Дистонията е набор от двигателни нарушения, които са свързани с неволеви движения и продължителни мускулни контракции. Страдащият може да има усукващи движения на тялото, треперене и необичайни или неудобни пози.
При някои цялото тяло може да участва в движение, но при други са засегнати само определени части. Понякога симптомите на дистония са свързани със специфични задачи, като писане, като при конвулсии на писател.

Бързи факти за дистония

• Дистонията не е само едно медицинско състояние, а редица нарушения.
• Има много причини за дистония, включително лекарства, недостиг на кислород и болест на Хънтингтън.
• Диагностиката вероятно ще включва редица анализи и техники за изобразяване.
• Лечението зависи от вида дистония, но може да включва медикаменти, физиотерапия и операция.

Какво е дистония?

Въпреки че дистонията е неврологично състояние (мозък и нерви), експертите казват, че когнитивните способности (интелигентност), паметта и комуникативните умения не са засегнати.

Дистонията има тенденция да бъде прогресивно състояние, но това не винаги е така.

Дистонията може да бъде наследена и е идентифициран един ген, който играе роля.

Има обаче и други причини, например някои хора развиват дистония в резултат на прием на определени лекарства. Някои медицински състояния, като някои форми на рак на белия дроб, също могат да причинят признаците и симптомите на дистония.

Лечението може да включва допамин или седация; понякога операцията може да помогне.

Дистония засяга до 250 000 души в САЩ, според Американската асоциация на неврологичните хирурзи. Те предполагат, че това е третото най -често разстройство на движението след болестта на Паркинсон.

Въпреки че повечето случаи на дистония започват при хора на 40 и 60 години, състоянието може да засегне всички възрастови групи.

Симптоми на дистония

Симптомите на дистония варират от леки до тежки и могат да засегнат различни части на тялото. Ранните симптоми включват:

• крампи на краката
• "Плъзгащ крак"
• неконтролирано мигане
• трудности при говорене
• неволно разтягане на шията

Признаците и симптомите се различават в зависимост от вида дистония на пациента. Някои често срещани примери са:

Цервикална дистония

Цервикалната дистония, известна още като тортиколис, е най -често срещаната форма. Той засяга само една част от тялото и обикновено започва по -късно в живота. Най -голям ефект има върху мускулите на шията. Симптомите могат да включват:

• усукване на главата и шията
• издърпва главата и шията напред
• главата и шията се отдръпват
• издърпва главата и шията настрани

Цервикалната дистония може да причини леки до тежки симптоми. Ако мускулните крампи и контракции са чести и достатъчно тежки, човекът може също да изпита скованост и болка.

Тоничен блефароспазъм

Блефароспазмът засяга мускулите на окото.

В този случай мускулите около очите са засегнати. Симптомите могат да включват:

• фотофобия (чувствителност към светлина)
• дразнене на очите
• прекомерно мигане, често неконтролируемо
• очите се затварят неконтролируемо

Хората с тежки симптоми може да не могат да отворят очи за няколко минути.

Повечето хора с блефароспазъм установяват, че симптомите им се влошават с напредването на деня.

DOPA-чувствителна дистония

DOPA-чувствителната дистония засяга предимно краката. Началото настъпва на възраст между 5 и 30 години. Този тип дистония реагира добре на леводопа, допаминово лекарство.

Най -честият симптом е скована, ненормална походка с подметка нагоре. В някои случаи кракът може да се завърти навън в глезена.

Хемифациален спазъм

Лицето изпитва мускулни спазми от едната страна на лицето. Симптомите могат да бъдат по -забележими, когато човек е под психически стрес или физически уморен.

Ларингеална дистония

Мускулите в гласовата кутия (ларинкса) спазъм. Хората с ларингеална дистония могат да говорят много тихо и да дишат, когато говорят, или да дишат, в зависимост от това как е възникнал мускулният спазъм (вътрешно или външно).

Оромандибуларна дистония

Този вид дистония засяга мускулите на челюстта и устата. Устата може да се издърпа навън и нагоре.

Някои хора ще имат симптоми само когато използват мускулите на устата и челюстта, докато други могат да получат симптоми, когато мускулите не се използват. Някои хора може да имат дисфагия (затруднено преглъщане).

Писателски схватки

Спазмите на писателя включват неконтролируеми спазми и движения в ръката и китката; това е дистония, зависима от задачите, защото засяга хора, които пишат много преди появата на симптомите.

Други специфични за задачата дистония

• спазми на музиканта
• пишеща машина крамп
• спазъм на голфър

Генерализирана дистония

Генерализираната дистония обикновено засяга децата в началото на пубертета. Симптомите обикновено се появяват в един крайник и в крайна сметка се разпространяват в други части на тялото.

Симптомите включват:

• Мускулни спазми.
• Анормална, изкривена поза, поради контракции и спазми в крайниците и багажника.
• Крайникът (или стъпалото) може да се върти навътре.
• Частите на тялото могат внезапно да подскачат.

Пароксизмална дистония

При този рядък вид дистония, анормални движения на тялото се появяват само в определени моменти.

Пристъп на пароксизмална дистония може да бъде подобен на епилепсия по време на пристъп (припадък). Човекът обаче не губи съзнание и ще разбере какво се случва, за разлика от него. Атаката може да продължи само няколко минути, но в някои случаи може да продължи няколко часа. Следните тригери могат да доведат до припадък:

• психически стрес
• умора ()
• пиене на алкохолни напитки
• консумация на кафе
• внезапно движение

Видове дистония

Дистонията може да бъде класифицирана според основната причина:

Първична дистония- не е свързано с друго заболяване. Не може да се установи причина.

Вторична дистония- е свързано с генетика, неврологични промени или травми.

Дистонията също се определя в зависимост от засегнатата част на тялото:

• Фокална дистония- засегната е само една част от тялото.
• Сегментарна дистония- засяга две или повече свързани области на тялото.
• Мултифокална дистония- засегнати са поне две несвързани области на тялото.
• Генерализирана дистония- двата крака и други части на тялото.
• Хемидистония- засегната е половината от цялото тяло.

Причини за дистония

Причините за дистония зависят от това дали е първична или вторична.

Причини за първична дистония

При първична дистония основната причина не е идентифицирана. Експертите смятат, че това може да е проблем с част от мозъка, наречена базални ганглии. Този регион е отговорен за неволеви движения.

Възможно е в базалните ганглии да се произвеждат недостатъчно или грешни видове невротрансмитери, което води до симптоми на първична дистония. Възможно е също така да има достатъчно, но не и правилния тип за мускулната функция. Изследователите смятат, че участват и други области на мозъка.

Някои видове дистония са свързани с дефектни гени.

Причини за вторична дистония

Този вид дистония се причинява от комбинация от различни състояния и заболявания; например:

• мозъчни тумори
• отравяне с въглероден оксид или тежък метал
• липса на кислород
• церебрална парализа - в някои случаи дистонията е симптом на церебрална парализа
• Болест на Хънтингтън
• МС (множествена склероза)
• някои инфекции, като енцефалит, туберкулоза (туберкулоза) или ХИВ
• или гръбначния стълб
• Болест на Уилсън

Болестта на Паркинсон също е невродегенеративно заболяване, което засяга същата част на мозъка като дистонията - базалните ганглии. Поради това и двете състояния понякога могат да се появят при едно и също лице.

Лечебна дистония

Някои лекарства могат да причинят дистония. Случаите на медикаментозно индуцирана дистония обикновено се появяват след еднократно излагане на лекарството. Като цяло е сравнително лесно да се лекува.

Въпреки това, понякога дистония може да се развие след прием на лекарството за известно време, това се нарича късна дистония; Тардивната дистония най -често се причинява от лекарства, наречени антипсихотици, които се използват за лечение на психични, стомашни и двигателни състояния.

Лекарствата, които могат да причинят медикаментозна дистония, включват:

• ацетофеназин (Tyndal)
• локсапин (Loxitan, Daxolin)
• пиперацетазин (Quide)
• тиоридазин (Mellaril)
• трифлуоперазин (стелазин)
• тримепразин (темарил)

Диагностиката на дистония може да включва ЯМР.

Визуалният преглед на физическите признаци е важна част от диагностицирането на дистония.

Въпреки това, лекарят ще трябва да направи някои тестове и да зададе целеви въпроси, за да определи дали човек има първична или вторична дистония.

Първо, невролог ще разгледа вашата медицинска и семейна история.

Следните тестове и процедури могат да помогнат да се определи какъв тип дистония има човек:

Тестове на кръв и урина- определяне на наличието на токсини или инфекции и проверка на функцията на органи (като черния дроб).

Генетичен тест- проверете за дефектни (анормални, мутирали) гени и изключете други състояния като болестта на Хънтингтън.

ЯМР сканиране- откриване на мозъчно увреждане или тумор.

Леводопа- Ако симптомите се подобрят бързо след приема на леводопа, лекарят най -вероятно ще диагностицира ранна дистония.

Лекарства за дистония

Следните са често срещаните лечения за дистония:

Леводопа

Хората, диагностицирани с DOPA-чувствителна дистония, ще бъдат лекувани с леводопа. Това лекарство повишава нивата на допамин, невротрансмитер. Хората, приемащи леводопа, първоначално могат да получат гадене, което трябва да отшуми и да изчезне, след като тялото свикне с лекарството.

Ботулинов токсин

Тази мощна отрова, която е безопасна, когато се прилага в много малки дози, често се използва като лечение от първа линия за повечето други видове дистония. Това предотвратява достигането на определени невротрансмитери до засегнатите мускули, предотвратявайки спазми.

Ботулиновият токсин се прилага чрез инжектиране. Единичната доза обикновено трае около 3 месеца. Възможно е да има първоначална (временна) болка на мястото на инжектиране.

Антихолинергици

Тези лекарства блокират освобождаването на ацетилхолин, невротрансмитер, за който е известно, че причинява мускулни крампи при някои видове дистония. Антихолинергичните лекарства не винаги действат.

Мускулни релаксанти

Мускулните релаксанти обикновено се предписват, ако други лечения са се провалили. Те повишават нивата на GABA (гама-аминомаслена киселина), невротрансмитер, който отпуска мускулите. Примерите за мускулни релаксанти включват диазепам и клоназепам. Лекарството може да се прилага през устата или чрез инжектиране.

Физиотерапия при дистония

По -долу са разпространени физиотерапевтични лечения за дистония.

Сензорни трикове

Понякога симптомите могат да бъдат облекчени чрез докосване на засегнатата част на тялото или част от тялото до него. Хората с цервикална дистония могат да открият, че ако докоснат задната част на главата или отстрани на лицето, симптомите се подобряват или изчезват напълно.

Шините и скобите понякога могат да се използват като част от сензорната терапия.

Физиотерапевтът също може да помогне на пациентите да подобрят позата си. Добрата стойка помага за защита и укрепване на мускулите и тъканите. Добра стойка може да се постигне с програма за упражнения и / или използване на скоби.

Хирургия за дистония

Ако други лечения са неефективни, Вашият лекар може да препоръча операция. Хирургичните процедури за дистония включват:

Селективна периферна денервация понякога се използва за хора с цервикална дистония. Хирургът прави разрез в областта на шията, преди да отреже някои от нервните окончания, които са свързани със засегнатите мускули. След операцията вероятно ще има известна загуба на усещане в областта на шията.

Дълбока мозъчна стимулация

В черепа се пробиват малки дупки. Малки електроди преминават през отворите и се поставят в глобуса палидус, част от базалните ганглии.

Към електродите е свързан малък генератор на импулси. Генераторът на импулси се имплантира под кожата, обикновено в гърдите или долната част на корема. Генераторът на импулси излъчва сигнали в глобуса на палида, които помагат да се блокират анормалните нервни импулси, произведени от базалните ганглии.

Има малко информация за дългосрочни положителни или отрицателни ефекти, тъй като това е сравнително нова техника. Резултатите от дълбоката стимулация отнемат време; понякога може да отнеме няколко месеца преди ефектите да станат очевидни.

МАТЕРИАЛ ОТ АРХИВА

DOPA-зависима дистония(DZD) с изразени дневни колебания в симптомите - една от формите на торсионна дистония. DZD представлява 5-10% от първичната дистония при деца и юноши. Тази вродена бавно прогресираща дистония, съчетана с признаци на паркинсонизъм, клинично се проявява при деца под 10 години с локална дистония, която се разпространява в други части на тялото в продължение на няколко години. Симптомите се променят през деня и намаляват с ниски дози леводопа лекарства.

При пациенти с DZD бяха изолирани 4 форми на различни мутации на гена, които са отговорни за синтеза на ензима гуанозин трифосфат циклохидролаза I (GCH1), който участва в синтеза на тетрахидробиоптерин (BH4), кофактор на тирозин хидроксилаза ( TG), който от своя страна преобразува L -тирозин в L -DOPA (допаминов предшественик). В резултат на мутации съдържанието на допамин в стриатума рязко намалява. DZD вероятно също представлява хетерогенна група от генотипове и мутации в гена TG. Има две форми на DSD: с доминиращо или рецесивно наследяване. При пациенти с автозомно доминантно наследяване тип DZD патологичният ген се намира на хромозома 14 (14qll-q24.3), неговият продукт е протеинът GCH1. При пациенти с автозомно рецесивно наследяване тип DZD патологичният ген се намира на хромозома 11р15.5 на мястото на гена TG.

Клинично DZD се характеризира с ригидно-хипокинетичен синдром: повишен пластичен тонус, различен в отделните мускулни групи, което води до патологични настройки на стойката.

До дебюта си повечето деца се развиват според възрастта си. Заболяването се появява преди 3 -годишна възраст. Първоначално в един или повече крайници се появяват хиперкинеза или дистонични пози, които се увеличават с доброволни движения. Наблюдава се забавяне в самообслужването. Постепенно дистонията се разпространява в други части на тялото според принципа на буквата "N": тя се появява в единия крак, след това засяга ръката от същата страна, след това противоположния крак и противоположната ръка. През първите 2 години от курса са засегнати два крайника, а "тетрадистония" се развива след 4 - 5 години. Долните крайници страдат повече от горните, естеството на лезията е асиметрично, дори в ранните етапи. Торсионният компонент е умерено изразен. Патологичната постурална активност в крайниците води до огъване на стъпалото, флексионна пронация на предмишницата, отвличане и огъване на ръката, отвличане на палеца, развитие на гръбначна лордоза, хиперекстензия на колянните стави по време на вертикализация. Характерни са и нарушенията на рефлексите на главата, особено при завъртане (симптом на „очи на кукли“). При ходене патологичната постурална активност намалява, но усукването се увеличава. С напредването на болестта мускулната скованост и спастичната хипертонус се увеличават. Симптомът на зъбното колело се появява само при пациенти на възраст над 9 години. Понякога дистонията е придружена от умерен тремор в покой. Умишлен тремор или хореоатетоза са необичайни. Децата с DZD извършват теста на Romberg с лека нестабилност, координацията в крайниците е донякъде нарушена. Сухожилните рефлекси често се увеличават, в някои случаи се забелязват затваряния на краката. Чувствителни нарушения не се откриват. Интелигентността е нормална (умственото развитие не страда). Речта е дизартрична. Характерно е колебанието на изброените симптоми - т.е. различната им тежест в различно време на деня: максималната им тежест вечер и намаляване на симптомите след сън. Прилагането на леводопа води до значително подобрение на походката в рамките на една седмица, намаляване на дистоничните пози и хиперкинеза в рамките на 6 седмици. Постуралният тремор и миоклонусът на краката напълно изчезват. Освен това, явленията, отбелязани по -горе, се увеличават: децата спират да ходят, могат да пълзят малко, след което настъпва пълна неподвижност; миогенните контрактури растат, краката и ръцете в постоянна патологична поза, която не може да бъде коригирана. Появяват се деформации на гръдния кош и гръбначния стълб. Децата започват да изостават в теглото и ръста, а мускулната маса е значително намалена. Речта изчезва, преглъщането често е нарушено. Трябва да се отбележи, че през първите 3 години децата имат хипотония, която се разглежда като миопатичен синдром и забавено двигателно развитие. След 3 години се появява описаната по -горе дистония. Хипотонията на мускулите на шията води до симптом на „увиснала глава“, има неволно нагоре очни ябълки. Мускулният тонус се увеличава постепенно.

По този начин диагнозата DZD трябва да отговаря на следните диагностични критерии: 1. хиперкинеза, или дистонични пози, се появяват от 1 до 9 -годишна възраст при деца с нормално развитие (няма анамнестични индикации за възможни етиологични фактори); 2. долните крайници са по -засегнати; 3. дистонията е асиметрична; 3. Булбарните мускули почти не страдат; 5. торсът на багажника е умерен; 6. чувствителните разстройства са необичайни; 7. психичните функции не са нарушени; 8. дистонична походка; 9. влошаване на симптомите вечер; 10. положителният ефект на леводопа; 11. (задължително) ежедневно колебание на симптомите; 12. нощната ЕЕГ не разкрива епилептиформни промени; 12. ЕМГ не разкрива мускулни или нервни нарушения; 13. Катехоламините в урината и кръвта (DOPA, допамин, HVA, IUD, DOPA и 5-HIAA) са намалени.

Диференциална диагнозапровеждани с ювенилен паркинсонизъм, болест на Халеруарден-Спац, ювенилна хорея на Хънтингтън и болест на Уилсън, церебрална парализа (спастична диплегия), спиноцеребеларна атрофия, миопатия, торсионна дистония, тикове.

Лечение... Обикновено бързо, ясно и дългосрочно подобрение с ниски дози леводопа. В случаите с дневни колебания е необходимо да се предписва леводопа в дневна доза от 10-25 mg / kg, положителният ефект потвърждава диагнозата. Клиничните симптоми напълно изчезват 2-4 дни след началото на терапията, функционалната активност на децата се възстановява. Терапията не провокира пирамидални разстройства и психични разстройства. Средната доза е 375 mg леводопа и 37,5 mg карбидопа. Лечението може да продължи много години. Преходните хореични движения показват предозиране на леводопа и изчезват напълно след намаляване на дозата. Валпроати, карбамазепин, бензодиазепини и барбитурати са неефективни; антихолинестеразните лекарства влошават състоянието. В случай на DSD с ниски нива на серотонин в кръвта, антидепресантите влошават дистонията. Други варианти на DSD, освен ниските дози леводопа, реагират добре на високи дози други прекурсори на медиатор като 5-GTP, глутаминова киселина или холин.

научен преглед

Генетика на наследствени форми на дистония

М. Ю. Краснов, С.Л. Тимербаева, С.Н. Илариошкин

ФГБОИ „Научен център по неврология“ РАМН (Москва)

Дистопията е едно от най-често срещаните двигателни разстройства с голямо медицинско и социално-икономическо значение. Генетиката играе важна роля в развитието на различни и предимно първични форми на дистония. Към днешна дата спектърът от наследствени дистонични синдроми включва повече от двадесет независими клинични и генетични варианта, което характеризира дистонията като изключително хетерогенна нозологична група, която изисква диференцирани подходи за диагностика и лечение. Представен е подробен анализ на литературните данни за наследствените форми на дистония, включително клиничната картина, молекулярно-генетичната основа на развитието, корелациите фенотип-генотип, принципите на ДНК диагностика и медико-генетичното консултиране на обременените семейства.

Ключови думи: дистония, наследствени форми, генетика, фенотипове, диагноза

Istonia е екстрапирамиден синдром, характеризиращ се с нередовни, обикновено бавни, насилствени ротационни движения в различни части на тялото, претенциозни промени в мускулния тонус и формиране на патологични пози.

Дистонията може да бъде класифицирана по няколко критерия (Таблица 1), като най -значимата класификация взема предвид етиологията и патофизиологичните особености на синдрома:

Първична (син: идиопатична) дистония - обединява всички форми, при които дистонията присъства като единствен симптом на заболяването (може да се комбинира само с тремор); в същото време няма лабораторни промени и никакви признаци на патология по време на изследванията на невроизображението (в стандартни режими на CT и MRI);

Дистония-плюс съчетава форми, при които дистоничният синдром се комбинира с миоклонус и паркинсонизъм, а лабораторните изследвания разкриват определени патохимични нарушения без признаци на невродегенерация (допа-чувствителна дистония и др.);

Вторичните дистонии включват хетерогенна група синдроми, свързани с наличието на лезия в базалните ганглии, таламуса, мозъчния ствол, париеталната кора, малкия мозък;

Дистония при многосистемни невродегенеративни (включително наследствени) заболявания с известна невроморфологична картина.

Смята се, че съотношението между случаите на първична и вторична / дегенеративна дистония е приблизително 2: 1; в сравнение с тези варианти на дистония, синдромите на дистония плюс са значително по-редки. През последните години при „първичната“ дистония се наблюдава тенденция да означава, главно, липсата на данни за известни патологични фактори и невроморфологичен субстрат, които могат да причинят този синдром (за разлика от вторичната дистония и дистония при невродегенеративни заболявания), което е отразено в последните препоръки на Европейската федерация на неврологичните общества (Таблица 1).

Таблица 1: Класификация на дистония съгласно препоръките на Европейската федерация на неврологичните дружества (според A. Alabae et al., 2011, с допълнения).

Класификация на дистония

по етиология:

Първична „чиста“ дистония: дистонията е единственият клиничен симптом (различен от тремор). Определима екзогенна причина, както и други вродени или дегенеративни заболявания, липсват. Форма: Ш1,

DYT4, DYG6, DYT7, DYT13, C (\ P, IT1, DYT23, DY¡24, DYT25.

Първична дистония-плюс: дистонията е изразен симптом, но се комбинира с други двигателни нарушения (миоклонус, паркинсонизъм). Няма признаци на невродегенерация. Форми: DYT5, TH, Sf> R, 1M11, DYT12, DYG15, DYT16.

Първична пароксизмална дистония: дистонията се проявява в кратки епизоди, в интервалите между тях няма клинични прояви. Възможно е да има задействащ фактор. Форми: DYT8, DYT9 / DYT18, DYT10 / DYT19, DYT20.

Дистония при невродегенеративни (включително наследствени) заболявания: дистонията е една от клиничните прояви. Автозомно-доминантни (спиноцеребеларни атаксии, антафия на дентатор-рубро-палидолуис), автозомно рецесивна (болест на Уилсън, ювенилен паркинсонизъм, болест на Ниман-Пик), Х-свързана, митохондриална, както и спорадична (прогресивна надпарализа) атрофия, кортикабаза, деменция с тела на Леви) невродегенеративни заболявания.

Вторична дистония: медикаментозно предизвикани дистонии; дистония, причинена от придобити причини и външни фактори. Дистония, свързана с прием на леводопа, антипсихотици и др .; дистония с невроинфекции, демиелинизиращи заболявания и др.

според възрастта на началото на заболяването:

Ранен старт (< 20-30 лет). Обычно начинается в ноге или руке; часто распространяется на другие конечности и туловище.

Късен старт. Обикновено започва в шията (включително ларинкса), в черепните мускули или в едната ръка. Рядко се обобщава.

по локализация:

Фокална: една област на тялото. Писмен спазъм, блефароспазъм.

Сегментарно: съседни области на тялото. Черепно -цервикална дистония.

Мултифокален: две или повече отдалечени области на тялото. Блефароспазъм + дистония на краката.

Обобщено: двата крака и поне още една област на тялото (обикновено една или две ръце).

Хемидистония: половината от тялото.

Дистония се среща по целия свят и данните за нейното разпространение варират в зависимост от изследваната група пациенти и методологичните характеристики на епидемиологичните проучвания. Като изключително хетерогенна група двигателни нарушения, дистонията е третата по честота сред тях. Данните от мета-анализ на 15 проучвания на епидемиологията на първичната дистония оценяват общата заболеваемост като 16,43 на 100 хиляди, но има значителни вариации в преобладаващите форми на първична дистония при различните популации. Проявите на заболяването влияят значително върху качеството на живот: от 25% до 50% от пациентите страдат от депресия, болката е едно от ключовите оплаквания при 67-75% от пациентите. Влошаването на качеството на живот на пациентите с дистония, нарушена двигателна активност се отразяват в професионалната дейност на пациентите и правят проблема социално и икономически значим.

Генетиката играе значителна роля в развитието на различни - и предимно първични - форми на дистония. Към днешна дата са описани повече от 20 форми на дистония с ясно менделско наследство (Таблица 2). Генетичните локуси на наследствени форми на дистония са обозначени със съкращението DYT, на което е присвоен сериен номер в съответствие с хронологичната последователност на описание на конкретна форма на заболяването.

Според принципите на класификация на дистония, представени по -горе, 11 наследствени форми на FUG1, DYT2, DYT4, DYT6, DYT7, DYT13, DYT17, DYT21, DYT23, DYT24, DYT25) могат да бъдат приписани на първична дистония, 7 форми (DYT5, DY12 , DYT15, DYT16, ta, SPR) - до дистония -плюс, 4 форми (DYT8, DYT9 / DYT18, DYT10 / DYT19, DYT20) - до пароксизмални дистонични синдроми, а формата DYT3 се счита за отделен херодегенеративен дистоничен синдром.

Локус (MIM) Форма Хромозомен ген (протеин) Тип наследяване

DYT1 (128100) Генерализирана дистония с ранно начало 9q32-q34 Sh1A (торзин А) АД

DYT2 (224500) Генерализирана дистония с ранно начало и засягане на черепно -маточните мускули? AR

DYT3 (314250) X-свързана дистония-паркове нсонизъм (0) лошо) Xq13.1 TAF1 (TATA-свързващ протеин свързан фактор) XP

DYT4 (128101) Дистония-шепотна дисфония 19p13.3-p13.2 TiVV4 (тубулин r-4) BP

DYT5 / DYT14 (218230) Допа-чувствителна дистония (синдром на Segawa) 14q22.1-q22.2 GCH1 (GTP-циклохидролаза-1) BP

DYT6 (602629) "Смесена" дистония с начало в юношеска възраст 8p21-q22 THAP1 (свързан с танатос протеин) BP

DYT7 (602124) Фокална дистония с късно начало 18p? АДА

DYT8 (118800) Пароксизмална некинезиогенна дискинезия (Mount-Reback) 2q33-2q35 MSh1 (регулатор на миофибрилогенеза-1) BP

DYT9 (601042) / DYT18 (612126) Пароксизмална хореоатетоза с епизодична атаксия и спастичност 1p34.2 SLC2A ALCT1 (глюкозен транспортер-1) BP

DYT10 (128200) / DYT19 (611031) Пароксизмална кинезиогенна дискинезия 16p12-q12 P1 # T2 (богат на пролин трансмембранен протеин-1) AD

DYT11 (159900) Миоклонус-дистония (чувствителна към алкохол) 7q21.3 SGCE (е-саркогликан) BP

DYT12 (128235) Дистония-паркинсонизъм с бързо начало 19q12-q13.2 ATP1A3 (IA / K-ATPase, a-субединица) AD

DYT13 (607671) Фокална / сегментарна (краниоцервикална) дистония с благоприятен ход 1р36.32-р36.13 BP

DYT15 (607488) Миоклонус-дистония (чувствителна към алкохол) 18p11? АДА

DYT16 (612067) Дистония-паркинсонизъм 2q31.2 PCA (РНК-зависим активатор на протеинкиназа) AR

DYT17 (612406) Генерализирана / сегментарна дистония с ранно начало 20p11.2-q13.12 AR

DYT20 (611147) Пароксизмална некинезиогенна дискинезия 2q31? АДА

DYT21 (614588) Фокална дистония с късно начало 2q14.3-q21.3? АДА

DYT23 (614860) Цервикална дистония с късно начало 9q34 CI1 (Cip1-взаимодействащ протеин) BP

DYT24 (615034) Краниоцервикална дистония с засягане на мускулите на ларинкса и горните крайници 11p14.2 AI03 (аноктамин-3) BP

DYT25 (615073) Късно начална цервикална дистония 18p11 GNAL (свързващ протеин на гуанин нуклеотид) BP

THD (605407) Допа-чувствителна дистония (дистония-паркинсонизъм) 11p15.5 TH (тирозин хидроксилаза) AR

SPR (182125) Допа-чувствителна дистония (дистония-паркинсонизъм) 2p14-p12 SPR (сепиаптерин редуктаза) AR

Забележка: MIM - номер според Каталога на наследствените черти на човека (Менделово наследство при човека), AD - автозомно доминантно, AR - автозомно рецесивно, XP - X -свързано рецесивно.

таблица 2: Класификация на наследствените форми на дистония (според S. Petrucci, E.M. Valente, 2013, с допълнения).

Първична дистония_

DYT1: генерализирана дистония с ранно начало. DYT1 е най -често срещаната форма на първична дистония днес. Той представлява 50% от случаите на генерализирана дистония с ранно начало при нееврейското население и 80-90% при еврейското население на Ашкенази. Последното обстоятелство говори за подчертан „основателски ефект“. Описани са и случаи на de novo мутации. Честотата на поява на DYT1 се оценява на 1:10 000-1: 15 000 при нееврейското население и 1: 3000-1: 5000 при еврейското население. Типът наследяване е автозомно доминантно. В повечето случаи болестта дебютира преди 26 -годишна възраст, средната възраст на начало е 13 години. В 90% от случаите заболяването започва с ръка или крак и в 65% от случаите се развива в мултифокални или генерализирани форми в рамките на 3-5 години; черепните мускули са засегнати при 15-20% от пациентите. Въпреки наличието на общи модели, фенотипният спектър на DYT1 мутацията е широк и включва не само фокални и генерализирани форми, но и форми, проявяващи изолиран тремор и / или паркинсонизъм. Почти всички многобройни случаи на формата DYT1, описани досега в света (включително в Русия), са причинени от една и съща мутация, делецията на три нуклеотида (delGAG) в гена TOR1A на дългото рамо на хромозома 9 (локус 9q32- q34), което води до загуба на глутаминов остатък в генния продукт (протеин торзин А). Проникването на мутантния ген е 30-40%. Мисенс мутации на TOR1A също са описани в два случая на дистония; обаче, патогенетичното значение на тези мутации остава спорно. Торсин А, който има висока хомология с протеините на топлинен шок, принадлежи към групата ААА + АТФаза и взаимодейства с най -малко пет различни структурни протеина на клетката, което обяснява участието му в образуването на клетъчни органели, включително везикули, контрол върху функциите на протеазоми, протеини на шаперон и микротубули, както и участие в механизмите на мембранния транспорт.

DYT2: Генерализирана дистония с ранно начало и засягане на черепно -маточните мускули. Формата е описана в няколко автозомно-рецесивни семейства от испано-ромски, сефардски и арабски произход. Средната възраст на дебюта е 15 години. Фенотипът е подобен на DYT1: дистоничните прояви обикновено започват в долните крайници, има тенденция към бързо обобщаване на процеса и засягане на черепно -маточните мускули. Хромозомният локус и генът за тази форма на първична дистония все още не са идентифицирани.

DYT4: дистония - шепнеща дисфония. Фенотипът първоначално е описан при няколко членове на голямо автозомно доминиращо австралийско семейство, страдащо от шепнеща дисфония, изолирана или в комбинация с тортиколис. Възрастта на дебюта е от 13 до 37 години. Локусът на заболяването е картографиран в хромозома 19p13.3-p13.2; генът на заболяването TUBB4 кодира протеина тубулин р-4. Понастоящем са известни само две миссенсни мутации (Arg2Gly и Ala271Thr) в гена TUBB4, свързан с DYT4 формата.

DYT6: смесена дистония с юношеско начало. Според различни оценки DYT6 варира от 1% до

25% от всички случаи на първична дистония с начало в ранна детска и юношеска възраст. Очевидно това е втората най -често срещана (след DYT1) генетична форма на първична дистония. Проникването на гени е високо (60%). Подобно на DYT1, DYT6 се наследява по автозомно доминиращ начин. Фенотипът се характеризира с начало средно на 16 години; най -често ръката първоначално участва в хиперкинеза (50%), последвана от засягане на черепните (25%) или шийните (25%) мускули с тенденция към генерализиране или мултифокално разпространение в повече от половината от случаите. Дисфонията и дизартрията при 65% от пациентите са допълнителен инвалидизиращ фактор. Причината за заболяването са мутации в гена THAP1 на хромозома 8p21-q22. Генът THAP1 се състои от три екзона и кодира протеин, участващ в изпълнението на програмата за апоптоза (свързан с танатос протеин 1, THAP1). При пациенти с DYT6 са описани 62 различни мутации в гена THAP1: преобладават миссенсните мутации (64,9%) и малки извънрамкови делеции (19,3%), въпреки че са известни и други видове мутации (7%безсмислени мутации, 3,5% мутации при изместване на рамката, 1,8% извън рамката, 3,5% сложни мутации). И трите екзона на гена могат да бъдат засегнати. Към днешна дата не са описани ясни корелации генотип-фенотип. Протеинът THAP1 се състои от 213 аминокиселинни остатъка и се счита за ядрен проапоптотичен фактор, свързан с ядрени тела на промиелоцитна левкемия. Описано е взаимодействието на THAP1 с други протеини, които проявяват проапоптотични свойства и участват в поддържането на стабилността на генома и антивирусната активност. Пациентите с DYT6, които са били подложени на хирургично лечение (дълбока електрическа стимулация на вътрешния сегмент на глобуса палидус) обикновено показват подобрение както в качеството на живот, така и във физическата активност, но в много по -малка степен от носителите на DYT1 мутацията. Подобрението на двигателния резултат в следоперативния период при пациенти с DYT1 е 34-88%, докато подобни показатели за DYT6 формата са значително по-ниски-само 16-55%. Важен момент е, че във формата DYT6, операцията намалява дистоничните хиперкинезии, засягащи крайниците, шията и багажника, но практически не влияе върху тежестта на ларингеалната дистония (нарушение на речта и преглъщането). Подобни различия в резултатите от дълбоката електрическа стимулация на мозъка налагат медицински и генетичен анализ на пациентите на етапа, предхождащ операцията. Определянето на типа мутация при пациенти с ранна начална първична дистония може да бъде един от ключовите фактори при определяне на показанията за хирургично лечение.

DYT7: Фокална дистония с късно начало. Описани са седем пациенти в автозомно доминиращо германско семейство: фенотипът е представен предимно от цервикална дистония, с допълнително засягане на брахиалните и черепните мускули в няколко случая. Възрастта на дебюта е от 28 до 70 години (средно - 43 години). Доскоро локусът се смяташе за картографиран към хромозома 18р, но последните публикации оспорват тази позиция. Генът DYT7 все още не е идентифициран.

DYT13: Фокална / сегментарна дистония с благоприятен ход. Описан в няколко членове на автозомно доминиращото италианско семейство. Средната възраст на дебюта е 16 години. Фенотично е фокален, мултифокален

или сегментарна дистония с начало, обикновено в черепно -маточната шийка или мускулите на ръцете, с рядко засягане на ларинкса. Локусът е картографиран в хромозома 1p36.32-p36.13, генът не е идентифициран.

DYT17: генерализирана / сегментарна дистония с ранно начало. Съобщавани са 3 случая на DYT17 при братя и сестри в ливанско инбредно семейство с автозомно рецесивно наследяване. Началото на заболяването е в юношеска възраст; започващ с цервикална дистония, последван от преход към сегментарна форма в два случая и генерализация в един, с прояви на дисфония и дизартрия. Локусът на DYT17 е картографиран в хромозома 20p11.2 ^ 13.12, генът все още не е известен.

DYT21: Фокална дистония с късно начало. Описани са 16 случая на DYT21 в автозомно доминиращо шведско семейство: възраст на начало - от 13 до 50 години (средно - 27 години), начало на хиперкинеза - от краниоцервикалната област (75%) или мускулите на ръцете (25% ), а в напредналия стадий на заболяването преобладават генерализирани и мултифокални фенотипове на дистония. Локусът DYT21 е картографиран в хромозома 2q14.3-q21.3, генът все още не е идентифициран.

DYT23: Късно начална цервикална дистония. Клиничните прояви в описаните досега случаи (семейни и спорадични) включват цервикална дистония, понякога свързана с треперене на главата и ръцете. Възрастта на дебюта е след 30 години. Типът наследяване е автозомно доминантно. Локусът DYT23 е картографиран в хромозома 9q34 и едно от изследванията показва възможна връзка между тази форма на дистония и мутация в гена CIZ1 (генният продукт участва в синтеза на ДНК и контрола на митотичния цикъл), но тези данните все още не са окончателно потвърдени.

DYT24: Краниоцервикална дистония, включваща ларингеални мускули и горни крайници. Описани са 12 случая в три семейства с автозомно доминантно наследство. Възрастта на дебюта варира от 19 до 39 години, заболяването се характеризира с преобладаващото засягане на черепно -маточните мускули, в някои случаи придружено от дистонично треперене на горните крайници, ларингеална дистония или блефароспазъм. Локусът DYT24 е картографиран в хромозома 11р14.2, болестта се причинява от мутации в гена ANO3 (продуктът на този ген е аноктамин-3 протеинът, който контролира трансмембранния йонния транспорт в стриаталните неврони). В момента са известни 6 различни ANO3 мутации.

DYT25: Късно начална цервикална дистония. Първоначално описан в две семейства от европейски произход с автозомно доминантно наследство на болестта. Възрастта на дебюта варира от 7 до 54 години, със средно 31 години. В повечето случаи (82%) заболяването започва с шийните мускули и в крайна сметка се включва при 93% от пациентите; в повече от половината от случаите е характерна тенденция към обобщение. Засягането на черепните мускули е отбелязано при 57% от пациентите, 44% от пациентите също имат прояви на ларингеална дистония с нарушение на говора. По този начин горните клинични прояви приближават фенотипа DYT25 до описаната по -горе дистония.

DYT6. Локусът DYT25 е картографиран в хромозома 18р11. В описаните случаи заболяването се причинява от 8 различни мутации на гена GNAL, което е придружено от увреждане на генния продукт, гуанин нуклеотид-свързващия протеин и води до нарушения в допаминовите и холинергичните медиаторни системи на стриатума. Предполага се, че този протеин участва в свързването на D1 рецептори на директния стриопалидален път с аденозин А2А рецептори на индиректния път и по този начин активира аденилат циклаза тип 5. T. Fuchs et al. идентифицира тези мутации в 6 от 39 изследвани семейства (15%), което може да показва потенциално висока честота на появата на тази форма на дистония при представители на европейската раса.

Дистония-плюс_

DYT5 / DYT14: допа-чувствителна дистония (синдром на Segawa). Заболяването се наследява по автозомно доминантно средство; локусът се картографира в хромозома 14q22.2. Фенотично, синдромът на Segawa се характеризира с ранно (средно - 6 години) начало с първоначално засягане на краката, дистония на крайниците и багажника, дневна променливост на симптомите (подобрение на състоянието след сън), драматично подобрение на фона на ниски дози леводопа и липса на усложнения, предизвикани от леводопа на фона на продължителна терапия. Клиничните прояви могат да включват също паркинсонизъм, засягане на черепните мускули, хиперрефлексия, спастичност, сколиоза, психиатрични разстройства, генерализирана хипотония с проксимална мускулна слабост и т. Н. Според нашия опит носителят на мутация в тази форма на дистония също може да се прояви в брой "изтрити" и / или атипични симптоми - периодично еквиноварусно позициониране на краката (главно при ходене) и изолиран постурално -кинетичен тремор. Тази форма на допа-чувствителна дистония се причинява от мутации в гена GCH1. Проникването на гени е 35-40%. Към днешна дата са описани повече от 100 различни GCH1 мутации, вкл. В руските семейства са идентифицирани 4 нови мутации. Генният продукт е ензимът GTP-циклохидрол-а-1, който участва в първия етап от биологичния цикъл на тетрахидробиоптерин, основният кофактор на тирозин хидроксилазата, който синтезира допамин. Пациентите имат значителни (<20%) снижение уровня активности данного фермента, а весь последующий биохимический каскад в нигральных нейронах может быть эффективно восстановлен при введении предшественника дофамина - леводопы.

Допа-чувствителна дистония, свързана с гените TH и SPR. В малък процент от случаите, допа-чувствителната дистония се причинява от мутации в гените на други ензими от биохимичната верига на синтеза на допамин-TH (тирозин хидроксилаза) и SPR (сепиаптерин редуктаза); съответните локуси се намират на хромозоми 11p15.5 и 2p14-p12. Тези редки форми се наследяват по автозомно -рецесивен начин. Като цяло фенотипните прояви съответстват на допа-чувствителен синдром на дистония-паркинсонизъм, но поради съпътстващи нарушения в синтеза на серотонин и норепинефрин, симптомите могат да включват когнитивно увреждане, окулогични кризи, мускулна хипотония, тежка брадикинезия, сиалорея, птоза и др.

БУТИ: чувствителна към алкохол миоклонус-дистония. Миоклонусната дистония е рядко непрогресиращо автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с проява на миоклонична хиперкинеза в детска възраст в комбинация с дистония на мускулите на шията, ръцете и лицето, както и намаляване на тежестта на симптомите след пиене на алкохол. Клиничните прояви могат също да включват аномалии на костния скелет, лицева дисморфия, психомоторно забавяне, съдови малформации, депресия, тревожност, пристъпи на паника, обсесивно-компулсивни поведенчески разстройства. Локусът DYT11 е картографиран в хромозома 7q21.3; причината за заболяването са мутации в гена SGCE (е-саркогликан), повече от 50 от тях са описани до момента. Семейството на саркогликани (а-, Р-, у-, 5-, е- и ^ -саркогликани) се отнася до трансмембранни гликопротеини, участващи в образуването на дистрофин-гликопротеиновия комплекс в нервната и мускулната тъкан.

RUT12: бързо настъпваща дистония-паркинсонизъм. Възрастта на появата на това автозомно доминантно заболяване варира от 4 до 58 години, средно е 12-23 години. Клинично DYTl2 се характеризира с остро (в рамките на часове, дни, седмици) начало на дистония, често в комбинация с паркинсонизъм. Характерни са дисфагия, дизартрия, както и развитието на симптоми по рострокаудалния градиент (тежестта на дистонията е максимална в груповата мускулна група, ръцете са по -слабо засегнати, а засягането на краката е минимално или отсъства). Стресът, алкохолът, раждането, треската в някои случаи могат да действат като провокиращи фактори. Локусът е картографиран в хромозома ^ 13.2. Причината за заболяването са мутации в гена ATP1A3, кодиращ а3 субединицата на N / K-АТФаза. Протеиновият продукт на гена поддържа трансмембранен електрохимичен градиент в възбудими тъкани, вкл. в невроните. Към днешна дата са описани 10 различни мутации в гена ATP1A3 в семейства с DYT12-форма на дистония-паркинсонизъм.

RUT15: чувствителна към алкохол миоклонус-дистония. Описана при 13 членове на канадско семейство с автозомно доминантно наследство на болестта, клиничната картина (включително реакцията на прием на алкохол) е много подобна на формата на DYTll, възрастта на появата варира от 7 до 15 години. Локусът е картографиран в хромозома 18р11, генът е неизвестен.

RUT16: дистония-паркинсонизъм. В света са описани само 3 семейства с това заболяване (като цяло се наблюдава автозомно доминиращ тип наследяване). DYT16 се характеризира с ранно начало на симптомите (2-18 години). Първоначално крайниците участват в дистонична хиперкинеза; има тенденция към генерализиране на дистония и засягане на ларингеалните мускули, последвано от добавяне на дисфония, дизартрия и дисфагия. Възможна е комбинация от горните клинични прояви с паркинсонизъм. В редица случаи е отбелязана ефективността на ниски дози леводопа. Локусът DYT16 е картографиран в хромозома 2q31.2. Заболяването се причинява от мутации в RKSL гена, кодиращ РНК-зависим активатор на протеин киназа.

Пароксизмална дистония / дискинезии_

PUT8: пароксизмална некинезиогенна дискинезия (Moin ^ Rebask). Клиничната картина се характеризира с поява в детска възраст (юношество), поява на гърчове

сложни неволни генерализирани движения (хорея, бализъм, атетоза, дистония), които обикновено се провокират от пиене на алкохол или кафе и се случват в покой. В типичните случаи атаката започва като хемидистония, но постепенно хиперкинезата обхваща всички крайници, багажника, шията и речевите мускули. Съзнанието по време на пристъп остава непокътнато (както при всички други форми на пароксизмална дискинезия). Атаките продължават от няколко минути до няколко часа и често са придружени от аура (парестезия), честотата на появата им - от няколко пъти на ден до няколко пъти в годината. Типът наследяване е автозомно доминантно. Локусът е картографиран в хромозома 2q35; заболяването се основава на миссенс точкови мутации в гена MN1, който кодира регулатора на миофибрилогенеза-1. Функцията на протеина MR-1 не е напълно изяснена, но се предполага, че участва в метаболизма на метилглиоксал, продукт на оксидативен стрес, който също се среща в кафето и алкохолните напитки.

RUT9 / RUT18: пароксизмална хореоатетоза с епизодична атаксия и спастичност. Началото на заболяването се наблюдава при деца (2-15 години). Симптомите включват пароксизми на хореоатетоза и / или хореобализъм, които често се предизвикват от алкохол, стрес, упражнения, гладуване и болка. Интересното е, че по-рано (преди откриването на гена) разглежданата независима форма на DYT18 се наричаше „пароксизмална дискинезия, предизвикана от упражнения“. Атаките с този вариант на пароксизмална хореоатетоза могат да продължат от минути до часове, тяхната честота - от няколко на ден до няколко годишно. Възможна е и комбинация с дизартрия, атаксия, спастична параплегия, дистоничен тремор, епилептични припадъци, мигрена, когнитивно увреждане, агресивно поведение, хемолитична анемия. Намаляването на съотношението цереброспинална течност / кръвна захар под 0,5 се използва като диагностичен маркер. Типът наследяване е автозомно доминантно. Локусът е картографиран в хромозома 1р34.2; заболяването се причинява от мутации в гена SLC2L1 / GLUT1, който кодира глюкозен транспортер-1, който от своя страна е основният транспортер на глюкоза в мозъка. В тази връзка се приема, че дискинезиите възникват в резултат на предизвикания от физически упражнения (глад) енергиен дефицит, причинявайки епизодична дисфункция на базалните ганглии.

BUT10 / BUT19: пароксизмална кинезиогенна дискинезия. Заболяването прави своя дебют в детството или юношеството. Клиничната картина на заболяването се характеризира с кратки (секунди или минути) и чести (до 100 епизода на ден) пристъпи на дистонична или хореиформна хиперкинеза, провокирани от резки движения. Наследява се по автозомно доминантно. Локусът е картографиран в хромозома 16p12 ^ 12, причината за заболяването са мутации в гена PRLT2, който кодира богат на пролин трансмембранен протеин-1.

RUT20: пароксизмална некинезиогенна дискинезия. Това е друга (заедно с DYT8) форма на пароксизмална некинезиогенна дискинезия, която за първи път е описана при 10 канадски членове на семейството с автозомно доминантно наследство на болестта. Клиничната картина е като цяло подобна на тази на DYT8, но пристъпите са по -ограничени (само крайниците) и по -кратки (2 до 5 минути). Няма очевидни тригери за припадъци. Генът за заболяването се намира в хромозома 2q31 и все още не е идентифициран.

Хередодегенеративни дистонични синдроми_

DYT3: Х-свързана дистония-паркинсонизъм (синдром на Lubag). Това заболяване е ендемично във Филипините, мъжете боледуват по -често от жените поради естеството на наследяване. Заболяването започва през 2-4-то десетилетие от живота с фокална дистонична хиперкинеза на лицето, оромандибуларните мускули, шията, багажника, крайниците, с постепенно развитие на генерализирана форма на дистония. В някои случаи дистоничните прояви могат да бъдат предшествани от треперене. С напредването на болестта постепенно се присъединява синдромът на паркинсонизъм, който практически не реагира на употребата на лекарства, съдържащи леводопа. Секционен материал в два случая на DYT3 демонстрира невронна смърт и астроцитоза в областта на черупката и опашното ядро. Наличието на клетъчна смърт като патоморфологична основа на заболяването дава възможност да се разграничи този дистоничен синдром в напълно специална група и да се противопостави на други форми на първична дистония, които не са невродегенеративни, а по-скоро невро-функционални нарушения. Типът наследяване на болестта е X-свързан рецесивен, локусът е картографиран върху хромозомата Xq13.1. Показано е, че DYT3 формата се причинява от мутации в TAI гена, кодиращ протеин, свързан с транскрипционен фактор.

Заключение

Обобщавайки съвременните познания за генетичната основа на дистонията, е възможно да се формулират определени препоръки за ДНК тестване и медицински генетичен

техническо консултиране. Обобщените и / или сегментарни форми на ранна проява на дистония изискват преди всичко търсенето на основната мутация на delGAG (ген T0R1A), типична за DYT1, и, ако не бъде открита, за мутации, характерни за DYT6 (ген THAP1). Важно е да се вземе предвид анатомичното разпределение на дистоничната хиперкинеза: засягането на крайниците е по -характерно за формата DYT1, краниоцервикалната локализация за DYT6. Пациентите, които имат дистония, комбинирана с паркинсонизъм, чувствителни към ниски дози леводопа, трябва да бъдат изследвани за DYT5 / DYT14 форма (OCH1 ген) и свързана с TH форма на болестта на Segawa. Комбинацията от дистония с миоклонус в ранна възраст, особено в автозомно доминантния начин на наследяване, изисква преди всичко търсене на мутации в локуса DYT11 (ген SGCE). При пациенти с първична некинезиогенна дистония се препоръчва да се извърши диагностичен анализ за наличие на мутация в локуса на DYT8 (MN1 ген), и при пароксизмални дискинезии, провокирани от мускулни усилия - DYT9 / DYT18 (ген SLC2A1 / GLUT1 ), особено ако има съмнение за лезия на този ген с ниско съотношение цереброспинална течност / кръвна захар, епилептични припадъци или хемолитична анемия. Като се има предвид лечимостта на допа-чувствителна дистония (болест на Segawa) и разнообразието от нейни фенотипове, диагностичен тест с леводопа е показан при всеки пациент с дистония, проявен в ранна възраст, при липса на алтернативна диагноза. Горният подход дава възможност да се оптимизират молекулярно -генетичните изследвания в семейства с дистония, което го прави целенасочено, бързо и икономически жизнеспособно.

Библиография

1. Илариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А. Трепереща хиперкинеза. Ръководство за лекари. Москва: Атмосфера, 2011.

2. Илариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. ДНК диагностика и медицинско генетично консултиране в неврологията. М.: МВР, 2002.

3. Маркова Е.Д., Сломински П.А., Илариошкин С.Н. и др. Молекулярно генетичен анализ на торсионна дистония в Русия. Генетика 2000; 36: 952-958.

4. Тимербаева С.Л. Фокални и сегментарни форми на първична дистония: клинични, патофизиологични и молекулярно -генетични аспекти: Дис. ... докт. пчелен мед. науки. М., 2013 г.

5. Ahmad F., Davis M.B., Waddy H.M. и др. Доказателства за хетерогенност на локуса при автозомно -доминантна торсионна дистония. Геномика. 1993; 15: 9-12.

6. Albanese A., Asmus F., Bhatia K.P. и др. Насоки на EFNS за диагностика и лечение на първични дистонии. Евро. J. Neurol. 2011 г .; 18: 5-18.

7. Asmus F., Hjermind L. E., Dupont E. et al. Размерът на геномната делеция в локуса на епсилон-саркогликан определя клиничния фенотип. Мозък 2007; 130: 2736-2745.

8. Бенет Л.Б., Роуч Е.С., Боукок А.М. Локус за пароксизмална кинезигенна дискинезия карти на човешка хромозома 16. Неврология 2000; 54: 125-130.

9. Bentivoglio A.R., Ialongo T., Contarino M.F. и др. Фенотипно характеризиране на DYT13 първична усукваща дистония. Mov Дизорд. 2004; 19: 200-206.

10. Bonetti M., Barzaghi C., Brancati F. et al. Скрининг на мутации на гена DYT6 / THAP1 в Италия. Mov Дизорд. 2009 г .; 24: 2424-2427.

11. Bonnet C, Gregoire M. J., Vibert M. et al. Криптични делеции 7q21 и 9p23 при пациент с очевидно балансирана de novo реципрочна транслокация t (7; 9) (q21; p23), свързана със синдром на дистония-плюс: бащинска делеция на гена епсилон-саркогликан (SGCE). Дж. Хъм. Genet. 2008 г .; 53: 876-885.

12. Blanchard A., Ea V., Roubertie A. et al. DYT6 дистония: преглед на литературата и създаване на UMD локус-специфична база данни (LSDB) за мутации в гена THAP1. Хъм. Mut. 2011 г .; 32: 1213-1224.

13. Bragg D.C., Armata I.A., Nery F.C. и др. Молекулярни пътища при дистония. Невробиол. Дис. 2011 г .; 42: 136-147.

14. Brashear A., ​​Dobyns W.B., de Carvalho Aguiar P. et al. Фенотипният спектър на бързо настъпваща дистония-паркинсонизъм (RDP) и мутации в гена ATP1A3. Мозък 2007; 130: 828-835.

15. Breakefield X.O., Blood A.J., Li Y. et al. Патофизиологичната основа на дистониите. Nat. Rev. Neurosci. 2008 г .; 9: 222-234.

16. Bressman S.B. Генетика на дистония: преглед. Паркинсонизъм и свързани с него разстройства 2007; 13: 347-355.

17. Butler A.G., Duffey P.O., Hawthorne M.R. и др. Социално -икономическите последици от дистонията. Адв. Неврол. 1998; 78: 349-358.

18. Calakos N., Patel V. D., Gottron M. et al. Функционални доказателства, предполагащи нова TOR1A мутация при идиопатична, късно начална фокална дистония. J. Med. Genet. 2010 г .; 47: 646-650.

19. Camargos S, Scholz S, Simon-Sanchez J. et al. DYT16, ново разстройство на дистония-паркинсонизъм с младо начало: идентифициране на сегрегираща мутация в протеина PRKRA, реагиращ на стрес. Lancet Neurol. 2008 г .; 7: 207-215.

20. Чарлзуърт Г., Плагнол В., Холмстром К.М. и др. Мутацията в ANO3 причинява доминантна краниоцервикална дистония: йонният канал, замесен в патогенезата. Am. Дж. Хъм. Genet. 2012 г .; 91: 1041-1050.

21. Chouery E., Kfoury J., Delague V. et al. Нов локус за автозомно-рецесивна първична торсионна дистония (DYT17) се съпоставя с 20p11.22-q13.12. Неврогенетика. 2008 г .; 9: 287-293.

22. Clot F., Grabli D., Cazeneuve C. et al. Изчерпателен анализ на гените за биосинтез на ВН4 и допамин при пациенти с допа-реагираща дистония. Мозък 2009; 132: 1753-1763.

23. Corvol J.C., Studler J.M., Schonn J.S. и др. Gaolfis е необходим за свързване на D1 и A2a рецепторите с аденилил циклаза в стриатума. J. Neurochem. 2001; 76: 1585-1588.

24. DeBerardinis R. J., Conforto D., Russell K. et al. Миоклонус при пациент с делеция на локуса на епсилон-саркогликан върху хромозома 7q21. Am. J. Med. Genet. 2003; 121: 31-36.

25. DeCarvalho Aguiar P., Sweadner K.J., Penniston J.T. и др. Мутациите в Na / K-АТФаза алфа3 гена ATP1A3 са свързани с бързо настъпваща дистония паркинсонизъм. Neuron 2004; 43: 169-175.

26. Defazio G., Berardelli A., Hallett M. Споделят ли етиологичните фактори първичните adultonset фокални дистонии? Мозък 2007; 130: 1183-1193.

27. Демиркиран М., Янкович Й. Пароксизмални дискинезии: клинични особености и класификация. Ан. Неврол. 1995; 38: 571-579.

28. Джармати А., Шнайдер С. А., Ломан К. и др. Мутации в THAP1 (DYT6) и генерализирана дистония с подчертана спазматична дисфония: генетично скринингово проучване. Lancet Neurol. 2009 г .; 8: 416-418.

29. Evidente V. G., Advincula J., Esteban R. et al. Феноменология на "" lubag "" или X-свързана дистония-паркинсонизъм. Mov Дизорд. 2002; 17: 1271-1277.

30. Fuchs T., Saunders-Pullman R., Masuho I. et al. Мутациите в GNAL причиняват първична торсионна дистония. Nat. Genet. 2013; 45: 88-92.

31. Furukawa Y., Kish S.J., Lang A.E. Сколиоза в допа-реагиращо семейство дистония с мутация на гена GTP циклохидролаза I. Неврология 2000; 54: 2187.

32. Ghezzi D., Viscomi C., Ferlini A. et al. Пароксизмалната некинезигенна дискинезия се причинява от мутации на MR-1 митохондриалната насочваща последователност. Хъм. Mol. Genet. 2009 г .; 18: 1058-1064.

33. Gimenez-Roldan S., Delgado G., Marin M. et al. Наследствена торсионна дистония при цигани. Адв. Неврол. 1988; 50: 73-81.

34. Goto S., Lee L.V., Munoz E.L. и др. Функционална анатомия на базалните ганглии при Х-свързана рецесивна дистония-паркинсонизъм. Ан. Неврол. 2005; 58: 7-17.

35. Граната А., Уорнър Т.Т. Ролята на торсин при дистония. Евро. J. Neurol. 2010 г .; 17 (Допълнение 1): 81-87.

36. Grimes D.A., Han F., Lang A.E. и др. Нов локус за наследствена миоклонус-дистония на 18p11. Неврология 2002; 59: 1183-1186.

37. Groen J.L., Ritz K., Contarino M.F. и др. 2010. DYT6 дистония: скрининг на мутации, фенотип и отговор на дълбока мозъчна стимулация. Mov Дизорд. 25: 2420-2427.

38. Hack A. A., Groh M. E., McNally E. M. Саркогликани при мускулна дистрофия. Microsc. Res. Технология 2000; 48: 167-180.

39. Herzfeld T., Nolte D., Muller U. Структурен и функционален анализ на човешката TAF1 / DYT3 система за множество транскрипти. Мам. Геном 2007; 18: 787-795.

40. Ichinose H., Ohye T., Takahashi E. et al. Наследствена прогресивна дистония с изразени дневни колебания, причинени от мутации в гена на GTP циклохидролаза I. Nat. Genet. 1994; 8: 236-242.

41. Илариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Сломински П.А. и др. Анализ на гена GTP циклохидролаза I в руски семейства с допа-реагираща дистония. Арх. Неврол. 1998; 55: 789-792.

42. Jamora R.D.G., Tan E.K., Liu C.P. и др. DYT1 мутации сред възрастни пациенти с първична дистония в Сингапур с преглед на литературата, сравняваща Изтока и Запада. J. Neurol. Sci. 2006 г .; 247: 35-37.

43. Jech R, Bares M, Krepelova A et al. DYT 6 - нова THAP1 мутация с отличен ефект върху палидалната DBS. Mov Дизорд. 2011 г .; 26: 924-925.

44. Khan N.L., Wood N.W., Bhatia K.P. Автозомно-рецесивна, DYT2-подобна първична торсионна дистония: ново семейство. Неврология 2003; 61: 1801-1803.

45. Kinugawa K., Vidailhet M., Clot F. et al. Миоклонус-дистония: актуализация. Mov Дизорд. 2009 г .; 24: 479-489.

46. ​​Klein C., Brin M. F., De Leon D. et al. De novo мутации (делеция на GAG) в гена DYT1 при двама нееврейски пациенти с ранна дистония. Хъм. Mol. Genet. 1998; 7: 1133-1136.

47. Kong C.K., Ko C.H., Tong S.F. и др. Атипично представяне на допа-реагираща дистония: генерализирана хипотония и проксимална слабост. Неврология 2001; 57: 1121-1124.

48. Куйпер Д.Й. и др. Немоторни прояви на дистония: Систематичен преглед. Mov Дизорд. 2011 г .; 26: 1206-1217.

49. Lee H. Y., Xu Y., Huang Y. et al. Генът за пароксизмална некино-сигенична дискинезия кодира ензим в пътя на реакция на стрес. Хъм. Mol. Genet. 2004; 13: 3161-3170.

50. Lee L.V., Pascasio F.M., Fuentes F.D. и др. Торсионна дистония в Панай, Филипини. Адв. Неврол. 1976; 14: 137-151.

51. Lee L. V., Rivera C., Teleg R. A. и др. Уникалната феноменология на свързания с пола дистония паркинсонизъм (XDP, DYT3, "" lubag ""). Int. J. Neurosci. 2011 г .; 121 (Допълнение 1): 3-11.

52. Leube B., Rudnicki D., Ratzlaff T. et al. Идиопатична торсионна дистония: присвояване на ген на хромозома 18p в германско семейство с начало на възрастни, автозомно доминантно наследство и чисто фокално разпределение. Хъм. Mol. Genet. 1996; 5: 1673-1677.

53. Lohmann K., Wilcox R. A., Winkler S. et al. Шептяща дисфония (DYT4 дистония) се причинява от мутация в гена TUBB4. Ан. Неврол. doi: 10.1002 / ana.23829. ...

54. Marechal L., Raux G., Dumanchin C. et al. Тежък синдром на миоклонус-дистония, свързан с нова епсилон-саркогликанова ген, отрязваща мутация. Am. J. Med. Genet. Невропсихиатър. Genet. 2003; 119: 114-117.

55. Margari L., Perniola T., Illiceto G. et al. Фамилна пароксизмална упражнения, индуцирана дискинезия и доброкачествена епилепсия: клинично и неврофизиологично проучване на необичайно разстройство. Неврол. Sci. 2000; 21: 165-172.

56. Misbahuddin A., Placzek M., Lennox G. et al. Синдромът на миоклонус-дистония с тежка депресия се причинява от мутация, прескачаща екзона в гена на епсилон-саркогликан. Mov Дизорд. 2007 г .; 22: 1173-1175.

57. Moretti P., Hedera P., Wald J. et al. Автозомно -рецесивна първично генерализирана дистония при двама братя и сестри от кръвно семейство. Mov Дизорд. 2005; 20: 245-247.

58. Мюлер У. Моногенните първични дистонии. Мозък 2009; 132: 2005-2025.

59. Munchau A., Valente E.M., Shahidi G.A. и др. Ново семейство с пароксизмални упражнения, предизвикано дистония и мигрена: клинично и генетично проучване. J. Neurol. Неврохирургия. Психиатрия. 2000; 68: 609-614.

60. Naiya T., Biswas A., Neogi R. et al. Клинична характеристика и оценка на гена DYT1 при индийски пациенти с първична дистония. Acta. Неврол. Scand. 2006: 114: 210-215.

61. Norgren N., Mattson E., Forsgren L. et al. Високопроникваща форма на късното начало на усукваща дистония се свързва с нов локус (DYT21) на хромозома 2q14.3-q21.3. Неврогенетика 2011; 12: 137-143.

62. Nygaard T. G., Raymond D., Chen C. et al. Локализация на ген за миоклонус-дистония към хромозома 7q21-q31. Ан. Неврол. 1999; 46: 794-798.

63. Nygaard T.G., Takahashi H., Heiman G.A. и др. Дългосрочен отговор на лечение и флуородопа позитронно-емисионно томографско сканиране на паркинсонизъм в семейство с допа-реагираща дистония. Ан. Неврол. 1992; 32: 603-608.

64. Nygaard T.G., Waran S.P., Levine R.A. и др. Допа-реагираща дистония, симулираща церебрална парализа. Педиатър. Неврол. 1994; 11: 236-240.

65. Ozelius L.J., Bressman S.B. THAP1: роля при фокална дистония? Неврология 2010; 74: 192-193.

66. Ozelius L. J., Lubarr N., Bressman S.B. Основни събития в дистония. Mov Дизорд. 2011 г .; 26: 1106-1126.

67. Паркър Н. Наследствена шепнеща дисфония. J. Neurol. Неврохирургия. Психиатрия. 1985; 48: 218-224.

68. Paudel R., Hardy J., Revesz T. et al. Преглед: Генетика и невропатология на първична чиста дистония. Невропатол. Appl. Невробиол. 2012 г .; 38: 520-534.

69. Петручи С., Валенте Е.М. Генетични проблеми при диагностицирането на дистонии. Граници в неврологията. doi: 10.3389 / fneur.2013.00034. ...

70. Rainier S., Thomas D., Tokarz D. et al. Генните мутации на регулатор на миофибрилогенеза 1 причиняват пароксизмална дистонична хореоатетоза. Арх. Неврол. 2004; 61: 1025-1029.

71. Roubergue A., Apartis E., Mesnage V. et al. Дистоничен тремор, причинен от мутация на глюкозния транспортен ген GLUT1. J. Наследявам. Metab. Дис. 2011 г .; 34: 483-488.

72. Schneider S. A., Paisan-Ruiz C., Garcia-Gorostiaga I. et al. Гленните мутации на GLUT1 причиняват спорадични пароксизмални дискинезии, предизвикани от упражнения. Mov Дизорд. 2009 г .; 24: 1684-1688.

73. Seibler P., Djarmati A., Langpap B. et al. Хетерозиготна мутация на рамково изместване в PRKRA (DYT16), свързана с генерализирана дистония при немски пациент. Lancet Neurol. 2008 г .; 7: 380-381.

74. Spacey S.D., Adams P.J., Lam P.C. и др. Генетична хетерогенност при пароксизмална некинегигенна дискинезия. Неврология 2006; 66: 1588-1590.

75. Spacey S.D., Valente E.M., Wali G.M. и др. Генетична и клинична хетерогенност при пароксизмална кинезигенна дискинезия: Доказателство за трети EKD ген. Mov Дизорд. 2002; 17: 717-725.

76. Steeves T.D., Day L., Dykeman J. et al. Разпространението на първичната дистония: систематичен преглед и мета-анализ. Mov Дизорд. 2012 г .; 27: 1789-1796.

77. Steinberger D., Blau N., Goriuonov D. et al. Хетерозиготна мутация в 50-нетранслиран регион на гена на сепиаптеринредуктаза (SPR) при пациент с допа-реагираща дистония. Неврогенетика 2004; 5: 187-190.

78. Steinberger D, Topka H, ​​Fischer D et al. GCH1 мутация при пациент с начална възрастна оромандибуларна дистония. Неврология 1999; 52: 877-879.

79. Suls A., Dedeken P., Goffin K. et al. Пароксизмалната дискинезия и епилепсия, предизвикани от упражнения, се дължат на мутации в SLC2A1, кодиращ глюкозния транспортер GLUT1. Мозък 2008; 131: 1831-1844.

80. Svetel M., Ozelius L. J., Buckley A. et al. Бързо настъпваща дистония-паркинсонизъм: доклад за случая. J. Neurol. 2010 г .; 257: 472-474.

81. Trender-Gerhard I., Sweeney M. G., Schwingenschuh P. et al. Автозомно-доминантна DRTP с дефицит на GTPCH1: клинична характеристика

тикове и дългосрочен резултат на 34 пациенти. J. Neurol. Неврохирургия. Психиатрия 2009; 80: 839-845.

82. Valente E. M., Bentivoglio A. R., Cassetta E. et al. Идентифициране на нов локус на първична торсионна дистония (DYT13) на хромозома 1р36 в италианско семейство с начало на черепно-шийните или горните крайници. Неврол. Sci. 2001; 22: 95-96.

83. Van Hove J. L., Steyaert J., Matthijs G. et al. Разширен двигателен и психиатричен фенотип при автозомно доминантния синдром на Segawa поради дефицит на GTP циклохидролаза. J. Neurol Neurosurg. Психиатрия 2006; 77: 18-23.

84. Verbeek M.M., Steenbergen-Spanjers G.C., Willemsen M.A. и др. Мутации в цикличния аденозин монофосфатен елемент на отговор на гена на тирозин хидроксилазата. Ан. Неврол. 2007 г .; 62: 422-426.

85. Waters C. H., Faust P. L., Powers J. et al. Невропатология на лубаг (Х-свързана дистония паркинсонизъм). Mov Дизорд. 1993; 8: 387-390.

86. Weber Y.G., Storch A., Wuttke T.V. и др. GLUT1 мутациите са причина за дискинезии, предизвикани от пароксизмални натоварвания, и предизвикват хемолитична анемия чрез изтичане на катион. J. Clin. Инвестирам. 2008 г .; 118: 2157-2168.

87. Winter P., Kamm C., Biskup S. et al. Генетичният локус на DYT7 за цервикална дистония на хромозома 18p е под въпрос. Mov Дизорд. 2012 г .; 27: 1819-1821.

88. Xiao J., Uitti R. J., Zhao Y. et al. Мутациите в CIZ1 причиняват първична цервикална дистония при възрастни. Ан. Неврол. 2012 г .; 71: 458-469.

Торсионна дистония- наследствено заболяване с увреждане на опорно -двигателния апарат. Към днешна дата има 17 форми на това заболяване (Таблица 1). Формите на торсионна дистония, чиято ДНК диагностика се извършва в Центъра за молекулярна генетика, са подчертани в синьо в таблицата. Според резултатите от лечението с L-допа лекарства, някои форми се класифицират в DOPA-зависими (твърди) и DOPA-независими (хиперкинетични) форми.

Таблица 1. Форми на торсионна дистония

Форма на дистония	Име на болестта			Тип на наследяване
	Торсионна дистония
	Торстонова дистония
	Торстонова дистония-паркинсонизъм			Х-свързан
	Торсионна дистония
	DOPA-зависима дистония
	Торсионна дистония с късно начало
	Хореоатетоза, некинезогенна дискинезия
	Дистония 9
	Пароксизмална кинезогенна хореоатетоза
	Миоклонична дистония
	Дистония-паркинсонизъм с бързо развитие
	Торсионна дистония
	DOPA-зависима дистония
	Миоклонична дистония
	Дистония 16
	Торсионна дистония

Дистония 1

DOPA-независима (хиперкинетична) форма с автозомно доминантна форма на наследяване обикновено започва през 1-то десетилетие от живота, характеризира се с развитие на претенциозно "усукване" генерализирана хиперкинеза на крайниците, багажника и шията, рязко нарастваща при ходене и водеща до тежко увреждане на пациента.

Най -честата мутация в ген TOR1A (DYT1 , 9q34), която причинява DOPA-независимата форма на тозионна дистония, е делецията на три GAG нуклеотида в позиция 946 (p.907-909delGAG). Тази мутация води до загуба на глутаминова киселина в карбоксилната част на протеина - Торзин А. Протеинът има АТФ -свързваща активност и участва в процесите на образуване на везикули, освобождаване на невротрансмитери, конформационни промени в протеините, регулиране на клетъчните сигнали и митохондриално функциониране. Торзин А се експресира в допаминергични неврони на компактната част на субстанцията нигра, както и в малкия мозък и хипокампуса.

Особено висока честота на мутацията c.907-909delGAG е характерна за ашкенази евреите, което се дължи на "ефекта на основателя" в тази етническа група.

Клиничният и генетичен анализ показа, че делецията на GAG в гена TOR1A се открива не само при пациенти с типична генерализирана форма на DOPA-независима дистония. В някои семейни случаи тази мутация е открита при пациенти с фокални, мултифокални и сегментарни форми на DOPA-независима дистония, както и при пациенти с атипични клинични прояви на заболяването (постурален тремор на ръцете, заекване поради дистония на устните мускули) .

Към днешна дата в гена TOR1A, в допълнение към делецията на c.907-909delGAG, са открити и други мутации, които водят до развитие на торсионна дистония. Работи се по откриване на полиморфизми в гена, които имат защитен ефект. Най-значимият от тях, заместването на аспарагин в позиция 216 на протеина с хистидин, в транс положение с делеция на c.907-909delGAG води до забележим защитен ефект, докато липсата на полиморфизъм в цис позицията допринася до проява на клинични симптоми на заболяването. Това отчасти обяснява факта, че в някои случаи признаците на заболяването липсват при пациенти с идентифицирана делеция на c.907-909delGAG.

В Центъра за молекулярна генетика се провежда директна ДНК диагностика на DOPA-независима торсионна дистония, въз основа на изследването на цялата кодираща област и места на екзон-интронни връзки на гена TOR1A, използвайки директно секвениране.

Дистония 5

Допа-реагиращата дистония (DRD, 128230) е автозомно доминантно заболяване, характеризиращо се с прогресивна дистония, която се увеличава през деня и се облекчава сутрин след сън. Заболяването е лесно лечимо с L-DOPA лекарства. Спектърът от прояви на заболяването е доста широк: от леки неврологични симптоми (нарушено писане) до ортопедични промени (еквиноварусна деформация на краката), паркинсонизъм, психиатрични промени. Заболяването е автозомно доминантно, но е много по -често при жените. За болестта е описана непълна пенетрантност, която е по -характерна за мъжете и варира от 30 до 60%.

DOPA-зависимата дистония започва с постурална дистония на един крайник на възраст около 6 години (наблюдава се предимно еквиноварусно стъпало), която се разпространява във всички крайници в рамките на 10-15 години. На 10 -годишна възраст се развива постурален тремор в един от горните крайници, който често впоследствие се разпространява в други крайници. Прогресията на дистония се забавя с възрастта и спира през четвъртото десетилетие от живота. Ежедневните колебания в симптомите на заболяването през деня намаляват заедно със затихването на прогресията на дистония и стават незабележими през третото десетилетие. Асиметрията на симптомите се наблюдава по време на заболяването.

Молекулярно генетичната причина за заболяването са промени в гена GCH1 , който кодира GTP ензима циклохидролаза I, който участва в превръщането на GTP в тетрахидробиоптерин (кофактор на тирозин хидролаза, който е необходим за синтеза на допамин, кофактор за фенилаланин гироксилаза, трипофан гироксилаза).

В Центъра за молекулярна генетика, DOPA-зависимата дистония се диагностицира чрез директно секвениране на гена GCH1.

Дистония 6

Торсионна дистония, с късно начало на заболяването, тип 6 е автозомно доминантно разстройство, характеризиращо се с неволеви движения, усукване и напрежение на различни мускулни групи и необичайно местоположение на засегнатите части на тялото. Средната възраст на заболяването е 18 години. Мускулите в главата и шията обикновено са засегнати предимно, което води до затруднено преглъщане и говорене.

Молекулярно генетичната причина за торсионна дистония тип 6 са мутации в гена THAP1 (DYT6, 8q11.21). Протеинът, кодиран от този ген, е ДНК-свързващ транскрипционен регулатор, който регулира пролиферацията на ендотелни клетки и G1 / S фазата на клетъчния цикъл. Генът THAP1 се състои от 3 екзона. В момента са описани около 40 мутации.

В Центъра за молекулярна генетика дистония 6 се диагностицира чрез директно секвениране на гена THAP1.

Дистония 10

Пароксизмалната кинезогенна хореоатетоза е автозомно доминиращо неврологично състояние, характеризиращо се с повтарящи се и кратки пристъпи на неволеви движения, причинени от рязко доброволно движение. Пристъпите обикновено продължават по -малко от минута (но продължителността може да бъде повече от 5 минути), не са придружени от болка и загуба на съзнание. Припадъците обикновено започват в детството или пубертета и могат да причинят дистонична поза, хорея или атетоза. Заболяването се повлиява добре от антиконвулсивно медикаментозно лечение, тежестта на симптомите намалява с възрастта. Пароксизмалната кинезогенна дискинезия може да бъде изолирана или свързана с доброкачествени припадъци в детството (синдром на детски конвулсии с хореоатетоза, OMIM 602066). В тази връзка болестта често се бърка с проявата на епилепсия. Прогнозната честота на заболяването е 1 на 150 000 индивида.

Молекулярно генетичната причина за пароксизмална кинезогенна дискинезия са мутации в гена PRRT2 , който кодира трансмембранен протеин, експресиран в мозъчните клетки. Генът описва "гореща точка" p.649C, мутации в която водят до повечето случаи на заболяването.

Центърът за молекулярна генетика извършва диагностика на пароксизмална кинезогенна дискинезия въз основа на секвениране на гена PRRT2.

Дистония 11

Миоклоничната дистония (159900) е автозомно доминантно разстройство, характеризиращо се с миоклонични конвулсии, засягащи главно проксималните мускули. Заболяването често се развива в детска или ранна юношеска възраст. Дистонията обикновено се появява по -късно като тортиколис или спазми по време на писане. Описаните симптоми се наблюдават при повечето пациенти, но понякога може да се наблюдава само един симптом на заболяването. Пациентите често проявяват алкохолна зависимост за признаци на заболяване, изразени умствени увреждания, включително пристъпи на паника и маниакално поведение. Молекулярно генетичната причина за заболяването са мутации в гена на саркогликана. SGCE .

Центърът за молекулярна генетика извършва диагностика на миоклонична дистония въз основа на секвениране на гена SGCE.

Допа-зависима дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза.

Заболяването се развива в резултат на дефицит на сепиаптерин редуктаза, ензим, участващ в синтеза на тетрахидробиоптерин (ВН4). BH4 е кофактор в синтеза на невротрансмитери (допамин и серотонин) и фенилаланин хидроксилаза.

Допа-зависимата дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза, се проявява в ранна детска възраст или в детска възраст. Клинично се проявява с неврологични нарушения (забавяне на двигателното и езиковото развитие, аксиална хипотония, дистония, слабост, дизартрия, паркинсонизъм и хиперрефлексия), забавено когнитивно развитие. Симптомите варират при пациентите. На фона на приема на L-DOPA лекарства се наблюдава ясно подобрение в състоянието на пациентите. Отличителна черта на допа-зависимата дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза от други заболявания, свързани с нарушен синтез на ВН4, е липсата на хиперфенилаланинемия, докато неврологичните симптоми на такива заболявания са много сходни.

Молекулярно-генетичната причина за развитието на допа-зависима дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза, е мутация в гена SPR , който кодира ензима сепиаптерин редуктаза. Най -често заболяването се описва като автозомно рецесивно, но има случай на лека проява на симптоми при хетерозиготен носител на една мутация.

В Центъра за молекулярна генетика диагностиката на допа-зависима дистония, причинена от дефицит на сепиаптерин редуктаза, се извършва чрез търсене на мутации в SPR гена с помощта на директно секвениране.

Дистония- Продължително мускулно съкращение, което често причинява усукване, повтарящи се движения или анормална стойка. Основните причини за дистония включват перинатална асфиксия, керниктер (билирубинова енцефалопатия), първично генерализирана дистония, някои лекарства, болест на Уилсън (хепатолентикуларна дегенерация), болест на Hallerworden-Spatz и други генетични заболявания.

Дистонияможе да бъде проява на форма на церебрална парализа с екстрапирамидни нарушения, която се е развила в резултат на увреждане на базалните ганглии по време на асфиксия, керниктериус или в резултат на инсулт при метаболитни заболявания (например глутарова ацидурия). Дистонията може да се развие постепенно в по -голямо детство и юношество, много години след поражението на базалните ганглии.

Първично генерализираната дистония, наричана още торсионна дистония или деформираща мускулна дистония, се причинява от група наследствени заболявания, които започват в детството. Една от формите, развиващи се в популацията на ашкенази евреи, се характеризира с автозомно доминиращ начин на наследяване и се причинява от мутация в гена DYT1, който кодира АТР-свързващия протеин торзин А.

Първи прояви болестив детството често се включват патологични инсталации в долния крайник, особено в ходилото, от една страна, което причинява разтягане и въртене на стъпалото и води до ходене на пръсти. Тъй като дистоничната хиперкинеза първоначално протича епизодично и се предизвиква от стрес, те често се считат за истерични. В крайна сметка участват всички крайници и аксиални мускули на багажника, както и мускулите на лицето и езика, което води до нарушена реч и преглъщане.
Други форми на торсионна дистонияпричинени от мутации в гени, кодиращи тироксин хидролаза и е-саркогликан, които причиняват синдром на миоклонична дистония.

Идентифициран над 10 генни локусаотговорен за развитието на торсионна дистония. Една от тези причини е предфазната дистония (DSD), наричана още наследствена прогресивна мускулна дистония с изразени колебания през деня или болестта на Segawa. Заболяването се наследява по автозомно доминиращ начин и е по -често при жените. Генът DSD кодира GTP-циклохидролаза 1, ензим, участващ в биосинтезата на тетрахидробиоптерин, кофактор на тирозин хидроксилаза, който е необходим за синтеза на невротрансмитерите допамин и серотонин.

Дистонияобикновено се наблюдава по време на будност, намалява или изчезва по време на сън и става ясно изразена през деня и може да доведе до нарушаване на двигателната активност на пациента. С ранно начало на заболяването екстрапирамидна форма на церебрална парализа може да бъде погрешно диагностицирана. При DZD лекарството леводопа е ефективно в малки дози (50-250 mg) заедно с инхибитор на периферния катаболизъм. DSD и дистония, дължащи се на мутации в гена TH, могат да бъдат диагностицирани чрез анализ на съдържанието на метаболитите на невротрансмитерите серотонин и допамин в централната нервна система, както и на кофакторния биоптерин.

Сегментарна дистониявключва спазми на писателя, блефароспазъм, оромандибуларна дистония и е по -често при възрастни. Лезията е ограничена до определена мускулна група. Сегментарна дистония може да възникне при пациенти с наследствени форми на усукваща мускулна дистония, може да бъде идиопатична или придобита поради пренапрежение на определени мускулни групи, например мускулите на ръцете на музикантите.

Някои лекарстваможе да предизвика остри дистонични реакции при деца. Фенитоин или карбамазепин в терапевтични дози в редки случаи могат да причинят прогресивна дистония при деца с епилепсия, особено ако епилепсията се основава на нарушение на мозъчната структура. В детска възраст е възможна идиосинкразия към фенотиазини с остри епизоди на дистония, при които понякога погрешно се диагностицира енцефалит. Интравенозното приложение на дифенхидрамин (дифенхидрамин) в доза 1-2 mg / kg / ден може да предизвика бързо обратно развитие на медикаментозно индуцирана дистония.
Тежка мускулна скованоств комбинация с висока температура и делириум може да бъде проява на невролептичен злокачествен синдром, който се развива няколко дни след началото на антипсихотичната терапия.