Гормон эритропоэтин регулирует образование электроцитов (красных кровяных телец), что синтезируются в стволовых клетках костного мозга. Производят это биологически активное вещество почки и в значительно меньшей степени печень, а на его выработку влияет концентрация кислорода в крови: когда его уровень начинает понижаться, количество эритропоэтина повышается и прекращает увеличиваться, как только организм насыщается кислородом.
Эритроэпин считается физиологическим стимулятором эритропоэза (именно так называют один из процессов кроветворения). Выработка его начинается сразу, как только к тканям организма кислород начинает поступать в излишне малом количестве (переносит его в основном сложный железосодержащий белок гемоглобин).
Стоит заметить, что роль кислорода чрезвычайно важна, поскольку именно при его участии вырабатывается необходимая для жизнедеятельности организма энергия. Он принимает участие в окислительных процессах, а также в различных обменных реакциях, в том числе в синтезе холестерина, желчных кислот, стероидных гормонов, биологически активных продуктов обмена аминокислот. Также его присутствие необходимо для обезвреживания ядов, токсинов, лекарств.
Если в крови количество кислорода понижается и не восстанавливается, возникает гипоксия, что приводит к нарушениям биохимических процессов тканевого дыхания. Особенно страдают мышцы сердца, центральная нервная система, почки и печень.
Чтобы не допустить необратимых последствий, почки в ответ на кислородное голодание или ишемию (нарушение кровообращения) для стимуляции эритропоэза производят эритроэпин. Гормон, поступив в кровь, активизирует превращение ретикуляцитов в красные кровяные тельца. В результате кроветворение возрастает, а в кровь выбрасывается большее количество эритроцитов.
В результате повышается уровень кислорода в крови, что приводит к улучшению питанию клеток, соответственно, делает организм более выносливым. Кроме того, под воздействием эритропоэтина повышается системное артериальное давление, а за счет возрастания эритроцитарной массы увеличивается вязкость крови.
Также почки увеличивают выработку гормона при кровопотерях, любых формах малокровия, при недостаточном кровоснабжении почек. Концентрация эритроэпина в крови может повыситься под воздействием глюкокортикоидов. Так называют гормоны, что производит кора надпочечников, выработка которых увеличивается при стрессовых ситуациях. Повышение эритропоэтина в этом случае приводит к увеличению количества гемоглобина и кислород-снабжающей способности крови во время стресса.
Ещё одно влияние на кровь гормона состоит в том, что под его воздействием костный мозг увеличивает употребление железа, меди, витаминов В9, В12. Это приводит к уменьшению этих элементов в плазме крови, а также к понижению транспортных белков: феритина, который отвечает за хранение железа в организме, и транскобаламина (В12). Поэтому надо заботиться о своем рационе и следить за тем, чтобы в организм ежедневно поступало нужное количество витаминов и минералов.
Выше и ниже нормы
Концентрация эритропоэтина в крови здоровой женщины колеблется от 8 до 30 МЕ/л, у мужчин эти показатели составляют от 5,6 до 28,9 МЕ/л. Отклонения от нормы заставляют врача насторожиться и назначить дополнительное обследование для определения причины.
Например, если уровень эритропоэтина повышен, а число эритроцитов, понижено (это при том, что гормон способствует их выработке), это говорит о развитии малокровия (анемии), которое спровоцировало угнетение функции костного мозга. Если при анемии анализы показали пониженное количество гормона, это свидетельствует о том, что почки синтезируют его выработку меньше нормы.
Кроме сопоставления этих анализов, на повышение или понижение эритропоэтина оказывают гормоны и окружающая среда. Например, высокая концентрация в крови эстрогенов снижает выработку эритропоэтина, тогда как гормоны щитовидки, соматропин, тестостерон, простагландины, глюкокортикоиды – повышают. Также эритропоэтин повышается из-за курения, низкого парциального давления воздуха, пребывание в высокогорье.
Пониженное количество эритропоэтина свидетельствует о проблемах с почками, прежде всего о хронической почечной недостаточности (поэтому люди с этим недугом страдают от анемии). Также говорит о недуге полицитемия. Так называется злокачественная опухоль, характеризующаяся разрастанием всех клеточных элементов костного мозга.
Повышенное содержание эритропоэтина делает кровь более густой, закупоривает мелкие сосуды, приводит к нарушению кровоснабжения головного мозга и сердца, что чрезвычайно опасно для жизнедеятельности организма. Превышение нормы может свидетельствовать о следующих заболеваниях костной системы:
- кровопотери;
- различные формы анемии;
- чистая аплазия красного костного мозга – костный мозг вырабатывает лейкоциты и тромбоциты в пределах нормы, эритроциты – ниже допустимых пределов;
- начальный этап миелодиспластического синдрома – заболевание характеризуется диспластическими изменениями в костном мозге, в сочетании с нехваткой одного или нескольких видов клеток крови, способно перерасти в острый лейкоз;
- лейкоз.
Ещё одной причиной повышенного содержания гормона является болезни почек, которые и производят эритропоэтин. Прежде всего, число вещества увеличивается при нарушении кровоснабжения почек из-за шока, мочекаменной болезни, поликистозе почек, сужении почечной артерии.
Некоторые недуги, что провоцируют повышение эритропоэтина, вызывают уменьшение насыщения крови кислородом. Это пороки сердца, застойная сердечная недостаточность, а также различные заболевания легких. Среди них – хронический бронхит, пневмокониоз (неизлечимые заболевания легких, спровоцированные продолжительным вдыханием производственной пыли), хроническая обструктивная болезнь легких, характеризующаяся ограничением воздушного потока в дыхательных путях.
Повышение эритропоэтина в крови также может сигнализировать о наличии доброкачественного или злокачественного образования. Это может быть злокачественная опухоль центральной нервной системы, известная как гемангиобластома. Также возрастает концентрация гормона при опухолях почек и феохромоцитоме (опухоль в той части коры надпочечников, что отвечает за синтез гормонов адреналина и норадреналина).
Допинг в спорте
Ещё одной причиной, по которой может быть обнаружено повышенное количество гормона, является использование искусственного эритропоэтина в спорте в качестве допинга. Поскольку под воздействием гормона увеличивается количество эритроцитов, кровь начинает более интенсивно поступать ко всем клеткам организма, насыщая их питательными элементами, а также заряжая энергией.
Особенно популярен препарат с аналогом гормона в видах спорта, где требуется аэробная выносливость – способность человека на протяжении продолжительного времени делать работу умеренной интенсивности при функционировании всей мышечной системы и быстро восстанавливаться после завершения деятельности.
Кислород при этом виде деятельности необходим для преобразования углеводов в энергию, при особо длительных нагрузках организм для этого задействует белки и жиры. К таким видам спорта относят велоспорт, бег на длинные и средние дистанции, лыжные гонки.
Но в применении аналога гормона есть и негативная сторона: рекомбинантный эритропоэтин в повышенных количествах истощает силы организма, нарушает его работу и способно привести к смерти. Поэтому после нескольких смертельных случаев среди велосипедистов, препарат был классифицирован в 1990 как допинг, после чего эритропоэтин в спорте был запрещен.
Спортсмены, которые после запрета продолжали употреблять его – дисквалифицировались. Именно это случилось в 2012 году с всемирно известным велогонщиком Лэнсом Армстронгом: обнаружив, что он принимал допинг и распространял его среди спортсменов, спортсмен был пожизненно дисквалифицирован и лишен всех наград, что завоевал с 1998 года.
Определить наличие в организме альфа эритропоэтина непросто, поскольку он очень схож с естественным гормоном. Препарат получен методом генной инженерии совпадает с природным эритропоэтином по составу аминокислот, но имеет отличия в структуре глюкозных элементов.
Поэтому антидопинговые лаборатории применяют разные методы выявления допинга в крови. Например, в велосипедном спорте ввели ограничение на допустимый уровень гемоглобина, который отвечает за перенос кислорода к клеткам.
Если во время допинг-контроля количество гемоглобина в крови превышает норму, велосипедист от соревнований отстраняется. Нельзя отрицать тот факт, что это очень субъективный показатель, во многом зависящий от индивидуальных особенностей организма, и гемоглобин выше нормы не всегда свидетельствует о применении запретного препарата.
Эффективное лечение
Аналог эритропоэтина производят многие фармацевтические компании в пяти видах: альфа, бета, омега, ретард, тета. Альфа и бета являются более ранними препаратами, наиболее эффективным считается тета гормон: он наименее аллергенный, и имеет лучшую очистку. Больше остальных аналогов от человеческого гормона отличается эритропоэтин омега, поэтому при проверке на допинг обнаружить его легче остальных.
Препараты, что содержат эритропоэтин, выпускают различные компании, поэтому они по эффекту довольно сильно отличаются друг от друга. Из-за этого при переходе с одного препарата на другой, нужно изучить инструкцию по применению. Если использовать рекомбинантный эритропоэтин согласно инструкции и предписаний врача, можно добиться хороших результатов при лечении многих недугов, среди них:
- хроническая почечная недостаточность;
- злокачественные опухоли;
- СПИД;
- трансплантация тканей и органов;
- аутодонорство – процесс сдачи и консервации крови больного перед плановой операцией, в процессе которой возможны кровопотери;
- пред-и после родовой период без аутодонорства;
- различные формы анемии;
- при отказе от переливания донорской крови.
Применяя препараты эритропоэтина, необходимо учитывать, что даже малейшая доля гормона оказывает на организм огромное влияние, поскольку влияет на изменения в скорости синтеза этого вещества. Перед применением эритропоэтина альфа, бета и других препаратов нужно не только внимательно придерживаться указаний врача, но и тщательно изучить инструкцию по применению.
Инструкция предусматривает подкожное и внутривенное введение альфа эритропоэтина. Целью применения лекарства является достижение уровня объема кровяных клеток в крови от 30 до 35 % и гемоглобина от 110 до 120 г/л (не выше). Кровь для контроля сдавать при терапии альфа эритропоэтином нужно раз в неделю.
Если есть необходимость увеличения дозы, инструкция допускает делать это не чаще раза в полмесяца, при каждом недуге есть своя максимальная доза в неделю, которую не рекомендуется превышать. На завершающем этапе лечения дозу постепенно уменьшают. При применении указанной в инструкции дозировки альфа эритропоэтина нужно учитывать, что использование других препаратов может предусматривать норму применения.
Если анализы показали, что эритропоэтин в течение четырех недель возрос более чем на 20 г/л, дозу альфа эритропоэтина, согласно инструкции, нужно уменьшить. При наличии у больного повышенного артериального давления, сердечно-сосудистых заболеваний, а также недугов, связанных с нарушением мозгового кровообращения из-за повреждения церебральных сосудов головного мозга, эритропоэтин-аналог нужно назначать с осторожностью.
При применении альфа эритропоэтина надо быть готовым к тому, что через два месяца после того, как уровень гемоглобина окажется в норме, анализ может показать нехватку железа, фолиевой кислоты, витамина В12. Это легко откорректировать с помощью витаминно-минерального комплекса.
В 1 мл раствора для подкожного и внутривенного введения содержится 500 МЕ или 2000 МЕ эпоэтина бета .
Форма выпуска
1 мл раствора в стеклянной ампуле; 5 ампул в контурной упаковке; 1 или 2 упаковки в пачке из бумаги.
Фармакологическое действие
Стимулирующее действие на гемопоэз .
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
– это очищенный гликопротеин , рекомбинантный аналог природного Эритропоэтина человека, который представляет собой фактор роста гематопоэза . Произведен благодаря генно-инженерным методам.
Увеличивает количество ретикулоцитов, активирует синтез в эритроцитах . Не влияет на лейкопоэз . Считается, что препарат взаимодействует с эритропоэтиновыми рецепторами на стенках клеток.
Фармакокинетика
После введения подкожно наибольшая концентрация в регистрируется через 14-26 часов. Время полувыведения составляет 15-26 часов, при внутривенном введении – до 12 часов.
Показания к применению
- Для увеличения количества крови для последующей аутотрансфузии , чтобы избежать гемотрансфузии донорской крови.
- Тяжелая анемия на фоне хронического типа.
- Анемия при болезнях костного мозга и ряде хронических заболеваний ( , миелодиспластических заболеваниях, онкологических болезнях ).
- Предупреждение анемии у недоношенных детей (до 34-й недели) с массой тела при рождении 0,75-1,5 кг.
Противопоказания
(не поддающаяся контролю), или в предшествующем лечению месяце, в прошлом, нестабильная , к эпоэтину бета.
Побочные действия
- Явления со стороны нервной системы: , боль в голове, спутанность сознания.
- Явления со стороны системы кровообращения: гипертонический криз, артериальная гипертония.
- Аллергические реакции: сыпь, реакции анафилактоидного типа.
- Явления со стороны свертывания крови и действие на анализ крови: тромботические осложнения, тромбоцитоз.
- Явления со стороны метаболизма: гиперкалиемия.
Инструкция по применению (Способ и дозировка)
Инструкция на Эритропоэтин советует разрабатывать схему лечения индивидуально в зависимости от степени анемии , состояния больного и вида болезни.
Возможно внутривенное и подкожное введение. Первоначальная доза составляет 50-150 МЕ на килограмм веса, рекомендуемая кратность введения – через день.
Передозировка
При передозировке могут возникать эффекты, характерные для высокой степени активности действующего вещества. При очень высоком содержании возможно произведение флеботомии . Применяется симптоматическое лечение.
Взаимодействие
Препараты, активирующие кроветворение (препараты железа и другие) могут усиливать действие эпоэтина бета на гемопоэз .
Условия продажи
Возможно приобрести только по рецепту.
Условия хранения
- Хранить в темном месте.
- Хранить в диапазоне температур 2-8 градусов.
- Беречь от детей.
- Не замораживать.
Срок годности
Три года.
Особые указания
Советуется с осторожностью использовать средство при тромбоцитозе, печеночной или сосудистой недостаточности , при злокачественных онкологических заболеваниях , у пациентов с нефросклерозом.
Эффективность терапии уменьшается при недостатке железа в организме, а также при инфекционно-воспалительных поражениях или гемолизе .
Во время лечения советуется воздерживаться от управления мобильными механизмами и автотранспортом.
Аналоги Эритропоэтина
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:Другие препараты Эритропоэтина (аналоги): Веро-Эпоэтин, Эпотал, Эпостим, Эпоэтин, Эритростим, Эритростим, Шанпоэтин, Гемакс, Бинокрит, Вепокс.
При беременности и лактации
В данные периоды возможен прием препаратов эпоэтина бета при наличии строгих показаний.
Лекарственная форма: раствор для внутривенного и подкожного введения Состав:1 мл раствора содержит:
Действующее вещество:
Рекомбинантный эритропоэтин человека 500
ME или 2000 ME.Вспомогательные вещества:
Альбумина раствор 10 % (в пересчете на сухой альбумин) - 2,5 мг.
Буфер изотонический цитратный: натрия цитрат -5,8 мг, натрия хлорид -5,84 мг, кислота лимонная - 0,057 мг, вода для инъекций - до 1 мл.
Описание:Прозрачная бесцветная жидкость
Фармакотерапевтическая группа: гемопоэза стимулятор АТХ:B.03.X.A Прочие стимуляторы гемопоэза
Фармакодинамика:Эпоэтин бета - гликопротеид, специфически стимулирующий эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Рекомбинантный синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий человеческий эритропоэтин. По своему составу, биологическим
и иммунологическим свойствам идентичен природному эритропоэтину человека. Введение эпоэтина бета приводит к повышению гемоглобина и гематокрита, улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее выраженный эффект от применения эпоэтина бета наблюдается при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью. В очень редких случаях, при длительном применении эритропоэтина для терапии анемических состояний может наблюдаться образование нейтрализующих антител к эпоэтину бета с развитием парциальной красноклеточной аплазии или без неё. Фармакокинетика:При внутривенном введении Эритропоэтина у здоровых лиц и больных с уремией период полувыведения составляет 5-6 ч. При подкожном введении Эритропоэтина его концентрация в крови нарастает медленно и достигает максимума в период от 12 до 28 ч после введения, период полувыведения составляет 13-28 ч. При внутривенном введении период полувыведения составляет 4-12 ч. Биодоступность Эритропоэтина при подкожном введении составляет 25-40 %.
Показания:Лечение анемии почечного генеза у больных хронической почечной недостаточностью, в т.ч. находящихся на диализе.
Профилактика и лечение анемии у взрослых больных с солидными опухолями, получающих химиотерапию препаратами платины, которые могут вызвать анемию ( 75 мг/м2 на цикл, 350 мг/м2 на цикл).
Лечение анемии у взрослых больных миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности и хроническим лимфоцитарным лейкозом, получающих противоопухолевую терапию, при относительной недостаточности эндогенного эритропоэтина (она определяется как концентрация эритропоэтина в сыворотке, непропорционально низкая относительно степени анемии).
Увеличение объема донорской крови, предназначенной для последующей аутотрансфузии. При этом преимущества применения эпоэтина бета нужно соотнести с повышением риска тромбоэмболий при его применении. Больным с умеренной анемией (уровень гемоглобина 100-130 г/л или гематокрита 30-39 %, без дефицита железа) препарат назначают только в том случае, если получить достаточное количество консервированной крови не представляется возможным, а плановое крупное оперативное вмешательство может потребовать большого объема крови (>4 единиц для женщин или >5 единиц для мужчин).
Профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с массой тела 750- 1500 г, до 34 недели беременности.
Противопоказания:Повышенная чувствительность к препарату или его компонентам, парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эпоэтином бета, неконтролируемая артериальная гипертензия, невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии, инфаркт миокарда в течение месяца после события, нестабильная стенокардия или повышенный риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий в рамках преддепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями, порфирия.
С осторожностью: у больных с тромбозом (в анамнезе), со злокачественными новообразованиями, с серповидноклеточной анемией, с умеренной анемией без дефицита железа, с тромбоцитозом, с рефрактерной анемией, эпилепсией, хронической печеночной недостаточностью, нефросклерозом, у больных с массой тела менее 50 кг для увеличения объема донорской крови для последующей аутотрансфузии Беременность и лактация:Так как достаточного опыта применения эритропоэтина при беременности и в период грудного вскармливания у человека нет, Эритропоэтин следует назначать только в том случае, если ожидаемые преимущества от его применения превышают возможный риск для плода и матери.
Способ применения и дозы:Лечение анемии у больных с хронической почечной недостаточностью,
П/к или в/в. При в/в введении раствор следует вводить в течение 2 минут, больным на гемодиализе - через артериовенозный шунт в конце сеанса диализа. Больным, не находящимся на гемодиализе, предпочтительно вводить препарат п/к, во избежание пункции периферических вен.
Цель лечения - достижение уровня гематокрита, равного 30-35 %, или устранение необходимости переливания крови. Еженедельное возрастание гематокрита не должно превышать 0,5 %. Не следует превышать его уровень в 35 %. У больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями еженедельное возрастание гематокрита и его целевые показатели следует определять индивидуально, в зависимости от клинической картины. Для некоторых больных оптимальный показатель гематокрита - ниже 30 %.
Лечение Эритропоэтином проводится в 2 этапа:
Начальная терапия (стадия коррекции).
При п/к введении начальная доза составляет 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При недостаточном повышении гематокрита (менее 0,5 % в неделю) дозу можно увеличивать ежемесячно на 20 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Суммарную недельную дозу можно делить также на ежедневные введения в меньших дозах или вводить за один прием.При в/в введении препарата начальная доза составляет 40 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. При недостаточном увеличении гематокрита через месяц дозу можно увеличить до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если возникает необходимость в дальнейшем повышении дозы, ее следует увеличивать на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с месячным интервалом. Независимо от способа введения высшая доза - не более 720 МЕ/кг массы тела в неделю.
Поддерживающая терапия.
Для поддержания гематокрита на уровне 30-35 %, сначала дозу следует уменьшить наполовину от дозы в предыдущей инъекции. Впоследствии поддерживающую дозу подбирают индивидуально, с интервалом в 1-2 нед. При п/к введении недельную дозу можно вводить однократно или за 3-7 введений в неделю.
У детей доза зависит от возраста (как правило, чем меньше возраст ребенка, тем более высокие дозы эпоэтина бета ему требуются). Однако, поскольку предсказать индивидуальный ответ не представляется возможным, начинать целесообразно с рекомендованного режима.
Лечение Эритропоэтином проводится, как правило, пожизненно. При необходимости его можно прервать в любое время.
Профилактика анемии у недоношенных новорожденных.
П/к в дозе 250 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю. Лечение эпоэтином бета должно начинаться как можно раньше, предпочтительно с 3 дня жизни и продолжаться 6 нед.
Профилактика и лечение анемии у больных с солидными опухолями.
П/к, разделяя недельную дозу на 3-7 введений.
Больным с солидными опухолями, получающим химиотерапию препаратами платины, лечение Эритропоэтином показано при уровне гемоглобина до начала химиотерапии не выше 130 г/л. Начальная доза - 450 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается недостаточно, дозу следует удвоить. Продолжительность лечения - не более 3 нед после окончания химиотерапии.
Если во время первого цикла химиотерапии уровень гемоглобина, несмотря на лечение эпоэтином бета, снижается более чем на 10 г/л, дальнейшее применение препарата может быть неэффективно.
Следует избегать повышения гемоглобина более чем на 20 г/л в месяц или до уровня выше 140 г/л. При возрастании гемоглобина более чем на 20 г/л в месяц дозу эпоэтина бета необходимо снизить на 50 %. Если уровень гемоглобина превышает 140 г/л, препарат отменяют до тех пор, пока он не снизится до уровня <120 г/л, а затем возобновляют терапию в дозе, наполовину меньшей предшествующей недельной.
Лечение анемии у больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом.
У больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом обычно отмечается недостаточность эндогенного эритропоэтина. Ее диагностируют по соотношению между степенью анемии и недостаточной концентрацией эритропоэтина в сыворотке.
Относительная недостаточность эритропоэтина имеет место:
| При уровне гемоглобина, г/л | Концентрация эритропоэтина в сыворотке, МЕ/мл |
| > 90 <100 | < 100 |
| > 80 < 90 | <180 |
| <80 | <300 |
Вышеуказанные параметры следует определять не ранее чем через 7 дней после последней гемотрансфузии и последнего цикла цитотоксической химиотерапии.
Препарат вводят п/к; недельную дозу можно разделить на 3 или 7 введений. Рекомендованная начальная доза - 450 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 4 нед уровень гемоглобина повышается не менее чем на 10 г/л, лечение продолжают в той же дозе. Если через 4 нед гемоглобин повышается менее чем на 10 г/л, можно увеличить дозу до 900 МЕ/кг массы тела в неделю. Если через 8 нед лечения уровень гемоглобина не повысился хотя бы на 10 r /л, положительный эффект маловероятен, и препарат следует отменить.
Клинические исследования показали, что при хроническом лимфоцитарном лейкозе реакция на терапию эпоэтином бета наступает на 2 нед позже, чем у больных с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой и солидными опухолями. Лечение следует продолжать до 4 нед после окончания химиотерапии.
Высшая доза не должна превышать 900 МЕ/кг массы тела в неделю.
Если за 4 недели лечения уровень гемоглобина возрастает более чем на 20 г/л, дозу Эритропоэтина следует уменьшить наполовину. Если уровень гемоглобина превышает 140 г/л, лечение препаратом нужно прервать до снижения его до величины <130 г/л, после чего терапию возобновляют в дозе, наполовину меньшей предшествующей недельной. Лечение следует возобновлять только в том случае, если наиболее вероятной причиной анемии является недостаточность Эритропоэтина.
Подготовка больных к взятию донорской крови для последующей аутогемотрансфузии.
В/в или п/к два раза в неделю на протяжении 4 нед. В тех случаях, когда показатель гематокрита у больного (>33%) позволяет осуществить забор крови, вводят в конце процедуры. На протяжении всего курса лечения гематокрит не должен превышать 48%.
Дозу препарата определяет врач-трансфузиолог и хирург индивидуально, в зависимости от того, какой объем крови будет взят у больного и от его эритроцитарного резерва. Объем крови, который будет взят у больного, зависит от предполагаемой кровопотери, имеющихся в наличии методик консервации крови и общего состояния больного; он должен быть достаточным для того, чтобы избежать переливания крови от другого донора. Объем крови, который будет взят у больного, выражается в единицах (одна единица эквивалентна 180 мл эритроцитов).
Возможность донорства зависит, главным образом, от объема крови у данного пациента и исходного гематокрита. Оба показателя определяют эндогенный эритроцитарный резерв, который можно рассчитать по следующей формуле:
эндогенный эритроцитарный резерв = объем крови (мл) х (гематокрит - 33): 100
женщины: объем крови (мл) = 41 (мл/кг) х масса тела (кг) + 1200 (мл)
мужчины: объем крови (мл) = 44 (мл/кг) х масса тела (кг) + 1600 (мл) (при массе тела >45 кг).
Показание к применению Эритропоэтина и его разовая доза определяются по номограммам, исходя из требуемого объема донорской крови и эндогенного эритроцитарного резерва.
Высшая доза - при в/в введении не более 1600 МЕ/кг массы тела в неделю; при п/к введениии - 1200 МЕ/кг массы тела в неделю.
Побочные эффекты:Нежелательные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией: часто (>1 %, <10%); нечасто (>0,1 %, <1 %); редко (>0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %), включая отдельные сообщения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
у больных анемией с хронической почечной недостаточностью наиболее часто - повышение артериального давления (АД) или усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, особенно в случае быстрого повышения гематокрита. В этом случае рекомендуется назначать медикаментозную антигипертензивную терапию, при отсутствии эффекта рекомендуется временно прервать терапию эпоэтином бета. У отдельных больных (в т.ч. с ранее нормальным или низким АД) - гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головные боли, спутанность сознания, чувствительные и двигательные нарушения - нарушения речи, походки, вплоть до тонико-клонических судорог), требующих неотложной врачебной помощи и интенсивной терапии. Особое внимание следует обратить на внезапно возникающие мигренеподобные боли.У больных с солидными опухолями, миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом редко могут отмечаться головные боли, повышение АД, которое может быть купировано назначением ЛС.
Со стороны органов кроветворения: у больных почечной недостаточностью и анемией может возникнуть дозозависимое увеличение числа тромбоцитов (не выходящее за пределы нормы и исчезающее при продолжении терапии) особенно после в/в введения. Очень редко развивается тромбоцитоз. Из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина во время гемодиализа. При неадекватной гепаринизиции возможна закупорка диализной системы. Может развиться тромбоз шунтов, особенно у больных с тенденцией к гипотензии или с осложнениями артериовенозной фистулы (например стеноз, аневризма и др.). В подобных ситуациях рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика тромбозов (ацетилсалициловой кислотой).
В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита снижается содержание ферритина в сыворотке. В отдельных случаях у больных уремией - повышение уровней калия и фосфатов в сыворотке.
У некоторых больных с солидными опухолями, миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами или хроническим лимфоцитарным лейкозом отмечается снижение сывороточных показателей обмена железа. Клинические исследования показали, что частота тромбоэмболий у онкологических больных при лечении Эритропоэтином несколько выше, чем в отсутствие такой терапии или при использовании плацебо; однако четкой причинной связи с препаратом не установлено.
У недоношенных новорожденных в большинстве случаев отмечается снижение содержания ферритина в сыворотке, может отмечаться небольшое увеличение числа тромбоцитов, особенно на 12-14 день жизни.
У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей аутотрансфузии и получающих , отмечается увеличение числа тромбоцитов, как правило, не выходящее за пределы нормы, и более высокая частота тромбоэмболических осложнений, хотя их причинная связь с применением препарата не установлена.
Прочие: редко - кожные аллергические реакции в виде сыпи, зуда, крапивницы или реакции в месте инъекции. Описаны отдельные случаи анафилактоидных реакций. Однако в контролируемых клинических исследованиях частота реакций повышенной чувствительности не увеличивалась.
В отдельных случаях, особенно в начале терапии, отмечались гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, озноб, головная боль, боли в конечностях и костях, недомогание.
Эти реакции были выражены слабо или умеренно и исчезали в течение нескольких часов или дней.
Передозировка:Симптомы: гипертензия, эритроцитоз, гипергемоглобинемия, резкое увеличение
величины гематокрита.
Лечение: симптоматическое. В случае гипертензии необходимо исключить избыточную гидратацию. При наличии эритроцитоза и гипергидратации необходимы мероприятия по выведению избытка жидкости.
При высоком уровне гемоглобина и гематокрита показана флеботомия.
Взаимодействие: При одновременном применении Эритропоэтина и циклоспорина может возникнуть необходимость коррекции дозы последнего из-за увеличения его связывания эритроцитами. Опыт клинического применения Эритропоэтина до настоящего времени не выявил фактов его фармакологической несовместимости с другими лекарственными препаратами. Тем не менее, во избежание возможной несовместимости или снижения активности. Эритропоэтин нельзя смешивать с растворами других лекарственных препаратов Особые указания:Поскольку в некоторых случаях отмечались анафилактоидные реакции, первая доза препарата должна вводиться под контролем врача.
Неадекватное применение препарата здоровыми людьми (например в качестве допинга) может вызвать резкое увеличение показателя гематокрита, сопровождающееся угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Во время лечения необходимо еженедельно контролировать артериальное давление и проводить общий анализ крови, включая определение гематокрита, тромбоцитов и ферритина. В первые 8 недель терапии необходим еженедельный подсчет форменных элементов и особенно тромбоцитов. При увеличении числа тромбоцитов выше нормы или более чем на 150 109/л от исходной величины лечение Эритропоэтином следует прервать.
У больных с уремией, находящихся на гемодиализе, рекомендуется контролировать АД, в т.ч. между сеансами диализа. Из-за увеличения гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина, кроме того, необходима своевременная профилактика тромбозов и ранняя ревизия шунта. В пред- и послеоперационном периоде гемоглобин следует контролировать чаще, если его исходный уровень составлял менее 140 г/л. В ходе лечения Эритропоэтином необходимо периодически контролировать уровень калия и фосфатов в сыворотке крови. При возникновении гиперкалиемии необходимо временно отменить Эритропоэтин до нормализации концентрации калия.
В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита снижается уровень ферритина в сыворотке. Поэтому всем больным с анемией почечного генеза и с уровнем ферритина сыворотки менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20 % рекомендуется пероральный прием препаратов железа в дозе 200-300 мг/сутки. Больным с онкологическими и гематологическими заболеваниями терапию препаратами железа проводят по тем же принципам, при этом пациентам с миеломной болезнью, неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом с насыщением трансферрина менее 25 % можно вводить 100 мг железа в неделю в/в.
Недоношенным детям пероральная терапия препаратами железа в дозе 2 мг в сутки должна назначаться как можно раньше (не позднее чем на 14 день жизни). Дозу железа корригируют в зависимости от уровня сывороточного ферритина. Если он стойко сохраняется на уровне ниже 100 мкг/мл или есть другие признаки дефицита железа, дозу препаратов железа следует увеличить до 5-10 мг/сутки и проводить терапию до купирования признаков недостаточности железа.
При применении Эритропоэтина у женщин репродуктивного возраста возможно возобновление менструаций. Пациентку следует предупредить о возможности наступления беременности и необходимости применения надежных методов контрацепции до начала терапии.
Учитывая возможный более выраженный эффект Эритропоэтина, его доза не должна превышать дозу эпоэтина бета, использовавшегося в предыдущем курсе лечения. В течение первых двух недель дозу не изменяют, оценивают соотношение доза/ответ. После этого доза может быть уменьшена или увеличена по выше представленной схеме.
В период лечения до установления оптимальной поддерживающей дозы пациентам с уремией следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, из-за увеличения риска повышения артериального давления в начале терапии.
Форма выпуска/дозировка: Раствор для внутривенного и подкожного введения 500 МЕ/мл или 2000 МЕ/мл Упаковка:В ампулах по 1 мл. По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке, по 1 или 2 контурных ячейковых упаковок и инструкцией по применению в пачке из картона.
Условия хранения:В сухом, защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности:2года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛС-001854 Дата регистрации: 19.12.2011 Владелец Регистрационного удостоверения: БИННОФАРМ, ЗАО Россия Производитель: Дата обновления информации: 15.11.2015 Иллюстрированные инструкцииЭритропоэтин – почечный гормон, контролирует и регулирует процесс образования эритроцитов (эритропоэз) в красном костном мозге. 90% эритропоэтина синтезируется в клетках капилляров почечных клубочков и 10% продуцируется клетками печени. Выделение эритропоэтина в кровь подвержено суточному ритму, его уровень в крови утром выше, чем в днём или вечером. Выработка этого гормона усиливается в условиях гипоксии (недостатка кислорода). У беременных уровень эритропоэтина в крови повышен. Некоторые гормоны регулируют синтез эритропоэтина.
Гормоны, усиливающие продукцию эритропоэтина:
- Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста) – гормон гипофиза (гипофиз - основная эндокринная железа, расположена в основании головного мозга, регулирует действие гормональной системы).
- Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – гормон гипофиза
- Пролактин – гормон гипофиза
- Тироксин (Т4) – гормон щитовидной железы
- Кортизол – гормон коры надпочечников (надпочечники - пара маленьких эндокринных желез, расположенных над почками)
- Тестостерон – мужской половой гормон
Гормоны, вызывающие снижение продукции эритропоэтина
- Эстрогены – женские половые гормоны
Эритропоэтин стимулирует образование и созревание не только эритроцитов (эритропоэз), но и тромбоцитов (клетки крови, которые участвуют в её свёртывании). Определение в крови уровня эритропоэтина важно для дифференциальной диагностики между превичной (истинной) и вторичной полицитемией.
- - Первичная полицитемия, истинная – злокачественное заболевание кроветворной системы, лейкоз, с повышением содержания гемоглобина и эритроцитов в крови, вишнево красной окраской лица и другими признаками
- - Вторичная полицитемия не связана с нарушениями работы органа кроветворения. Количество эритроцитов в крови может быть повышено из-за потери воды при обильных поносах, при кислородной недостаточности в горах, а так же при пороках сердца, эмфиземе лёгких.
При первичной полицитемии уровень эритропоэтина снижен, при вторичной – повышен.
Снижение уровня эритропоэтина может быть выявлено:
- - у больных с анемией, развившейся при онкологических и гематологических заболеваниях (гематологические заболевания – большая группа заболеваний, связанная с нарушением функции или строения клеток крови)
- - у больных с анемией на фоне хронических воспалительных заболеваний
- - у больных после обширных хирургических вмешательств
- - у больных ревматоидным артритом
- - у больных с хронической почечной недостаточностью
Вследствие недостатка гормона эритропоэтина у пациентов развивается выраженная нормохромная анемия (с низким количеством эритроцитов в крови, но нормальным содержанием гемоглобина в эритроцитах). Из-за низкого количества эритроцитов уровень гемоглобина в крови снижается до 50-80 г/л при норме у женщин 110-152 г/л и мужчин 120-172 г/л. Таким больным показано лечение препаратами рекомбинантного человеческого эритропоэтина. Эффективность такого лечения снижается при дефиците железа в организме.
Повышение уровня эритропоэтина может быть выявлено:
- - у больных с различными видами анемий (железодефицитной, фолиеводефицитной, В12-дефицитной, апластической)
- - у больных с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких (обструктивные - связанные с сужением просветов полостей)
- - у больных с опухолями, которые выделяют эритропоэтин, такие как опухоли почки, феохромоцитома (доброкачественная опухоль надпочечников), гемангиобластома мозжечка (опухоль, происходящая из кровеносных сосудов).
- - у больных с поликистозом почек (нарушение развития почечной ткани, приводящее к появлению в ней кист; сочетается с патологией мочевыводящей системы).
Эритропоэтин, также известный как EPO, является гликопротеиновым гормоном, который контролирует эритропоэз или выработку красных кровяных телец. Он представляет собой цитокин (сигнальная молекула белка) для предшественников эритроцитов (красных кровяных телец) в костном мозге. EPO человек имеет молекулярную массу, равную 34 кДа. Его также называют гематопоэтином или гемопоэтином; он вырабатывается интерстициальными фибропластами в почках в тесной связи с перитубулярными капиллярами и проксимальными извитыми канальцами. Он также вырабатывается в перисинусоидальных клетках печени. В то время как выработка печенью преобладает у плода и в перинатальный период, выработка почками является доминирующей во взрослом возрасте. В дополнение к эитропоэзу, эритропоэтин также выполняет другие известные биологические функции. Например, он играет важную роль в реакции головного мозга на повреждение нейронов . EPO также участвует в процессе заживления ран . Экзогенный эритроэтин вырабатывается с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре. Доступно несколько различных фармацевтических препаратов с различными конфигурациями гликозилирования, всё вместе это называется средствами, стимулирующими эритропоэз (ESA). Конкретные детали для использования различаются в зависимости от инструкции по медицинскому применению препарата, однако ESA также использовались для лечения анемии при хроническом заболевании почек, при анемии в случае миелодисплазии, а также при анемии, вызванной химиотерапией раковых заболеваний. Предупреждения на инструкции включают риск смерти, инфаркт миокарда, инсульт, венозную тромбоэмболию и рецидивы опухоли . Экзогенный эритропоэтин незаконно используется в качестве препарата для повышения работоспособности; он часто может обнаруживаться в крови за счёт небольших различий с эндогенным белков, например, при посттрансляционной модификации.
Функции
Выработка красных кровяных клеток
Основная роль эритропоэтина заключается в том, что он является незаменимы гормоном для выработки красных кровяных клеток. Без его участия окончательный эритропоэз не состоится. В условиях гипоксии, почки будут вырабатывать и секретировать эритропоэтин для увеличения выработки красных кровяных клеток путём охвата CFU-E, проэритробластов и базофильных эритробластов субъединиц дифференциации. Эритропоэтин оказывает первичный эффект на предшественников и прекурсоров красных кровяных клеток за счёт содействия их выживаемости через защиту этих клеток от апоптоза. Эритропоэтин представляет собой основной эритропоэтический фактор, который взаимодействует с различными другими факторами роста (например, ИЛ-3, ИЛ-6, глюкокортикоидами и SCF), вовлечёнными в развитие эритроидной линии от полипотентных предшественников. Всплеск формирования эритроидной единицы клетки (BFU-E) начинается с экспрессии рецептора эритропоэтина, являясь чувствительными к эритропоэтину. После завершения этой стадии, эритроидная колониеобразующая единица (CFU-E) экспрессирует максимальную плотность рецепторов эритропоэтина, полностью завися от эритропоэтина в отношении дальнейшей дифференциации. Предшественники эритроцитов, а именно, проэритробласты и базофильные эритробласты, также экспрессируют рецептор эритропоэтина, и, следовательно, они поражаются им.
Негематопоэтические роли
Эритропоэтин проявляет ряд действий, включая гипертензию, зависимую от сужения сосудов, стимулирование ангиогенеза, включая пролиферацию гладкомышечных волокон. Это может увеличить всасывание , подавляя гормон гепсидин . Были выявлены уровни EPO, превышающие в 100 раз базовый уровень в тканях головного мозга в качестве естественной реакции на гипоксическое повреждение. У крыс предварительная обработка эритропоэтином была связана с нейронной защитой во время индуцированной церебральной гипоксии . Испытания на людях не проводились. Многочисленные исследования показали, что EPO улучшает память. Этот эффект не зависит от его влияния на уровень гематокрита . Скорее всего, это связано с увеличением реакции гиппокампа и воздействия на синаптические связи, нейронную пластичность и связанные с памятью нейронные сети. EPO может влиять на настроение .
Механизм действия
Эритропоэтин, как выяснилось, оказывает свои эффекты путём связывания с рецептором эритропоэтина (EpoR) . EPO может гликозилироваться (40% от общей молекулярной массы) с периодом полураспада в крови около пяти часов. Период полураспада EPO может отличаться между эндогенными и различными рекомбинантными версиями. Дополнительное гликозилирование или другие изменения EPO за счёт рекомбинантной технологии привели к повышенной устойчивости EPO в крови (что требует менее частые инъекции). EPO связывается с рецептором эритропоэтина на поверхности предшественников красных кровяных клеток, активируя при этом сигнальный каскад JAK2. Экспрессия рецепторов эритропоэтина происходит в ряде тканей, таких как костный мозг и периферическая / центральная нервная ткань. В кровотоке красные кровяные клетки сами по себе не экспрессируют рецептор эритропоэтина, поэтому они не могут реагировать на EPO. Тем не менее, косвенная зависимость длительности существования красных кровяных клеток и уровней эритропоэтина в плазме, как сообщается, была названа неоцитолизом.
Синтез и регуляция
Уровни эритропоэтина в крови достаточно низки в случае отсутствия анемии, составляя около 10 мЕд на мл. Тем не менее, в условиях гипоксии, выработка EPO может увеличиваться в 1000 раз, достигая 10000 мЕд на мл в крови. EPO вырабатывается в основном с помощью интерстициальных клеток в перитубулярных капиллярных руслах почечной коры головного мозга. Он синтезируется в почечных перитубулярных клетках у взрослых; его малая часть вырабатывается в печени . Регуляция, как считается, полагается на механизм обратной связи для измерения оксигенации крови . Постоянно синтезируемые транскрипционные факторы EPO, известные как вызванные гипоксией факторы, гидроксилируются и протеосомно перевариваются в присутствии кислорода.
Медицинское применение
Доступные для использования с терапевтическими целями эритропоэтины вырабатываются с помощью технологии рекомбинантной ДНК в культуре клеток, включая Эпоген / Прокрит (эпоэтин альфа) и Аранесп (дарбэпоэтин альфа); они используются для лечения анемии, вызванной хроническими заболеваниями почек, воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона и язвенный колит) , а также миелодисплазией, вызванной в ходе лечения раковых заболеваний (химиотерапия и радиация). Инструкции по применению медицинских препаратов включают предупреждения в отношении риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, венозной тромбоэмболии и рецидива опухоли, в частности, при использовании с целью увеличения уровней гемоглобина, превышающих 11-12 г на дл.
Доступные формы
Рекомбинантный эритропоэтин имеет разнообразные конфигурации гликозилирования, которые приводят к формам альфа, бета, дельта и омега. Дарбэпоэтин альфа, который в первоначальной литератураев ходе его исследования часто определялся как новый стимулирующий эритропоэз белок (NESP), является формой, созданной при помощи пяти подмен (Asn-57, Thr-59, Val-114, Asn-115 и Thr-117), которые создают два новые локализации N-гликозилирования . Этот гликопротеин имеет больший период полураспада, что означает, что его можно вводить реже.
Кровяной допинг
Стимуляторы эритропоэза (ESA) использовались в качестве препаратов, обеспечивающих кровяной допинг, способствуя выносливости при занятии спортом: в боксе, велоспорте, гребле, беге, спортивной ходьбе, прогулках на снегоступах, в лыжном спорте, биатлоне, смешанных боевых искусствах и триатлоне. Общая система доставки кислорода (содержание кислорода в крови, а также сердечный ритм, васкуляризация и функция лёгких) является одним из основных факторов, ограничивающих способность мышц быть устойчивыми к упражнениям на выносливость. Таким образом, основной причиной, по которым спортсмены используют ESA, является улучшение доставки кислорода в мышцы, что напрямую улучшает их выносливость. С появлением рекомбинантного эритропоэтина в 1990-е годы, практика аутогенной и гомологичной гемотрансфузии была частично заменена введением эритропоэтина для естественной выработки организмом эритроцитов. Повышенный на фоне приёма ESA гематокрит (% от объёма крови, составляющий массу красных кровяных клеток) и общая масса красных кровяных клеток в организме обеспечивают преимущество в спорте, за счёт чего такая практика стала запрещена . Вдобавок к этическим соображениям в спорте, обеспечение повышенной массы красных кровяных клеток (выше естественного уровня) снижает кровоток за счёт повышенной вязкости, способствуя увеличению рисков проявления тромбоза и инсульта. Из-за опасностей, связанных с применением ESA, их использование должно быть ограничено лишь клиническим использованием, когда пациентов с анемией возвращают к нормальным показателям гемоглобина (в отличие от превышения нормальных уровней, когда увеличивается риск смерти). Хотя EPO, как считалось, широко применялся в некоторых видах спорта в 1990-е годы, вплоть до 2000 года не было никакого метода проверить его использование, пока исследователи из Французской национальной антидопинговой лаборатории (LNDD) не разработали специальное тестирование, одобренное Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА); он применялось для обнаружения фармацевтических EPO за счёт выявления его среди практически схожих естественных гормонов, присутствующих в моче спортсмена. Первые случаи использования EPO в качестве допинга были обнаружены Швейцарской лаборатории по допинг-анализам . В 2002 году, на зимних Олимпийских играх в Солт-Лейк-Сити, доктор Дон Кэтлин, основатель и тогдашний директор олимпийской аналитической лаборатории UCLA, сообщил об обнаружении дарбепоэтина альфа (форма эритропоэтина) в одном из тестовом образцов впервые в истории спорта . В 2012 году, на летних Олимпийских в Лондоне, Алекс Швазер, завоевавший в 2008 году на летних Олимпийских играх в Пекине золотую медаль по спортивной ходьбе на 50 километров, дал положительный результат на EPO, после чего он был дисквалифицирован . Начиная с 2002 года, тестирования на EPO, проводившимися американскими властями из области спорта, базировались лишь на анализе мочи или «прямом» тесте. С 2000-2006 годов, тестирования на EPO на Олимпийских играх проводились на базе анализов крови и мочи . Тем не менее, было выявлено существование некоторых веществ, которые при пероральном употреблении могут стимулировать эндогенную выработку EPO. Большинство соединений стабилизировало индуцированные гипоксией транскрипционные факторы, которые активировали ген EPO. Эти соединения включают оксо-глутаратных конкурентов, однако в их число также входят простые ионы, включая ионы хлорида кобальта . Вдыхание смеси ксенона / кислорода активирует выработку фактора транскрипции HIF-1-альфа, что приводит к увеличению выработки эритропоэтина и повышению общей производительности. Данный метод использовался в России с 2004 года .
Велосипедный спорт
Синтетический EPO, как считается, вошёл в употребление в велоспорте примерно в 1990 году. Теоретически, использование EPO может значительным образом увеличить VO2max , что делает его полезным в отношении выносливости в таких видах спорта, как езда на велосипеде. Итальянский антидопинговый адвокат Сандро Донати утверждает, что история с допингом в велоспорте может вести к итальянскому доктору Франческо Конкони из Университета Ферарры. В 1980-е годы Конкони работал над идеей предоставления спортсменам собственной крови при помощи переливаний. Донати предполагал, что эта разработка «открыла дорогу к EPO, так как кровяной допинг был способом понять роль EPO» . Доктор Мишель Феррари, бывший студент и подопечный Конкони, в 1994 году дал противоречивое интервью с упоминанием препарата, сразу после того, как команда Gewiss-Ballan показала удивительные результаты в гонке La Flèche Wallonne. Феррари заявил журналисту l"Equipe Жан-Мишелю Руе о том, что EPO не оказывает «внушительного» влияния на производительность спортсменов, и, если бы велосипедисты использовали его, то это бы не вызвало бы «скандала». После того, как журналист стал подозревать то, что смерть нескольких спортсменов произошла, скорее всего, из-за EPO, Феррари заявил, что EPO не является опасными, заявив при этом, что «также опасно выпить сразу 10 литров апельсинового сока». Комментарий об «апельсиновом соке» был широко процитирован . Феррари был вскоре после этого уволен, продолжив работать в индустрии с профессиональными велосипедистами, в число которых входил и Лэнс Армстронг. В том же году, Сандро Донати, работая на Итальянский национальный олимпийский комитет, представил доклад, в котором он обвинил Конкони в том, что тот связан с использованием EPO в спорте . В 1997 году Международный союз велосипедистов (UCI) ввёл новое правило, по которому все спортсмены, у которых был выявлен гематокрит выше 50%, не только дисквалифицировались сразу, но также отстранялись от гонок на две недели . Роберт Миллар, бывший участник гонок, спустя некоторое время написал для Cycling News о том, что лимит в 50% был «открытым предложением к использованию допинга в определённом размере», указывая на то, что обычно уровни гематокрита должны составлять «около 40-42%», после чего они должны падать по ходу проведения «большого тура»; после EPO уровень должен сохраняться на 50% «в течение нескольких недель» . К 1998 году использование EPO стало широко распространённым, и дело Фестина всплыло в ходе Tour de France от 1998 года . Один менеджер предложил 270000 франков в месяц Кристофу Бассону, если он будет употреблять EPO, однако он отказался . В Tour de France от 1998 года Стюарт О"Грейди выиграл один из этапов, получив жёлтую майку Tour de France на три дня, став вторым по количеству очков при помощи EPO. В 2010 году Флойд Лэндис признался в использовании препаратов, повышающих производительность, включая EPO, на протяжении всей своей карьеры в качестве велосипедиста . В 2012 году USADA выпустила отчёт касательно массового употребления допинга американской велосипедной командой US Postal Service, капитаном которой являлся Лэнс Армстронг. Доклад содержал показания от многочисленных велосипедистов команды, включая Фрэнки Андреу, Тайлера Хэмилтона, Джорджа Хинкапи, Флойда Лэндиса, Леви Лейфаймера и других; они признались в том, что они и Армстронг использовали коктейли веществ, которые улучшали производительность в ходе Tour de France, в особенности EPO, когда Армстронг завоевал семь последовательных побед. Стало известно, что Армстронг и менеджер команды Джохан Брюнель вынуждали других членов команды принимать допинг. Стали известны корни их допинговой сети, включая теневых участников, докторов и других специалистов, которые помогали велосипедистам употреблять препараты; были выявлены высокопоставленные руководители, которые помогали избегать допингового контроля и скрывать положительные результаты. Армстронга впоследствии лишили всех побед с 1998 года, включая победы на Tour de France и выступления на летних Олимпийских играх от 2000 года. UCI согласилась с решением. В то время как некоторые допинговые случаи произошли более 8 лет назад, USADA посчитало, что это ограничение можно не применять в отношении «мошеннического сокрытия» Армстронга. Многолетний прецедент в законодательстве США показал, что срок исковой давности не применяется в случаях мошеннического поведения ответчика . В соответствии с этим решением, организаторы тура удалили имя Армстронга и его результаты. Свидетели рассказали, что кодовыми словами для EPO были «Эдгар», «По», Эдгар Аллан По», «Зумо» (с испанского переводится как «сок»).
История
В 1905 году, Поль Карно, профессор медицины в Париже, а также его ассистент Клотильда Дефляндр, предположили, что гормоны регулируют выработку красных кровяных клеток. После проведения экспериментов на кроликах, которые подверглись кровопусканию, Карно и Дефляндр посчитали увеличение красных кровяных клеток у кроликов гемотрофическим фактором, который называют гемопоэтином. Ева Бонсдорф и Эва Жалависто продолжили исследование выработки красных клеток крови, назвав затем кроветворное вещество «эритропоэтином». Дальнейшие исследования касательно существования EPO со стороны учёного К.Р. Рейссмана (неизвестно место проживания) и Аллана Дж. Эрсли (из Медицинского колледжа Томаса Джефферсона) показали, что некая субстанция, циркулирующая в крови, способна стимулировать выработку красных кровяных клеток, увеличивая при этом гематокрит. Это вещество, в итоге, было выделено, после чего было подтверждено, что это эритропоэтин, что позволило начать терапевтическое использование EPO при таких заболеваниях как анемия . Гематолог Джон Адамсон и нефролог Джозеф В. Эшбах изучили различные формы почечной недостаточности и роли естественного гормона EPO в формировании красных кровяных клеток. Изучение овец и других животных в 1970-е годы этими двумя учёными помогло установить то, что EPO стимулирует выработку красных кровяных клеток в костном мозге, что может помочь в лечении анемии у людей. В 1968 году Гольдвасер и Кунг начали работу над выделением человеческого EPO; в 1977 году они смогли очистить миллиграмм этого вещества, который был чистым на 95%. Чистый EPO позволил частично определить аминокислотную последовательность и изолировать ген. Позже, исследователь из Колумбийского университета, финансируемый NIH, открыл способ синтезирования EPO. Колумбийский университет запатентовал технологию, выдав лицензию Amgen. После этого были споры касательно справедливости награждения Amgen профинансированной NIH работой, причём Гольдвасер ни разу не получил финансового вознаграждения за это исследование . В 1980-е годы в Северо-Западном центре почек Адамсон, Джозеф У. Эшбах, Джоан К. Эгри, Майкл Р. Даунинг и Джеффри К. Браун провели клиническое испытание синтетической формы гормона под коммерческим названием «Эпоген», выпускаемого фирмой Amgen. Испытание прошло успешно, и результаты были опубликованы в январе 1987 года в New England Journal of Medicine. В 1985 году Лин и его коллеги изолировали человеческий ген эритропоэтина из геномной фаговой базы, за счёт чего они смогли охарактеризовать его для дальнейших исследований и выпуска. Их исследования выявили ген, который кодировал эритропоэтин для выработки EPO в клетках млекопитающих, являвшихся биологически активными in vitro и in vivo. Вскоре после этого началось промышленное производство рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭпо) для лечения пациентов с анемией. В 1989 году американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило гормон Эпоген, который используется и сегодня.