Vdihavanje glukokortikosteroidov (IGCC)

So glavna skupina zdravil za preprečevanje napadov BA.

Glavna prednost je močan lokalni protivnetni učinek brez izraženih sistemskih učinkov. Kot vsaka GCS deluje v zgodnjih fazah vnetja, ki motijo \u200b\u200brazvoj svojih mediatorjev (arahidonska kislina, interleukins, sodelovanje T - in v limfocitih). Pripravki stabilizirajo membrane maščobnih celic, izhod levkocitov mediatorjev je inhibira, obstaja močan protivnetni, protivnetni učinek, izboljšuje medajočega razdalja, obnovi občutljivost v adrenoreceptorjih na kateholamine. Zmanjšajte hiperaktivnost bronchija, zavirajte eozinofilijo. Se lahko uporabijo za dovolj zgodnje faze bolezni. Uporabljajo se lahko za razbremenitev ukinitve sistema za preklic sistema.

Prva priprava se je pojavila becmenetazon difropionat (bekotide, Becklomet, Aldezin itd.). Običajni odmerek beometazona je 400-800 μg na dan v 4, manj pogosto - v 2 sprejema (1 vdihnite - 50 μg). Menijo, da je glede na učinkovitost, to ustreza približno 15 mg prednizolona. Pri otrocih - 100-600 μg. Z nečloveškim potekom BA je možno bodisi dolgo uvedbo relativno nizkih odmerkov (lahko povzroči remisijo 5 let ali več) ali kratkoročno - visoko. Dolgo uvajanje visokih odmerkov se izvaja na hujšemu tečaju. V tem primeru lahko uporabite zdravilo bel.s povečanim odmerkom (200 μg v 1 dihanju) becmetnazon. Pri uporabi zelo visokih odmerkov sorazmernih učinkov ICCC ne opazujte.

Neželeni učinki se redko pojavljajo (običajno, če dnevni odmerek presega 1200 μg) in večinoma nosijo lokalni značaj: rotoglatirana kandidiaza, pogosteje pri starejših (v tem primeru, sublingalni nystatin je predpisan 4-krat na dan, je mogoče spraviti z Klorheksidin tipa zdravila), disfonija, očitno zaradi steroidne miopatije laringe (zmanjšanje odmerka, zmanjšanje govorne obremenitve), kašelj in draženje sluznice dihalnih poti.

Beclometazone ima več novejših analogov:

Budezonid (pulmikort, BenaCort) - približno 2-3 AZA je bolj aktivna kot beclometazone, dobro prodre v celice; To je priprava dolgotrajnega ukrepanja. Budesonid je najbolj lipofilna ICCC, ki povečuje njegovo zamudo v sluznici Bronchi. Ko se uvedemo z uporabo nebulizatorja, lahko zdravilo izboljša situacijo z akutnimi laringotracyBrees pri otrocih (lažna kupina), skupaj s simptomi strata.

Najmanjša absorpcija sistema se praznuje flitazon propionat (flixotide). Zmogljiva priprava. V zvezi z relativno varnostjo je mogoče predpisati do 2000 μg na dan, je lahko učinkovit pri hujših poteh BA.

Na začetku so predpisani povprečni odmerki, ki se lahko nato zmanjšajo ali izboljšajo, vendar sodoben trend - za začetno zdravljenje z visokimi (učinkovitimi) ICCC odmerki, ki mu sledi zmanjšanje podpore. Zmanjšajte odmerke za 25-50% po treh mesecih stabilnega stanja bolnika.

Napad Ichax Astma se ne odstrani, ne verjame v astmatičnem stanju.V odsotnosti bolnikovega učinka se sistem GKS začenja obravnavati v skladu s splošnimi pravili.

Navedba:Suithernikova O.A. Vdihavanje glukokortikosteroidov so najučinkovitejša in varna protivnetna zdravila za zdravljenje astme // rmg. 1997. №17. P. 5.

Obrazec za pregled vsebuje analizo inhalacijskih kortikosteroidov - najučinkovitejša protivnetna zdravila za zdravljenje bronhialne astme.

Terapevtski ukrepi in morebitni lokalni zapleti so prikazani glede na odmerjanje, kombinacije drog in metod njihove uvedbe.

V članku analizirajo vdihavajo glikokortikosteroidi, najučinkovitejša antiinflamacijska zdravila pri zdravljenju terapevtskih ukrepov in možnih lokalnih zapletov, ki izhajajo iz odmerka, kombinacij drog in poti njihovega dajanja.

O. A. Suithernikova.
Raziskovalni inštitut Pulmologije Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Moskva
O. A. Sutochnikova.
Raziskovalni inštitut Pulmologije, Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva

Uvod

Bronhialna astma (BA) je trenutno ena najpogostejših človeških bolezni. Epidemiološke študije zadnjih petindvajsetih let kažejo, da je pojavnost astme dosegla 5% med odraslo prebivalstvom, med otroki - 10%, kar predstavlja resen socialni, epidemiološki in medicinski problem, pritegnila pozornost medicinskih družb . Mednarodno soglasje (1995) je oblikovalo delovno opredelitev BA, ki temelji na patoloških spremembah in funkcionalnih motnjah kot posledice vnetja dihal.
Glavni namen zdravljenja z BA je izboljšati kakovost življenja bolnika s preprečevanjem poslabšanja, zagotavljanje normalne funkcije pljuč, ohranjanje normalne ravni telesne dejavnosti, ki odpravlja neželene učinke zdravil, ki se uporabljajo v zdravljenju (nacionalni inštituti Zdravje. Mednarodno poročilo o soglasju o diagnosticiranju in upravljanju astme // eur ResPRir J. - 1992). Na podlagi vodilne vloge vnetja v patogenezi BA, zdravljenje vključuje uporabo protivnetnih sredstev, katerih najučinkovitejši so kortikosteroidi, ki zmanjšujejo vaskularno prepustnost, ki preprečujejo emisije bronhialne stene, ki zmanjšuje donos efektorja Celice vnetja v bronhoalveolarni prostor in blokiranje mediatorjev vnetja iz efektorskih celic (A. P. Chucenin, 1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).
V poznih 40. letih so zdravniki začeli uporabljati sistemske kortikosteroide (prenapetor et al., 1950; GELFAND ML, 1951), ki je igral pomembno vlogo pri terapiji te bolezni. Mehanizem delovanja kortikosteroidov je posledica njihove sposobnosti, da vežejo na specifične glukokortikoidne receptorje v citoplazmetrskih celicah. Vendar pa dolgoročni vnos sistemskih kortikosteroidov vodi do pojava neželenih sistemskih učinkov: HETENKO - Cushing sindrom, sladkorna bolezen steroidov in osteoporoza, arterijska hipertenzija, razjede na želodcu in črevesju, pogosti pojav oportunistične okužbe, miopatijo, ki omejuje njihovo klinično uporabo .
Farmakokinetika inhalacijskih kortikosteroidov

Indikator	Zdravilo
	triamsinolon acetonid.	beclometasone dipropionat.	flunicolid.	budezonid.	flitazon propionat.
1/2 obdobje lokacije v plazmi, h
Obseg distribucije, l / kg
Plazemsko očistek, l / kg
Dejavnost po prvem prehodu skozi jetra,%
Lokalna protivnetna dejavnost, enote.
Literatura.	I. M. KAKHANOVSKY, 1995; R. Brattand, 1982; R. Dahl, 1994	J. H. Toogood, 1977	I. M. KAKHANOVSKY, 1995; C. Chaplin, 1980	P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988	S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svensen, 1990

V krvi kortikosteroidov kroži v prostem in pridruženem stanju. Kortikosteroidi z albuminsko plazmo in transcentinom so povezani. Samo prosti kortikosteroidi so biološko aktivni. Na številu prostih kortikosteroidov, tj. Metabolično aktivni hormoni, ki prihajajo v celice, vplivajo na 3 dejavnike:

• stopnjo vezave na plazemske beljakovine;
• hitrost njihove presnove;
• sposobnost kortikosteroidov za stik s specifičnimi intracelularnimi receptorji (Muller et al., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

Sistemski kortikosteroidi imajo dolgo razpolovni čas zaradi obdobja njihovega biološkega ukrepa. Le 60% sistemskih kortikosteroidov se veže na plazemske protein, 40% pa prosto kroži. Poleg tega, s pomanjkanjem beljakovin ali uporabe visokega odmerka sistemskih kortikosteroidov, se biološko aktivni del krvnih kortikosteroidov povečuje. To prispeva k razvoju zgoraj navedenih sistemskih stranskih manifestacij (Shimbach et al., 1988). Razstavljanje pozitivne anti-astme učinek in neželene sistemske manifestacije tabletated steroidov je težko, in BA je bolezen dihal, v zvezi s tem, je bilo predlagano, da je bila izražena možnost lokalnih kortikosteroidov.

Protivnetni učinek inhalacijskih kortikosteroidov

V poznih šestdesetih letih so bili ustvarjeni aerosoli vodnega topnega hidrokortizona in prednizona. Vendar pa so bili poskusi zdravljenja astme s temi zdravili neučinkovit (BRODBOK et al., 1956; Langlands et al., 1960) zaradi dejstva, da imajo nizke anti-asthmatične in visoke sistemske ukrepe, ki jih je mogoče primerjati z učinkom tabletirane kortikosteroide. V začetku sedemdesetih let prejšnjega stoletja je bila skupina maščobnih topnih kortikosteroidov za lokalno uporabo z aerosolom, ki je za razliko od vodotopnega, je imela visoko lokalno protivnetno dejavnost, je značilna nizka sistemska dejanja ali njegova odsotnost v terapevtski koncentraciji. Klinična učinkovitost takšne oblike drog je bila prikazana v številnih eksperimentalnih študijah (Clark, 1972; Jutro-Brown et al., 1972). Najpomembnejši v lokalnem protivnetnem učinku inhalacijskih kortikosteroidov je (Borson et al., 1991; Cox et al., 1991, maščevanje et al., 1992):

• inhibicija sinteze ali zmanjšanega sproščanja vnetja, ki je odvisna od IgE, iz levkocitov;
• zmanjšanje preživetja eozinofilcev in tvorbo kolonij granulocitov in makrofagov;
• povečanje aktivnosti nevtralne endopeptidaze - encim, ki uničuje vnetje mediatorjev;
• zatiranje monocitov, posredovanih monocitov, eozinofilnih kationskih beljakovin citotoksičnosti in zmanjšanje njihove vsebine v bronhoalveolarnem prostoru;
• zmanjšanje prepustnosti epitelija dihalnega trakta in plazemske izpusta skozi endotelija epitelno pregrado;
• zmanjšanje bronhialne hiperreaktivnosti;
• zaviranje M-holinergične stimulacije z zmanjšanjem števila in učinkovitosti CGMF.

Protivnetni učinek inhalacijskih kortikosteroidov je povezan z vplivom na biološke membrane in zmanjšanje prepustnosti kapilar. Vdihavanje kortikosteroidov stabilizirajo lizosomske membrane, ki vodi do omejitve sproščanja različnih proteolitičnih encimov, ki presegajo meje lizosomov in preprečuje uničujoče procese v steni bronhialnega drevesa. Zatirajo širjenje fibroblastov in zmanjšujejo sintezo kolagena, ki zmanjšuje hitrost razvoja sklerotičnega procesa v steni Bronhija (Burke et al., 1992; Jeffery et al., 1992), inhibirajo nastajanja protiteles in imuna Kompleti, zmanjšajo občutljivost efektivnih tkiv na alergijske reakcije, prispevajo k bronhialni ciliogenezi in obnavljanju poškodovanega bronchi epitela (Laitinen et al., 1991a, b) Zmanjšajte nespecifično bronhialno hiperreaktivnost (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994).
Vdihavanje dajanje kortikosteroidov hitro ustvari visoko koncentracijo zdravila neposredno v traheooblinchialnem drevesu in preprečuje razvoj sistemskih stranskih manifestacij (Agetoft et al., 1993). Takšna uporaba zdravil pri bolnikih z odvisnostjo od sistemskih kortikosteroidov zmanjšuje potrebo po stalnem sprejemanju. Ugotovljeno je bilo, da vdihavni kortikosteroidi nimajo neželenega učinka na mukiciliar (Dechatean et al., 1986). Dolgoročno zdravljenje z inhalacijskimi kortikosteroidi v srednjih in vmesnih odmerkih (do 1,6 mg / dan) Ne samo ne samo do morfološko vidnih poškodb epitelija in vezivnega tkiva bronhialne stene, ki je potrjena v svetlobnem in elektronskem mikroskopskem nivoju, ampak tudi prispeva k bronhialni cilincinezi in obnavljanju poškodovanega epitela (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). V eksperimentalnih študijah, ko analizirajo bronhobiops pri bolnikih, ki so prejemali vdihane kortikosteroide, je bilo ugotovljeno, da se razmerje tokolikovnoidov in oči, ki se poveča na raven, podobno tistemu, ki ga opazimo pri zdravih prostovoljcih (Laitinen, 1994), in pri analizi citograma Bronhoalveolarna tekočina, ni izginotja posebnih vnetnih celic. - Eosinophil (Janson-Bjerklie, 1993).

Sistemski učinek kortikosteroidov

Glukokortikoidi vplivajo na hipotalamični in nadledvični sistem. Ko so izpostavljeni hipotalamusu, se izdelki in sproščanje faktorja rilizacije kortikotropina zmanjšajo, izdelki in sprostitev hipofizičnega hormona adrenokortikotropnega (ACTH) se zmanjšajo in kot rezultat zmanjšajo kortizol izdelke z nadledvičnimi žlezami (Taylor et Al., 1988).
Dolgo obdobje zdravljenja s sistemskimi kortikosteroidi, praviloma zavira funkcijo hipotalamičnega sistema-adrenala-nadledvičnega sistema. Pokazali smo pomembne posamezne razlike v hipofiranskem odzivu na faktor rilizacije kortikotropina, medtem ko je odmerek prednizona, prejet po prednizolonu, niso pojasnili teh razlik (Schurmeyer et al., 1985). Vrednost trajnega adrenokortičnega hipofunkcije pri bolnikih z odvisnostjo od sistemskih kortikosteroidov ne smemo podcenjevati (YU. S. Lyandyshev et al., 1994), saj se lahko ostre težke epizode astme, ki se je razvila na ozadju, konča v smrti.
Od velikega zanimanja je stopnja hipotalamične-hipofize-nadledvične supresije pri uporabi vdihavalnih kortikosteroidov (broide 1995; Jennings in Sovut., 1990; 1991). Vdihavanje kortikosteroidov imajo zmerno izrazite sistemske učinke zaradi dela zdravila, ki se absorbira v Bronchi, pogoltne in absorbira v črevesju (bisgard, et al., 1991; Prahl, 1991). To je posledica dejstva, da imajo vdihavanje kortikosteroidov kratek razpolovni čas, hitro biotransflow v jetri po sistemski absorpciji, ki bistveno zmanjšuje svoje biološke ukrepe. Pri uporabi visokih odmerkov vdihavalnih kortikosteroidov (1,6 - 1,8 mg / dan) ali kombinacije s sistemskimi kortikosteroidi, obstaja tveganje za razvoj sistemskih stranskih učinkov (Selroos et al., 1991). Učinki inhalacijskega kortikosteroidov na hipotalamic-hipofizarni-nadledvični sistem pri bolnikih, ki niso bili prej sprejeti, bistveno manj kot pri bolnikih, ki so že prej uporabljali vdihavalne kortikosteroide (toogood et al., 1992). Pogostost in stopnja resnosti povečanja zatiranja pri uporabi visokih odmerkov vdihavalnih kortikosteroidov pri bolnikih, ki prejemajo hkratno sistemsko in inhalacijsko terapijo kortikosteroidov, in pri zamenjavi dolgotrajne terapije s sistemskimi kortikosteroidi na vdihavanju v visokih odmerkih (Brown et al., 1991; Wong et al., 1992). Obstoječa zatiranje hipotalamičnega sistema-adrenala-nadledvičnega sistema je mogoče obnoviti, vendar se ta proces lahko odloži do tri leta in več. Sistemske stranske manifestacije inhalacijskih kortikosteroidov vključujejo delno eozinopenijo (Chaplin et al., 1980; Evans et al., 1991; 1993). Vprašanje razvoja osteoporoze, upočasnitve rasti in oblikovanja katarakte pri zdravljenju inhalacijskih kortikosteroidov (Nadasaka, 1994; Wolters et al., 1992) je še vedno odrezano. Vendar pa je možnost nastanka teh zapletov povezana z uporabo teh zdravil v visokih odmerkih (1,2 - 2,4 mg / dan) za dolgo obdobje (Ali et al., 1991; Kewley, 1980; Toogood et al., 1988; 1991 1992). Po drugi strani pa je upočasnitev nekaterih otrok, bolnikov B in sprejemanje vdihanih kortikosteroidov, pogosteje zaradi kršitev v pubertalnem obdobju, vendar pa ni odvisna od vpliva steroidne inhalacije terapije (Balfour-Lynn, 1988; Nassif ET Al., 1981; Wolters in Sovt., 1991). Priznan je, da lahko velike odmerke kortikosteroidov vdihavanja prodrejo v placentno pregrado, ki zagotavljajo teratogeni in fetotoksični učinek. Vendar pa klinična uporaba nizkih in sekundarnih terapevtskih odmerkov teh zdravil z nosečnicami, ki trpijo zaradi bronhialne astme, ne vpliva na povečanje pogostosti prirojenih anomalij v novorojenčkih (fitzsimons et al., 1986).
Pri imunokompetentnih bolnikih se pogostost, resnost in trajanje virusnih ali bakterijskih okužb ne povečujejo na ozadju terapije pri inhalacijskih kortikosteroidih (Frank et al., 1985). Hkrati je zaradi tveganja oportunistične okužbe pri bolnikih z imunokomplete, je treba vdihavanje kortikosteroidov uporabljati z veliko previdnostjo. S kombinacijo BA, zdravljenega z inhalacijskimi pripravki, z aktivno tuberkulozo, dodatno terapijo proti tuberkulozi, praviloma ni potrebno (Horton et al., 1977, Schatz et al., 1976).

Lokalne manifestacije inhalacijskega kortikosteroidov

Lokalni zapleti inhalacijske kortikosteroidne terapije vključujejo kandidiazo in disfonij (tulje et al., 1980). Pokazalo se je, da so ti zapleti odvisni od dnevnega odmerka zdravila (Toogood et al., 1977, 1980). Rast kvasovk, podobne gob iz rodu Candida v ustni votlini in SIP je posledica velikega učinka inhalacijskih kortikosteroidov na zaščitne funkcije nevtrofilcev, makrofagov in T-limfocitov na površini sluznice (toogood et al ., 1984). Disfonija, ko uporabljate inhalacije kortikosteroidov, je povezana z diskinezijskimi mišicami, ki krmijo napetost glasovnih vezi (Williams et al., 1983). Nepremičnina draženje govornih vezi s pogonom - freon, ki ga vsebuje dozirni aerosolni inhalator, saj lahko plinski premikalec povzroči tudi disfonijo. Najpogostejša, huda disponija pri bolnikih, ki po naravi dejavnosti, imajo tovor na glasovnih vezi - duhovniki, dispečerji, učiteljev, trenerjev itd. (Toogood et al., 1980).

Sodobna inhalacijska kortikosteroidi

Trenutno glavna zdravila skupine inhalacijskih kortikosteroidov vključujejo naslednje: Becklometazon dipropionat, betametazon Valerat, budezonid, triamksinolon acetonid, flonolide in fluticasone propionat, ki imajo široko uporabo v svetovnem pljučnem prakse in z visoko učinkovitostjo (harmonje, 1990; Svensen, 1990 ; Toogood in svinja., 1992). Vendar pa se razlikujejo po razmerju lokalnih protivnetnih dejavnosti in sistemskih ukrepov, kar dokazuje taka kazalnik kot terapevtski indeks. Od vseh vdihavalnih kortikosteroidov, Budesonid ima najugodnejši terapevtski indeks (Dahl et al., 1994; Johansson et al., 1982; Phillips, 1990), ki je povezana z visoko afiniteto za glukokortikoidne receptorje in pospešeno presnovo po sistemski absorpciji Pljuča in črevesje (Anderson et al., 1984; Bratsand et al. 1982; Chaplin et al., 1980; Clissold et al., 1984; Phillips 1990; Rylfeldt et al., 1982).
Za vdihavanje kortikosteroidov (aerosolna oblika), se ugotovi, da 10% drog pade v pljuča, in 70% ostaja v ustni votlini in velikih bronchops (I. M. Kakhanovsky et al., 1995; Dahl et al., 1994). Bolniki imajo različne občutljivosti za inhalacijske kortikosteroide (N. R. Paleev et al., 1994; Bogaška, 1994). Znano je, da otroci presnovo drog teče hitreje kot odrasli (Jennings et al., 1991; Pedersen et al., 1987; Vaz et al., 1982). Farmakokinetika glavnih zdravil skupine inhalacijskih kortikosteroidov so predstavljene v tabeli.

Vprašanja in kombinacije zdravil

Vdihavanje in sistemski kortikosteroidi kažejo skupni učinek, če se uporabljata skupaj (toogood et al., 1978; WYA et al., 1978), vendar sistematična kortikosteroidna aktivnost kombiniranega zdravljenja (vdihavanje + sistemski kortikosteroidi) je večkrat nižja od uporabljenega prednizona V dnevnem odmerku, ki je potreben za doseganje pravičnega nadzora nad simptomi astme.
Ugotovljeno je bilo, da resnost astme korelate s stopnjo občutljivosti na inhalacijo kortikosteroidov (toogood et al., 1985). Nizki odmerki pripravkov vdihavanja so učinkoviti in zanesljivi pri bolnikih s svetlobno astmo, s kratkim obdobjem bolezni in pri večini bolnikov z zmerno hudo kronično astmo (Lee et al., 1991; Reed, 1991). Povečani odmerek je potreben za hitro doseganje nadzora nad simptomi astme (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Nadaljevanje zdravljenja, če je potrebno, bi morali biti visoki odmerki vdihavalnih kortikosteroidov normalizirani ali izboljšane zunanje dihalne funkcije (Selroos et al., 1994; van Essen-Zandvliet, 1994), ki omogoča delitev bolnikov, da prenehajo jemati sistemske kortikosteroide ali zmanjšati svoje Odmerek (Tarlo et al., 1988). S klinično potrebo po kombiniranju uporabe inhalacijskih in sistemskih kortikosteroidov je treba odmerek vsakega zdravila izbrati kot minimalno učinkovit za doseganje največje simptomatske učinke (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood et al., 1978). Pri bolnikih s hudo astmo, ki imajo odvisnost od sistemskih kortikosteroidov, pa tudi del bolnikov z zmerno hudo kronično astmo, če ne vpliva na uporabo nizkih ali srednjih odmerkov inhalacijskih zdravil, je treba uporabiti svoje visoke odmerke do 1,6 - 1,8 mg / dan. Pri takih bolnikih je njihova kombinacija s sistemskimi kortikosteroidi upravičena. Vendar pa, ko jemljemo visoke odmerke vdihavalnih kortikosteroidov, se tveganje za oro-Fabulinani zaplete poveča in zmanjšuje raven jutranjega kortizola v plazmi (Toogood et al., 1977). Če želite izbrati optimalen odmerek in način sprejemanja vdihavanja zdravil, uporabite kazalnike funkcije zunanjega dihanja, dnevno spremljanje pikofloumetrije. Za dolgoročno vzdrževanje remisije bolezni, odmerka inhalacijskih kortikosteroidov giblje od 0,2 do 1,8 mg na dan. Zaradi dejstva, da pri uporabi nizkih odmerkov ni sistematičnih učinkov, je preventivni namen takšnih odmerkov v zgodnji fazi BA upravičen, kar omogoča odložitev napredovanja bolezni (Haahtela et al., 1994; van Essen- ZandVliet, 1994). Pri bolnikih s svetlobno astmo, zmanjšanje hiperreaktivnosti bronchija in stabilizacije bolezni dosežemo več kot 3 mesece sprejema inhalacijskih kortikosteroidov (I. M. Kakhanovsky et al., 1995).
Bolniki z astmo zmerno resnost obdelanega beclometazon difropionata in budezonida, v povprečju, 9 mesecev zdravljenja, je potrebno za doseganje zanesljivega zmanjšanja učinkovitosti hiperreaktivnosti dihalnega trakta (Woolcoch et al., 1988). V redkih opazovanjih je bilo takšno zmanjšanje doseženo šele po 15 mesecih zdravljenja. Z ostro odpravo inhalacijskih kortikosteroidov pri bolnikih z astmo, povprečna resnost pretoka, ki je bila obdelana z nizkimi odmerki pripravkov vdihavanja, v 50% pripomb, je ponovitev bolezni v 10 dneh in 100% v 50 dneh ( Toogood et al., 1990). Po drugi strani pa dolga in redna uporaba inhalacijskega kortikosteroidov povečuje obdobje odpuščanja bolezni do 10 let ali več (Boe et al., 1989).

Metode za uvedbo kortikosteroidov vdihavanja

Pomanjkljivost vdihavalnih kortikosteroidov je način dajanja zdravila, ki zahteva posebno usposabljanje pacienta. Učinkovitost vdihavanja je povezana z zamudo aktivnih delcev v dihalnem traktu. Vendar pa je takšno zadrževanje zdravila v ustreznem odmerku pogosto težko zaradi kršitve tehnike vdihavanja. Mnogi bolniki nepravilno uporabljajo aerosolni inhalator, slaba inhalacijska tehnika pa je glavni dejavnik v svoji izjemno nizki učinkovitosti (Crompton, 1982). Distančniki in njihovi podobni šobe za aerosol inhalerje odpravljajo problem sinhronizacije vdihavanja in sproščanja odmerka, zmanjšajo zamudo pri zdravilu v grla, povečajo dostavo na pljuča (Newman et al., 1984), zmanjšajo frekvenco in Resnost ororoparingialne kandidazije (Toogood et al., 1981, 1984), hipotalamično-hipofiza-nadledvična supresija (Pracl et al., 1987), povečati protivnetno učinkovitost. Uporaba distančnika je priporočljiva v primeru klinične potrebe po imenovanju antibiotikov ali dodatnih sistemskih kortikosteroidov (Moren, 1978). Vendar pa, da v celoti izključiti lokalne stranske manifestacije v obliki kandidiranja sektorja, disfonije, spordičnega kašlja, dokler ni mogoče. Da bi jih odpravili, se priporoča nežen glasovni režim, zmanjšanje dnevnega odmerka kortikosteroidov (Moren, 1978).
Daljša zakasnitev dihal po inhalaciji lahko zmanjša odlaganje zdravila med izdihom v Rothoglik (Newman et al., 1982). Takoj po vdihavanju zdravila zmanjšujemo ustno votlino in grlo, ki se zmanjša na minimalno lokalno absorpcijo. Opažanja so pokazala, da 12-urni interval med inhalacijami kortikosteroida zadostuje za začasno obnovo normalne zaščitne funkcije nevtrofilcev, makrofagov in T-limfocitov na površini oralne sluznice. V študijah z Becklometazonom, dipropionat in Budesonid je pokazala, da delitev dnevnega odmerka za dvema sprejemama opozarja razvoj kolonijevega genuje rodu rodu Candide in odpravlja drog (Toogood et al., 1984). Paroksizmalni kašelj ali bronhospazem, ki ga lahko povzroči vdihavanje aerosola, pri bolnikih, povezanih z razdražljivim učinkom pogonskih pogonov in zakasnitve delcev zdravila v dihalnem traktu, nepravilna inhalacijska tehnologija, poslabšanja sočasne okužbe dihal ali Nedavno prenesena poslabšanja osnovne bolezni, po kateri se je povečala hiperizacija respiratornega trakta. Hkrati se večina odmerka vrže v refleksni kašelj in napačno mnenje o neučinkovitosti zdravila (Chim, 1987) se pojavi. Vendar pa celotna rešitev tega problema zahteva učinkovitejše ukrepe za odpravo glavnih razlogov: olajšanje sočasnega infekcijskega procesa, zmanjšanje hiperreaktivnosti Bronchija, izboljšanje tlaka iz mukiciliranja. V agregatu bo to omogočilo inhalirano zdravilo, da pride v periferni dihalni trak, in ne, da se naselijo v sapnika in velikih bronhops, kjer odlaganje delcev povzroči refleksni kašelj in bronhospazem.
Glede na naštete stranske manifestacije in nekatere težave pri uporabi aerosolnih kortikosteroidov, so vdihnitveni kortikosteroidi razvili kot suhi prah. Za vdihavanje te oblike zdravila so zasnovane posebne naprave: Rotokhaler, Turbochâcher, Spinchaler, Dischecher. Te naprave imajo prednosti v primerjavi z aerosolnim inhalatorjem (Selroos et al., 1993a; Tornik et al., 1993), kot se aktivirajo z dihanjem zaradi maksimalne hitrosti suha, ki odpravlja problem usklajevanja s sproščanjem odmerek zdravila, v odsotnosti toksičnega učinka propelelanta. Inhalatorji z zdravilno snovjo v obliki suhega praška so okolju varni, ker ne vsebujejo klorofluoroobarva. Poleg tega imajo vdihavanje kortikosteroidov v obliki suhega praška bolj izrazit lokalni protivnetni učinek in imajo prednosti na klinični učinkovitosti (de Graft et al., 1992, Lundback, 1993).

Zaključek

Vdihavanje kortikosteroidov so trenutno najučinkovitejša protivnetna zdravila za zdravljenje BA. Študije so pokazale svojo učinkovitost, ki se je pokazala v izboljšanje funkcije zunanjega dihanja, zmanjšanje preobčutljivosti bronhija, kar zmanjšuje simptome bolezni, kar zmanjšuje pogostost in resnost poslabšanja in izboljšanje kakovosti življenja bolnikov.
Glavno pravilo zdravljenja s kortikosteroidi je uporaba zdravil v najmanjšem učinkovitem odmerku za kratek čas, potreben za doseganje največje simptomatske učinke. Za zdravljenje astme visoke toka, je treba predpisati visoke odmerke inhalacijskih kortikosteroidov za daljše časovno obdobje, ki bo zmanjšala potrebo po bolnikih v tabletiranih kortikosteroidov. Takšna terapija ima bistveno manj sistemskega stranskega učinka. Odmerek zdravil je treba izbrati individualno, saj optimalni odmerek se razlikuje od posameznih bolnikov in se lahko sčasoma spremeni v istem bolniku. Če želite izbrati optimalni odmerek in način sprejema inhalacijskega kortikosteroida, uporabite kazalnike funkcije zunanjega dihanja, dnevno spremljanje pikofloumetrije. Odmerek kortikosteroidov se mora vedno zmanjšati postopoma. Stalno spremljanje bolnikov, ki so prejemali kortikosteroide, je pomembno opredeliti neželene učinke in zagotoviti pravilnost zdravljenja. Razvoj lokalnih stranskih manifestacij vdihanih kortikosteroidov se pogosto lahko prepreči, če uporabljate distančnik, sperite usta po vdihavanju. Pravilna inhalacijska tehnologija je 50% uspeha pri zdravljenju bronhialnih astma bolnikov, ki zahtevajo razvoj in izvajanje v vsakodnevni praksi metod za pravilno uporabo inhalacijskih naprav za doseganje največje učinkovitosti inhalacijskih zdravil. Ne smemo pozabiti, da lahko poslabšanje astme kaže neučinkovitost protivnetne terapije kronično nastavljenega bolezni in zahteva revizijo podporne terapije in odmerkov uporabljenih zdravil.

1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. BECKLOMETHONE DIPROPIONATE, budezonid in fluisolid pri zdravljenju bronhialne astme (pregled literature in lastnih raziskav). TER. Arch. 1995; 3: 34-8.
2. Lyandyshev yu. S., Mishchuk V. P. Dnevni ritmi ravni ACTH, kortisola in 17-oksikortikosteroidov pri bolnikih z bronhialno astmo. TER. Arch. 1994; 3: 12-5.
3. Chuchalin A. G. Bronhial Astma: Globalna strategija. TER. Arch. 1994; 3: 3-8.
4. AGERTOFT L, Pedersen S. Pomen vdihavanja na učinku budezonida. Arch Dis Child 1993; 69: 130-3.
5. Boe J, BAKKE PP, Rodolen T, et al. Visoka odmerka vdihnjenega steroida v astmatiki: zmerno pridobivanje učinkovitosti in zatiranje osi hipotalamic-hipofiza-nadledvične (HPA) (HPA). EUR ResPIR J 1994; 7: 2179-84.
6. Brattand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Razvoj novih glukokortikoidov z zelo visokim razmerjem med aktualnimi in sistemskimi dejavnostmi. EUR J REDPINS DIS 1982; 63 (Suppl 122): 62-73.
7. Broide j, Soferman R, Kemičnost S, et al. Nizek odmerek adrenokortikotropina Test oslabljena adrenalna funkcija pri bolnikih, ki so objemali kortikosteroide. J Klin Endocrinol Metab 1995; 80 (4): 1243-6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Funkcija pljuč imunopatolonske spremembe po inhaliranem kortikosteroidi terapiji v astmi. EUR ResPrea J 1992; 5: 73-9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, SEGRE EJ, OREN J, Jones Re, Nerenberg C. Korelacija flunizolidnih plazemskih koncentracij na eozinopenični odziv pri ljudeh. J Alergija Clind Immunol 1980; 65: 445-53.
10. Cox g, ohtoshi t, Vancheri C, et al. Spodbujanje preživetja eozinofila zaradi človeških bronhialnih epitelnih celic in njene modulacije s steroidi. AM J REHIR CELIC MOL BIOL 1991; 4: 525-31.
11. DE GRAAFT CS, VAN DEN BERGH JAHM, DE BREE AF, Stallaret Ralm, Prins J, Van Lier Aa. Dvojna slepa klinična primerjava budezonida in beclometasona dipropionata (BDP), dana kot formule suhega praška v astmi. EUR ResPIR J 1992; 5 (Suppl 15): 359s.
12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung Kf. Učinek inhalacijskih kortikosteroidov na perifernih krvnih eozinofilnih štetjih in profilih gostote v astmi. J Alergija Clind Immunol 1993; 91 (2): 643-50.
13. Fulsey RW, Kelsey CR, COLE PJ, PJ, MAC Dermot J. Dexametason Inhibira proizvodnjo Thromboksana B-2 in Leukotriena B-4 s človeškimi alveolarnimi in peritonealnimi makrofagi v kulturi. Clin SCI 1984; 67: 653-6.
14. Globalna pobuda za astmo. Nacionalni inštitut za zdravje. Nacionalno srce, pljuča in krvni inštitut. PUBL. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela t, Jarvinen M, Kava t, et al. Učinek zmanjšanja ali prekinitve vdihavanja budezonida pri bolnikih z blago astmo. N Engl J MED 1994; 331 (11): 700-5.
16. Harding SM. Človeška farmakologija flutikazona propionata. RESPIR MED 1990; 84 (Suppl A): 25-9
17. JANSON-BJERKLIE S, FAHY J, GEAGHAN S, ZLATO J. izginotje eozinofil iz bronhoalvelar lavage tekočine po bolnišničnem izobraževanju in visokih odmerkih vdihanih kortikosteroidov: poročilo o zadevi. Srce Lung 1993; 22 (3): 235-8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Učinki zdravljenja na vnetje dihalnih poti in zgoščevanje kletne membranske retikularnega kolagena v astmi. Am rev respir dis 1992; 145: 890-9.
19. LAITINEN LA, LAITINEN A, Heino M, HAAHTELA T. Eozinofilna vnetja dihalnih poti med poslabšanjem astme in njenega zdravljenja z inhalacijskim kortikosteroidom. AM Rev ResPIR DIS 1991; 143: 423-7.
20. LAITINEN LA, LAITINEN A, HAAHTELA T. Zdravljenje eozinofilnih vnetja dihalnih poti z vdihanim kortikosteroidom, budezonidom, v novo diagnosticiranih astmatičnih bolnikih (abstraktni). EUR ResPIR J 1991; 4 (Suppl.14): 342s.
21. Lundback B, Alexander M, dan J, et al. Ocena flutikazona propionata (500 mikrogramov dan-1), ki se uporablja bodisi suhi prah preko diskovnega inhalatorja in inhalatorja pod pritiskom in v primerjavi z beclometason dipropionat (1000 mikrogramov dan-1), ki se uporablja s tlakom inhalator. RESPIR MED 1993; 87 (8): 609-20.
22. Selroos O, Halme M. Učinek prostorničnega sistema in izpiranje na ust na sistemski in merjeni inhalator in inhalator suhega praška. Thorax 1991; 46: 891-4.
23. TOOGOOD JH. Zapleti aktualne steroidne terapije za astmo. AM Rev ResPIR DIS 1990; 141: 89-96.
24. Gospodod JH, LEFCOE NM, HAINES DSM, et al. Najmanjša potrebe po odmerku steroidov, odvisnih od astnosti za aerosol beclometazon in ustni prednizolon. J Alergija Clind Immunol 1978; 61: 355-64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Učinek zdravljenja na bronhialno hiperresponsivnost pri dolgoročnem upravljanju astme. Clinger Malergy 1988; 18: 65.

Celoten seznam referenc, uporabljenih v uredniški pisarni

Članek obravnava dejavnike, ki vplivajo na stopnjo učinkovitosti in varnosti, značilnosti farmakodinamike in farmakokinetike sodobnega inhalacijskega glukokortikosteroida, vključno z novo inhalacijo glukokortikosteroida na ruskem trgu - cikclesonid.

Bronhialna astma (BA) je kronična vnetna bolezen, ki je značilna reverzibilna bronhialna obstrukcija in hiperreaktivnost bronchija. Skupaj z vnetjem, in morda, kot posledica regenerativnih procesov v dihalnem traktu, se oblikujejo strukturne spremembe, ki se štejejo za proces bronhialnega preoblikovanja (nepopravljiva transformacija), ki vključuje hiperplazijo topleoidnih celic in plošč s podložko Layer, hiperplazija in hipertrofija gladkih mišic, povečanje vaskularizacije sublificiranega kopičenja sloja kolagena na območjih pod bazalno membrano in supeptitelsko fibrozo.

Po podatkih Mednarodne (globalne pobude za astmo - "Globalna strategija za zdravljenje in preprečevanje bronhialne astme", revizija leta 2011 in nacionalne spravne dokumente Vdihavanje glukokortikosteroidov (ICCC) z protivnetnim učinkom so prva vrstica pri zdravljenju srednje in hude bronhialne astme.

Vdihavanje glukokortikosteroidov s podaljšano uporabo izboljšajo ali normalizirajo funkcijo pljuč, vsakodnevna nihanja maksimalne pomične stopnje zmanjšajo, in potreba po sistemskih glukokortikosteroidih (CKS) se zmanjša na njihovo popolno odpoved. Z dolgotrajnimi uporaba zdravil, bronhospazem, ki ga povzroča antigen, preprečuje razvoj nepopravljivega dihalnega trakta, pogostost zmanjševanja bolezni, število bolnišnic in smrtnosti bolnikov.
Mehanizem delovanja inhalacij glukokortikosteroidov je namenjen proti-alergijskim in protivnetnem učinku, molekularni mehanizmi dvostopenjskega modela GCS (genomski in ekstragenerirani učinki) temeljijo na tem učinku. Terapevtski učinek glukokortikosteroidov (GCS) je povezan s svojo sposobnostjo, da zavirajo tvorbo pro-vnetnih beljakovin (citokinov, dušikovega oksida, fosfolipaze A2, levkocitov adhezion molekule, itd) in aktivirajo tvorbo beljakovin z protivnetnim učinkom ( Lipokortin-1, nevtralna endopeptidaza itd.).

Lokalni učinek vdihavanja glukokortikosteroidov (ICCC) se kaže s povečanjem števila beta-2-adrenergičnih receptorjev na celicah gladkih mišic bronchi; Zmanjšanje žilne prepustnosti, zmanjšanje edema in izločanja sluzi v Bronchiju, zmanjšanje števila maščobnih celic v bronhialni sluznici in krepitev apoptoze eozinofilcev; Zmanjšanje emisij vnetnih citokinov T-limfocitov, makrofagov in epitelnih celic; Zmanjšanje hipertrofije superpelialne membrane in zatiranje specifične tkiva in ne-specifične hiperreaktivnosti. Vdihavanje GCS zmanjšuje širjenje fibroblastov in zmanjša sintezo kolagena, ki upočasni hitrost razvoja sklerotičnega procesa v stenah bronchija.

Vdihavanje glukokortikosteroidov (ICCC), v nasprotju s sistemskimi, imajo visoko selektivnost, izrazito protivnetno in minimalno mineralokortikoidno aktivnost. Z inhalacijsko potjo zdravil v pljučih je približno 10-50% nominalnega odmerka odloženo. Odstotek depozita je odvisen od lastnosti molekule ICCC, od sistema za dovajanje zdravila do respiratornega trakta (tip inhalatorja) in inhalacijsko tehnologijo. Večina odmerka ICCC se pogoltne, absorbira iz gastrointestinalnega trakta (gastrointestinalni trakt) in se hitro presnavlja v jetrih, ki zagotavlja visoko terapevtski ICCC indeks.

Vdihavanje glukokortikosteroidov (ICCC) se razlikujejo po dejavnosti in biološki uporabnosti, ki zagotavlja nekaj variabilnosti klinične učinkovitosti in resnosti stranskih učinkov v različnih zdravilih te skupine. Sodobna inhalacija glukokortikosteroidov (ICCC) imajo visoko lipofilnost (za boljše premagovanje celičnih membran), visoko stopnjo glukokortikoidnega receptorja (GCR), ki zagotavlja optimalno lokalno protivnetno aktivnost, in nizko sistemsko biološko uporabnost, in zato majhna verjetnost razvoja sistemskih učinkov .

Pri uporabi različnih vrst inhalarjev se učinkovitost nekaterih zdravil spremeni. S povečanjem odmerka ICCC se protivnetni učinek poveča, vendar od določenega odmerka krivulja odmerka učinka pridobi obliko planote, t.j. Učinek zdravljenja se ne poveča, verjetnost razvoja neželenih učinkov, značilnih za sistemske glukokortikosteroide (CKS). Glavni nezaželeni metabolični učinki GCS so:

1. spodbujanje vpliva na glukoneogenezo (kot rezultat - hiperglikemija in glukosurija);
2. zmanjšanje sinteze beljakovin in povečanje njenega razpada, ki se kaže zaradi neravnega ravnotežja dušika (hujšanje, šibkost mišic, kožo in atrofija mišic, strjnica, krvavitev, upočasnitev rasti otrok);
3. prerazporeditev maščob, povečanje sinteze maščobnih kislin in trigliceridov (hiperholesterolemijo);
4. mineralacorticoid aktivnost (vodi do povečanja količine kroženja krvi in \u200b\u200bpovečanje krvnega tlaka);
5. negativno ravnotežje kalcija (osteoporoza);
6. zatiranje hipotalamičnega hipofiznega sistema, zaradi katerega se zmanjšajo proizvodi adrenoksičnega tropskega hormona in kortizola (nadledvične odpovedi).

Zaradi dejstva, da je zdravljenje inhalacijsko glukokortikosteroidov (ICCC), praviloma, nosi dolgo (in v nekaterih primerih stalno) naravo, potem pomisleke zdravnikov in bolnikov glede sposobnosti inhaliranih glukokortikosteroidov, da povzročijo sistemske neželene učinke.

Priprave, ki vsebujejo inhalacijo glukokortikosteroidov

Naslednje vdihavanje glukokortikosteroidov so registrirani na ozemlju Ruske federacije: formulacija budezonida (suspenzija za nebulator se uporablja od 6 mesecev, v obliki praška inhalatorja - od 6 let), flutikazon propionat (nanese od 1 leta ), Becmetnazon dipropionat (velja od 6 let), mometazon furoate (na ozemlju Ruske federacije je dovoljena pri otrocih od 12 let) in cikclesonid (dovoljeno pri otrocih iz 6 let). Vse droge so dokazale učinkovitost, vendar se razlike v kemijski strukturi odražajo v farmakodinamičnih in farmakokinetičnih lastnostih ICCC in zato glede stopnje učinkovitosti in varnosti zdravila.

Učinkovitost inhalacijskega glukokortikosteroida (ICCC) je odvisna predvsem od lokalne dejavnosti, ki jo določa visoka afiniteta (afiniteta za glukokortikoidni receptor (GKR), visoko selektivnost in trajanje vztrajnosti v tkivih. Vse znane sodobne ICCC-ja imajo visoko lokalno glukokortikoidno dejavnost je določena z afiniteto ICCC na GKR (običajno v primerjavi z deksametazonom, katerega dejavnost je sprejeta 100) in spremenjene farmakokinetične lastnosti.

CyclageOndide (afiniteta 12) in beclometazon dipropionat (afiniteta 53) nimajo začetne farmakološke aktivnosti, in šele po vdihavanju, ki padajo v ciljne organe in izpostavljeni esterazi, se spremenijo v aktivne metabolite - 17-monopropyonate in beclometazone - in postanejo farmakološko aktivni. Afiniteta za glukokortikoidni receptor (GKR) v aktivnih presnovkih zgoraj (1200 in 1345, oziroma).

Visoka lipofilija in aktivna vezava na respiratorno epitelij, kot tudi trajanje združenja z GCR, določi trajanje zdravila. Lipofilnost Poveča koncentracijo inhalacijsko glukokortikosteroidov (ICCC) v dihalnem traktu, upočasni njihovo sproščanje iz tkiv, povečuje afiniteto in podaljša povezavo z GKR, čeprav se obraza optimalnega lipofilističnega ICCC še ni bila določena.

Največja stopnja lipofility se kaže v cikclezidu, mometazonu novega in fluticasona propionat. Za cikclesonid in budezonid se pojavi estricija, ki se pojavi intracelularno v tkivih pljuč, in oblikovanje reverzibilnih konjugatov descyconeid in budezonida z maščobnimi kislinami. Lipofilnost konjugatov v mnogih desetkratnih časih več kot lipofilnost nedotaknjene dezclexoneid in budezonida, ki povzroča trajanje bivanja slednjega v tkivih dihal.

Učinki inhalacijskega glukokortikosteroida na dihalnem traktu in njihovi sistemski učinek je bolj odvisen od uporabljene inhalacijske naprave. Glede na to, da se postopki vnetja in preoblikovanja pojavljajo na vseh oddelkih za dihalne poti, vključno z distalnimi oddelki in perifernimi bronhioli, vprašanje optimalne metode zagotavljanja zdravila v luči, ne glede na stanje bronhialne prehodnosti in skladnosti z inhalacijskimi tehnikami. Prednostna velikost delcev pri pripravi inhalacij, ki zagotavlja enotno porazdelitev v velikih in distalnih bronchops, je za odrasle 1,0-5,0 μm in za otroke - 1,1-3,0 μm.

Da bi zmanjšali količino vdihavanja napak v zvezi s tehniko vdihavanja, kar pomeni zmanjšanje učinkovitosti zdravljenja in povečanja pogostosti in resnosti neželenih učinkov, se metode zagotavljanja drog nenehno izboljšujejo. Dozirni aerosolni inhalator (DAI) se lahko uporablja z distančnikom. Uporaba nebulizatorja vam omogoča učinkovito ustavitev poslabšanja bronhialne astme (BA) v ambulantnih pogojih, zmanjšanju ali preklicu potrebe po infuzijski terapiji.

V skladu z Mednarodnim sporazumom o ohranjanju ozonskega plašča Zemlje (Montreal, 1987) so vsi proizvajalci inhalacijskih zdravil prešli na ne-infrajalne oblike dozirnih aerosolnih inhalatorjev (DAI). Novi pogon Norfluran (Hydrophorelkan, GPU 134A) je znatno vplival na velikost delcev nekaterih inhalacij glukokortikosteroidov (ICCC), zlasti cikclesonid: bistveni delež delcev zdravila je velikosti od 1,1 do 2,1 μm (skrajni razpršeni delci ). V zvezi s tem ima ICCQ v obliki DAI z GFA 134A najvišjo odstotek pljučnega odlaganja, na primer, 52% za ciklietonid, njen odlaganje v perifernih pljučnih oddelkih pa 55%.
Varnost inhalacijskega glukokortikosteroida in verjetnost sistemskih učinkov se določi s svojo sistemsko biološko uporabnostjo (absorpcija z gastrointestinalno sluznico in pulmonalno absorpcijo), raven prostega dela zdravila v krvni plazmi (priključek s plazma proteinov) in inaktivacijo raven GCS med primarnim prehodom skozi jetra (razpoložljivost / odsotnost aktivnih metabolitov).

Vdihavanje glukokortikosteroidov se hitro absorbirajo v prebavni trakt in dihal. O absorpciji glukokortikosteroidov (GKS) iz pljuč, lahko vpliva na dimenzije inhaliranih delcev, saj so delci manj kot 0,3 μm, ki so na voljo na alveolih in absorbirajo v pljučni pretok krvi.

Pri uporabi aerosolnega inhalatorja dozirnega aerosola (DAI) se dostavi le 10-20% inhalacijskega odmerka, do 90% odmerka pa je preloženo v območje rotoglotaže in lastovk. Poleg tega je ta del inhalacijskega glukokortikosteroida (ICCC), ki absorbira iz prebavnega trakta, vstopi v pretok jeter krvi, kjer je večina zdravila (do 80% ali več) inaktivirana. Sistemski pretok sistema IGCC prihaja predvsem v obliki neaktivnih metabolitov. Zato je sistemska oralna biološka uporabnost za najbolj inhalacijo glukokortikosteroidov (cikclesonid, furoat mometazon, fluticasone propionat) je zelo nizka, praktično nič.

Upoštevati je treba, da je del odmerka ICCC (približno 20%, ki je bil nominalno sprejet, in v primeru beclometazon dipropionata (17-monopropyonate beclometazone) - do 36%), ki vstopajo v dihalni trakt in hitro absorbira, vstopi v sistemski pretok krvi. Poleg tega lahko ta del odmerka povzroči ekstrapiralne sistemske neželene učinke, še posebej, če so predpisani visoki odmerki ICCC. Pomemben pomen v tem vidiku je pritrjen na vrsto inhalatorja, ki se uporablja z ICCC, saj pri vdihavanju suhega powderonida, pljučni odlaganje zdravila se poveča 2-krat in v primerjavi z indikatorjem med inhalacijo iz DAI.

Za vdihavanje glukokortikosteroidov (ICCC) z visoko frakcijo vdihavanja biološke uporabnosti (budezonid, flutikazon propionat, becmetneazon 17-monopropionat) sistemska biološka uporabnost lahko poveča v prisotnosti vnetnih procesov v sluznico membrane bronhialnega drevesa. To je bila ustanovljena s primerjalno študijo sistemskih učinkov v smislu ravni kortizola v krvni plazmi po enkratni uporabi budezonida in propionat, ki je postal v odmerku 2 mg pri 22 urah z zdravimi kadilci in nekadilci. Opozoriti je treba, da je bila po vdihavanju budezonida raven kortizola pri kadilcih 28% nižja kot pri nekadilcih.

Vdihavanje glukokortikosteroidov (ICCC) imajo precej visoko vez z beljakovinami krvnih plazme; V cikclezidu in mometazonu furoata je ta odnos nekoliko višji (98-99%) kot v propionat flutikazon propionat, budezonid in beclometazon dipropionat (90, 88 in 87%, oziroma). Vdihavanje glukokortikosteroidov (ICCC) imajo hiter očistek, njegova vrednost je približno enaka z velikostjo pretoka jeter v krvi, in to je eden od razlogov za minimalne manifestacije sistemskih neželenih učinkov. Po drugi strani pa hiter očistek zagotavlja visoko terapevtski indeks ICCC. Najhitrejše očistek, ki presega hitrost pretoka jeter v krvi, odkriti iz Dezuclexonede, ki povzroča visok profil varnosti zdravil.

Tako je mogoče razlikovati glavne lastnosti vdihavanja glukokortikosteroidov (ICCC), na kateri prevladujejo njihova učinkovitost in varnost, zlasti z dolgo terapijo:

1. velik delež finih delcev, ki zagotavljajo visoko odlaganje zdravila v distalnih oddelkih pljuč;
2. visoka lokalna dejavnost;
3. visoka lipofilija ali sposobnost oblikovanja maščobnih konjugatov;
4. nizka stopnja absorpcije v sistemski krvni obtok, visoka vez s plazemskimi proteini in visoko jetrno očistek, da se prepreči interakcija GCR z GKR;
5. nizka mineralokortikoidna dejavnost;
6. visoko skladnost in udobje odmerjanja.

CYCLESONIDE (ALVASKO)

Cyclesonid (Alveox) je ne-algenetizirana inhalacijska glukokortikosteroid (ICCC), je predzdravilo in pod delovanjem esteraze v pljučnem tkivi se spremeni v farmakološko aktivno obliko - descyclenide. Descyclesonid ima 100-krat večjo afiniteto za glukokortikoidni receptor (GKR) kot cikclesonid.

Reverzibilna konjugacija Dezclexoneid z visokočaktičnimi maščobnimi kislinami zagotavlja oblikovanje depoja zdravila v pljučnem tkivu in ohranja učinkovito koncentracijo 24 ur, kar omogoča uporabo Alvetern en dan. Za aktivno metabolitno molekulo je značilna visoka afiniteta, hitro združenje in počasno disociacijo z glukokortikoidnim receptorjem (GKR).

Prisotnost norofluranskega (GFA 134a) kot propelelant zagotavlja pomemben delež ekstramodelkodisadskih delcev zdravila (velikost od 1,1 do 2,1 μm) in visoko odlaganje aktivne snovi v majhnem dihalnem traktu. Glede na dejstvo, da se procesi vnetja in preoblikovanja pojavljajo na vseh oddelkih za dihalne poti, vključno z distalnimi oddelki in perifernimi bronhioli, se postavlja vprašanje o optimalni način dostave zdravila v pljuča, ne glede na stanje bronhialne patentte.

V študiji T.W. De Vries et al. S pomočjo analize laserske difrakcije in metodo različnih tokov za navdihujo, je bila izvedena primerjava dostavljenega odmerka in velikosti delcev različnih inhalacij z glukokortikosteroidi ICCC: fluticazon propionat 125 μg, budesonide 200 μg, becmetazon (GFA) 100 μg in CYCLESONIDE 160 μg.

Povprečna aerodinamična velikost delcev budezonida je bila 3,5 μm, fluticazon propionata - 2,8 μm, beclometazon in cikclesonid - 1,9 mikronov. Vlažnost okoliškega zraka in stopnja inspiratornega toka ni bistveno vplivala na velikost delcev. Cikclesonid in beclomoletele (GFA) sta imela največji del drobnih delcev v velikosti od 1,1 do 3,1 μm.

Zaradi dejstva, da je cikclezid neaktivni metabolit, njena peroralna biološka uporabnost nagiba na nič, in vam omogoča, da se izognete tako lokalnim nezaželenim učinkom, kot orodja kandidiaza in difonijo, ki je bila dokazana v številnih študijah.

Cikclesonid in njen aktivni presnovek descicklenida v primeru stika s sistemskim pretokom krvi je skoraj popolnoma vezaven za beljakovine v krvi plazme (98-99%). V jetrih se dezcikinaktivira encimski sistem SUR 3A4 iz citokroma R450 do hidroksiliranih neaktivnih metabolitov. Cyclesonid in descyclesonid so najhitrejši med inhalacijskimi glukokortikosteroidi (ICCC) očistek (152 in 228 l / h, oziroma), njegova vrednost bistveno presega hitrost pretoka jeter krvi in \u200b\u200bzagotavlja visoko varnostno profil.

Varnostna vprašanja vdihavanja glukokortikosteroidov (ICCC) so najbolj pomembna pri pediatrični praksi. Številne mednarodne študije so vzpostavile visoko klinično učinkovitost in dober ciklični varnostni profil. V dveh enakih multicentričnih dvojno slepih superednih študijah o varnosti in učinkovitosti zdravila Algnestia (CyclesOnide) je sodelovalo 1031 otrok, starih od 4 do 12 let. Uporaba zdravila CyclesOnide 40, 80 ali 160 μg enkrat na dan 12 tednov ni privedla do zatiranju funkcije hipotalamičnega sistema hipofize-nadledvične in spremembe v ravni kortizola v dnevnem urinu (v primerjavi z placebo). V drugi študiji zdravljenje s Cycloneid ni privedlo do statistično pomembnih razlik v linearnih stopnjah rasti pri otrocih v aktivni skupini zdravljenja in placebo skupine.

Izpobava velikost delcev, visok pljučni odlaganje cikclenida in ohranjanje učinkovite koncentracije za 24 ur, na eni strani, nizka peroralna biološka uporabnost, nizka stopnja prostega dela plazme in hitrega razdalja - na drugi strani, zagotavljajo visok terapevtski indeks in dobro varnostni profil ALVEST. Trajanje obstojnosti proteinsonidov v tkivih povzroča njegovo visoko trajanje ukrepanja in možnost enkratne aplikacije na dan, kar bistveno poveča pacientovo, ki se nanaša na to zdravilo.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova

Profesor A.N. TSOI.
Mma imenovana i.m. Sechenov.

Bronhialna astma (BA) ne glede na resnost pretoka se šteje kot kronična vnetna bolezen dihalnega trakta eozinofilne narave. Zato je ena od glavnih sprememb pri zdravljenju astme, ki je bila vnesena v nacionalno in mednarodno vodenje, je postala vdihavanje glukokortikosteroidov (IGCC) Kot sredstvo prve vrstice in priporočilo njihove dolgotrajne uporabe. ICCCS se pripoznajo kot najučinkovitejša protivnetna zdravila, s svojo pomočjo, ki jo lahko nadzorujete potek astme. Kljub temu pa za začetno protivnetno terapijo v zdravniškem arzenalu obstajajo tudi druge skupine drog z protivnetnim učinkom: natrijev kratkodratski natrij, teofilinski pripravki, trajni B2 antagonisti (Formoterol, Salmeterol), levkotrien antagonisti. To daje zdravniku možnost izbire anti-astma agentov za individualizirano farmakoterapijo, ki je odvisna od narave potek bolezni, starosti, zgodovine, trajanja bolezni pri določenem bolniku, resnosti kliničnih simptomov, kazalnikov Pljučni funkcionalni testi, učinkovitost prejšnjega zdravljenja in znanja o fizikalno-kemijskih, farmakokinetičnih in drugih lastnostih znanja o drogah.

Po objavi Gine je začela zdeti informacijami, ki nosijo protislovno naravo in zahtevajo revizijo nekaterih določb dokumenta. Posledično je skupina strokovnjakov nacionalnega inštituta, pljuča in krvi (ZDA) pripravila in objavila poročilo o poročilu "Priporočila za diagnozo in zdravljenje astme" (EPR-2). Zlasti v poročilu se izraz "protivnetno sredstvo" nadomesti z "dolgoročnimi kontrolnimi sredstvi, uporabljenimi za doseganje in ohranjanje nadzora nad vztrajno astmo." Eden od razlogov za to se zdi pomanjkanje natančne navedbe v okviru FDA, ki dejansko pomeni "zlato standard" protivnetne terapije med astmo. Kar zadeva bronhodistrske, kratkejše B2-agoniste, so povezani z "stopnjami hitre pomoči za lajšanje akutnih simptomov in poslabšanj."

Tako se zdravila za zdravljenje astme razdelimo na 2 skupinah: pripravki za dolgoročni nadzor in sredstva za lajšanje akutnih simptomov zoženja bronchija. Primarni cilj zdravljenja BA bi moral biti preprečevanju poslabšanja bolezni in ohranjanje kakovosti življenja bolnikov, doseženih z ustreznim nadzorom nad simptomi bolezni s pomočjo dolgoročnega zdravljenja ICCC.

Uporabljajo se IGCS, ki se začnejo uporabljati, od 2. stopnje (resnost pretoka astme iz pljuč, obstojnega in višjega), in, za razliko od priporočila GINA, mora biti začetni odmerek ICCC visok in presegel 800 μg / dan, ko Stabilizacija stabilizacije je dosežena, odmerek je treba postopoma zmanjšati na minimalni učinkovit, nizki odmerek (tabela.

Pri bolnikih z zmerno težkim tokom ali poslabšanjem BA, lahko dnevni odmerek ICCC, če je potrebno, lahko poveča in presega 2 mg / dan ali zdravljenje, ki se dopolnjuje z dolgimi delovanjem b2 agonistov - salmeterol, formoterer ali podaljšano teofilin Priprave. Kot primer, je mogoče pridobiti rezultate multicenter študije z budezonidom (FACET), ki je pokazala, da je v primeru poslabšanja razvoja na podlagi sprejemu nizkih odmerkov ICCC pri bolnikih z zmerno vztrajni astmi, prednost v učinek, vključno z zmanjšanjem pogostosti poslabšanja, je bil opažen iz vse večjega odmerka budezonida, medtem ko je ohranil simptome astme in subiptimalnih vrednosti kazalnikov funkcije pljuč, povečanje odmerka budezonida (up do 800 μg / dan) v kombinaciji z optimirenom je bilo učinkovitejše.

S primerjalno oceno zgodnji nujni rezultati Pri bolnikih, ki so se začeli več kot 2 leti od začetka bolezni ali imajo kratko zgodovino bolezni, po 1 letu zdravljenja budezonida, je prednost pri izboljšanju funkcije zunanjega dihanja (FVD) in krmiljenja nad simptomi astme, v primerjavi s skupino, ki se je začela zdravljenje po 5 letih od začetka bolezni ali bolnikov z dolgo zgodovino BA. Kar zadeva antagoniste levkotrina, se priporoča, da se bolnikom predpišejo z lahjo vztrajna astma kot alternativo ICCC.

Dolgotrajno zdravljenje ISKS. Izboljša ali normalizira funkcijo pljuč, zmanjšuje dnevna nihanja najvišje stopnje izdihanja in potrebo po sistemskih glukokortikosteroidih (GKS), do njihove popolne odpovedi. Poleg tega je z dolgoročno uporabo drog, bronhospazmo, induciranega antigena in razvoja nepopravljive obstrukcije dihal, ki se prepreči, in pogostost poslabšanja, bolnišnic in umrljivosti bolnikov se zmanjša.

V klinični praksi učinkovitost in varnost ICCC določata terapevtski indeks predstavljajo odnos resnosti kliničnih (zaželenih) učinkov in sistemskih (neželenih) učinkov (ne) ali njihova selektivnost glede na dihalne poti . Želeni učinki ECCC dosežejo lokalni vpliv drog na glukokortikoidnih receptorjev (GKR) v dihalnem traktu, in neželenih, stranskih učinkih, so posledica sistemskih učinkov na vsega GKR organizma. Posledično se pričakuje z visokim terapevtskim indeksom, razmerje med koristmi in tveganji.

Protivnetni učinek IGCC

Protivnetni učinek je povezan z inhibitornim učinkom ICCC na vnetje celice in njihovih mediatorjev, vključno s citokinskimi izdelki (Interleukins), pro-vnetnimi mediatorji in njihovimi interakcijami s ciljnimi celicami.

ICCC vplivajo na vse faze vnetja, ne glede na svojo naravo, medtem ko so lahko ključne celične cilje lahko epitelne celice dihalnega trakta. IGCCS neposredno ali posredno uravnavajo prepis ciljnih celicnih genov. Povečujejo sintezo protivnetnih beljakovin (lipokortina-1) ali zmanjšajo sintezo pro-vnetnih citokinov - Interleukins (IL-1, IL-6 in IL-8), tumorski nekrozo faktorja (TNF-A), granulocitarično -Makrofagealni faktor kolonizacije (GM / CSF) in itd.

ICCCS bistveno spremenijo celično imunost, zmanjšanje števila T celic, lahko zatreti reakcijo preobčutljivosti počasnega tipa, ne da bi spremenila proizvodnjo protiteles v celicah. IGCCS poveča apoptozo in zmanjša količino eozinofilcev z inhibiranjem IL-5. Z daljšo terapijo bolnikov, BA IXX bistveno zmanjšuje količino maščobnih celic na sluznici dihal. IGCCS zmanjšajo prepis vnetnih genov beljakovin, vključno z inducirano ciklooksigenazo-2 in prostaglandin A2, kot tudi endotelin, vodi do stabilizacije celičnih membran, lesokome membranov in zmanjšanje prepustnosti plovila.

GCS zavirajo izraz inducibilnega dušikovega oksida Syntasis (INOS). ICCC zmanjšuje bronhialno hiperaktivnost. IGCS izboljšujejo funkcijo B2-adrenoreceptorjev (B2-AR) kot s sintezo novih B2-AP in povečanje njihove občutljivosti. Zato ICCCS povečujejo učinke B2 agonistov: svetle celice, inhibicije mediatorjev maščobnih celic in mediatorjev holinergičnega živčnega sistema, stimulacije epitelnih celic s povečanjem tlaka iz mukiciliranja.

K ICCC je povezan flunicolid. , triamsinolon acetonid. (TAA), beclometasone dipropionat. (BDP) in pripravki sodobne generacije: budezonid. in dreže propionat. (FP). Proizvajajo se v obliki aerosola inhalatorjev odmerka; Suhi prah z ustreznimi inhalatorji za uporabo: Turbuchaler, ciklohaler, itd, kot tudi rešitve ali suspenzije za uporabo z uporabo nebulizatorjev.

IGCC se razlikujejo od sistema GCS v glavnem farmakokinetične lastnosti: lipofilnost, hitrost inaktivacije, kratko razpolovni čas (T1 / 2) iz krvne plazme. Vhodni aplikacija ustvarja visoke koncentracije dihalnih poti, ki zagotavljajo najbolj izrazit lokalni (zaželeni) protivnetni učinek in minimalne manifestacije sistemskih (neželenih) učinkov.

Anti-vnetja (lokalna) aktivnost ICCC se določi z naslednjimi lastnostmi: lipofilnost, sposobnost zdravila, da se zadržuje v tkivih; Nepremičnina (ne receptor) afiniteta tkiva in afiniteta za GKR, raven primarne inaktivacije v jetrih in trajanju komunikacije s ciljnimi celicami.

Farmakokinetika

Količina ISX, dostavljena na dihalni trakt v obliki aerosolov ali suhega prahu, bo odvisna ne samo na nazivnem odmerku BKS, temveč tudi značilnosti inhalatorja: vrsta inhalatorja, namenjena za dostavo vodnih raztopin, Suhi prah (glej tabelo.

1), prisotnost klorofluoroogljikovega (freona) ali odsotnosti njegove odsotnosti (neustrezni inhalatorji), količina uporabljenega prostora, kot tudi tehniko vključitve pri bolniku. 30% odraslih in 70-90% otrok ima težave pri uporabi inhalatorjev od dozirnega aerosola, povezanega s problemom sinhronizacije s pritiskom na snemanje z dihalnim manevrajo. Slaba tehnika vpliva na dostavo odmerka v dihalni trakt in vpliva na obseg terapevtskega indeksa, kar zmanjšuje pljučno biološko uporabnost in ustrezno selektivnost zdravila. Poleg tega slaba tehnika vodi do nezadovoljivega odziva na zdravljenje. Bolniki, ki imajo težave z uporabo inhalatorjev, menijo, da zdravilo ne daje izboljšav in prenehanje uporabe. Zato je v okviru zdravljenja z ICCC, je treba nenehno spremljati tehniko inhalai in ravnati usposabljanje bolnikov.

ICCCS se hitro absorbirajo iz celičnih membranov prebavnega trakta in dihal. Le 10-20% inhalacijskega odmerka se deponira v območju rotoglotaže, lastov in po absorpciji pade v jetrno pretok krvi, kjer je večina (~ 80%) inaktivirana, t.j. IGCS so podvrženi primarnemu učinku prehoda skozi jetra. V sistemski pretok krvi pridejo v obliki neaktivnih presnovkov (razen 17-monopropyonate beclometazon (17-BMP) - aktivnega presnovka BDP) in majhno količino (od 23% TAA do manj kot 1 % FP) - v obliki nespremenjene droge). Tako je sistemsko oralna biološka uporabnost. ICCC je zelo nizka, vse do 0 v FP.

Po drugi strani pa se približno 20% nominalno sprejetega odmerka, ki vstopa v dihal, hitro absorbira in vstopa v pljučno, t.j. v sistemski krvni obtok in vdihavanje, lahka biološka uporabnost (In pljučno), ki lahko povzročijo dovajanje, sistemske ne, ovenne, ko pred predpisovanjem visokih odmerkov ICCC. Hkrati je vrsta uporabljenega inhalatorja zelo pomembna, saj pri vdihavanju suhega praška v prahu powderOnida skozi turbukaler, pljučni odlaganje zdravila se je povečalo 2-krat in v primerjavi z vdihavanjem dozirnih aerosolov, ki se upoštevajo Pri vzpostavljanju primerjalnih odmerkov različnih ICCCS. (Tabela 1).

Poleg tega s primerjalno študijo biološke uporabnosti dozirnih aerosolov BDP, ki vsebujejo freon. (F-BDP) ali brez njega (BF BDP) je pokazala pomembno prednost lokalne pulmoneralne absorpcije preko sistemske ustne pri uporabi zdravila brez freona: razmerje "pljučne / peroralne frakcije" razmerje biološke uporabnosti je bilo 0,92 (BF BDP) proti 0,27 ( F-BDP).

Ti rezultati kažejo, da je treba enakovreden odziv zahtevajo nižje odmerke BF BDP kot F-BDP.

Odstotek dostave zdravila do perifernega dihalnega trakta se poveča z inhalacijo dozirnih aerosolov skozi spacer. z velikim volumnom (0,75 l). Na dimenzije inhalacijskih delcev, delci manj kot 0,3 μm, vpliva na absorpcijo ICCC pljuč, delci manj kot 0,3 μm se deponirajo v alveoli in absorbirajo v pljučni pretok krvi. Visok odstotek priprave zdravila v intimno dihalnih poteh bo vodil do boljšega terapevtskega indeksa za bolj selektivne ICCCS, ki imajo nizko sistemsko peroralno biološko uporabnost (na primer nihanja in budezonida, ki ima sistemsko biološko uporabnost predvsem zaradi pulmonalne absorpcije, v nasprotju s tem na BDP, ki ima sistemsko biološko uporabnost zaradi absorpcije črevesnega sistema).

Za ICCC z ničelno oralno biološko uporabnostjo (nihanja) se narava naprave in inhalacijska tehnika pacienta določi le z učinkovitostjo zdravljenja in ne vpliva na terapevtski indeks.

Po drugi strani pa je izračun absorpcije pljučne frakcije (L) na splošno sistemsko biološko uporabnost (C) lahko način za primerjavo učinkovitosti inhalacijske naprave za isto ICCC. Ideal se šteje za razmerje z L / C \u003d 1.0, kar pomeni, da je bilo celotno zdravilo absorbiralo iz pljuč.

Volumen porazdelitve (VD) ICCC označuje stopnjo ekstrapileta porazdelitve tkiva drog, zato veliki VD kaže, da je bolj pomemben del zdravila razdeljen v perifernih tkivih, vendar ne more služiti kot kazalnik visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICCC, saj Slednje je odvisno od števila prostega dela zdravila, ki lahko komunicira z GKR. Največja VD je zaznana v FP (12,1 l / kg) (tabela 2), ki lahko nakazuje visoko lipofilnost FP.

Lipofilija To je ključna sestavina za manifestacijo selektivnosti in časa zamude zdravila v tkivih, saj prispeva k kopičenju ISX v dihalnem traktu, upočasni njihovo sproščanje iz tkiv, povečuje afiniteto in razširitve z GKR. High-polirani ICCC (FP, Budesonid in BDP) sta hitrejši in bolje zajet od respiratornih lumnov in se odložijo v tkivih dihalnih poti v primerjavi z ne-evalkacijo GKS - hidrokortizon in deksametazon je imenovala inhalacijo, ki lahko pojasni nezadovoljivo anti-astmo Dejavnost in selektivnost slednjega.

Hkrati pa je bilo dokazano, da je manj lipofilni budezonid odložen v pljučni tkanini daljši od FP in BDP.

Razlog za to je esterifikacija budezonida in tvorba budezonida konjugatov z maščobnimi kislinami, ki se pojavi intracelularno v tkivih pljuč, dihalnih poti in jetrnih mikroComerov. Lipofilnost konjugatov v mnogih desetih časih lipofiličnost nedotaknjenega budezonida (glej tabelo 2), kot je mogoče pojasniti trajanje bivanja v tkivih dihal. Postopek conjugacije budezonida v dihalnem traktu in pljuča se hitro pojavi. Budesonidni konjugati imajo zelo nizko afiniteto za GCR in nimajo farmakološke aktivnosti. Konjugirani budezonid je hidroliliziran z intracelularnimi lipazami, postopoma sproščajo prosti farmakološko aktivni budezonid, ki lahko podaljša glukokortikoidno aktivnost zdravila. Največja stopnja lipofility se kaže v FP, še v BDP, Budesonidu in TAA in Fluisolidu sta vodotopna zdravila.

Komunikacija CKS z receptorjem In tvorba kompleksa GKS + GKR vodi do manifestacije dolgotrajnih farmakoloških in terapevtskih učinkov ICCC. Začetek budezonidne komunikacije z GKR je počasnejši, v primerjavi s FP, vendar hitreje kot deksametazon. Vendar pa je razlika po 4 urah razlika ni bila zaznana v skupnem številu komunikacij z GKR med budezonidom in FP, medtem ko je na deksametazonu, je bil le 1/3 pripadajočega dela FP in Budesonida.

Disociacija receptorja iz kompleksa Budezonida + GKR je hitrejša v primerjavi s FP. Trajanje obstoja budfesonida + GKR in vitro je le 5-6 ur v primerjavi z 10 urami za FP in 8 ur za 17 BMP, vendar je več regalov v primerjavi z deksametazonom. Iz tega izhaja, da so razlike med budezonidom, FP in BDP v lokalnem tkivnem tkivu določene ne z interakcijami s receptorji, temveč po možnosti z različnimi različicami v stopnji neeptifinga lepljenja CKS s celičnimi in podcelimi membranami, t.j. Neposredno povezana z lipofiličnostjo.

IGCS so hitri očistek (CL), njegova vrednost je približno enaka z velikostjo jetrnega pretoka krvi in \u200b\u200bto je eden od razlogov za minimalne manifestacije sistema NE. Po drugi strani pa hiter očistek zagotavlja visoko terapevtski indeks ICCC. Najhitreje očistek, ki presega hitrost pretoka jetrnega krvi, je bilo ugotovljeno na BDP (3,8 l / min ali 230 l / h) (glej tabelo 2), ki daje razlog za prevzemanje obstoja ekstrahetacijske presnove BDP (aktivno Metabolit 17-BMP se oblikuje v pljučih).

Half-Life (T1 / 2) Iz krvne plazme je odvisno od količine porazdelitvenega in sistemskega očistka in kaže spremembo koncentracije zdravila skozi čas.

T1 / 2 ICCC je precej kratka - od 1,5 do 2,8 h (TAA, flunikolida in budezonida) in dlje - 6,5 ure v 17-BMP. T1 / 2 FP se razlikuje glede na način dajanja zdravila: Po intravenskem dajanju je 7-8 ur, potem ko je vdihavanje T1 / 2 iz periferne komore 10 ur od periferne komore. Obstajajo tudi drugi podatki, na primer, če je T1 / 2 iz krvnega plazme po intravenski uporabi 2,7 h, nato T1 / 2 iz periferne komore, izračunano na modelu Triphyse, povprečno 14,4 ure, kar je posledica relativno Hitro absorpcijo zdravila iz pljuč (T1 / 2 2,0 H) v primerjavi s počasnim sistemi odprave zdravila. Slednji lahko privede do kopičenja zdravila z dolgo uporabo. Po 7-dnevnem imenovanju zdravila skozi Clush Chool v odmerku 1000 μg 2-krat na dan se je koncentracija FP v plazmi povečala za 1,7-krat v primerjavi s koncentracijo po enem odmerku 1000 μg. Kopičenje je spremljalo postopno zatiranje izločanja endogenega kortizola (95% proti 47%).

Ocena učinkovitosti in varnosti

V številnih randomiziranih s placebom nadzorovanih in primerjalnih odmerkih, odvisnih od ICCH pri bolnikih, je BA pokazala, da obstajajo pomembne in statistično zanesljive razlike med učinkovitostjo vseh odmerkov EKCAX in placebo. V večini primerov je bila razkrita zanesljiva odvisnost od odmerka. Vendar pa ni zanesljivih razlik med manifestacijo kliničnih učinkov izbranih odmerkov in krivuljo odmerka odziva. Rezultati študije učinkovitosti ECCC med astmo so pokazali pojav, ki pogosto ostaja neprepoznan: krivulja odmerka-odziva je drugačna za različne parametre. Odmerki ICCC, ki pomembno vplivajo na resnost simptomov in FVD, se razlikujejo od tistih, ki so potrebni za normalizacijo ravni dušikovega oksida v izdihanem zraku. Odmerek ISCC, ki je potreben za preprečitev poslabšanja astme, se lahko razlikuje od tistega, ki je potreben za spremljanje simptomov stabilne astme. Vse to kaže na potrebo po spremembi odmerka ali samega ICCC, odvisno od stanja bolnika BA in ob upoštevanju profila farmakokinetičnega ICCC.

Informacije sistem neželeni učinki ICCC Smo najbolj sporna narava, od njihove odsotnosti, ki se izgovarja, kar predstavlja tveganje za bolnike, zlasti pri otrocih. Na to vrsto učinkov je treba vključiti zatiranje funkcije nadledvične kortex, učinek na presnovo kostnega tkiva, modrice in redčenje kože, nastajanja kataraktov.

Številne publikacije, namenjene problemu sistemskih učinkov, so povezane z možnostjo spremljanja ravni različnih označevalcev tkiva in se nanašajo predvsem na označevalce treh različnih tkiv: nadledvične žleze, kostnega tkiva in krvi. Najbolj razširjeni in občutljivi označevalci opredelitve sistemske biološke uporabnosti GCS so zatiranje funkcije nadledvične skorje in število eozinofilcev v krvi. Drug pomemben problem je spremembe, ki jih opazuje metabolizem kosti in s tem povezano tveganje zlomov zaradi razvoja osteoporoze. Prevladujoč učinek na kostno izmenjavo GCS je zmanjšati aktivnost osteoblastov, ki jih je mogoče določiti z merjenjem ravni osteokalcina v krvni plazmi.

Tako so v skladu z lokalnim namenom ICCC daljše v tkivih dihalnih poti, visoko selektivnost, zlasti nihanja propionata in budezonida, je zagotovljena najboljša količnik koristi / tveganja, in visok terapevtski indeks zdravil. Vse te podatke je treba upoštevati pri izbiri ICCC, vzpostavitev ustreznega dozirnega režima in trajanje zdravljenja bolnikov z bronhialno astmo.

Literatura:

1. Bronhialna astma. Globalna strategija. Glavne smeri zdravljenja in preprečevanja astme. Skupno poročilo Nacionalnega inštituta Heart, Svetloba, krvi in \u200b\u200bSvetovna zdravstvena organizacija. Ruska različica pod Generalnim urednikom akademika A.G. Chuchalina // Pulmologija. 1996 (aplikacije); 1-157.

2. Nacionalni program za izobraževanje in preprečevanje astme. Poročilo strokovnjakov št. 2 / smernice za diagnozo in upravljanje astme. US Dept 7-Health & Human Services - NIH publikacije št. 97-4051 /.

3. Buist S. Razvoj dokazov za inhalacijske terapevtske intervencije v astmi. // EUR Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Farmakokinoetika in sistemične EAAACT-a inhalacije flutikazona propionata pri zdravih osebah. // Brit. J. CLING FARMABOL. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. O Byrne. Učinki inhalacije formoterola in budezonida pri zmanjševanju astme poslabšanja // EUR RSPIR Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. BUSSE. Učinkovitost in varnost vdihanih kortikosteroidov. Novi razvoj. // am j respir skrbi Med. 1998; 157 (3) 2. del (Supply.): S1-S53.

7. TSOI A.N. Parametri farmakokinetike sodobnega inhalacijskega glikokortikosteroida. // Pulmologija. 1999; 2: 73-9.

8. Harrison L.I. Emhated aktualna pljuča na voljo iz beclometasone dipropionat (BDP) iz nove CFC brez BDP MDI // Eur ResPrir J. 1998; 12 (Supply 28) 624. 79S-80s.

9. Miller-Larsson a r.h. Maltson, E. Hjertberg et al. Reverzibilna maščobna kislina Konjugacija budezonida: nov mehanizem za dolgotrajno zadrževanje topično uporabljenega Strejida v dirkih. Droge Metabol. 1998; 26 (7): 623-30.

Lastnosti: Pripravki imajo protivnetno, antialergično in imunosupresivno delovanje. Šteje se, da so najučinkovitejše priprave na dolgoročno dnevno podporo bronhialno astmo. Z redno uporabo, obstaja velika olajšava. Pri preklicu je mogoče poslabšati potek bolezni.

Najpogostejši neželeni učinki: Kandidiaza oralne sluznice in žrela, glasovno hripavost.

Osnovne kontraindikacije: Posamezna nestrpnost, ne-mastiran bronhitis.

Pomembne informacije za bolnika:

• Pripravki so namenjeni za dolgotrajno zdravljenje bronhialne astme, in ne odstranjevanje napadov.
• Izboljšanje se pojavi počasi, začetek učinka se običajno zabeleži po 5-7 dneh, učinek pa se kaže v 1-3 mesecih od začetka redne uporabe.
• Da bi preprečili neželene učinke zdravil, po inhalaciji morate izpirati usta in grlo s kuhano vodo.

Trgovsko ime zdravila	Cenovni razpon (Rusija, RUB.)	Značilnosti zdravila, ki je pomembno poznati bolnika
Zdravilna učinkovina: Beklometon.
Beclason Eco. (Spray lahko) (Norton Helskaa) Beklason. Eco Easy. Dih (Spray lahko) (Norton Helskaa) Klenil (Spray lahko) (CZZI)		Klasična inhalacija glukokortikoida. "Beklason Eco", "Beklason Eco Light Breth" Kontraindicirani otroci, mlajši od 4 let "Kleenil" - Otroci, mlajši od 4 let (v odmerku 50 μg) in otrok, mlajših od 6 let (v odmerku 250 μg).
Zdravilna učinkovina: Mometanone.
Asmanx. Twistcheiler. (prah za inhalacijo) (Merc Sharp END DUM)		Zmogljiva priprava, ki se lahko uporablja v neučinkovitosti drugih inhalacijskih sredstev. Kontraindicirana do 12 let.
Zdravilna učinkovina: Budezonid.
Bunenit. STERICHE. (vzmetenje Za inhalacije skozi nebulizer) (drugačen Proizvajalci) Pulmikorrt. (suspenzija za inhalacije preko nebulizatorja) (Astraseneca) Pulmikorrt. Turbukhaler. (prah Za inhalacije) (Astraseneca)		Pogosto uporablja učinkovito inhalacijsko zdravilo. Glede na protivnetno delovanje 2-3 krat močnejši od beklometazona. "Bunit Sheri Sky" Kontraindicirana za otroke do 1 leta, "Pulmicort" - do 6 mesecev, "Pulmikont Turbukhaler" - do 6 let.
Zdravilna učinkovina: Fluticazon.
Flixotide. (Spray lahko) (Glaksmitklein)		Ima izrazit protivnetni in antialergični učinek. Kontraindicirana otrokom, mlajšim od 1 leta.
Zdravilna učinkovina: Cycisconeid.
Alvest. (Spray lahko) (Nogo)		Glukokortikoid novo generacijo. Zbira se dobro v tkiv pljuč, ki zagotavlja terapevtske učinke na ravni ne le velike, temveč tudi majhne dihalne poti. Redko povzroča neželene učinke. Deluje hitreje kot druga vdihavanje glukokortikoidov. Pri otrocih, starejših od 6 let.

Ne pozabite, samozdravljenje je nevarno za življenje, za nasvet o uporabi vseh zdravil, se obrnite na svojega zdravnika.