Оптимизация лекарственных назначений у пациентов пожилого и старческого возраста: можно ли победить полипрагмазию? Полипрагмазия и врач-клинический фармаколог Полипрагмазия в лечебно профилактической организации.

Л.Б.Лазебник, Ю.В.Конев, В.Н.Дроздов, Л.И.Ефремов
Кафедра геронтологии и гериатрии Московского государственного медико-стоматологического университета; Организационно-методический отдел по терапии Департамента здравоохранения Москвы; Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

Полипрагмазия [от "poly" - мно го и "pragma" - предмет, вещь; синоним - политерапия, избыточное лечение, полифармация, "рolypharmacy" (англ.)] - избыточность медицинских назначений была и остается весьма широко распространенной и малоизучаемой проблемой в современной клинической медицине.

Наиболее известна медикаментозная или лекарственная полипрагмазия (полифармация, полифармакотерапия) - одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов у пожилых больных. "Массированный лекарственный удар" (термин автора), как правило, получает наиболее уязвимый контингент больных, т.е. люди, страдающие от полиморбидности - одновременно протекающих нескольких заболевании в различных фазах и стадиях. Чаще всего это пожилые больные .

Количество заболеваний, приходящихся на одного больного гериатрического стационара, представлено на рис. 1.

Обращает на себя внимание, что с увеличением возраста индекс "количество заболеваний/один больной" уменьшается. Это происходит в силу нескольких причин. Во-первых, до преклонных лет доживают люди, страдающие меньшим количеством хронических заболеваний. Во-вторых, известно, что некоторые хронические заболевания с возрастом подвергаются инволюции или исчезают (например, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки). В-третьих, под воздействием лечения многие заболевания приобретают иную клиническую форму ("лекарственный" или "ятрогенный полиморфоз"). Примерами могут служить трансформация болевой формы ишемической болезни сердца в безболевую при многолетнем лечении антиангинальными средствами или исчезновение приступов стенокардии и нормализация артериального давления после имплантации электрокардиостимулятора .

Именно полиморбидность, вынуждающая больного наблюдаться одновременно у врачей нескольких специальностей, является причиной лекарственной полифармакотерапии как сложившейся практики, так как каждый из наблюдающих больного специалистов согласно стандартам или установившейся практике обязан выполнять целевые назначения.

На рис. 2 указаны профили врачей, одновременно наблюдающих амбулаторного больного преклонного возраста в одной из московских поликлиник .

Наш многолетний опыт клиникоэкспертной оценки качества оказания лечебно-диагностической помощи показывает, что в большинстве случаев принцип, которым руководствуется лечащий врач, назначая больному одновременно несколько лекарственных препаратов, отражает его стремление вылечить сразу все имеющиеся у больного болезни (желательно, побыстрей), а заодно предотвратить все возможные ос ложнения (желательно, понадежней).

Руководствующийся этими благими намерениями врач назначает известные ему препараты по привычным схемам (иногда "от давления", "от запоров", "от слабости" и т.д.), одновременно бездумно совмещая в общем-то правильные рекомендации многочисленных консультантов, считающих, как уже указывалось выше, обязательным привнесение дополнительного лечения по своему профилю.

В качестве примера приводим одновременное назначения инвалиду Великой Отечественной войны (речь идет о лекарственном обеспечении по системе ДЛО) 27 разных лекарственных препаратов в количестве более 50 таблеток в день, причем больной не только настаивал на их получении, но и все принимал! Больной страдал двенадцатью заболеваниями и наблюдался у восьми специалистов (терапевт, кардиолог, гастроэнтеролог, невролог, эндокринолог, уролог, окулист и оториноларинголог), каждый из которых назначал "свое" лечение, даже не пытаясь как-то соотнести его с рекомендациями других специалистов. Тревогу поднял, естественно, терапевт. Поверьте, громадного труда стоило убедить больного отказаться от приема огромного количества лекарств. Основным аргументом для него явилась необходимость "пожалеть печень".

Проблема полифармакотерапии возникла давно.

Будучи заведующим кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии в 1890-1896 гг., И.П.Павлов однажды написал: "…Когда я вижу рецепт, содержащий пропись трех и более лекарств, я думаю: какая темная сила заключена в нем!" Примечательно, что предложенная И.П.Павловым в тот же период микстура, названная его именем, содержала всего два препарата (натрия бромид и кофеин), действующих разнонаправленно на функциональное состояние центральной нервной системы.

Другой Нобелевский лауреат, немецкий врач, бактериолог и биохимик Пауль Эрлих мечтал о создании лекарства, которое бы одно, подобно "волшебной пуле", убивало все болезни в организме, не причиняя ему ни малейшего вреда.

По мнению И.П.Павлова, полипрагмазией следует считать одновременное назначение больному трех и более препаратов, а по мнению П.Эрлиха, более одного.

Причин лекарственной полифармакотерапии, как объективных, так и субъективных, несколько.

Первой объективной причиной является, как мы уже указывали, старческая полиморбидность ("избыточность патологии"). Второй объективной причиной в гериатрии являются отсутствие, ослабление или инвертированность ожидаемого конечного эффекта лекарственного препарата в силу изменения лекарственного метаболизма в увядающем организме с естественно развивающимися изменениями - ослаблением метаболических процессов в печени и тканях (в том числе активности цитохрома Р450), уменьшением объема циркулирующей крови, снижением почечного клиренс и т.д.

Получая недостаточный или извращенный эффект от назначенных лекарств, врач изменяет лечение чаще всего в сторону увеличения количества таблеток или замены препарата на "более сильный". В результате развивается ятрогенная патология, именовавшаяся ранее "лекарственной болезнью". Сейчас такого термина не существует: говорят о "нежелательных" или "побочных" эффектах лекарственных препаратов, скрывая за терминами неумение или нежелание видеть системность действия активного вещества на человеческий организм в целом.

Внимательный анализ постепенного развития многочисленных заболеваний у пожилых позволяет выделить синдромы, характеризующие системные эффекты лекарственных препаратов в организме старого человека - психогенный, кардиогенный, пульмогенный, дигестивный, энтерогенный, гепатогенный, отогенный и т.д.

Эти синдромы, обусловленные длительным воздействием лекарств на организм, клинически выглядят и расцениваются врачом как заболевание per se или как проявление естественного старения. Полагаем, что размышляющий о сути вещей врач должен обратить внимание на ускоренные темпы развития вновь зафиксированного синдрома и попытаться хотя бы хронологически связать его со временем начала приема данного лекарственного препарата. Именно темп развития "заболевания" и эта связь могут подсказать врачу истинный генезис синдрома, хотя задача не является легкой.

Указанные конечные системные эффекты, развивающиеся при длительном, нередко многолетнем употреблении лекарств пожилыми людьми, практически всегда воспринимаются врачом как проявление старения организма или присоединение нового заболевания и всегда влекут за собой дополнительное назначение лекарств, направленных на излечение "вновь обнаруженного заболевания".

Так, длительный прием спазмолитиков или некоторых антигипертензивных препаратов может привести к атоническим запорам с последующим длительным и безуспешным чаще всего самолечением слабительными, затем - к дивертикулезу кишечника, дивертикулиту и т.д. При этом врач не предполагает, что запоры изменили флору кишечника, увеличилась степень гиперэндотоксинемии, усугубляющей сердечную недостаточность. Тактика врача - усилить лечение сердечной недостаточности. Прогноз понятен. Можно привести десятки таких примеров.

Одновременный прием прeпаpатов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% больных, 5 увeличивaет их частоту до 50%, при приеме 10 препаpатов риск лекарственных взаимодействий достигает 100%.

В США ежегодно госпитализируются до 8,8 млн больных, из которых 100-200 тыс. погибают вследствие развития неблагоприятных побочных реакций, связанных с применением лекарственных средств .

Среднее количество прeпаpатов, принимаемых пожилыми пациентами (как нaзнaченных доктоpами, так и принимаемых самостоятельно), составило 10,5, при этом в 96% случаев врачи не знали точно, что принимают их пациенты .

На рис. 3 представлено среднесуточное количество лекарственных препаратов, принимаемых больными гериатрического стационара (по данным нашего сотрудника О.М.Михеева).

Физически более активные люди принимали меньше лекарств, а с увеличением возраста количество потребляемых лекарственных препаратов снижалось, что подтверждает известную истину: дольше живут менее больные люди.

Из объективных причин лекарственной полифармакотерапии вытекают субъективные - ятрогенные, вызванные назначениями медицинского работника, и дискомплаентные, обусловленные действиями получающего лечение больного.

В основе ятрогенных причин лежит прежде всего модель лечебно-диагностической тактики - лечение должно быть комплексным, патогенетическим (с воздействием на основные звенья патогенеза), а обследование - максимально полным. Эти в принципе совершенно правильные основы заложены в программы додипломной подготовки врача, программы и последипломного образования.

Обучение взаимодействию лекарственных препаратов нельзя признать достаточным, вопросами взаимосвязи лекарств, пищевых добавок и времени приема пищи врачи владеют крайне слабо. Нередко врач принимает решение о назначении какого-либо препарата, находясь под суггестивным воздействием недавно полученной информации о чудесных свойствах очередной фармацевтической новинки, подтвержденных "уникальными" результатами очередного многоцентрового исследования. Однако в рекламных целях умалчивается о том, что в такое исследование больные включались по жестким критериям, исключающим, как правило, осложненное течение основного заболевания или наличие других "сопутствующих" заболеваний.

С сожалением приходится констатировать, что в программах до- и постдипломного образования крайне мало уделено внимания проблеме совместимости лекарственных препаратов in vivo, а вопросы многолетнего применения данного препарата или препаратов данной фармакологической группы вообще не затрагиваются. Возможности самообразования врача в этой области ограничены. Не всем доступны таблицы совместимости двух лекарственных препаратов, а что касается трех и более, то представляется, что к поиску ответа на этот жизненно важный вопрос современная клиническая фармакология еще не приступала.

Вместе с тем следует отметить, что и мы сами можем составить представление об этом только на основании длительного опыта. Разумные доводы, основанные на многолетнем наблюдении, позволили отказаться от рекомендаций по пожизненному применению заместительной терапии эстрогенами; осторожно относиться к рекомендациям по пожизненному применению ингибиторов протонной помпы и т.д.

Volens nolens, даже высокообразованный думающий врач, приступающий к лечению больного с полиморбидностью, каждый раз вынужден работать в кибернетической системе "черного ящика", т.е. ситуации, когда принимающий решение знает, что он вводит в систему и что он должен получить на выходе, но не имеет никакого представления о внутрисистемных процессах.

Главной причиной полифармакотерапии со стороны больного является дискомплаентность по отношению к врачебным назначениям.

Согласно нашим исследованиям до 30% больных не поняли объяснений врача, касающихся названий, режима приема препаратов и задач лечения, и поэтому занялись самолечением. Около 30%, выслушав врача и согласившись с ним, самостоятельно отказываются от назначенного лечения по финансовым или иным соображениям и изменяют его, предпочитая дополнять рекомендованное лечение или привычными (по сути малоэффективными) лекарствами или средствами, использовать которые им посоветовали знакомые, соседи, родственники или другие медицинские (включая скорую помощь) работники.

Немалую роль в извращении лечения играет и агрессивная реклама пищевых добавок, которые преподносятся средствами массовой информации как "уникальное средство…" ("заказывайте срочно, запас ограничен…"). Эффект уникальности усиливается ссылкой на таинственное древневосточное, африканское или "кремлевское" происхождение. "Гарантированность" эффекта иногда закладывается в наименование товара или лицемерную рекомендацию посоветоваться с врачом, который даже при огромном желании не найдет какой-либо объективной информации об этом чудо-средстве. Ссылки на популярность "древнего средства от" в заявленной странепроизводителе оказываются несостоятельными: заданные в этой стране вопросы об этом "средстве" вызывают недоумение у местного населения.

В своей практике мы апеллируем к здравому смыслу: своим больным мы советуем не верить рекламе, исходящей от средств массовой информации об этих чудо-средствах, убеждаем их в том, что об реальной эффективности лекарственного средства производитель в первую очередь сообщил бы профессиональному сообществу, а не на радио или телевидение.

Учитывая все изложенное, нельзя не приветствовать создание возглавляемого чл.-кор. РАМН проф. В.К.Лепахиным Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств Росздравнадзора.

Наш многолетний опыт позволяет представить наше видение вариантов фармакотерапии при полиморбидности (рис. 4).

Мы выделяем рациональный и нерациональный варианты фармакотерапии при полиморбидности. Условием успешного применения и достижения цели при рациональном варианте является компетентность врача и больного. В таком случае эффект достижим при использовании обоснованной технологии, когда в связи с клинической необходимостью и при фармакологической безопасности больному назначают одновременно несколько лекарственных средств или форм.

При наличии нескольких заболеваний необходимо назначать препараты с доказанным отсутствием взаимовлияния. Для достижения большего эффекта при лечении одного заболевания с целью потенцирования одного эффекта назначают препараты однонаправленного действия в виде нескольких лекарственных форм разных наименований или в виде готовых лекарственных форм заводского производства (например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента и диуретик в одной таблетке - "polypills", в виде таблеток нескольких различающихся по химическому составу лекарственных препаратов, но запечатанных в один блистер, причем даже с указанием времени приема и т.п.).

Другим вариантом рациональной фармакотерапии при полиморбидности является разрабатываемый нами принцип многоцелевой монотерапии, т.е. одновременное достижение лечебной цели при наличии системного эффекта данного лекарственного препарата.

Так, вошедшие в европейские и национальные рекомендации показания к назначению α -адреноблокатора доксазозина мужчинам, страдающим артериальной гипертонией и гиперплазией предстательной железы, были детально разработаны нашей сотрудницей Е.А.Климановой , которая показала также, что при назначении этого препарата возможна коррекция легких форм инсулинорезистентности и гипергликемии. Другая наша сотрудница М.И.Кадиская впервые показала системные неантилипидемические эффекты статинов , названные позже плейотропными.

Мы полагаем, что именно многоцелевая монофармакотерапия во многом позволит избежать тех нерациональных вариантов фармакотерапии при полиморбидности, которые представлены в правых столбцах схемы и о которых было сказано выше.

Таким образом, мы полагаем, что полифармакотерапией следует считать назначение более двух лекарственных препаратов разного химического состава на один прием или в течение 1 сут.

Обоснованная лекарственная полифармакотерапия в современной клинической практике при условии ее безопасности и целесообразности не только возможна и приемлема, но в сложных и тяжелых ситуациях необходима.

Необоснованное, несочетаемое, одновременное или в течение 1 сут назначенное большое количество лекарственных препаратов одному больному следует считать нерациональной полифармакотерапией или "лекарственной полипрагмазией".

Уместно вспомнить мнение известного терапевта И.Мадьяра (1987 г.), который, исходя из принципа единства лечебно-диагностического процесса, предложил более широко трактовать понятие «полипрагмазия». Он считает, что лечебной полипрагмазии нередко предшествует полипрагмазия диагностическая (избыточные действия врача, направленные на диагностику заболеваний, в том числе с использованием суперсовременных, как правило, дорогостоящих методов исследования), а диагностическая и терапевтическая полипрагмазия, тесно переплетаясь и провоцируя друг друга, порождают бесчисленные ятрогении. Оба вида полипрагмазии порождаются, как правило, "недисциплинированным врачебным мышлением" .

Нам представляется, что этот весьма сложный вопрос требует особого изучения и обсуждения.

С одной стороны, нельзя не признать, что многие врачи, особенно молодые, слабо владеющие приемами клинической диагностики, не взаимозаменяемости и взаимодополняемости разных методов диагностики предпочитают назначать "дополнительные" обследования ("инструментализм" от незнания!), получив заключение, нередко даже не утруждают себя ознакомлением с ним. К тому же редкий врач в современной практике сопровождает больного во время проведения диагностических манипуляций, ограничивается готовым заключением и не вникает при этом в структуру оригинальных показателей.

Огромная загрузка лабораторий и служб технической диагностики обусловлена утвержденными стандартами и диагностическими схемами, не всегда учитывающими материально-технические и экономические возможности данного ЛПУ.

Диагностическая составляющая стоимости лечебно-диагностического процесса неуклонно увеличивается, финансовых потребностей современного здравоохранения не выдерживает экономика даже высокоразвитых стран.

С другой стороны, любой врач легко докажет, что назначенное им "дополнительное" диагностическое обследование было крайне необходимо как имеющее целевое назначение и в принципе будет прав.

Каждый врач может привести не один пример, когда было обнаружено тяжелое или прогностически неблагоприятное заболевание при проведении случайной ("на всякий случай"!) диагностической манипуляции. Каждый из нас является сторонником раннего и постоянно проводимого онкопоиска.

Современные диагностические системы практически безопасны для здоровья, манипуляции, используемые при их проведении, легко переносимы, так что понятие "польза-вред" становится условным.

По-видимому, говоря о современных аспектах "диагностической полипрагмазии" нужно иметь в виду обоснование "цель-стоимость".

Мы преднамеренно употребляем понятие "цель", подменяемое в некоторых руководствах по фармакоэкономике термином "целесообразность". Экономической "целесообразностью" некоторые не готовые к ключевым ролям политики-экономисты легко подменяют этическое понятие "цель". Так, согласно мнению некоторых из них государственное обеспечение лечебно-диагностического процесса нецелесообразно и т.п.

Целью является как можно более раннее обнаружение хронического заболевания. Таким образом, сам собой напрашивается вывод о необходимости проведения кратного в течение всей жизни человека подробного медицинского обследования, т.е. диспансеризации, подразумевающей обязательное получение результатов с помощью лабораторных, эндоскопических и лучевых технологий.

Основываясь на московском опыте, считаем, что такой вариант развития здравоохранения возможен .

Предлагаем нашу рубрификацию разных вариантов полипрагмазии (рис. 5).

Мы полагаем, что для предупреждения необоснованной диагностической и лечебной полипрагмазии у лиц старших возрастных групп лечащему врачу необходимо придерживаться следующих принципиальных положений.

Риск обследования должен быть меньше риска неустановленной болезни.
Дообследование необходимо назначать прежде всего для подтверждения, но не для отклонения предварительного диагноза, который должен быть обоснован.
Следовать правилу, сформулированному известным терапевтом и клиническим фармакологом Б.Е.Вотчалом: "Поменьше лекарств: только то, что совершенно необходимо" . Отсутствие прямых показаний к назначению препарата есть противопоказание.
Придерживаться "режима малых доз" в отношении почти всех препаратов, за исключением антибактериальных ("только доза делает лекарство ядом"; впрочем, справедливо и обратное: "только доза делает яд лекарством").
Правильно избирать пути выведения лекарств из организма пожилого человека, отдавая предпочтение препаратам с двумя и более путями выведения.
Каждое назначение нового препарата должно быть тщательно взвешенным с учетом особенностей действия препарата (фармакокинетики и фармакодинамики) и так называемых побочными эффектов. Отметим, что с ними следует ознакомить и самого больного. Прописывая новое лекарство, необходимо подумать, не стоит ли отменить какое-то "старое".

Наличие у пожилого больного множественной патологии, мозаичности и стертости клинических проявлений, сложное и причудливое сплетение жалоб, симптомов и синдромов, обусловленных клиническими проявлениями процессов старения, хронических заболеваний и лекарственных воздействий (рис. 6), делают лечение процессом творческим, при котором наилучшее решение возможно только благодаря мышлению врача.

К сожалению, современные специалисты, особенно узкие, стали забывать давно выработанное простое правило, позволяющее избегать лекарственной полипрагмазии: больной (конечно, кроме ургентных ситуаций) не должен получать более 4 препаратов одновременно, а вопросы увеличения объемов лечения должны решаться совместно несколькими специалистами (консилиумом). При совместном обсуждении легче предугадать возможное лекарственное взаимодействие, реакцию целостного организма.

При лечении каждого конкретного больного следует действовать согласно старым заповедям: "est modus in rebus" (соблюдай меру) и "non nocere" (не навреди).

Литература

Энциклопедический словарь медицинских терминов. МЕДпресс, 1989.
Лазебник Л.Б. Практическая гериатрия. М., 2002.
Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Михеева О.М. Многоцелевая монотерапия α -адренобло каторами в гериатрической практике. М., 2006.
Ли Е.Д. Диагностика и лечение безболевой ишемии миокарда. Дис. ... д-ра мед. наук, 2005.
Токмачев Ю.К., Лазебник Л.Б., Терещенко С.Н. Изменения функционального состояния организма у больных ишемической болез нью сердца после имплантации электро кардиостимуляторов различных типов. Кровообращение. 1989; 1: 57-9.
Башкаева М.Ш., Милюкова О.М., Лазебник Л.Б. Зависимость количества ежедневно принимаемых лекарственных препаратов от функциональной активности пожилых. Клинич. геронтол. 1998; 4: 38-42.
Мохов А.А. Проблемы судебного разбира тельства дел о возмещении вреда, причи ненного здоровью или жизни гражданина при оказании медицинской помощи. Мед. право. 2005; 4.
Остроумова О.Д. Особенности лечения сердечно-сосудистых заболеваний в пожи лом возрасте. Сердечн. недостаточн. 2004; 2: 98-9.
Климанова Е. А. Монотерапия альфа-ад реноблокатором доксазозином артериаль ной гипертонии и доброкачественной ги перплазии предстательной железы у муж чин старших возрастных групп. Дис. ... канд. мед. наук. 2003.
Кадиская М.И. Нелипидные эффекты статинов и фибратов при вторичной про филактике ишемической болезни сердца у женщин. Дис. ... канд. мед. наук. 1999.
Bleuler 1922 (цит. по: Эльштейн Н.В. Ошибки в.гастроэнтерологии. Таллинн, 1991; 189-90).
Мадьяр И. Дифференциальная диагно стика заболеваний внутренних органов. Изд. АН Венгрии, 1987; I-II: 1155.
Лазебник Л.Б., Гайнулин Ш.М., Назаренко И.В. и др. Организационные мероприятия по борьбе с артериальной гипертензией. Рос. кардиологич. журн. 2005; 5: 5-11.
Вотчал Б.Е. Проблемы и методы совре менной терапии. Труды 16-го Всесоюзного съезда терапевтов. М.: Медицина, 1972; 215-9.

5 , Разуванова Е.М. 5 , Макеев Д.Г. 5 , Аскерова А.А. 5
1 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
2 ОСП ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «РГНКЦ», Москва; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
3 ОСП ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «РГНКЦ», Москва; ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
4 ОСП Российский геронтологический научно-клинический центр - ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
5 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

Население Земли стареет, и данный процесс во многом обусловлен достижениями в фармакологии. Назначение современных лекарственных средств (ЛС) пожилым людям способствует продлению их жизни, предотвращает развитие некоторых заболеваний и осложнений, но использование избыточного количества ЛС пожилыми людьми может стать причиной нежелательных реакций, в т. ч. серьезных и с летальным исходом. При этом поскольку пациенты стареют и становятся хрупкими, акцент фармакотерапии смещается в сторону контроля симптомов заболеваний, улучшения качества жизни и минимизации использования потенциально опасных профилактических ЛС, которые принесут небольшую пользу в течение относительно короткой ожидаемой продолжительности жизни.
Для уменьшения риска негативных последствий полипрагмазии у пожилых пациентов может быть рекомендован ряд подходов, включающих образовательные мероприятия, вспомогательные компьютерные системы, а также представленные авторами в данной статье современные методы: шкалы расчета антихолинергической нагрузки, STOPP/START-критерии, критерии Бирса, Индекс рациональности применения лекарственных средств, индексы коморбидности. Применение во время лекарственного аудита этих инструментов позволяет уменьшить лекарственную нагрузку и повысить безопасность фармакотерапии.

Ключевые слова: пожилые, безопасность, полипрагмазия.

Для цитирования: Ткачева О.Н., Переверзев А.П., Ткачева, Котовская Ю.В., Шевченко Д.А., Апресян В.С., Филиппова А.В., Данилова М.Г., Разуванова Е.М., Макеев Д.Г., Аскерова А.А. Оптимизация лекарственных назначений у пациентов пожилого и старческого возраста: можно ли победить полипрагмазию? // РМЖ. 2017. №25. С. 1826-1828

Optimization of medicinal prescriptions in patients of elderly and senile age: is it possible to defeat polypharmacy?
Tkacheva O.N. 1 , Pereverzev A.P. 1,2 , Runikhina N.K. 1 , Kotovskaya Yu.V. 1,2 , Shevchenko D.A. 2 , Apresyan V.S. 2 , Filippova A.V. 2 , Danilova M.G. 2 ,
Razuvanova E.M. 2 , Makeev D.G. 2 , Askerova A.A. 2

1 Russian gerontological scientific and clinical center, Moscow
2 Peoples" Friendship University of Russia, Moscow

The population of the Earth is aging, and this process is largely due to advances in pharmacology. The appointment of modern medicines to elderly people contributes to the prolongation of their life, prevents the development of certain diseases and complications, but the use of excessive amounts of drugs by elderly people can lead to adverse drug events, including serious and fatal ones. At the same time, as the patients become older and frailer, the emphasis of pharmacotherapy shifts towards controlling the symptoms of diseases, improving the quality of life and minimizing the use of potentially dangerous preventive drugs that will benefit little over a relatively short expected life expectancy. To reduce the risk of negative consequences of polypharmacy in elderly patients, a number of approaches can be recommended that include educational activities, ancillary computer systems, and modern methods presented by the authors in this article: anticholinergic load scales, STOPP / START criteria, Bierce criteria, index of rational drugs administration, comorbidity indices. The use of these tools during the drug audit can reduce the drug load and improve the safety of pharmacotherapy.

Key words: elderly, safety, polypharmacy.
For citation: Tkacheva O.N., Pereverzev A.P., Runikhina N.K. et al. Optimization of medicinal prescriptions in patients of elderly and senile age: is it possible to defeat polypharmacy? // RMJ. 2017. № 25. P. 1826–1828.

Статья посвящена вопросам оптимизации лекарственных назначений у пациентов пожилого и старческого возраста. Для уменьшения риска негативных последствий полипрагмазии у пожилых пациентов может быть рекомендован ряд подходов, включающих образовательные мероприятия, вспомогательные компьютерные системы, а также другие представленные в статье современные методы.

Литература

1. Ilango S., Pillans P., Peel N.M. et al. Prescribing in the oldest old inpatients: a retrospective analysis of patients referred for specialist geriatric consultation // Intern Med J. 2017 Sep. Vol. 47(9). P.1019–1025. doi: 10.1111/imj.13526
2. Приказ Минздрава России от 02.11.2012 № 575н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «клиническая фармакология» (рег. № 26215 от 20.12.2012) .
3. Полипрагмазия в клинической практике: проблема и решения / под общ.ред. Д.А. Сычева; науч. ред. В.А. Отделенов. СПб.: Профессия, 2016. 224 с. .
4. Volaklis K.A., Thorand B., Peters A. et al. Physical activity, muscular strength, and polypharmacy among older multimorbid persons: Results from the KORA-Age study // Scand J Med Sci Sports. 2017 Mar 22. doi: 10.1111/sms.12884.
5. Johnell K., Klarin I. The relationship between number of drugs and potential drug-drug interactions in the elderly: A study of over 600,000 elderly patients from the Swedish prescribed drug register // Drug Saf. 2007. Vol. 30. P.911–918.
6. Paul Gallagher, Denis O’Mahony. STOPP (Screening Tool of Older Persons’ potentially inappropriate Prescriptions): application to acutely ill elderly patients and comparison with Beers’ criteria // Age and Ageing 2008. Vol. 37. P.673–679. doi: 10.1093/ageing/afn197
7. O’Mahony D., Gallagher Paul, Ryan C., et al. STOPP and START criteria: A new approach to detecting potentially inappropriate prescribing in old age // European Geriatric Medicine. 2010. Vol. 1. P. 45–51.
8. Denis O’Mahony, David O’sullivan, Stephen Byrne et al. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2. Age and Ageing. 2015. Vol. 44. P.213–218.
9. Fick D.M., Semla T.P., Beizer J. et al. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults // J Am Geriatr Soc. 2015 Nov. Vol. 63(11). P.2227–2246. doi: 10.1111/jgs.13702
10. Rockwood K., Song X., MacKnight C. et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ. 2005 Aug 30. Vol. 173(5). P.489–495.
11. Mary Charlson, Martin T. Wells, Ralph Ullman et al. The Charlson Comorbidity Index Can Be Used Prospectively to Identify Patients Who Will Incur High Future Costs. PLoS ONE 9(12): e112479. doi:10.1371/journal.pone. 0112479
12. Steven R. Austin, Yu-Ning Wong, Robert G. Uzzo, J. Robert Beck, and Brian L. Egleston. Why summary comorbidity measures such as the Charlson Comorbidity Index and Elixhauser score work. Med Care. 2015 September. Vol. 53(9). P. e65–e72. doi:10.1097/MLR.0b013e318297429c
13. Carla F., Justiniano, B.S., David C. et al. Comorbidity-Polypharmacy Score: A novel adjunct in post- emergency department trauma triage // J Surg Res. 2013 May 1. Vol. 181(1). P.16–19. doi:10.1016/j.jss.2012.05.042
14. Lillian Min, MSHS, Neil Wenger, Anne M. et al. When Comorbidity, Aging, and Complexity of Primary Care Meet: Development and Validation of the Geriatric CompleXity of Care Index J Am Geriatr Soc. 2013 April. Vol. 61(4). P.542–550. doi:10.1111/jgs.12160
15. Mubang R.N., Stoltzfus J.C., Cohen M.S. et al. Comorbidity-Polypharmacy Score as Predictor of Outcomes in Older Trauma Patients: A Retrospective Validation Study // World J Surg. 2015 Aug. Vol. 39(8). P.2068–2075. doi: 10.1007/s00268-015-3041-5
16. Barbara Farrell, Kevin Pottie, Wade Thompson et al. Deprescribing proton pump inhibitors. Evidence-based clinical practice guideline // Canadian Family Physician. May 2017. 63(5). P. 354–364;
17. Pottie K., Thompson W., Davies S. et al. Evidence-based clinical practice guideline for deprescribing benzodiazepine receptor agonists // Unpublished manuscript. 2016.
18. http://deprescribing.org
19. Young J., Murthy L., Westby M. et al. Guideline Development Group. Diagnosis, prevention, and management of delirium: summary of NICE guidance // BMJ. 2010. Vol. 341. P. c3704.
20. O’Mahony R., Murthy L., Akunne A., Young J. Guideline Development Group. Synopsis of the National institute for Health and Clinical Excellence guideline for prevention of delirium // Ann Intern Med. 2011. Vol. 154. P.746–751.
21. Deepti Kukreja, Ulf Günther, and Julius Popp. Delirium in the elderly: current problems with increasing geriatric age // Indian J Med Res. 2015 Dec. Vol. 142(6). P.655–662. doi: 10.4103/0971-5916.174546
22. Kalish V.B., Gillham J.E., Unwin B.K. Delirium in older persons: evaluation and management // Am Fam Physician. 2014. Vol. 90. P.150–158.
23. Wakabayashi H., Sakuma K. Comprehensive approach to sarcopenia treatment // Curr Clin Pharmacol. 2014 May. Vol. 9(2). P.171–180.

Количество заболеваний, приходящихся на одного больного гериатрического стационара, представлено на рис. 1.

Проблема полифармакотерапии возникла давно.

Причин лекарственной полифармакотерапии, как объективных, так и субъективных, несколько.

Нам представляется, что этот весьма сложный вопрос требует особого изучения и обсуждения.

Основываясь на московском опыте, считаем, что такой вариант развития здравоохранения возможен .

Предлагаем нашу рубрификацию разных вариантов полипрагмазии (рис. 5).

Риск обследования должен быть меньше риска неустановленной болезни.
Дообследование необходимо назначать прежде всего для подтверждения, но не для отклонения предварительного диагноза, который должен быть обоснован.
Следовать правилу, сформулированному известным терапевтом и клиническим фармакологом Б.Е.Вотчалом: "Поменьше лекарств: только то, что совершенно необходимо" . Отсутствие прямых показаний к назначению препарата есть противопоказание.
Придерживаться "режима малых доз" в отношении почти всех препаратов, за исключением антибактериальных ("только доза делает лекарство ядом"; впрочем, справедливо и обратное: "только доза делает яд лекарством").
Правильно избирать пути выведения лекарств из организма пожилого человека, отдавая предпочтение препаратам с двумя и более путями выведения.
Каждое назначение нового препарата должно быть тщательно взвешенным с учетом особенностей действия препарата (фармакокинетики и фармакодинамики) и так называемых побочными эффектов. Отметим, что с ними следует ознакомить и самого больного. Прописывая новое лекарство, необходимо подумать, не стоит ли отменить какое-то "старое".

Литература

Энциклопедический словарь медицинских терминов. МЕДпресс, 1989.
Лазебник Л.Б. Практическая гериатрия. М., 2002.
Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Михеева О.М. Многоцелевая монотерапия α -адренобло каторами в гериатрической практике. М., 2006.
Ли Е.Д. Диагностика и лечение безболевой ишемии миокарда. Дис. ... д-ра мед. наук, 2005.
Токмачев Ю.К., Лазебник Л.Б., Терещенко С.Н. Изменения функционального состояния организма у больных ишемической болез нью сердца после имплантации электро кардиостимуляторов различных типов. Кровообращение. 1989; 1: 57-9.
Башкаева М.Ш., Милюкова О.М., Лазебник Л.Б. Зависимость количества ежедневно принимаемых лекарственных препаратов от функциональной активности пожилых. Клинич. геронтол. 1998; 4: 38-42.
Мохов А.А. Проблемы судебного разбира тельства дел о возмещении вреда, причи ненного здоровью или жизни гражданина при оказании медицинской помощи. Мед. право. 2005; 4.
Остроумова О.Д. Особенности лечения сердечно-сосудистых заболеваний в пожи лом возрасте. Сердечн. недостаточн. 2004; 2: 98-9.
Климанова Е. А. Монотерапия альфа-ад реноблокатором доксазозином артериаль ной гипертонии и доброкачественной ги перплазии предстательной железы у муж чин старших возрастных групп. Дис. ... канд. мед. наук. 2003.
Кадиская М.И. Нелипидные эффекты статинов и фибратов при вторичной про филактике ишемической болезни сердца у женщин. Дис. ... канд. мед. наук. 1999.
Bleuler 1922 (цит. по: Эльштейн Н.В. Ошибки в.гастроэнтерологии. Таллинн, 1991; 189-90).
Мадьяр И. Дифференциальная диагно стика заболеваний внутренних органов. Изд. АН Венгрии, 1987; I-II: 1155.
Лазебник Л.Б., Гайнулин Ш.М., Назаренко И.В. и др. Организационные мероприятия по борьбе с артериальной гипертензией. Рос. кардиологич. журн. 2005; 5: 5-11.
Вотчал Б.Е. Проблемы и методы совре менной терапии. Труды 16-го Всесоюзного съезда терапевтов. М.: Медицина, 1972; 215-9.

Полипрагмазия - это одновременное назначение немалого количества процедур либо препаратов одному и тому же человеку. Чаще всего такое явление испытывают на себе беременные, инвалиды или пожилые люди. В основном врачи рекомендуют пациентам несколько препаратов, которые те обязаны принимать.

Определение

Всем известный факт, что фармацевтический бизнес считается одним из самых доходных. Сейчас практически на каждом углу функционируют аптеки, зачастую даже в круглосуточном режиме. Нужно отметить, что приобрести любое лекарство можно без проблем, но их цены возрастают на 20-25 % ежегодно, но это не пугает современных людей, так как реклама построена таким образом, что каждый человек может установить себе диагноз и назначить лечение.

В итоге после посещения врача, прописывающего терапию, очень часто немалое количество дополнительных препаратов пациент сам назначает себе, да еще туда же добавляется применение оральных гормональных контрацептивов. Собрание такого количества лекарств - это и есть полипрагмазия в фармакологии.

Почему не стоит смешивать?

Многие считают, что различными препаратами природного происхождения можно значительно улучшить процесс лечения. Поэтому так часто люди начинают заниматься самолечением, приобретая натуральные препараты. Но так поступать не стоит. Нужно знать, что даже растительные вытяжки входят в состав с другими компонентами. В итоге совокупность неправильно подобранных лекарств иногда похожа на неудачный химический опыт, может вызвать «взрыв» в организме. К примеру, если пациент принимает «Парацетамол» и совместно с ним решил пропить еще растительный экстракт гинкго билоба, то такая лекарственная полипрагмазия отлично будет разжижать кровь и, естественно, станет препятствовать ее свертываемости. Это может вызвать основательную проблему в случае получения травмы, все это приведет к серьезному кровотечению.

То же касается и биологических добавок. На первый взгляд, не вызовет ничего опасного принять несколько капсул, которые не содержат в себе ничего химического, но при воздействии с компонентами препарата они могут войти в неправильную реакцию.

Причины

1. Отсутствие знаний и навыков, неопределенность диагноза, неимение у лица, которое назначает лекарство, сведений про оптимальный подход при соответствующем диагнозе - все это в итоге приводит к полипрагмазии в медицине.
2. Неэстетичное и ненадлежащее продвижение препаратов. Большинство личностей, которые назначают лекарства, получают информацию чаще всего от а не от независимых источников. Это часто приводит к чрезмерному использованию компонентов.
3. Прибыль от продажи. Во многих странах розничные торговцы лекарствами распространяют их без рецепта, так как их доход напрямую связан с числом продаж. Это также приводит к чрезмерному употреблению их населением.
4. Неограниченное количество — во многих странах отпускаются без требуемого документа, это относится в первую очередь к антибиотикам. В дальнейшем все это приводит к чрезмерному их употреблению и несоблюдению дозировок.
5. Большая нагрузка на медработников. Многие лица, которые назначают лекарства, имеют очень мало времени на качественный осмотр, что приводит к неправильной постановке диагноза.
6. Достаточно дорогие препараты. В случае когда человеку не хватает средств на назначенный медикамент, вместо него приобретают альтернативные, в том числе негарантированного качества.

Типы препаратных взаимодействий

Полипрагмазия - это смешивание что может быть как полезным, так и нет:

1. Лекарства дополняют действия друг друга.
2. Эффекты приумножаются (потенцирование). Для примера можно предложить комбинацию «Варфарина» и «Аспирина», которая может вызвать активное кровотечение.
3. Эффективность снижается либо сводится к нулю после введения второго препарата (ингибирование/антагонизм). Некоторые лекарства против изжоги (антациды), активно уменьшают поступление в кровь антибиотиков, а также препаратов, которые разжижают кровь, тем самым снижают их эффективность.

Самолечение

Основной проблемой государственных поликлиник является наличие определенных трудностей для попадания к врачам. Причин этому достаточно много, но в результате больной не желает ждать и занимается самолечением. Чаще всего информацию потребители получают из интернета, в итоге по своему незнанию они сами вызывают полипрагмазию лекарственными средствами.

Самыми востребованными медицинские сайты становятся в период обострения простудных заболеваний. Чаще всего советуют принимать:

иммуномодуляторы;
противовирусные средства;
антигистаминные компоненты;
препараты для восстановления микрофлоры кишечника.

Хотя в основном ни один из медикаментов больному не нужен. В итоге при банальной простуде человек принимает от 5 препаратов и выше. Это полипрагмазия, которая вызывается самолечением, она может быть достаточно проблемной и нести множество негативных результатов.

Недостатки

Риск нежелательных последствий повышается в 6 раз. Если больной принимает более 3 компонентов одновременно, то вероятность побочных реакций увеличивается в 10 раз.
Когда используется 2 медикамента, лекарственное взаимодействие провоцируется в 6 % случаев. Если совместно принимать 5 препаратов, данный параметр достигает 50 %, в случае 10 - 100 %.
От побочных действий повышается смертность у лиц преклонного возраста (старше 80 лет).

Полипрагмазия у пожилых людей

Очень часто подобная ситуация является вынужденной, когда у таковых больных имеется несколько заболеваний. В таком случае доктор старается вылечить одновременно все недуги и предотвратить возможные осложнения. Но они редко учитывают снижение терапевтического результата на фоне перемены метаболизма препаратов за счет возрастных изменений в организме.

Большинство лекарств получается путем синтетического преобразования из различных химических компонентов. Однако при неправильном применении препаратов провоцируются непредвиденные лекарственные взаимодействия. В результате химические реакции совершаются не только между исходными препаратами, но и их активными метаболитами. Благодаря этому вызывается формирование высокоаллергенных комплексов, которые могут спровоцировать тяжелые буллезные генерализованные дерматиты и эпидермальный некролиз, в особенности в преклонном возрасте.

Комбинированная терапия и полипрагмазия в этом случае является одним и тем же и возникает вследствие неверного выбора лекарственных компонентов, когда больному прописываются необязательные и однонаправленные медикаменты. А также у пожилых граждан общества встречается такая проблема, как фармакомания. Подобное состояние представляет собой привычку применять определенные медикаменты, даже если они на данный момент не нужны или просто неэффективны.

Категория риска, беременные женщины и дети

Назначение немалого количества препаратов пожилым людям объяснить легко. Обычно у тех, кто достиг солидного возраста, имеется сразу несколько хронических болезней, каждая из которых требует терапии. Но как объяснить полипрагмазию в фармакологии, которая затрагивает беременных женщин и детей? После обращения в детскую поликлинику с ОРВИ родители получают на руки список из пяти, а то и более препаратов. Жаропонижающие, противовирусные, интерфероны, отхаркивающие, местные анестетики, витамины, и окончанию списка нет предела.

Ненамного лучшей является ситуация в акушерстве. Несмотря на то, что влияние большинства препаратов в момент беременности изучено недостаточно, медикаменты выписывают, не скупясь. За прошедшие 30 лет число беременных, которые принимают более четырех препаратов одновременно, возросло более чем на 30 %. Уже в первом триместре большинство женщин с нормальным протеканием беременности употребляют поливитамины, прогестерон, препараты кальция, спазмолитики и седативные средства. На более серьезных сроках поглощение таблеток только увеличивается. Нужно отметить, что ведущие специалисты рекомендуют к употреблению только фолиевую кислоту, остальные компоненты принимаются только по показаниям.

Правила приема препаратов

Полипрагмазия и комбинированная терапия в фармакологии - это два схожих понятия, между которым иногда очень сложно проследить грань. Не всегда подобные состояния положительно влияют на человеческое здоровье, поэтому правильный прием лекарств очень важен для пациентов:

Необходимо строго соблюдать рекомендации врача и инструкцию к препарату.
Не стоит заниматься самолечением, статьи о здоровье или реклама по телевизору не повод назначать себе лично лечение. Необходима консультация с врачом.
Эффект от препарата будет только тогда, когда он принимается в одно и то же время, в этом случае концентрация компонентов будет равномерной на протяжении всего дня.
Нужно обратить внимание на то, в какое время требуется принимать препарат, так как разные лекарства не в любой период дня или ночи имеют выраженный терапевтический эффект. Обезболивающие рекомендуется употреблять на ночь, так как боль обычно увеличивается в это время, а сосудорасширяющие - утром. Антигистаминные препараты используются вечером, так как ночью формируется меньше гормона, тормозящего аллергические реакции.
Начатое лечение необходимо всегда доводить до конца, даже если симптомов заболевания уже нет и состояние здоровья улучшилось.
Когда назначено несколько медикаментов, то принимать их нужно раздельно, с небольшим интервалом времени.
Таблетированные препараты рекомендуется разжевывать, так как их действие начнется уже в ротовой полости.
Полипрагмазия заболеваний желудочно-кишечного тракта очень распространена, поэтому при лечении таких недугов необходимо обязательно консультироваться с врачом.
Все лекарства нужно запивать.
Категорически запрещено использовать средства, у которых истек срок годности. Безобидным результатом будет малоэффективность лечения, а самое страшное - это неисправимый вред здоровью.

Деятельность ВОЗ

Полипрагмазия - это серьезная проблема на данный момент. Поэтому для улучшения использования препаратов здоровья) проводит следующие мероприятия:

выполняет мониторинг глобального применения лекарственных компонентов;
обеспечивает и поддерживает страны в области контроля за использованием лекарств, а также новые разработки по правильному применению медикаментов;
распространяет и разрабатывает программы для национальных специалистов в здравоохранении по подготовке в области улучшения и контроля применения таблеток на всех уровнях.

Заключение

На сегодняшний день проблема полипрагмазии стоит очень остро. Необходимо знать, что лечение будет успешным только в том случае, если использовать как можно меньше препаратов и строго по назначению врача. Исследования показали, что у пожилых людей, у которых присутствуют выраженные проявления недугов, при отмене всех лекарств наблюдается значительное улучшение состояния.

Недаром ВОЗ поддерживает здоровый образ жизни и физическую активность. Отмечено, что спортсмены и люди, следящие за своим физическим здоровьем, употребляют намного меньше препаратов, а чем старше они становятся, тем больше их количество снижается.

Количество заболеваний, приходящихся на одного больного гериатрического стационара, представлено на рис. 1.

Проблема полифармакотерапии возникла давно.

Причин лекарственной полифармакотерапии, как объективных, так и субъективных, несколько.

Нам представляется, что этот весьма сложный вопрос требует особого изучения и обсуждения.

Основываясь на московском опыте, считаем, что такой вариант развития здравоохранения возможен .

Предлагаем нашу рубрификацию разных вариантов полипрагмазии (рис. 5).

Риск обследования должен быть меньше риска неустановленной болезни.
Дообследование необходимо назначать прежде всего для подтверждения, но не для отклонения предварительного диагноза, который должен быть обоснован.
Следовать правилу, сформулированному известным терапевтом и клиническим фармакологом Б.Е.Вотчалом: "Поменьше лекарств: только то, что совершенно необходимо" . Отсутствие прямых показаний к назначению препарата есть противопоказание.
Придерживаться "режима малых доз" в отношении почти всех препаратов, за исключением антибактериальных ("только доза делает лекарство ядом"; впрочем, справедливо и обратное: "только доза делает яд лекарством").
Правильно избирать пути выведения лекарств из организма пожилого человека, отдавая предпочтение препаратам с двумя и более путями выведения.
Каждое назначение нового препарата должно быть тщательно взвешенным с учетом особенностей действия препарата (фармакокинетики и фармакодинамики) и так называемых побочными эффектов. Отметим, что с ними следует ознакомить и самого больного. Прописывая новое лекарство, необходимо подумать, не стоит ли отменить какое-то "старое".

Литература

Энциклопедический словарь медицинских терминов. МЕДпресс, 1989.
Лазебник Л.Б. Практическая гериатрия. М., 2002.
Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Михеева О.М. Многоцелевая монотерапия α -адренобло каторами в гериатрической практике. М., 2006.
Ли Е.Д. Диагностика и лечение безболевой ишемии миокарда. Дис. ... д-ра мед. наук, 2005.
Токмачев Ю.К., Лазебник Л.Б., Терещенко С.Н. Изменения функционального состояния организма у больных ишемической болез нью сердца после имплантации электро кардиостимуляторов различных типов. Кровообращение. 1989; 1: 57-9.
Башкаева М.Ш., Милюкова О.М., Лазебник Л.Б. Зависимость количества ежедневно принимаемых лекарственных препаратов от функциональной активности пожилых. Клинич. геронтол. 1998; 4: 38-42.
Мохов А.А. Проблемы судебного разбира тельства дел о возмещении вреда, причи ненного здоровью или жизни гражданина при оказании медицинской помощи. Мед. право. 2005; 4.
Остроумова О.Д. Особенности лечения сердечно-сосудистых заболеваний в пожи лом возрасте. Сердечн. недостаточн. 2004; 2: 98-9.
Климанова Е. А. Монотерапия альфа-ад реноблокатором доксазозином артериаль ной гипертонии и доброкачественной ги перплазии предстательной железы у муж чин старших возрастных групп. Дис. ... канд. мед. наук. 2003.
Кадиская М.И. Нелипидные эффекты статинов и фибратов при вторичной про филактике ишемической болезни сердца у женщин. Дис. ... канд. мед. наук. 1999.
Bleuler 1922 (цит. по: Эльштейн Н.В. Ошибки в.гастроэнтерологии. Таллинн, 1991; 189-90).
Мадьяр И. Дифференциальная диагно стика заболеваний внутренних органов. Изд. АН Венгрии, 1987; I-II: 1155.
Лазебник Л.Б., Гайнулин Ш.М., Назаренко И.В. и др. Организационные мероприятия по борьбе с артериальной гипертензией. Рос. кардиологич. журн. 2005; 5: 5-11.
Вотчал Б.Е. Проблемы и методы совре менной терапии. Труды 16-го Всесоюзного съезда терапевтов. М.: Медицина, 1972; 215-9.