Za kvantitativne in kvalitativne značilnosti delovanja zdravil se uporabljajo pojmi, kot so največji terapevtski učinek, njegova variabilnost in selektivnost. Delovanje zdravila v času lahko razdelimo na latentno obdobje, čas največjega terapevtskega učinka in njegovo trajanje. Vsaka od stopenj je posledica določenih fizikalno-kemijskih, fizioloških in biokemičnih procesov v celicah in organih.

Tako je latentno obdobje odvisno predvsem od načina vnosa, hitrosti absorpcije in porazdelitve zdravil v organih in tkivih ter v manjši meri od hitrosti biotransformacije in izločanja. Trajanje delovanja je predvsem posledica značilnosti odlaganja, hitrosti odvzema zdravila iz telesa.

Določen odmerek (ali koncentracija) zdravila povzroči v telesu farmakološki učinek, ki se meri kvantitativno. Pravilo odmerkov je znano: majhni odmerki vzbujajo delovanje organov, srednji jih krepijo, veliki zavirajo, preveliki pa paralizirajo.

Učinek zdravil je odvisen od njihovega odmerka. V nekaterih primerih obstaja neposredna povezava med odmerkom, koncentracijo in učinkom. Vendar pa v praksi neposredne povezave med koncentracijo snovi v serumu in obsegom učinka pogosto ne opazimo, ker na terapevtski učinek vpliva veliko dejavnikov iz zdravil in telesa. Znižanje ali zvišanje krvnega tlaka je torej lahko posledica ne le odmerka, poti dajanja, farmakokinetičnih parametrov, mehanizma delovanja, temveč tudi spremembe srčne aktivnosti, žilnega tonusa, volumna cirkulirajoče krvi in ​​živčne regulacije, krvnega tlaka. stopnje, pa tudi njihove sočasne ali zaporedne kombinacije.

Učinek določenega odmerka zdravilne učinkovine je odvisen tudi od: števila metabolitov, ki nastanejo v procesu biotransformacije, deleža aktivnih izomerov in stopnje njihove presnove v jetrih, reaktivnosti ustreznih receptorjev, narave bolezni itd. V zvezi s tem je lahko krivulja odmerek-učinek ravna, ukrivljena navzgor ali navzdol, sigmoidnega tipa. Če je katera koli komponenta izpostavljena, dobi krivulja "odmerek-učinek" določen značaj s parametri, ki odražajo moč in največjo učinkovitost. V mnogih bioloških sistemih z večanjem odmerka učinek naraste do določene vrednosti (»zgornja meja«), nadaljnje povečevanje odmerka ne povzroči več povečanja učinka, ampak ga pogosto, nasprotno, zmanjša. V drugih primerih določen odmerek deluje po principu "vse ali nič" (npr. konvulzije, anestezija).

Glede na značilnosti krivulje "odmerek - učinek" (postavitev, kot naklona, ​​oblika krivulje) lahko presojamo moč delovanja zdravil, farmakokinetične parametre (absorpcijo, porazdelitev, pretvorbo in izločanje) ter kot razmerje med zdravili in receptorji. Za primerjavo moči delovanja dveh ali več učinkovin se uporablja relativna moč njihovega delovanja - definicija ekvivalentnih (ekvivalentnih) odmerkov. Narava porasta krivulje odmerek-učinek označuje mehanizem delovanja zdravil, maksimum pa notranjo aktivnost zdravila. Analiza krivulj "odmerek-učinek" morfija in butadiona kaže, da ima morfin zadostno notranjo aktivnost za lajšanje hudih in blagih bolečin, medtem ko butadion, tudi v največjih odmerkih, lahko lajša le sindrom bolečine zmerne jakosti nevrološkega izvora brez odkrivanje toksičnih manifestacij.

Zaradi obstoja individualnih razlik se farmakološke študije izvajajo na velikih populacijah bioloških objektov. Običajno se pri preučevanju kvantitativne odvisnosti "odmerek → učinek → odziv" določi odmerek, ki povzroči učinek pri 50% predstavnikov določene populacije. To je povprečni odmerek, ki je lahko učinkovit (DE50), odvisno od proučevanega učinka. Primerjava učinkovitega in le-

Glede na odmerek lahko s terapevtskim indeksom določite nevarnost določenega zdravila (TO.

kjer je Te terapevtski indeks, DL50 je odmerek snovi, ki povzroči pogin polovice poskusnih živali, DE50 je odmerek, ki povzroči učinek v 50% primerov. Ti rezultati so pridobljeni v poskusih na živalih in nato ekstrapolirani na pacienta.

V primeru spremembe odmerka (koncentracije) zdravilne učinkovine se ne spremeni le učinek, temveč tudi hitrost njegovega doseganja. Tako odmerek določa ne le kvantitativne, ampak tudi kvalitativne spremembe farmakološkega učinka.

Odmerek- količino vnesene snovi v telo. Običajno je zdravilo predpisano v terapevtskem okviru odmerek, povzroča zdravilni učinek. Vrednost terapevtske odmerki se lahko razlikujejo glede na starost, način uporabe zdravilna snovželeni terapevtski učinek. Predpisani so odmerki za en sprejem - enkrat, čez dan - dnevno, za potek zdravljenja - tečaj. Zdravilo se lahko daje v količini 1 kg telesne teže ali 1 kvadratni milimeter telesne površine. Toksična doza - količina snovi, ki povzroči zastrupitev pri otroku. Smrtonosno odmerek povzroča smrt. Terapevtski indeks- pokazatelj širine varnega delovanja zdravila. Je razmerje med srednjim smrtnim odmerkom in srednjim učinkovitim odmerkom sredstva (razmerje med tveganjem in koristjo). Predstavljen koncept P. Erlich. Zdravila z nizkim terapevtskim indeksom (do 10) je treba uporabljati zelo previdno, zdravila z visokim terapevtskim indeksom veljajo za relativno varna.

Odmerek - količina snovi, določena v gramih.

Terapevtski: minimalni, srednji, višji.

Strupeno - povzroči zastrupitev;

Smrtonosno - povzroči smrt;

2. Antihistaminiki

Histamin - sintetiziran leta 1907, zdravila so se pojavila šele leta 1937, v šestdesetih letih prejšnjega stoletja pa so identificirali podtipe receptorjev.

AA histidin  dekarboksilaza  histamin

Kopičenje - zrnca mastocitov, bazofilci.

Je naravni ligand za histaminske H-receptorje (H 1; H 2; H 3; H 4)

Lokalizacija histaminskih receptorjev:

H 1 - bronhiji, črevesje (krčenje), žile (širjenje), centralni živčni sistem

H 2 - parietalne celice želodca (povečano sproščanje HCl), CNS

H 3 - CNS, gastrointestinalni trakt, CCC, URT

H 4 - črevesje, vranica, timus, imunoaktivne celice

Vloga histamina: nevrotransmiter; regulator procesov vzbujanja, vestibularni drog; funkcije srčno-žilnega sistema, termoregulacija; najpomembnejši mediator alergijskih reakcij (preko H 1 receptorjev).

Učinki histamina na stimulacijo receptorjev H1

Vazodilatacija in znižanje krvnega tlaka, tahikardija

Povečana prepustnost kapilar - oteklina, hiperemija, bolečina, srbenje

Povečan tonus gladkih mišic notranjih organov (bronhospazem), maternice

Priprave histamina

Histamin hidroklorid- v \ to, lokalno mazilo, elektroforeza (za poliartritis, revmatizem, išias, pleksitis).

histoglobulin- s / c, v / m (+ imunoglobulin, natrijev tiosulfat) - proizvodnja pr / histaminskih protiteles

Betaserc (Betahistin)– peroralno – sintetični analog histamina – za zdravljenje vrtoglavice

Deluje preko H1; H3 - receptorji notranjega ušesa in vestibularnih jeder GM. Na H1 - neposredno agonistično delovanje.  rezultat je izboljšanje prepustnosti in mikrocirkulacije kapilar notranjega ušesa, prekrvavitev bazilarne arterije in stabilizacija v kohleji in labirintu endolimfnega pritiska.  Dodeli za: motnje labirinta in vestibularnega aparata; glavobol; omotica; bolečina in hrup v ušesih; slabost, bruhanje, progresivna izguba sluha; sindrom in Menierova bolezen; v kompleksni terapiji posttravmatske encefalopatije, vertebrobazilarne insuficience, ateroskleroze možganov.

Antihistaminiki

Blokatorji H 1 - receptorjev

Generacija:

difenhidramin (dimedrol)

klemastin (tavegil)

kloropiramin (suprastin)

Prometazin (diprazin, pipolfen) - derivati ​​fenotiazina

kifenadin (fenkarol)

Mebhidrolin (Diazolin)

Generacija:

lorotadin (kloretin)

Ebastin (Kestin)

Cetirizin (Zyrtec)

Generacija:

Desloratadin (Aerius)

Feksofenadin (Telfast)

Blokatorji H 1 - 1. generacije:

Mehanizem delovanja:

Kompetitivni antagonist histamina za H1 receptorje

Manjša afiniteta za receptorje (ne more izpodriniti histamina iz vezave na receptor)

Blokiraj proste receptorje

Za obvladovanje blage akutne APR ali za profilakso

Uporablja se lahko tudi v nujnih primerih, saj. se lahko daje parenteralno

Posebnosti:

Prodrejo v BBB - sedacija, pr / emetično delovanje (Fenkarol - podnevi, poveča aktivnost diamin oksidaze; Diazolin - šibak, 24-48 ur učinkovit)

Šibka afiniteta za receptorje H1

Blokada receptorjev drugih mediatorjev (M-XR; AR; SR (neželeni učinki in uporaba za druge indikacije)

Kratko delujoči (razen Diazolina)

Blokada natrijevega kanala (lokalno anestetično delovanje)

Slabosti, neželeni učinki:

Nizek DB - 40%. Visoka stopnja prehoda skozi jetra.

Prehrana poslabša absorpcijo

Zaspanost, šibkost

Tahikardija, suha usta, zaprtje, zastajanje urina

Poslabšanje glavkoma

Zgostitev bronhialnih izločkov

hipotenzija

Otrplost ustne sluznice

zasvojenost (tahifilaksija)

Potenciranje delovanja (alkohol!)

Indikacije za uporabo:

ALR takojšnjega tipa: urtikarija, pruritus, Quinckejev edem (angionevrotični edem)

ALR konjunktivitis

ALR rinitis

seneni nahod

Dermatitis

Uporaba za druge indikacije:

Doksilamin (Donormil) - hipnotični učinek

Ciproheptadin (peritol) - zaviralec serotoninskih receptorjev za migreno

Hidroksizin (Atarax) - anksiolitik, pomirjevalo za anksioznost, strah

Kontraindikacije:

Delo, ki zahteva večjo pozornost in koncentracijo

hiperplazija prostate

Obstrukcija odtoka urina

glavkom

ALR za zdravila za hipertenzijo v zgodovini

Nosečnost in dojenje

H1 blokatorji 2. generacije

Minimalna sedacija, visoka afiniteta za receptorje H1, alosterična interakcija, ne izpodriva s histaminom

Podaljšano delovanje (24h)

Ne blokirajte M-XR; SR

Manj zasvojenost

DB visoko - 90%

Napake:

Kardiotoksičnost (blokada K-kanala - motnja srčnega ritma)

Odsotnost parenteralnih oblik

H 2 blokatorji 3. generacije

Aktivni metaboliti zdravil 2. generacije.

Ne presnavljajo se, farmakološki učinek ni odvisen od posameznih značilnosti in vnosa hrane.

Večja stabilnost in ponovljivost učinka.

Brez kardiotoksičnosti.

feksofenadin (telfax)- blokator H 1 + stabilizator membran mastocitov. Preprečuje sproščanje histamina in drugih mediatorjev alergije, peroralno 2-krat na dan, kontraindicirano do 12 let.

Stabilizatorji membrane mastocitov (proti degranulaciji)

Zavira pretok ionov Ca 2+ in zmanjša njihovo koncentracijo v mastocitih

Preprečuje sproščanje mediatorjev alergije in vnetja (+ protivnetni učinek)

Za preprečevanje napadov astme

Za alergijske reakcije

Stabilizatorji membrane mastocitov:

Natrijev kromoglikat (Intal, Cromolyn) - inhalacija, kapljice za oko, pršilo za nos. TE po 1 mesecu 4-8 krat na dan, PD - 4 krat na dan.

Nedokromil-natrij (Thyled) + protivnetni in bronhodilatacijski učinek. TE-po 1 tednu, učinkovitejši (6-10-krat), 4-6r/dan, PD (vzdrževalni odmerek)-2r/dan.

Ketotifen (Zaditen) - znotraj 2-krat na dan (+ H 1 -blokator), možna je kombinacija z β-mimetiki. TE - v 1-2 mesecih.

Ta zdravila zmanjšajo potrebo po bronhodilatatorjih in glukokortikoidih.

Kombinirana zdravila:

Intal + Fenoterol = Ditek

Intal + Salbutamol = Intal plus

3. Anti-syphilitic v računu

Kemična struktura zdravila določa naslednje značilnosti njegovega delovanja:

Prostorska konfiguracija molekul zdravila in njegova sposobnost aktiviranja ali blokiranja receptorjev. Tako je na primer l-enantiomer propranolola sposoben blokirati 1 in 2-adrenergične receptorje, medtem ko je njegov d-enantiomer večkrat šibkejši adrenoblokator.

Vrsta biosubstrata, s katerim je snov sposobna interakcije. Na primer, obročno aromatizirane steroidne molekule iz razreda steroidov C 18 aktivirajo estrogenske receptorje in ko so nasičene, obroč pridobi sposobnost stimulacije androgenih receptorjev.

Narava vezi, vzpostavljene z biosubstratom, in trajanje delovanja. Na primer, acetilsalicilna kislina tvori kovalentno vez s ciklooksigenazo, acetilira aktivno mesto encima in mu nepovratno odvzame aktivnost. Nasprotno, natrijev salicilat tvori ionsko vez z aktivnim središčem encima in le začasno odvzame njegovo aktivnost.

Fizikalno-kemijske lastnosti zdravila. Ta skupina lastnosti v glavnem določa kinetiko zdravila in njegovo koncentracijo v območju biološkega substrata. Vodilno vlogo pri tem igra stopnja polarnosti molekule snovi, kombinacija lipofilnih in hidrofilnih lastnosti. Vsi ti dejavniki so bili že prej upoštevani.

Dozirna oblika. Odmerna oblika določa hitrost vstopa zdravila v sistemski krvni obtok in trajanje njegovega delovanja. Torej, v seriji vodna raztopina > suspenzija > prašek > tableta, se hitrost vstopa v krvni obtok zmanjša. Ta učinek je delno povezan s površino dozirne oblike - večja kot je, hitrejša je absorpcija, ker. večina zdravila pride v stik z biološko membrano. To razmerje lahko ponazorimo z naslednjim primerom: površina kocke z robom 1 cm je 6 cm 2, in če to kocko razdelimo na manjše kocke z robom 1 mm, potem bo površina biti 60 cm 2 z enako skupno prostornino.

Včasih sta velikost delcev ali vrsta dozirne oblike odločilna dejavnika za izvajanje farmakološkega učinka zdravila. Na primer, absorpcija griseofulvina ali litijevih soli je možna le, če so v obliki najmanjših delcev, zato so vse dozirne oblike teh sredstev mikrokristalne suspenzije, tablete ali praški.

Načini uvajanja. Pot vnosa določa tudi hitrost, s katero zdravilo vstopi v sistemski obtok. Pri nizu intravensko > intramuskularno > subkutano dajanje se hitrost vstopa zdravila v telo zmanjša in čas za razvoj učinka zdravila se upočasni. Včasih lahko pot dajanja določi, kako zdravilo deluje. Na primer, raztopina magnezijevega sulfata pri peroralnem dajanju ima odvajalni učinek, pri injiciranju v mišico ima hipotenzivni učinek, pri intravenskem dajanju pa ima narkotični učinek.

Problem bioekvivalence zdravil

Zgoraj je bilo že omenjeno, da je vsako zdravilo lahko predstavljeno na trgu tako v blagovni znamki kot v generični obliki, generična zdravila pa imajo lahko več različic trgovskih imen. Na primer, pomirjevalo diazepam je na trgu predstavljeno z 10 generičnimi zdravili, protivnetno zdravilo diklofenak - 14. Vsa ta raznolikost zdravil se pogosto razlikuje ne le po videzu, ampak tudi po stroških (poleg tega je razlika v ceni včasih lahko precej opazno).

Zdravnik in bolnik seveda domnevata, da mora vsa ta raznolikost zdravil zagotavljati enako učinkovitost zdravljenja bolezni. Tisti. temeljijo na predpostavki enakovrednosti različnih pripravkov istega zdravila, ki jih proizvajajo različna podjetja.

Obstajajo 3 vrste enakovrednosti:

Kemijska (farmacevtska) enakovrednost pomeni, da 2 zdravili vsebujeta enako zdravilno učinkovino v enakih količinah in v skladu z veljavnimi standardi (farmakopejskimi členi). V tem primeru se lahko neaktivne sestavine zdravil razlikujejo. Na primer, Renitec in Enam 10 mg tablete so kemično enakovredne kot vsebujejo 10 mg enalaprilijevega maleata (zaviralec ACE).

Bioekvivalenca pomeni, da se dve kemično enakovredni zdravili različnih proizvajalcev, ko ju vnašamo v človeško telo v enakih odmerkih in po enaki shemi, absorbirata in vstopita v sistemski obtok v enakem obsegu, tj. imajo primerljivo biološko uporabnost. Dokazilo o bioekvivalentnosti generičnega zdravila z blagovno znamko je nujen pogoj za registracijo katerega koli generičnega zdravila.

Glavno merilo bioekvivalence je razmerje med površinami pod farmakokinetično krivuljo za dve proučevani zdravili, pa tudi razmerje največjih koncentracij teh zdravil v bolnikovi krvi:

in

Menijo, da je za te parametre sprejemljivo območje 0,8-1,2 (tj. biološka uporabnost obeh primerjanih zdravil se ne sme razlikovati za več kot 20%).

Če generično zdravilo ni bioekvivalentno svojemu blagovnemu sorodniku, tega zdravila ni mogoče registrirati in odobriti za uporabo. Nazoren primer je s pripravki piridinokarbamata. To zdravilo je bilo na trgu predstavljeno v obliki tablet parmidin (Rusija), prodektin (Madžarska) in anginin (Japonska) 2 . Razlika v biološki uporabnosti med parmidinom in angininom je bila 7,1 %, medtem ko je bila enaka razlika za prodektin in anginin 46,4 %. Ni presenetljivo, da je moral biti odmerek prodektina dvakrat večji od odmerka anginina, da bi imel primerljiv terapevtski učinek.

Dokaz bioekvivalence ni potreben za posamezna zdravila: digoksin, fenitoin, peroralni kontraceptivi. To je posledica dejstva, da je za ta zdravila težko zagotoviti enako biološko uporabnost tudi pri istem proizvajalcu – včasih lahko različne serije zdravila, proizvedenega v istem obratu, močno nihajo v biološki uporabnosti.

Ne smemo pozabiti, da bioekvivalenca zdravil še ne pove ničesar o njihovi terapevtski enakovrednosti. Spodaj je primer takšne situacije.

Terapevtska enakovrednost. Ta koncept pomeni, da 2 zdravili, ki vsebujeta isto zdravilo, ki se uporabljata v enakih odmerkih in po isti shemi, povzročita primerljiv terapevtski učinek. Terapevtska enakovrednost ni odvisna od bioekvivalence zdravil. Dve zdravili sta lahko biološko enakovredni, vendar imata različno terapevtsko enakovrednost. Primer je situacija, ki se je razvila po lansiranju dveh zdravil koloidnega bizmutovega subcitrata na trg - zdravila z blagovno znamko De-nol (Yamanouchi Europe B.V., Nizozemska) in Tribimol (TorrentHouse, Indija), ki sta bila bioekvivalentna. Vendar pa je študija njihove antihelicobacter aktivnosti pokazala, da je rahla sprememba proizvodne tehnologije s strani Torrenta tribimolu praktično odvzela aktivnost proti H. pylori. Treba je pokloniti zaposlenim v podjetju - napako so popravili (čeprav je hkrati nekoliko trpel ugled podjetja).

Možna je tudi druga situacija, ko sta dve biološko neekvivalentni zdravili terapevtsko enakovredni. Zlasti dva peroralna kontraceptiva - Novinet (GedeonRichter) in Mercilon (Organon) vsebujeta 150 mg dezogestrela in 20 mikrogramov etinilestradiola. Kljub enaki sestavi sta biološko enakovredni, a enako učinkoviti pri preprečevanju nosečnosti.

6. ODVISNOST FARMAKOTERAPEVTSKEGA UČINKA OD LASTNOSTI ZDRAVIL IN POGOJEV NJIHOVE UPORABE

6. ODVISNOST FARMAKOTERAPEVTSKEGA UČINKA OD LASTNOSTI ZDRAVIL IN POGOJEV NJIHOVE UPORABE

A) KEMIJSKA ZGRADBA, FIZIKALNO-KEMIJSKE IN FIZIKALNE LASTNOSTI ZDRAVIL

Lastnosti zdravil so v veliki meri določene z njihovo kemijsko strukturo, prisotnostjo funkcionalno aktivnih skupin, obliko in velikostjo njihovih molekul. Za učinkovito interakcijo snovi z receptorjem je potrebna struktura zdravila, ki zagotavlja

njegov najtesnejši stik z receptorjem. Moč medmolekulskih vezi je odvisna od stopnje konvergence snovi z receptorjem. Torej je znano, da so z ionsko vezjo elektrostatične sile privlačnosti dveh različnih nabojev obratno sorazmerne s kvadratom razdalje med njima, van der Waalsove sile pa so obratno sorazmerne s 6-7. potenco razdalje. (glej tabelo II.3).

Za interakcijo snovi z receptorjem je še posebej pomembna njihova prostorska korespondenca, tj. komplementarnost. To potrjujejo razlike v aktivnosti stereoizomerov. Torej, glede učinka na krvni tlak, je D (+) -adrenalin bistveno slabši od L (-) -adrenalina. Te spojine se razlikujejo po prostorski razporeditvi strukturnih elementov molekule, kar je ključno za njihovo interakcijo z adrenergičnimi receptorji.

Če ima snov več funkcionalno aktivnih skupin, je treba upoštevati razdaljo med njimi. Torej, v nizu biskvartnih amonijevih spojin (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - za ganglioblokirno delovanje, optimalno i = 6, in za blokado nevromuskularnega prenosa - n\u003d 10 in 18. To kaže na določeno razdaljo med anionskimi strukturami n-holinergičnih receptorjev, s katerimi se pojavi ionska vez kvartarnih atomov dušika. Pri takšnih spojinah so velikega pomena tudi radikali, ki »prekrivajo« kationske centre, velikost pozitivno nabitega atoma in koncentracija naboja ter zgradba molekule, ki povezuje kationske skupine.

Razjasnitev razmerja med kemijsko strukturo snovi in ​​njihovim biološkim delovanjem je eno najpomembnejših področij pri ustvarjanju novih zdravil. Poleg tega primerjava optimalnih struktur za različne skupine spojin z isto vrsto delovanja omogoča, da dobite določeno predstavo o organizaciji tistih receptorjev, s katerimi ta zdravila delujejo.

Številne kvantitativne in kvalitativne značilnosti delovanja snovi so odvisne tudi od fizikalno-kemijskih in fizikalnih lastnosti, kot so topnost v vodi, lipidi, za praškaste spojine - od stopnje njihovega mletja, za hlapne snovi - od stopnje hlapnosti itd. Pomembna je stopnja ionizacije. Na primer, mišični relaksanti, strukturno podobni sekundarnim in terciarnim aminom, so manj ionizirani in manj aktivni kot popolnoma ionizirane kvarterne amonijeve spojine.

B) ODMERKI IN KONCENTRACIJE

Učinek zdravil je v veliki meri odvisen od njihovega odmerka. Odvisno od odmerka (koncentracije), hitrosti razvoja učinka, njegove resnosti, trajanja in včasih spremembe značaja. Običajno se s povečanjem odmerka (koncentracije) latentno obdobje skrajša, resnost in trajanje učinka pa povečata.

Odmerek je količina snovi na odmerek (običajno se imenuje en odmerek).

Treba se je usmeriti ne le v odmerek, izračunan za enkratni odmerek (pro dosi), ampak tudi v dnevnem odmerku (pro die).

Odmerek navedite v gramih ali delih grama. Za natančnejše odmerjanje zdravil se izračuna njihovo število na 1 kg telesne teže (na primer mg / kg, μg / kg). V nekaterih primerih je priporočljivo dozirati snovi glede na velikost telesne površine (na 1 m 2).

Najmanjši odmerki, pri katerih zdravila povzročijo začetni biološki učinek, se imenujejo prag ali minimalno aktivno. V praktični medicini se najpogosteje uporabljajo povprečni terapevtski odmerki, v katerih imajo zdravila pri veliki večini bolnikov potreben farmakoterapevtski učinek. Če pri dajanju učinek ni dovolj izrazit, se odmerek poveča na najvišji terapevtski odmerek. Poleg tega ločimo toksične odmerke, pri katerih snovi povzročijo toksične učinke, nevarne za telo, in smrtne odmerke (slika II.12).

riž. II.12.Odmerki, farmakoterapevtski in neželeni učinki zdravil (kot primer so navedeni glavni, stranski in toksični učinki morfija).

V nekaterih primerih je indiciran odmerek zdravila za potek zdravljenja (tečajni odmerek). To je še posebej pomembno pri uporabi protimikrobnih kemoterapevtskih sredstev.

Če je treba v telesu hitro ustvariti visoko koncentracijo zdravilne učinkovine, potem prvi odmerek (šok) presega naslednje.

Pri snoveh, ki se dajejo z vdihavanjem (na primer plinasti in hlapni anestetiki), je primarno pomembna njihova koncentracija v vdihanem zraku (navedena v volumskih odstotkih).

C) PONOVNA UPORABA ZDRAVIL

Pri večkratni uporabi zdravil se lahko njihov učinek spremeni v smeri povečanja in zmanjšanja učinka.

Povečanje učinka številnih snovi je povezano z njihovo sposobnostjo kopičenja 1 . Spodaj kumulacija materiala se nanaša na kopičenje farmakološke snovi v telesu. To je značilno za zdravila z dolgotrajnim delovanjem, ki se počasi sproščajo ali pa se obstojno vežejo v telesu (npr. nekateri srčni glikozidi iz skupine digitalisa). Kopičenje snovi med ponavljajočimi se imenovanji je lahko vzrok za toksične učinke. V zvezi s tem je treba takšna zdravila odmerjati ob upoštevanju kumulacije, postopoma zmanjševati odmerek ali povečevati intervale med odmerki zdravila.

Znani so primeri t.i funkcionalna kumulacija, pri kateri se »kopiči« ​​učinek in ne snov. Torej, pri alkoholizmu lahko vse večje spremembe v delovanju osrednjega živčnega sistema povzročijo razvoj delirija tremens. V tem primeru snov (etilni alkohol) hitro oksidira in se ne zadržuje v tkivih. Povzeti so le njegovi nevrotropni učinki. Funkcionalna kumulacija se pojavi tudi pri uporabi zaviralcev MAO.

Pri uporabi različnih zdravil (analgetikov, antihipertenzivov, odvajal itd.) opazimo zmanjšanje učinkovitosti snovi ob njihovi večkratni uporabi - zasvojenost (toleranca 2). Lahko je povezano z zmanjšanjem absorpcije snovi, povečanjem stopnje njene inaktivacije in (ali) povečanjem intenzivnosti izločanja. Možno je, da je zasvojenost s številnimi snovmi posledica zmanjšanja občutljivosti receptorskih tvorb nanje ali zmanjšanja njihove gostote v tkivih.

V primeru zasvojenosti je treba za začetni učinek povečati odmerek zdravila ali eno snov zamenjati z drugo. V slednjem primeru je treba upoštevati, da obstaja navzkrižna zasvojenost na snovi, ki medsebojno delujejo z istimi receptorji (substrati).

Posebna vrsta zasvojenosti je tahifilaksija 3- zasvojenost, ki nastopi zelo hitro, včasih že po prvem zaužitju snovi. Tako efedrin, če se ponavlja v intervalu 10-20 minut, povzroči manjši dvig krvnega tlaka kot pri 1. injekciji.

Pri nekaterih snoveh (običajno nevrotropnih) se z njihovo večkratno uporabo razvije odvisnost od drog (tabela II.5). Kaže se z neustavljivo željo po zaužitju snovi, običajno z namenom izboljšanja razpoloženja, izboljšanja počutja, odpravljanja neprijetnih izkušenj in občutkov, vključno s tistimi, ki se pojavijo ob ukinitvi snovi, ki povzročajo odvisnost od drog. Razlikovati med duševno in fizično odvisnostjo od drog. Kdaj duševna zasvojenost z drogami prenehanje jemanja drog (na primer kokaina, halucinogenih) povzroči samo čustveno

1 Iz lat. kumulacija- povečanje, kopičenje.

2 Iz lat. strpnost- potrpežljivost.

3 Iz grščine. tachys- hitro, filaksa- budnost, zaščita.

Preglednica II.5.Primeri snovi, ki povzročajo odvisnost od drog

nelagodje. Pri jemanju nekaterih snovi (morfij, heroin) se razvije fizična zasvojenost z drogami. To je bolj izrazita stopnja odvisnosti. Odpoved zdravila v tem primeru povzroči resno stanje, ki se poleg nenadnih duševnih sprememb kaže v različnih in pogosto resnih somatskih motnjah, povezanih z disfunkcijo številnih telesnih sistemov, vse do smrti. Ta t.i odtegnitveni sindrom 1, oz deprivacijski pojavi.

Preprečevanje in zdravljenje odvisnosti od drog je resen zdravstveni in socialni problem.

D) INTERAKCIJE ZDRAVIL

V medicinski praksi se pogosto uporablja več zdravil hkrati. Hkrati lahko medsebojno delujejo, spreminjajo resnost in naravo glavnega učinka, njegovo trajanje, pa tudi krepijo ali oslabijo stranske in toksične učinke.

Interakcije z zdravili lahko razvrstimo na naslednji način.

I. Farmakološka interakcija:

1) na podlagi sprememb v farmakokinetiki zdravil;

2) na podlagi sprememb v farmakodinamiki zdravil;

3) temelji na kemični in fizikalno-kemični interakciji zdravil v okolju telesa.

II. farmacevtska interakcija.

Kombinacije različnih zdravil se pogosto uporabljajo za izboljšanje ali združevanje učinkov, uporabnih v medicinski praksi. Na primer, z uporabo nekaterih psihotropnih zdravil v povezavi z opioidnimi analgetiki lahko znatno povečate analgetični učinek slednjih. Obstajajo pripravki, ki vsebujejo antibakterijske ali protiglivične učinkovine s steroidnimi protivnetnimi učinkovinami, ki so prav tako med primernimi kombinacijami. Takih primerov je veliko. Pri kombiniranju snovi pa lahko pride tudi do neugodne interakcije, ki jo označujemo z nezdružljivost zdravil. Inkompatibilnost se kaže v oslabitvi, popolni izgubi ali spremembi narave farmako-

1 Iz lat. abstinenca- abstinenca.

terapevtskega učinka ali povečanih stranskih ali toksičnih učinkov (t.i farmakološka nezdružljivost). To se lahko zgodi pri sočasni uporabi dveh ali več zdravil. Na primer, nezdružljivost zdravil lahko povzroči krvavitev, hipoglikemično komo, epileptične napade, hipertenzivno krizo, pancitopenijo itd. Nezdružljivost je možna tudi med proizvodnjo in shranjevanjem kombiniranih zdravil (farmacevtska nezdružljivost).

Farmakološka interakcija

Farmakološka interakcija je povezana z dejstvom, da ena snov spremeni farmakokinetiko in/ali farmakodinamiko druge snovi. Farmakokinetična vrsta interakcije lahko povezana z moteno absorpcijo, biotransformacijo, transportom, odlaganjem in izločanjem ene od snovi. Farmakodinamični tip interakcije je posledica neposrednega ali posrednega medsebojnega delovanja snovi na ravni receptorjev, ionskih kanalov, celic, encimov, organov ali fizioloških sistemov. Glavni učinek se lahko v tem primeru spremeni kvantitativno (okrepi, oslabi) ali kvalitativno. Poleg tega je možno kemična in fizikalno-kemijska interakcija snovi, če jih uporabljamo skupaj.

Farmakokinetični tip interakcije (tabela II.6) se lahko pojavi že v fazi sesanje snovi, ki se lahko spremenijo iz različnih razlogov. Tako se lahko v prebavnem traktu snovi vežejo z adsorbirajočimi sredstvi (aktivno oglje, bela glina) ali anionskimi izmenjevalnimi smolami (na primer sredstvo za zniževanje lipidov holestiramin), tvorbo neaktivnih kelatnih spojin ali kompleksonov (zlasti antibiotiki tetraciklinske skupine po tem principu medsebojno delujejo z železovimi in kalcijevimi ioni). , magnezij). Vse te možnosti interakcije preprečujejo absorpcijo zdravil in s tem zmanjšujejo njihove farmakoterapevtske učinke. Za absorpcijo številnih snovi iz prebavnega trakta je nujen pH medija. Tako lahko s spremembo reakcije prebavnih sokov bistveno vplivamo na hitrost in popolnost absorpcije šibko kislih in šibko alkalnih spojin. Prej je bilo ugotovljeno, da se z zmanjšanjem stopnje ionizacije poveča lipofilnost takšnih snovi, kar prispeva k njihovi absorpciji.

Spremembe v peristaltiki prebavnega trakta vplivajo tudi na absorpcijo snovi. Tako povečanje črevesne motilitete s holinomimetiki zmanjša absorpcijo srčnega glikozida digoksina, medtem ko antiholinergični atropin, ki zmanjša peristaltiko, spodbuja absorpcijo digoksina. Znani so primeri medsebojnega delovanja snovi na ravni njihovega prehoda skozi črevesno sluznico (na primer barbiturati zmanjšajo absorpcijo protiglivičnega sredstva griseofulvina).

Zaviranje encimske aktivnosti lahko vpliva tudi na absorpcijo. Tako antiepileptik difenin zavira dekonjugacijo folatov in moti absorpcijo folne kisline iz živil. Posledično se razvije pomanjkanje folne kisline.

Nekatere snovi (almagel, vazelinovo olje) tvorijo plast na površini sluznice prebavnega trakta, ki lahko nekoliko ovira absorpcijo zdravil.

Medsebojno delovanje snovi je možno na stopnji njihovega vezava na krvne beljakovine. V tem primeru lahko ena snov izpodrine drugo iz kompleksa z beljakovinami krvne plazme. Tako protivnetna zdravila indometacin in butadion

Preglednica II.6.Primeri farmakokinetičnih interakcij zdravil

sproščajo antikoagulante posrednega delovanja (kumarinska skupina) iz kompleksa z beljakovinami krvne plazme. To poveča koncentracijo proste frakcije antikoagulantov in lahko povzroči krvavitev. Po podobnem principu butadion in salicilati povečajo koncentracijo proste frakcije hipoglikemičnih učinkovin (kot je klorpropamid) v krvi in ​​lahko povzročijo hipoglikemično komo.

Nekatera zdravila lahko medsebojno delujejo na ravni biotransformacija snovi. Obstajajo zdravila, ki povečajo (inducirajo) aktivnost mikrosomskih jetrnih encimov (fenobarbital, difenin, griseofulvin itd.). V ozadju delovanja slednjega poteka biotransformacija številnih snovi intenzivneje, kar zmanjša resnost in trajanje njihovega učinka (kot tudi samih induktorjev encimov). Vendar se v kliničnih pogojih to precej jasno pokaže šele, ko se induktorji encimov uporabljajo v velikih odmerkih in dovolj dolgo.

Možna je tudi interakcija zdravil, povezana z zaviralnim učinkom na mikrosomske in nemikrosomske encime. Tako je znan zaviralec ksantin oksidaze - zdravilo proti protinu alopurinol, ki poveča toksičnost protitumorske učinkovine merkaptopurina (poveča njegov zaviralni učinek na hematopoezo). Teturam, pri-

spremeni pri zdravljenju alkoholizma, zavira aldehid dehidrogenazo in z motenjem presnove etilnega alkohola poveča njegove toksične učinke.

vzrejazdravil se lahko bistveno spremenijo tudi s kombinirano uporabo substanc. Prej je bilo ugotovljeno, da je reabsorpcija šibko kislih in šibko alkalnih spojin v ledvičnih tubulih odvisna od vrednosti pH primarnega urina. S spreminjanjem njegove reakcije je mogoče povečati ali zmanjšati stopnjo ionizacije snovi. Nižja kot je ionizacija, večja je lipofilnost snovi in ​​intenzivnejša je njena reabsorpcija v ledvičnih tubulih. Seveda se bolj ionizirane snovi slabo reabsorbirajo in bolj izločajo z urinom. Za alkalinizacijo urina se uporablja natrijev bikarbonat, za zakisanje pa amonijev klorid (obstajajo tudi druga zdravila s podobnim učinkom). Pri kombinirani uporabi zdravil je lahko moteno njihovo izločanje v ledvičnih tubulih. Probenecid torej zavira izločanje penicilinov v ledvičnih tubulih in s tem podaljša njihovo antibakterijsko delovanje.

Upoštevati je treba, da se lahko pri medsebojnem delovanju snovi njihova farmakokinetika spremeni na več stopnjah hkrati (na primer barbiturati vplivajo na absorpcijo in biotransformacijo neodikumarina).

Farmakodinamični tip interakcije odraža interakcijo snovi na podlagi značilnosti njihove farmakodinamike (tabela II.7). Če se interakcija izvaja na ravni receptorjev, potem gre predvsem za agoniste in antagoniste različnih vrst receptorjev (glej zgoraj). V tem primeru lahko ena spojina okrepi ali oslabi učinek druge. Kdaj sinergija 1 interakcijo snovi spremlja povečanje končnega učinka.

Preglednica II.7.Primeri farmakodinamičnih interakcij zdravil

1 Iz grščine. sinergos- skupno delovanje.

Nadaljevanje tabele.

Sinergizem zdravil se lahko kaže s preprostim seštevanjem ali potenciranjem učinkov. Seštevek (aditivni 1) učinek opazimo s preprostim seštevanjem učinkov vsake od komponent (tako na primer medsebojno delujejo anestetiki). Če pri vnosu dveh učinkovin skupni učinek preseže (včasih bistveno) vsoto učinkov obeh učinkovin, to kaže na potenciranje (npr. antipsihotiki potencirajo učinek anestetikov).

Sinergizem je lahko neposreden (če obe spojini delujeta na isti substrat) ali posreden (z različno lokalizacijo delovanja).

Sposobnost ene snovi, da do neke mere zmanjša učinek druge, se imenuje antagonizem. Po analogiji s sinergijo je neposreden

1 Iz lat. additio- dodatek.

ali posredni antagonizem (za naravo interakcije na ravni receptorjev glej zgoraj).

Poleg tega se razlikuje tako imenovani sinergoantagonizem, pri katerem se nekateri učinki kombiniranih snovi povečajo, drugi pa oslabijo. Tako se v ozadju α-blokatorjev zmanjša stimulativni učinek adrenalina na α-adrenergične receptorje krvnih žil, na β-adrenergične receptorje pa postane bolj izrazit.

Kemične in fizikalno-kemijske interakcije snovi v telesnih medijih se najpogosteje uporabljajo v primerih predoziranja ali akutne zastrupitve z zdravili. Tako je bila že omenjena sposobnost adsorbentov, da zavirajo absorpcijo snovi iz prebavnega trakta. V primeru prevelikega odmerjanja antikoagulanta heparina predpišemo njegov antidot protamin sulfat, ki heparin inaktivira zaradi elektrostatične interakcije z njim. To so primeri fizikalno-kemijskih interakcij.

Ilustracija kemijske interakcije je tvorba kompleksonov. Tako kalcijeve ione veže dinatrijeva sol etilendiamintetraocetne kisline (trilon B; Na 2 EDTA), svinec, živo srebro, kadmij, kobalt, uranovi ioni - tetacin-kalcij (CaNa 2 EDTA), baker, živo srebro, svinec, železo, kalcijevi ioni - penicilamin .

Tako so možnosti farmakološkega medsebojnega delovanja snovi zelo raznolike (glej tabeli II.6 in II.7).

Farmacevtska interakcija

Obstajajo lahko primeri farmacevtske nezdružljivosti, v katerih med proizvodnjo zdravil in (ali) njihovim skladiščenjem, pa tudi pri mešanju v eni brizgi, sestavine mešanice medsebojno delujejo in pride do takšnih sprememb, zaradi katerih zdravilo postane neprimeren za praktično uporabo. Istočasno se farmakoterapevtska aktivnost, ki je bila prej prisotna v začetnih sestavinah, zmanjša ali izgine. V nekaterih primerih se pojavijo nove, včasih neugodne (toksične) lastnosti.

Učinek zdravil je v veliki meri odvisen od njihovega odmerka.

Odmerek(dosis, intake, serving) je količina zdravila, vbrizganega v telo. Zato je potrebno pravilno določiti odmerek. S povečanjem odmerka se učinek praviloma poveča do določenega maksimuma.

Odvisno od odmerka zdravila se lahko spremenijo hitrost razvoja učinka, njegovo trajanje, resnost in včasih narava delovanja. Torej, kalomel deluje v majhnih odmerkih kot holeretik, v srednjih odmerkih kot diuretik, v velikih odmerkih kot odvajalo. Zato z naraščajočimi odmerki ne prihaja le do kvantitativnih sprememb.

Odmerjanje zdravil je treba izvajati ob upoštevanju načina dajanja, vrste, starosti živali, značilnosti predpisanega sredstva, bolnikovega stanja in namena predpisovanja zdravila. Zdravila se dozirajo v enotah teže (g, mg, mcg), prostorninskih enotah (ml, kapljice) in enotah aktivnosti (ME - mednarodna enota).

Glede na namen uporabe je običajno razlikovati med:

stimulacijski odmerki;

profilaktični odmerki;

terapevtski (terapevtski) odmerki (odmerki, katerih uporaba povzroči terapevtski učinek).

Terapevtski odmerki glede na moč delovanja so:

prag;

maksimum.

Mejni odmerek imenujemo manjši odmerek, ki povzroči učinek, značilen za to zdravilo.

Največji (ali najvišji) odmerek imenovan tipični mejni odmerek, ki daje terapevtski učinek in je sprejet v farmakopeji.

Zdravniki običajno delajo s povprečnimi terapevtskimi odmerki. Vrednost teh odmerkov je običajno 1/3 ali 1/2 največjega terapevtskega odmerka.

Tukaj so tudi:

Toksični odmerki- odmerki, ki povzročajo sliko zastrupitve.

Letalni ali smrtni odmerki, torej doze, ki povzročijo smrt organizma.

Skozi celoten študij nas bodo zanimale predvsem terapevtske doze, torej doze, ki dajejo terapevtski učinek. Poznavanje toksičnih in smrtnih doz je velikega pomena v boju proti zastrupitvam.

Da bi zagotovili visoko koncentracijo zdravila in dosegli hiter terapevtski učinek, ga dajemo v tako imenovanem udarnem odmerku. Udarni odmerek presega največji terapevtski odmerek. Predpisano je za prvo dajanje zdravil (antibiotikov, sulfonamidov itd.). Nato se zdravila dajejo v srednjih odmerkih.

Prav tako je običajno razlikovati med enkratnimi (pro dosi), dnevnimi (pro die), delnimi in tečajnimi odmerki.

enkratni odmerek je količina uporabljenega zdravila na odmerek. Pri številnih patoloških stanjih je potrebno dolgo časa vzdrževati terapevtsko koncentracijo zdravila v krvi, zato se določijo dnevni odmerki.

Dnevni odmerek- količino zdravila, ki jo je treba vzeti čez dan.

Delni odmerek je uporaba enega odmerka v več odmerkih.

tečajna naloga odmerek - količina zdravila, potrebna za zdravljenje določene bolezni.

Tečajni terapevtski odmerki pomagajo določiti potrebno količino zdravila za potek zdravljenja.

Varnost uporabe vsakega zdravila je mogoče označiti s konceptom širine farmakološkega delovanja.

Širina farmakološkega delovanja je razpon med minimalnimi terapevtskimi in minimalnimi toksičnimi odmerki. Ta vrednost je za različna zdravila različna in večja kot je, varnejše je zdravilo. Na primer, širina farmakološkega delovanja tiopentala = 1,7, medtem ko je za predion 7,0. Obe snovi sta neinhalacijski anestetiki. Seveda je predion manj nevaren kot tiopental.

Pri izbiri odmerka zdravila je pomembno poznati terapevtski indeks njegovega delovanja.

pod terapevtskim indeksom se nanaša na razmerje med odmerkom, ki povzroči smrt 50 % živali (LD 50), in povprečnim odmerkom (ED 50), ki povzroči določen farmakološki učinek. Z velikim terapevtskim indeksom delovanja zdravila je lažje izbrati odmerek, poleg tega se neželeni stranski učinki manifestirajo v manjši meri. Višji kot je terapevtski indeks, varnejše je zdravilo. Na primer, terapevtski indeks benzilpenicilina je nad 100, medtem ko je za digitoksin 1,5-2.

Za različne načine dajanja zdravil je sprejeto naslednje razmerje odmerkov: znotraj 1, rektalno 1,5-2, pod kožo 1/3-1/2, intramuskularno 1/3-1/2, intravensko 1/4 odmerka ( ne smemo pozabiti, da so ta razmerja zelo relativna.

Ob upoštevanju vrste živali in njihove žive teže je bilo določeno razmerje odmerkov: krave (500 kg) 1, konji (500 kg) 1,5, ovce (60 kg) 1/5-1/4, prašiči (70 kg). ) 1/6- 1/5, psi (12 kg) 1/10.