Danes v Rusiji poteka veliko število mednarodnih kliničnih preskušanj zdravil. Kaj to daje ruskim pacientom, kakšne so zahteve za pooblaščene centre, kako postati udeleženec študije in ali je mogoče ponarediti njene rezultate, je za MedNews povedala Tatiana Serebryakova, direktorica kliničnih preskušanj v Rusiji in državah CIS mednarodne farmacevtske družbe MSD (Merck Sharp & Dohme).
Tatiana Serebryakova. Foto: iz osebnega arhiva
Kakšno pot ima zdravilo od trenutka izuma do vstopa v lekarniško mrežo?
- Vse se začne pri laboratoriju, kjer se izvajajo predklinične študije. Da bi zagotovili varnost novega zdravila, ga testirajo na laboratorijskih živalih. Če se med predklinično študijo ugotovijo nekatera tveganja, na primer teratogenost (sposobnost povzročitve prirojenih malformacij), se takšno zdravilo ne bo
Pomanjkanje raziskav je privedlo do strašnih posledic uporabe zdravila Thalidomide v petdesetih letih prejšnjega stoletja. Nosečnice, ki so ga vzele, so rodile otroke z deformacijami. To je presenetljiv primer, ki je naveden v vseh učbenikih o klinični farmakologiji in je ves svet spodbudil k okrepitvi nadzora nad uvajanjem novih zdravil na trg, zaradi česar je bilo treba izvesti polnopravni raziskovalni program.
Klinične raziskave so sestavljene iz več faz. Prva praviloma vključuje zdrave prostovoljce, tukaj je varnost zdravila potrjena. Druga faza ocenjuje učinkovitost zdravila za zdravljenje bolezni pri majhnem številu bolnikov. V tretjem se njihovo število širi. In če rezultati raziskav kažejo, da je zdravilo učinkovito in varno, ga je mogoče registrirati za uporabo. S tem se ukvarja ministrstvo za zdravje.
Zdravila, razvita v tujini ob predložitvi dokumentov za registracijo v Rusiji, so praviloma že registrirana v ZDA (Uprava za hrano in zdravila, FDA) ali v Evropi (Evropska agencija za zdravila, EMA). Za registracijo zdravila v naši državi so potrebni podatki iz kliničnih preskušanj, izvedenih v Rusiji.
Proizvodnja zdravila se začne v fazi raziskav - v majhnih količinah - in po registraciji poveča. V proizvodnji enega zdravila lahko sodeluje več tovarn v različnih državah.
Zakaj je tako pomembno, da Rusi sodelujejo v raziskavi?
- Govorimo o ruskih bolnikih, ki trpijo zaradi določenih bolezni; te zahteve ne veljajo za zdrave prostovoljce. Treba je zagotoviti, da je zdravilo za ruske bolnike enako varno in učinkovito kot za udeležence raziskav v drugih državah. Dejstvo je, da se učinki zdravila lahko razlikujejo v različnih populacijah in regijah, odvisno od različnih dejavnikov (genotip, odpornost na zdravljenje, standardi oskrbe).
To je še posebej pomembno, ko gre za cepiva. Prebivalci različnih držav imajo lahko različno imuniteto, zato je za registracijo novega cepiva obvezno izvajanje kliničnih preskušanj v Rusiji.
Se načela izvajanja kliničnih preskušanj v Rusiji nekako razlikujejo od načel, sprejetih v svetovni praksi?
- Vsa klinična preskušanja, ki potekajo na svetu, potekajo v skladu z enotnim mednarodnim standardom, imenovanim dobra klinična praksa (GCP). V Rusiji je ta standard vključen v sistem GOST, njegove zahteve so zapisane v zakonodaji. Vsaka mednarodna multicentrična študija se izvaja v skladu s protokolom (podrobna navodila za izvedbo študije), ki je enak za vse države in obvezen za vsa raziskovalna središča, ki sodelujejo v njem. V eni študiji lahko sodelujejo Velika Britanija, Južna Afrika, Rusija, Kitajska in ZDA. Toda zahvaljujoč enemu protokolu bodo pogoji enaki za udeležence iz vseh držav.
Uspešna klinična preskušanja zagotavljajo, da je novo zdravilo resnično učinkovito in varno?
- Zato so pridržani. Raziskovalni protokol med drugim določa statistične metode obdelave pridobljenih informacij, število pacientov, potrebnih za statistično zanesljive rezultate. Poleg tega sklep o učinkovitosti in varnosti zdravila ni podan na podlagi samo ene študije. Praviloma se izvaja celoten program dopolnilnih študij - na različnih kategorijah bolnikov, v različnih starostnih skupinah.
Po registraciji in uporabi v rutinski medicinski praksi se nadaljuje spremljanje učinkovitosti in varnosti zdravila. Tudi največja študija ne vključuje več kot nekaj tisoč bolnikov. In veliko večje število ljudi bo to zdravilo vzelo po registraciji. Izdelovalno podjetje še naprej zbira informacije o pojavu kakršnih koli neželenih učinkov zdravila, ne glede na to, ali so bili registrirani in vključeni v navodila za uporabo ali ne.
Kdo je upravičen do izvedbe kliničnih preskušanj?
- Ko načrtuje študijo, mora proizvodno podjetje pridobiti dovoljenje za izvedbo v določeni državi. V Rusiji takšno dovoljenje izda ministrstvo za zdravje. Vodi tudi poseben register pooblaščenih zdravstvenih ustanov za klinična preskušanja. In v vsaki takšni ustanovi je treba izpolniti številne zahteve - glede osebja, opreme in izkušenj medicinskih raziskovalcev. Med centri, ki jih je pooblastilo ministrstvo za zdravje, proizvajalec izbere tiste, ki so primerni za njegove raziskave. Seznam centrov, izbranih za določeno študijo, zahteva tudi odobritev ministrstva za zdravje.
Ali je v Rusiji veliko takih središč? Kje so koncentrirani?
- Na stotine akreditiranih centrov. Ta številka je nedosledna, ker nekomu poteče akreditacija in on ne more več delati, nekateri novi centri pa se, nasprotno, pridružujejo raziskavam. Obstajajo centri, ki delujejo samo za eno bolezen, obstajajo pa tudi multidisciplinarni. Taki centri se nahajajo v različnih regijah države.
Kdo plača raziskavo?
- Proizvajalec zdravila. Je stranka študije in v skladu z normativi zakonodaje stroške njenega izvajanja plača raziskovalnim centrom.
In kdo nadzoruje njihovo kakovost?
- Dobra klinična praksa (GCP) predpostavlja, da se vse raziskave izvajajo v skladu s standardnimi smernicami, da se zagotovi kakovost. Skladnost se spremlja na različnih ravneh. Odgovornost samega raziskovalnega središča je zagotoviti kakovostno raziskovanje, kar nadzira imenovani glavni raziskovalec. Proizvajalsko podjetje pa spremlja izvajanje študije in redno pošilja svojega predstavnika v raziskovalno središče. Obstaja obvezna praksa izvajanja neodvisnih, vključno z mednarodnimi revizijami, da se preveri skladnost z vsemi zahtevami protokola in standardi GCP. Poleg tega ministrstvo za zdravje izvaja tudi inšpekcijske preglede in spremlja izpolnjevanje zahtev pooblaščenih centrov. Ta večplastni sistem spremljanja zagotavlja, da so informacije, pridobljene v študiji, točne in da se spoštujejo pacientove pravice.
Ali je mogoče ponarediti rezultate raziskav? Na primer v interesu podjetja naročnika?
- Proizvodno podjetje se zanima predvsem za zanesljiv rezultat. Če se zaradi slabo izvedene študije po uporabi zdravila zdravstveno stanje bolnikov poslabša, lahko to povzroči sodno tožbo in večmilijonske globe.
V procesu raziskav je novo zdravilo testirano na ljudeh. Kako nevarno je?
Nosečnica Alison Lapper (kipar Mark Quinn). Umetnica Alison Lapper je ena najbolj znanih žrtev fokomelije, prirojene napake, povezane z materjo, ki je med nosečnostjo jemala talidomid. Foto: Gaellery / Flickr
- Nevarnost je vedno in povsod. Toda novo zdravilo se preiskuje pri ljudeh, ko koristi zdravljenja odtehtajo tveganja. Za mnoge bolnike, zlasti tiste s hudo obliko raka, so klinična preskušanja priložnost, da dobijo dostop do najnovejših zdravil, trenutno najboljše terapije. Študije so organizirane tako, da je tveganje za udeležence čim manjše, najprej zdravilo testirajo v majhni skupini. Obstajajo tudi stroga merila za izbiro bolnikov. Za vse udeležence raziskav je izdano posebno zavarovanje.
Sodelovanje v raziskavah je pacientova zavestna izbira. Zdravnik mu pove o vseh tveganjih in možnih koristih zdravljenja s preiskovanim zdravilom. Pacient podpiše dokument, ki potrjuje, da je obveščen in se strinja s sodelovanjem v študiji. V raziskave so vključeni tudi zdravi prostovoljci, ki prejmejo plačilo za sodelovanje. A treba je povedati, da je za prostovoljce še posebej pomembna moralna in etična plat, razumevanje, da s sodelovanjem v raziskavah pomagajo bolnim ljudem.
Kako lahko bolna oseba sodeluje pri raziskovanju novih zdravil?
- Če se bolnik zdravi v kliniki, na podlagi katere se izvaja raziskava, mu bo najverjetneje ponujeno, da postane njen udeleženec. V takšno kliniko se lahko obrnete tudi sami in se pozanimate o možnosti vključitve v študijo. Na primer, v Rusiji trenutno poteka približno 30 študij našega novega imuno-onkološkega zdravila. V njih sodeluje več kot 300 akreditiranih raziskovalnih središč po vsej državi. Posebej smo odprli "vročo telefonsko linijo" (+7 495 916 71 00, lok. 391), prek katere lahko zdravniki, bolniki in njihovi svojci dobijo informacije o mestih in zdravstvenih ustanovah, kjer se izvajajo te študije, ter o možnosti sodelovanja v njih.
GOST R 56701-2015
NACIONALNI STANDARD RUSKE FEDERACIJE
ZDRAVILA ZA MEDICINSKO UPORABO
Smernice za načrtovanje predkliničnih študij varnosti za nadaljnje izvajanje kliničnih preskušanj in registracijo zdravil
Zdravila za medicinsko uporabo. Smernice za neklinične študije varnosti za izvajanje kliničnih preskušanj na ljudeh in dovoljenja za promet z zdravili
OKS 11.020
11.120.01
Uvodni datum 2016-01-01
Predgovor
1 PRIPRAVIL Tehnični odbor za standardizacijo TC 458 "Razvoj, proizvodnja in nadzor kakovosti zdravil" na podlagi lastnega verodostojnega prevoda dokumenta iz odstavka 4 v ruščino
2 PREDSTAVITI Tehnični odbor za standardizacijo TK 458 "Razvoj, proizvodnja in nadzor kakovosti zdravil"
3 ODOBRENO IN VELJAVNO Z Ukazom Zvezne agencije za tehnično regulacijo in meroslovje z dne 11. novembra 2015 N 1762-st.
4 Ta standard je enak mednarodnemu dokumentu ICH M3 (R2): 2009 * "Smernice za neklinične študije varnosti za ravnanje z zdravili." (ICH M3 (R2): 2009 "Smernice za neklinične študije varnosti za izvajanje klinična preskušanja na ljudeh in dovoljenje za promet z zdravili "). Ime tega standarda je bilo spremenjeno glede na ime navedenega mednarodnega dokumenta za povezovanje z imeni, sprejetimi v obstoječem nizu standardov "Zdravila za medicinsko uporabo". Pri uporabi tega standarda je priporočljivo, da se namesto referenčnih mednarodnih standardov uporabijo ustrezni nacionalni standardi Ruske federacije, navedeni v Dodatku DA
________________
* Dostop do mednarodnih in tujih dokumentov, omenjenih v besedilu, lahko dobite tako, da se obrnete na službo za podporo uporabnikom. - Opomba proizvajalca baze podatkov.
5 PREDSTAVLJENO PRVIČ
Pravila za uporabo tega standarda so določena vGOST R 1.0-2012 (oddelek 8). Informacije o spremembah tega standarda so objavljene v letnem (od 1. januarja tekočega leta) informacijskem indeksu "Nacionalni standardi", uradno besedilo sprememb in dopolnitev pa v mesečnem objavljenem informacijskem indeksu "Nacionalni standardi". V primeru revizije (zamenjave) ali preklica tega standarda bo ustrezno obvestilo objavljeno v naslednji številki mesečnega informacijskega indeksa "Nacionalni standardi". Ustrezne informacije, obvestila in besedila so objavljeni tudi v sistemu javnega obveščanja - na uradni spletni strani Zvezne agencije za tehnično regulacijo in meroslovje na internetu (www.gost.ru)
Uvod
Uvod
Namen tega standarda je vzpostaviti pristope k načrtovanju predkliničnih preskušanj zdravil, ki so enotna z državami Evropske unije, Združenimi državami Amerike, Japonsko in drugimi državami, ki uporabljajo mednarodne smernice ICH, da bi utemeljili možnost izvedbe kliničnih preskušanj določene narave in trajanja ter poznejše državne registracije.
Standard spodbuja pravočasno izvajanje kliničnih preskušanj, zmanjšanje uporabe laboratorijskih živali v skladu z načelom 3R (zmanjšanje / izboljšanje / zamenjava) in zmanjšanje uporabe drugih virov pri razvoju zdravil. Razmisliti je treba o uporabi novih alternativnih metod in vitro za oceno varnosti. Te metode, če jih vsi regulativni organi v državah, ki uporabljajo smernice ICH, pravilno potrdijo in sprejmejo, lahko nadomestijo obstoječe standardne metode.
Ta mednarodni standard spodbuja varen, etičen razvoj zdravil in njihovo dostopnost bolnikom.
Predklinična ocena varnosti, ki se izvede za namene državne registracije zdravil, običajno vključuje naslednje faze: farmakološke študije, splošne toksikološke študije, toksikokinetične in predklinične farmakokinetične študije, študije toksičnosti za razmnoževanje in študije genotoksičnosti. Za zdravila, ki imajo določene lastnosti ali so namenjena dolgotrajni uporabi, je treba oceniti tudi rakotvorni potencial. Potreba po drugih predkliničnih študijah za oceno fototoksičnosti, imunotoksičnosti, toksičnosti pri nezrelih živalih in pojavu odvisnosti od drog se določi na individualni osnovi. Ta mednarodni standard opredeljuje potrebo po predkliničnih študijah in njihov odnos s poznejšimi kliničnimi študijami na ljudeh.
Do danes so države, ki uporabljajo smernice ICH, znatno napredovale pri usklajevanju časov predkliničnih študij varnosti za izvajanje kliničnih preskušanj zdravil, opisanih v tem standardu. Vendar na nekaterih področjih razlike še vedno obstajajo. Regulatorji in proizvajalci še naprej obravnavajo te razlike in si prizadevajo za nadaljnje izboljšanje postopka razvoja zdravil.
1 področje uporabe
Ta mednarodni standard vsebuje smernice za načrtovanje predkliničnih študij varnosti za nadaljnje izvajanje kliničnih preskušanj in registracijo zdravil.
Ta mednarodni standard velja za vse primere razvoja zdravil in vsebuje splošne smernice za razvoj zdravil.
Za zdravila, pridobljena z biotehnološkimi metodami, je treba izvesti ustrezne študije varnosti v skladu s smernicami ICH S6 za predklinične študije biotehnoloških izdelkov. Za ta zdravila ta mednarodni standard velja le za vrstni red predkliničnih študij, odvisno od faze kliničnega razvoja.
Za optimizacijo in pospešitev razvoja zdravil, namenjenih zdravljenju življenjsko nevarnih ali resnih bolezni (na primer napredovali rak, obstojna okužba s HIV, stanja, ki jih povzroča prirojena pomanjkanje encimov), pri katerih trenutno ni učinkovite terapije, se uporablja tudi individualen pristop k toksikološkim vrednotenje in klinični razvoj. V teh primerih se lahko tudi za zdravila, ki temeljijo na inovativnih terapevtskih snoveh (na primer majhna moteča RNA) in dodatki cepiva, nekatere študije skrajšajo, spremenijo, dodajo ali izključijo. Kadar so za posamezne farmakoterapevtske skupine zdravil na voljo smernice ICH, je treba slediti slednjim.
2 Splošna načela
Razvoj zdravila je postopek po korakih, vključno z oceno podatkov o njegovi učinkovitosti in varnosti tako za živali kot za ljudi. Glavni cilji predklinične ocene varnosti zdravila vključujejo določanje toksičnega učinka na ciljne organe, odvisnosti od uporabljenega odmerka, razmerja do izpostavljenosti (sistemska izpostavljenost) in po potrebi možne reverzibilnosti toksičnih učinkov. Ti podatki se uporabljajo za določitev začetnega varnega odmerka in obsega odmerkov za klinična preskušanja ter za določitev parametrov za klinično spremljanje možnih neželenih učinkov. Predklinične študije varnosti bi morale kljub svoji omejeni naravi na začetku kliničnega razvoja zadoščati, da bi pokazale morebitne neželene učinke, ki se lahko pojavijo v predvidenem okolju kliničnega preskušanja.
Izvajajo se klinične študije za preučevanje učinkovitosti in varnosti zdravila, začenši z relativno nizko sistemsko izpostavljenostjo pri majhnem številu preiskovancev. V nadaljnjih kliničnih študijah se izpostavljenost zdravilu poveča s povečanjem trajanja uporabe in / ali velikosti populacije bolnikov, ki sodelujejo v študiji. Klinična preskušanja je treba razširiti z ustreznimi dokazi o varnosti iz prejšnjih kliničnih preskušanj in dodatnimi predkliničnimi podatki o varnosti, ki se pridobijo s napredovanjem kliničnega razvoja.
Klinični ali predklinični dokazi o resnih neželenih učinkih lahko vplivajo na nadaljevanje kliničnih preskušanj. Kot del splošnega načrta kliničnega razvoja je treba te podatke upoštevati za določitev izvedljivosti in zasnove dodatnih predkliničnih in / ali kliničnih študij.
Klinična preskušanja potekajo v fazah, ki imajo različna imena v različnih državah. Ta standard uporablja terminologijo, uporabljeno v smernicah ICH E8 za splošna načela kliničnih preskušanj zdravil. Ker pa obstaja stalen trend združevanja faz kliničnega razvoja, je dokument v nekaterih primerih opredelil tudi povezavo predkliničnih preskušanj s trajanjem in obsegom kliničnih preskušanj ter značilnostmi vključenih oseb (ciljna populacija).
Načrtovanje in načrtovanje predkliničnih študij varnosti in kliničnih preskušanj pri ljudeh mora temeljiti na znanstvenem pristopu in v skladu z etičnimi načeli.
2.1 Izbira visokih odmerkov za preučevanje splošnega toksičnega učinka
Potencialne klinično pomembne učinke v toksikoloških študijah lahko praviloma v celoti preučimo z uvedbo odmerkov, ki so blizu največjega dovoljenega odmerka (MTD, MTD). Vendar MTD ni treba potrditi v vsaki študiji. Prav tako je dovoljeno uporabljati omejene visoke odmerke, vključno z odmerki, ki so večkratniki odmerkov, ki jih nameravamo uporabiti v klinični praksi (klinična izpostavljenost) ali pri katerih je dosežena največja možna izpostavljenost (nasičenost) ali sprejemljivi največji odmerki (MFD). Uporaba teh omejenih velikih odmerkov (podrobno spodaj in na sliki 1) odpravlja dajanje odmerkov živalim, ki ne zagotavljajo dodatnih informacij za napovedovanje klinične varnosti. Opisani pristop je skladen s podobnimi priporočili za zasnovo študij reproduktivne toksičnosti in rakotvornosti, v katerih so bile že določene visoke meje doze in / ali izpostavljenosti.
Omejen visok odmerek 1000 mg / kg / dan za študije akutne, subkronične in kronične toksičnosti pri glodalcih in neglodavcih je primeren za vse primere, razen za spodaj opisane. V nekaterih primerih, ko odmerek 1000 mg / kg / dan ne zagotavlja 10-kratnega presežka klinične izpostavljenosti in klinični odmerek zdravila presega 1 g / dan, je treba v toksikoloških študijah odmerek omejiti na 10-kratni odmerek, da se doseže klinična izpostavljenost, odmerek 2000 mg / kg / dan ali uporabite večnamensko napravo, kar je najmanjše. V redkih primerih, ko je odmerek 2000 mg / kg / dan pod klinično izpostavljenostjo, se lahko uporabi večji odmerek do MFD.
Kot sprejemljivi največji odmerki za študije akutne toksičnosti in toksičnosti se štejejo tudi odmerki, ki 50-krat povečajo sistemsko izpostavljenost (običajno določeno s povprečno AUC skupine (opomba 1) matične snovi ali farmakološko aktivne molekule predzdravila) v primerjavi s sistemsko klinično izpostavljenostjo. večkratno dajanje pri kateri koli živalski vrsti.
Za začetek kliničnih preskušanj III. Faze v ZDA se izvajajo toksikološke študije z omejenimi odmerki pri vsaj eni živalski vrsti v odmerku 50-krat večje od izpostavljenosti. Če ta pristop ni uporaben, je priporočljivo, da se en mesec ali več izvaja študija na eni vrsti živali z uporabo omejenega visokega odmerka 1000 mg / kg, MFD ali MTD, kar koli je najmanjše. Vendar v nekaterih primerih takšna študija morda ni potrebna, če so v krajši študiji opazili toksične učinke pri uporabi odmerkov, ki presegajo odmerek, 50-krat večji od izpostavljenosti. Če so v študijo splošne toksičnosti vključene končne točke genotoksičnosti, je treba izbrati ustrezen največji odmerek na podlagi MFD, MTD ali omejenega visokega odmerka 1000 mg / kg / dan.
OPOMBA 1: V tem dokumentu "izpostavljenost" na splošno pomeni povprečno AUC v skupini. V nekaterih primerih (na primer, če lahko spojina ali razred spojin povzroči akutne kardiovaskularne spremembe ali so simptomi povezani z učinki na centralni živčni sistem), je primerneje določiti meje izpostavljenosti na podlagi povprečnih vrednosti C v skupinah.
Slika 1 - Izbira priporočenih visokih odmerkov za preučevanje splošnega toksičnega učinka
3 Farmakološke študije
Opredelitev varnostne farmakologije in farmakodinamike je podana v priročniku ICH S7A.
Osnovni sklop študij farmakološke varnosti vključuje oceno učinkov na kardiovaskularni, centralni živčni in dihalni sistem. Na splošno je treba te študije izvesti pred kliničnim razvojem v skladu z načeli, opisanimi v smernicah ICH S7A in S7B za preučevanje farmakološke varnosti zdravil in za predklinično oceno sposobnosti zdravil za medicinsko uporabo za upočasnitev repolarizacije prekatov (podaljšanje intervala QT). Po potrebi se lahko v poznejših fazah kliničnega razvoja izvedejo dodatne in nadaljnje študije farmakološke varnosti. Da bi zmanjšali prakso uporabe laboratorijskih živali, je treba po možnosti v protokole splošnih študij toksičnosti vključiti druge ocene. in vivo kot dodatna.
Namen primarnih farmakodinamičnih študij ( in vivo in / ali in vitro) je vzpostavitev mehanizma delovanja in (ali) farmakoloških učinkov aktivne snovi v zvezi s predlagano terapevtsko uporabo. Takšne raziskave se običajno izvajajo v zgodnjih fazah farmacevtskega razvoja in se na splošno ne izvajajo v skladu z načeli dobre laboratorijske prakse (GLP). Rezultate teh študij lahko uporabimo za izbiro odmerka za predklinične in klinične študije.
4 Študije toksikokinetike in farmakokinetike
Pred začetkom kliničnih preskušanj je treba praviloma oceniti presnovni profil in stopnjo vezave na beljakovine v plazmi živali in ljudi in vitroin podatki o sistemski izpostavljenosti (Smernice za raziskave toksikokinetičnih snovi ICH S3A) pri živalskih vrstah, ki se uporabljajo v študijah toksikologije z več odmerki. Farmakokinetične podatke (PK) (tj. Absorpcija, porazdelitev, presnova in izločanje) preiskovanih vrst je treba pridobiti pred začetkom kliničnih preskušanj pri velikem številu oseb ali v daljšem časovnem obdobju (običajno pred začetkom kliničnih preskušanj faze III). živali in pridobljeni biokemični podatki in vitropomembne za prepoznavanje potencialnih interakcij med zdravili. Ti podatki se uporabljajo za primerjavo presnovkov pri ljudeh in živalih in za določitev potrebe po dodatnih raziskavah.
Predklinična karakterizacija lastnosti presnovka (-ov) pri ljudeh je potrebna le, če njegova (njihova) izpostavljenost presega 10% celotne izpostavljenosti zdravilu in obseg izpostavljenosti pri ljudeh znatno presega toksikološke študije. Takšne študije je treba izvesti, da se pridobi odobritev za izvajanje kliničnih preskušanj III. Faze. Za zdravila, katerih dani dnevni odmerek ne presega 10 mg, bodo morda potrebne takšne študije z večjim deležem presnovkov. Nekateri presnovki niso predmet toksikoloških študij (na primer večina konjugatov z metioninom) in jih ni treba preučevati. Potrebo po predklinični študiji presnovkov, ki bi lahko imeli možne toksikološke učinke (na primer presnovek, značilen samo za ljudi), je treba obravnavati posamično.
5 Študije akutne toksičnosti
Tradicionalno so bili podatki o akutni toksičnosti pridobljeni iz študij toksičnosti z enim odmerkom pri dveh vrstah sesalcev z uporabo kliničnih in parenteralnih načinov dajanja. Vendar pa je te podatke mogoče dobiti tudi iz ustrezno izvedenih študij povečanja odmerka ali kratkoročnih študij z uporabo razpona odmerkov, v katerem je MTD določen na živalih, uporabljenih v študijah splošne toksičnosti.
V primerih, ko je mogoče informacije o akutni toksičnosti dobiti iz drugih študij, ločene študije z enim odmerkom zdravila niso priporočljive. Študije akutne toksičnosti so lahko omejene na uporabo samo na način, ki je predlagan za klinično uporabo, in morda ne bodo skladne z GLP, če so bile na poti uporabljene študije toksičnosti, skladne z GLP z več odmerki. dajanje zdravila, predlaganega za klinično uporabo. Smrtnost ne bi smela biti obvezna končna točka v študijah akutne toksičnosti. V nekaterih posebnih primerih (npr. Študije mikrodoz, glejte poglavje 7) so lahko študije akutne toksičnosti ali študije enkratnih odmerkov glavno utemeljitev za izvajanje kliničnih študij na ljudeh. V teh primerih se lahko izbira visokega odmerka razlikuje od tiste, opisane v poglavju 1.1, vendar mora upoštevati predviden klinični odmerek in način uporabe. Te študije je treba izvesti v skladu z zahtevami DLP.
Podatki o akutni toksičnosti zdravil se lahko uporabljajo za napovedovanje posledic prevelikega odmerjanja pri ljudeh in morajo biti na voljo pred začetkom kliničnih preskušanj III. Faze. V ambulantnih kliničnih preskušanjih bo morda potrebna zgodnejša ocena akutne toksičnosti za zdravila, predlagana za zdravljenje populacije bolnikov z velikim tveganjem za preveliko odmerjanje (npr. Depresija, bolečina, demenca).
6 Študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih
Priporočeno trajanje študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih je odvisno od trajanja, indikacij za uporabo in osredotočenosti načrtovane nadaljnje klinične študije. Na splošno bi moralo biti trajanje študij toksičnosti za živali, izvedenih pri dveh vrstah živali (od katerih je ena neglodavska), enako ali daljše od načrtovanega trajanja kliničnih študij do priporočenega največjega trajanja študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih (tabela 1). Omejeni visoki odmerki / izpostavljenosti, za katere se šteje, da so primerni za študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, so opisani v 2.1.
V primerih, ko v kliničnih študijah opazimo pomemben terapevtski učinek, se lahko njihovo trajanje posamezno podaljša v primerjavi s trajanjem študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih, ki se uporabljajo kot osnova za izvajanje kliničnih študij.
6.1 Raziskave, potrebne za klinični razvoj
Za utemeljitev izvedljivosti kakršnih koli kliničnih študij, ki trajajo do dva tedna, je praviloma dovolj, da se izvede študija toksičnosti s ponavljajočim se dajanjem pri dveh vrstah (od katerih je ena neglodalska) z minimalnim trajanjem dveh tednov (tabela 1). Za podporo daljših kliničnih preskušanj so potrebne vsaj enake študije toksičnosti. Za utemeljitev kliničnih preskušanj, daljših od 6 mesecev, sta potrebni 6-mesečna študija na glodalcih in 9-mesečna študija na glodalcih (izjeme so navedene v opombah k tabeli 1).
Tabela 1 - Priporočeno trajanje toksikoloških študij z večkratnimi odmerki, potrebnih za utemeljitev kliničnih preskušanj
Najdaljše trajanje kliničnega preskušanja | ||
Glodalci | Neglodavci |
|
Do dva tedna | 2 tedna | |
Dva tedna do šest mesecev | Enako kot v kliničnih preskušanjih |
|
Več kot šest mesecev | 6 mesecev | 9 mesecev |
V Združenih državah se lahko študija toksičnosti s podaljšanjem enkratnega odmerka uporabi kot alternativa dvotedenskim raziskavam v podporo kliničnim preskušanjem z enim odmerkom (glej opombo c k tabeli 3). Klinične študije, krajše od 14 dni, lahko upravičijo študije toksičnosti istega trajanja. V nekaterih primerih se lahko začnejo klinična preskušanja, daljša od 3 mesecev, z rezultati trimesečnih študij na glodalcih in neglodavcih, pod pogojem, da se lahko rezultati zaključenih študij kronične toksičnosti pri glodalcih in neglodavcih v skladu z nacionalnimi regulativnimi zahtevami za klinična preskušanja pred prekoračitvijo klinične uporabe zdravila za več kot 3 mesece. Pri resnih ali življenjsko nevarnih boleznih ali na posamezni osnovi je takšno podaljšanje možno z rezultati popolnoma opravljenih študij kronične toksičnosti na glodalcih in rezultati študij in vivo ter dokazi o obdukciji iz študij na neglodavcih. Popolne patološke podatke o glodalcih je treba pridobiti v naslednjih 3 mesecih. Obstajajo primeri, ko je zdravilo namenjeno za pediatrično uporabo, in razpoložljive predklinične študije na živalih (toksikološke ali farmakološke) kažejo na potencialni učinek na razvoj ciljnih organov. V teh primerih bodo morda potrebne dolgoročne študije toksičnosti, ki se začnejo pri nezrelih živalih (glejte poglavje 12). V Evropski uniji štejejo toksikološke študije za 6 mesecev pri neglodavcih. Če pa so študije daljše, dodatne študije v 6 mesecih niso sprejemljive. Sledijo primeri, ko so študije na neglodavcih, ki trajajo šest mesecev, koristne tudi za utemeljitev kliničnih študij na Japonskem in v ZDA: Če imunogenost ali nestrpnost preprečujeta dolgoročne študije; Pri kratkotrajni izpostavljenosti s ponavljajočim se dajanjem, tudi če trajanje klinične študije presega 6 mesecev, na primer pri nepravilni uporabi pri migreni, erektilni disfunkciji ali herpes simplexu; Zdravila, ki se dolgo uporabljajo za zmanjšanje tveganja ponovitve raka; Zdravila, ki se uporabljajo v skladu z indikacijami, za katere je bila ugotovljena kratka pričakovana življenjska doba. |
||
6.2 Državna registracija
Glede na veliko število tveganih bolnikov in razmeroma manj nadzorovane pogoje uporabe zdravil v medicinski praksi so v nasprotju s kliničnimi preskušanji potrebne predklinične študije z daljšim trajanjem, ki upravičujejo možnost medicinske uporabe zdravila kot klinične raziskave. Trajanje študij toksičnosti s ponavljajočim se dajanjem, potrebnih za utemeljitev odobritve medicinske uporabe zdravil z različnim trajanjem zdravljenja, je prikazano v tabeli 2. V nekaterih primerih je pri majhnem številu patoloških stanj priporočeno trajanje uporabe drog od 2 tednov do 3 mesecev, vendar obstaja velika klinične izkušnje, ki kažejo na širšo in daljšo klinično uporabo (na primer pri tesnobi, sezonskem alergijskem rinitisu, bolečini), bodo morda potrebne toksikološke študije, ki bodo trajale dlje, kot je primerno za primere, ko priporočeno trajanje uporabe zdravila presega 3 mesece.
Tabela 2 - Priporočeno trajanje toksikoloških študij z večkratnim dajanjem, potrebnih za državno registracijo zdravila *
Trajanje uporabe, kot je navedeno | Neglodavci |
|
Do dva tedna | ||
Več kot dva tedna do enega meseca | ||
Več kot en mesec do tri mesece | 6 mesecev | 6 mesecev |
Več kot tri mesece | 6 mesecev | 9 mesecev |
* Pojasnila so navedena v opombah k tabeli 1. |
||
7 Določitev prvega odmerka pri ljudeh
Določitev količine odmerka, ki se prvič daje človeku, je pomemben element pri zagotavljanju varnosti oseb, ki sodelujejo v zgodnjih kliničnih preskušanjih. Pri določanju priporočenega začetnega odmerka za človeka je treba oceniti vse ustrezne predklinične podatke, vključno s farmakološkimi učinki, odvisnimi od odmerka, farmakološkim / toksikološkim profilom, farmakokinetičnimi podatki.
Na splošno so najpomembnejše informacije visoki nestrupeni odmerek (NOAEL), ugotovljen v predkliničnih študijah varnosti na najprimernejših živalskih vrstah. Ocenjeni klinični začetni odmerek je lahko odvisen tudi od različnih dejavnikov, vključno s farmakodinamičnimi parametri, posameznimi lastnostmi zdravilne učinkovine in zasnovo kliničnih preskušanj. Izbrani pristopi so predstavljeni v nacionalnih smernicah.
Klinična raziskovalna preskušanja (oddelek 8) pri ljudeh se lahko začnejo z manj ali drugačnimi predkliničnimi študijami, kot so potrebne za študije kliničnega razvoja (6.1), zato se lahko določitev kliničnega začetnega (in največjega) odmerka razlikuje. Priporočena merila za izbiro začetnih odmerkov v različnih raziskovalnih študijah so prikazana v tabeli 3.
8 Raziskovalna klinična preskušanja
Razpoložljivost zgodnjih človeških podatkov lahko v nekaterih primerih omogoči boljše razumevanje fizioloških / farmakoloških značilnosti človeškega zdravila, lastnosti zdravila v razvoju in pomena terapevtskih tarč za določeno bolezen. Takšne težave lahko rešijo racionalne zgodnje raziskovalne raziskave. Za namene tega standarda so raziskovalna klinična preskušanja študije, opravljene na začetku faze I, ki vključujejo omejeno izpostavljenost in ne ocenjujejo terapevtske učinkovitosti in klinične tolerance. Uporabljajo se za preučevanje različnih parametrov, kot so PD, PK zdravila in drugi biomarkerji, ki lahko vključujejo vezavo in substitucijo receptorjev, kot jo določa PET, ali druge diagnostične parametre. Predmeti teh študij so lahko bolniki iz ciljne populacije in zdravi prostovoljci.
V teh primerih sta količina in vrsta predkliničnih podatkov odvisna od količine izpostavljenosti pri ljudeh, ob upoštevanju največjega kliničnega odmerka in trajanja uporabe. Pet različnih primerov raziskovalnih kliničnih preskušanj je zbranih in podrobneje opisanih spodaj in v tabeli 3, vključno s predkliničnimi študijskimi programi, ki jih je v teh primerih priporočljivo. Prav tako je dovoljena uporaba alternativnih pristopov, ki niso opisani v tem standardu, vključno s pristopi za utemeljitev kliničnih preskušanj biotehnoloških zdravil. Priporočljivo je razpravljati o alternativnih pristopih k raziskovalnim kliničnim preskušanjem in se o njih dogovoriti z ustreznimi regulativnimi organi. Vsak od teh pristopov lahko privede do splošnega zmanjšanja uporabe laboratorijskih živali pri razvoju zdravil.
Priporočeni začetni in največji odmerki za uporabo v toksikoloških študijah so prikazani v tabeli 3. V vseh primerih je določitev PD in farmakoloških parametrov z uporabo modelov in vivo in / ali in vitro je izredno pomembno, kot je navedeno v tabeli 3 in oddelku 2, in te podatke je treba uporabiti za utemeljitev izbranega odmerka za človeka.
8.1 Klinične študije z uporabo mikrodoze
Dva različna pristopa mikrodoziranja, opisana v tem oddelku, sta podrobneje opisana v tabeli 3.
Pri prvem pristopu skupni odmerek zdravila ne sme biti večji od 100 μg, ki ga dajemo vsakemu preskušancu hkrati (en odmerek) ali v več odmerkih. Študija se izvaja za proučevanje vezave ciljnih receptorjev ali porazdelitve snovi v tkivih s pomočjo PET. Namen takšne študije je lahko tudi preučevanje PK z ali brez uporabe radioaktivne nalepke.
Pri drugem pristopu preiskovancem dajemo 5 ali manj odmerkov v količini, ki ni večja od 100 mg (v skupni količini 500 μg na posameznika). Takšne študije se izvajajo za enake namene kot pri uporabi zgornjega pristopa, vendar v prisotnosti manj aktivnih PET ligandov.
V nekaterih primerih je morda sprejemljivo izvajanje kliničnega preskušanja z uporabo mikrodoze in intravenskega dajanja zdravila, namenjenega za peroralno uporabo, ter razpoložljivost celotnih predkliničnih toksikoloških podatkov za oralno uporabo. V tem primeru lahko intravensko uporabljeno mikrodozo upoštevamo s prisotnostjo toksikoloških podatkov za oralno uporabo, kot je opisano v tabelah 1 in 3, kot pristop 3, v katerem so bile dosežene sprejemljive ravni izpostavljenosti. V tem primeru ni priporočljivo raziskovati intravenske lokalne tolerance aktivne snovi, ker je uporabljeni odmerek izredno nizek (največ 100 μg). Če se kot del intravenskega zdravila uporablja novo topilo, je treba oceniti lokalno toleranco topila.
8.2 Klinične študije z enim odmerkom v subterapevtskem območju ali v pričakovanem terapevtskem obsegu
Pri tem pristopu (pristop 3) se izvede klinično preskušanje z enim odmerkom zdravila, ki se običajno začne s subterapevtskimi odmerki in nato poveča na farmakološko učinkovit ali pričakovan terapevtski obseg (glej tabelo 3). Določitev sprejemljivega največjega odmerka mora temeljiti na predkliničnih podatkih, v prihodnosti pa bo morda omejena na podlagi kliničnih podatkov, pridobljenih med študijo. Uporaba tega pristopa lahko na primer določi parametre PK z uvedbo zdravila brez radioaktivne nalepke v predvidenem farmakodinamično učinkovitem odmerku ali blizu njega. Drug primer uporabe tega pristopa je ocena učinka na ciljni ali farmakološki učinek po enkratni uporabi. Študije, ki uporabljajo ta pristop, niso namenjene utemeljitvi dovoljenega največjega kliničnega odmerka (glejte izjeme, opombo a k tabeli 1).
8.3 Klinične študije z večkratnimi odmerki
Za utemeljitev kliničnih preskušanj z večkratnimi odmerki za predklinične študije se uporabljata dva različna pristopa (pristopa 4 in 5 v tabeli 3). Študije, ki temeljijo na njih, omogočajo utemeljitev trajanja dajanja zdravil v odmerkih terapevtskega obsega 14 dni za oceno parametrov PK in PD pri ljudeh, vendar se ne uporabljajo za utemeljitev določitve dovoljenega največjega kliničnega odmerka.
Pristop 4 vključuje dvotedensko večodmerno toksikološko študijo na glodalcih in neglodavcih. Izbira odmerka, ki ga dajemo živalim, temelji na odmerku večkratne izpostavljenosti pri pričakovani ravni AUC pri največjem kliničnem odmerku.
Pristop 5 vključuje dvotedensko toksikološko študijo na glodalcih in potrditveno toksikološko študijo na neglodavcih, katere namen je potrditi odsotnost toksičnih učinkov NOAEL pri glodalcih, če jih dajemo neglodalcem. Če opazimo toksični učinek z vnosom NOAEL pri glodalcih, je treba klinično uporabo zdravila prestaviti, dokler ne dobimo nadaljnjih predkliničnih študij na živalih te vrste (običajno standardna toksikološka študija, oddelek 5).
Tabela 3 - Priporočene predklinične študije, ki upravičujejo možnost izvedbe raziskovalnih kliničnih preskušanj
Klinične raziskave | Predklinične študije |
|||
Uporabljeni odmerki | Začetni in največji odmerki | Farmakologija | Študije splošnih toksičnosti | Genotoksične raziskave |
Skupni odmerek je 100 mcg (brez intervala med odmerki), skupni odmerek pa je 1/100 NOAEL in 1/100 farmakologija. | Začetni in največji odmerek sta lahko enaka, vendar ne smeta presegati skupnega odmerka 100 mcg | Profil tarče / receptorja in vitro treba ceniti | Obsežna toksikološka študija z enim odmerkom (glej opombi c in d) na živalih iste vrste, običajno glodalcev, s predlaganim načinom dajanja za klinično uporabo za proizvodnjo toksikokinetičnih snovi | Primerno za učinkovite radioaktivne nalepke (npr. Nalepke PET) |
Skupni kumulativni odmerek je 500 μg, ne več kot 5 injekcij zdravila z obdobjem pranja med injekcijami (6 ali več dejanskih ali predvidenih | Začetni in največji odmerek sta lahko enaka, vendar ne smeta presegati 100 μg | Profil tarče / receptorja in vitro treba ceniti Za utemeljitev izbire odmerka za uporabo v humani medicini je treba z uporabo farmakološko pomembnega modela pridobiti podrobne podatke o glavnih (primarnih) farmakoloških parametrih (mehanizem delovanja in / ali učinke). | Toksikološka študija, ki je trajala 7 dni z večkratnim dajanjem na živalih iste vrste, praviloma glodavcem, s predlaganim načinom dajanja za uporabo v kliniki s pridobivanjem toksikokinetičnih snovi Pridobiti je treba hematološke, laboratorijske klinične podatke, obdukcijo in histopatološke izvide Uporabi se lahko največji odmerek, ki je 1000-krat večji od kliničnega odmerka v mg / kg za intravensko uporabo in mg / m za oralno uporabo. | Preskušanje genotoksičnosti ni obvezno, vendar morajo biti vse opravljene študije SAR ali ocene vključene v dokumente o odobritvi kliničnega preskušanja Za učinkovite radioaktivne etikete (npr. PET etikete) je treba navesti ustrezne PK ocene parametrov etikete in podatke o dozimetriji. |
Študije z enim odmerkom pri subterapiji | Izbira začetnega začetnega odmerka mora temeljiti na vrstah toksikoloških podatkov, pridobljenih pri najbolj občutljivih laboratorijskih živalskih vrstah, in podatkih o farmakološko učinkovitem odmerku. Upoštevati je treba tudi nacionalne smernice za izbiro začetnega začetnega odmerka za ljudi. Največji odmerek je mogoče določiti na največ 1/2 izpostavljenosti NOAEL pri najbolj občutljivih laboratorijskih živalskih vrstah, kadar je pojav kakršnega koli pomembnega toksičnega učinka, opažen pri živalih, mogoč in reverzibilen pri ljudeh. | Profil tarče / receptorja in vitro treba ceniti Za utemeljitev izbire odmerka za uporabo pri ljudeh je treba z uporabo farmakološko pomembnega modela pridobiti podrobne podatke o glavnih (primarnih) farmakoloških parametrih (mehanizem delovanja in / ali učinke). Osnovni sklop študij farmakološke varnosti (glejte poglavje 2) | Podaljšana toksikološka študija z enim odmerkom (glejte opombe c) za predlagani klinični način dajanja zdravila za pridobitev toksikokinetičnih, hematoloških, laboratorijskih kliničnih podatkov, podatkov obdukcije in histopatološkega pregleda. V tem primeru se kot velik odmerek uporabljajo MTD, MFD ali omejeni visoki odmerek (glejte 1.1) |
|
Uvedba zdravila v 14 dneh v terapevtsko | Če se toksični učinki kažejo pri obeh vrstah laboratorijskih živali, je treba upoštevati nacionalne zahteve za izbiro začetnega kliničnega odmerka. Če toksičnih učinkov niso opazili pri nobeni laboratorijski živalski vrsti (to pomeni, da NOAEL predstavljajo najvišje raziskane odmerke v predkliničnih študijah in uporabljeni odmerki niso bili omejeni z ničemer, na primer ne predstavljajo MFD) ali so bili zabeleženi pri samo eni laboratorijski živalski vrsti, potem je bila začetna klinična odmerek mora biti eden od odmerkov, ki doseže predvideno vrednost klinične AUC (na podlagi modeliranja PK pri različnih vrstah ali na osnovi mg / m), kar je 1/50 AUC pri uporabi NOAEL pri živalih in pri kateri je bila izpostavljenost manjša V odsotnosti toksičnih učinkov pri obeh živalskih vrstah je priporočljivo uporabiti največji klinični odmerek, ki ne presega 1/10 nižje izpostavljenosti (AUC) za katero koli vrsto, pridobljen pri živalih katere koli vrste, če se daje največji odmerek Če so toksični učinki opaženi le pri eni vrsti živali, največji klinični odmerek ne sme presegati NOAEL za živali vrste, pri kateri so bili opaženi toksični učinki, ali znašati 1/2 AUC, če se daje najvišji dani odmerek, pri katerem ni bilo toksičnih učinkov (najnižji od navedenih ). Kadar so toksični učinki prisotni pri obeh živalskih vrstah, mora izbira največjega kliničnega odmerka temeljiti na standardnem pristopu za oceno tveganja, v tem primeru je mogoče oceniti klinično MTD. | Profil tarče / receptorja in vitro treba ceniti Za utemeljitev izbire odmerka za uporabo pri ljudeh je treba z uporabo farmakološko pomembnega modela pridobiti podrobne podatke o glavnih (primarnih) farmakoloških parametrih (mehanizem delovanja in / ali učinke). Glavni sklop študij farmakološke varnosti (glejte poglavje 2) z uporabo podobnih odmerkov kot splošno toksični | Toksikološka študija, ki je trajala 14 dni s ponavljajočim se dajanjem glodalcem in neglodavcem s standardnim nizom ocenjenih parametrov; izbira uporabljenega odmerka temelji na razmerju izpostavljenosti pričakovane klinične AUC pri največjem odmerku | Amesov test (ali alternativni test, če Amesov test ni sprejemljiv, na primer za antibakterijske |
Uporaba zdravila v 14 dneh, ne da bi presegla trajanje | Predvidena izpostavljenost z uvedbo začetnih odmerkov ne sme preseči 1/50 NOAEL pri najbolj občutljivih živalskih vrstah, izračunano kot mg / m. Upoštevati je treba nacionalne smernice za izbiro začetnega kliničnega odmerka. Največja izpostavljenost pri ljudeh ne sme presegati AUC za NOAEL pri glodalcih ali 1/2 AUC za NOAEL pri glodalcih (izbrana je najnižja) | Profil tarče / receptorja in vitro treba ceniti Za utemeljitev izbire odmerka za uporabo pri ljudeh je treba z uporabo farmakološko pomembnega modela pridobiti podrobne podatke o glavnih (primarnih) farmakoloških parametrih (mehanizem delovanja in / ali učinke). Osnovni sklop študij farmakološke varnosti (glejte poglavje 2) z uporabo odmerkov, podobnih tistim v splošnih toksikoloških študijah | Standardna toksikološka študija, ki je trajala 14 dni z večkratnim dajanjem glodalcem (utemeljitev izbire glodalcev kot sprejemljive vrste laboratorijskih živali za to študijo). Kot velik odmerek uporabite MTD, MFD ali omejeni visoki odmerek (glejte 1.1) Potrditvena študija pri glodalcih n \u003d 3) pri pričakovani izpostavljenosti NOAEL pri glodalcih, ki traja vsaj 3 dni in najkrajše trajanje predlagane klinične študije Pri neglodavcih se lahko izvede alternativna študija stopnjevanja odmerka, ki traja najmanj 3 dni in ima najkrajše trajanje prospektivne klinične študije, kadar se odmerek doseže za izpostavljenost NOAEL pri glodalcih. | Amesov test (ali alternativni test, če Amesov test ni sprejemljiv, na primer za antibakterijske |
Splošne toksične neklinične študije je treba izvesti v skladu s predpisi GLP. Načrt študije genotoksičnosti in izbira odmerka sta opisana v smernici ICH S2B. Načrt podaljšane študije z enim odmerkom mora na splošno vključevati oceno hematoloških, laboratorijskih kliničnih izsledkov, izsledkov obdukcije in histopatoloških izvidov (dajejo se samo kontrolni in visoki odmerki, če pri velikem odmerku ni opažena toksičnost zdravila), ki ji sledi opazovanje dva tedna, da bi ocenili zapoznele toksične učinke in / ali njihovo izginotje. Standardna zasnova študije glodalcev vključuje oceno toksičnosti na 10 živalih / spolu / skupini en dan po dajanju zdravila, na 5 živalih / spolu, ki prejemajo izbrane odmerke (odmerek), ocenjeno 14. dan po dajanju. Standardna zasnova študije na glodalcih vključuje točkovanje 3 živali / spola / skupine za vse skupine na dan 2 po odmerjanju in 2 živali / spol, zdravljene z izbranim odmerkom, dosežene 14. dan po odmerjanju. Za potrditev pristopa mikrodoziranja lahko uporabimo en sam odmerek za oceno reverzibilnosti / zakasnitve toksičnih učinkov v 14 dneh po uporabi. Raven uporabljenega odmerka za živali ne sme biti nastavljena na visok odmerek, ampak mora biti vsaj 100-krat večja od kliničnega odmerka. Če se med kliničnimi preskušanji ne razvijejo neželeni učinki, je lahko povečanje odmerkov nad to AUC sprejemljivo, če nam toksikološke študije omogočajo, da morebitne neželene učinke pri ljudeh obravnavamo kot zaznavne, reverzibilne in nizke. |
||||
9 Študije lokalne tolerance
Lokalno toleranco s predlaganim načinom uporabe v kliničnih preskušanjih po možnosti preučujejo v okviru študije o splošnih toksičnih učinkih; ločene študije običajno niso priporočljive.
Da bi upravičili omejene klinične študije alternativnega terapevtskega načina dajanja (na primer enkratno intravensko dajanje, da bi ugotovili absolutno biološko uporabnost zdravila, ki ga jemljemo peroralno), je dovoljeno preučiti prenašanje enega odmerka pri eni vrsti živali. V primerih, ko je bila pričakovana sistemska izpostavljenost (AUC in C) za neterapevtski način dajanja preučena v okviru že izvedenih toksikoloških študij, so lahko končne točke študije lokalne tolerance omejene s kliničnimi učinki ter makro- in mikroskopskim pregledom mesta injiciranja. Sestava zdravila, namenjenega preučevanju lokalne tolerance, morda ni enaka, vendar mora biti podobna sestavi in \u200b\u200bdozirni obliki zdravila, uporabljenega v kliničnih preskušanjih.
Za intravensko mikrodozno študijo, ki se izvaja ob prisotnosti toksikoloških podatkov za peroralno uporabo (glejte poglavje 7), ocena lokalne tolerance farmacevtske snovi ni potrebna. Če naj bi v intravenskem pripravku uporabili novo razredčilo, je treba preučiti njegovo lokalno toleranco.
Za parenteralna zdravila je treba pred predpisovanjem zdravila velikemu številu bolnikov opraviti študije lokalne tolerance na nenamernih mestih injiciranja, na primer pred kliničnimi preskušanji III. Faze. Pristop k načrtovanju takšnih študij se razlikuje od države do države. Takšne študije v ZDA niso potrebne (primer izjeme bi bilo intratekalno dajanje za načrtovano epiduralno dajanje). Na Japonskem in v državah EU je za intravensko pot priporočeno samo eno paravensko dajanje. Potreba po preučevanju drugih parenteralnih načinov uporabe se oceni posamično.
10 Študije genotoksičnosti
Za utemeljitev vseh kliničnih preskušanj z enim odmerkom zdravila zadostuje test genske mutacije. Za utemeljitev kliničnih preskušanj z večkratnim dajanjem zdravila so potrebne dodatne študije za ugotavljanje kromosomske poškodbe pri sesalcih. Pred začetkom kliničnih preskušanj faze II je treba opraviti celoten sklop testov genotoksičnosti.
Če rezultati študije kažejo na genotoksični učinek, jih je treba ovrednotiti in po možnosti opraviti dodatne študije, da se ugotovi sprejemljivost nadaljnje uporabe zdravila za ljudi.
Študije genotoksičnosti, priporočene za utemeljitev raziskovalnih kliničnih preskušanj z različnimi pristopi, so obravnavane v oddelku 8 tega mednarodnega standarda.
11 Študije rakotvornosti
Primeri, ki zahtevajo študijo rakotvornosti, so obravnavani v Smernicah ICH S1A za oceno potrebe po študijah rakotvornosti zdravil. V teh primerih je treba študije rakotvornosti izvesti pred začetkom postopka državne registracije. V primerih, ko obstajajo tehtni razlogi, ki kažejo na rakotvorno tveganje, je treba pred izvedbo kliničnih študij predstaviti rezultate raziskav. Dolgotrajno klinično preskušanje ni nujen razlog za študije rakotvornosti.
Potrebne študije rakotvornosti zdravil, razvitih za zdravljenje hudih bolezni pri odraslih in otrocih, so dovoljene po dogovoru z regulativnim organom po njihovi državni registraciji.
12 Študije reproduktivne toksičnosti
Študije reproduktivne toksičnosti je treba izvesti ob upoštevanju populacije bolnikov, ki bo uporabljala zdravilo v preskušanju.
12.1 Moški
Moški se lahko vključijo v klinična preskušanja faze I in faze II pred oceno moškega reproduktivnega sistema, ker se ocene moškega reproduktivnega sistema izvajajo v študijah toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih.
OPOMBA 2: Ocena plodnosti pri moških in ženskah s standardnim histološkim pregledom testisov in jajčnikov v študijah toksičnosti (s ponavljajočim se dajanjem, običajno pri glodalcih), ki trajajo vsaj 2 tedna, glede sposobnosti odkrivanja toksičnih učinkov, se šteje za primerljivo s študijami plodnosti za odkrivanje toksičnih učinkov na reproduktivne organe samcev in samice.
Študije plodnosti pri moških je treba zaključiti pred začetkom obsežnih ali dolgoročnih kliničnih preskušanj (npr. Preskušanj faze III).
12.2 Ženske brez plodnega potenciala
Če so bile opravljene ustrezne študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih (ki vključujejo oceno reproduktivnih organov žensk), so lahko ženske, ki niso plodne (tj. Trajno sterilizirane ženske v postmenopavzi), vključene v klinična preskušanja brez študij reproduktivne toksičnosti. Postmenopavza je opredeljena kot odsotnost menstruacije 12 mesecev brez drugih zdravstvenih razlogov.
12.3 Ženske s plodnim potencialom
Pri ženskah v rodni dobi (WOCBP) obstaja veliko tveganje za nenamerno izpostavljenost zarodka ali ploda zdravilu, preden se pridobijo informacije o razmerju med potencialno koristjo in tveganjem. V vseh državah, ki uporabljajo smernice ICH, obstajajo podobne smernice za časovno razporeditev študij toksičnosti za razmnoževanje za vključitev WSPC v klinična preskušanja.
Pri zaposlovanju WSPC je treba ugotoviti in zmanjšati tveganje nenamerne izpostavljenosti zarodku ali plodu. Prvi pristop k doseganju tega cilja je izvajanje študij reproduktivne toksičnosti, da se oceni tveganje za uporabo drog in sprejmejo ustrezni previdnostni ukrepi v kliničnih preskušanjih v WSPC. Drugi pristop je omejiti tveganja s sprejetjem ukrepov za preprečevanje nosečnosti med kliničnimi preskušanji. Ti ukrepi vključujejo teste nosečnosti (npr. Brezplačna (3-podenota hCG), uporaba visoko zanesljivih kontracepcijskih metod (opomba 3) in vključitev šele po potrditvi menstruacije.) Preskusi nosečnosti, opravljeni v kliničnem preskušanju in izobraževanje bolnic mora biti dovolj za zagotovitev izvajanja ukrepov za preprečevanje nosečnosti v obdobju izpostavljenosti zdravilu (ki lahko presega trajanje študije.) Za zagotovitev teh pristopov mora privolitev na podlagi informacij temeljiti na vseh razpoložljivih informacijah o toksičnosti za razmnoževanje, kot so: splošna ocena potencialne toksičnosti zdravil zdravila s podobno strukturo ali farmakološke učinke. Če pomembne informacije o vplivu na razmnoževanje niso na voljo, je treba bolnika obvestiti o morebitnem nediagnosticiranem tveganju za zarodek ali plod.
V vseh državah, ki uporabljajo smernice ICH, je pod določenimi pogoji dovoljeno vključiti WSPD v zgodnja klinična preskušanja brez predklinične študije ontogenetske toksičnosti (na primer brez preučevanja možnega vpliva na razvoj zarodka in ploda). Eden takih pogojev je pravilno obvladovanje tveganja nosečnosti med kratkotrajnimi (npr. Dvotedenskimi) kliničnimi preskušanji. Drugi pogoj je lahko razširjenost bolezni med ženskami, kadar cilja študije ni mogoče doseči brez vključitve WSPD, medtem ko so bili sprejeti zadostni ukrepi za preprečevanje nosečnosti (glej zgoraj).
OPOMBA 3 - Visoko zanesljive metode kontracepcije se štejejo za posamezna in kombinirana zdravila, ki zagotavljajo nizko stopnjo nosečnosti (tj. Manj kot 1% na leto), če se dosledno in pravilno uporabljajo. Za bolnike, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, je treba zagotoviti informacije o kontracepcijskih učinkih zdravila v preskušanju.
Dodatna utemeljitev možnosti izvajanja študij na WSPC brez predkliničnih študij ontogenetske toksičnosti so informacije o mehanizmu delovanja zdravila, njegovih lastnostih, trajanju izpostavljenosti plodu ali zapletenosti izvajanja študij ontogenetske toksičnosti na ustreznem živalskem modelu. Na primer, za monoklonska protitelesa, ki imajo v skladu z razpoložljivimi sodobnimi znanstvenimi podatki šibek embrionalni in plodni učinek v obdobju organogeneze, je dovoljeno izvajati študije ontogenetske toksičnosti med fazo III kliničnih preskušanj. Poročilo o opravljeni študiji je treba predložiti kot del registracijske dokumentacije.
Na splošno velja, da če obstajajo predhodni podatki o toksičnosti za razmnoževanje pri dveh živalskih vrstah (opomba 4) in ko se sprejmejo ukrepi za preprečevanje brejosti (glej zgoraj), je dovoljeno vključiti WSPC (do 150 oseb), ki so prejemali preskušano zdravilo za sorazmerno kratko obdobje (do 3 mesecev), do posebnih študij reproduktivne toksičnosti. Utemeljitev tega je zelo nizka stopnja nosečnosti v nadzorovanih preskušanjih takšne velikosti in trajanja (opomba 5) ter sposobnost pravilno zasnovanih pilotnih študij za prepoznavanje najpomembnejših razvojnih toksičnosti, ki bi lahko poudarile tveganja, če je WSPD vključen v klinična preskušanja. Na število WSPC, vključenih v študijo, in na trajanje študije lahko vplivajo značilnosti populacije, ki zmanjšujejo verjetnost nosečnosti (npr. Starost, zdravstveno stanje).
OPOMBA 4 - Če so odmerki ustrezni, je za dosego tega cilja priporočljiva predhodna študija razvoja zarodka in ploda, ki vključuje oceno preživetja ploda, telesne teže, zunanji pregled in pregled notranjih organov z uporabo vsaj šestih samic v skupini v prisotnosti žensk, ki prejemajo zdravilo v obdobje organogeneze. Takšne predklinične študije je treba izvesti v skladu z visokimi znanstvenimi standardi z enostavnim dostopom do podatkov ali skladnostjo z DLP.
OPOMBA 5: Stopnja nosečnosti pri ženskah, ki poskušajo zanositi prvič, je približno 17% na menstrualni ciklus. Stopnja nosečnosti v študijah faze III pri plodnih ženskah je<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.
V Združenih državah se lahko študije o razvoju zarodka in ploda odložijo do preskusov faze III z vključitvijo WSPD v ukrepe za preprečevanje nosečnosti (glej zgoraj). V EU in na Japonskem (razen v primerih, opisanih zgoraj v tem oddelku) je treba pred vključitvijo v študijo WSPD opraviti posebne študije razvojne toksičnosti.
V vseh državah, ki uporabljajo smernice ICH, je dovoljeno vključiti WSPD v klinična preskušanja faz I in II z večkratnim dajanjem zdravila pred študijo plodnosti pri ženskah, saj se ocena organov reproduktivnega sistema pri živalih izvaja v okviru študij toksičnosti s ponavljajočim se dajanjem (opomba 2). Potrebne so posebne predklinične študije plodnosti pri ženskah, da se WSPC vključijo v velika in dolgoročna klinična preskušanja (npr. Preskušanja faze III).
V vseh državah, ki uporabljajo smernice ICH, je za državno registracijo zdravila treba predložiti rezultate študij relativnega genetskega razvoja pred in po porodu.
Pred vključitvijo v katere koli študije morajo WSPC, ki ne uporabljajo visoko učinkovitih kontracepcijskih metod (opomba 3) ali z neznanim gestacijskim statusom, predložiti podatke iz zaključene študije reproduktivne toksičnosti in standardnega sklopa testov genotoksičnosti.
12.4 Nosečnice
Pred vključitvijo nosečnic v klinična preskušanja je treba izvesti popolno študijo reproduktivne toksičnosti in standardni nabor testov genotoksičnosti. Poleg tega je treba oceniti razpoložljive podatke o varnosti zdravila za ljudi.
13 Klinična preskušanja pri pediatričnih bolnikih
Za utemeljitev izvedljivosti vključitve pediatričnih bolnikov v klinična preskušanja so najpomembnejši podatki o varnosti iz prejšnjih študij pri odraslih bolnikih - ti bi morali biti na voljo pred začetkom študij pri otrocih. Zadostnost in obseg podatkov iz kliničnih študij pri odraslih za to odločitev se določi posamezno. Pred uporabo pri otrocih morda ne bo na voljo zadostnih podatkov o izkušnjah z uporabo pri odraslih (na primer z izključno pediatričnimi indikacijami za uporabo).
Pred uvedbo študij pri otrocih je treba pridobiti rezultate ustreznih študij toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih pri odraslih živalih (glejte tabelo 1), osnovni sklop študij farmakološke varnosti in opravljen standardni nabor testov genotoksičnosti. Podatki o reproduktivni toksičnosti, ki ustrezajo starosti in spolu preučevanih otrok, bodo morda potrebni tudi za zagotavljanje informacij o neposrednem tveganju toksičnosti ali vplivih na razvoj (npr. Študije plodnosti, pred- in postnatalni razvoj). Študije razvoja zarodka in ploda niso kritične za utemeljitev kliničnih preskušanj pri moških ali ženskah pred puberteto.
Potrebo po kakršnih koli raziskavah na nezrelih živalih je treba upoštevati le, če se predhodni podatki o živalih in podatki o varnosti ljudi, vključno z učinki drugih zdravil iz tega farmakološkega razreda, štejejo za nezadostne, da bi upravičili klinično preskušanje pri otrocih. Če je takšna predklinična študija potrebna, zadostuje uporaba ene vrste živali, po možnosti glodalcev. Z zadostno znanstveno utemeljitvijo so dovoljene raziskave na glodalcih.
Pri kratkoročnih študijah farmakokinetike pri otrocih (npr. Odmerki 1-3) študije toksičnosti pri nezrelih živalih praviloma niso informativne.
Glede na indikacije za uporabo, starost otrok, vključenih v klinično preskušanje, in varnostne podatke za odrasle živali in bolnike je treba razmisliti o potrebi po pridobivanju rezultatov raziskav pri nezrelih živalih pred začetkom kratkoročnih kliničnih študij učinkovitosti z uporabo širokega razpona odmerkov in varnosti zdravila. droga. Eno najpomembnejših vprašanj je starost udeležencev študije glede na trajanje študije (to je delež razvojnega obdobja, v katerem udeleženci študije jemljejo zdravilo). Ta dejavnik je odločilen pri oceni potrebe po predkliničnih študijah na nezrelih živalih, in če je potrebno, je treba čas njihovega izvajanja določiti glede na klinične študije.
Te predklinične študije je treba zaključiti, preden so potrebna dolgoročna klinična preskušanja pri pediatričnih bolnikih, ki opravičujejo študije toksičnosti pri nezrelih živalih.
Razmere so možne, kadar so pediatrični bolniki glavna terapevtska populacija, razpoložljivi eksperimentalni podatki pa kažejo na potencialni učinek preskušanega zdravila na razvoj ciljnih organov (toksikoloških ali farmakoloških). V nekaterih od teh primerov bodo morda potrebne dolgoročne študije na nezrelih živalih. Dolgoročne toksikološke študije na živalih ustrezne vrste in starosti so sprejemljive (npr. 12 mesecev pri psih ali 6 mesecev pri podganah). Dvanajstmesečna študija lahko zajema celotno razvojno obdobje psov. Za druge vrste laboratorijskih živali je mogoče to zasnovo prilagoditi tako, da bo pod določenimi pogoji nadomestila ustrezno standardno kronično študijo in ločeno študijo na nezrelih živalih.
Pred začetkom dolgoročnih kliničnih preskušanj pri otrocih je treba ugotoviti potrebo po študijah rakotvornosti. Če pa ni nobenih bistvenih razlogov (na primer dokazi o hepatotoksičnosti po različnih testih ali prisotnost prokancerogenega tveganja zaradi mehanizma delovanja ali učinkov, ugotovljenih v študiji splošne toksičnosti), študija rakotvornosti za izvajanje kliničnih preskušanj pri otrocih ni potrebna.
14 Študija imunotoksičnosti
Kot je navedeno v smernicah ICH S8 za študije o imunotoksičnosti zdravil, je treba vsa nova zdravila ovrednotiti glede imunotoksičnega potenciala s pomočjo standardnih študij toksikologije in dopolnilnih študij imunotoksičnosti na podlagi pregleda dokazov, vključno z imunsko posredovanimi signali iz standardnih študij toksikologije. Če obstajajo potrebe po dodatnih študijah imunotoksičnosti, jih je treba pred uporabo preskusnega zdravila opraviti pri velikih populacijah bolnikov (npr. Klinična preskušanja faze III).
15 Raziskave varnosti fotografij
Potrebo ali čas študije fotovarnosti, odvisno od izpostavljenosti ljudi, določajo:
- fotokemijske lastnosti (na primer fotoabsorpcija in fotostabilnost) molekule;
- informacije o fototoksičnem potencialu kemično podobnih spojin;
- porazdelitev v tkivih;
- klinični ali predklinični podatki, ki kažejo na prisotnost fototoksičnosti.
Začetno oceno fototoksičnega potenciala je treba opraviti na podlagi fotokemičnih lastnosti zdravila in njegovega farmakološkega / kemijskega razreda. Če ocena vseh razpoložljivih podatkov in predlagana zasnova kliničnega preskušanja kaže na znatno tveganje fototoksičnosti za ljudi, je treba v ambulantnih kliničnih preskušanjih razmisliti o ukrepih za zaščito bolnikov. Poleg tega je treba opraviti naknadno predklinično oceno porazdelitve aktivne snovi v koži in očeh, da se zagotovijo informacije o tveganju za ljudi in potrebi po nadaljnjih študijah. Nato se po potrebi opravi eksperimentalna ocena (predklinična, in vitro ali in vivoali klinični) fototoksični potencial je treba izvesti pred začetkom uporabe zdravila pri velikem številu bolnikov (klinična preskušanja III. faze).
Namesto zgoraj opisanega postopnega pristopa je mogoče v predkliničnih ali kliničnih študijah opraviti neposredno oceno fototoksičnega potenciala. Če so rezultati teh študij negativni, potem zgodnja ocena porazdelitve zdravila v očeh / koži in preventivni ukrepi med klinično študijo niso potrebni.
Če rezultati ocene fototoksičnosti kažejo na možen fotokancerogeni potencial, pri bolnikih to tveganje običajno ustrezno nadzorujejo zaščitni ukrepi, vključno z opozorili v privolitvi in \u200b\u200bnavodili za uporabo (glejte opombo 6).
OPOMBA 6 - Preučevanje fotokarcinogenosti pri glodalcih z uporabo trenutno razpoložljivih modelov (npr. Brezdlaki glodalci) se šteje za nepraktično pri razvoju zdravil in na splošno ni potrebno. Če študije fototoksičnosti kažejo na možno fotokancerogeno tveganje in postane na voljo ustrezna metoda študije, jo je treba običajno zaključiti pred začetkom postopka državne registracije, njene rezultate pa je treba upoštevati pri oceni tveganja za ljudi.
16 Predklinična ocena tveganja odvisnosti od drog
Za zdravila, ki vplivajo na centralni živčni sistem, je treba ne glede na indikacije za uporabo določiti potrebo po oceni tveganja odvisnosti od drog. Predklinične študije so potrebne za utemeljitev zasnove kliničnih preskušanj, določitev posebne kategorije, ki se uporablja v državi (na primer seznami prepovedanih in psihotropnih snovi itd.), Ter priprava navodil za uporabo. Pri oblikovanju sklopa potrebnih študij se moramo voditi nacionalnim smernicam za predklinično oceno, tveganje za odvisnost od drog.
Predklinični podatki, zbrani v zgodnjih fazah razvoja zdravil, so lahko informativni pri ugotavljanju zgodnjih kazalcev potenciala odvisnosti. Podatke o takšnih zgodnjih kazalnikih je treba pridobiti pred prvo uporabo zdravila pri ljudeh; to vključuje profil PK / PD za trajanje delovanja, podobnost kemijske strukture z zdravili, ki povzročajo odvisnost od zdravil, profil vezave na receptorje in vedenjske / klinične simptome iz predkliničnih študij in vivo. Če v teh zgodnjih študijah potencial odvisnosti od drog ni bil ugotovljen, podaljšane predklinične študije v modelih odvisnosti od drog morda ne bodo potrebne. Če ima aktivna snov praviloma znake, podobne znanim vzorcem odvisnosti od zdravil, ali ima nov mehanizem delovanja na centralni živčni sistem, so pred začetkom velikih kliničnih preskušanj (na primer klinična preskušanja faze III) priporočljive nadaljnje predklinične študije.
Če sta profil presnovkov in cilj delovanja zdravil pri glodalcih podobna kot pri ljudeh, se pri glodalcih opravi predklinična ocena tveganja za odvisnost od drog. Nečloveške primate je treba uporabljati le v tistih redkih primerih, ko obstajajo prepričljivi dokazi, da bodo takšne študije napovedale dovzetnost ljudi za odvisnost od drog, modeli glodalcev pa so nezadostni. Za oceno tveganja odvisnosti od drog se najpogosteje izvajajo tri vrste raziskav: preferenca do drog, samo-dajanje zdravila in ocena po odpovedi. Študije o preferencialih k drogam in samo-dajanju se običajno izvajajo kot ločeni poskusi. Študije odtegnitve lahko včasih vključimo v študijo toksičnosti večkratnih odmerkov (skupina za reverzibilnost toksičnosti). Za takšne predklinične ocene tveganja odvisnosti od drog je primeren največji odmerek, ki pri laboratorijskih živalih doseže nekajkrat večjo plazemsko koncentracijo kot pri terapevtskem kliničnem odmerku.
17 Druge študije toksičnosti
Če predhodno pridobljeni predklinični ali klinični podatki o zdravilu ali podobnih zdravilih kažejo na verjetnost posebnih varnostnih težav, bodo morda potrebne dodatne predklinične študije (na primer za prepoznavanje potencialnih biomarkerjev in določitev mehanizma delovanja).
Smernici ICH Q3A in Q3B zagotavljata pristope k opredelitvi nečistoč in produktov razgradnje aktivne sestavine. Če so za ugotavljanje nečistoč in razgradnih produktov potrebne posebne študije, te študije običajno niso potrebne pred začetkom kliničnih preskušanj faze III, razen če spremembe, uvedene med razvojem, privedejo do praktično novega profila nečistoč (na primer nove poti sinteze , novi razgradni produkti, ki so posledica interakcij med sestavinami zdravila). V takih primerih se lahko zahtevajo ustrezne študije o opredelitvi nečistoč in razgradnih produktov, ki upravičujejo izvajanje kliničnih preskušanj faze II ali kasnejših faz razvoja.
18 Študija toksičnosti kombiniranih zdravil
Ta oddelek se nanaša na kombinirana zdravila, ki so namenjena sočasni uporabi in so vključena v isto embalažo ali jih jemljete v eni dozirni obliki ("fiksna kombinacija"). Spodaj opisana načela se lahko uporabljajo tudi za nekombinirana zdravila, ki jih je v skladu z navodili za uporabo mogoče uporabljati hkrati z določenim zdravilom, tudi ne v obliki "fiksne kombinacije", pa tudi za zdravila, ki nimajo zadostnih kliničnih podatkov o kombiniranem zdravljenju. aplikacijo.
Ta mednarodni standard se uporablja za naslednje kombinacije:
1) dve ali več snovi v poznih fazah razvoja (spojine s pomembnimi kliničnimi izkušnjami (tj. Klinično preskušanje faze III ali študije po registraciji);
2) eno ali več snovi v poznih fazah razvoja in eno ali več snovi v zgodnjih fazah razvoja (klinične izkušnje so omejene, na primer klinično preskušanje faze II in zgodnejše faze raziskav) ali
3) več snovi v zgodnjih fazah razvoja.
Za večino kombinacij, ki vsebujejo dve snovi, ki sta v poznejši fazi razvoja, vendar za katere ni pomembnih kliničnih izkušenj skupne uporabe, kombinirane toksikološke študije niso potrebne, da bi upravičile možnost izvedbe kliničnih preskušanj ali državne registracije, če ni razloga za domnevo o morebitnem skupnem toksikološkem učinku (na primer , prisotnost ciljnih organov enaka glede na toksični učinek). Ti razlogi se lahko razlikujejo glede na raven varnosti in sposobnost spremljanja škodljivih učinkov na ljudi. Če je potrebna predklinična študija za oceno potencialnih sotoksikoloških učinkov kombinacije, jo je treba zaključiti pred začetkom kliničnih študij kombinacije.
Za kombinacije, ki vsebujejo dve snovi, ki sta v pozni fazi razvoja, vendar za katere ni sprejemljivih kliničnih izkušenj skupne uporabe, da bi upravičili možnost izvedbe sorazmerno kratkoročnih kliničnih preskušanj (na primer študije faze II do 3 mesecev), predklinične študije kombinacije običajno niso potrebni, če mnenje, da ni možnih toksikoloških učinkov kombinacije, temelji na zadostnih razpoložljivih podatkih. Hkrati so za dolgoročna in obsežna klinična preskušanja, pa tudi za postopek državne registracije, predklinične študije takšnih kombinacij obvezne.
Za kombinacije snovi v zgodnjih fazah razvoja s kliničnimi izkušnjami uporabe in snovi v poznejših fazah razvoja, za katere ni pomembnih toksikoloških pomislekov, študije kombinirane toksikologije niso potrebne, da bi upravičile izvedljivost študij "dokazov o konceptu", ki trajajo do enega meseca. ... Klinične študije kombinacije ne smejo presegati kliničnih izkušenj s posameznimi sestavinami. Za klinične študije kasnejših stopenj in daljše trajanje so potrebne predklinične študije kombinacij.
Za kombinacije, ki vsebujejo snovi, ki so v zgodnjih fazah razvoja, so potrebne predklinične študije njihove kombinacije, ki upravičujejo možnost izvedbe kliničnih preskušanj.
Če je bil za vsako komponento kombinacije izveden celoten program predkliničnih študij in je za utemeljitev možnosti izvedbe klinične študije potrebna predklinična toksikološka študija kombinacije, mora biti trajanje študije kombinacije enako trajanju klinične študije (vendar ne več kot 90 dni). Tudi ta predklinična študija bo primerna za postopek državne registracije. Predklinična študija kombinacije krajšega trajanja je lahko sprejemljiva tudi za postopek državne registracije, odvisno od trajanja predvidene klinične uporabe.
Zasnova predkliničnih študij, priporočenih za kombinirano študijo, je odvisna od farmakoloških, toksikoloških in farmakokinetičnih profilov posameznih sestavin, indikacij za uporabo, predlagane ciljne populacije bolnikov in razpoložljivih kliničnih podatkov.
Predklinične kombinacijske študije se običajno izvajajo na eni primerni živalski vrsti. Če se odkrijejo nepričakovani toksični učinki, bodo morda potrebne dodatne raziskave.
V primerih, ko celotni predklinični program za posamezne sestavine ni zaključen, se lahko celotni predklinični toksikološki program izvede samo za kombinacijo, pod pogojem, da so posamezne komponente namenjene samo kombinirani uporabi.
Če so posamezne sestavine preučevali v skladu z veljavnimi standardi, potem za klinična preskušanja ali postopek državne registracije študije genotoksičnosti, farmakološke varnosti in rakotvornosti kombinacije običajno niso potrebne. V primerih, ko populacija bolnikov vključuje WSPD in študije posameznih komponent (komponent) kažejo na embrionalno in fetalno tveganje, kombinirane študije niso priporočljive, ker je že ugotovljena možna škoda za človeški embrionalni in fetalni razvoj. Če predklinične študije razvoja zarodka in ploda kažejo, da nobena od komponent ne predstavlja tveganja za človeški ontogenetski razvoj, študije kombiniranja niso potrebne, razen če obstajajo pomisleki glede lastnosti posameznih komponent, da bi lahko njihova kombinacija ogrozila varnost ljudi. V primerih, ko je bil proučen učinek posameznih sestavin sestavka na razvoj zarodka in ploda, vendar so potrebne kombinacije kombinacije, je treba rezultate slednjih predložiti na začetek postopka državne registracije.
Okrajšave
Površina pod krivuljo | Območje pod farmakokinetično krivuljo |
|
Najvišja koncentracija v plazmi | Najvišja koncentracija v krvni plazmi |
|
Evropska unija |
||
Dobre laboratorijske prakse | Dobra laboratorijska praksa |
|
Človeški horionski gonadotropin | Človeški horionski gonadotropin |
|
Virus človeške imunske pomanjkljivosti | Virus imunske pomanjkljivosti |
|
Mednarodna konferenca o usklajevanju tehničnih zahtev za registracijo farmacevtskih izdelkov za humano uporabo | Mednarodna konferenca o usklajevanju tehničnih zahtev za registracijo zdravil za medicinsko uporabo |
|
Intravensko |
||
Največji možni odmerek | Največji dovoljeni odmerek |
|
Največji dovoljeni odmerek | Največji dovoljeni odmerek |
|
VNTD (NOAEL) | Ni opažene ravni škodljivih učinkov | Visok nestrupeni odmerek |
Pozitronska emisijska tomografija | Pozitronska emisijska tomografija |
|
Farmakokinetika | Farmakokinetika |
|
Farmakodinamika | Farmakodinamika |
|
Razmerje med strukturo in dejavnostjo | Razmerja zaradi aktivnosti molekularne strukture |
|
Majhna moteča RNA | Majhna moteča RNA |
|
WOCBP | Ženske v rodni dobi | Ženske s plodnim potencialom |
Bibliografija
Smernica ICH S6: Predklinična ocena varnosti za biotehnološka zdravila; Julij 1997.
Smernica ICH E8: Splošne ugotovitve za klinična preskušanja; Julij 1997.
Smernica ICH S5 (R2): ugotavljanje toksičnosti za razmnoževanje zdravil in toksičnost za plodnost moških; Junij 1993.
Smernica ICH S1 C (R2): Izbira odmerka za študije rakotvornosti farmacevtskih izdelkov; Marec 2008.
Smernica ICH S7A: Študije varnostne farmakologije za človeške farmacevtske izdelke; November 2000.
Smernica ICH S7B: Neklinična ocena možnosti za zakasnjeno repolarizacijo prekatov (podaljšanje intervala QT) s strani farmacevtskih izdelkov Human; Maj 2005.
Smernica ICH S3A: Opomba za smernice za toksikokinetiko: ocena sistemske izpostavljenosti v študijah toksičnosti; Oktober 1994.
Nacionalni center za nadomeščanje, izboljšanje in zmanjšanje števila živali v raziskavah. Izzivalne zahteve za študije akutne toksičnosti: poročilo delavnice; Maj 2007.
Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. et al. Pobuda evropske farmacevtske družbe, ki izpodbija regulativne zahteve za študije akutne toksičnosti pri razvoju farmacevtskih zdravil. Regul Toxicol Pharmacol 200; 50: 345-352.
Smernica ICH S2B: Genotoksičnost: standardna baterija za testiranje genotoksičnosti za farmacevtske izdelke; Julij 1997.
Smernica ICH S1A: Smernica o potrebi po študijah rakotvornosti farmacevtskih izdelkov; November 1995.
Smernica ICH Q3A (R2): Nečistoče v novih drogah; Oktober 2006.
Smernica ICH Q3B (R2): Nečistoče v novih zdravilih; Junij 2006.
Smernica ICH S8: Študije imunotoksičnosti za človeške farmacevtske izdelke; September 2005.
Sakai T., Takahashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. et al. Skupno delo za oceno toksičnosti za moške reproduktivne organe z dvotedenskimi študijami toksičnosti s ponovljenimi odmerki pri podganah. Pregled študij. J Toxicol Sci 200; 25: 1-21.
Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. et al. Skupno delo pri ocenjevanju toksičnosti za jajčnike s ponovljenimi odmerki in študijah plodnosti pri samicah podgan. J Toxicol Sci 2009; 34: 1-22.
Dodatek DA (sklic). Informacije o skladnosti referenčnih mednarodnih dokumentov z nacionalnimi standardi Ruske federacije
Dodatek DA
(referenca)
Tabela DA.1
Določitev referenčnega mednarodnega dokumenta | Skladnost | Oznaka in naslov ustreznega nacionalnega standarda |
Smernica ICH S3A | GOST R 56702-2015 "Zdravila za medicinsko uporabo. Predklinične toksikološke in farmakokinetične študije varnosti" |
|
Smernica ICH S6 "Zdravila za medicinsko uporabo. Predklinične farmakološke študije varnosti" |
||
Načela dobre laboratorijske prakse OECD | GOST R 53434-2009 "Načela dobre laboratorijske prakse" |
|
OPOMBA: V tej tabeli se za stopnjo skladnosti standardov uporabljajo naslednje konvencije: IDT - enaki standardi; MOD - spremenjeni standardi. |
||
UDK 615.038: 615.012 / .014: 615.2: 006.354 | |
Ključne besede: zdravila, predklinične študije varnosti, klinična preskušanja, državna registracija, varnost |
|
Elektronsko besedilo dokumenta
pripravil Kodeks JSC in preveril:
uradna objava
M.: Standartinform, 2016
Marca 2017 je LABMGMU opravil mednarodno revizijo. Revizijo svojih dejavnosti je izvedlo znano nadnacionalno podjetje FormaliS, specializirano za revizije farmacevtskih podjetij, pa tudi podjetja, ki izvajajo predklinična in klinična preskušanja.
FormaliS zaupajo največje farmacevtske družbe v Evropi, Aziji, Severni in Latinski Ameriki. Certifikat FormaliS je nekakšen znak kakovosti, ki podjetju, ki je opravilo revizijo, zagotavlja dober ugled v mednarodni farmacevtski skupnosti.
Danes v studiu "LABMGMU" predsednik FormaliS Jean-Paul Eycken.
Dragi Jean-Paul, prosim, povejte nam o svojem podjetju. Kdaj je bil ustvarjen? Katere so njegove pristojnosti in prioritete?
FormaliS je bil ustanovljen leta 2001, torej pred več kot 15 leti. Naše vodstvo ima sedež v Luksemburgu. Toda pisarne FormaliS so po vsem svetu - v ZDA, Braziliji, na Tajskem, v evropskih državah.
Dejavnosti našega podjetja so usmerjene v nadzor kakovosti zdravil, ki vstopajo na farmacevtski trg. Ne posegamo v proizvodnjo, ampak se ukvarjamo izključno s kontrolo kakovosti - izvajamo revizije farmacevtskih podjetij in izobraževanja.
- Vas farmacevtske družbe z vsega sveta vabijo na preglede?
Da. A kot veste, je 90 odstotkov farmacevtske dejavnosti koncentrirano na Japonskem, v ZDA in tudi v Evropi. Velika večnacionalna farmacevtska podjetja, s katerimi sodeluje FormaliS, lahko izvajajo mednarodne raziskave v kateri koli državi - na primer na Poljskem, v Kanadi, Rusiji in ZDA. Tako sem šel z revizijami v različne države sveta.
- Že dolgo sodelujete z ruskimi farmacevtskimi podjetji?
Pogodbena raziskovalna organizacija LABMGMU je postala prvo rusko podjetje, ki me je povabilo na revizijo.
Večkrat sem bil v Rusiji - v Moskvi, v Sankt Peterburgu, v Rostovu. Opravljene revizije ameriških in zahodnoevropskih sponzorskih podjetij, ki izvajajo mednarodna multicentrična klinična preskušanja, tudi v ruskih zdravstvenih ustanovah. Moje revizije so sponzorju zagotovile zaupanje v popolno skladnost opravljene raziskave z zakonodajo in mednarodnimi pravili GCP, GMP in GLP.
Ali revizije pogosto naročajo pogodbene raziskovalne organizacije?
Redko. Pogodbene raziskovalne organizacije, ki naročajo mednarodno revizijo - ne več kot 15 odstotkov. V večini primerov FormaliS sodeluje s farmacevtskimi in biotehnološkimi podjetji, podjetji za medicinske pripomočke, aditivi za živila, ki razvijajo in registrirajo nove izdelke. Teh je 85 odstotkov. Težišče revizije je odvisno od želja stranke. Svoj izdelek poznajo in ga želijo predstaviti na svetovnem farmacevtskem trgu. Želijo biti prepričani, da so raziskave o njihovem izdelku zanesljive in kakovostne. Podjetje, kot je Formalis, je najeto za revizijo pogodbene raziskovalne organizacije.
Kot sem že dejal, je LABMGMU na splošno prva ruska organizacija, s katero sem podpisal pogodbo o reviziji. In dejstvo, da je družba LABMGMU naročila takšno revizijo, priča o visoki usposobljenosti njenega vodstva in daje dobre možnosti. Izvajanje mednarodne revizije postavlja trdne temelje in trdne temelje za razvoj katere koli pogodbene raziskovalne organizacije.
- Na kaj so revizorji pri izvajanju revizije še posebej pozorni?
Tako kupci podjetja FormaliS kot mi, revizorji, počnemo eno skupno stvar - na farmacevtski trg sproščamo nova zdravila. In zdravje bolnikov je odvisno od kakovosti zdravil, ki jim začnemo življenje. To bi moral vedeti vsak revizor. Če vidi nevarnost za prostovoljce, za paciente. Ne samo tisti, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih. Govorim o ljudeh, ki se bodo v prihodnosti zdravili z novimi zdravili. Preden damo zdravilo na trg, moramo storiti vse, da zagotovimo njegovo učinkovitost in varnost ter zanesljivost predkliničnih in kliničnih študij. Zato je tako pomembno upoštevati pravila in zakone, ki urejajo promet z zdravili.
Ko revidiram pogodbeno raziskovalno organizacijo, klinični center ali laboratorij, nisem pozoren le na raven strokovnega znanja, usposobljenosti in delovnih izkušenj zaposlenih v podjetju, v katerem izvajam revizijo, ampak tudi na njihovo motivacijo. Motivacija in empatija sta zelo pomembni. Motivacija je dobro opraviti delo. Potreben je sistem dela v skladu z mednarodnimi standardi. Z motiviranim osebjem lahko dosežemo odlične rezultate.
- In kakšen pomen v tej zadevi vnašate v to besedo?
V farmacevtskem poslu je motivacija želja pri ustvarjanju in registraciji zdravila skrbno izvajati vse raziskave v skladu z vsemi pravili, ne zanemarjati nobene malenkosti in zagotoviti, da je novo zdravilo učinkovito in varno. V farmacevtskem poslu je delo z integriteto ključ do varnosti pacientov.
- Ali obstaja kakšna razlika med revizijo, ki jo izvajate v imenu sponzorjev, in revizijo, ki jo izvajate po naročilu pogodbene raziskovalne organizacije?
- Vse revizije se med seboj razlikujejo, saj je vsaka revizija edinstvena. Dva si nista podobna, saj v našem poslu ni predlog. To je odvisno od vrste organizacije, ki se revidira. To je lahko pogodbena raziskovalna organizacija, zdravstvena ustanova, laboratorij. Vsaka situacija je nestandardna. Na primer pogodbena raziskovalna organizacija v ZDA in Rusiji: različne regulativne zahteve, drugačen jezik, različni ljudje.
Jean-Paul, kaj bi po vašem mnenju morali iskati sponzorji pri izbiri pogodbene raziskovalne organizacije za izvedbo kliničnega preskušanja?
Najprej morate pogledati motivacijo zaposlenih v podjetju in stopnjo njihovega strokovnega usposabljanja. Kako spoštujejo zakon in dobro prakso. Pomembno je tudi, da ima podjetje možnost zbiranja podatkov iz študij, izvedenih v različnih državah, v eno bazo podatkov za posploševanje in analizo. Te informacije bi morale biti na voljo v vseh državah obtoka zdravila, ki se pripravlja na vstop na trg. Zdravilo, ki ni bilo ustrezno preizkušeno, ne sme priti na farmacevtski trg.
To je pomembno, ker je zdravje milijonov ljudi odvisno od kakovosti zdravila, ki vstopa na farmacevtski trg.
- Najlepša hvala, Jean-Paul, ker ste si vzeli čas za razgovor.
Zelo prijetno mi je bilo sodelovati z zaposlenimi v podjetju LABMGMU. So pravi profesionalci in v komunikaciji z njimi sem zelo užival.
Načrtovanje in izvajanje kliničnih preskušanj zdravil. Zaščita pravic subjektov. Obveščeno soglasje oseb. Odobritev odbora za etiko. Obvezno pacientovo zavarovanje. Izpolnil: Študent skupine 110 Sannikova A.A.
Načrtovanje in izvajanje kliničnih preskušanj zdravil. Klinična preskušanja zdravila so nujen korak v razvoju katerega koli novega zdravila ali razširitev indikacij za zdravilo, ki ga zdravniki že poznajo.
Na začetnih stopnjah razvoja zdravil se na tkivih (in vitro) ali na laboratorijskih živalih izvajajo kemijske, fizikalne, biološke, mikrobiološke, farmakološke, toksikološke in druge študije. Gre za tako imenovane predklinične študije, katerih namen je pridobiti znanstvene ocene in dokaze o učinkovitosti in varnosti zdravil. Vendar te študije ne morejo zagotoviti zanesljivih informacij o delovanju preučevanih zdravil pri ljudeh, saj se organizem laboratorijskih živali od ljudi razlikuje tako po farmakokinetičnih lastnostih kot odzivih organov in sistemov na zdravila. Zato je treba izvesti klinična preskušanja zdravil na ljudeh.
Kaj je torej klinično preskušanje (preskušanje) zdravila? To je sistematična študija zdravila z uporabo pri človeku (bolniku ali zdravem prostovoljcu), da se oceni njegova varnost in učinkovitost ter ugotovijo in potrdijo njegove klinične, farmakološke, farmakodinamične lastnosti, oceni absorpcija, porazdelitev, presnova, izločanje in / ali interakcija z druga zdravila.
Udeleženci kliničnega preskušanja Odločitev o začetku kliničnega preskušanja sprejme sponzor / stranka, ki je odgovoren za organizacijo, spremljanje in financiranje preskušanja. Odgovornost za praktično izvedbo raziskave je dodeljena preiskovalcu (osebi ali skupini oseb). Sponzor so praviloma farmacevtska podjetja, ki razvijajo zdravila, vendar lahko raziskovalec deluje tudi kot sponzor, če se raziskava začne na njegovo pobudo in je v celoti odgovoren za njeno izvedbo.
Klinične raziskave je treba izvajati v skladu s temeljnimi etičnimi načeli Helsinške deklaracije, Nürnberškega kodeksa, pravil dobre klinične prakse (GCP) in veljavnimi zakonskimi zahtevami. Pred uvedbo kliničnega preskušanja je treba oceniti razmerje med predvidljivim tveganjem in pričakovano koristjo za osebo in družbo. Na čelu je načelo prednosti pravic, varnosti in zdravja osebe pred interesi znanosti in družbe. Predmet je mogoče vključiti v študijo samo na podlagi prostovoljnega soglasja, pridobljenega po podrobnem seznanitvi z raziskovalnim gradivom.
Klinična študija mora biti znanstveno utemeljena, podrobna in jasno opisana v protokolu študije. Za oceno tveganja in koristi ter pregled in odobritev študijskega protokola in druge dokumentacije, povezane z izvajanjem kliničnih preskušanj, je odgovoren strokovni svet organizacije / neodvisni etični odbor (IRB / IEC). Po odobritvi ESP / IEC se lahko začne klinično preskušanje.
Zanesljivost rezultatov kliničnih preskušanj je v celoti odvisna od natančnosti njihovega načrtovanja, izvedbe in analize. Vsako klinično preskušanje je treba izvesti v skladu s strogo določenim načrtom (raziskovalni protokol), ki je enak za vse zdravstvene centre, ki sodelujejo v njem. Protokol študije vključuje opis namena in zasnove študije, merila za vključitev (in izključitev) v preskušanje ter oceno učinkovitosti in varnosti zdravljenja, metode zdravljenja preiskovancev, pa tudi metode in čas ocenjevanja, registracije in statistične obdelave kazalnikov učinkovitosti in varnosti.
Cilji preizkusa morajo biti jasno navedeni. Ne glede na cilj je treba jasno navesti, kateri končni rezultat bo količinsko opredeljen. Pravila GCP ne dovoljujejo uporabe materialnih spodbud za privabljanje bolnikov k sodelovanju v študiji (z izjemo zdravih prostovoljcev, vključenih v preučevanje farmakokinetike ali bioekvivalence zdravil). Pacient mora izpolnjevati merila za izključitev.
Nosečnice, doječe matere, bolnice s hudo okvaro jeter in ledvic, obremenjene z alergijsko anamnezo, ne smejo sodelovati v študijah. V sobo ni dovoljeno vključiti onesposobljenih pacientov brez soglasja negovalcev, pa tudi vojaškega osebja, zapornikov. Klinična preskušanja na mladoletnih bolnikih se izvajajo samo v primerih, ko je preiskovano zdravilo namenjeno izključno zdravljenju otroških bolezni ali pa se študija izvaja za pridobitev informacij o optimalnem odmerjanju zdravila za otroke. Običajno so iz študije izključeni bolniki z določenim tveganjem za neželene učinke, na primer bolniki z bronhialno astmo itd.
Varnost zdravil se skozi študijo ocenjuje z analizo fizikalnih podatkov, anamneze, funkcionalnih testov, EKG, laboratorijskih preiskav, merjenja farmakokinetičnih parametrov, registracije sočasne terapije in stranskih učinkov. Informacije o vseh neželenih učinkih, zabeleženih med študijo, je treba vnesti v posamezno registracijsko kartico in kartico za neželene učinke. Neželeni učinek je katera koli neželena sprememba bolnikovega stanja, razen stanja pred začetkom zdravljenja, ki je povezana ali ni povezana s preskušanim zdravilom ali katerim koli drugim zdravilom, ki se uporablja pri sočasni terapiji z zdravili.
Zaščita pravic subjektov. Pri vsaki klinični raziskavi je treba spoštovati pravice oseb. Pravice v Rusiji so zajamčene: z ustavo, zveznim zakonom št. 323 "O osnovah varovanja zdravja v Ruski federaciji", Helsinško deklaracijo, Nürnberškim zakonikom in normami mednarodnega prava,
V ustavi Ruske federacije v čl. 21 piše: »Nihče ne sme biti izpostavljen mučenju, nasilju, drugemu krutemu ali ponižujočemu ravnanju ali kaznovanju. Brez prostovoljnega soglasja nihče ne more biti izpostavljen medicinskim, znanstvenim ali drugim poskusom. »Vse raziskave se izvajajo s prostovoljnim soglasjem preiskovancev. To se odraža v čl. 20 ФЗ № 323 "O osnovah varovanja zdravja v Ruski federaciji"
20. člen Obveščeno prostovoljno soglasje za medicinsko intervencijo in zavrnitev medicinske intervencije Nujni predpogoj za medicinsko intervencijo je podajanje informirane prostovoljne privolitve državljana ali njegovega zakonitega zastopnika v medicinsko intervencijo na podlagi popolnih informacij, ki jih v dostopni obliki zagotovi zdravstveni delavec o ciljih, načinih zagotavljanja zdravstvene oskrbe tveganje, povezano z njimi, možne možnosti medicinskega posega, njegove posledice, pa tudi pričakovani rezultati zdravstvene oskrbe.
Obvestno prostovoljno soglasje k medicinski intervenciji da eden od staršev ali drug zakoniti zastopnik, če je oseba nesposobna. Državljan, eden od staršev ali drugi zakoniti zastopnik osebe ima pravico do vmešavanja. Toda v primeru zavrnitve v dostopni obliki je treba pojasniti možne posledice takšne zavrnitve in tudi, da ima zdravstvena organizacija pravico, da se obrne na sodišče za zaščito interesov take osebe.
Obveščeno prostovoljno soglasje k medicinskemu posegu ali zavrnitev medicinskega posega je pisno podpisano s strani državljana, enega od staršev ali drugega zakonitega zastopnika, zdravstvenega delavca in je vsebovano v pacientovi zdravstveni dokumentaciji. Obvezni zdravstveni ukrepi se lahko uporabljajo za osebe, ki so storile kazniva dejanja iz razlogov in na način, določen z zveznim zakonom.
Zdravniško posredovanje brez privolitve državljana, enega od staršev ali drugega zakonitega zastopnika je dovoljeno: 1) če je zdravniški poseg nujen zaradi nujnih razlogov za odpravo nevarnosti za življenje osebe in če njegovo stanje ne omogoča izražanja volje. 2) v zvezi z osebami, ki trpijo za boleznimi, ki ogrožajo druge; 3) v zvezi z osebami s hudimi duševnimi motnjami; 4) v zvezi z osebami, ki so storile družbeno nevarna dejanja 5) med sodno medicinskim pregledom in (ali) sodno psihiatričnim pregledom.
Odobritev odbora za etiko. „Odbor za etiko je neodvisen organ (na ravni določene institucije, regionalne, nacionalne ali nadnacionalne ravni), ki ga sestavljajo osebe z znanstveno / medicinsko izobrazbo in brez nje, katere naloge vključujejo zagotavljanje zaščite pravic, varnosti in dobrega počutja raziskovalnih subjektov ter zagotavljanje javnosti to zaščito s pregledom in odobritvijo protokola kliničnega preskušanja, sprejemljivostjo preiskovalcev, opremo ter metodami in materiali, ki jih je treba uporabiti za pridobitev in dokumentiranje privolitve na podlagi informacij s strani preiskovancev.
Za izvedbo multicentričnega kliničnega preskušanja (CI) je potrebno dovoljenje Ministrstva za zdravje in socialni razvoj Rusije. Najprej pa morate pridobiti mnenje strokovnega sveta in odobritev etičnega odbora pri istem organu, nato pa še odobritev kliničnih preskušanj v lokalnih etičnih odborih (LEC) izbranih podlag.
CI, katerega predmet je povezan z uporabo zdravil, diagnostičnimi metodami in zdravljenjem pri ljudeh, je treba preveriti glede skladnosti z mednarodnimi in ruskimi zakonodajnimi akti ter etičnimi načeli biomedicinskih raziskav pri ljudeh. Pri načrtovanju KI z vključitvijo osebe kot predmeta raziskovanja mora prijavitelj za znanstveno stopnjo strogo voditi normativno in regulativno dokumentacijo Ministrstva za zdravje Rusije ter pridobiti pisno soglasje oseb, ki sodelujejo v študiji, ali njihovih zakonitih zastopnikov in odobritev za študij s strani neodvisne LEK. CI ni mogoče izvesti brez izpolnjevanja vseh zgornjih zahtev.
Obvezno zavarovanje pacientov Pogodba o obveznem življenjskem in zdravstvenem zavarovanju bolnikov, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih zdravil, ščiti premoženjske interese zavarovane organizacije in zavarovanih oseb. Program obveznega življenjskega in zdravstvenega zavarovanja za bolnike, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih zdravila, zagotavlja zaščito pred tveganji, povezanimi s smrtjo in poslabšanjem zdravstvenega stanja zavarovancev.
Zavarovalnica plača 2 milijona rubljev v primeru smrti zavarovanca zaradi sodelovanja v raziskavi zdravila. Nadomestilo se izplača upravičencem. Zavarovalnica zavarovancu povrne finančne izgube, povezane s poslabšanjem zdravstvenega stanja, zaradi katerega je bila ugotovljena invalidnost. Znesek odškodnine je 1,5 milijona rubljev za invalidnost I. skupine, 1 milijon rubljev za invalidnost II. Skupine 500 000 rubljev za invalidnost III. Skupine. Prav tako zavarovalnica bolniku povrne izgube, povezane s poslabšanjem zdravstvenega stanja, ki ni privedlo do ugotovitve invalidnosti. V tem primeru je znesek odškodnine do 300.000 rubljev.
Postopek za sestavo zavarovalne pogodbe za izvajanje kliničnih preskušanj. Pogodba se sklene na podlagi "Vloge za zavarovanje". V prijavi je navedeno največje število bolnikov (na podlagi katerega se po pogodbi izračuna zavarovalna premija), ime zdravila, cilji kliničnega preskušanja in ime protokola kliničnega preskušanja.
Faze sklenitve zavarovalne pogodbe 1. Stranki podpišeta pogodbo o zaupnosti (na zahtevo zavarovalca). 2. Zavarovalec predloži "Protokol kliničnega preskušanja" in "Vlogo za zavarovanje", ki navajata največje število pacientov, ki sodelujejo v preskušanju. 3. RESO-GARANTIA pripravi sklop dokumentov in pošlje elektronsko različico zavarovalcu v odobritev. 4. Stranki podpišeta zavarovalno pogodbo in si izmenjata izvirnike dokumentov. 5. Zavarovalec plača zavarovalno premijo. 6. Zavarovalec zagotovi identifikacijske kode bolnika (po prejemu soglasja za klinično preskušanje). 7. Pravilniki o garanciji izdajajo vsako zavarovano opombo, pacienta in preiskovalca.
Klinična preskušanja zdravilje morda eno najbolj mitologiziranih področij sodobne farmakologije. Zdi se, da podjetja porabijo leta dela in čudovit denar, da bi preučila učinek določene formule zdravila na človeško telo in ga sprostila na trg, vendar so številni še vedno prepričani, da je zadeva nečista in si farmacevtska podjetja postavljajo izključno lastne cilje. Da bi razbili najbolj priljubljene mite in razumeli situacijo, je govoril medicinski portal "MED-info" Ljudmila Karpenko, vodja oddelka za medicinske raziskave in informacije enega vodilnih domačih farmacevtskih podjetij.
Zgodovina nastanka pravnega okvira za klinična preskušanja
V najožjem pomenu je medicina, ki temelji na dokazih, metoda medicinske klinične prakse, ko zdravnik za pacienta uporablja samo tiste metode preprečevanja, diagnoze in zdravljenja, katerih uporabnost in učinkovitost so dokazane v študijah, opravljenih na visoki metodološki ravni, in zagotavlja izjemno majhno verjetnost za pridobitev "naključnih" rezultati ".
Do sredine 20. stoletja pravzaprav regulativnega okvira za raziskave ni bilo, je pa nastal po več večjih škandalih na področju uporabe premalo raziskanih zdravil. Eden najbolj odmevnih primerov je bil primer, ki je leta 1937 umrl 107 otrok, ko je ME Massengill uporabil dietilen glikol (strupeno topilo) kot topilo za sulfonamid (takrat najbolj učinkovito sredstvo za boj proti okužbam, pravzaprav prvi sintetični antiseptik). ki je del antifriza za avtomobile). Predklinične in klinične študije niso bile izvedene. Posledično je bilo, ko je postalo jasno, da je zdravilo smrtonosno, čim hitreje umaknjeno s trga, a je takrat zahtevalo že več kot sto življenj, zaradi česar so ameriške oblasti sprejele zakon o obveznih raziskavah zdravil, preden so šle v prodajo.
Eden glavnih razlogov, ki je svetovno skupnost spodbudila k razvoju univerzalnih pravil za izvajanje kliničnih preskušanj, je bila tragedija s talidomidom, ki se je zgodila v poznih 50. in zgodnjih 60. letih. Med preskusi na živalih, zlasti na miših, se je zdravilo pokazalo izključno z najboljše strani in ni razkrilo nobenih stranskih učinkov, tudi pri potomcih. Ko so zdravilo uporabljali pri nosečnicah kot zdravilo za nespečnost in toksikozo, je privedlo do rojstva več kot 10.000 otrok po vsem svetu z okvarami cevastih kosti in okončin. Po tem je postalo očitno, da je treba izvesti polnopravne teste in študije, izkušnje posameznih strokovnjakov pa ne morejo biti zadostna podlaga za registracijo zdravila.
Prvi zakoni, ki vzpostavljajo državni nadzor nad proizvodnjo zdravil, so bili v Evropi sprejeti že v šestdesetih letih prejšnjega stoletja. Danes se vodimo po načelih Helsinške deklaracije Svetovnega zdravniškega združenja, ki je kasneje postala osnova za Mednarodne harmonizirane tristranske smernice dobre klinične prakse (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, skrajšano - ICH), ki so postale osnova lokalnih predpisov od leta 1996/97 v ZDA. , Japonska in EU, od leta 2003 pa so bili uvedeni z odredbo Ministrstva za zdravje Ruske federacije št. 266 v Rusiji (v nadaljnjem besedilu - GOST R 52379-2005 "Dobra klinična praksa").
Najpogostejši miti o kliničnih raziskavah so:
1. skrivno doživljati nove v javnosti
Danes pri izvajanju raziskav neusmiljeno sledimo črki zakona, torej dokumentu ICH, po katerem pacienti ne morejo biti izpostavljeni nerazumnim tveganjem, spoštujejo se njihove pravice in zaupnost osebnih podatkov, znanstveni interes, pa tudi interesi družbe, ne moreta prevladati nad varnostjo pacientov, ki sodelujejo v študiji. raziskovalni podatki so znanstveno utemeljeni in preverljivi. "Skladnost s tem standardom zagotavlja, da so pravice, varnost in dobro počutje raziskovalcev zaščitene, skladne z načeli iz Helsinške deklaracije WMA in da so podatki kliničnih preskušanj zanesljivi za družbo." Le redki so v tem procesu zaščiteni kot bolnik, ki pri njem sodeluje. Poleg tega pacient pred izvedbo katerega koli postopka, določenega s protokolom študije, prejme popolne informacije o študiji, možnih tveganjih in nevšečnostih, postopkih in pregledih v študiji, preiskovanih zdravilih, verjetnosti vstopa v določeno skupino zdravljenja, izve o prisotnosti alternativne metode zdravljenja bolezni, je obveščen o svoji brezpogojni pravici, da kadar koli brez posledic zavrne sodelovanje v študiji in v prisotnosti zdravnika podpiše informirano soglasje, ki dokumentira željo osebe po sodelovanju v študiji. Če pacientu nekaj ni jasno, mora zdravnik dodatno pojasniti izvedeno študijo. Pacient se ima tudi pravico posvetovati o morebitnem sodelovanju v kliničnem preskušanju z drugim strokovnjakom, ki ni del raziskovalne skupine, ali s svojimi sorodniki in prijatelji.
2. Farmacevtska podjetja izvajajo klinična preskušanja samo v državah v razvoju, kjer so stroški nižji in zakonodaja ni tako stroga. Države v razvoju so poligon za svetovno farmacevtsko industrijo
Prvič, glede na nizke stroške raziskav v državah v razvoju to ni povsem pravilna trditev. Če vzamemo Rusijo, ki jo mnogi strokovnjaki označujejo za trge v vzponu, potem se stroški izvajanja kliničnih preskušanj zdravil v naši državi približujejo in včasih presegajo raven cen v Evropi in ZDA, zlasti če se upošteva trenutni tečaj. Poleg tega imamo ogromno državo, ki že tako impresivnemu znesku stroškov prispeva znatne stroške za logistiko, pa tudi za plačilo carin in dajatev, ki se nalagajo na zdravila in drugo gradivo za raziskave, uvožene v Rusijo.
Drugič, raziskave v državah v razvoju od podjetij zahtevajo veliko več pozornosti in nadzora, kar zaplete celoten postopek. Na žalost v državah v razvoju ni vedno dovolj usposobljenega zdravstvenega osebja, ki bi znalo delati v strogem okviru ICH, kar zahteva, da podjetja, ki organizirajo raziskave, vlagajo dodatne naložbe v usposabljanje osebja klinike. Po drugi strani pa v takih državah prebivalstvo pogosto nima dostopa do najnovejših medicinskih dosežkov in ne more dobiti brezplačnega pregleda in sodobnega zdravljenja, ki je na voljo bolnikom v razvitih državah. Zato je včasih sodelovanje v kliničnem preskušanju edini način za visokokakovostni visokotehnološki pregled in zdravljenje.
Tretjič, ne glede na zakonodajo določene države morajo biti vse študije skladne z načeli in standardi ICH GCP, da bi bile kasneje upravičene do registracije zdravila v ZDA, EU in drugih razvitih državah.
3. Klinične raziskave niso varne za ljudi. In najbolj nevarne študije I. faze, ko se zdravilo prvič uporablja pri ljudeh, izvajajo farmacevtska podjetja v državah v razvoju.
Najprej si oglejmo faze katerega koli kliničnega preskušanja. Po predkliničnih študijah in testiranju zdravila na bioloških modelih in živalih se začne tako imenovana faza I - prvo preskušanje pri ljudeh, ki je na splošno namenjeno oceni tolerance zdravila na človeško telo; v njem sodeluje od nekaj deset do približno 100 ljudi - zdravih prostovoljcev. Če je zdravilo zelo strupeno (na primer za zdravljenje onkologije), potem v študiji sodelujejo bolniki z ustrezno boleznijo. Kot smo že omenili, pod pogojem, da se raziskave izvajajo v državah v razvoju, je to za številne ljudi edina priložnost, da se vsaj vsaj nekako zdravijo. Faza II vključuje sodelovanje več sto bolnikov s posebno boleznijo, za katero je namenjeno zdravilo, ki se zdravi. Glavna naloga faze II je izbrati najprimernejši terapevtski odmerek preskušanega zdravila. In faza III je predregistracijska študija, v kateri je praviloma sodelovalo več tisoč bolnikov iz različnih držav, da bi dobili zanesljive statistične podatke, ki lahko potrdijo varnost in učinkovitost zdravila.
Nedvomno je raziskovanje I. faze eden najnevarnejših trenutkov celotnega procesa. Zato se izvajajo v specializiranih ustanovah, na primer v oddelkih multidisciplinarnih bolnišnic, posebej opremljenih za takšne študije, kjer je na voljo vsa potrebna oprema in usposobljeno zdravstveno osebje, tako da lahko, če gre kaj narobe, vedno hitro reagirate. Najpogosteje se te študije izvajajo v ZDA, Kanadi in na Nizozemskem, v nekaterih državah pa so zaradi svoje nepredvidljivosti omejene ali popolnoma prepovedane, kot na primer v Indiji in Rusiji (imamo prepoved preučevanja tujih zdravil s sodelovanjem zdravih prostovoljcev), ki jih je nemogoče ali težko izvajati v teh državah.
4. Bolniki v kliničnih preskušanjih so morski prašički, nihče ne skrbi zanje
V kliničnem preskušanju je malo ljudi zaščitenih kot bolnik. Ne smemo pozabiti, da sta prostovoljna udeležba in nepoškodovanje še vedno glavni načeli raziskav s človeško udeležbo. Vse medicinske manipulacije se izvajajo le, če je oseba v celoti obveščena in z njenim soglasjem. To ureja že omenjena Helsinška deklaracija in ICH GCP. Protokol za izvedbo katere koli klinične študije (in to je glavni dokument), brez katerega študija ni mogoča in ki jo mora odobriti in odobriti ministrstvo za zdravje, ureja interakcijo zdravnika s pacientom, vključno z obvezno navedbo, da zdravnik v celoti zagotavlja vse potrebne informacije in je odgovoren za razmerje med koristmi in tveganji za udeleženca študije.
Vsi bolniki, ki sodelujejo v kliničnem preskušanju, so pod strogim zdravniškim nadzorom in redno opravljajo različne preglede, vključno z najdražjimi, na stroške podjetja, ki izvaja študijo; vsi in kakršni koli zdravstveni dogodki, spremembe zdravstvenega stanja se zabeležijo in preučijo, z razvojem neželenih pojavov, ki niso povezani s preiskovanim zdravilom, se takoj zdravijo. V nasprotju s tem pacienti, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih, bolje nadzirajo svoje zdravstveno stanje kot drugi.
V postopek so vključeni tudi zunanji opazovalci med zaposlenimi v naročniškem podjetju ali pogodbeni raziskovalni organizaciji, ki spremljajo njen napredek, in če zdravnik nenadoma krši ustaljeni postopek ali preseže svoja pooblastila, lahko uvedejo ostro kazen do prekinitve študije.
5. Bolniki v kontrolni skupini dobijo placebo - zdravilo - "lutko", ki ogroža njihovo zdravje in življenje
Ne smemo pozabiti, da je placebo neaktivna snov, ki se od preučenega zdravila ne razlikuje samo po zunanjih znakih (videz, okus itd.), Zato dejansko ne more vplivati \u200b\u200bna človeško telo. Vendar je zaradi etičnih razlogov uporaba placeba v kliničnih preskušanjih omejena v skladu z načeli Helsinške deklaracije. Po njihovem mnenju je treba pretehtati koristi, tveganja, neprijetnosti in učinkovitost novega zdravljenja glede na najboljša razpoložljiva zdravljenja. Izjema so primeri, ko je uporaba placeba v študijah upravičena, ker za bolezen ni učinkovitega zdravljenja ali če obstajajo prepričljivi utemeljeni razlogi za uporabo placeba za oceno učinkovitosti ali varnosti preiskovanega zdravljenja. Vsekakor pacienti, ki prejemajo placebo, ne bi smeli tvegati, da bi resno ali nepopravljivo škodovali svojemu zdravju. Poleg tega pacienta, ki sodeluje v kliničnem preskušanju, skrbno spremljajo visoko usposobljeni strokovnjaki in ima dostop do najsodobnejših zdravil in tehnologij, kar zmanjšuje tveganja.
6. Klinične raziskave so odvečen ukrep. Za sprostitev zdravila na trg zadoščajo informacije, pridobljene med predkliničnimi testi zdravila na bioloških modelih in živalih.
Če bi bilo tako, farmacevtska podjetja že zdavnaj ne bi več porabila milijard dolarjev za človeške raziskave. Bistvo pa je v tem, da ni mogoče drugače razumeti, kako določeno zdravilo deluje na človeka, razen za izvedbo eksperimenta. Treba je razumeti, da je situacija, ki je bila oblikovana med predkliničnimi študijami bioloških modelov, v resnici idealna in daleč od dejanskega stanja. Ne moremo domnevati, kako bo ta ali tisti odmerek zdravila vplival na ljudi z različno telesno težo ali z različnimi sočasnimi boleznimi v zgodovini. Ali kako bo zdravilo vplivalo na človeško telo v različnih odmerkih, kako bo kombinirano z drugimi zdravili. Vse to zahteva raziskave, ki vključujejo ljudi.
Komercialni interesi farmacevtskih podjetij so v nasprotju s potrebo po natančnem spremljanju napredka kliničnih preskušanj in pridobivanju zanesljivih znanstvenih podatkov.
Farmacevtska podjetja za klinična preskušanja zdravil zapravijo milijarde dolarjev, od katerih večina morda nikoli ne pride na trg. Poleg tega organi javnega zdravja natančno spremljajo napredek in rezultate študije in če niso popolnoma prepričani v kakovost in zanesljivost pridobljenih podatkov, zdravilo ne bo registrirano, ne bo vstopilo na trg in podjetju ne bo prineslo dobička. Torej je skrbni nadzor nad raziskavami predvsem interes podjetja naročnika.
7. V Rusiji se v lekarnah prodaja veliko nepreizkušenih zdravil, le tuje države temeljito raziskujejo pred lansiranjem zdravil na trg
Vsako klinično preskušanje (CT) se izvaja samo z dovoljenjem državnega organa (v Ruski federaciji je Ministrstvo za zdravje Ruske federacije). Postopek odločanja predvideva analizo dokumentov, ki jih je razvil razvijalec zdravila, vključno z izvajanjem CT, s strani posebnih strokovnih teles - na eni strani kliničnih farmakologov, na drugi strani pa Etičnega sveta, posebej ustanovljenega pri Ministrstvu za zdravje Ruske federacije. Temeljna točka je prav kolegialnost odločitev in usposobljenost oseb, ki samostojno odločajo. In na enak način je strogo urejen tudi postopek odločanja na podlagi rezultatov kliničnih preskušanj, ki jih strokovnjaki Ministrstva za zdravje Ruske federacije upoštevajo za popolnost in kakovost opravljenih študij ter doseganje glavnega cilja - pridobivanje dokazov o učinkovitosti in varnosti uporabe zdravila za predvideni namen. Na tej stopnji se odloči, ali dobljeni rezultati zadostujejo za registracijo zdravila ali so potrebne dodatne raziskave. Ruska zakonodaja danes ni slabša glede ravni zahtev za izvajanje in ocenjevanje rezultatov kliničnih preskušanj od predpisov vodilnih držav sveta.
Študije po registraciji. Kako in s kakšnim namenom se izvajajo
To je izjemno pomembna stopnja v življenju katerega koli zdravila, kljub dejstvu, da regulator po zakonu ne zahteva študij v obdobju trženja. Glavni cilj je zagotoviti dovolj dolgo in v "realnih razmerah" zbiranje dodatnih informacij o varnosti in učinkovitosti zdravila pri dovolj veliki populaciji. Dejstvo je, da se za zagotovitev homogenega vzorca klinična preskušanja izvajajo, prvič, v omejeni populaciji in drugič v skladu s strogimi izbirnimi merili, ki običajno ne omogočajo pred registracijo oceniti, kako se bo zdravilo obnašalo pri bolnikih z različnimi sočasne bolezni, pri starejših bolnikih, pri bolnikih, ki jemljejo široko paleto drugih zdravil. Poleg tega glede na omejeno število bolnikov, vključenih v klinična preskušanja v fazi predregistracijske študije zdravila, redkih neželenih učinkov morda ne bomo registrirali zgolj zato, ker se v tej kohorti bolnikov niso pojavili. Ogledali in prepoznali jih bomo lahko šele, ko bo zdravilo prišlo na trg in ga bo dobilo dovolj veliko število bolnikov.
Ko je zdravilo v prodaji, moramo natančno spremljati njegovo usodo, da lahko ocenimo in preučimo najpomembnejše parametre terapije z zdravili, kot so interakcija z drugimi zdravili, učinki na telo pri dolgotrajni uporabi in ob prisotnosti bolezni drugih organov in sistemov, na primer prebavil , v anamnezi, analiza učinkovitosti uporabe pri ljudeh različnih starosti, prepoznavanje redkih neželenih učinkov itd. Vsi ti podatki se nato vnesejo v navodila za uporabo zdravila. Tudi v obdobju po registraciji je mogoče odkriti nove pozitivne lastnosti zdravila, ki bodo v prihodnosti zahtevale dodatne klinične študije in lahko postanejo osnova za razširitev indikacij za zdravilo.
Če zdravilo zazna prej neznane nevarne neželene učinke, je lahko njegova uporaba omejena na začasno ukinitev in preklic registracije.