3. Tveganje: simptomi nezaželenih reakcij pri uporabi zdravila

Resnost 30 20 10

Trajanje 30 20 10 10

Pogostost 30 20 10

raziskave, razumevanje (tolmačenje) in povzemanje informacij, potrebnih za analizo.

Poudarjeno je, da to ni matematični (numerični) model.

Okvir Brat, je algoritem 6 zaporednih korakov, ki se začnejo z zbiranjem in analizo informacij o ocenjenih LS, skupinah bolnikov, ki se načrtujejo za uporabo, medicinske tehnologije, ki se uporabljajo za primerjalno ocenjevanje, časovni intervali, pa tudi mnenja zainteresiranih strani (regulatorji, \\ t sponzorji, bolniki, zdravniki).

Glavna faza brata je gradnja "vrednosti dreves" (vrednost drevesa) (sl. 1.). "Drevo vrednot"

to je orodje, ki je podrobna značilnost vizualnih kartic (značilnosti) ali merila, pomembna (kritična) za odločitev.

Opozoriti je treba, da se "drevo vrednot" razlikuje od "DREV rešitev".

Slednje so orodje za izbiro in "tehtanje" različnih možnosti. Pri gradnji vrednosti se uporabljajo samo ključni kazalniki, potrebni za oceno tveganj in koristi.

Prednost te metode je vidnost, ki bistveno olajša komunikacijo med temami kroženja PLA (slika 2, tabele 2).

Slika 1. Primer gradnje vrednosti za hipotetični LAN

iz skupine statinov

Slika 2. Delovni algoritem z okvirom Pharma Brat

Metoda Pharma Brats omogoča tudi na podlagi uporabljenih predpostavk in meril za vključitev, ki dodajajo ali odpravijo določene rezultate (rezultati), s čimer se zmanjša ali poveča področje analize (na primer posamezne skupine bolnikov ali za posamezne navedbe).

Po rezultatih analize je tabela napolnjena, ki je povzetek ključa (določen na stopnji gradnje vrednosti) merila (ključna tabela za prevzem tveganja), z numeričnim odbojem tveganj v Skupina zdravila v študiji in v skupini s placebom, z oceno razlike tveganja in intervalu zaupanja ter z "gozdnim diagramom" za razliko v tveganjih.

Olajšati razlago dobljenih rezultatov in komunikacije

Z vidika statističnih statistik, ki jih predlagajo avtorji, se tveganje izračuna kot razmerje med številom dogodkov, ki se zanimajo za skupno število pripomb. Relativno tveganje (RR) se izračuna kot razmerje med tveganji v skupini za droge, da bi tvegali v kontrolni skupini.

Če se intervencija v študiji ne razlikuje od kazalnikov, ugotovljenih v kontrolni skupini, je relativno tveganje 1. Če intervencija v študiji zmanjša tveganje za razvoj dogodka glede na kontrolno skupino, potem RR< 1; если повышает, то RR > 1. Najmanjši teoretično

možno je vrednost B, B, \u003d 0, kar pomeni - v eksperimentalni skupini dogodkov ni bilo opaženo.

Razlika tveganja se izračuna kot razlika med tveganjem v skupini za droge in tveganje v kontrolni skupini. Razlika tveganja opisuje absolutno spremembo tveganja, povezanega z intervencijo v študiji. Če tveganje, povezano z eksperimentalnim intervencijo, ne razlikuje od tveganja v kontrolni skupini, bo razlika tveganja enaka 0.

Če intervencija v študiji zmanjšuje tveganje, bo razlika tveganja manjša od 0, če se poveča, več kot 0, medtem ko se lahko razlikuje le v vrednosti od -1 do 1.

Tabela 2. Stopnje dela na sistemu (model) Brat

Opis faze odr

1. Opredelitev pogojev, v katerih je odločba opisala farmakološke lastnosti zdravila, njenega odmerka, dozirne oblike, pričevanje in kontraindikacij do imenovanja, skupin bolnikov, zdravstvenih primerjalnih tehnologij, časovnih intervalih, stališča zainteresiranih strani ( Regulatorji, sponzorji, bolniki, zdravniki)

2. Določitev končnih rezultatov (rezultati) Izbira vseh pomembnih (pomembnih) rezultatov (rezultatov) in ustvarjanje primarnih dragocenosti (vrednost drevesa); Določitev predhodnih kazalnikov / končnih točk za vsakega od rezultatov; Priprava meril za vključitev / izključitev končnih točk

3. Zbiranje in sistematizacija zaznavanja podatkov in analize vseh virov informacij (na primer opazovalne raziskave itd.); Oblikovanje tabele, ki vsebuje vse pomembne podatke, sklicevanja, kot tudi potrebna pojasnila in dodatke

4. Oblikovanje sistema (modeli, okvir) Sprememba dragocenosti v skladu s prejetem dodatnih podatkov (uglaševanje, "setup"); "Posodobitev" (optimizacija) izidov / končnih točk (npr. Izključitev nekaterih končnih točk, ki niso pomembne za zainteresirane strani)

5. Ocena pomena ("tehtanje") rezultatov, pridobljenih po potrebi - dodelitev rezultatov / končne točke dejavnikov pomembnosti ("tehtanje") in uvrstitve

6. Delo na napakah, izpopolnjevanju ključnih kazalnikov. Gradbene grafične slike in tabele za vizualizacijo in olajševanje interpretacije podatkov; Analiza dobljenih rezultatov, preverjanja in po potrebi pravilne napake, popravek razpoložljivih informacij "vrzeli"; Oblikovanje končnega poročila (ključna tabela za povzetek tveganja

Pharma Brat je univerzalna, strukturirana metoda, ne pa, vendar določen subjektivizem. Osnova analize razmerja / tveganja na modelu BRAT je klinične študije, literarni viri, specializirane baze podatkov itd.

Na koncu je treba povedati, da je razmerje med možnimi koristmi za morebitna tveganja

Literatura.

izjemno pomemben parameter, ki določa "vrednost" zdravila za bolnike in močan vzvod državne ureditve HE.

Za učinkovito delovanje tega orodja je treba ustvariti novo in izboljšati obstoječe metode za analizo ugodnosti / tveganega razmerja, in tudi izboljšanje regulativnega okvira.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Analiza odločanja o več merilih: integriran pristop (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Projekt metodologije koristi-tveganja: Delovni paket 2 Poročilo EMA / 549682/2010.

3. Bennett Levitan, Filip Mussen. Ocenjevanje koristi-tveganja med razvojem drog in zunaj nje: pogled v industriji. Regulativni poročevalec - Vol 9, št. 6, junij 2012.

4. Bennett Levitan, Mednarodna družba za farmakoekonomske in rezultate Raziskave 16 letnega srečanja, 24. maja 2011.

5. BS Levitan et al. "Uporaba bratovskega okvira za študije primerov: opažanja in vpogledi", TOM FARMAKOL THER, 89, 217-224, 2011.

6. Delovna skupina CHMP o koristih - metode ocenjevanja tveganja, 2008.

7. DIR 2001/83 / ES čl 1 (28a); DIR 2001/83 / ES Člen 1 (28).

8. DODGSON, J.S., SPACKMAN, M., PEARMAN, A., & Phillips, L.D. Analiza z več merili: priročnik (oddelek za komunikacijo in lokalno samoupravo, London, 2009).

9. Edwards R, Wiholm Be, Martinez C. Koncepti v oceni tveganj in koristi. Enostavna zasluga zdravila? Drog. 1996 Jul; 15 (1): 1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Odločitve z več cilji: Preference in kompromise za vrednost (Univerza v Cambridgeu Pritisnite, NY, 1993).

11. Leviatan, B. Kratek prikaz več končnih točk za oceno tveganja tveganja. Klin. FARMAKOL. . (2010); E-PUB pred odtisom 24. november 2010.

12. PM COPLAN, RA NOEL, BS Levitan, J Ferguson in F Mussen, razvoj okvira za povečanje preglednosti, obnovljivosti in sporočanja bilanca koristi-tveganja zdravil. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

Zaradi študije mora študent:

vedeti

Mehanizmi ukrepanja drog;
Načela diagnosticiranja, popravka in preprečevanja neželenih zdravil, interakcij drog;
Anatomijske fiziološke značilnosti otroškega telesa in njihov vpliv na farmakokinetiko in farmakodinamiko drog;

biti sposoben

preprečiti neželene reakcije drog;
napovedati interakcijo zdravil s hrano, alkoholom;
preprečiti delovanje dejavnikov tveganja za medsebojno delovanje drog;
Ocenite kombinacije zdravil za zdravljenje posebnih bolezni (nevarno, potencialno nevarno, brezbrižno, povzetek, potenciranje, antagonizem);
Določite racionalne, nerazumene in nevarne kombinacije zdravil;
Poiščite odnos med farmakokinetiko in farmakodinamiko;

sowl Skills.

Določanje dejavnikov tveganja za neželene reakcije drog;
diagnostika, prva pomoč, ki uporablja osnovna načela zdravljenja za strupene učinke drog;
napovedovanje vrst interakcije zdravil;
uporaba možnih farmakodinamičnih interakcij z zdravili (neposredno in posredno) za povečanje učinka;
Izračun odmerka zdravila za otroke.

Neželenih neželenih učinkov. Sindrome odpovedi.

Razvoj visokih tehnologij je zagotovil nove generacije zdravil z uporabo metod genske inženirstva. Metode sinteze, čiščenje zdravilnih učinkovin so izboljšane, se razvijajo nove dozirne oblike z nadzorovanim učinkom. Toda proces povečanja specifične dejavnosti drog ni vedno spremljana s povečanjem njihove varnosti. Nasprotno, število in resnost zdravilnih zapletov vsako leto. Iz zapletov zdravljenja z zdravili, po mnenju SPORNICE, približno 1% prebivalcev sveta umre vsako leto. Po mnenju ameriških zdravnikov, v ZDA, vsak četrti pacient je hospitaliziran glede zdravilnih zapletov. Neželene reakcije zdravila opazujejo pri 4-29% bolnikov, ki prejemajo različne droge. V polovici teh bolnikov, neželeni učinki povzročajo prenehanje zdravljenja, in v tretjih primerih sami zahtevajo zdravljenje sami. S povečanjem števila hkrati apliciranih zdravil, pogostost razvoja neželenih učinkov povečuje, da se praviloma opazimo pri patologijah, ki zahtevajo uporabo več sredstev in dolgoročnih tečajev zdravljenja (maligne neoplazme, srce -Miden, duševne bolezni, nekatere okužbe). Tveganje neželenih reakcij se poveča pri uporabi nelicenciranega in imenovanega ne-strogega pričevanja zdravil. Najpogostejši škodljivi učinki zdravil: toksični vplivi, neželeni učinki, alergijske reakcije, verjetne alergijske reakcije. Glede na določitev, kdo do neželenih stranskih reakcij (NPR), vsaka reakcija na zdravila, škodljive in nezaželene za telo, ki se pojavi, ko se uporablja za zdravljenje, diagnosticiranje in preprečevanje bolezni. Na predlog za to, kdo, je bila predlagana enotna terminologija za opis NPR.

1. Stranski učinki - Vsak nenamerni učinek farmacevtskega proizvoda, ki se razvija, kadar se uporablja v običajnih odmerkih in, ki je posledica farmakološkega delovanja.
2. Neželene zdravilne reakcije (NLR) - škodljive in nepredvidene učinke zaradi uporabe zdravila v terapevtskih odmerkih za namene preprečevanja, zdravljenja, diagnostike ali spreminjanja fiziološke funkcije osebe.
3. Nezaželenega primera - Vsak neželeni dogodek, ki se pojavi v ozadju zdravil in ki nima nujno vzročne zveze z njegovo uporabo.

Primeri neželenih neželenih učinkov (učinki), ki jih povzročajo farmakološke lastnosti L C, so prikazane na sl. 3.1.

Leta 1971 je L. Klogg dodelila naslednje skupine patoloških reakcij na uvedbo zdravil:

1) lahke reakcije drog, ki ne zahtevajo posebnega zdravljenja in ne povečajo pacientovega bivanja v bolnišnici;
2) odziv sekundarne resnosti, v kateri sta potrebna posebna terapija in dolgoročno bivanje v bolnišnici;
3) hude reakcije, ki ogrožajo življenje bolnika;
4) Smrtonosne reakcije.

Vključuje težke in smrtne reakcije:

krvavitev iz gastrointestinala in druge zaplete peptičnih razjed (pri uporabi glukokortikoida, NSAID, antikoagulantov);
Druga krvavitev (pri uporabi citostatike);
Aplastična anemija in agranulocitoza (pri predpisovanju kloramfenikola, citostatike, zlatih zdravil, derivatov NPID-derivatov pirazolona);
lezije jeter (proti tuberkulozi in psihotropnih zdravil, citostatike, tetraciklina);
anafilaktični šok za antibakterijska zdravila (zlasti penicilina) in novokain;
lesti ledvic (z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil, aminoglikozidov);
Imunosupresija (citostatic, glukokortikoidi).

Sl. 3.1.

Razvrstitev na etiopatogeno načelo (V. G. KUZES, 2004)

1. Strupene reakcije.
1.1. Absolutno povečanje koncentracije L C (preveliko odmerjanje L C).
1.2. Relativno povečanje koncentracije L C, zaradi genetske spremembe farmakokinetike ali farmakodinamike (ciljne celice) LS.
1.3. Neskrbne spremembe farmakokinetike, ki jih povzroča sočasna patologija organov in sistemov, interakcijo več zdravil s hkratnim namenom, in farmakodinamiki, ki jih povzroča motnja občutljivosti ciljnih molekul.
1.4. Oddaljene reakcije brez pomembne spremembe v koncentraciji LS (teratogenih in rakotvornih).
2.1. Neposredni neugodni farmakodinamični učinki (heparin povzroča krvavitev, lahko β-blokator povzroči bronhospazem, nadledvične hormone povzročajo imunske pomanjkljivosti, atropin pa povzroča suhost v ustih).
2.2. Posredni negativni farmakodinamični učinki - SuperInfekcija in disbakterioza; Sindrom odpovedi; Zasvojenost z mamili.
3. Resnične alergijske reakcije.
4. Psevdo-alergijska reakcija.
5. Idiosyncrasy - gensko določen perverzni farmakološki odziv na prvo uvedbo zdravil.
6. Psihogeni neželeni učinki.
7. Jatrogeni neželeni učinki.

Zelo pogosta PLR nastane več kot 10% bolnikov, ki prejemajo HP. Pogoste pls se razvijejo pri 1-10% bolnikov, manj pogostih - v 0,1-1% bolnikov, redkih - v 0,01-0,1% primerov, zelo redkih - v manj kot 0,01% primerov.

Neželeni učinki zdravil so razdeljeni:

Za zanesljivo - se pojavijo ob ozadju zdravila, mimo po preklicu, se ponovno pojavi med ponovno imenovanjem;
Možno - se pojavijo ob ozadju sprejema, mimo po odpovedi, vendar zdravilo ni ponovno predpisano, zato je nemogoče zagotoviti, da je vezan svoj namen in simptome, ki so nastale na podlagi njegovega sprejema;
Dubious:
- a) se pojavijo v skladu z ozadjem sprejema, izginejo v postopku zdravljenja,
- b) se pojavijo ob spoštovanju, vendar je težko izključiti naključnega značaja.

Številni znanstveniki so predlagali razdeljevanje PD LS glede na načelo sistema spodaj.

1. Kršitve poliorganov: Anafilaksija, angioedem Edema, vaskulitis, ki ga povzročajo zdravila SLE, maligni nevroleptični sindrom in maligno hipertermijo, vročino, otekanje kinoma, serumske bolezni.
2. Endokrine kršitve Kabina: sindrom, podobno kot Addisonova bolezen, galactecre (včasih amenoreja), ginekomastije, motnje ejakulacije, priapizem, kršitev spolnega vstopa in jakosti, depresija spermatogeneze in oogeneza, motnje funkcije ščitnice, reverzibilna nadledvična insuficienca, vaginalni rak.
3. Kršitve metabolizma : Hyperbilirubinemija, hiperkalcia, hidro-in hipoglikemija, hiper- in hipokalemija, hiper- in hipokalemija, hiperurikemijo, hiponatremijo (zaradi redčenja krvi zaradi odpadnih rezervacij), metabolične acidoze, poslabšanje porfirije.
4. Kože lezije : Urtikarija, alopecija, ekcem, kontaktni dermatitis, kožna nekroza, akne, hemoragični izpuščaj, hiperpigmentacija, hiperitrihoza. Možni polimorfni eritem ali stevens sindrom - Johnson, sindrom laži, poraz nohtov, Reynon sindrom. Razki (spominjajo rdeče ploskev), noded eritem, piliativni dermatitis (eritrodermija), odporni drog izpuščaj (fiksno toksikodermijo), dozirni izpuščaji, fotodematitis, fototoksične in foto alergijske reakcije, vijolična, nespecifična izpuščaja (druge vrste), epidermalni toksični nekroliz (bulozno) .
5. Hematološke motnje. : Agranulocitoza (tabela 3.1), merjenje kršitev ali hipotumbinjemije, eozinofilija, hemolitična anemija (vključno z pomanjkljivostjo glukoze-6-fosfatne dehidrogenaze), levkocitoze, limfadenopatijo, megaloblastično anemijo, pancitopenijo (aplastične anemije), izolirane rdeče krvne celice, trombocitopenija . LS, kršijo eritropoje, so predstavljene v tabeli. 3.2.

Tabela 3.1.

Lan skupine najpogosteje povzroča agranulocitozo

	Farmakološka skupina
Metamizol, fenilbutazon, indomettacin, diklofenak, acehetilinailicilna kislina, paracetamol
Peniciline	Protivnetna osnovna zdravila
Klorpromazin, imipramin	Antidepresivi
Karbamazepin, valprojska kislina	Antikonvulzinti
Fabdolin (diazolin)	Antihistamini
Cimetidin, ranitidin.	Antisekretorna sredstva (blokatorji η1-histamina)
Cefalosporini, sulfanimidi, kloramphenikol (levomicetin), griefullvia, amfotericin	Antimikrobna zdravila in protiglivična zdravila
	Diuretics.
Klorpropamid.
Captopril, Enalapril.	Inhibitorji APF.
Tiklopidin	Peroralni antikoagulanti

Tabela 3.2.

Ls krši eritropoje

6. Kardiovaskularne motnje. : Angina, aritmija, atrioventrikularna blokada, bolečina v prsih (ne-hemiki), kardiomiopatija. Tekoča zakasnitev v telesu ali stagnirantnem srčnem popuščanju, arterijska hipotenzija, arterijska hipertenzija, perikarditis in perikardialni izliv, tromboembolizem. ANTIARRHYMMIC LS 1A in III Razredi lahko izzovejo razvoj blokade in aritmij; triciklični antidepresivi, digoksin, prokanamid - miokardna ishemija; Metilksantin in adminidamol - sindrom obsodbe (poslabšanje oskrbe krvi v nujne dele miokarda). Z enim atomskim namenom antihistaminskih pripravkov s citokrom P450 inhibitorji (eritromicin, klaritromicin, ketokonazol, kinidin) pri bolnikih z boleznijo jeter lahko razvijejo podaljšek intervala Q - T. Interlining interval. Q - T. 0,3-0,6 cm / s V odgovor na sprejem zdravil, mora povzročiti budnost. Povečanje za več kot 0,6 cm / s se šteje za absolutno tveganje razvoja polimorfnega tahinga tahikardije po tipu "pirouette".
7. Kršitve funkcij respiratornega sistema, \\ t Bronhokonstrikcija, pljučna infiltrira, kašelj, pljučna hipertenzija, obstruktivna bolezen dihalnih poti, pljučni edem, edem nosne sluznice, respiratorna depresija. Cholinomimetika, β-blokatorji, zlate soli, acetilcysteine, simpatytytics, NSAID, lahko povzročijo bronhialno oviro. Inhibitorji APE in Cromoglycial kisline kršijo presnovo biogenih aminov in vodijo k razvoju kašlja. Uporaba antibiotikov, sulfonamidov, nitrofuranov, ki razvijajo eozinofilno infiltracijo. Ko je amiodaron predpisan, njegovi metaboliti povezujejo lipide lizosomi alveolar makrofagov, kršijo presnovo fosfolipida, ki se deponirajo v Alveoli. Posledično razvija "amiodronska svetloba".
8. Prebavne kršitve : žolčni kamni, zgoščevanje in stagnacija žolč, holestatskega hepatitisa, toksične poškodbe jeter, holestatski zlatenice, razpršena hepatocelularna napaka. Možna zaprtje ali črevesna obstrukcija, driska ali kolitis, črevesna ulceracija, slabost ali bruhanje. Razvoj sprememb v ustih (Gingval hiperplaziji, vnetje žlez za žleze, disgesijo, ulceracijo peroralne sluznice, rumena barva zob), malabsorpcijski sindrom, pankreatitis, razjede želodca in črevesja, gastrointestinalne krvavitve. Najpogosteje kaže, da je NDP dissmotity gastrointestinalnega trakta, dispepsia, včasih je bolečine v trebuhu, driska. Pri imenovanju NSAID in kortikosteroidov je razvila gastropatija, razjede črevesne sluznice, v hudih primerih - gastrointestinalne krvavitve.

Tveganje za gastropatijo pri imenovanju NVPS je predstavljeno v tabeli. 3.3.

Tabela 3.3.

Tveganje za gastropatijo pri imenovanju NVPS

Antagonisti folne kisline zmanjšajo zaščitne lastnosti mucina, ki vodi do pritrditve tankega črevesa. Citikostatika imajo podoben mehanizem. Blačni blokatorji, vključno s kardioletom, z različnimi frekvencami povzročajo dispeptične motnje. Antibiotiki kršijo biocenozo v črevesju, kar vodi do razvoja disbakterioze. LS, ki povzročajo hepatotoksične reakcije, so predstavljene v tabeli. 3.4.

Tabela 3.4.

Ls, povzroča hepatotoksične reakcije

Cholesteas.

Spremembe aminotransferase.

Alopurinol.

Acetilsalicil

β-laktam antibiotike

DICLOFENAK.

Carbamazepine.

Ketokonazol.

Offloxacin.

Papaverin.

ParkSetin.

Krvni pripravki.

Antikonvulzinti

Rifampicin.

Spironolakton.

Teophyllin.

Tetracikline

Triciklični antidepresivi Fibrats.

Fluoksetin.

Diltiazem.

Enalapril.

Lsinopril.

Amoksicilin / clawulanate.

Amfotericin

Benzodiazepines.

Azatioprin.

Natrijev metamizol.

Carbamazepine.

Indomettacin.

Captor.

Derivati \u200b\u200bnikotinske kisline

Citostatika

Rifampicin.

Simvastatin.

Salt Gold.

Prosanamid.

Tiklopidin

Triciklični antidepresivi

Neuroleptics.

Alopurinol.

Timetoprix.

Amiodar.

Acetilsalicilna kislina

Aluminijasti pripravki

Azatioprin.

Inhibitorji β-laktamas

Inhibitorji MAO.

Neuroleptics.

Nikotinska kislina

Inhibitorji APF.

Retioidos.

Inhibitorji reduktaze GMG-COE

Antikonvulzinti

Rifampicin.

Valprojska kislina

Salt Gold.

Indapamid.

Cefalosporins.

Ustni hipoglikemični izdelki

Eritromicin

Trombolitike

Zdravila proti tuberkulozi

9. Poraz ledvic in urinarnega sistema; Hemoragični cistitis, disfunkcija serinarnega bubble (nevrogena disfunkcija serinarnega mehurčka, urinska inkontinenca), interstitni nefritis, tvorba kamen, kristaluria, motnje koncentracijskih sposobnosti ledvic s poliurijo (ali nefrogogeni neprahični diabetes), nefrotski sindrom, obstruktivna uropatija (ekstrarenalna, intrarenalna) , Akutna kanalica nekroze ledvic, ledvična disfunkcija (odpoved ledvic), ledvično cevasto acidozo. Nefrotoksična zdravila: alopurinol, amipuron, 5-aminoalcilna kislina, ampicilin, amfotericin, acetilcysteine, aciklovir, butadion, vankomicin, gentamicin, dextrey z nizko molekulsko maso, fenitomytomyin, železom sulfatom, izoniazidom, nastavljivim, levoomicencinom, paracetamolom, Benzilpenicilin, peroralni kontraceptivi, droge zlata, bizmutove pripravke, jod pripravke, radiokontraza, rifampicin, salicilate, sulfonamide, tiazidi, furosemide itd.

Med nastankom kamna na droge, odvisno od mehanizma za nastanek kamna, se razlikujejo več skupin:

1) LS, katerih metaboliti so slabo topni v vodi: sulfadimezin, sulfacetamid;
2) Lans, ki povečujejo vsebino v urinu endogenih metabolitov, ki spadajo v oborino: 6-merkaptopurine, triamtener;
3) LS, ki povečuje koncentracijo kalcija v urinu: furosemid, tiazidis, etcrinic kislina, vitamin D.

Za preprečevanje nastanka kamna morajo biti taka zdravila narejena z obilo vode.

10. Nevrološke motnje; Glavobol, tremor, konvulzije (epileptični napadi), ekstrapiramidne motnje. Aseptični meningitis, blokade nevromuskularnega ravnanja, kap (hemoragična, ishemična), poslabšanja miastenije. Periferna nevropatija, psevdo-obračanje možganov (ali intrakranialne hipertenzije).
11. Kršitve vida: Bolečina v očeh, glavkoma, katarakte, kršitve barv za zaznavanje, otekanje roženice, motnje roženice, nevritis optičnega živca, retinopatija.
12. Motnje : Vestibularne motnje, gluhost (izguba sluha).
13. Patologija mišično-skeletnega sistema : GAP, poškodba kosti (osteoporoza, osteomalacija, miopatija ali mialgija), rabomioliza, ponudbe in svežnjev. Bolezni zdravil kostnih in hrustančnih tkiv (izoniazid, ciklofosfana, klorookhin). Sindrom rdečega volka (anzesin, derivati \u200b\u200bhidrazida isonikotinske kisline, penicilin, aminoglikozidov, tetraciklinov, difenina, novokanamida, derivatov na tioralnosti).
14. Duševne motnje (Lahko se manifestirajo pred motnjami svetlobe spanja do hudih duševnih držav): vzbujanje, delirij ali zmedenost, depresija, zaspanost, halucinatorna stanja, hipologija, manija ali vzbujanja, paranoidna ali shizofren-podobne reakcije, motnje spanja (tabela 3.5).

Trenutno je sodobna raven znanja bolj skladna s klasifikacijo, ki temelji na predlogih.

O. L. WADE in L. Bailey, M. Rolins in V. Thompson, nato pa se je pozneje spremenil R. D. Rolier. To razvrstitev odobri kdo, ki se pogosto imenuje "abecedno" ( A, B, C, D, E ), Uporablja se tako pri delu nacionalnih in regionalnih centrov za študijo PD LS v različnih državah sveta in v programu WHO na mednarodnem spremljanju drog. Po tem programu je NDR pogojno razdeljen na naslednje vrste.

Vnesite A. Najpogostejši (90% NLR). Škodljivi neželeni učinki, odvisni od odmerka (farmakološki neželeni učinki, toksični neželeni učinki, sekundarni učinki). Povezana s farmakodinamiko zdravil ali toksičnosti same molekule. Odvisno od koncentracije zdravil in (ali) na občutljivosti ciljnih molekul. Predvidljivo, odvisno od odmerka. NLR tip Zvezek Svinec "Nenasebni" mehanizmi, kot so poškodbe na celičnih membranih, motnje mobilnosti dihanja, inhibicija sinteze beljakovin, kršitev delovanja celičnega cikla itd. V nekaterih primerih je toksičnost molekule LS selektivna glede na določene organe (organotoksičnost), v drugih primerih pa je poraz poliorgano. Pogostost in resnost sta določena z genetskimi dejavniki (farmakogenetika), OL in starost, resnost poteka glavne bolezni. Odvisno od trajanja uporabe in načina uvajanja zdravil. Značilno povečanje koncentracije zdravila v plazmi nad terapevtskim območjem.
Vnesite V. Škodljive neželene učinke imunoallergične geneze. Vrsta alergijskih reakcij nastanejo (imunološki mehanizem). Nepredvidljivo, ni odvisno od odmerka, pogosto imajo resne posledice, ponavadi je potrebno ustaviti prejemanje zdravil. Patogenetsko razlikujejo anafilaktične reakcije, citotoksične reakcije, imunske kompleksne reakcije, upočasnitev preobčutljivosti gibanja.

Tabela 3.5.

I povzroča duševne motnje

Duševne motnje
Nespečnost	Kofein, fenamin in drugi psihostimulanti, sulpirid, haloperidol, β-blokatorji, atorvastatin
Povečana zaspanost	Spalniki, pomirjevalci, antiepileptik, nevroleptike, adhemetiopin, alopurinol, alprazolam, amlodipin, β-blokatorji, atorvastatin
Večja razdražljivost, razburljivost	Kofein, antiepileptična sredstva, Tolperizon, Sulpirid, Tranquilizers, Aminofilin, Atenolol
Akutna psihoza	Glukokortikosteroidi
Kršitev usklajevanja gibanj	Aminoglycosides, amantadin, trimetoprim, alprazolam
Duševna depresija

Anafilaktične reakcije so povezane z izdelki IgE, degranulacija mastnih celic in mediatorjev izoliranih (histamin, serotonin, levkotriene). Povzročajo jih antibiotiki, sulfonamidi, NSAID, itd. Manifest kot anafilaktični šok, otekanje, urtikarija, bronhospazem, kožne izpuščaje, konjunktivitis.

Citotoksične reakcije so povezane z aktiviranjem sistema dopolnila. Vzrok sulfanimamidov, pirazolonski derivati, fenotiazin, barbiturati. Koliford hemolitična anemija, agranulocitoza, trombocitopenija.

Reakcije imunskega kompleksa so posledica oblikovanja IgG in imunskih kompleksov. Spremlja poraz različnih tkiv (artritis, jade, vaskulitis, miokartitis, hepatitis). Kaže sindrom Lupusa, kot je pri uporabi zdravila Novovainamid itd.

Preobčutljivost s počasnim tipom se kaže z dermatotoksikozo ali strupenim epidermalnim nekrolizmom (sindrom lažene). Sinonim - nespresped kožni sindrom, se lahko pojavi ob ozadju zdravil drog, kot so klorpricktika, in se manifestira s strašljivo eritem, tvorbo žarnice in zavrnitvi prizadete kože. V hudih primerih lahko oseba izgubi do 80% kože. Še ena manifestacija - Stevens - Johnson sindrom (dermato-stomatooftalmite), na primer, ko nanesemo doksiciklin. Skrbno zbirko farmakološke anamneze, vključno z alergičnimi, ob upoštevanju navzkrižnih alergij, da se prepreči.

Primerjava prvih dveh vrst reakcij je na voljo v tabeli. 3.6.

Tabela 3.6.

Primerjalna značilnost vrste NLP Zvezek in tip V

Tip S. Toleranca. Zatiranje proizvodnje hormona. Kumulativni učinki.
Vnesite D. Rakotvorna in mutagena PD. Teratogeni PD. "Tragedija talidomidaya" - uporaba talidomida pri nosečnicah kot sedativni agent (1960.).

Glede na stopnjo tveganja zdravil za plod (teratogenost, embriotoksičnost in fetotoksičnost), ki uporablja šest kategorij: A, B, C, D, E, X.

Kategorija v: Eksperimentalne študije niso razkrile teratogenih učinkov ali zapletov, opaženih pri živalih, niso bile najdene pri otrocih, katerih matere so imele droge, vključene v to skupino (insulin, aspirin, metronidazol).

Kategorija C: Živali so pokazale teratogeni ali embriotoksični učinek zdravila, nadzorovani testi niso bili izvedeni, ali učinka zdravila ni bil preučen (izoniazid, fluorokinoloni, gentamicin, anti-parkinsonic droge, antidepresivi).

Kategorija E: Sindrom ukinitve je reakcija telesa, ki izhaja iz prenehanja ali zmanjšanja sprejema zdravil in poslabšanja bolnikovega stanja (razvoj simptomov ali držav, da se odpravi zdravila, in včasih pojav kvalitativno novih simptomov ali držav, ki so bili odsoten v bolniku pred). Primeri: Povečanje krvnega tlaka po ukinitvi hipotenzivnega zdravila; Krepitev angine po odpravi anti-naniginalnih zdravil, odpovedi sindrom po nenadni odpovedi kortikosteroidov. Mehanizem pojavljanja sindroma odpovedi z dolgotrajnim vnosom kortikosteroidov, povezanih s kršitvijo ureditve sproščanja endogenih hormonov, je prikazan na sl. 3.2.

Sl. 3.2.

Kategorija X: Teratogeni učinek zdravil te skupine je dokazan, njihov sprejem je kontraindiciran pred in med nosečnostjo (izotretinoin, karbamazepin, streptomicin). Na število zdravil, katerih uporaba je kontraindicirana med dojenjem, vključujejo:

Ciprofloksacin (artropatija);
kloramfenikol (supresija kostnega mozga);
radioaktivni jod (uničenje ščitnice);
Zlati pripravki (izpuščaj, jade, hepatitis);
ciklofosfamid (nevtropenija);
droge, ki vsebujejo jod;
amiodaron (poškodba ščitnice);
Androgeni;
Ergotamin (bruhanje, driska);
Odvajalni pripravki (driska).

Poleg tega je treba zapomniti, da nekatera zdravila zavirajo laktacijo (bromokriptin, tiazid diuretika, kombinirane peroralne kontraceptive), zato se ne smejo uporabljati pri ženskah.

Abstinet Status. (Sindrom odpovedi) vstopi v strukturo srednjih in končnih stopenj odvisnosti od psihoaktivnih snovi. Vstopna država je skupina simptomov različnih kombinacij in resnosti, ki izhajajo iz popolne prekinitve snovi ali zmanjšajo odmerek po ponovitvi, običajno dolgih in (ali) v visokih odmerkih uporabe te snovi. Začetek in seveda sindroma odpovedi sta časovno omejena in ustrezajo vrvi snovi in \u200b\u200bodmerku, neposredno pred abstinenco. Sindrom odpovedi je mogoče zapleteti konvulzije. Fizične motnje se lahko razlikujejo glede na uporabljeno snov. Značilno je tudi za uveljavitev sindroma duševnih motenj (na primer tesnoba, depresija, SPA motnje). Običajno pacient kaže, da je sindrom odprave olajšan z naknadno porabo snovi.

Na primer, sindrom odprave, ki ga povzroča uporaba alkohola, se kaže zaradi želje po uporabi alkohola. Značilen jezik tremera, veke ali podolgovate roke; znojenje; Slabost ali bruhanje. Tahikardija ali arterijska hipertenzija, psihomotorni vzburjenje, glavobol, nespečnost. Običajno, občutek bolezni ali šibkosti. Možne so epizodične vizualne, otipljive, slušne halucinacije ali iluzije; veliki konvulzivni napadi; Depresivne in disforične motnje.

Naslednja diagnostična merila za abstinenco (sindrom odpovedi) so dodeljena.

1. Obstajati bi morali biti jasni podatki o nedavnem prenehanju sprejema ali zmanjšanja odmerkov snovi po uporabi te snovi, običajno dolgo časa in (ali) v visokih odmerkih.
2. Simptomi in značilnosti ustrezajo znanim značilnostim odpovedi določene snovi ali snovi.
3. Simptomi in znaki niso posledica zdravstvene motnje, ki ni povezana z uporabo te snovi, in jih ni mogoče bolje razložiti z drugo mentalno ali vedenjsko motnjo.

Diagnozo stanja odpovedi je treba pojasniti z ustreznimi petmestnimi kodeksi. Sindrom odprave ustreza razredu V (duševne motnje in motnje obnašanja, F10 - F19) mednarodne klasifikacije 10. pregleda revizije (ICD-10). Sindrom odprave lahko povzroči uporaba alkohola, opioidov, kanabinoidov, sedativnih ali spalnih tablet, kokaina, drugih stimulansov (vključno s kofeinom). Sindrom odpovedi Povzroča uporabo tobaka, hlapna topila, halucinogen, hkratno uporabo več narkotičnih zdravil in uporabo drugih psihoaktivnih snovi. Diagnoza zasvojenosti z drogami se dvigne, če je mogoče določiti odvisnost od psihoaktivnih snovi, vključenih v uradni seznam narkotičnih zdravil, psihotropnih snovi in \u200b\u200bnjihovih predhodnih sestavin v Ruski federaciji (seznami I, II, III) (Uredba o. \\ T Vlada Ruske federacije 30. junija 1998 št. 681). Odvisnost od drog je odvisna od opioidov (F11), kanabinoidov (F12), kokain (F14). Identifikacija porabljenih psihoaktivnih snovi se izvaja na podlagi uporabe pacienta, objektivne analize urina, krvi itd. Ali drugi podatki (prisotnost bolniških zdravil, kliničnih znakov in simptomov, poročila iz obveščenih tretjih virov). Vedno je priporočljivo, da dobite podobne podatke iz več kot enega vira. Ciljna (laboratorijska) Analize zagotavljajo najbolj očitne dokaze o uporabi psihoaktivnih snovi trenutno ali v nedavni preteklosti, čeprav so možnosti te metode omejene na preteklo uporabo ali raven uporabe v sedanjosti.

Številne bolezni lahko spremenijo občutljivost tkiva. Nekateri primeri so prikazani v tabeli. 3.7.

Tabela "3.7.

Občutljivost tkiva

Bolezen
	Krepitev zamude za tekočino	Kortikosteroidi, indomettacin, fenilbutazon, Profranolol
Respiratory. odpoved	Turzi dihanja, koma	Žalostno, sedativno, narkotično analgetiko
Bronhial.	Bronhospasm.	β-adrenabley, aspirin
Nalezljiv mononukleoza	Povečanje frekvence izpuščaja	Ampicil
Prostatitis in adenoma prostata	Akutna urinarna zamuda	Diuretiki, triciklični antidepresivi
Bolezni	Okužba hematopoez, krvavine	Chloramfenicol, antikoagulanti
Hipotiroidizem	Povečana občutljivost zaradi upočasnjevanja izločanja	Srcac glikozide

Ne smemo pozabiti, da lahko uporaba poceni generic, ki se razlikuje od prvotnih zdravil z vsebino pomožnih snovi, poveča tudi tveganje za razvoj NDR. Bolnišnica NPR je najpogosteje povezana z imenovanjem antibiotikov (do 25-30% vseh neželenih učinkov), kemoterapevtskih sredstev, analgetikov, psihotropnih zdravil, srčnih glikozidov, diuretičnih antidiabetičnih zdravil, pripravkov kalija.

V ambulantski praksi NDR pogosto povzročajo naslednja zdravila:

srčni glikozidi;
GK-hormoni;
hipotenzivna droga;
Antikoagulanti;
Nekaj \u200b\u200bdiuretikov;
Antibiotiki;
nesteroidna protivnetna sredstva;
Peroralni kontraceptivi.

Metode za diagnosticiranje NPR.

1. Medicina Anamneza. Diagnoza NDR vključuje zbiranje zdravilne zgodovine z vzpostavitvijo dejstva prejemanja drog in biološko aktivnih aditivov (BAA) in vzpostavitvijo povezave med NDR in dejstvom prejema zdravil ali BD. Zvezni zakon 2. januarja 2000 št. 29-FZ "o kakovosti in varnosti živilskih proizvodov" trdi, da so prehranske potrebščine povezane z živilskimi proizvodi, in jih določa kot "... naravne (enake naravne) biološko aktivne snovi hkrati z živili ali uvodom v sestavo. " V skladu s sklepom Ministrstva za zdravje Rusije 26. marca 2001 št. 89 "O državni registraciji novih živilskih proizvodov, materialov in proizvodov parfumerij in kozmetičnih izdelkov, sredstva in proizvodov za higieno ustne votline, tobaka Izdelki "BAA ne poudarjajo le v ločeni skupini, ampak tudi razvrščena na podlagi različnih virov. Prekomerna poraba prehranskih dopolnil, ki vsebujejo eksocialni lipidi (ribje olje), naravni minerali (jod), zdravilne rastline lahko spremlja NPR.
2. Vzpostavitev povezave med razvitim NPR in dejstvom sprejemanja. Treba je vzpostaviti čas sprejema zdravil in časa NPR. Določite korespondenco farmakološkega delovanja NPR, kot tudi pogostost razvoja domnevnega NPR v prebivalstvu in pogostost registracije SPR začasnega zdravila. Laboratorijska študija.
3. Določanje koncentracije LS v plazmi v krvi bolnika. Izvajanje provokativnih preskusov z reakcijsko oceno osumljenca (sumljiva zdravila je preklicana, s ponovnim imenom po 2-3 dneh). Pri uporabi pripravkov visoke molekulske mase je koristno uporabljati kožne teste. Pozitivni rezultat potrjuje prisotnost protiteles IGE. Previdno se nanašajo na negativni rezultat, saj lahko nakazuje, da je odsotnost posebnih protiteles IgE ali ne-specifičnega reagenta. Pod škodo na organih se izvede potreben spekter laboratorijskih študij (na primer, ko je poškodba ledvic analiza urina, biokemični krvni test itd.). Kompleks študij o aktiviranju imunobioloških mehanizmov se izvaja - antinuklearna protitelesa (zdravilo LuPUS), presnovek histamina v urinu (preobčutljiva reakcija tipa), ki določa triptaze (aktivacija momenta celice), preskus transformacije limfocitov.
4. Instrumentalne raziskave. Odvisno od klinične manifestacije NDR se izvedejo dodatne instrumentalne študije (elektrokardiografija, ehokardiografija, elektroentanalografija, gastroduodenoskopija, spirometrija, radiografija itd.).
5. Klinično stanje bolnika v dinamiki. Dnevna ocena dobrega počutja, obvladovanje objektivnega stanja bolnika.

Stopnje raziskav NLR:

Predklinične (eksperimentalne) študije - študija akutne in kronične, kot tudi specifične toksičnosti novega LAN;
kliničnih preskušanj;
Postregister raziskave;
Spontana sporočila.

Tukaj je nekaj primerov PPRS, označenih z metodo spontanih sporočil:

β-blokatorji - Diplopija;
Cinarizin - ekstrapiramidne motnje;
Enalapril - Angioedema Edema;
Fenilbutazon - agranulocitoza;
ASTHEMISOL - ARRITMIJA.

Subjekti za zdravljenje drog so dolžni poročati Zveznim izvršnim organom, katerega pristojnosti vključuje izvajanje državne kontrole in nadzora na področju zdravja, in njenih teritorialnih teles vseh primerov nezaželenih reakcij drog in značilnosti interakcije z zdravili z drugimi zdravili Ne izpolnjujejo informacij, ki jih vsebuje navodila za njihovo uporabo. Ker se ne strinjam ali prikrije informacije osebe, ki so postale znane po svoji poklicni dejavnosti, opravljajo disciplinsko, upravno ali kazensko odgovornost v skladu z zakonodajo Ruske federacije.

V Rusiji 20 regionalnih centrov za spremljanje varnosti aktivno delujejo (NA v vseh regijah); Zvezni nadzorni center za varnost LS je v Moskvi. Mednarodni center NLP je v Uppsalu (Švedska).

Škodljivi neželeni učinki zdravil / ED. A. T. Burbello. St. Petersburg., 2008.
Wade.Približno . L. Beeley L. Neželeni učinki na droge. 2πί | Ed. London, 1976.
Rawlins M., Thompson U ". Mehanizmi neželenih učinkov zdravila // Davies D. (Ed.). Učbenik neželenih učinkov zdravila. N. Y.: Univerza Oxford Press 1991. P. 18-45.
ROYER R. J. Mehanizem delovanja ADRS: Pregled // Farmakoepidemiologija in drog. 1997. 6. Supply. 3. P. 843-850.

Regulativna ureditev tega področja je bila posvečena razpravi udeležencev oddelka v okviru leta 2015 "Farmacevtski".

Ob koncu lanskega leta je predsednik Ruske federacije podpisal zvezni zakon št. 429-FZ "o spremembah zveznega zakona št. 61-FZ" o naročniških zdravilih "(v nadaljnjem besedilu - zakon). Ta zakon je uvedel a nov postopek za spremljanje učinkovitosti in varnosti zdravil, ki se nahajajo v ruski federaciji, - farmakonadzor. Spremljanje se izvaja, da se opredeli, oceni in prepreči neželene učinke uporabe drog. Po prejemu informacij o prisotnosti negativnih dejavnikov v Uporaba LP, vklj. Med izvajanjem farmakonusi nadzornih organov in nadzornih organov tujih držav je rešeno vprašanje opustitve uporabe zdravila.

Zakon je spremenil zahteve za spontano poročanje. Predmeti zdravljenja zdravil morajo poročati ne le na resne in nepričakovane neželene učinke (HP). Zdaj je bolj subtilno prilagodljivo količino nujnega in periodičnega poročanja, ki se šteje za regulativni akt podnapisa, namestnik vodje urada Organizacije državnega nadzora kakovostnih medicinskih proizvodov Roszdravnadzorja Sergey Glagolev..

Zakon je uvedel splošne standarde dela na področju sistema farmakonadzorja in dal pravni status ustrezne prakse farmakonadzorja (dobra farmakovigilančna praksa ali GVP), ki je pred kratkim postala integralni element jamstev za varnost, učinkovitost in kakovost LP po vsem svetu . V skladu s tem so imetniki ali lastniki potrdil o registraciji drog, pravne osebe, v imenu katerih dovoljenja za klinične študije v Ruski federaciji, so dolžne izvesti sprejem, predelavo, predelavo, analizo in shranjevanje kandidatov od predmetov pritožbe. \\ T LS in državni organi poročil Neželeni učinki, nezaželene reakcije, resne in nepredvidene neželene reakcije pri uporabi zdravil.

Pri prepoznavanju informacij o resnih in nepredvidenih neželenih reakcijah, kot tudi druga dejstva, ki vplivajo na spremembo v razmerju pričakovanih koristi za morebitno tveganje uporabe drog, morajo imetniki ali lastniki certifikatov o registraciji LP sprejeti ukrepe za odpravo negativnih učinkov Uporaba takšnih zdravil in dodatnih pridobitev podatkov o njihovi učinkovitosti in varnosti.

Poleg tega spremembe, ki omogočajo Rozzdravnadzor, da začasno ustavi pripravo zdravila, če ni izvrševanja zahtev farmakonuse. To je učinkovito merilo varovanja bolnikov pred uporabo potencialno nevarnih zdravil.

V skladu z zakonom št. 429-Fz Roszdravnadzor razvila osnutek naročila "o odobritvi postopka za izvajanje farmakonadzorja". Ta regulativni pravni akt bo razdeljen vsem udeležencem pri zdravljenju zdravil. Njen glavni cilj je ugotoviti zahteve za izvajanje farmakonuse; Prepoznavanje norm, ki urejajo vprašanja predložitve Rozzdravnidzorju predmetov zdravljenja z drogami o neželenih reakcijah in drugih varnostnih vprašanjih LS; Dejavnosti RoszDrandnadzorja za zbiranje, predelavo in analizo podatkov o varnosti zdravil; Poleg vprašanj izvrševanja s strani imetnikov registracijskih potrdil in organizacij, v imenu katerih dovoljenja za klinične raziskave, odgovornosti za zagotavljanje varnosti LP, pri opredeljevanju novih podatkov o njihovi varnosti. Vrstni red naročila je usklajen z vodstvom ustrezne prakse farmakonadzorja (GVP) Eurazijske gospodarske unije (EAY).

Prvič, ta dokument ureja zahteve za spontano in nujno poročanje. Vsebuje podrobne zahteve za nujno poročilo o nekaterih vrstah neželenih reakcij ločeno za imetnike potrdil o registraciji (RU), organizacije, ki jih izvajajo klinične raziskave, in zdravstvene organizacije.

Projekt naročila ureja priporočene vzorce poročanja. Oblike glavnih dokumentov - Obvestilo o nezaželenem odzivanju na registrirano LP, obvestilo o HP za zdravilo v klinični študiji, periodično poročilo o varnosti registriranega LP (CC), poročilo o varnosti LP, preučenih v Klinične študije (ROB), načrt upravljanja s tveganji (PUR) - usklajena z RVP in GVP priročniki EAEU.

Pri ugotavljanju novih varnostnih vprašanj so imetniki LP dolžni oddati načrte za obvladovanje tveganj Rossadzorju.

Sporočila o HP se pošljejo v Roszdravnadzor v elektronski obliki ali po pošti, faksu in CC, Rob in PUR - elektronsko. Že približno 20% informacij vnese ta obrazec, je poudaril S.V. Glagoli.

V osnutku naročila so minimalne zahteve urejene, po zbiranju odštevanja regulativnih rokov za spontana sporočila o neželenih reakcijah. To so štiri standardna merila, ki pomenijo identifikacijo bolnika, simptome nezaželene reakcije, droge in pošiljatelja teh informacij. Trajanje, ki predstavlja spontana poročila o pomembnih reakcijah imetnikov RU in organizacij, ki jih izvajajo klinične študije - ne več kot 15 koledarskih dni, ki se začnejo od trenutka, ko se ti štirje pogoji združijo.

Poleg tega se določijo zahteve za poročilo o resnih HP, ki so nastale zaradi napačne razlage navodil za LP. Pomembno je, da v primerih zdravila, ki jih zdravniki nepravilno uporabljajo zaradi, fermiss, mehka navodila o tem, kako ga uporabljati, taka sporočila vsebujejo posebne informacije.

Zahteve za spontane izjave pomenijo neodvisno delo z znanstveno literaturo. Zdaj morajo imetniki PŽP poslati informacije o literarnih najdbah Rossadzorju, ki spreminjajo razmerje med pričakovanimi koristmi za morebitno tveganje uporabe LP.

Še en vidik, ki se nanaša na večjo stopnjo transnacionalnih proizvajalcev. Pri spremembi navodil, sprememba v vrstnem redu dopusta iz lekarn, ki začasno ustavi vlogo, odpravo državne registracije ali druge omejitve pri pritožbi LP na ozemlju tujih držav v zvezi z odkrivanjem HP, \\ t Imetniki Rud so dolžni poslati nujno sporočilo Roszdravzbutorju.

Namen novega standarda za CC, ki je bil sprejet v dokumentih Eurazijske gospodarske unije, ki je pomemben, ne toliko o seznamu posameznih neželenih reakcij, kot je za celovito oceno razmerjanosti in tveganj. Z drugimi besedami, imetnik RU je dolžan trditi možnost ohranjanja zdravila na trgu v okviru ukrepov za zagotovitev njene varnosti ali zagovarjanje sprejetja dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganj.

Redne varnostne poročila, registrirane LPS, se Rozzdravnadzorju predložijo 100 koledarskih dni po zaključku HP in drugih informacij o varnosti in učinkovitosti LP. Za te droge, roke in pogostost predložitve POB, ki jih Roszdravnadzor ne odobrijo, se izraz predstavitve šteje od datuma prve registracije zdravila na svetu.

Roszdravnadzor prejme pravico, da zahteva izjemno SB na imetniku, ko zaznam HP, ki ni vseboval v navodilih in spreminjanju razmerja pričakovanih koristi za morebitno tveganje uporabe LP. Prav tako se pojavi za 100 koledarskih dni po zaključku obdobja zbiranja podatkov. To je izjemno pomembno za hiter odziv na nove podatke o varnosti LP, pravi S.V. Glagoli.

Tudi projekt vrstnega reda Roszdravnadzor je uveden zahteve za varnostna poročila o LP, preučenih v kliničnih študijah. ROB se uporablja letno, ki šteje datum vključitve prvega pacienta v klinične študije tega zdravila na svetu. Uvedla je tudi izrednega pogleda na to poročilo.

Odredba je usklajena ne le z ustrezno prakso farmakonadzarja Eurasijske gospodarske unije, ampak tudi z zakonodajo o tehničnih predpisih, ki določa neposredno odgovornost proizvajalca za zagotavljanje učinkovitosti in varnosti proizvodov. Na podlagi tega, ko je identifikacijo informacij, ki ustvarja grožnjo bolnikovem življenju in zdravju, mora Roszdravnadzator ga poslati Han imetnika, tako da izvaja neodvisno preverjanje točnosti teh dejstev in je razvila načrt upravljanja s tveganji. Poleg tega je nosilec RU med pripravo tega načrta tudi dolžan sprejeti ukrepe za preprečevanje ali zmanjševanje tveganj, povezanih z uporabo LP.

Načrt obvladovanja tveganj se pošlje Rozzdravnadzorju v 60 delovnih dneh po prejemu zahteve regulatorja, ki ga je treba razviti. PUT je treba prilagoditi posebnostim domačega zdravstvenega sistema. Ukrepi za zmanjšanje tveganj, primernih za druge države, ne morejo vedno delati v naši državi. PUR, ki je skladen z Roszdravnadzorjem. Regulator lahko pošlje zahteve za spremembo in dodajanje njene strukture.

Izvajanje ukrepov za načrt upravljanja s tveganji - to je lahko raziskave, ukrepe za preprečevanje škode itd. - bi moral spremljati proizvajalec. Poročanje o učinkovitosti teh dejavnosti je treba hraniti v podjetjih in jih je treba predložiti Roszdravnadzorju, vklj. Kot del drugega.

Roszdravnadzor dobi priložnost, da opravi inšpekcijske preglede kot del preiskave neželenih reakcij. To je lahko pregled medicinskih organizacij za skladnost zdravljenja bolnikov s postopki in standardi za zagotavljanje zdravstvene oskrbe. To je lahko izbor LA vzorcev, ki so povzročili reakcijo ali arhivske vzorce v potrebnih primerih.

Tudi Roszdravnadzor lahko obišče farmacevtske proizvajalce, da bi ocenili izvajanje zakonodajnih dajatev na farmakonadorju. Seveda, temeljne spremembe v zahtevah za spremljanje varnosti zdravil, povečanje vloge proizvajalca narekuje potrebo po oblikovanju sistema integriranih regulativnih zahtev za sistem farmakonusi podjetij, je dejal S.V. Glagoli.

Od 1. januarja 2016 začne veljati sporazum o enotnih načelih in predpisih za zdravljenje drog v okviru EAI. V okviru tega dogodka je skladnost dela proizvajalca ključnega pomena za zahteve ustrezne prakse farmakonadorja. Ta dokument bo začel veljati istonitno kot sklep Ministrstva za zdravje Rusije in kot dokument EAEEC (projekt je bil razvit).

Pravila za ustrezno prakso farmakonadzor temeljijo na ideologiji ISO 9000 - serija mednarodnih standardov, ki opisujejo zahteve za sistem vodenja kakovosti organizacij in podjetij. To pomeni omejeno standardizacijo vseh ključnih točk dela - vložitev spontanih sporočil, ocen tveganja, priprava načrtov za obvladovanje tveganj itd. Ustanovi se zahteve za neodvisno revizijo regulativnih organov družbe in nadzora. Poleg tega naj bi bila neodvisna napoved tveganja uporabe LP v obdobju po registraciji in stalno usposabljanje in izboljšanje zaposlenih.

Vse informacije o organizaciji farmakonusi farmakonusi farmakonusi bodo zdaj v ločenem dokumentu - Master File. To ni opis sistema farmakonusa, predložen prej v datoteki registracije. Ta dokument, ki ga proizvajalec nenehno revidira in se nahaja na ozemlju carinske unije. Lahko se shrani v papirni ali elektronski obliki. Glavna datoteka se lahko preveri med pregledom in zahteva med registracijo LP.

Prav tako dokument vsebuje zahteve za pooblaščeno osebo v farmakonadru. Ideologija GVP v veliki meri temelji le na visokokakovostnih povratnih informacijah, ampak tudi na Uniji. V skladu s tem bi morala biti na ozemlju carinske unije takšna pooblaščena, ki je osebno odgovorna za izpolnjevanje zahtev farmakonadzorja. Na voljo mora biti regulatorjem, figurativno, 24 ur na dan 7 dni na teden. Dodeljen je, da vzdržuje sistem farmakonadzorja v delovnem stanju.

Očitno je okrepiti vlogo proizvajalca v sistemu farmakonuse. Zdaj ne zavre na vložitev sporočil, to je samostojno delo proizvajalca z grožnjami, da spremeni razmerje med koristmi in tveganje uporabe zdravila na trgu.

Postopek obvladovanja tveganj je sestavljen iz treh medsebojno povezanih in ponavljajočih se faz:

pripravo značilnosti profila varnosti drog, vključno z znanimi in neznanimi vidiki;
načrtovanje dejavnosti farmakonadorja o značilnostih tveganj in identifikacije novih tveganj, pa tudi povečanje splošne ravni znanja o profilu varnosti drog;
načrtovanje in izvajanje dejavnosti za zmanjšanje posledic tveganj, kot tudi ocenjevanje učinkovitosti te dejavnosti.

6.2 Strukture in procesi

6.2.1 Načela obvladovanja tveganja

Glavni namen procesa obvladovanja tveganj je zagotoviti uporabo zdravila na najvišji možni, ki presegajo korist določenega zdravila (ali celostnosti zdravil) pred tveganji za vsakega bolnika in za ciljne populacije kot celote. To je mogoče doseči s povečanjem koristi ali z zmanjšanjem tveganj. Postopek obvladovanja tveganj je cikličen in je sestavljen iz ponavljajočih se faz po definiciji in analizi tveganj in koristi, ocenjevanje razmerja med razmerjem - tveganja z določitvijo možnosti optimizacije, izbire in načrtovanja metod značilnosti in zmanjšanje tveganj, izvajanje Ukrepi za označevanje in zmanjšanje tveganj, zbiranje podatkov s spremljanjem učinkovitosti sprejetih ukrepov.

6.2.2 Odgovornost za obvladovanje tveganja v organizaciji

Glavni udeleženci v procesu, ki so neposredno vključeni v načrtovanje obvladovanja tveganj drog, so imetniki registracijskih potrdil in pooblaščeni organi držav članic, ki so odgovorni za urejanje procesa kroženja drog.

6.2.2.1 Imetniki potrdil o registraciji

V zvezi s procesom obvladovanja tveganja, povezano s proizvedenim zdravilom, je imetnik registracije odgovoren za: \\ t

a) zagotavljanje stalnega nadzora tveganj, povezanih z uporabo zdravila, v skladu z zahtevami zakonodaje držav članic in predstavitvijo rezultatov, pridobljenih v ustrezne pooblaščene organe držav članic;

b) sprejetje vseh potrebnih ukrepov za zmanjšanje tveganj, povezanih z uporabo zdravila, kot tudi za doseganje najvišje možne koristi, vključno z zagotavljanjem zanesljivosti informacij, ki jih je imetnik registracijskega imetnika, ki ga dajanje zdravil, pravočasno posodabljanje in predložitev novih informacij, kot je prejeta.

6.2.2.2 Pooblaščeni organi držav članic

Odgovornosti pooblaščenih organov držav članic v zvezi s postopkom upravljanja s tveganji so: \\ t

a) stalno spremljanje koristi in tveganj drog, vključno z oceno poročil o neželenih neželenih reakcijah, ki jih predstavljajo imetniki potrdil o registraciji, medicinskih in farmacevtskih delavcih, bolnikih in prejetih od drugih virov informacij (če je potrebno);

b) sprejetje ustreznih regulativnih ukrepov za zmanjšanje tveganj, povezanih z drogami, in zagotavljanje največje možne koristi, vključno z zagotavljanjem natančnosti in popolnosti vseh informacij, ki jih imajo imetniki potrdil o registraciji proti drogam;

c) zagotavljanje izvajanja ukrepov za zmanjšanje tveganj na nacionalni ravni;

d) Učinkovita izmenjava podatkov z zainteresiranimi stranmi v prisotnosti novih informacij. Ta izmenjava vključuje zagotavljanje informacij v ustrezni obliki bolnikom, medicinskim in farmacevtskim delavcem, skupinam bolnikov, znanstvenih skupnosti itd.;

e) zagotavljanje sprejetja ustreznih ukrepov za zmanjšanje tveganja (z njihovo opredelitvijo) vseh imetnikov potrdil o registraciji v zvezi z originalnimi in reproduciranimi, bioanalijskimi drogami;

(e) predložitev informacij drugim pooblaščenim organom držav članic, vključno z obveščanjem o vseh varnostnih dejavnostih v zvezi z zdravilom, vključno z obveščanjem o spremembah informacij o izvirnem zdravilu.

6.2.3 Načrt upravljanja s tveganji

vsebuje informacije, ki morajo izpolnjevati naslednje zahteve: \\ t

a) določiti in označiti varnostni profil zdravila;

b) navedite, kako dopolniti nadaljnjo značilnost varnostnega profila zdravilnega pripravka;

c) dokumentirano sprejetje ukrepov za preprečevanje ali zmanjševanje tveganj, povezanih z uporabo zdravila, vključno z oceno učinkovitosti teh ukrepov;

d) dokumentirano izpolnjevanje obveznosti po registraciji, da se zagotovi varnost vloge, uvedene med registracijo zdravila.

6.2.3.2. Za izpolnjevanje zahtev iz odstavka 6.2.3.1 teh pravil je treba vključiti informacije iz PUR:

a) opis znanih in neznanih informacij o varnostnem profilu zdravila;

b) navedba, kakšna je stopnja zaupanja, da bo učinkovitost zdravila, ki se je izkazala iz ciljnih populacij v kliničnih študijah, dosežena v vsakodnevni medicinski praksi, in dokumentirala možno potrebo po raziskavah učinkovitosti v obdobju po registraciji;

c) opredelitev načrtovane metode za ocenjevanje učinkovitosti ukrepov za zmanjšanje tveganja.

6.2.3.3. PUT je dinamično spreminjajoči se, neodvisni dokument, ki ga je treba posodobiti v celotnem življenjskem ciklu zdravila. Za zdravila, ki zahtevajo kompilacijo joške, se lahko uporabijo nekateri (deli) moduli pee, da se sestavijo joške.

6.2.4. Struktura PUR.

PUR vključuje 7 informacijskih delov:

del I - Preglejte informacije o zdravilu;

dEL II - Varnostna specifikacija:

cI modul - epidemiologija označb na ciljno usmerjene populacije;

modul CII je predklinični del;

cVII modul - identificirana in potencialna tveganja; CVIII modul - posplošene informacije o varnostnih vprašanjih;

del III - načrt za farmakonador;

del IV je načrt prejšnjih raziskav uspešnosti;

del V je ukrepi za zmanjšanje tveganj (vključno z ocenjevanjem učinkovitosti ukrepov za zmanjšanje tveganja); DEL VI - Povzetek PUR; DEL VII - Aplikacije.

Če je PUR zbrana za več zdravil, za vsako zdravila, je treba zagotoviti ločen del.

6.2.5. Podroben opis vsakega dela PUR

6.2.5.1. DEL I PUR - Pregled informacij o zdravilih (zdravila) \\ t

Ta del mora vsebovati administrativne informacije o PUR, kot tudi pregled informacij o zdravilu (droge), na katerih je pripravljen PUR.

Navedeni del mora vsebovati naslednje informacije: \\ t

a) Informacije o aktivni snovi:

aktivne farmacevtske snovi (aktivne sestavine) zdravila (zdravila);
farmakoterapevtska skupina (koda ATX (PBX));
ime imetnika potrdila o registraciji; datum in stanje prve registracije na svetu (če je primerno);
datum in stanje, v katerem se je začela medicinska uporaba (če je primerno);
količino zdravil, ki so vključene v PUR;

b) Upravne informacije o PUR: \\ t

datum razvrščanja zbiranja podatkov v trenutni PUT; Datum predstavitve in številko različice;
seznam vseh delov in modulov PUR s predstavitvijo informacij o datumu in različici PUR, v katerem je bil zadnji čas posodobljen in del ali modul, ki so bili razkriti;

c) informacije za vsako zdravilo, vključeno v PUR: \\ t

trgovska imena v državah članicah;
kratek opis zdravila (vključno s: kemijskim razredom, kratek opis mehanizma ukrepanja, pomembne informacije o njegovi sestavi (na primer izvor aktivne snovi bioloških zdravil, ki ustrezajo adjuvantom za cepiva));
odčitki (odobreni in ponujeni (če je primerno)); Dozirni način (odobren in predlagan (če je primerno));
dozirne oblike in odmerjanje (odobreno in ponujeno (če je primerno));
svetovna regulativna status, ki kaže na države (datum registracije ali registracije zavrnitve, datum postavitve na trg, sedanji status registracije, pojasnjevalne komentarje).

6.2.5.2. DEL II PUR - Specifikacija varnosti

Namen tega dela je predstavljati kratek pregled profila varnosti drog, kar kaže na znane varnostne informacije, kot tudi opredelitve particij varnostnega profila, s katerimi varnost ni dovolj raziskana. Varnostna specifikacija mora biti povzetek pomembnih ugotovljenih tveganj zdravila, pomembnih potencialnih tveganj in pomembnih manjkajočih informacij. Varnostna specifikacija v PUR je osnova za načrt farmakonusmenta in načrta za zmanjšanje tveganja.

Varnostna specifikacija v PUR vključuje 8 oddelkov: modul CI - epidemiologija označb na ciljno usmerjene populacije; Modul CII je predklinični del;

modul CIII je učinek zdravila v kliničnih študijah;

modul CIV - populacije, ki niso bile preučene med kliničnimi študijami;

cV modul - izkušnje po registraciji; CVI modul - dodatne varnostne specifikacije;

cVII modul - identificirana in potencialna tveganja; CVIII modul - posplošene informacije o varnostnih vprašanjih.

Varnostna specifikacija lahko vključuje dodatne elemente, odvisno od lastnosti zdravila, program njegovega razvoja in študije, vključno z vidiki kakovosti in njihov vpliv na profil varnosti in učinkovitosti zdravila, tveganja, povezana z oblikovanjem oblikovanja, in drugih vidikov, ki spreminjajo varnostni profil.

6.2.5.2.1. Modul CI PIR - Epidemiologija indikacij na ciljno usmerjenih populacijah.

Epidemiologija odčitkov je predmet opisa in vrednotenja v tem modulu. Opis mora vključevati oceno stopnje pojavnosti, razširjenosti, umrljivosti, skupnega v ciljni populaciji sočasnih bolezni in, če je mogoče, bi morala biti predstavljena s stratifikacijo po starosti, spolu in rasnem in (ali) etničnem poreklu. Ocenjevati je treba tudi razlike v epidemiologiji v različnih regijah. Prav tako je treba zagotoviti informacije o pomembnih sočasnih boleznih ciljne populacije in možnega učinka zdravila na sočasno patologijo. Modul vključuje informacije o ocenjenem namenom zdravila, na primer, je zdravilo za preprečevanje bolezni, da se prepreči nekatere resne rezultate zaradi določenih bolezni ali zavorajo napredovanje kronične bolezni. Predstaviti je treba tudi kratek pregled izbire drog v terapevtskem arzenalu zdravil.

6.2.5.2.2. Modul CII PUR - Predkliničen del.

Ta PUR modul mora vsebovati povzetek pomembnih podatkov, pridobljenih kot posledica predkliničnih varnostnih študij, na primer:

Študija toksičnosti (ključni podatki o toksičnosti, pridobljenih med študijo, na primer kronično toksičnost, strupenost za razmnoževanje, embriotoksičnost, teratogenost, nefrotoksičnost, hepatotoksičnost, genotoksičnost, rakotvornost);
podatki o skupnih farmakoloških lastnostih (na primer vpliv na kardiovaskularni sistem, vključno z raztezanjem intervala QT, živčni sistem itd.);
podatki o odzivih interakcije priprave zdravila; Drugi podatki o toksičnosti.

Modul mora vsebovati informacije o pomembnih strupenih lastnostih in ustreznosti zaključkov, kadar se uporabljajo pri ljudeh. Pomen podatkov se določi glede na lastnosti zdravila, posebnosti ciljne populacije in izkušnje uporabe takšnih spojin ali pristopov k terapiji pri uporabi zdravil iste skupine. Poleg tega je treba razpravljati o vidikih kakovosti, če lahko znatno vplivajo na varnostni profil zdravila (zlasti pomembne informacije o aktivni snovi ali nečistočah, kot so genotoksične nečistoče). Če je zdravilo namenjeno za uporabo v rodnico žensk, je treba v dokumentu omeniti podatke o toksičnosti za razmnoževanje in vpliv na razvoj fetusa, pa tudi učinke uporabe zdravila v tej skupini bolnikov. Informacije o drugih posebnih skupinah prebivalstva je treba dati glede na odobreno pričevanje in ciljno populacijo, kot tudi potrebo po posebnih predkliničnih podatkih.

6.2.5.2.3. Modul CIII PUR - učinek zdravila med kliničnimi študijami.

Modul mora vsebovati podatke o bolnikih, ki so bili vključeni v klinične študije (v katerih skupinah bolnikov je zdravilo zdravilo zdravilo). Podatke je treba predstaviti v obliki, ki je primerna za analizo, na primer v obliki tabel ali grafov. Obseg prebivalstva v študiji je treba podrobno opisati s podatki o številu pacientov in časovnim intervalom (v obliki "pacientoletnih let", "pacient-mesecev"), v katerem so bili bolniki izpostavljeni zdravilu Priprava. Podatke o populacijah, vključenih v klinične študije, je treba razviti tudi glede na vrsto raziskav (populacije, vključene v zaslepljeno randomizirano študijo, in populacije, vključene v vse klinične študije). Stratifikacija podskupin prebivalstva v primerih, praviloma vključuje: \\ t

starost in spol;
pričanje;
odmerjanje;
rasni izvor.

Trajanje izpostavljenosti mora biti prikazano grafično (z uporabo točk na grafikono, ki ustreza številu bolnikov in časa), ali v obliki tabele.

Po potrebi je treba predstaviti informacije za preučevanje vpliva na posamezne skupine prebivalstva (nosečnice, doječe matere, bolnike z odpovedjo ledvic, odpovedjo jeter, kršitvami kardiovaskularnega sistema, podskupine prebivalstva z ustreznim genetskim polimorfizmom). Navesti je treba tudi resnost delovanja ledvic, jeter ali kardiovaskularnega sistema, pa tudi genski polimorfizem.

Pri predstavitvi podatkov o starosti je treba izbrati kategorije, ki so povezane s ciljno populacijo. Podatke o pediatričnih in starejših bolnikih je treba razdeliti v skladu s sprejetimi starostnimi kategorijami (na primer po kategorijah 65-74 let, 75-84 let in več kot 85 let za starejše bolnike). Za zdravila s teratogenim delovanjem mora stratifikacija temeljiti na starostnih kategorijah ženskega dela prebivalstva po rodni dobi. Končne rezultate je treba predložiti na koncu vsake tabele ali diagrama (po potrebi).

Razen za primere, ko je to potrebno, je treba podatke o kliničnih študijah predstaviti v splošni s seštevanjem kazalnikov z grafi in oddelki (če je upravičeno). Če je bila enaka skupina bolnikov vključena v več kot eno študijo (na primer nadaljevanje odprtega opazovanja po koncu klinične študije), je vključen v tabelo za starostno skupino, spol in raso enkrat. Če obstaja neskladje pri številu bolnikov med tabelami, je treba dati ustrezno pojasnilo.

Če je PIR predložen skupaj z izjavo za novo navedbo, ločeno na začetku tega modula in v povzetnih tabelah, podatke o novi dozirni obliki ali načina dajanja, je treba predstaviti klinične študije, specifične za to navedbo.

6.2.5.2.4. Modul CIV Pur - populacije, ki niso bile preučene med kliničnimi študijami.

V tem PUR modulu je treba predstaviti informacije, na katerih se podskupine bolnikov ciljnih populacij niso preučevale ali so bile preučene le v omejenem obsegu v skupinah bolnikov, vključenih v klinične študije. Omejitve kliničnih študij bi morale biti zastopane tudi v smislu ustreznosti meril za vključitev in nevključitve v zvezi s ciljnimi populacijami, pa tudi razlike, ki se lahko pojavijo glede na parametre študij (na primer, bolnišnice ali splošne prakse). Sklepi o možnosti napovedovanja varnosti za ciljne populacije morajo temeljiti na natančni in podrobni oceni omejitev razpoložljivih podatkov o kliničnih študijah ali njihovi odsotnosti za vse podskupine. Predstaviti je treba informacije o omejitvah klinične baze podatkov v zvezi z odkrivanjem neželenih reakcij iz naslednjih razlogov.

število bolnikov, vključenih v študijo; kumulativni učinek zdravila (na primer posebna organotoksičnost);
trajanje uporabe (na primer pri ocenjevanju rakotvornosti).

Če ni nobenih informacij, je lahko resno tveganje za ciljne populacije, bi bilo treba te informacije vključiti tudi kot varnostni problem v CVTC PUR modulu.

6.2.5.2.4.1. Obravnavani skupini bolnikov morajo vključevati naslednje populacije (vendar ne smejo biti omejene nanje):

pediatrična populacija - otroci (od rojstva do 18. leta, ob upoštevanju različnih kategorij, povezanih s starostjo, ali (če je potrebno), ob upoštevanju drugih skupin, ki so pomembne v smislu razvoja, to je ob upoštevanju posebnih obdobij razvoja) ;
starejši bolniki. Posledice uporabe zdravil pri bolnikih, starejših od 65 let, je treba oceniti. Ocena mora upoštevati največ starejših predstavnikov te skupine. Ocena vpliva sočasne patologije ali motenj v funkciji organov (na primer ledvic, jeter) v zvezi s to podskupino prebivalstva se opravi ob upoštevanju možne hkratne prisotnosti več dejavnikov (na primer, večkratno sočasno patologijo in večkomponentno zdravilo Terapija, ki ima hkratni učinek, ki spreminja varnostni profil zdravila zdravilo). Potrebno je oceniti potrebo po načrtovanem postopku za laboratorijsko pregledovanje pri predpisovanju zdravila v tej podskupini bolnikov. Neželene neželene reakcije, ki so lahko še posebej nevarni za starejše bolnike (na primer omotica ali izpostavljenost centralnemu živčnemu sistemu);
nosečnice ali ženske. Če ciljna populacija vključuje ženske v rodni dobi, je treba upoštevati posledice uporabe zdravila med nosečnostjo in dojenjem. Če zdravilo ni namenjeno posebej za uporabo med nosečnostjo, je treba oceniti rezultate in potek nosečnosti, ki so bile zabeležene med klinično študijo zdravila. Če je bil pogoj za vključitev v klinično študijo uporabo kontracepcijskih sredstev, bi morala analiza pretoka in enderje nosečnosti vključevati tudi analizo razlogov, zakaj kontracepcijski ukrepi niso bili uspešni (če je primerno), kot tudi posledice za uporabo manj nadzorovanih pogojev vsakodnevne medicinske prakse;
bolniki z okvarjenim delovanjem jeter;
bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic;
bolniki z drugimi pomembnimi sočasnimi boleznimi (na primer kardiovaskularna patologija, imunodeficiencija navaja);
bolniki, resnost bolezni, katerih se razlikuje od preučevanega med kliničnimi raziskavami. Obstajajo izkušnje pri uporabi zdravila pri bolnikih z različnimi stopnjami težišča bolezni, zlasti, če je zahtevano branje omejeno na bolnike s posebno stopnjo resnosti bolezni;
podskupine bolnikov, ki so nosilci znanega in ustreznega genetskega polimorfizma. Stopnja farmakogeneriranja učinka, učinek uporabe zdravila pri bolnikih z neznanimi ali različnimi genotipi, je treba upoštevati posledice uporabe genetskih biomarkerjev v ciljni skupini bolnikov. Možno je oceniti možnega učinka na ciljno populacijo, kot tudi določiti, koliko je uporaba zdravila pri bolnikih z neznanim ali odličnim genotipom lahko varnostni problem. Če je bil ugotovljen potencialno klinično pomemben genetski polimorfizem, vendar v celoti preučevan med programom kliničnega razvoja, je treba to obravnavati kot manjkajoče informacije in (ali) potencialno tveganje. Tudi te informacije bi se morale odražati v varnostni specifikaciji in v načrtu farmakonusa. Opredelitev tega pojava kot varnostne težave se ocenjuje na podlagi kliničnega pomena možnih posledic;
bolnikov različnih rasnih in (ali) etničnih izvor. Izkušnje je treba obravnavati pri bolnikih z različnimi rasnimi in (ali) etničnim poreklom, pa tudi vpliv te razlike na učinkovitost, varnost in farmakokinetiko v ciljnih populacijah. Če obstaja verjetnost vpliva razlik med rasno ali narodnostjo, je učinkovitost zdravila ocenjena z možne potrebe po razglašenih raziskavah učinkovitosti.

6.2.5.2.5. Modul CV PR - Končna uporaba aplikacije.

Namen tega PUR modula je predstavitev informacij o številu bolnikov, ki jim je zdravilo predpisano zdravilo, značilnosti uporabe v medicinski praksi po registraciji, vključno z namenom določenih skupin bolnikov, navedenih v modulu CIV PC Število bolnikov, vključenih v opazovalne študije, med katerimi se zbirajo varnostni podatki, in sprejeti regulativni ukrepi za informacije o varnosti zdravil v skladu z razpoložljivimi podatki.

6.2.5.2.5.1. Modul CV PUR. Oddelek "Regulativni ukrepi in ukrepi imetnika potrdil o registraciji, povezani z varnostjo zdravila."

Ta del modula kaže na vse regulativne ukrepe na katerem koli trgu, ki se izvajajo v zvezi z ugotovljenimi vprašanji varnosti na področju drog (vključno na pobudo imetnika potrdila registracije). Ta seznam mora vsebovati seznam in opis regulativnih ukrepov, sprejetih z državo in datumom. Pri zbiranju PUR posodobitev v tem delu, je treba opisati ukrepe, ki so bili sprejeti iz trenutka zadnje zastopanosti PUR s kratkim opisom razlogov za njihovo sprejetje.

6.2.5.2.5.2. Modul su pur. Oddelek "Rezultati aplikacije po registraciji, pridobljene, ki niso v kliničnih študijah".

Po rezultatih izvajanja zdravil na različnih trgih imetnik registracijskega potrdila predstavlja kumulativne podatke o številu bolnikov, ki so v postopku po registraciji. Podatke je treba stratificirati (če je mogoče) z ustreznimi kategorijami, vključno s starostjo, spolom, indikacijami, odmerkom in geografsko regijo. Odvisno od zdravila se uporabljajo dodatne spremenljivke stratifikacije (na primer število tečajev cepljenja, pot uporabe ali trajanje zdravljenja). Potrebna je kvantitativna in diferencirana ocena učinka zdravila z uporabo razumne metodologije za izračun učinka na podlagi značilnosti uporabe in ciljne populacije. Izvajanje izračuna učinkov na podlagi zneska realiziranega droga pri teži ali kvantitativnem meritvi in \u200b\u200bkorelaciji s povprečnim priporočenim odmerkom je možno le, če je zdravilo predpisano v enem odmerku v enem odmerku in ima isti fiksni tečaj. Ta metoda se ne uporablja za večino zdravil, saj so njihovi načini odmerjanja in programskimi tečaji običajno fiksni.

Za zdravila z različnimi načini upravljanja je treba izračun učinka izvesti ločeno za vsako upravno pot (če je mogoče). Pooblaščeni organi držav članic lahko zahtevajo dodatno stratifikacijo podatkov o vplivu (na primer podatke o učinkih v različnih starostnih skupinah ali v različnih odobrenih indikacijah). Če pa se zdravilo uporablja v skladu z različnim pričevanjem, v različnih načinih odmerjanja, ali drugi dejavniki, ki izpolnjujejo merila stratifikacije, prisotni, mora imetnik potrdila o registraciji na začetku predložiti podatke ustrezne stratifikacije (če je njeno izvajanje bistveno mogoče).

6.2.5.2.5.3. Modul su pur. Oddelek "Rezultati izkušenj po registraciji v skupinah bolnikov, ki niso preučevali med kliničnimi raziskavami".

Če je bila uporaba zdravila po registraciji evidentirana v posebnih skupinah bolnikov, opredeljenih v modulu CIV, kot so omejeni učinki ali sploh prizadete, je treba oceniti število bolnikov, ki se pojavljajo in navajajo metodo izračuna , ne glede na to, ali je zdravilo uporabljeno za odobrene indikacije ali zunaj odobrenih indikacij za uporabo. Pri uporabi pediatrične populacije je treba sklicevati na razdelek "Posebni vidiki pediatrične aplikacije" modula suhih PUR. Informacije je treba predstaviti tudi v profilu varnosti drog za te posebne skupine bolnikov v primerjavi z ostalo ciljno populacijo. Oddelek mora vsebovati vse informacije o morebitni spremembi profila koristi (profil učinkovitosti) v posebni skupini bolnikov. Vse posebne skupine bolnikov, ki jih najdemo v območju povečanega ali manjšega tveganja glede specifičnega vidika varnostnega profila, je treba obravnavati tudi kot del ocene posebnega tveganja v modulu SU PUR, vendar ta razdelek sledi tveganjem in skupinam bolnikov predmet.

6.2.5.2.5.4. Modul su pur. ODDELEK "Odobrene indikacije za uporabo in dejansko uporabo".

Posebne povezave je treba opraviti za posodobitev posebnih sklicevanj na to, kako dejanska uporaba v medicinski praksi je bila drugačna od aplikacije, ki je bila predvidena v modulu PUT juhe in od odobrenega pričevanja in kontraindikacije za uporabo (uporaba zunaj odobrenega pričevanje za uporabo). Ta oddelek vključuje informacije, pridobljene iz študije uporabe zdravila (ali zaradi drugih opazovalnih študij, na katerih je študija navedb za uporabo zdravila), vključno s študijami uporabe zdravila, ki so bile izvedene Na zahtevo pooblaščenih organov držav članic za namene, ki se razlikujejo od obvladovanja tveganj.

Vloga, ki ni v skladu z odobrenimi navedbami, med drugim vključuje prebivalce različnih starostnih kategorij pri pediatričnih bolnikih, pa tudi uporaba pričevanja v primerih, če se ta uporaba ne pojavi v kliničnih raziskavah.

Če ima pooblaščeni organ države članice pomisleke glede obstoječe uporabe zdravila, ki temelji na brezmernih odčitkih, mora imetnik potrdila registracije količinsko opredeliti to vlogo z navedbo uporabljene metode za ocenjevanje podatkov za pridobivanje podatkov.

6.2.5.2.5.5. Modul su pur. Oddelek "Uporaba med epidemiološkimi študijami".

Ta razdelek vsebuje seznam epidemioloških študij, ki so vključeni (vključujejo) zbiranje in ocenjevanje varnostnih podatkov. Predstaviti je treba naslednje informacije: ime študije, vrsta raziskav (na primer kohort študija, študijo "nadzor primerov"), preučevano prebivalstvo (vključno z imenom države in druge značilnosti prebivalstva), \\ t Trajanje študije, število bolnikov v vsaki kategoriji, bolezen (po potrebi), stanje stanja (dokončano ali nadaljuje). Če je bila študija objavljena, je treba v tem razdelku vključiti sklicevanje in ustrezno publikacijo je na voljo v Dodatku št. 7 do PUR.

6.2.5.2.6. Modul SU PUR - dodatne zahteve glede varnostnih specifikacij.

6.2.5.2.6.1. Modul su pur. "Tveganja prevelikega odmerka."

Posebno pozornost je treba nameniti drogam, za katere obstaja potencialno tveganje prevelikega odmerjanja namerno in naključno. Primeri vključujejo pripravke zdravil z ozkim terapevtskim intervalom ali zdravili, ki lahko povzročijo obsežne odmerne toksične reakcije, ki so odvisne od odmerka, in (ali), za katere obstaja nevarnost namernega prevelikega odmerjanja ciljne populacije (na primer, ko ste depresivni). V primeru ugotavljanja tveganja prevelikega odmerjanja kot varnostnih težav za ta vidik varnosti se dodatni ukrepi predlagajo v ustreznih ukrepih za zmanjšanje tveganja, določenih v PUR modulu.

6.2.5.2.6.2. Modul CVI PUT. Razdelek "Možno tveganje za prenos nalezljivih povzročiteljev".

Imetnik potrdil o registraciji bi moral oceniti morebitno tveganje za prenos nalezljivih sredstev. To je lahko posledica narave proizvodnega procesa ali uporabljenih materialov. V zvezi s cepivi je treba razmisliti o morebitnem tveganju prenosa živega virusa.

6.2.5.2.6.3. Modul CVI PUT. Oddelek "Možno tveganje zlorabe in uporabe za nezakonite namene."

Oddelek bi moral oceniti morebitno tveganje zlorabe in uporabe zdravila za nezakonite namene. Treba je razmisliti o izvedljivosti ukrepov (po potrebi), da bi omejili zlorabo in uporabo zdravila v nezakonite namene (na primer uporabo posebnih barvil in (ali) okusov v dozirni obliki, ki omejuje velikost embalaže in nadzorovano distribucijo zdravila).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUT. "Možno tveganje napak pri predpisovanju ali prejemanju zdravil".

Imetnik certifikata registracije bi moral redno oceniti zmožnost, da pride do napak pri predpisovanju ali prejemanju zdravil. Zlasti, preden zdravilo prejme zdravilo na trg, mora pri predpisovanju ali prejemanju zdravila oceniti splošne vire napak. Med razvojem in na stopnji oblikovanja sproščanja zdravila na trg mora vlagatelj upoštevati možne vzroke napak pri imenovanju ali sprejemanju drog. Ime, značilnosti obrazec za sprostitev (na primer velikost, oblika in barva dozirne oblike in pakiranje), je treba upoštevati, informacije v OHLP (na primer v zvezi z redčenjem, parenteralno pot dajanja , izračun odmerka) in označevanje zdravila. Treba je upoštevati zahteve za zagotavljanje berljivosti označevanja in informacij za bolnika. Če ima uporaba zdravila potencialno tveganje za resno škodo zaradi napačnega dela dajanja, je treba upoštevati tudi, kako se izogniti podobni napačni poti dajanja. Ta strah je še posebej razumen, ko je del rutinske medicinske prakse uporaba zdravila v povezavi z drugimi zdravili, uvedenimi na kakršen koli potencialno nevaren način. V tem primeru je treba tveganje napak, ko je predpisano zdravilo, obravnavati kot varnostni problem.

V prisotnosti oblik z različnimi odmerki zdravila se zadostnosti vizualnega (ali fizičnega) razlikovanja med zdravili z različnimi odmerki ocenjujejo med zdravili z različnimi odmerki in med drogami, praviloma, kot je predpisano ali prejetih hkrati. Če obstajajo tudi druga zdravila z enako aktivno snovjo na trgu, za katero bioekvivalenčnost ni bila potrjena, je treba predlaganje ukrepov za preprečevanje zdravstvenih napak in zmanjševanja tveganja.

Če je zdravilo, namenjeno za uporabo pri slabovidni populaciji, je treba posebno pozornost nameniti možnosti, da se pri uporabi zdravila, ki je, ko je tveganje, obravnava kot varnostni problem.

Tveganje in ukrepi se ocenjujejo, da se prepreči nenamerna požiranje ali druge primere nenamerne uporabe otrok.

Upoštevati je treba napake pri uporabi zdravila, ugotovljenega med razvojem izdelkov, vključno s kliničnimi študijami, in informacije o samih napakah, njihovih morebitnih vzrokih in kako jih odpraviti. Po potrebi je treba navesti, kako so bila vsa določena tveganja upoštevana na končnih fazah razvoja zdravila.

Če so bile med obdobjem po registraciji, so bile razkrite neželene reakcije, ki so bile posledica medicinskih napak, jih je treba upoštevati pri posodabljanju PUR in predlaganih poti za zmanjšanje napak.

V primeru sprememb v sestavi in \u200b\u200bodmerku zdravila je treba tveganje napak pri uporabi zdravila obravnavati kot varnostni problem, in ukrepe, ki jih bo sprejela imetnik potrdila registracije, da bi preprečili zmedo med staro in novo zdravilo , ki so na voljo v okviru načrta za zmanjšanje tveganja. Izvedljivost ukrepov za zmanjšanje tveganj v zvezi s spremembami v obliki zastopanosti, velikosti embalaže, poti dajanja ali drugih značilnosti proizvedenega pripravka drog.

Če je treba zdravilo uporabiti z medicinskim pripomočkom (vgrajenega ali ne), je treba upoštevati vse dejavnike nevarnosti, ki lahko predstavljajo tveganje za bolnika (okvaro medicinskega pripomočka).

6.2.5.2.6.4. Modul CVI PUT. Oddelek "Posebni vidiki uporabe v pediatriji".

Ta oddelek obravnava naslednje vidike uporabe zdravil pri pediatriji, ki niso določena v PUR SVI modulu:

a) težave, opredeljene v načrtu pediatričnih raziskav. Vsaka priporočila za nadaljnje dolgoročno spremljanje varnosti in učinkovitosti so navedena pri uporabi pediatrične populacije pri bolnikih. V primeru, da ta vidik ni več predmet varnostnih vprašanj, je treba dati ustrezno obrazložitev in utemeljitev.

Predlogi za nekatere dolgoročne pediatrične študije je treba obravnavati v času vložitve vloge za uvedbo pediatričnih branja. Če obstajajo dvomi o potrebi po podatkih o dolgoročnih pediatričnih študijah, je treba predložiti ustrezne utemeljitve;

b) Potencial za pediatrično uporabo zunaj odobrenih indikacij za uporabo. Oceniti je treba tveganje uporabe zdravila zunaj odobrenih navedb za uporabo pri pediatrični populaciji, če se v pediatrični populaciji odobri tudi nosologija, ki jo odobri pričanje zdravila, vendar je najnovejša aplikacija ni odobreno. Vse možne dejanske smeri uporabe drog bi se morale odražati v poglavju "Izkušnja aplikacije PostreGister" modula SU PUR (kot je navedeno v oddelku 6.2.5.2 teh pravil) in v poglavju "Rezultati post-registracije Uporaba v skupinah bolnikov, ki niso preučevane med kliničnimi študijami "modula SU PUR (kot je navedeno v odstavku 6.2.5.3 tega pravilnika).

6.2.5.2.6.6. Modul CVI PUT. Oddelek "Predvidena Inženiring Potreg".

Za PC za predregistracijo ali pri uporabi za uvedbo pomembnih sprememb v pričanje za medicinsko uporabo, mora imetnik registracijskega potrdila zagotoviti podrobne informacije o predvideni smeri uporabe, predvideno uporabo zdravila sčasoma, položaj zdravilo v terapevtskem arzenalu.

Potrebno je oceniti potencialno možnost uporabe zdravila zunaj odobrenega pričevanje o uporabi.

6.2.5.2.7. Modul CVII PUT. "Identificirana in možna tveganja."

Ta PUR modul vsebuje informacije o pomembnih ugotovljenih in potencialnih tveganjih, povezanih z uporabo zdravila, vključno z informacijami o identificiranih in potencialnih neželenih reakcijah, ki so bile ugotovljene in potencialne interakcije z drugimi zdravili, hrano in drugimi snovmi, kot tudi farmakološki razred učinkov.

6.2.5.2.7.1. Modul CVII PUT. Oddelek "Nova opredeljena tveganja".

V tem razdelku so varnostne težave, ki so bile ugotovljene od zadnjega predstavitve PUR, ki bodo podrobno analizirane v ustreznem razdelku modula PUR SOUP. Ta oddelek kaže na vzročni varnostni faktor, informacije o tem, ali je ta vidik tveganja pomembno opredeljeno ali pomembno potencialno tveganje, temelji na možnih potrebnih ukrepih za zmanjšanje tveganj ali novih posebnih raziskav o tem vidiku tveganja.

6.2.5.2.7.2. Modul CVII PUT. ODDELEK "Podrobne informacije o pomembnih ugotovljenih in pomembnih možnih tveganjih".

Ta oddelek vsebuje podrobne informacije o najpomembnejših ugotovljenih in pomembnih možnih tveganjih. Ta razdelek mora biti kratek in ne bi smel biti vzorec podatkov iz tabel in seznamov neželenih reakcij, ki izhajajo iz kliničnih študij, ali kopirajo predlagano ali dejansko vsebino poglavja "neželene reakcije" OHLP.

Koncept pomembnega tveganja je odvisen od več dejavnikov, vključno z vplivom na ločen pacient, resnost tveganja in vpliv na zdravje prebivalstva. V tem razdelku je treba vključiti vsako tveganje, ki bi jo lahko vključili v kontraindikacije ali opozorila ter varnostne ukrepe. V tem razdelku morajo vključevati tudi interakcije s pomembnim kliničnim pomenom in pomembnimi učinki farmakološkega razreda. Poleg tega tveganja, ki običajno niso tako resni, da potrebujejo posebna opozorila ali previdnostni ukrepi, vendar se pojavljajo v zvezi s pomembnim delom prebivalstva, ki je v študiju, vplivajo na kakovost življenja bolnika, ki lahko privede do resnih posledic v Odsotnost ustreznega zdravljenja (na primer huda slabost in bruhanje, povezane s kemoterapijo ali drugo terapijo o zdravilu), je treba upoštevati za vključitev v ta oddelek.

Za nekatera zdravila je treba upoštevati tveganja, povezana z odstranjevanjem uporabljene priprave drog (na primer za transdermalne obliže). Obstajajo lahko tudi primeri nevarnosti za okolje, ki je v odlaganju zdravila zaradi znanega škodljivega vpliva na okolje (na primer snovi, ki so še posebej nevarna za vodno floro in favno in ki jih ne smejo odstraniti na odlagališčih).

Predstavitev podatkov o tveganjih morajo vsebovati naslednje podrobne informacije: \\ t

frekvenca;
vpliv na zdravje prebivalstva (resnost, resnost, reverzibilnost, rezultat);
vpliv na ločen pacient (vpliv na kakovost življenja);
dejavniki tveganja (vključno s tovarnami bolnikov, odmerkom, obdobjem tveganja, aditivom ali sinergističnimi dejavniki);
preprečevanje (to je predvidljivost, sposobnost preprečevanja razvoja ali možnosti identifikacije v začetni fazi);
možen mehanizem razvoja;
vir podatkov in raven dokazov.

Podatke o razvojnih frekvencah je treba dati v zvezi z zanesljivostjo in navedbo vira varnostnih podatkov. Stopnja razvoja ne bi smela oceniti na podlagi podatkov spontanih sporočil, saj ta metoda ne omogoča ocenjevanja frekvenčnega parametra z zahtevano stopnjo zanesljivosti. Če je v zvezi s pomembnimi ugotovljenimi tveganji, je treba izračunati natančno frekvenco, je treba temeljiti na sistematičnih študijah (na primer klinične študije ali epidemiološke študije), v katerih je točno število bolnikov, ki so izpostavljeni pripravo drog, in število bolnikov, ki so opazili manifestacijo ustreznega ugotovljenega tveganja.

Navesti je treba, kateri frekvenčni kazalnik se uporablja, to je, v kateri merilne enote izražajo imenovalec (na primer število bolnikov, bolnikov dni ali enakovredne enote (tečaji, recepti, itd)). Določiti morate tudi intervale zaupanja. Ko uporabljate enoto merjenja "Število bolnikov ob nastavljenem časovnem intervalu", je treba temeljiti na predpostavki, da mora biti funkcija nevarnosti skoraj konstantna za naslednjič. V nasprotnem primeru je treba razdeliti v ustrezne kategorije, v okviru katerega predpostavka predpostavka. To je še posebej pomembno, če je trajanje zdravljenja dejavnik tveganja. Po potrebi določite obdobje največjega tveganja. Pogostost ugotovljenega tveganja je treba predstaviti za prebivalstvo kot celoto in za ustrezne podskupine prebivalstva.

Kar zadeva pomembna ugotovljena tveganja, je treba zagotoviti informacije o prekoračitvi pogostosti razvoja v primerjalni skupini. Prav tako je treba povzeti podatke o času pred razvojem neželenih dogodkov, ki uporabljajo metode preživetja. Funkcijo kumulativnih tveganj se lahko uporabi za predložitev podatkov o kumulativni verjetnosti razvoja neželenih reakcij.

V zvezi z morebitnimi tveganji je treba podatke predložiti na podlagi frekvence (razširjenost) v ciljni populaciji.

V PUR, ki vključuje posamezne droge, se tveganja v zvezi z neposredno navedbami za uporabo ali sestavo, ki se na splošno štejejo za posamezne varnostne težave (na primer naključna intravenska uprava je lahko varnostni problem za ločeno zdravilo kot za njegovo peroralno zdravilo. Obrazci, tako Obrazci za subkutano dajanje).

V PUR, ki vključuje več zdravil, ki imajo lahko pomembne razlike v zvezi z opredeljenimi in potencialnimi tveganji, je priporočljivo razvrstiti tveganja, da pokažejo, kaj je tveganje povezano s kakšno drogo. V tej klasifikaciji je treba zagotoviti naslednje naslove:

a) Tveganja, povezana z aktivno snovjo. Ta kategorija lahko vključuje pomembna identificirana ali potencialna tveganja, ki so skupna za vse sestave za pripravo drog, metode upravljanja in ciljnih skupin prebivalstva. Najverjetneje, večina tveganj, značilnih za večino zdravil, bo spadala v to kategorijo;

b) tveganja, povezana z določeno sestavo ali metodo dajanja. Lahko vključijo v PUR z dvema dozirnima oblikama zdravila (na primer na obliki za intramuskularno dajanje dolgotrajnega ukrepanja in obrazec za oralno dajanje. Hkrati pa bodo dodatna tveganja v zvezi z nenamernim intravensko uvajanjem očitno ne zadeva drog za Oralno dajanje);

c) tveganja, povezana s ciljno populacijo. Pediatrična populacija je najbolj očiten primer ciljne populacije, v zvezi s katerimi se lahko pojavijo dodatna tveganja na fizičnem, duševnem in spolni razvoj, ki se ne bo uporabljala za zdravilo, namenjeno izključno za odrasle bolnike;

d) tveganja, povezana s prehodom na počitnice na droge brez recepta.

6.2.5.2.7.3. Modul Cviim Pur. Oddelek "Opredeljene in morebitne interakcije, vključno z interakcijami z drugimi drogami in živilskimi proizvodi."

Celovit pristop pri ustvarjanju sistema vodenja kakovosti v zdravstvenem varstvu pomeni največjo pokritost vseh medsebojnih povezav v sistemu in analizo učinkov odločbe. Očitno eksperimentalno vzpostavi in \u200b\u200bovrednoti vse odnose v vsakem, celo najpreprostejši sistem, da ne omenjamo zdravstvenega sistema, ni mogoče. V resnični praksi se ta pristop izvaja z modeliranjem.

Modeliranje kot metodo, ki jih strokovnjaki na področju zdravstvene ekonomije široko uporabljajo. V tem primeru vam modeliranje omogoča vizualno prikaz koristi ali stroškov različnih alternativ. Modeliranje potencialnih stroškov, povezanih z uporabo zdravil v široki medicinski praksi, povpraševanja, ko je LAN vklopljen na omejevalne ali oblikovalne sezname. Vendar pa je najpomembnejši dejavnik, ki določa izbiro drog, v našem mnenju, je razmerje med metodo medicinskega posredovanja (zdravljenje) in dejanski klinični rezultat. Izračunajte potencialne koristi, ko je LS dodeljen tudi modeliranje.

Obstajajo prednosti in slabosti modeliranja. Prvič, modeliranje je metoda varčevanja z viri, ki vam omogoča prihranek časa in finančnih sredstev, zmanjšanje trajanja in stroškov študije. Najpomembnejša prednost modeliranja je sposobnost ocenjevanja učinka variabilnosti začetnih parametrov na rezultate (nastavitev modela). Navsezadnje je mogoče v praksi preveriti rezultate modeliranja. Po drugi strani pa je v modelih nemogoče upoštevati vse funkcije, ki imajo kraj v resničnem življenju, zato, ko je modeliranje, ključ, najpomembnejših točk, je poudarjena.

Obdobja simulacija

1. Oblikovanje problemov in modeliranja:

napoved končnih rezultatov (trde točke), ki temeljijo na kliničnih učinkih ("nadomestne" točke) v primerih, ko v kliničnih študijah niso preučevali daljinski ali posredni rezultati zdravljenja;

napovedovanje uporabe zdravstvenih virov v pogojih splošnih praks, ki temeljijo na podatkih o učinkovitosti, pridobljenih na omejeni skupini pacientov;

prilagoditev rezultatov tujih raziskav in prenosa (ekstrapolacije) rezultatov ekonomske analize iz države v državo;

po potrebi ugotovite o izvedljivosti uporabe medicinskih posegov pri bolnikih, ki niso bili vključeni v študijo.

Hkrati so objekti modeliranja:

uporabljajo medicinske tehnologije;

učinkovitost medicinskih tehnologij;

stroški uporabe medicinskih tehnologij;

odločbe.

Tako se lahko modeliranje uporabi za ocenjevanje kliničnih in socialno-ekonomskih posledic uporabe nekaterih medicinskih tehnologij.

2. Po določitvi namena modeliranja je treba izbrati merila za učinkovitost preučevanih medicinskih tehnologij. To fazo modeliranja bi morala določiti potencialni potrošnik rezultatov analize. Na primer, za zdravnika bodo merila za klinično učinkovitost medicinskih posegov najbolj uporabna (normalizacija krvnega tlaka, ravni hemoglobina itd. In v skladu s tem, stroški na kazalnike). Za bolnika, normalizacijo funkcionalne aktivnosti in hitrost izginotja subjektivnih simptomov. Organizator zdravja je pomembno vedeti, kateri medicinski posegi je hitrejši in vsaj za doseganje okrevanja od večjega števila ljudi.

3. Sinteza informacijskega in gradbenega modela.

Kot viri informacij za izgradnjo modela se uporabljajo:

zanesljive eksperimentalne študije (primerjalne študije, kjer ocena alternative, droge ali medicinske tehnologije na eni strani, in standardi vodenja bolnikov v obstoječi praksi, na drugi strani);

rezultate lastnih farmakoepidemioloških študij proučevanja dejanskega vzdrževanja bolnikov na različnih stopnjah zdravstvene oskrbe.

Rezultati študije resnične medicinske prakse, ki se združijo z nalogami, ki jih raziskovalec postavlja vnaprej predhodni model, in zanesljivi podatki kliničnih študij kvantitativno dopolnjujejo model. Ena od simulacijskih možnosti je matematično modeliranje. Uporaba te metode vam omogoča napovedovanje učinkovitosti uporabe drog v realni klinični praksi v okviru farmakoepidemioloških študij.

Naslednji so matematični modeli, ki povezujejo eno od možnih značilnosti učinkovitosti LAN z naslednjimi kazalniki: razširjenost bolezni, odnos bolnikov do drog in zdravljenja, tveganje raziskovalca kliničnega izida.

Za oceno potencialne učinkovitosti uporabljenega zdravila redko (obstaja rezervacija pri bolnikih, ki imajo navedbe), se izračuna število preprečenih kliničnih izidov v populaciji - NEPP. (Število dogodkov, ki so bili preprečeni v vašem prebivalstvu):

NEPP. = n. Str. r. Str. Rrr. Str.

Da bi ocenili potencialno učinkovitost na novo uporabljene priprave, se uporabi kazalnik PPE. (Število prevladujočih ali preloženih dogodkov) - Število preprečenih ali odloženih kliničnih rezultatov: \\ t

PPE \u003d N.Str. Str. r. Rrr.Str.

V formulah (15) in (16) se uporablja naslednja notacija:

n. (Številka) - velikost prebivalstva;

Str. (razširjenost bolezni.) - pojavnost ali razširjenost bolezni v prebivalstvu;

Str. (inkrementalno) - delež bolnikov s pričevanjem za zdravljenje ( upravičeno.), Ki je možno pridobiti povečanje učinkovitosti pri imenovanju drog. Ta kazalnik se izračuna kot razlika v deležu bolnikov s pričevanjem za zdravljenje Str. (upravičeno.) in delež bolnikov, ki že dobijo LS Str. (zdravljeni.) in imajo kontraindikacije Str. (kontraindikacija) in nestrpnost Str. (nestrpnost) Zdravilo:

Str. = [Str. - (Str.+ Str. + Str. )];

r. (neobdelan.) – tveganje škodljivega kliničnega izida med bolniki z boleznijo, ki ne jemljejo drog:

r. =
,

kje (1- Str.) - delež bolnikov, ki ne prejemajo zdravila

(Str.(1-Rrr.) - delež bolnikov, ki jemljejo LP, vendar brez učinka

tVEGANJE. - pomen kliničnih izidov bolnikov z boleznijo v resnični klinični praksi;

Str. - delež bolnikov s pričevanjem zdravljenja, vendar ne prejemajo zdravljenja. Izračunana kot razlika med deležem bolnikov s pričevanjem za zdravljenje ( Str.) in delnice bolnikov z kontraindikacijami ( Str. ) in nestrpnost ( Str. ):

Str. = Str.– (Str. + Str. )

r. ( verjetnost. od. dogodek / pomeni. Številka od. dogodki. na. patien. na. upravičeno. ampak. neobdelan. potrpežljiv.) - verjetnost dogodka ali povprečno število dogodkov za bolnike, ki imajo navedbe za zdravljenje, vendar ne prejemajo zdravljenja. Vrednost r. kadar se uporablja pri izračunih potencialnega učinka za predhodno ne uporabljajo zdravila, ne zahteva popravka in se lahko uporabi povprečno število dogodkov pri bolniku z določeno boleznijo, ne da bi upoštevali zdravljenje, ki ga izvede pacient;

Str. (adherence.) - zavezanost zdravljenju (skladnost z zdravljenjem bolnika). Če so podatki o spoštovanju zdravljenja odsotni, je kazalnik enak enemu in verjame, da vsi bolniki v skladu z navodili (ki se dejansko zgodi zelo redko);

Rrr. (relativna. tVEGANJE. zmanjšanje) - zmanjšanje relativnega tveganja, povezanega s terapevtsko intervencijo. Zmanjšanje relativnega tveganja odraža zmanjšanje začetnega tveganja v skupini preučenih intervencij v zvezi s kliničnim izidom kliničnega izida.

Številne vrednosti za računalništvo so pridobljene iz lokalne revizije zdravljenja z zdravili ali lokalnimi farmakoepidemiološkimi raziskavami: Str., Str., tVEGANJE.. Podatki o deležu bolnikov z kontraindikacijami ( Str. ), nestrpnost ( Str. ) in o zavezanosti ( Str. ) Bolniki prihajajo iz RCA, ali pa se lahko pridobijo tudi med FI.

Razmislite o primerih modeliranja. V primerih se kazalniki preprečenih kliničnih rezultatov (PPE in NEPP) izračunajo za LS, predpisano med COPL (Tiotropia bromid in bromid) in v obdobju post-infarkt (simvastatin), da se prepreči neželene učinke. Oba kazalnika sta namenjena populaciji Republike Belorusije.

Podatki so bili pridobljeni iz farmakoedidskih študij 186 bolnikov s KOPB in 405 bolnikov, ki so v letu 2004 v Minsku. Izvedeni so naslednji sklepi:

pri predpisu zdravilnega pripravka "A" (Tiotropia bromid) Bolniki KOPB po pričevanju, ki izpolnjuje klinične smernice, bi se vsi bolniki z diagnosticiranimi in evidentiranim zdravstvenim sistemom izognili za 3.7987 poslabšanja v enem letu. Pri 186 bolnikih, KOPB, ko uporabljamo zdravilo "A", bi lahko preprečil 46,5 poslabšanja za eno leto (primer 9).

pri predpisu zdravila "B" (bromid ipratropy) bolnikom s KOPB na indikacije, ki izpolnjujejo klinične smernice, pri bolnikih z diagnosticiranim in evidentiranim zdravstvenim sistemom bi se izognili 8292 poslabšanja v enem letu. Pri 186 bolnikih, BOPDS, ko uporabljamo zdravilo "B", bi lahko preprečila 10 poslabšanja v enem letu (primer 10).

pri predpisu zdravila "B" (Simvastatin) bolnikom, ki so utrpeli miokardni infarkt, bi v skladu z navedbami, ki ustrezajo kliničnim smernicam, bi lahko preprečili 16 primerov kardiovaskularne smrti tri leta (primer 11).

Sklep: Uporabljamo formulo (16), v kateri nadomestimo naslednje številske vrednosti:

Posledično smo pridobili to PPE \u003d 37987 poslabšanja:

PPE \u003d N.Str. Str. r. Rrr.Str. =

9600000
(0,98 – 0,09) 1,17 0,24 = 37987

Tako bi se pri imenovanju LS "A" v skladu z navedbami, ki izpolnjujejo klinične smernice, bi se vsi bolniki z diagnosticiranjem in evidentiranim zdravstvenim sistemom izognili za 3.7987 poslabšanja v enem letu. Podobni izračuni so bili izvedeni za 186 bolnikov, vključenih v FI:

PPE. = n.Str. Str. r. Rrr.Str. =

186 (0,98 – 0,09) 1,17 0,24 1 = 46,5.

Pri 186 bolnikih z uporabo zdravila "a" bi lahko preprečilo 46,5 poslabšanja v enem letu.

Primer 10: Izračunajte število poslabšanj, ki bi bili preprečeni v enem letu pri bolnikih z uporabo LS "B". Priprava "B" se redko uporablja ali ne v skladu s priporočenimi načini. Trajanje RCT, odkrito, ko iščete elektronske in druge vire, je znašalo največ tri mesece.

Sklep: Uporabljamo formulo (15), v katero nadomestimo naslednje številske vrednosti:

Posledično pridobivamo to nepp \u003d 1803 ljudi ali 1,2% celotnega prebivalstva bi pobegnili vsaj eno poslabšanje treh mesecev:

NEPP. = n. Str. r. Str. Rrr. Str. =

= 9600000
(0,98 – 0,095 – 0,096) 0,167 0,09 1 = 1803

Pomnoževanje števila pacientov (1803) na 1,15 (povprečno število poslabšanj na pacienta, ki je imelo poslabšanje, v treh mesecih), smo pridobili število poslabšanja, ki bi se izognili tri mesece za vse bolnike - 2073 poslabšanja, ki bodo 2073. 4 \u003d 8292 poslabšanja na leto. Tako se pri imenovanju zdravila "B" po pričevanju, ki izpolnjuje klinične smernice, se bolnikom z diagnosticiranim in evidentiranim zdravstvenim sistemom izognejo 8292 poslabšanja v enem letu.

Izvajanje podobnih izračunov za 186 bolnikov, pridobljenih med farmakoepidemiološkimi študijami, dobimo naslednji rezultat: pri 186 bolnikih z uporabo zdravila "B" bi lahko preprečilo 10 poslabšanj v enem letu.

Opomba: V obeh primerih se je zavezanost bolnikov k zdravljenju štela za enaka enemu, tj. Vsi bolniki so sprejeli HP v skladu s priporočili.

Primer 11.V skladu z retrospektivno analizo zdravstvenih evidenc za tri leta opazovanja v kardiološkem razredčitvi, 405 bolnikov, ki so bili dožene akutno miokardni infarkt (IM), je bila vzpostavljena visoka frekvenca EAPP, ATLS in β-adrenastorji, vendar le 9,6% bolnikov, ki so prejemali inhibitorji zaviralcev za posledico (statins). Za tri leta opazovanja bolnikov je tveganje za razvoj neugodnega izida (kardiovaskularna smrt) znašalo 17,8%. Glede na pridobljene podatke izračunajte število predhodno preprečenih kliničnih rezultatov (smrti) pri 405 bolnikih, ki so bili sprejeti akutni, ko so statini vključeni v režim zdravljenja.

Sklep. Za izračun zmanjšanja relativnega tveganja smrti RRR, ki je predmet sprejemanja statistika, se uporabljajo rezultati randomizirane klinične študije 4S (Scandinavian študija preživetja Simvastatin). Študija smrtne stopnje v skupini s placebom je bila tri leta 5,4%, 4,0% v skupini Simvastatin. Po formulah (12) in (13) najdemo vrednost RRR:

Rrr. = 5, 4 - 4, 0 / 5, 4 = 0, 26.

Z uporabo podatkov s formulo, v skladu s formulo (15), izračunamo število preprečenih škodljivih kliničnih rezultatov pri 405 bolnikih, ki so jih akutali, ob upoštevanju vključitve statinov v režim zdravljenja. Zavezanost bolnikov k zdravljenju s Simvastatinom se sprejme za 80%.

Če želite to narediti, najprej izračunajte tveganje neugodnega kliničnega izida pri bolnikih, ki ne prejmejo zdravila, glede na to

Str. = 9,6% ali 0, 1 ; Tveganje \u003d17,8% Or. 0, 18:

r.\u003d Tveganje / (1- p ) + (P (1-RRR),