Скоростта на всяка от реакциите, в която това или това лекарствено вещество се метаболизира, зависи от много фактори. Тези фактори са разделени на генетични, физиологични и свързани с околната среда. През последните години беше създадена висока степен на зависимост от трансформациите на лекарствени вещества от генетичен контрол. Оригиналността на фармакологичните и токсични свойства на лекарствените вещества, открити в човешкия и животинския организъм, се дължи на хетерогенност (хетерогенност) на редица ензимни системи в различни видове животински организми.
От особено значение е установеният генетичен полиморфизъм (т.е. съществуването на нормални варианти) на някои ензими в човешките популации, което води до индивидуални различия в метаболизма на редица лекарства и в реакции към наркотици.
Изследването на индивидуалната променливост на степента на метаболизма на лекарствата доведе до появата на нова посока на медицинска биохимия и молекулярна генетика - фармакогенетика.
Заедно с генетичните фактори физиологичните фактори принадлежат съществено в биотрансформацията.
Физиологичните фактори, които засягат метаболизма на лекарствените вещества, включват формата на тялото, възрастта, пола, мощността, бременността, състоянието на хормоналната система и различни заболявания.
Екологични фактори, като лекия режим, температура на околната среда, хранителния състав, стрес, йонизиращи лъчения и особено различни химикали - ксенобиотици, включително самите лекарства, имат значителен ефект върху метаболизма на лекарствените вещества в организма.
Най-изразеният ефект върху функционирането на биохимичните системи, отговорни за процесите на детоксикация на ксенобиотиците, има химикали, които могат да бъдат разделени на две групи: индуктори и микрозомални монооксигеназни инхибитори.
Понастоящем са описани повече от 250 химични съединения, причинявайки повишаване на активността на микрозомалните ензими. Индукторите включват инсектициди (DDT, Aldrin, хексахлорциклохексан) и многобройни лекарства: аналгетици (амидопин), хапчета за спане (барбитурати), транквилатори и невролептици (метроот, сибазон, аминазин), противовъзпалителни средства (бутадиен), хипогликемични лекарства (Бубандия) \\ t , Антихистамини (димедрол), антитуберкулозни агенти (рифампицин), стероиди (тестостерон, метилтестостерон, хидрокортизон, преднизон).
Микрозомалните монооксигеназни инхибитори включват многобройни съединения с различен химичен характер, които могат да бъдат разделени на няколко групи:
реверсивни инхибитори на директно действие (етери, алкохоли, феноли, хинони, пиридинови производни и др.);
реверсивни инхибитори на непряко действие, засягащи продуктите на техния метаболизъм (бензенови производни, алкиламини, ароматни амини и др.);
3) необратими инхибитори, унищожаващи цитохром Р 450 (въглероден четири хлорид, серенсъдържащи съединения и др.);
4) инхибитори, инхибиторни синтез и (или) ускоряване на разпадането на цитохром Р 450 (метални йони, антибиотици инхибиране на протеиновия синтез и др.).
Трябва да се има предвид, че инхибиторното и стимулиращи ефектите на лекарствата върху метаболизма на други лекарствени вещества често води до промяна във фармакологичната активност, която може да се наблюдава при множествена химиотерапия.
Yu.k. Василенко
Кратък курс на биохимия за отсъстващи студенти
Катедри на Фермавовзов
Ръководител
Технически редактор TM. Братрашова.
Подписан за печат "___" ________200 G. Формат 60x84 I / 16
Хартия отпечатана бяла. SL. Печат. л. 9.0.
Uch.-izd.l. 9.0 Циркулация ex.
Pyatigorsk Държавна фармацевтична академия,
357533. G. Pyatigorsk, Kalinina Ave., 11
Всеки ден всяко лице подлежи на отрицателно въздействие на различни химикали, които се наричат \u200b\u200bксенобиотици. Те влизат в тялото през кожата, белите дробове, от храносмилателния тракт заедно с храна, въздух. Част от такива вещества няма отрицателен ефект върху организма, но повечето могат да предизвикат реакции на отговор. В резултат на това те са неутрализирани, както и отстраняване от тялото.
Дефиниция
Биотрансформацията е концепция, която включва основни химични промени, които се срещат с лекарства в организма.
В резултат на подобен процес, има намаление на липофилите в мазнините), хидрофилността се увеличава (разтворимост във вода се увеличава).
Биотрансформацията на лекарствените вещества води до промяна във фармакологичната активност на лекарството.
Незначително количество лекарство може да се екскретира от бъбреците непроменени. По принцип, такива лекарства са малки молекули или могат да бъдат в йонизирана форма при стойностите на водородния индикатор на рН близо до физиологични показатели.
За съжаление, много лекарства нямат такива физикохимични свойства. По принцип, физиологично активните молекули на органични съединения са липофилни, така че във физиологичните параметри на рН остават в не-йонизирана форма. Те са свързани с плазмен протеин, така че те са леко филтрирани в бъбречни гломер.
Биотрансформацията е процес, насочен към повишаване на разтворимостта на лекарствените молекули, ускорявайки продукцията му от тялото с урина. Това означава, че се наблюдава трансформацията на липофилни лекарства в хидрофилни съединения.
Промени в дейността на наркотиците
Биотрансформацията на веществата води до значителни промени във физиологичната активност на лекарствата:
- от активното вещество, лекарството се превръща в неактивна форма;
- "Пролекарства" в същото време придобиват фармакологична активност.
Безопасността на лекарствата, които са в състава на активните метаболити, засягат не само фармацевтичното лекарство, но и показатели за активни метаболити.
Пролекарство
Целта на създаването на такива лекарства е да се увеличат фармакологичните показатели, ускорението и увеличаването на абсорбцията на лекарствени вещества. Например, са разработени ампицилин естери (Tamplaycin, Pivampicin, бикомапицин), които, за разлика от първоначалното лекарство, се абсорбират в максимална степен в процеса на приемане.
Реакциите на биотрансформацията позволяват хидролизиране на тези лекарства в черния дроб. Катализаторът в процеса действа като ензим - карбоксистераза, която има висока антибактериална активност.
Биотрансформацията е процес, който значително увеличава ефективността на лекарствата. Антивирусното лекарство "Валацикловир" се отличава с биологична достъпност - повече от половината се превръща в черния дроб в ацикловир. Подобен процес се обяснява с наличието на аминокиселинни остатъци в остатъците от аминокиселинни остатъци.
Механизмът на действие на инхибитори на инхибиторите на ензима на аденозин-нагряване също е от интерес, който съдържа карбонилни групи.
Те включват следните лекарства: "Периндоприл", "Hinapril", "Enalapril", "Spirapril", "Transdolapril", "Ramipril".
В този случай, биотрансформацията е превръщането на лекарство чрез хидролиза до активен еналаприлат. Процесът се извършва благодарение на ензима - карбоксистераза. Ако вземете лекарството, тогава нейното усвояване в организма не надвишава 10%.
Подобряване на безопасността на лекарствата
Биотрансформацията на ксенобиотиците дава възможност за увеличаване на безопасността на наркотиците. Например учените успяха да развият Sulindak - НСПВС. Това лекарство първо не блокира синтеза на простагландини, само в черния дроб по време на хидролиза, се образува активен сулфид сулфидак, който има противовъзпалителна активност. Първоначално учените смятат, че наркотикът не е имал, а в резултат на изследването, е възможно да се установят сходства в броя на ерозивните улцеродни лезии на храносмилателните тела в случай на "Sulindak" и други НСПВС .
Оценка на действие
Биотрансформацията на черния дроб е цялостен комплекс от биохимични реакции, които позволяват на лекарствените препарати към метаболитите, получени от тялото.
Сред целите на създаването на пролекарства е възможно да се отбележи увеличаването на избора на действията на наркотиците, което допринася за увеличаване на ефективността и безопасността на наркотиците. "Допамин" се използва за увеличаване на бъбречния кръвен поток при бъбречна недостатъчност, но лекарството засяга съдовете и миокарда. Също така разкрива увеличаване на кръвното налягане, развитието на аритмии и тахикардиус при използване на този лекарствен продукт.
След свързване към допамина на фрагмента на глутаминовата киселина, е разработен нов лекарство, наречен "глутамал-доф". Със своята хидролиза в бъбреците, допаминът се образува под влиянието на декарбоксилаза L-ароматни аминокиселини и глутамлитранпепензаза, без да се осигурява нежелано въздействие върху централната хемодинамика.
Основни фази
Фигурата показва фазите на биотрансформация. След влизане в тялото на лекарството, гландронизиране, сулфониране, ацетилиране, метавулация, конюгация с глутатин, аминокиселини. Освен това, лекарството се екскретира от тялото.
Всички основни биотрансформации се извършват в черния дроб, но те могат също да текат в бъбреците, белите дробове, храносмилателния тракт.
Как е биотрансформацията? Метаболизмът включва две фази: Instextectic и Synthetic.
Взаимозависими реакции
Реакциите на първата фаза са свързани с прехода на лекарства в по-разтворими (хидрофилни) съединения в сравнение с източника. Промените в първоначалните физически и химични показатели на лекарства се обясняват чрез процеса на закрепване или освобождаване на активни функционални групи: амино групи, сулфхидрилни фрагменти, хидроксилни групи.
На първия етап се появяват окислителни реакции. Най-често срещаният процес е хидроксилиране, свързан с прикрепване към източника на източника на радикала - то.
Тя е в тази фаза на биотрансформация, която се извършва от "хакването" на първоначалната структура на лекарствената молекула. Като ускорители на окислителни процеси (катализатори) ензими. Тяхната специфичност на субстрата има достатъчно ниска стойност, която обяснява тяхното използване като ускорители на оксидативни взаимодействия.
Синтетични реакции
Реакциите на втората фаза на биотрансформация се отнасят до процесите на съединение (конюгация) на лекарства или метаболити с определени ендогенни вещества. Полярни конюгати, които имат висока разтворимост във вода, бързо получени от тялото с жлъчка или от бъбреците, са продуктите на такива взаимодействия.
За да реагира 2 фази, молекулата трябва да има активна химична група (радикална), към която ще бъде свързана фрактурната молекула. Ако такива групи, първоначално изядени в лекарството, в този случай взаимодействието не означава първата фаза.
В някои случаи лекарствените молекули придобиват активни радикали директно в процеса на химическо взаимодействие на първия етап.
Преминаване през черния дроб
Повечето от биотрансформацията на лекарствата се срещат в черния дроб. Тези, от които се извършват в черния дроб, са разделени на две подгрупи: с висок и нисък чернодробен клирънс.
За подготовката на първата подгрупа висока степен на екстракция (екстракция) е характерна за кръвта, която се обяснява с високата активност на метаболизиране на техните ензимни системи. Тъй като те са бързо и лесно метаболизирани в черния дроб, клирънсът е свързан със скоростта на притока на кръв в черния дроб.
За втората група се открива връзка с активността на ензимите и степента на свързващи лекарства с кръвни протеини. Капацитетът на ензимните системи не е постоянна стойност, тя може да бъде увеличена чрез промяна на дозата на лекарството.
Заключение
По време на приемането на лекарства с висок чернодробен клирънс се появява тяхната абсорбция в тънките черва. Чрез суета във Виена те влизат в черния дроб. Ето техния активен метаболизъм, преди да влязат в кръвоносната система. Такъв процес се нарича запазено елиминиране ("ефект на първия пасаж"). В резултат на това такива лекарства се отличават с ниска по време на вътрешното приемане, а поглъщането в този случай е почти сто процента. Тези ефекти имат такива лекарства като ацетилсалицилова киселина, "аминазин", "имипрамин", "морфин", "reserpine", "салициламид".
Значително влияние върху фармацевтичните лекарства може да се достигне генетични фактори. В зависимост от метаболитната скорост на лекарствата в тялото, те разпределят "обширни" и "бавни" метаболизатори.
Специалистите задължително вземат под внимание генетичните особености на пациента по време на избора на група лекарства.
Благодарение на съвременните методи на изследване, използвани в съвременните научни лаборатории, фармацевтите непрекъснато подобряват качеството на лекарствата, увеличават скоростта на усвояване, ефективност на въздействието. В резултат на тези действия е възможно да се ускори възстановяването, да се намали отрицателният ефект на наркотиците на човек.
Биотрансформацията (метаболизма) е промяна в химическата структура на лекарствените вещества и техните физикохимични свойства при действието на ензимите на тялото. Основната ориентация на този процес е превръщането на липофилни вещества, които лесно се реабсорбират в бъбречните тубули, в хидрофилни полярни съединения, които бързо се отстраняват от бъбреците (не са необходими в бъбречните тубули). В процеса на биотрансформация, като правило, възниква активността (токсичност) на изходните вещества.
Биотрансформацията на липофилната LV се осъществява главно под влиянието на чернодробните ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Тези ензими се наричат \u200b\u200bмикрозомално, защото
те са свързани с малки субклетъчни фрагменти от гладък ендоплазмен ретикулум (микрозоми), които са оформени по време на хомогенизацията на чернодробната тъкан или тъкани на други органи и могат да бъдат подчертани чрез центрофугиране (отнесено в така наречената "микрозомална" фракция).
В плазмата на кръвта, както и в черния дроб, червата, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има нефрозомни ензими, локализирани в цитозол или митохондрии. Тези ензими могат да участват в хидрофилен метаболизъм.
Разграничават се два основни вида лекарствен метаболизъм: не-сакантствени реакции (метаболитна трансформация); Синтетични реакции (конюгация).
Лекарствените вещества могат да бъдат обект на метаболитна биотрансформация (има вещества, наречени метаболити), или конюгати (конюгати). Но по-голямата част от 1 в първия метаболизиран с участието на реакции без съдържание към образуването на реактивни метаболити, които след това влизат в реакцията на спрежението.
Кереотаболната трансформация включва следните реакции: окисление, възстановяване, хидролиза. Много липофилни съединения се подлагат на окисление в черния дроб под влиянието на микрозомалната система на ензимите, известни като оксидази от смесени функции, или монооксигеназа. Основните компоненти на тази система са цитохром Р-450 редуктаза и цитохром Р-450 - хемопротеин, който свързва молекулите на лекарственото вещество и кислород в неговия активен център. Реакцията протича с участието на PDFN. В резултат на това, един кислороден атом към субстрата (лекарствено вещество) е прикрепен към образуването на хидроксилната група (реакция на хидроксилиране).
RH + 02 + Napfn + H + -\u003e RoH + H20 + NADF +,
където RH е лекарствено вещество и RoH - метаболит.
Оксидазите на смесените функции имат ниска специфичност на субстрат. Известна е много цитохром р-450 ISO-форма (цитохром R-450, CYP), всеки от които може да се метаболизира от няколко лекарствени вещества. Така, CYP2C9 изоформа, включена в метаболизма на варфарин, фенитоин, ибупрофен, CYP2D6 метаболизира ибурамин, ханоперидол, пропранолол, CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, еритромицин, нифедипин, вераамил и някои други вещества. Окислението на някои лекарствени вещества се осъществява под въздействието на несекселени ензими, които са локализирани в цитозол или митохондрии. За тези ензими специфичността на субстрата е характерна, например, моноаминоксидаза А метаболизира норпенеранлина, адреналин, серотонин, алкохол алкохомелехедрогенен метилов алкохол за ацеталдехид метилов алкохол.
Възстановяването на лекарствените вещества може да възникне с участието на микро-мономален (хлорамфеникол) и немикоскочни ензими (хлорораленхидрат, налоксон).
Хидролизата на лекарствените вещества се извършва главно чрез немикроскопични ензими (естеразазами, амидаз, фосфатази) в плазмата на кръвта и тъканите. В същото време, поради добавянето на вода, се появяват съществени, амидни и фосфатни връзки в молекулите на лекарства. Хидролизата се подлага на естери - ацетилхолин, суйкаметоний (хидролизиран с участието на холинестераза), амиди (проканамид), ацетилсалицилова киселина (виж таблица 1.1).
Таблица 1.1. Основни пътеки на метаболизма (биотрансформация) на лекарствени вещества
| Биотрансформационни процеси. Ензими | Химически Реакции | Лекарствен Вещества |
| Метаболитни реакции | ||
| Окисление Хидроксилаза | Хидроксилиране | Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин. |
| Демемелаза | Декорация | Диазепам, амфетамин, ефедрин. |
| N-оксидаза | N-окисление | Морфин, окръг, ацетаминофен. |
| S-Oxidase. | S-окисление | Фенотиазини, омепразол, циметидин |
| Възстановяване | ||
| Редуктаза | Възстановяване | Хлорхидрат, метронидазол, нитрос |
| Хидролиза Естетераза | Хидролиза на естери | Кост, ацетилсалицилова киселина, еналаприл, кокаин. |
| Амидас | Хидролиза амиди | Новокаинамид, лидокаин, индомет |
| qing. | ||
Биосинтетични реакции
| Конюгация с остатъка Sulfootransferase. | Em сярна киселина Образуване на сулфат | Ацетаминофен, стероиди, метилофт, естро |
| Конюгация с остатъка Glucuronltransfeat-Times. | глюкуронова киселина Обучение на етери, ти-етер или глюкуронични амиди | Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин |
| Конюгация с остатъци от а-амино-ноксот (глицин, глутамин) | Амидация | Никотиновата киселина, салицилова киселина |
| Метилиране Метилтрансфераза | Прикрепване на метална група | Допамин, епинефрин, хистамин |
| Ацетилиране N-ацетилтрансфера Нещо подобно | Образуването на оцетни амиди | Н. Сулфанимид, изонишид |
Метаболитите, които са оформени в резултат на несигурни реакции, могат в някои случаи да имат по-висока активност от първоначалните съединения. Пример за увеличаване на активността на лекарствените вещества в процеса на метаболизма е да се използват прекурсори на лекарства (пролекарства). Пролекарствата са фармакологично неактивни, но в тялото те се превръщат в активни вещества. Например, препаратът за лечение на неспецифичен улцерозен колит на саласопиридазин под действието на ензимната анесуклеоза на червата се превръща в сулфапиридазин и 5-аминозалцилова киселина, които имат антибактериален и противовъзпалителен ефект. Много антихипертензивни средства, като ангиотензин-предварително въртящ се ензимен ангиотензин (еналаприл), са хидролизирани в организма с образуването на активни съединения. Пролекарствата имат редица предимства. Много често, с тяхната помощ, проблемите с доставката на лекарственото вещество се решават на мястото на нейното действие. Например, леводопа е предшественик на допамин, но за разлика от допамин, той прониква през хемоторецефалната бариера в ЦНС, където под действието на Dof-декарбоксилаза се превръща в активно вещество - допамин.
Понякога продуктите на метаболитна трансформация се оказват по-токсични от първоначалните съединения. По този начин токсичните ефекти на лекарства, съдържащи нитро групи (метронидазол, нитрофурантоин), се определят от междинните продукти на метаболитно възстановяване N02-RPYNN.
В процеса на биосинтетични реакции (конюгация) към функционални групи молекули от лекарства или техните метаболити, остатъци от ендогенни съединения (глюкуронова киселина, глутатион, глицин, сулфати и др.) Или високо полярни химични групи (ацетил, метални групи) свързан. Тези реакции продължават с участието на ензими (главно трансфери) черния дроб, както и други тъкани ензими (бели дробове, бъбреци). Ензимите в microscoms или в цитозолната фракция са локализирани (виж таблица 1.1).
Най-честата реакция е конюгирането с глюкуронова киселина. Добавянето на остатъци от глюкуронова киселина (образуването на глюкуронично) се осъществява с участието на микрозомалния ензим UDP-глюкуронлонтрансферсфери, който има ниска специфичност на субстрата, в резултат на което много лекарства (както и някои екзогенни съединения, като кортикостероиди и. \\ T Билирубин) влизат в реакцията на конюгиране с глюкуронова киселина. В процеса на конюгиране се образуват високо полярни хидрофилни съединения, които бързо се получават от бъбреците (много метаболити също са обект на конюгация). Конюгатите обикновено са по-малко активни и токсични от първоначалните лекарства.
Скоростта на биотрансформация на лекарствените вещества зависи от много фактори. По-специално, активността на ензимите, метаболизиращите лекарства зависи от пода, възрастта, състоянието на тялото, едновременната цел на други лекарства. При мъжете активността на микрозомалните ензими е по-висока, отколкото при жените, тъй като синтезът на тези ензими се стимулира от мъжки секс хормони. Следователно някои вещества се метаболизират по-бързо при жените.
В ембрионалния период по-голямата част от метаболизма на лекарствените вещества, при новороденото през първия месец от живота, активността на тези ензими се намалява и достига достатъчно само след 1-6 месеца. Ето защо, през първите седмици от живота, не се препоръчва да се предписват такива лекарствени вещества като хлорамфеникол (поради липсата на ензимна активност, процесите на неговото конюгиране се забавят и токсичните ефекти).
Дейността на чернодробните ензими се намалява във висока възраст, в резултат на което скоростта на метаболизма на много лекарствени вещества намалява (хората над 60 години се предписват такива лекарства в по-малки дози). В случай на чернодробни заболявания, активността на микрозомалните ензими се намалява, биоотрансформацията на някои лекарствени вещества се забавя и удължението на тяхното действие възниква. В уморени и отслабени пациенти неутрализирането на лекарствените вещества е по-бавно.
При действието на някои лекарствени вещества (фенобарбитал, рифампизин, карбамазепин, grisefullvin), може да настъпи индукция (повишаване на синтеза) микрозомални чернодробни ензими. В резултат на това, докато едновременно се назначават с индуктори на микрозомални ензими на други лекарства (например глюкокортикоиди, перорални контрацептиви) увеличават скоростта на метаболизма на последния и тяхното действие се намалява. В някои случаи метаболизмът на самия индуктор може да се увеличи, в резултат на което неговите фармакологични ефекти (карбамазепин) намаляват.
Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, етанол) намаляват активността на метаболизиращите ензими. Например, циметидин е инхибитор на микрозомалното окисление и забавя метаболизма на варфарин, може да увеличи антикоагулантния си ефект и да провокира кървене. Има известни вещества (фуранокумарини), съдържащи се в сок от грейпфрут, който инхибира метаболизма на лекарства като циклоспорин, мидазола, алпразолам и следователно подобряват техния ефект. При едновременното използване на лекарствени вещества с индуктори или метаболитни инхибитори е необходимо да се регулират предписаните дози от тези вещества.
Скоростта на метаболизма на някои лекарствени вещества се определя от генетични фактори. Секцията на фармакологията се появява - фармакогенетика, една от чиито задачи е да изучава патологията на ензимите на лекарствения метаболизъм. Промяната в ензимната активност често е следствие от мутация на ген, който контролира синтеза на този ензим. Нарушаването на структурата и функциите на ензима се нарича ензимопатия (ензимеопатия). При ензимопатия активността на ензима може да бъде увеличена и в този случай процесът на метаболизъм на лекарствените вещества ускорява и тяхното действие се намалява. Обратно, активността на ензимите може да бъде намалена, в резултат на което унищожаването на лекарствени вещества ще се случи по-бавно и ефектът от тях ще бъде засилен до появата на токсични ефекти. Характеристиките на действието на лекарствени вещества при лица с генетично модифицирана ензимна активност са дадени в таблица. B2.
Таблица 1.2. Специални реакции на тялото за лекарствени вещества в генетичната недостатъчност на някои ензими
| Провал Ензим | Специален Реакции | Лекарствен Вещества | Разпространение сред населението ^ |
| Глюкоза-6-фосфат-хидрогеназа на червени кръвни клетки | Хемолиза на еритроцитите, дължащи се на образуването на Hinon. Хемолитична анемия | KININ, окръг, сулфанимиди, ацетилсалицилова киселина, хлорамфеникол | Тропически и субтропични страни; до 100 милиона души |
| N-ацетилтрансфераза черен дроб | По-чести нежелани реакции, дължащи се на бавно ацетилиране на вещества | Изониазид, сулфанимид, прошамамид | Европейци (до 50%) |
| Катабас | Липса на ефект поради бавното образуване на атомния кислород | Водороден пероксид | В Япония, Швейцария (до 1%) |
| Кръвна плазма псевдохолинестестераза | Дългосрочна релаксация на скелетните мускули (6-8 часа вместо 5-7 минути) поради бавно хидролиза на веществото | Сукцинилхолин (дитиран) | Цифринед (0.04%), ескимос (1%) |
Тема: "Биотрансформация на лекарствените вещества"
1. Концепцията за биотрансформация на ксенобиотиците в организма. Лекарства като чужди връзки.
2. Етапи на преминаване (фармакокинетика) на лекарствени съединения в организма (абсорбция, разпределение, биотрансформация, взаимодействие с рецептори, елиминиране). Фактори, влияещи върху фармакокинетичните етапи.
3. Трансформация на лекарствени вещества чрез ензими и микроорганизми на стомашно-чревния тракт.
4. Всмукване на лекарства, преминаващи през биологични мембрани. Фактори, влияещи върху транспортирането на вещества през мембраните.
5. свързването на лекарства с кръвни транспортни системи. Специфични и неспецифични кръвни транспортни системи.
6. Две фази на биотрансформация на ксенобиотиците в организма (същността на реакциите, настъпили с вещества).
7. Ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки. Микрозомални хидроксилирни системи.
8. Прехвърляне на електрони до веригата на хидроксилиране (свободно) окисление. Крайни продукти. Ролята на кислород и Napfn.
9. Цитохром P450. Характерно и роля в метаболизма на ксенобиотиците. Механизъм на хидроксилиране на субстрати с участието на цитохром Р450 (схема).
10. Основни видове реакции I фаза биоотрансформация на лекарствени вещества (С-хидроксилиране на алифатни и ароматни съединения, дезаминиране, деалкилиране, възстановяване). Примери за реакции.
11. Реакции II на фазите на медикаменти на лекарства (конюгация) - метилиране, ацетилиране, сулфатизация, образуване на глюкурониди, пептид конюгация. Примери за реакции.
12. Фактори, засягащи биоотнасформацията на лекарствените вещества.
33.1. Основни характеристики.
Ксенобиотици (Извънземни съединения) - естествени или синтетични вещества, които не се използват в организма като източници на енергия или структурни компоненти на тъканите. Много лекарства могат да бъдат приписани на тази категория вещества, както и съединения, използвани за защита на растенията, инсектициди, отпадъчни промишлени предприятия, хранителни добавки, оцветители, вкус, консерванти, козметични състави. Ксенобиотиците, които влизат в тялото, като правило, не остават непроменени през целия период на циркулация в тъканите и се подлагат на определени химични трансформации. Терминът се прилага за обозначението на тези трансформации "Биотрансформация" или "Метаболизъм на ксенобиотиците". Продуктите за превръщане на ксенобиотици, въведени в тялото, се наричат \u200b\u200bметаболити. Те могат да бъдат по-активни във фармакологични или токсикологични термини, но по-често имат по-малко активност или те напълно го губят.
Биотрансформацията в огромното мнозинство се извършва под контрола на ензимите. Възможно е и не ензимно трансформация, например, хидролиза под действието на стомашна киселина солна киселина. Ензимите, участващи в метаболизма на ксенобиотиците, са локализирани главно в черния дроб, въпреки че чревните ензими, белите дробове, бъбреците, кожата и други тъкани могат да играят важна роля.
Биотрансформацията е един от факторите, влияещи върху концентрацията на лекарствените вещества и продължителността на нейната поддръжка в тъканите. Концентрацията на медикаменти в организма също влияе върху процесите на засмукване, разпределение в кръвта и тъканите, екскрецията. Комбинацията от тези фактори проучва специалната област на фармакологията - фармакокинетика.
|
33.2. Трансформиране на ксенобиотици в стомашно-чревния тракт. Важна роля в метаболизма на ксенобиотиците може да се играе от реакции, включващи ензимите на храносмилателния тракт и чревни микроорганизми. Тези трансформации могат да повлияят на абсорбцията на лекарствени вещества и тяхната по-нататъшна съдба. Реакциите, настъпили в стомашно-чревния тракт, са много разнообразни - хидролиза на глюкурониди, гликозиди, естери, амиди, процеси на дехидроксилиране, декарбоксилиране и др. Някои лекарства са специално създадени, като се отчита фактът, че активният им старт се освобождава само в стомашно-чревния тракт. Например, антибиотик Левомицетин Има много горчив вкус. Това създава неудобство в неговото прилагане, особено в педиатричната практика. Следователно левомицетинът се използва под формата на стеаринова киселина естер (Levomycetina stearat), Което е безвкусно. В червата, хидролизата на естера се появява под действието на панкреатичната липаза и лекарството става активно. Лечение на наркотици. Салазопиридазин Под действието на анеукцетазата на чревните микроорганизми претърпяват рехабилитационното разделяне, образувайки антибактериален сулфонамид Сулфапиридазин и 5-аминоалцилова киселина, Притежаване на противовъзпалително действие. В резултат на комбинираното действие на тези метаболити е възможно ефективно лечение, например, неспецифичен улцерозен колит. |
33.3. Всмукване и разпределение на лекарствени вещества в тъканите.
Лекарствените съединения се преодоляват в тялото редица биологични мембрани (кожни клетки, чревни епител, дихателен тракт и др.). В същото време прехвърлянето на вещества в клетките се нарича всмукване и в обратна посока - освобождаването на веществото. Лекарствените вещества проникват в мембраните главно чрез пасивен транспорт - проста или лека дифузия с помощта на превозвачи без енергийни разходи. Всмукването на ксенобиотиците засяга предимно разтворимостта на веществата в липидите или водата и степента на дисоциация на техните молекули.
Разпределението на лекарства в тялото е неравномерно, се появява до голяма степен селективно и зависи от разликата в размера на рН от двете страни на мембраната, от разтворимост на вещества в мазнини, от способността на веществата да се свързват с тъканни протеини. Например, протеин на кожата, косата, ноктите Кератин селективно свързва арсен. Следователно определението за съдържание Като В ноктите и косата може да се използва за диагностициране на арсен отравяне. Селективно натрупване на радиоактивни Йод 131.I. в щитовидната жлеза Използвани за диагностициране на заболявания на тази жлеза и тяхното лечение.
При подрастващи тъкани Мастните разтворими съединения могат да се натрупват (например, диетилов етер). Някои лекарства за предпочитане се натрупват в тъкан мозъка Какво е свързано тяхното преференциално действие върху нервната система (например, хлорпромазин).
33.4. Транспортни системи за прехвърляне на лекарствени вещества в кръвта и тъканите.
Основните компоненти, които свързват лекарствата в кръвта и тъканите, са протеини. Най-изцяло изследваше обвързването на лекарства от кръвни плазмени протеини. Кръвта разграничава специфични и неспецифични протеинови транспортни системи.
33.4.1. Специфични системи за транспорт на кръв. Те включват протеини от а- и р-глобулинови фракции, които свързват и прехвърлят ендогенни физиологично активни съединения. Хормон на щитовидната жлеза Тироксин Например, формира специфичен комплекс с тироксинс-свързващ глобулин, Хормони кора от надбъбречни жлези Кортизол и кортикостерон - с трансластин, Секс хормони Тестостерон и естрадиол - със секс стероид свързващ глобулин. Йони жлеза Транспорт трансферйони Код CERULOPLASHING, GEM - HEMEOPEXIN и глобин - Gaptoglobin.Мазнините разтворими вещества могат да бъдат транспортирани Липопротеини кръв.
33.4.2. Неспецифични транспортни системи. Основният представител на неспецифичните транспортни системи за кръв е серум албумен. Този протеин може да свързва почти всички екзогенни и ендогенни вещества с ниско молекулно тегло, което до голяма степен се дължи на способността му лесно да променя конформацията на молекулата и голям брой хидрофобни секции в молекулата.
Различните вещества са свързани с албумин чрез невируленни връзки: водород, йонични, хидрофобни. В същото време различни групи вещества взаимодействат с определени албуминови групи, причиняващи характерни промени в конформацията на нейната молекула. Има представяне, че веществата, които са твърдо свързани с кръвните протеини, обикновено се екскретират с жлъчка с жлъчка и вещества, образуващи слаби комплекси с протеини, се отстраняват от бъбреците с урина.
Свързването на лекарства с кръвни протеини намалява скоростта на тяхното изхвърляне в тъканите и създава определен резерв от тях в кръвния поток. Интересно е да се отбележи, че пациентите с хипоаллумоминация са по-чести по странични реакции при въвеждането на наркотици поради нарушаването на транспорта им до целеви клетки.
33.4.3. Вътреклетъчни транспортни системи. В цитоплазмата на чернодробните клетки и други органи има протеини, които преди това са били определени като Y.- и Z-протеини или Лигандини. Понастоящем се установява, че тези протеини са различни глутатион-S-трансфераза. Тези протеини свързват голям брой различни съединения: билирубин, мастни киселини, тироксин, стероиди, канцерогени, антибиотици (бензилпеницилин, цефазолин, хлорамфеникол, гентамицин). Известно е, че тези трансферас играят роля в транспортирането на тези вещества от кръвната плазма през хепатоцитите към черния дроб.
5. Фази на метаболизма на ксенобиотиците.
Метаболизмът на ксенобиотиците включва два етапа (фази):
1) Фаза модификация - процесът на промяна на структурата на ксенобиотиката, в резултат на което се освобождават или се появяват нови полярни групи (хидроксил, карбоксилен амин). Това се случва в резултат на окисление, оползотворяване, реакции на хидролиза. Продуктите, образувани стават по-хидрофилни от изходните материали.
2) Фаза спрежба - процесът на свързване към модифицираната ксенобиотична молекула на различни биомолекули със ковалентни връзки. Това улеснява премахването на ксенобиотиците от тялото.
33.5.1. Фаза модификация
5.1. Фаза модификация. Основният тип реакции на тази фаза на биотрансформация - Микрозомално окисление. Той се среща с участието на ензимите на електрическата верига на монооксигеназата. Тези ензими са вградени в мембраните на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите (Фигура 1).
33.5.2. Реакции на конюгацията на Ksenobiotikov.
5.2. Реакциите на конюгирането на ксенобиотиците. Реакциите на конюгацията включват глюкуронид, сулфат, ацетил, метил и пептид.
Конюгиране на глюкуронид. Реакцията катализира глюкуронилтрансфераза, конеджър е активната форма на глюкуронова киселина - Уридина-дифосфоглюкуронова киселина (UDF глюкуронова киселина). Алкохолите, фенолите, карбоксилните киселини, тиолите и амините влизат в реакцията. От ендогенни субстрати, билирубин, стероидни хормони, витамин D. Пример за реакция може да бъде образуването на фенилглютронида:
Конюгиране на сулфат. Реакцията катализира сулфотрансфераза. Тъй като активната форма на сулфат стои Z-фосфоанозин-5-фосфоссулфат (FAFS). Субстратите най-често сервират алкохоли и феноли, по-рядко - амино съединения. Индоксил конюгацията може да бъде причинена като пример за реакцията, който се образува в резултат на индол хидроксилиране (виж 33.5.1., Реакции на хидроксилиране на ароматни съединения):
Продукт на тази реакция под формата на калиева сол (Индийски индикатор) екскретира се от бъбреците. Определянето на съдържанието на индикацията в урината може да се използва за оценка на интензивността на процесите на гниене на протеините в червата.
Ацетил конюгация. Ацетилирането е прикрепено към ксенобиотична молекула или негов метаболитен остатък от оцетна киселина. Ацетилирането се подлага на вещества, съдържащи свободна амино група (алифатни и ароматни амини, аминокиселини, хидразини, хидразиди). От ендогенни субстрати можете да споменете аминосахара (глюкозамин, галактозамин) и биогенни амини.
Катализирани реакции на ацетилиране ензими на ацетилтрансфераза, донорът на ацетилната група е Ацетил-код. Пример Реакции - изониазид ацетилиране (Isonicotinylezide):
Метално конюгиране (метилиране). Метилови реакции (прикрепване на метилова група) катализират метилтрансфераза или трансметилазни ензими. Донорът на метиловата група е активната форма на аминокиселината на метионин - S-аденозилметионин. Метилирането е характерно за някои ендогенни субстрати (гуанидин ацетат, норепинефрин, фосфатидиталалоламин). Субстрати за метилтрансфераза са феноли, тиол и амини. Пример за реакция - хистимин метилиране:
Метилирането на ксенобиотиците в сравнение с други реакции на конюгиране има една характеристика. В резултат на свързването на метиловата група, реакционният продукт не става по-хидрофилен. Въпреки това метиловата конюгация изпълнява важна роля, тъй като изключително реактивните SH и NN групи се елиминират в резултат на метилиране.
Пептидска конюгация. - взаимодействие на ксенобиотиците или техните метаболити с аминокиселини (Глицин, глутамин, таурин et al.) С помощта на пептид (амид) връзки. Особеността на този тип конюгиране е, че ксенобиотикът реагира в активна форма (биомолекулата се активира в други типове съединителни). Пептидното конюгация е характерно за съединения, съдържащи карбоксилни групи. Пример може да служи като спрежение бензоена киселина с глицин, което води до Хипоринова киселина:
Тази реакция е в основата на пробата на Kwick, използвана за оценка на неутрализиращата чернодробна функция.
В реакцията на спрежение с Глицин (H2N-CH2-COOH) и Таурин(H2N-CH2-CH2-SO3H) са включени и жлъчни киселини (например, хлад), образуващи "свързващи връзки" или конюгати.
33.6. Фактори, влияещи върху биоотрансформацията на лекарствените вещества.
Скоростта на метаболизма на лекарството може да повлияе на различни фактори, сред които най-важните са най-важните:
Генетични фактори. Скоростта на биотрансформация на лекарствените препарати зависи от броя и активността на ензимите, участващи в метаболитните реакции на ксенобиотиците. Генетичните дефекти на тези ензими водят до намаляване на метаболитната скорост на лекарствата и увеличаване на тяхната активност и токсични свойства. Например, вроден дефект на ензимния ензимин-N-ацетилтрансфераза, инактивиращ изонишизид (виж 5.2 ° С, реакцията на ацетиловата конюгация) води до повишена токсичност на това лекарство. Това трябва да се вземе предвид при назначаването на изониазидни пациенти с туберкулоза.
Възраст. При ембриото и новороденото бебе, системите на ензима на наркотиците функционират слабо, тъй като чернодробните клетки произвеждат малко количество ензими. Така ниската скорост на образуване на глюкуронид в новородените води до нарушаване на неутрализирането на билирубин и причинява развитието на физиологичната жълтеница. В напреднала възраст активността на ензимните системи катализиране на метаболизма на екзогенни химични съединения също се намалява. В резултат на това чувствителността на тялото се увеличава до много лекарствени вещества.
Етаж. В експериментите с животни се показва, че биоотрансформацията на извънземни съединения е по-интензивно при мъжете, отколкото при жените. Очевидно това се дължи на факта, че андрогените (мъжки хормони) са индуктори на ензимите на веригата на монооксигеназата на окисление и конюгиране на ксенобиотици, а естрогените (женските секс хормони) инхибират активността на тези ензими.
Диета. Протеиновото глад води до нарушение на синтеза на ензими на ендоплазмения ретикулум и намаление на скоростта на микрозомалното окисление и конюгирането на ксенобиотиците. Следователно, с липса на протеин в храната могат да се наблюдават признаци на лекарствена интоксикация. Липотропният дефицит може също да причини нарушаване на процесите на биотрансформация на ксенобиотиците.
Метод за въвеждане на лекарства. Под парентерален метод на приложение метаболизма на лекарствата е значително по-нисък, отколкото при ентерален, тъй като в случай на парентерално приложение, лекарството влиза в цялостното кървене. Следователно, за осигуряване на терапевтичния ефект при парентерално приложение, са необходими по-малко лекарства.
Патологични условия. При поражението на черния панерима чрез различни патологични процеси неутрализирането на лекарствените вещества е бавно, което води до увеличаване на тяхната токсичност.
33.7. Биотрансформация Несъвместимост на лекарствените вещества.
С комбинираното прилагане на наркотици можем да се изправим пред тях несъвместимост. Може да възникне несъвместимост на лекарствата, например:
а) във физическото или химичното взаимодействие на тях в стомашно-чревния тракт помежду си, както и с композитни части на храни, храносмилателни сокове и чревна микрофлора;
б) в резултат на влиянието на едно лекарство за засмукване, разпределение в тъканите и елиминирането на други лекарства;
в) с пълен антагонизъм - за отслабване или завършване на елиминирането на всички ефекти на лекарството под влиянието на други лекарства.
Специален вид несъвместимост на наркотиците е Биотрансформация (метаболитна) несъвместимост - промяна на скоростта на лекарственото вещество под влиянието на едновременното или последователно използване на други лекарства. Това може да се прояви както в ускорение, така и за забавяне на процесите на биотрансформация.
Ускоряване на биотрансформацията индукторите Микрозомални ензими. Индукторите включват:
а) лекарствени препарати - фенобарбитал, бутион, въже, амидопирин, рифампицин, фенитоин, имипрамин и др.;
б) мъжки половни хормони (тестостерон);
в) полициклични ароматни въглеводороди - 3,4-бензпини, 3-метил холеантрин;
г) хлорирани инсектициди;
д) етанол и никотин (с дългосрочна употреба).
Най-подробното явление на биотрансформационната несъвместимост е проучено чрез примера на комбинираната употреба на фенобарбитал с антикоагулантна варфарин.
При едновременната цел на фенобарбитал и варфарин се изисква използването на по-високи дози от антикоагуланта, тъй като тя е инактивирана в тези условия. Ако след това рязко спрете въвеждането на фенобарбитал, тогава очакваният ефект на варфарин бързо се увеличава и води до развитие на кървене. Следователно, е неподходящо да се използват барбитуратите в комбинация с антикоагуланти на вида на варфарин.
Забавяне на биотрансформация лекарства възникват в действие инхибитори Ензими, участващи в метаболизма на ксенобиотиците. В този случай концентрацията на лекарствени вещества в кръвта се увеличава. Примери за инхибитори на биотрансформацията са:
а) четири хлориден въглерод (СС14), хлороформ (СНС13), флуоротан;
б) фосфородоргарски инсектициди;
в) въглероден оксид (СО), озон, азиди, фосфини;
г) антихистамин лекарствен циметидин.
Инхибирането на производството на ензими, което унищожава лекарства, също е причинено от вещества, които зависят от синтеза на ДНК и РНК, например, пиромицинови антибиотици и актиномицин D.
Някои лекарства могат да инхибират окисляването на ксенобиотиците. Инхибитори на моноаминоксидаза (IPAZID, NAAMID et al.) имат свойство за забавяне на унищожаването на катехоламини, тирамин, серотонин и техните синтетични аналози. Следователно, пациенти с моноаминоксидазни инхибитори не се препоръчват едновременно да използват симпатикомиметици, трициклични антидепресанти, ядене на сирена, бира, птичи черния дроб и други продукти, съдържащи тирамин.
Инхибитор на ксантиноксидаза Алопуринол Метаболизмът на синтетични ксантинови производни също се забавя, например 6-меркаптопурин, укрепване на тяхната активност и токсичност.
Под биотрансформация или метаболизъм, комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарства, в хода на който е оформен етаж с разтворими вещества (метаболити), които са по-лесни за извличане от тялото. В повечето случаи метаболитите на медикамент са по-малко биологично активни и по-малко токсични от първоначалните съединения. Въпреки това, биотрансформацията на някои вещества води до образуването на метаболити, по-активни в сравнение с веществата, вписани в организма.
Има два вида лекарствени реакции на лекарствени лекарства в тялото: Instextectic и синтетичен. Взаимните реакции на метаболизма на лекарствата могат да бъдат разделени на две групи: катализирани чрез ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомален) и катализиран от ензими на друга локализация (екстрависпест). Неинблатичните реакции включват окисление, оползотворяване и хидролиза. Базата на синтетични реакции е конюгирането на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, сулфати, глицин, глутатион, метилови групи и вода). Съединението на тези вещества с лекарства се осъществява чрез редица функционални групи: хидроксил, карбоксил, амин, епоксид. След завършване на реакцията, лекарствената молекула става по-полярна и следователно е по-лесна за отстраняване от тялото.
Всички лекарства, прилагани навътре, преди да влязат в системния кръвен поток през черния дроб, така че те са разделени на две групи - с висок и нисък чернодробен клирънс. За лекарствени вещества от първата група се характеризира висока степен на екстракция от хепатоцити от кръвта.
Способността на чернодробната метаболизиране на тези лекарства зависи от скоростта на притока на кръвта. Чернодробният клирънс на лекарствените вещества от втората група зависи не върху скоростта на притока на кръв, но от капацитета на ензимните чернодробни системи, метаболизиране на тези лекарства. Последният може да има висок (дифенин, хинидин, толбулам) или ниска степен на свързване с протеини (теофилин, парацетамол).
Метаболизмът на веществата с нисък чернодробния клирънс и висока способност за свързване към протеините зависи предимно от скоростта на тяхното свързване с протеини, а не от скоростта на притока на кръв в черния дроб.
Биотрансформацията на лекарствата в тялото е повлияна от възрастта, пола, околната среда, природата, болестите и др.
Черният дроб е основният орган на лекарствените лекарствени вещества, така че всяко от патологичното му състояние се отразява във фармакокинетиката на лекарствата. С цироза на черния дроб, не само функцията на хепатоцитите, но и кръвообращението му е нарушена. В същото време фармакокинетиката и бионаличността на лекарства с висок чернодробния клирънс, увеличаване на бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс, с перорална употреба при пациенти с цироза, черният дроб се обяснява, от една страна, намаление на метаболизма, \\ t От друга - наличието на портокамамни анастомози, на които лекарството влиза в циркулацията на системата, благоприятствайки черния дроб. Метаболизмът на лекарства с висок чернодробен клирънс, въведен интравенозно, се намалява при пациенти с цироза, но степента на такова намаление е много различна. Осцилацията на този параметър зависи най-вероятно от способността на хепатоцитите да метаболизират лекарства, в зависимост от естеството на кръвния поток в черния дроб. Метаболизмът на веществата с нисък чернодробен клирънс, като теофилин и диазепама, също варира с цироза. При тежки случаи, когато концентрацията на албумин в кръвта намалява, метаболизмът на киселинните препарати е възстановен, активно се свързва с протеини (например, фенитоин и толбатамид), тъй като концентрацията на свободната част от лекарствата се увеличава. Като цяло, с заболявания на черния дроб, клирънсът на лекарствата обикновено се намалява, а техният полуживот се увеличава в резултат на намаляване на кръвния поток в черния дроб и екстракцията от техните хепатоцити, както и увеличаване на обемът на разпределение на лекарството. На свой ред, намаляването на екстрахирането на лекарството чрез хепатоцити се определя за намаляване на активността на микрозомалните ензими. Налице е голяма група вещества, включени в чернодробната метаболизъм, преобразуваща, преобладаваща и дори унищожаване на пушеф Р 450. Последният включва Xicain, Sovkin, Benkina, Inderal, Vickken, Eraldine и др. Група от вещества, индуциращи синтеза на ензимните чернодробни протеини, е по-значима, очевидно с участието на NADF.N 2-цитохром Р 450 редуктаза, цитохром Р 420, N- и 0-деметилаз микрос, Mg2 + йони, СА2 +, mp2 +. Той е хексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, етанол, никотин, бутион, невролептици, амидопирин, хлокиклизин, дипрълол, метроамат, трициклични антидепресанти, бензонал, шнур, сърдиамин, много хлорни пестициди. Показано е, че глюкуронилтрансферазата включва тези чернодробни ензимни вещества. Това увеличава синтеза на РНК и микрозомални протеини. Индукторите повишават не само метаболизма на лекарствените вещества в черния дроб, но и тяхното елиминиране с жлъчка. Освен това метаболизмът не само, който е въведен заедно с тях, се ускорява, но и самите индуктори.
Непросилна биотрансформация.
Въпреки че незрелите ензими участват в биоотнасформацията на малък брой лекарствени вещества, те все още играят важна роля в метаболизма. Всички видове конюгиране, с изключение на глюкуронид, реставрация и хидролиза на лекарства, катализирани от немикроскопични ензими. Такива реакции допринасят за биотрансформацията на редица обикновени лекарства, включително ацетилсалицилова киселина и сулфанимамиди. Непросилната биотрансформация на лекарства се среща главно в черния дроб, но се извършва и в плазмата на кръвта и други тъкани.
При перорално приложение лекарства, които се абсорбират от чревната лигавица, идват първо в порталната система и едва след това в системен кръвен поток. Интензивни и многобройни метаболитни реакции се появяват вече в чревната стена (почти всички известни синтетични и несантически реакции). Например, аздрин подлежи на конюгиране със сулфати, хидралазин - ацетилиране. Някои лекарствени вещества се метаболизират чрез неспецифични ензими (пеницилини, амини) или чревни бактерии (метотрексат, лесодопа), които могат да бъдат от голямо практическо значение. Така при някои пациенти абсорбцията на аминезината се свежда до минимум поради значителния му метаболизъм в червата. Необходимо е все още да се подчертае, че основните процеси на биотрансформация се срещат в черния дроб.
Метаболизмът на лекарствените вещества преди влизане в системния кръвен поток по време на преминаване през стената на стомашно-чревния тракт и черния дроб се нарича "ефектът на първия пасаж". Степента на метаболизъм на лекарства при първия пасаж се определя от метаболитния капацитет на ензимите за това лекарство, скоростта на метаболитни реакции и абсорбция. Ако лекарствената субстанция се използва орално в малка доза и капацитетът на ензимите и скоростта на метаболизма е значителен, тогава по-голямата част от лекарството е биотренсформирана, поради която се намалява нейната бионаличност. С увеличаване на дозата лекарства, ензимните системи, участващи в метаболизма на първия пасаж, могат да бъдат наситени и бионаличността на лекарството се увеличава.
Несъгласие на лекарствените вещества от тялото.
Има няколко начина за екскреция (екскреция) на лекарствените вещества и техните метаболити от тялото. По принцип включват елиминиране с изпражненията и урината, по-малко значение е елиминирането на въздуха, след това, слюнката и сълзната течност.
Избор с урина
За да се оцени скоростта на отстраняване на лекарственото вещество с урина, се определя неговият клирънс на бъбреците:
CLR \u003d. 
когато CU е концентрацията на веществото в урината и CF - в плазмата (MKG / ml или Ng / ml) и V е скоростта на превозното средство (ml / min).
Лекарствените препарати се показват с урина чрез гломерулна филтрация и секреция на каналите. Тяхната реабсорбция в бъбречните канали също е от голямо значение. Кръв, попадащ в бъбреците, филтриран в гломерите. В същото време, лечебните вещества проникват през стената на капилярите в лумена на тубулите. Само тази част от лекарството се филтрира, което е в свободно състояние. Когато преминават през тубулите, част от лекарственото вещество е реабсорбира и се връща към кръвната плазма. Много лекарствени вещества активно се секретират от капиляри и перитабаларна течност в лумена на каналите. При бъбречна недостатъчност, Glomesque филтриране намалява и отстраняването на различни препарати е счупено, което води до увеличаване на тяхната кръвна концентрация. Дозата на лекарства, получени от урината, по време на прогресията на желанието трябва да бъдат намалени. Тръбната секреция на органични киселини може да бъде блокирана от пробенецид, което води до увеличаване на периода на тяхното полу-проучване. РН на урината влияе върху отхвърлянето от бъбреците на някои слаби киселини и основите. Първото по-бързо се получава с алкална реакция на урината, а втората - с кисело.
Несъгласие с жлъчката.От чернодробните лекарствени вещества под формата на метаболити или непроменени пасивно или с помощта на активни транспортни системи са жлъчни. В бъдеще лекарствата или техните метаболити са получени от тялото с фекалиите. Под влиянието на стомашно-чревния тракт или бактериалната микрофлора, те могат да се превърнат в други съединения, които са реабсорбелени и отново доставени на черния дроб, където те преминават нов цикъл на метаболитни трансформации. Подобен цикъл се нарича ентерогептична циркулация. Молекулното тегло на съединенията, тяхната химическа природа, състоянието на хепатоцитите и жлъчните пътища, интензивността на свързването на лекарства с чернодробни клетки влияе върху отстраняването на лекарства.
Чернодробният клирънс на лекарства може да бъде определен в проучването на съдържанието на дванадесетопръстника, получено с помощта на сондата. Степента на разпространение на жлъчни лекарствени вещества е особено важно да се обмисли при лечението на пациенти с чернодробна недостатъчност, както и възпалителни заболявания на жлъчния тракт.
Несъгласие с млякото. Много лекарствени вещества могат да бъдат очертани с кърмата. Като правило, концентрацията на лекарства в майчиното мляко е твърде малка, за да има действие на новородено. В някои случаи обаче количеството на абсорбираното с мляко може да бъде опасно за детето.
Реакцията на гърдата е малко по-кисела (рН7) от кръвната плазма, следователно вещества със свойствата на слабите основи, които стават по-йонизирани с намаляване на рН, могат да бъдат открити в мляко в концентрации, равни или по-високи, отколкото в кръвната плазма. Препарати, които не са електролити, лесно се проникват в мляко, независимо от рН на средата.
Няма информация за сигурността за новородени на много лекарства, така че фармакотерапията в кърменето трябва да се извършва изключително внимателен.