Hmg coa редуктаза инхибитори статини. Инхибитор на Hmg-coa редуктаза

Лечение на хиперлипопротеинемия

Лекарствена терапия за понижаване на липидите

Има четири основни групи лекарства за понижаване на липидите: инхибитори на MMC-CoA редуктаза (статини), секвестранти на жлъчните киселини, никотинова киселина и фибрати. Пробукол също има определен ефект, чието място в броя на лекарствата за понижаване на липидите не е добре определено.

Секвестрантите на жлъчните киселини и статините имат предимно понижаващ холестерола ефект, фибратите намаляват предимно хипертриглицеридемията, а никотиновата киселина намалява нивата на холестерола и триглицеридите (Таблица 8).

Таблица 8. Влияние на липидопонижаващите лекарства върху нивата на липидите

"ум" - намалява; "uv" - увеличава

Основната цел на лечението е да се намали нивото на LDL холестерола, за да се намали рискът от коронарна артериална болест (първична профилактика) или нейните усложнения (вторична профилактика). В същото време нормализирането на нивото на TG също е желателно, тъй като хипертриглицеридемията е един от рисковите фактори за коронарна артериална болест (макар и по -малко значима от хиперхолестеролемията). В тази връзка, един от важните фактори при избора на лекарства за понижаване на липидите е техният ефект върху нивото на триглицеридите. Счита се за нормално (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg / dl). Показания за назначаването на различни класове лекарства за понижаване на липидите, в зависимост от вида на SODI, са представени в таблица. девет.

Секвестрантите на жлъчните киселини, които не само не понижават нивото на TG, но дори могат значително да го повишат, не се предписват, когато се надвиши горната граница на нормата на TG (200 mg / dL). Статините понижават нивото на TG до умерена степен (с 8-10%) и поради това не е обичайно да се предписват на пациенти с тежка хипертриглицеридемия (> 400 mg / dL). Никотиновата киселина понижава както нивата на холестерола, така и триглицеридите. Фибратите имат най-изразена способност да коригират хипертриглицеридемия, но техният понижаващ холестерола ефект е по-нисък от действието на други класове лекарства за понижаване на липидите.

Таблица 9. Показания за назначаване на лекарства за понижаване на липидите

По този начин най -тесните индикации за предписване се характеризират със секвестранти на жлъчните киселини, които се препоръчват изключително при пациенти с тип IIa HDF, което се среща при не повече от 10% от всички пациенти с HDF. Статините са показани за пациенти с IIa и IIb тип HDF, което представлява поне половината от всички пациенти с HDF. Никотинова киселина може да се прилага на пациенти с всякакъв вид SOD. Фибратите са предназначени главно за корекция на тип IIa HLP и изключително рядка дисбеталипопротеинемия (тип III HDP). Предписването на лекарствена липотропна терапия за често срещана изолирана хипертриглицеридемия (HDG тип IV) в съответствие със съвременните насоки е изключение, а не правило и се препоръчва само за пациенти с много високи нива на TG (> 1000 mg / dL) с цел намаляване рискът от развитие на остър панкреатит, а не исхемична болест на сърцето.

Инхибитори на HMG-CoA редуктаза (статини)

Статините са нова и най-ефективна група лекарства за понижаване на холестерола, които коренно са променили подхода за превенция на коронарната артериална болест и нейните усложнения, изтласквайки на заден план традиционните лекарства за понижаване на липидите-никотинова киселина, фибрати и анионообменни смоли. Първият инхибитор на HMG-CoA редуктазата, компактин, е изолиран през 1976 г. от група японски изследователи, водени от А. Ендо от отпадъчните продукти на гъбичната плесен Penicillium citrinum. Компактинът не е получил клинична употреба, но проучванията върху клетъчните култури и in vivo демонстрират неговата висока ефективност и служат като стимул за търсенето на други статини. През 1980 г. мощен инхибитор на HMG-CoA редуктаза ловастатин е изолиран от гъбичния микроорганизъм Aspergillus terreus, съдържащ се в почвата, който е въведен в клиниката през 1987 г. Цялостна оценка на ловастатин в множество научни изследвания и богат опит в клиничната употреба позволяват да се счита за референтно лекарство от групата на статините.

Ловастатин е липофилно трициклично лактоново съединение, което придобива биологична активност в резултат на частична хидролиза в черния дроб. Липофилните свойства на ловастатин са важни и осигуряват селективен ефект върху синтеза на холестерол в този орган. Максималната концентрация в кръвта се създава 2-4 часа след приема на ловастатин, елиминационният му полуживот е около 3 часа.Лекарството се екскретира от тялото главно с жлъчката.

Хиполипидемичният ефект на ловастатин се дължи на инхибиране на активността на ключовия ензим в синтеза на холестерол - HMG -CoA редуктаза. От всички налични лекарства за понижаване на липидите, само статините имат подобен механизъм на действие, което обяснява тяхната значително по-висока ефективност в сравнение с други лекарства. В резултат на изчерпване на черния дроб, холестеролът увеличава активността на В / Е рецепторите на хепатоцитите, които улавят циркулиращия LDL от кръвта, както и (в по -малка степен) VLDL и LDL. Това води до значително намаляване на концентрацията на LDL и холестерол в кръвта, както и до умерено намаляване на съдържанието на VLDL и TG. При терапия с ловастатин, 20 mg на ден, концентрацията на общия холестерол намалява средно с 20%, LDL холестерола - с 25%, а триглицеридите - с 8-10%. Нивото на HDL холестерола се увеличава със 7% (Фиг. 4).

Фармакодинамичният ефект на ловастатин не се ограничава до ефекта му върху показателите на липидния профил. Той активира фибринолитичната система на кръвта, инхибирайки активността на един от инхибиторите на плазминогена. В експерименти върху животни и в експерименти върху културата на човешки аортни клетки е показано, че ловастатин потиска пролиферацията на интимни клетки в отговор на ендотелни увреждания от различни агенти.

Ориз. 4. Ефект на ловастатин в доза от 20 mg на ден върху липидния профил

Лопастатин се предписва веднъж дневно, по време на вечеря, което потиска синтеза на холестерол през нощта, когато този процес е най -активен. Обикновено ловастатин първоначално се предписва в доза от 20 mg. Впоследствие дневната доза от лекарството може да се намали до 10 mg или постепенно да се увеличи до 80 mg на ден. Дозовата зависимост на понижаващия холестерола ефект на ловастатин (подобно на други статини) се описва с логаритмична крива и поради това рязкото увеличаване на дозата е придружено от относително малко увеличение на ефекта. Следователно използването на високи дози обикновено е неоправдано. Понижаващият липидите ефект на ловастатин се развива през първата седмица от лечението, като достига максимум след 3-4 седмици. и след това остава непроменен.

Антиатерогенните свойства на ловастатин са убедително демонстрирани както в експериментални модели на атеросклероза, така и при хора. Ефектът от продължителната терапия с ловастатин върху атеросклеротичните промени в коронарните артерии при пациенти с коронарна артериална болест е специално проучен в проучванията MARS, CCAIT, FATS и UCSF - SCOP. С помощта на многократни коронарни ангиографски проучвания беше показано, че ловастатин, както при монотерапия, така и в комбинация с други лекарства за понижаване на липидите, значително забавя прогресията на коронарната атеросклероза и води до нейната регресия при някои пациенти. Има основание да се смята, че ловастатин също има способността да укрепва тънката мембрана на "уязвимите" атеросклеротични плаки, като по този начин намалява вероятността от тяхното разкъсване и риска от развитие на миокарден инфаркт и нестабилна стенокардия.

Поносимостта на ловастатин е внимателно оценена в специално проучване: „Всеобхватна клинична оценка на ловастатин“ (EXCEL), публикувано през 1991 г. В него са включени над 8000 пациенти с умерена хиперхолестеролемия, които са приемали ловастатин в различни дозировки в продължение на 2 години. Проучването EXCEL показва, че ловастатин не се различава много от плацебо по отношение на честотата и профила на страничните ефекти. Малка част от пациентите са имали стомашно -чревен дискомфорт. Увеличение на трансаминазната активност три или повече пъти по -високо от горната граница на нормата, което показва потенциален хепатотоксичен ефект на лекарството, като терапията с ловастатин в максимални дози е регистрирана при около 2%, а при обичайните дози - при по -малко от 1% на пациентите. Токсичният ефект на лекарството върху мускулната тъкан, проявен с болка в различни мускулни групи и повишаване на нивото на креатин фосфокиназата, е установен при по -малко от 0,2% от пациентите.

Заедно с ловастатин (Rovacor, Mevacor, Medostatin), групата на инхибиторите на TMG-CoA редуктазата е представена от други лекарства (Таблица 10).

Таблица 10. Имена и дози на статини

Международна Име	Патентован Име	Съдържанието на тока вещества в таблетка	Препоръчва се дози (mg на ден)
Ловастатин	Mevacor, Rovacor, Medostatin	10, 20, 40 mg	10-40 mg
Симвастатин	Зокор, Симвор	5, 10, 20, 40 mg	5-40 mg
Правастатин	Липостат	10 и 20 mg	10-20 mg
Флувастатин	Лескол	20 и 40 mg	20-40 mg
Церивастатин	Липобай	100, 200, 300 мкг	100-300 мкг
Аторвастатин	Липримар	10, 20, 40 mg	10-40 mg

Симвастатин е полусинтетичен аналог на ловастатин, който се получава чрез модифициране на една от активните химични групи на неговата молекула. Подобно на ловастатин, симвастатин е липофилно лактоново пролекарство, което се трансформира в активно лекарство в резултат на метаболизма в черния дроб. Ефикасността на симвастатин при вторичната профилактика на коронарна артериална болест е изследвана в известното скандинавско проучване (4S), което включва 4444 пациенти. Половината от тях са получавали симвастатин в продължение на 5,5 години, а другата половина е получавала плацебо. Основният резултат от проучването е намаляване на нивото на коронарна смъртност с 42% и обща смъртност с 30%.

Правастатин е много близък по химическа структура с ловастатин и симвастатин, но не е пролекарство, а активно фармакологично лекарство. В допълнение, правастатин е хидрофилен и трябва да се приема на празен стомах. Ефективността на правастатин при първичната профилактика на коронарна артериална болест е доказана с резултатите от West Scottish Study (WOSCOPS), което включва 6595 души на възраст 45-64 години с хиперхолестеролемия. Терапията с правастатин 40 mg на ден в продължение на 5 години води до намаляване на холестерола с 20%, LDL холестерола - с 26% и до намаляване на относителния риск от развитие на коронарна артериална болест с 31% в сравнение с групата пациенти, получаващи плацебо .

Флувастатин, за разлика от горните лекарства, не е производно на гъбични метаболити. Получава се синтетично. Основата на молекулата на флувастатин е индоловият пръстен. Бионаличността на флувастатин не зависи от приема на храна. Флувастатин има подчертан понижаващ холестерола ефект, който обаче е малко по-нисък от ефекта на други статини.

Синтетичното лекарство церивастатин е слабо проучено и не е получило широко клинично приложение.

Новият инхибитор на HMG-CoA редуктазата аторвастатин се получава, подобно на по-известните лекарства от тази серия, ловастатин, симвастатин и правастатин, от гъбични метаболити. Той има малко по -изразен ефект върху липидите в кръвната плазма от другите статини.

По този начин групата на статините е представена от редица лекарства, които се получават както от отпадъчните продукти на гъбичната флора, така и синтетично. Някои лекарства от тази група са пролекарства, докато други са активни фармакологични съединения. Въпреки някои различия, хиполипидемичният ефект на всички статини в препоръчаните дози е приблизително еднакъв. Антиатерогенният ефект на статините е доказан чрез коронарни ангиографски контролни проучвания. Способността на статините да предотвратят развитието на коронарна болест на сърцето, да намалят риска от нейните усложнения и да повишат преживяемостта на пациентите е убедително доказана в проучвания, проведени на високо научно ниво. Най -ценните са лекарствата, чиято ефективност и безопасност са потвърдени от многогодишната клинична практика.

Секвестранти на жлъчна киселина

Секвестранти (или сорбенти) на жлъчните киселини (FFA) холестирамин и колестипол се използват за лечение на DHP повече от 30 години и са анионообменни смоли (полимери), които са неразтворими във вода и не се абсорбират в червата. Основният механизъм на действие на FFA е свързването на холестерола и жлъчните киселини, които се синтезират от холестерола в черния дроб. Около 97% от жлъчните киселини се абсорбират отново от чревния лумен и навлизат в черния дроб през системата на порталната вена, след което отново се екскретират в жлъчката. Този процес се нарича ентерохепатална циркулация. FFA "нарушават" ентерохепаталната циркулация, което води до допълнително образуване на жлъчни киселини и изчерпване на черния дроб с холестерол. Последицата от това е компенсаторно повишаване на активността на В / Е рецепторите, които улавят LDL, и намаляване на нивото на холестерола в кръвта. С терапията с FFA нивото на общия холестерол намалява с 10-15%, а LDL холестерола-с 15-20%. В същото време се наблюдава леко (3-5%) повишаване на нивото на HDL холестерола. Съдържанието на TG или не се променя, или се увеличава, което се обяснява с компенсаторно увеличаване на синтеза на VLDL. Това налага да се подхожда с голямо внимание към назначаването на холестирамин и колестипол на пациенти със съпътстваща хипертриглицеридемия. Идеални кандидати за лечение на FFA са пациентите с "чиста" хиперхолестеролемия, тоест с тип IIa HFD, която се среща рядко (при около 10% от пациентите с HFD). Умерената хипертриглицеридемия (TG> 200 mg / dL) е относителна, а тежката (TG> 400 mg / dL) е абсолютно противопоказание за назначаването им.

FFAs не се абсорбират в червата и следователно не предизвикват системни токсични ефекти. Това им позволява да се предписват на малки пациенти, деца и бременни жени. Поради усвояването на жлъчните киселини и храносмилателните ензими, FFA може да причини странични ефекти като запек, метеоризъм и тежест в епигастралната област. Стомашно-чревният дискомфорт е основният ограничаващ фактор за прием на високи дози FFA.

Холестирамин и колестипол се предлагат под формата на гранули, опаковани съответно в сашета от 4 и 5 g. Ефективността и поносимостта на лекарствата в тези (и многократни от тях) дози са еднакви. Съдържанието на сашето се разтваря в чаша вода или плодов сок и се приема по време на хранене. Първоначалната доза холестирамин е 4 g, а колестипол е 5 g, когато се приема два пъти дневно. При недостатъчна ефективност дозата на лекарствата се увеличава, увеличавайки честотата на приложение до три пъти на ден. По правило дозата на холестирамин не надвишава 24 g (колестипол - 30 g) на ден поради появата на стомашно -чревни странични ефекти.

FFA намаляват абсорбцията на дигоксин, непреки антикоагуланти, тиазидни диуретици, бета-блокери и много други лекарства, по-специално инхибитори на MMC-CoA редуктазата (ловастатин, симвастатин и други). Следователно, тези лекарства се предписват 1 час преди приема или 4 часа след приема на FFA. С терапията с FFA абсорбцията на мастноразтворими витамини: A, D, E, K намалява, но необходимостта от допълнителния им прием обикновено не възниква.

Проблемите, свързани с лошата толерантност към FFA, са демонстрирани не само от клиничната практика, но и от резултатите от мащабни многоцентрови дългосрочни плацебо-контролирани проучвания. Най-значимият от тях е изследването за първична профилактика на ИБС в липидната клиника (LRC), което започва в средата на 70-те и завършва в средата на 80-те години. Тя включва 3806 мъже на възраст 35-59 години с хиперхолестеролемия (холестерол> 265 mg / dl). На фона на сравнително лека хиполипидемична диета (консумация на холестерол не повече от 400 mg на ден, съотношение на полиненаситени мазнини към наситени мазнини 0,8), пациентите са получавали холестирамин (основна група) или плацебо (контролна група) в продължение на 7,5 години. Планирано е да се предписват холестирамин 24 g на ден, което би трябвало да намали нивото на общия холестерол с около 28%. Поради високата честота на страничните ефекти обаче действителната доза холестирамин е средно само 14 g на ден.

В контролната група нивото на общия холестерол намалява средно с 5%, LDL холестерола - с 8%, а в основната група - съответно с 13%и 20%. По този начин терапията с холестирамин на фона на спазването на диета за понижаване на липидите доведе до допълнително намаляване на нивото на общия холестерол само с 8%, а на LDL холестерола с 12%. Въпреки това при основната група пациенти е отбелязано статистически значимо намаляване на честотата на миокарден инфаркт и смъртността от коронарна артериална болест с 19%. Въпреки това, в подгрупата пациенти (32%), при които хиполипидемичният ефект на холестирамин е максимален и се изразява в намаляване на нивото на LDL холестерола с повече от 25%, смъртност от коронарна артериална болест и честота на нефатален миокарден инфаркт намалява много значително - с 64%.

LRC - CPPT е класическо изследване, което за първи път потвърждава липидната хипотеза за атерогенезата. Това ни позволи да стигнем до редица важни заключения, по-специално, че намаляването на нивото на холестерола с 1% означава намаляване на риска от коронарни катастрофи с 2-3%. Той също така показа, че реално намаляване на коронарния риск може да бъде постигнато само с много значително намаляване на нивото на общия холестерол и LDL холестерола. Един от резултатите от проучването беше заключението, че FFA може да реши проблема с превенцията на ИБС само при малка част от пациентите. Поради лошата поносимост лекарства от тази серия понастоящем се предписват рядко и обикновено не в монотерапия, а в комбинация с други лекарства за понижаване на липидите, по-специално със статини и никотинова киселина.

Никотинова киселина (NK)

Подобно на секвестрантите на жлъчните киселини, NK е традиционно лекарство за понижаване на липидите и се използва от около 35 години. Те са обединени и от високата честота на страничните ефекти. NK принадлежи към витамините от група В. Липидопонижаващият ефект на NK се проявява в дози, които значително надвишават нуждата от него като витамин. Никотинамидът, който е близък до NK, няма хиполипидемичен ефект. Механизмът на действие на NA е да инхибира синтеза на VLDL в черния дроб, както и да намали отделянето на свободни мастни киселини от адипоцитите, от които VLDL се синтезира. В резултат на това има вторично намаляване на образуването на LDL. Най-силно изразеният ефект на NC има върху съдържанието на TG, което намалява с 20-50%. Намаляването на нивото на холестерола не е толкова значително (10-25%).

Съществена характеристика на NK е способността му да повишава нивото на HDL холестерола с 15-30%, което е свързано с намаляване на катаболизма на HDL и основния апопротеин, който е част от техния състав-апо A-I. Благоприятният ефект на NK върху основните показатели на липидния спектър му позволява да се използва за HLP от типове IIa, IIb и IV.

Обичайният терапевтичен диапазон за дози NK е от 1,5 до 3 г. Понякога се използват по -високи дози (до 6 g на ден). Назначаването на NK в терапевтични дози обаче се затруднява от неговия вазодилатиращ ефект, проявяващ се с зачервяване на лицето, главоболие, сърбеж, тахикардия. С течение на времето, при системно приложение, вазодилатиращият ефект на NK намалява (макар и не напълно) - към него се развива толерантност. Следователно, NK терапията трябва да започне с приемане на малки, очевидно неефективни дози, изчакване за развитие на толерантност и след това постепенно увеличаване на дозата. Препоръчителната начална доза NK е 0,25 g 3 пъти на ден. Обикновено отнема 3-4 седмици. за достигане на терапевтично ниво. В случай, че пациентът прекъсне приема на NK за 1-2 дни, чувствителността на артериоларните рецептори към лекарството се възстановява и процесът на постепенно увеличаване на дозите трябва да се рестартира. Съдоразширяващият ефект на NK намалява, когато се приема по време на хранене, както и в комбинация с малки дози аспирин, което се препоръчва за употреба на практика.

Трябва да се има предвид, че приемането на NK може да засили ефекта на антихипертензивните лекарства и да доведе при пациенти с артериална хипертония до внезапно рязко понижение на кръвното налягане. НК често причинява нарушения на стомашно -чревния тракт, като гадене, метеоризъм, диария. За съжаление, NK не е освободен от редица сериозни токсични ефекти. Приемът му може да доведе до обостряне на язвена болест, повишени нива на пикочна киселина и обостряне на подагра, хипергликемия и токсично увреждане на черния дроб. Поради това NK е противопоказан при пациенти с язва на стомаха и дванадесетопръстника, пациенти с подагра или безсимптомна тежка хиперурикемия, чернодробно заболяване.

Важно противопоказание за назначаването на NK е захарният диабет, тъй като NK има хипергликемичен ефект. Хепатитът по време на лечението на NK се среща рядко, обикновено се характеризира с доброкачествен ход и като правило е напълно обратим след прекратяване на лекарството. Възможността за тяхното развитие обаче налага внимателно наблюдение на нивото на трансаминазите. Този контрол е необходим преди започване на терапията, на всеки 12 седмици. през първата година от лечението и малко по -рядко през следващата.

В допълнение към обичайния кристален NA, известни са неговите лекарства с продължително освобождаване, например ендурацин. Техните предимства са лекотата на дозиране и по -малката тежест на страничните ефекти, свързани със съдоразширяващите свойства на NK. Безопасността на продължителните форми на NK при продължителна употреба обаче не е проучена достатъчно. Смята се, че те са по -склонни да причинят увреждане на черния дроб, отколкото кристалния NK. Следователно забавените форми на NDT не са одобрени за употреба в Съединените щати.

Ефективността на NK при вторичната профилактика на коронарна артериална болест е изследвана в едно от най -известните ранни дългосрочни рандомизирани контролирани проучвания - Coronary Drug Project, който е завършен през 1975 г. NK при 3 g на ден в продължение на 5 години получава повече повече от 1000 пациенти. NK терапията беше придружена от намаляване на нивото на холестерола с 10%, TG - с 26% и доведе до статистически значимо намаляване на честотата на нефатален миокарден инфаркт с 27% в сравнение с групата пациенти, приемащи плацебо. Няма обаче значително намаляване на общата и коронарната смъртност. Само когато пациентите бяха прегледани отново 15 години след края на това проучване, беше показано, че в групата на хората, приемащи NC, е регистрирана по-ниска смъртност.

По този начин NK е ефективно лекарство за понижаване на липидите, широкото му използване е възпрепятствано от високата честота на симптоматичните странични ефекти, риска от органотоксични ефекти (по-специално хепатотоксичност) и необходимостта от внимателно лабораторно проследяване на нивото на трансаминазите .

Производни на фибринова киселина

Предшественикът на тази група лекарства е клофибрат, който е широко използван за профилактика и лечение на атеросклероза през 60-70-те години. Впоследствие, след като недостатъците му станаха очевидни, той беше практически заменен с други фибрати - гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат (Таблица 11). Механизмът на действие на фибратите е доста сложен и не е напълно изяснен. Те засилват катаболизма на VLDL чрез повишаване на активността на липопротеин липаза. Налице е също инхибиране на синтеза на LDL и повишено отделяне на холестерол с жлъчката. В допълнение, фибратите понижават плазмените нива на свободни мастни киселини. Поради преобладаващия ефект на фибратите върху метаболизма на VLDLP, основният им ефект е понижаване на нивото на TG (с 20-50%). Нивото на холестерола и LDL холестерола намалява с 10-15%, а съдържанието на HDL холестерол леко се увеличава.

Таблица 11. Имена и дози на фибрати

Международна Име	Патентован Име	Формуляр за освобождаване, дозиране	Препоръчва се дози
Клофибрат	Атромид, Мисклерон	Таблетки, капсули от 500 mg	0,5-1 g 2 пъти на ден
Гемфиброзил	Innogem, Ipolipid	300 mg капсули	600 mg 2 пъти на ден
Безафибрат	Безалип	Таблетки 200 mg	200 mg 3 пъти на ден
Ципрофибрат	Липанор	Таблетки от 100 mg	100 mg веднъж дневно
Фенофибрат	Липантил	200 mg капсули	200 mg веднъж дневно
Етофибрат	Липо-Мерц	Retard капсули 500 mg	500 mg веднъж дневно

Освен че влияят върху нивото на липопротеините, фибратите променят своя качествен състав. Доказано е, че гемфиброзил и безафибрат намаляват концентрацията на "малки плътни" LDL, като по този начин намаляват атерогенността на този клас лекарства. Клиничното значение на този ефект обаче не е изяснено. Освен това, по време на терапията с фибрати, се наблюдава повишаване на антикоагулантната и фибринолитичната активност, по -специално намаляване на нивото на циркулиращия фибриноген, както и способността за агрегация на тромбоцитите. Значението на тези потенциално благоприятни ефекти също не е установено.

Фибратите са лекарствата по избор при пациенти с рядка HLP тип III, както и тип IV HDF с високи нива на ТТ. Със SODI от типове IIa и IIb, те се считат за резервна група лекарства. Фибратите обикновено се понасят добре. Най -значимият страничен ефект на клофибрат е увеличаване на литогенността на жлъчката и увеличаване на честотата на холелитиаза, във връзка с което тя практически е престанала да се използва. Повишаване на риска от жлъчнокаменна болест по време на терапия с гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат не е доказано, но тази възможност не може да бъде изключена. В редки случаи фибратите причиняват миопатия, особено когато се комбинират със статини. Възможно е също така да се засили ефектът от непреки антикоагуланти, във връзка с което се препоръчва тяхната доза да се намали наполовина. От симптоматичните странични ефекти заслужават да се споменат гадене, анорексия и усещане за тежест в епигастралната област, които се проявяват при 5-10% от пациентите.

Един от факторите, възпрепятстващи широкото използване на фибрати за първична и вторична профилактика на коронарна артериална болест, е несъответствието на данните за тяхното въздействие върху дългосрочната прогноза. Първата информация за използването на фибрати за първична профилактика на коронарна артериална болест е получена през 1978 г. след приключване на съвместното проучване на СЗО. Тя включваше 10 000 мъже с хиперхолестеролемия на възраст от 30 до 59 години. Половината от тях получават клофибрат 1600 mg на ден за 5,3 g, а половината получават плацебо. Терапията с клофибрат е придружена от намаляване на нивото на общия холестерол с 9% и честотата на коронарна артериална болест - с 20%. В същото време, в резултат на значително увеличение на коронарната смъртност, общата смъртност в изследваната група се е увеличила с 47%, което стана широко известно и доведе до забраната на лекарството в много страни. Понастоящем обаче се смята, че този резултат е резултат от методологични грешки при планирането на изследването и анализа на получените данни.

Оценка на ефекта от продължителната терапия с клофибрат като част от програмата за вторична профилактика на коронарна артериална болест е извършена в известното проучване - Coronary Medicinal Project, резултатите от което са публикувани през 1975 г. Clofibrate 1800 mg per ден в продължение на 5 години са били приемани от 1103 пациенти, които са имали инфаркт на миокарда. Нивото на общия холестерол намалява с 6%, а на TG - с 22%. Има 9% намаление на честотата на повтарящ се инфаркт на миокарда и смъртността от коронарна болест на сърцето, но тези промени не са статистически значими. Общата смъртност не се е променила съществено.

Следващият опит за изследване на ефективността на фибратите при продължителна терапия е направен в изследването в Хелзинки, резултатите от което са публикувани през 1987 г. В него са включени около 4000 мъже с хиперхолестеролемия на възраст между 40 и 55 години. Терапията в продължение на 5 години с гемфиброзил при 1200 mg на ден води до намаляване на нивото на общия холестерол с 10%, LDL холестерола с 11%, до повишаване на нивото на HDL холестерола с 11%и намаляване на съдържанието на триглицериди с 35%. Основният резултат от проучването е 26% намаление на смъртността от коронарна артериална болест, но общата смъртност не намалява в резултат на увеличаване на некардиалната смъртност. Последващият анализ даде възможност да се идентифицира подгрупа субекти, характеризираща се с най -висок риск от коронарна артериална болест, при които терапията с гемфиброзил е най -ефективна. Това бяха индивиди с ниво на TG над 200 mg / dL и съотношение на LDL-C към HDL-C над 5. При такива пациенти честотата на усложненията на ИБС по време на лечението намалява с 71%.

По този начин понастоящем няма данни, които да ни позволят да твърдим, че дългосрочната терапия с фибрати води до увеличаване на преживяемостта на пациенти с коронарна артериална болест (с изключение на селективната група пациенти) или пациенти от групата на повишен риск от неговото развитие.

Пробукол

Пробукол е лекарство, подобно по структура на хидрокситолуен, съединение с мощни антиоксидантни свойства. Действителният хиполипидемичен ефект на пробукол се изразява много умерено и се характеризира с намаляване на нивото на общия холестерол с 10% и намаляване на HDL холестерола с 5-15%. Интересно е да се отбележи, че за разлика от други лекарства за понижаване на липидите, пробукол не се увеличава, но намалява нивото на HDL холестерол. Хиполипидемичният ефект на пробукол се дължи на активирането на нерецепторни пътища за извличане на LDL от кръвта. Смята се, че пробукол има силни антиоксидантни свойства и инхибира окисляването на LDL.

Ефективността на пробукол е проучена главно при експериментални модели на атеросклероза. По -специално е показано, че при зайци от линията Watanabe, които са модел на фамилна хиперхолестеролемия поради липсата на В / Е рецептори, пробуколът предизвиква обратно развитие на атеросклеротични плаки. Ефективността на пробукол при хора не е доказана, по -специално не са доказани неговите антиоксидантни свойства. Ефектът от продължителната терапия с това лекарство върху честотата на коронарна артериална болест и честотата на нейните усложнения не е проучен.

Лекарството обикновено се понася добре. Понякога има странични ефекти от стомашно -чревния тракт. Пробукол причинява увеличаване на продължителността на QT интервала, което може да доведе до тежки камерни аритмии.

Следователно, пациентите, приемащи това лекарство, изискват внимателно проследяване на ЕКГ. Лекарството трябва да се приема на празен стомах, тъй като е липофилно и мазни храни увеличават усвояването. Probucol се предписва 500 mg 2 пъти на ден.

Комбинирана лекарствена терапия за HLP

Прибягва се до комбинация от лекарства за понижаване на липидите, за да се подобри понижаващият холестерола ефект при пациенти с тежка хиперхолестеролемия, както и за нормализиране на съпътстващите липидни нарушения-повишено ниво на триглицериди и ниско ниво на HDL холестерол. Обикновено комбинация от сравнително малки дози от две лекарства с различни механизми на действие е не само по -ефективна, но и по -добре поносима от приема на високи дози от едно лекарство. Комбинираната терапия може да неутрализира потенциално неблагоприятния ефект на монотерапията с някои лекарства върху липидния спектър. Например, при пациенти с HDL тип IIb, фибрати, нормализиращи нивото на TG и HDL холестерол, могат да увеличат съдържанието на LDL. Когато в тази ситуация фибратите се комбинират с никотинова киселина или статини, този нежелан ефект не се проявява. Класическата комбинация от никотинова киселина с анионообменни смоли е много ефективна, но подобно на монотерапията с тези лекарства се характеризира с доста висока честота на странични ефекти. В момента при пациенти с HDF тип IIa най -често се използва комбинация от статини с анионообменни смоли или с никотинова киселина, а при пациенти с HFD тип IIb - статини с никотинова киселина или фибрати (Таблица 12).

Таблица 12. Комбинации от лекарства за понижаване на липидите

Способността на комбинираната терапия за понижаване на липидите да предотврати прогресията на коронарна атеросклероза е специално проучена в редица проучвания със сериен коронарен ангиографски контрол. Фамилното проучване за лечение на атеросклероза (FATS) включва 120 мъже с хиперхолестеролемия, повишени нива на апопротеин В, фамилна анамнеза и стеноза на коронарната артерия, документирана чрез коронарография. В продължение на 2,5 години пациентите получават секвестрант на жлъчните киселини колестипол 30 g на ден в комбинация с ловастатин (40-80 mg на ден) или с никотинова киселина (4-6 g на ден). Терапията с ловастатин и колестипол води до намаляване на нивото на общия холестерол с 34%и LDL холестерола с 46%, както и до предотвратяване на прогресията и регресия на стенотичните промени в коронарните артерии при повечето пациенти. Малко по -слабо изразен хиполипидемичен и ангиопротективен ефект се наблюдава, когато колестипол се приема в комбинация с никотинова киселина. В групата пациенти, приемащи плацебо, прогресията на атеросклеротичните промени се наблюдава при 90% от пациентите.

Ако комбинацията от две лекарства за понижаване на липидите е недостатъчна в най-тежките, огнеупорни случаи, е необходимо да се прибегне до комбинация от три лекарства, например статини със секвестранти на жлъчните киселини и никотинова киселина. Тази тактика може да осигури успех, например, при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия.

Трябва да се има предвид, че използването на комбинации от лекарства за понижаване на липидите значително увеличава риска от токсични странични реакции, което изисква подходящи предпазни мерки. Статиновата терапия в комбинация с фибрати е свързана с риска от миопатия, а комбинираната употреба на статини и никотинова киселина е свързана с повишен риск от миопатия и увреждане на черния дроб. Следователно, такива комбинации от лекарства за понижаване на липидите изискват доста често проследяване както на нивото на трансаминазите, така и на креатин фосфокиназата.

Нелекарствена терапия за SODI

В специални случаи хирургични методи, плазмафереза могат да се използват при лечението на HLP; в бъдеще се разработват методи за генно инженерство.

През 1965 г. е предложена частична операция на байпас на иле за лечение на хиперхолестеролемия. Той се състои в изключване на по -голямата част от илеума с налагане на анастомоза между неговия проксимален край и началния участък на дебелото черво. В този случай съдържанието на тънките черва заобикаля областите, където се реабсорбират жлъчните соли, а екскрецията им се увеличава няколко пъти. В резултат на това се наблюдава значително намаляване на нивото на холестерола и LDL холестерола (до 40%), което е сравнимо по тежест с това, което се получава при прием на холестирамин при 32 g на ден. Тежка диария понякога се появява след операция и успешно се лекува с холестирамин. Пациентите се нуждаят от доживотни инжекции на витамин В12 1000 мкг на всеки три месеца.

В миналото частичната операция на байпас на илес се е считала за сериозна алтернатива на фармакологичната терапия при пациенти с тежки, огнеупорни варианти на HLP. През 1980 г. започва специално проучване, а през 1990 г. - специално проучване - Програмата за хирургичен контрол на хирургичното лечение на извънборсови лекарства (POSCH), включващо 838 пациенти с хиперхолестеролемия, които са претърпели инфаркт на миокарда. Според данните от 10-годишно проследяване и периодично повтарящи се коронарни ангиографски проучвания, в групата пациенти, претърпели операция, е имало понижение на нивото на холестерола с 23%, намаляване на честотата на повтарящ се инфаркт на миокарда и честотата на коронарна смърт с 35% и забавяне на прогресията на коронарна атеросклероза в сравнение с пациентите от контролната група, получаващи конвенционална терапия. В момента, с попълването на терапевтичния арсенал от лекарства за понижаване на липидите с група статини, частичното илеално шунтиране на практика е загубило значението си.

Чернодробната трансплантация е радикален метод за лечение на пациенти с изключително рядка хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Поради факта, че донорският черен дроб съдържа нормално количество В / Е рецептори, които улавят холестерола от кръвта, нивото му намалява до нормално няколко дни след операцията. Първата успешна чернодробна трансплантация за фамилна хиперхолестеролемия е извършена през 1984 г. при 7-годишно момиче. След това са описани още няколко успешни случая на тази интервенция.

За лечение на пациенти с хомозиготна и хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, резистентни към диетична терапия и понижаващи липидите лекарства, се използва LDL афереза. Същността на метода е да се извлекат апо-В-съдържащи лекарства от кръвта, като се използва екстракорпорално свързване с имуносорбенти или декстранцелулоза. Веднага след тази процедура нивото на LDL холестерола намалява със 70-80%. Ефектът от интервенцията е временен и изисква редовни доживотни повторни сесии на интервали от 2 седмици до 1 месец. Поради сложността и високата цена на този метод на лечение, той може да се използва при много ограничен брой пациенти.

Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата са най-активните лекарства за понижаване на холестерола. Механизъм на действие :

в процеса на образуване на холестерол в клетката участва ензимът HMG-CoA редуктаза. Статините блокират активността на този ензим, което води до намаляване на образуването на холестерол;

намаляване на синтеза на холестерол в хепатоцитите е придружено от увеличаване на синтеза на голям брой рецептори за LDL, в резултат на което има повишена екстракция от кръвта и допълнително намаляване на нивото на LDL;

увеличаването на броя на LDL рецепторите допринася за намаляване на кръвните нива и техните предшественици - VLDL, което също помага за намаляване както на LDL, така и на общия холестерол.

Ловастатин (мевакор) е неактивен лактон, изолиран от гъбата Aspergillus terreus; в черния дроб ловастатин се превръща в активно съединение, което се улавя от хепатоцитите и в тях упражнява инхибиторния си ефект върху ензима HMG-CoA редуктаза, в резултат на което се намалява синтеза на холестерол и LDL. Ловастатин се предлага в таблетки от 0,02 g.

В началото на лечението лекарството се предписва 20 mg 1 път на ден по време на вечеря. Установено е, че единичната доза вечер е по -ефективна от сутрешната. Това е така, защото холестеролът се синтезира главно през нощта. След около месец, при липса на понижаващ холестерола ефект, дозата се увеличава до 40 mg. Тази доза ловастатин може да се приема в 1 доза с вечеря или в две дози (със закуска и вечеря). След още четири седмици дневната доза от лекарството може да се увеличи до 80 mg, като задължително се разделя на 2 дози (по време на закуска и вечеря).

Лечението с ловастатин може да продължи дълго време (няколко месеца или дори години), тъй като лекарството е доста безопасно.

Завършено е и проучване, резултатите от което доказват, че ловастатин е в състояние да предотврати и дори да предизвика обратно развитие (регресия) на атеросклерозата на коронарните артерии и да намали стенозата им. Установено е също, че ловастатин забавя прогресията на каротидната атеросклероза.

Симвастатин (зокор) - подобно на ловастатин, той се получава от гъбички, той е неактивно съединение, "пролекарство", в черния дроб се превръща в активно вещество, което инхибира HMG-CoA редуктазата. Симвастатин се използва в дневна доза от 20-40 mg. Лекарството се понася добре, лечението се провежда в продължение на много месеци и дори години.

Според хипохолестеролемичния ефект, симвастатин се счита за най-мощния от инхибиторите на HMG-CoA редуктазата.

Установено е, че симвастатин инхибира прогресията на атеросклерозата на коронарните артерии и дори може да намали степента на тяхната стеноза, да предизвика обратно развитие на атеросклеротичния процес.

Установено е, че лечението със симвастатин не само води до намаляване на нивото на общия холестерол с 25%, LDL холестерола - с 35%с едновременно увеличаване на съдържанието на HDL холестерол в кръвта с 8%, но също така значително увеличава процентът на преживяемост на пациентите (с 30%) поради значително намаляване на смъртността от исхемична болест на сърцето (с 42%).

Правастатин - е активна форма и за разлика от ловастатин и симвастатин има антилипидемичен ефект без предварително метаболизиране в черния дроб. Произвежда се от гъбични метаболити. 60% от лекарството се екскретира чрез бъбреците, поради което трябва да се внимава при лечение на пациенти с нарушена бъбречна функция. Дневната доза правастатин е 20-40 mg. Под влияние на лечението с правастатин, LDL холестеролът намалява с 25-30%, съдържанието на холестерол в кръвта-с 20-25%, нивото на HDL холестерола се повишава с 5-8%. В същото време се установява забавяне в прогресията на коронарна атеросклероза, положителен ефект върху клиничното протичане на коронарна артериална болест (по -ниска честота на инфаркт на миокарда и смъртни случаи както от коронарна артериална болест, така и от „некардиална“ смърт). Лекарството се понася добре. Лечението може да отнеме няколко месеца или дори години.

Флувастатин (lescol) - нов, напълно синтетичен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. За разлика от ловастатин, симвастатин и правастатин, това лекарство не е производно на метаболитите на гъбичките, основата на неговата молекула е индоловият пръстен. Флувастатин е първоначално активно лекарство, за разлика от други статини, които стават активни, когато се метаболизират в черния дроб. Лекарството не прониква през кръвно-мозъчната бариера, бързо и почти напълно се абсорбира от стомашно-чревния тракт, екскретира се от тялото главно през жлъчните пътища: 95% от абсорбираната доза се екскретира с изпражненията и само 5% се екскретира от бъбреците.

Флувастатин се предписва вечер в дневна доза от 20-40 mg; неговата толерантност и ефективност не зависят от времето на хранене. Понижаващият липидите ефект на флувастатин се развива през първата седмица, достига максимум след 3-4 седмици и остава на постигнатото ниво при продължаване на лечението.

Понижаващият липидите ефект на флувастатин зависи от дозата, общия холестерол в кръвта намалява с 22-25%, LDL холестерола-с 24-31%, възможно е намаляване на нивата на триглицеридите с 8-16%(този ефект не винаги е надежден изразено). Съдържанието на HDL холестерол в кръвта се увеличава (с 4-23%).

Установено е, че ендотелната функция на артериите се подобрява след лечение с флувастатин, което спомага за намаляване на спастичните реакции на коронарните артерии. Описана е способността на флувастатин да увеличи перфузията на исхемични миокардни зони след 12 седмици лечение.

Ако е необходимо да се намали високото ниво не само на LDL холестерола, но и на триглицеридите, флувастатин трябва да се комбинира с безофибрат, като се спазва 12-часов интервал между приема на тези лекарства.

Комбинацията от флувастатин и никотинова киселина има ефективен понижаващ липидите ефект.

Флувастатин е ефективно и безопасно лекарство за понижаване на липидите, показано предимно за продължителна терапия при пациенти с хиперлипопротеинемия тип IIA (повишени нива на общия холестерол и LDL холестерола).

Аторвастатин - нов синтетичен инхибитор на HMG-CoA-дедуктаза с подчертан понижаващ холестерола ефект. В допълнение, лекарството значително намалява нивата на триглицеридите. Използва се за хиперлипопротеинемия IIA, IIB, IV тип в доза 5-10 mg / ден.

Странични ефекти от лечението със статини

Статините (вастатини) са сравнително безопасни, добре поносими лекарства за понижаване на липидите. Понякога обаче могат да се появят следните странични ефекти:

Ефекти върху черния дроб ... Статините действат избирателно в чернодробните клетки. Следователно при около 1% от пациентите е възможно повишаване на нивото на ALT в кръвта, обикновено с използването на големи дози лекарства. Вероятността от увреждане на черния дроб се увеличава с комбинираната употреба на статини и фибрати. Тези промени бързо изчезват след спиране на приема на лекарството.

Ефекти върху мускулите ... При някои пациенти е възможна появата на миалгии, мускулна болезненост, мускулна слабост, повишаване на съдържанието на креатин фосфокиназа в кръвта. Рискът от мускулно увреждане се увеличава при едновременната употреба на статини и фибрати.

Стомашно -чревни нарушения: гадене, намален апетит, запек, метеоризъм.

Нарушения на съня ... Те се наблюдават главно при употребата на ловастатин и симвастин, при лечението с правастатин е възможно главоболие.

Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата не влияят неблагоприятно върху въглехидратния и пуриновия метаболизъм, което прави възможно използването на тези средства при лечението на хиперлипопротеинемия при пациенти със захарен диабет, затлъстяване, подагра и асимптоматична хиперурикемия.

Сравнителни характеристики на ефективността на лекарствата за понижаване на липидите

Обичайно е да се преценява ефективността на лекарствата за понижаване на липидите въз основа на следните показатели:

степента на намаляване на серумните нива на общия холестерол, LDL холестерола, други липиди и липопротеини;

способността да се забави прогресията на атеросклеротичния процес (предимно в коронарните артерии) или да предизвика обратното му развитие;

ефектът от продължителната терапия върху смъртността от коронарна артериална болест, сърдечно-съдовата и общата смъртност, както и рискът от развитие на коронарна артериална болест при "асимптоматични" индивиди с хиперхолестеролемия.

Ефект на понижаващите липидите лекарства върху липидите в кръвта

Лекарство, доза	Промяна в кръвното ниво,%
Лекарство, доза	Общ CS	LDL холестерол	HDL холестерол
Холестирамин, 24 g / ден
Никотинова киселина, 4 g / ден
Гемфиброзил, 1,2 g / ден
Пробукол, 1 g / ден
Ловастатин, 40 mg / ден
Правастатин, 40 mg / ден
Флувастатин, 40 mg / ден
Симвастатин, 40 mg / ден

Както може да се види от таблицата, статините (инхибитори на HMG-CoA редуктазата), особено симвастатин, най-активно намаляват съдържанието на LDL холестерол и общ холестерол в кръвта.

Най -значителното повишаване на нивото на HDL холестерол се наблюдава по време на лечение с никотинова киселина, като намалението на съдържанието на триглицериди в кръвта е най -характерно за никотиновата киселина и гемфиброзил.

Според данните, според ефекта върху нивото на LDL холестерола, 10 mg симвастатин е приблизително еквивалентно на 20 mg ловастатин, 20 mg правастатин или 40 mg флувастатин на ден.

Както бе споменато по-горе, целта на липидопонижаващата терапия при пациенти с коронарна артериална болест е да се намали и поддържа LDL холестерола на ниво под 100 mg / dL (< 2.6 ммоль/л), что может быть достигнуто лишь с помощью препаратов, способных снижать этот показатель на 20-35%. Этим требованиям соответствуют лишь ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в дозах: ловастатин - 30 мг/сут, правастатин - 20 мг/сут, симвастатин - 15 мг/сут согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1994).

От голямо практическо значение е фактът, че активната терапия за понижаване на липидите, която намалява нивото на LDL холестерола с поне 20%, има положителен ефект върху състоянието на коронарните артерии. Инхибиторите на HMG -CoA редуктазата - ловастатин и симвастин - са първите лекарства за понижаване на липидите, които като монотерапия могат да предотвратят прогресията на коронарна атеросклероза и дори да причинят нейното обратно развитие при пациенти с коронарна артериална болест с хиперлипидемия.

Симвастатин отговаря на трите условия за съвременните лекарства за понижаване на липидите:

намалява нивото на LDL холестерола в кръвния серум с поне 20%и в много случаи осигурява дългосрочно поддържане на нормохолестеролемия (нивото на общия холестерол е под 5,2 mmol / l);

забавя прогресията на коронарна атеросклероза и дори допринася за нейното обратно развитие;

намалява риска от развитие на фатални и нефатални усложнения от коронарна артериална болест, подобрява преживяемостта на пациенти с лека или умерена хиперхолестеролемия.

Изборът на лекарства за понижаване на липидите, като се вземе предвид съдържанието на холестерол и триглицериди в кръвта (Национална образователнапрограма за холестерол, САЩ)

Диференцирано използване на понижаващи липидите финансови средства

Трябва да се предписват понижаващи липидите средства, като се вземе предвид вида на хиперлипидемията, както и нивото на общия холестерол и триглицеридите в кръвта.

В някои случаи е показана комбинирана терапия за понижаване на липидите:

с много тежка хиперхолестеролемия, за да се намали нивото на LDL холестерола, често се използват диетична терапия и две лекарства, се препоръчва комбинация от секвестранти на жлъчните киселини с никотинова киселина или ловастатин;

при едновременно повишаване на нивото на LDL холестерола и триглицеридите се препоръчва комбинация от секвестранти на жлъчните киселини с никотинова киселина или гемфиброзил.

Други лекарства за понижаване на липидите

Бензафлавин - производно на рибофлавин. Лекарството има В2-витаминни свойства, повишава съдържанието на флавини в черния дроб, възстановява енергийния метаболизъм в чернодробните митохондрии. В допълнение, бензафлавинът понижава кръвната захар, холестерола, триглицеридите, бета-липопротеините. Началото на липидопонижаващото действие се отбелязва още на 2-4-ия ден от лечението, нивото на холестерола намалява с 23%, бета-LP-с 21%, триглицеридите-с 30%, тези ефекти продължават през целия период на лечение. Бензафлавин се прилага перорално по 0,04-0,06 g 1-2 пъти на ден. Лекарството се понася добре, няма странични ефекти, лечението продължава няколко месеца.

Essentiale - комплексен препарат, съдържащ основни фосфолипиди, ненаситени мастни киселини, витамини В6, В12, никотинамид, натриев пантотенат.

Лекарството засилва катаболизма на холестерола. Най -ефективният при IIA и IIB видове хиперлипопротеинемия. Назначете 2 капсули 3 пъти на ден в продължение на 2-3 месеца 3-4 пъти годишно.

През последните години беше установено, че есенциалните фосфолипиди подобряват способността на HDL да се извлича от артериите и да транспортира холестерола, т.е. Есенциале повишава антиатерогенните свойства на акцептора на холестерола и транспорта на холестерола на HDL.

Липостабил - лекарство, подобно по механизма на действие на Essentiale. Използва се за лечение на хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия, но по -често с IIA и IIB видове хиперлипопротеинемия. Обикновено се приема през устата в капсули - 1-2 капсули 3 пъти на ден в продължение на 3 месеца.

1 капсула съдържа есенциални фосфолипиди - 300 mg, теофилин - 50 mg.

1 ампула (10 ml) съдържа есенциални фосфолипиди - 500 mg, витамин В6 - 4 mg, никотинова киселина - 2 mg, аденозин -5 -монофосфат - 2 mg.

Мултивитаминни балансирани комплекси

Мултивитаминната терапия е препоръчителна при комплексното лечение на пациенти с атеросклероза, тъй като насърчава катаболизма на атерогенните липопротеини и подобрява метаболитните процеси в миокарда, черния дроб и мозъка.

Ефективна терапия

Ефективната терапия в комплексната терапия на пациенти с атеросклероза насърчава елиминирането на холестерола и атерогенните липопротеини от тялото. Използват се следните методи за еферентна терапия: ентеросорбция, хемосорбция, LDL афереза.

Хепатотропна терапия

Черният дроб е основният орган, участващ в синтеза и метаболизма на липопротеините. Корекцията на нарушената функционална способност на черния дроб допринася за проявата на положителния ефект от комплексната липидопонижаваща терапия. Есенциал, липостабил, мултивитаминни комплекси, коензимни препарати (кокарбоксилаза, липоева киселина, пиридоксал фосфат, флавинат, кобаламид) имат положителен хепатотропен ефект.

Пиридоксал фосфат -е коензимна форма на витамин В6, прилагана перорално по 0,02-0,04 g 3-4 пъти дневно в продължение на 1-1,5 месеца.

Флавинат - коензимната форма на витамин В2, инжектирана интрамускулно при 0,002 g (предварително съдържанието на ампулата се разтваря в 2 ml вода за инжекции) 2-3 пъти на ден в продължение на 1-1,5 месеца.

Кобаламид -коензимна форма на витамин В12, прилагана през устата при 0,0005-0,001 g 3-6 пъти на ден в продължение на 1-1,5 месеца.

Лечението също е полезно рибоксин (предшественик на АТФ, който стимулира синтеза на протеини). Прилага се по 0,2-0,4 g 3 пъти дневно в продължение на 1-1,5 месеца.

За цитиране: Langcion P.H., Langcion A.M. Медицинска употреба на инхибитори на HMG-CoA-редуктаза и съпътстващ дефицит на коензим Q10. Преглед на експерименталната работа, извършена върху бозайници и хора // RMZh. 2007. No9. S. 747

Въведение Всички големи проучвания на статини са показали, че те могат да бъдат опасни за пациенти със сърдечна недостатъчност тип 3 и 4, когато се приемат дългосрочно. Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата или статините са клас лекарства, които ефективно понижават нивата на LDL холестерол. В допълнение, тези лекарства имат положителен ефект върху сърдечно -съдовата система и намаляват смъртността. Понастоящем това са едни от най -често предписваните лекарства в САЩ, като милиони пациенти ги приемат редовно. Според най -новите насоки на NCEP (Национална програма за изследване на холестерола), дори пациенти с нормално ниски нива на LDL холестерол превантивно приемат статини, за да предотвратят инсулти и инфаркти. Статините често се предписват на възрастни хора и са широко приети в медицинската общност. По-късно е показано, че статините имат противовъзпалителни и стабилизиращи тромбоцитите ефекти, което доведе до по-широкото им използване. Беше надеждно доказано, че пътят на мевалонат участва не само в биосинтезата на холестерола, но и в биосинтеза на жизненоважния коензим Q10 (CoQ10 или убихинон). По този начин, инхибиторите на HMG-CoA редуктазата блокират синтеза както на холестерола, така и на CoQ10. Взаимодействието на статини и CoQ10 е обсъждано по -рано.

Всички големи изпитвания на статини са показали, че те могат да бъдат опасни за пациенти със сърдечна недостатъчност 3 и 4, когато се приемат дългосрочно. Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата или статините са клас лекарства, които ефективно понижават нивата на LDL холестерол. Освен това тези лекарства имат положителен ефект върху сърдечно -съдовата система и намаляват смъртността. Понастоящем това са едни от най -често предписваните лекарства в Съединените щати, като милиони пациенти ги приемат редовно. Според най -новите насоки на NCEP (Национална програма за изследване на холестерола), дори пациенти с нормално ниски нива на LDL холестерол превантивно приемат статини, за да предотвратят инсулти и инфаркти. Статините често се предписват на възрастни хора и са широко приети в медицинската общност. По-късно е показано, че статините имат противовъзпалителни и стабилизиращи тромбоцитите ефекти, което води до по-широкото им използване. Достоверно е доказано, че пътят на мевалонат участва не само в биосинтезата на холестерола, но и в биосинтеза на жизненоважния коензим Q10 (CoQ10 или убихинон). По този начин, инхибиторите на HMG-CoA редуктазата блокират синтеза както на холестерола, така и на CoQ10. Взаимодействието на статини и CoQ10 е обсъждано по -рано.
Понастоящем известни факти
Коензим Q10 е коензим за митохондриални ензимни комплекси, участващи в окислителното фосфорилиране при производството на АТФ. Биоенергийният ефект на CoQ10 се смята за критичен в клиничните му приложения, особено в клетки с повишена метаболитна скорост като кардиомиоцити. Второто основно свойство на CoQ10 е неговата антиоксидантна активност (способността да гаси свободните радикали). CoQ10 е единственият известен мастноразтворим антиоксидант, който има система от ензими за регенериране на окислената му форма, убихинол. CoQ10 циркулира в кръвта с липиди с ниска плътност и служи за намаляване на окисляването на LDL-холестерола по време на оксидативен стрес. Известно е, че CoQ10 е тясно свързан с витамин Е и служи за регенериране на неговата активна (редуцирана) форма - а -токоферол, както и за възстановяване на аскорбиновата киселина. От по -късни проучвания е известно, че CoQ10 участва в преноса на електрони извън митохондриите, например по време на работата на оксидоредуктазата на цитоплазмената мембрана, участва в цитозолната гликолиза и вероятно е активен в апарата на Голджи и в лизозомите. CoQ10 също играе роля в увеличаването на мембранната течливост. Многобройните биохимични функции на CoQ10 са разгледани по -рано в прегледа на Crane.
CoQ10 е от съществено значение за синтеза на АТФ в клетката и е особено важен за функционирането на сърдечния мускул поради високата му метаболитна активност. Често се съобщава за недостиг на CoQ10 в кръвта и сърдечния мускул при сърдечна недостатъчност. Австралийска група кардиохирурзи показа влошаване на функцията на сърдечния мускул, свързано с възрастовия дефицит на CoQ10 при пациенти, подложени на байпас на коронарна артерия, което беше напълно компенсирано от изкуствено повишаване на CoQ10. По -късно тези изследователи проведоха опити за предоперативна терапия с CoQ10 и показаха подобрени резултати от байпас на коронарна артерия. Клиничните изпитвания на допълнителната терапия с CoQ10 при сърдечни заболявания (включително сърдечна недостатъчност, коронарна артериална болест, хипертония) и сърдечна хирургия са прегледани по -рано.
В момента САЩ преживяват епидемия от застойна сърдечна недостатъчност със значително увеличение на смъртността. Броят на смъртните случаи поради застойна сърдечна недостатъчност се е увеличил от 10 000 случая годишно през 1968 г. на 42 000 през 1993 г. Честотата на хоспитализациите с тази диагноза се е утроила повече от 1970 г. до 1994 г. Статистиката на най -големите центрове за изследване на този проблем - Научният център на Хенри Форд „Сърце“ и Детройтския институт за изследване на съдовите заболявания - казва, че от 1989 до 1997г. тази диагноза се поставя два пъти по -често. През този деветгодишен период Хенри Форд Център отчита 26 442 случая, което представлява увеличение от 9 до 20 случая на 100 пациенти годишно. Резултатите бяха обработени и предоставени от изследователската организация REACH (Използване на ресурси сред застойна сърдечна недостатъчност).
Статините са въведени за първи път през 1987 г. и се считат за най -ефективните лекарства за регулиране на високите нива на холестерол. Въпреки че статините се понасят добре от повечето пациенти, те могат да причинят различни миопатии, от които рабдомиолизата е най -сериозна. Този въпрос беше обсъден в неотдавнашна статия на Томпсън и, обобщавайки накратко негативните ефекти на статините върху мускулната тъкан, могат да се направят следните изводи:
- приемането на статини води до намаляване на количеството холестерол в мембраните на скелетните мускули,
- за намаляване на нивото на убихинон,
- до намаляване на нивото на фарнезил пирофосфат, междинен продукт в синтеза на убихинон, който е необходим за активирането на група от малки G-протеини.
В тази статия разглеждаме съществуващата литература за опити върху животни и хора, оценявайки ефектите на статините, кръвните и тъканните нива на CoQ10. Индуцираният от статини дефицит на CoQ10 също трябва да се разглежда в контекста на гореспоменатата епидемия от сърдечна недостатъчност. Отрицателните ефекти на статините при понижаване на нивата на CoQ10 трябва да се вземат предвид от лекарите при предписването им.
Експерименти върху животни
1990-2001 г. бяха публикувани резултатите от 15 теста върху животни от шест различни вида: шест върху плъхове, три върху хамстери, три върху кучета, един върху зайци, един върху морски свинчета и един върху маймуни. В експерименти върху прасета и хамстери е оценен ефектът на статините върху нивото на CoQ10 в кръвта и тъканите. Девет от тези 15 проучвания показват особено вреден ефект от статиндуцирания дефицит на CoQ10: намалено производство на АТФ, повишени неблагоприятни ефекти от исхемия, повишена смъртност при кардиомиопатия, увреждане на скелетните мускули и дисфункция. Някои от животните използват коензим Q9 като убихинон. Той е по -къс верижен хомолог от коензим Q10 и в тези случаи коензимът се нарича просто CoQ.
Първите данни, получени за животни, са публикувани през 1990 г. от Уилис и съобщават за значително намаляване на концентрацията на CoQ в кръвта, сърцето и черния дроб при възрастни мъжки плъхове след прием на ловастатин. Индуцираният с ловастатин дефицит на CoQ в кръвта и тъканите се компенсира напълно с допълнителен прием на CoQ. През 1992 г. Лоу показва подобно намаляване на концентрациите на CoQ в черния дроб и сърцето на плъхове след поглъщане на ловастатин (мевилонин), което потвърждава констатациите на Уилис.
През 1993 г. Fukami et al. проучва симвастатин при зайци и показва повишаване на активността на креатинин киназата и лактат дехидрогеназата и некрозата на скелетните мускули. При зайци, приемащи симвастатин, се наблюдава значително намаляване на концентрацията на CoQ в черния дроб и миокарда в сравнение с контролната група. Интересно е да се отбележи, че нивото на CoQ в скелетните мускули не се е променило. Също през 1993 г. Белихард изучава ефекта на ловастатин върху хамстери с кардиомиопатия и показва намаляване на нивото на CoQ в миокарда с 33% в сравнение с контролната група. Изкуственото понижаване на нивата на холестерола при хамстери с фенофибрат не намалява нивата на коензим Q10. Статините са единственият клас лекарства, които блокират синтеза на липиди, като същевременно блокират синтеза на мевалонова киселина.
През 1994 г. Diebold показва намаляване на концентрацията на CoQ в миокарда на възрастни морски свинчета (от 2 години), докато ловастатин няма ефект върху нивото на CoQ на младите животни (2-4 месеца). Доказано е, че възрастните животни са по -чувствителни към страничните ефекти от терапията със статини. Също през 1994 г. Loop показва намаляване на концентрацията на CoQ в черния дроб на плъхове, което е напълно компенсирано от допълнителния прием на коензим Q.
През 1995 г. Сейто показа, че симвастатин значително намалява нивата на CoQ10 в миокарда на исхемично куче. Водоразтворимият правастатин също беше изследван в този модел и се оказа, че той не уврежда митохондриалното окисляване в миокарда на кучета, нито намалява нивото на CoQ10 в миокарда.
Предполага се, че мастноразтворимият симвастатин е по-вреден поради факта, че прониква по-добре в митохондриалната мембрана.
През 1997 г. Моранд изследва хамстери, маймуни и прасета и показва намаляване на нивото на CoQ10 в сърцето и черния дроб при прием на симвастатин. Изследователите не са видели никакво намаляване на нивата на CoQ10 в сърцето и черния дроб с експерименталното лекарство за понижаване на холестерола 2,3-оксоскваленеластерол циклаза, което блокира синтеза на холестерол под мевалонат и следователно не намалява биосинтеза на коензим Q10.
През 1998 г. Nakahara сравнява действията на симвастатин (мастноразтворим инхибитор на HMG-CoA редуктаза) и правастатин (водоразтворим инхибитор). В група 1 зайците получават симвастатин в количество от 50 mg / kg на ден в продължение на четири седмици. Съобщава се за намаляване на CoQ10 в скелетните мускули с 22-36% и тяхната некроза. Група 2 получава правастатин 100 mg / kg на ден в продължение на четири седмици. Добавянето на правастатин не причинява увреждане на скелетните мускули, но намалява нивата на CoQ10 с 18-52%. В група 3 животните получават висока доза правастатин - 200 mg / kg на ден в продължение на три седмици и 300 mg / kg на ден през следващите три седмици. В същото време се наблюдава по-голямо намаляване на нивото на CoQ10 в скелетните мускули с 49-72% и тяхната некроза. През 1998 г. Sugiyama показа, че правастатин причинява значително намаляване на активността на митохондриалния комплекс I в мускулната тъкан на диафрагмата на плъхове на възраст 35-55 седмици. Авторите заключават, че е необходимо задълбочено клинично изпитване на правастатин и неговия ефект върху дихателните мускули, особено при пациенти в напреднала възраст.
През 1999 г. Ишихара изследва ефектите на статините върху кучета с исхемия. В същото време мастноразтворими симвастатин, аторвастатин, флувастатин и серивастатин доведоха до влошаване на миокардното свиване след реперфузия, докато водоразтворимият правастатин нямаше вредно въздействие върху сърдечната контракция. През 2000 г. Сейто потвърждава своите данни за отрицателните ефекти на аторвастатин, флувастатин и серивастатин. През 2000 г. Калискан, в експерименти върху плъхове, показа, че симвастатин води до значително намаляване на нивата на холестерола и концентрацията на АТФ в кръвната плазма в пряко съответствие с намаляване на нивата на CoQ10. През 2000 г. Martz, в експерименти върху хамстери с наследствена кардиомиопатия, показа, че ловастатин, но не правастатин, в доза от 10 mg / kg значително увеличава смъртността на хамстера чрез намаляване на нивата на CoQ10 в миокарда. И накрая, през 2001 г. опитите на Писаренко върху плъхове, лекувани със симвастатин в доза 24 mg / kg в продължение на 30 дни, показват значително намаляване на АТФ и креатинин фосфата в миокарда, показвайки, че индуцираният от статини дефицит на CoQ10 има отрицателен ефект върху миокардната енергия .
Резултати от опити с животни
Данните, получени от проучвания върху животни, показват, че терапията със статини води до дефицит на коензим Q10 в кръвта и тъканите, а дефицитът на коензим Q води до нежелани ефекти при кардиомиопатия и исхемична болест, както и до некроза на скелетните мускули. При морските свинчета е показано, че приемането на статини води до намаляване на нивото на CoQ в миокарда само при възрастни животни. Значително намаляване на нивата на CoQ е установено в тъканта на сърцето и черния дроб на хамстери, маймуни и прасета. Отделно трябва да се отбележи, че мастноразтворимите статини имат висока степен на токсичност, което е особено очевидно при кучета с исхемия.
По този начин може да се заключи, че статините са в състояние да намалят нивото на коензим Q при животните, а степента на Q-дефицит зависи от дозата на приетия статин. Във всички експерименти, където животните са приемали допълнителна доза коензим Q преди да приемат статини, дефицитът на коензим Q е напълно компенсиран.
Човешки изследвания
От 1990 г. са публикувани 15 проучвания за взаимодействието на статини с CoQ10, проведени при хора. Девет от тях са одобрени от медицински проучвания, осем от тези девет проучвания показват изкуствен дефицит на CoQ10 в резултат на прием на статини.
Фолкерите през 1990 г. наблюдават петима пациенти с кардиомиопатия, при които се наблюдава значително намаляване на нивото на CoQ10 в кръвта и влошаване след прием на ловастатин. Забележимото понижаване на нивата на CoQ10 в кръвта и клиничното влошаване се компенсират с допълнителни добавки на CoQ10.
През 1993 г. Уотс изследва 20 пациенти с хиперлипидемия на диета с нисък холестерол и приемащи симвастатин и ги сравнява с 20 пациенти с хиперлипидемия на диета и 20 от контролната група. Пациентите, приемащи симвастатин, са имали значително по -ниски плазмени нива на коензим Q10 и по -ниско съотношение на коензим Q10 към холестерол в сравнение с пациенти на диета или здрави хора. Заключено е, че симвастатин намалява плазмените нива на CoQ10 и е по -ефективен от нивата на холестерола. Авторите подчертават, че този страничен ефект на симвастатин върху биосинтеза на CoQ10 е важен и изисква допълнителни изследвания. Също през 1993 г. Ghirlanda изследва 30 пациенти с висок холестерол и 10 здрави доброволци в двойно-сляпо проучване, сравняващо плацебо, правастатин и симвастатин в продължение на три месеца. Правастатин и симвастатин показват значително намаляване на холестерола и плазмените нива на CoQ10, не само при болни пациенти, но и при здрави доброволци.
През 1994 г. Bargossi et al. провежда проучване върху 34 пациенти с висок холестерол, предписвайки 20 mg симвастатин за шест месеца или 20 mg симвастатин плюс 100 mg CoQ10. Изследванията показват, че симвастатин понижава както LDL-холестерола, така и плазмените и тромбоцитните нива на CoQ10. Забелязаното намаляване на нивата на CoQ10 се компенсира с допълнителен прием в съответната група пациенти. Изглежда, че добавката на CoQ10 не намалява холестерола със симвастатин.
През 1995 г. Laaksonen показа значително понижение на серумните нива на CoQ10 при пациенти с повишени нива на холестерол, приемащи симвастатин в продължение на четири седмици, без да намалява нивата на CoQ10 в скелетната мускулатура. През 1996 г. Лааксонен също изследва проби от мускулна биопсия от 19 пациенти с висок холестерол, които получават симвастатин 20 mg на ден и не открива понижение на нивата на CoQ10 в скелетните мускули в сравнение с контролите.
През 1996 г. De Pigne изследва 80 пациенти с високи нива на холестерол; 40 пациенти са били на статини, 20 на фибрати, а 20 са на контрола. Резултатите бяха сравнени с тези на 20 здрави хора. Серумният CoQ10 е най -нисък в групата със статини и непроменен в останалата част. Съотношението лактат / пируват в групата със статини е повишено и показва митохондриална дисфункция, която не се наблюдава при другите групи.
През 1997 г. Паломаки изследва 27 мъже с високи нива на холестерол по двойно-сляп начин в продължение на шест седмици (ловастатин 60 mg на ден или плацебо). При пациенти, лекувани с ловастатин, се наблюдава значително намаляване на серумните нива на убихинол и повишено окисляване на LDL-холестерола.
През 1997 г. Мортенсен изследва 45 пациенти с висок холестерол в смесено двойно-сляпо изпитване с ловастатин или правастатин в продължение на 18 седмици. В зависимост от дозата, значително понижение на нивото на CoQ10 в кръвния серум е отбелязано в групата пациенти, приемащи правастатин: 1,27 ± 0,34-1,02 ± 0,31 mmol / L, p<0,01. В группе пациентов, принимавших ловастатин, было более выраженное снижение CoQ10 в сыворотке крови: 1,18±0,36-0,84±0,17 mmol/L p<0,001. Авторы заключили: несмотря на то, что данные препараты довольно эффективны и безопасны для кратковременных курсов, при более длительной терапии необходимо учитывать негативные последствия снижения уровня CoQ10.
През 1998 г. Паломаки изследва 19 мъже с висок холестерол и коронарна артериална болест, които приемат ловастатин със или без добавка на CoQ10. В групата пациенти, приемащи ловастатин с CoQ10, времето за изолиране по време на медиираното окисляване на LDL се увеличава с 5% (р = 0,02). При окисляването на AMVN (2,2-азобис (2,4-диметилвалеронитрил)), по-бързото изчерпване на LDL-убихинол и времето за изолиране в образуването на конюгиран диен с ловастатин се подобряват значително с допълнителен прием на CoQ10.
През 1999 г. Miyake изследва 97 пациенти с неинсулинозависим диабет, приемащи ловастатин, и показва значително намаляване на серумния CoQ10 заедно с намаляване на нивата на холестерола. Пероралният прием на CoQ10 значително повишава серумните нива на CoQ10 без никакъв ефект върху понижаването на холестерола. В допълнение, добавката на CoQ10 значително намалява кардиоторакалните съотношения от 51,4 ± 5,1-49,2 ± 4,7% (p<0,03). Авторы заключили, что уровень CoQ10 в сыворотке крови значительно снизился при статиновой терапии и, возможно, связан с субклинической диабетической кардиомиопатией, обратимой дополнительным приемом CoQ10.
През 1999 г. De Lorgheri е проучил 32 пациенти, лекувани с 20 mg симвастатин в двойно-сляпо проучване, в сравнение с 32 пациенти, които са получили 200 mg фенофибрат. Наблюдава се значително понижение на нивата на CoQ10 в серума на пациенти, лекувани със симвастатин, което не се наблюдава в групата, приемаща фенофибрат. След 12 седмици терапия няма забележими промени в изхвърлената кръвна фракция от лявата камера на сърцето. Наблюдава се намаляване на миокардния резерв с изравняване на пика на изтласкване в отговор на физическо натоварване, което може да се обясни с индуцирана от статини диастолична дисфункция при пациенти. За съжаление, в това проучване са измерени само систолични стойности.
През 2001 г. Bleske се проваля в опит да покаже цялостно намаляване на нивата на CoQ10 в кръвта при 12 здрави млади доброволци с нормални нива на холестерол, когато им се дава правастатин или аторвастатин в продължение на четири седмици. Също през 2001 г. Wong отбелязва, че благоприятният противовъзпалителен ефект на симвастатин върху човешките моноцити е напълно обратим с добавянето на мевалонат, но не и на CoQ10. Той показа, че добавянето на CoQ10 не корелира по никакъв начин със статино-медиираните противовъзпалителни ефекти. Най -новите проучвания за статини и коензим Q са от Juhl и са публикувани в JAMA. Симвастатин 20 mg дневно причинява 22% намаление на серумните нива на CoQ10 (стр<0,001). Клинические последствия дефицита CoQ10 не были выявлены ввиду краткосрочности данного исследования.
Резултати от човешки изследвания
Проучванията при хора ясно показват намаляване на нивата на CoQ10 в кръвта, особено при по -високи дози статини и при по -възрастни пациенти. В едно проучване на пациенти с предишна сърдечна недостатъчност е показано, че липсата на CoQ10 в кръвта им корелира с намаляване на обема на изтласкващата фракция и с общо клинично влошаване. Добавката на CoQ10 помага да се предотврати липсата му в кръвта и, както е показано в едно проучване, в тромбоцитите. Намаляването на серумното ниво на CoQ10 е свързано с увеличаване на съотношението лактат / пируват, което очевидно се обяснява с влошаването на митохондриалната функция поради индуцирания от статини дефицит на CoQ10. Освен това, две проучвания показват повишаване на окисляването на LDL-холестерола, свързано с индуцирано от статини понижение на нивата на CoQ10 в кръвта. Доказано е, че допълнителният прием на CoQ10 води до увеличаване на съдържанието му в липидите с ниска плътност, а също така значително намалява окисляването на LDL-холестерола. Едно проучване, проведено върху 12 млади здрави доброволци с нормален липиден баланс, не показва намаляване на нивата на CoQ10 при прием на статини. И още едно проучване не показва намаляване на нивата на CoQ10 в скелетната мускулатура при прием на статини при пациенти с висок холестерол. При пациенти с диабет дефицитът на CoQ10 е ясно свързан със субклиничната кардиомиопатия, с забележимо подобрение на резултатите с добавки. От тези проучвания може да се заключи, че приемът на CoQ10 помага за предотвратяване на дефицит в терапията със статини без никакви странични ефекти.
Странични ефекти и взаимодействия
с други лекарства
CoQ10 е широко продаван наркотик в САЩ и в международен план, добре известен, безопасен, нетоксичен и широко тестван при хора и животни. Уилямс публикува едно от най -новите открития на изследванията за безопасност. Потенциалната токсичност на CoQ10 е изследвана при плъхове в продължение на една година, като им се инжектират дози от 100, 300, 600 и 1200 mg на kg телесно тегло на ден; обаче не са открити патологии. Клинични изпитвания при хора са проведени върху 23 пациенти с болест на Паркинсон, които са получили доза от 1200 mg на ден, и при пациенти с наследствена церебеларна атаксия с остра липса на CoQ10 в мускулите, на които са предписани до 3000 mg CoQ10 на ден. Нямаше странични ефекти при прием. Към днешна дата има около 34 плацебо-контролирани изпитвания на CoQ10 при общо 2152 пациенти и не са докладвани странични ефекти. Повечето от изпитанията са прегледани по -рано. В допълнение към изброените, бяха проведени редица доброволни дългосрочни (до 8 години) проучвания на CoQ10 (в дози до 600 mg на ден) при сърдечно-съдови заболявания, които не разкриха никакви странични ефекти или токсичност на лекарство. В случай на диагноза сърдечна недостатъчност са проведени 39 проучвания с 4498 участници, които показват пълната безопасност на лекарството и само в един случай - леко гадене. Дългосрочната безопасност и неутралност на CoQ10 е демонстрирана от Лангсън през 1990 г. в шестгодишно проучване върху 126 пациенти. По-късно през 1993 г. Morisco публикува резултатите от двойно-сляпо изпитване на CoQ10 върху 126 пациенти с диагноза сърдечна недостатъчност. Изследователите показват значително намаляване на приема в болница и влошаване на благосъстоянието в групите на CoQ10 и без странични ефекти. През 1994 г. Baggio публикува резултатите от мащабни проучвания при 2664 пациенти със сърдечна недостатъчност, които са получавали 150 mg CoQ10 на ден, което показва неутралност на лекарството.
Също през 1994 г. Лангсън публикува резултатите от дългосрочни наблюдения на 424 пациенти със сърдечно-съдови заболявания, които са получавали 75 до 600 mg CoQ10 на ден в продължение на 8 години. Проучването не разкрива странични ефекти от взаимодействието с други лекарства. Само при един от пациентите се развива леко гадене. Има два кратки доклада, че CoQ10 може да взаимодейства с Coumadin (варфарин) и евентуално да има ефект, подобен на витамин К. Но в момента това не е доказано и е обект на изследване в близко бъдеще. Лекарите трябва да наблюдават пациентите, приемащи Coumadin внимателно и много внимателно, особено при промяна на диетата или комбиниране на CoQ10 с други лекарства. Въпреки 18 -годишния опит с CoQ10, до този момент е известен само един случай на комбинация от CoQ10 и кумадин при един и същ пациент в доза от 6000 mg на ден (непубликувани данни).
изводи
Признатите лекарства-инхибитори на HMG-CoA-
редуктазите блокират биосинтезата както на холестерола, така и на CoQ10. Намаляването на нивото на двете вещества директно зависи от дозата на лекарството. Дефицитът на CoQ10 изглежда не засяга млади здрави пациенти, особено при краткосрочна употреба, но проучванията върху животни показват редица отрицателни ефекти върху миокарда, особено при възрастни животни. Това се подкрепя от данни, получени при хора със сърдечна недостатъчност, които демонстрират проявата на дефицит на CoQ10, индуциран от статини. Известно е, че дефицитът на CoQ10 е изразен в кръвта и тъканите при сърдечна недостатъчност. Нормалните нива на CoQ10 в кръвта са 1,0 ± 0,2 μg / ml, а дефицитът се счита за 0,6 ± 0,2 μg / ml. Известно е също, че нивата на CoQ10 постоянно спадат с възрастта, след 40 -годишна възраст. Статините водят до дефицит на CoQ10, който заедно с вече съществуващото намаляване на коензима Q10 при сърдечно-съдови заболявания и с възрастта може да наруши миокардната функция. Неприятната характеристика на статиновите лекарства за понижаване на нивата на CoQ10 заедно с нивата на холестерола може да бъде напълно компенсирана чрез допълнителен прием на CoQ10 по време на терапия със статини.

Литература
1. R. Alleva, M. Tomasetti, S. Bompadre и G.P. Littarru, Окисляване на LDL и техните подфракции: кинетични аспекти и съдържание на CoQ10, Молекулярни аспекти на медицината 18 (1997), s105-s112.
2. Е. Баджо, Р. Гандини, А.Ц. Plancher, M. Passeri и G. Carmosino, италианско многоцентрово проучване за безопасността и ефикасността на коензим Q10 като допълнителна терапия при сърдечна недостатъчност. CoQ10 Изследователи за надзор на лекарства, молекулярни аспекти на медицината 15 (1994), s287-s294.
3. А.М. Баргоси, М. Батино, А. Гади, П.Л. Fiorella, G. Grossi, G. Barozzi, R. Di Giulio, G. Descovich, S. Sassi и M.L. Genova et al., Exogenous CoQ10 запазва плазмените нива на убихинон при пациенти, лекувани с инхибитори на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктаза, Int. J. Clin. Лаборатория. Res. 24 (3) (1994), 171-176.
4. P. Belichard, D. Pruneau и A. Zhiri, Ефект от дългосрочно лечение с ловастатин или фенофибрат върху чернодробните и сърдечните нива на убихинон при кардиомиопатичен хамстер, Biochim. Биофиз. Acta 1169 (1) (1993), 98-102.
5. R.F. Beyer и L. Ernster, Антиоксидантната роля на коензима Q, в: Акценти в изследванията на убихинон, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi и M. Battino, eds, Taylor and Francis, London, 1990, pp. 191-213.
6. B.E. Блеске, Р.А. Уилис, М. Антъни, Н. Каселбери, М. Датвани, В. Е. Uhley, S.G. Секонтин и М. Дж. Shea, Ефектът на правастатин и аторвастатин върху коензима Q10, Am. Сърце. J. 142 (2) (2001), E2.
7. Напр. Близнаков и Д.Й. Уилкинс, Биохимични и клинични последици от инхибирането на биосинтеза на коензим Q10 чрез понижаване на липидите HMG-CoA редуктазни инхибитори (статини): Критичен преглед, Напредък в терапията 15 (4) (1998), 218-228.
8. Напр. Близнаков, Липидопонижаващи лекарства (статини), холестерол и коензим Q10. Калъфът Baycol - модерна кутия на Pandora, Biomed Pharmacother 56 (2002), 56-59.
9. S. Caliskan, M. Caliskan, F. Kuralay и B. Onvural, Effect of simvastatin therapy върху кръвните и тъканните нива на АТР и липидния състав на еритроцитната мембрана, Res. Exp. Med. (Berl.) 199 (4) (2000), 189-194.
10. А. Константинеску, Дж. Дж. Maguire и L. Packer, Взаимодействия между убихинони и витамини в мембраните и клетките, Молекулярни аспекти на медицината 15 (1994), s57-s65.
11. F.L. Кран, Биохимични функции на коензим Q10, J. Am. Coll. Nutr. 20 (6) (2001), 591-598.
12. M. de Lorgeril, P. Salen, L. Bontemps, P. Belichard, A. Geyssant и R. Itti, Effects of lipid-понижаващи лекарства върху функцията на лявата камера и толерантност към упражнения при дислипидемични коронарни пациенти, J. Cardiovasc. Фармакол. 33 (3) (1999), 473-478.
13. G. De Pinieux, P. Chariot, M. Ammi-Said, F. Louarn, J.L. Lejonc, A. Astier, B. Jacotot и R. Gherardi, Липидопонижаващи лекарства и митохондриална функция: ефекти на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата върху серумния убихинон и съотношението на лактат / пируват в кръвта, Br. J. Clin. Фармакол. 42 (3), 333-337.
14. B.A. Diebold, N.V. Bhagavan и R.J. Гилори, Влияние на приложението на ловастатин върху дихателния взрив на евкоцитите и потенциала на фосфорилиране на митохондриите при морски свинчета, Биохим. Биофиз. Acta 1200 (2) (1994) 100-108.
15. J. Engelsen, J.D. Nielsen и K. Winther, Ефект на коензим Q10 и гинко билоба върху дозировката на варфарин при стабилни, дългосрочно лекувани с варфарин амбулаторни пациенти. Рандомизирано, двойно сляпо, плацебо-кръстосано проучване, Thromb. Haemost. 87 (6) (2002), 1075-1076.
16. L. Ernster и P. Forsmark-Andree, Ubiquinol: ендогенен антиоксидант в аеробни организми, Clinical Investigator 71 (8) (1993), S60-S65.
17. K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson, L.J. Xia, C.Q. Ye и H. Tamagawa, Lovastatin намалява нивата на коензим Q при хора, Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 87 (22) (1990), 8931-8934.
18. К. Фолкерс, Г.П. Littarru, L. Ho, T.M. Runge, S. Havanonda и D. Cooley, Доказателства за дефицит на коензим Q10 при сърдечни заболявания при хора, Int. Z. Vitaminforsch 40 (3) (1970), 380-390.
19. K. Folkers, S. Vadhanavikit и S.A. Mortensen, Биохимични обосновки и данни за миокардната тъкан за ефективната терапия на кардиомиопатия с коензим Q10, Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 82 (3) (1985), 901-904.
20. M. Fukami, N. Maeda, J. Fukushige, Y. Kogure, Y. Shimada, T. Ogawa и Y. Tsujita, Effects of HMG-CoA reductase inhibitors върху скелетната мускулатура на зайци, Res. Exp. Med. (Berl.) 193 (5) (1993), 263-273.
21. G. Ghirlanda, A. Oradei, A. Manto, S. Lippa, L. Uccioli, S. Caputo, A.V. Греко и Г.П. Littarru, Доказателство за понижаващ плазмения CoQ10 ефект от инхибитори на HMG-CoA редуктаза: двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, J. Clin. Фармакол. 33 (3) (1993), 226-229.
22. L. Gille и H. Nohl, Съществуването на лизозомна редокс верига и ролята на убихинон, Arch Biochem Biophys 375 (2) (2000), 347-354.
23. J.L. Голдщайн и М.С. Браун, Регулация на мевалонатния път, Природа 343 (6257) (1990), 425-430.
24. C. Gomez-Diaz, J.C. Родригес-Агилера, М.П. Барозу, Дж. М. Вилалба, Ф. Наваро, Ф.Л. Crane и P. Navas, Антиоксидантният аскорбат се стабилизира от NADH-коензим Q10 редуктазата в плазмената мембрана, J. Bioenerg Biomembr 29 (3) (1997), 251-257.
25. K. Ichihara, K. Satoh, A. Yamamoto и K. Hoshi, Всички инхибитори на HMG-CoA редуктазата са защитни срещу исхемична болест на сърцето? (Статия на японски), Nippon Yakurigaku Zasshi 114 (1) (1999), 142-149.
26. A. Jula, J. Marniemi, H. Risto, A. Virtanen и T. Ronnemaa, Effects of diet and simvastatin върху серумните липиди, инсулин и антиоксиданти при мъже с хиперхолестеролемия. Рандомизирано контролирано проучване, JAMA 287 (5) (2002), 598-605.
27. А. Кален, Е.Л. Appelkvist и G. Dallner, Свързани с възрастта промени в липидния състав на плъхове и човешки тъкани, Lipids 24 (7) (1989), 579-584.
28. N. Kitamura, A. Yamaguchi, O. Masami, O. Sawatani, T. Minoji, H. Tamura и M. Atobe, Ниво на миокардна тъкан на коензим Q10 при пациенти със сърдечна недостатъчност, в: Биомедицински и клинични аспекти на коензима Q, (Т. 4), К. Фолкерс и Й. Ямамура, редакции, Elsevier, Амстердам, 1984, стр. 243-252.
29. R. Laaksonen, K. Jokelainen, T. Sahi, M.J. Tikkanen и J.J. Himberg, Намаляването на серумните концентрации на убихинон не води до намаляване на нивата в мускулната тъкан по време на краткосрочно лечение със симвастатин при хора, Clin. Фармакол. Ther. 57 (1) (1995), 62-66.
30. R. Laaksonen, K. Jokelainen, J. Laakso, T. Sahi, M. Harkonen, M.J. Tikkanen и J.J. Himberg, Ефектът от лечението със симвастатин върху естествени антиоксиданти в липопротеини с ниска плътност и високоенергийни фосфати и убихинон в скелетните мускули, Am. J. Cardiol. 77 (10) (1996), 851-854.
31. C. Landbo и T.P. Almdal, Взаимодействие между варфарин и коензим Q10, (статия на датски), Ugeskr. Лагер. 160 (22) (1998), 3226-3227.
32. H. Langsjoen, P. Langsjoen, P. Langsjoen, R. Willis и K. Folkers, Полезност на коензима Q10 в клиничната кардиология: дългосрочно проучване, Молекулярни аспекти на медицината 15 (1994), s165-s175.
33. П.Х. Langsjoen и A.M. Langsjoen, Преглед на коензим Q10 при сърдечно-съдови заболявания с акцент върху сърдечна недостатъчност и реперфузия на исхемия, Asia Pacific Heart J. 7 (3) (1998), 160-168.
34. П.Х. Langsjoen и A.M. Langsjoen, Преглед на използването на CoQ10 при сърдечно-съдови заболявания, BioFactors 9 (1999), 273-284.
35. П.Х. Langsjoen, P.H. Langsjoen и K. Folkers, Дългосрочна ефикасност и безопасност на коензим Q10 терапия за идиопатична дилатационна кардиомиопатия, Am. J. Cardiol. 65 (7) (1990), 521-523.
36. A. Lawen, R.D. Мартиниус, Г. Макмулън, П. Нагли, Ф. Вайлант, Е. Дж. Wolvetang и A.W. Linnane, Универсалността на биоенергетичната болест: Ролята на митохондриалната мутация и предполагаемата взаимовръзка между митохондриите и плазмената мембрана NADH оксидоредуктаза, Молекулярни аспекти на медицината 15 (1994), s13-s27.
37. Г. Леназ и Д. Еспости, Физически свойства на убихиноните в моделни системи и мембрани, в: Коензим Q. Биохимия, Биоенергия и клинични приложения на убихинон, (глава IV), Г. Леназ, изд., Джон Уайли и синове , 1985, стр. 83-105.
38. G. Lenaz, R. Fato, C. Castelluccio, M. Battino, M. Cavazzoni, H. Rauchova и G.P. Кастели, Кинетика на насищане с коензим Q на митохондриалните ензими: Теория, експериментални аспекти и биомедицински последици, в: Биомедицински и клинични аспекти на коензим Q, (том 6), К. Фолкерс, Т. Ямагами и Г. П. Littarru, eds, Elsevier, Амстердам, 1991 г., стр. 11-18.
39. Г.П. Littarru, L. Ho и K. Folkers, Дефицит на коензим Q10 при сърдечни заболявания при хора. Част I, Международна. J. Vit. Nutr. Res. 42 (2) (1972), 291-305.
40. Г.П. Littarru, L. Ho и K. Folkers, Дефицит на коензим Q10 при сърдечни заболявания при хора. Част II, Международна. J. Vit. Nutr. Res. 42 (3) (1972), 413-434.
41. R.A. Loop, M. Anthony, R.A. Уилис и К. Фолкерс, Ефекти от третирането с етанол, ловастатин и коензим Q10 върху антиоксиданти и ТБА реактивен материал в черния дроб на плъхове, Молекулярни аспекти на Medine 15 (1994), s195-s206.
42. P. Low, М. Andersson, C. Edlund и G. Dallner, Ефекти от лечението с мевинолин върху тъканните нива на долихол и убихинон при плъхове, Biochim. Биофиз. Acta 1165 (1) (1992), 102-109.
43 W. Marz, R. Siekmeier, H.M. Muller, H. Wieland, W. Gross и H. G. Olbrich, Ефекти на ловастатин и правастатин върху оцеляването на хамстери с наследствена кардиомиопатия, J. Cardiovasc. Фармакол. Ther. 5 (4) (2000), 275-279.
44. П.А. Маккълоу, Е.Ф. Philbin, J.A. Spertus, S. Kaatz, K.R. Сандберг и W.D. Уивър, Потвърждение на епидемия от сърдечна недостатъчност: констатации от изследването за използване на ресурсите сред застойна сърдечна недостатъчност (REACH), J. Am. Coll. Кардиол. 39 (1) (2002), 60-69.
45. Y. Miyake, A. Shouzu, M. Nishikawa, T. Yonemoto, H. Shimizu, S. Omoto, T. Hayakawa и M. Inada, Effect of treatment with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on серумен коензим Q10 при пациенти с диабет, Arzneimittelforschung 49 (4) (1999), 324-329.
46. П. Мичъл, Възможен молекулярен механизъм на протонмотивната функция на цитохромните системи, Дж. Теор. Biol 62 (1976), 327-367.
47. P. Mitchell, Класическата функция на мобилния носител на липофилни хинони в осмохимията на електронно-задвижвана протонна транслокация, в: Акценти в изследванията на убихинон, G. Lenaz, O. Barnabei, A. Rabbi и M. Battino, eds, Taylor и Франсис, Лондон, 1990 г., стр. 77-82.
48. О.Х. Моранд, Дж. Д. Aebi, H. Dehmlow, Y.H. Джи, Н. Гейнс, Х. Ленгсфелд и Дж. Ф. Himber, Ro 48-8.071, нов 2,3-оксидосквален: инхибитор на ланостерол циклаза, понижаващ плазмения холестерол при хамстери, маймуни катерици и мини прасета: сравнение със симвастатин, J. Lipid Res. 38 (2) (1997), 373-390.
49. C. Morisco, B. Trimarco и M. Condorelli, Ефект от коензим Q10 терапията при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност: дългосрочно многоцентрово рандомизирано проучване, Clinical Investigator 71 (8) (1993), S134-S136.
50. S.A. Mortensen, A. Leth, E. Agner и M. Rohde, Дозо-свързано намаляване на серумния коензим Q10 по време на лечение с инхибитори на HMG-CoA редуктаза, Molecular Aspects of Medicine 18 (1997), s137-s144.
51. О. Мусумеци, А. Найни, А. Е. Слоним, Н. Скавин, Г.Л. Hadjigeorgiou, N. Krawiecki, B.M. Вайсман, C.Y. Tsao, J.R. Мендел, С. Шанске, Д.К. De Vivo, M. Hirano и S. DiMauro, Фамилна церебеларна атаксия с дефицит на мускулен коензим Q10, Неврология 56 (7) (2001), 849-855.
52. K. Nakahara, M. Kuriyama, Y. Sonoda, H. Yoshidome, H. Nakagawa, J. Fujiyama, I. Higuchi и M. Osame, Миопатия, индуцирана от инхибитори на HMG-CoA редуктаза при зайци: патологична, електрофизиологична, и биохимично изследване, Toxicol. Appl. Фармакол. 152 (1) (1998), 99-106.
53. H. Nohl и L. Gille, Съществуването и значението на редокс-циклиращия убихинон в лизозомите, Protoplasma 217 (1-3) (2001), 9-14.
54. A. Palomaki, K. Malminiemi и T. Metsa-Ketela, Повишена окисляемост на убихинол и алфа-токоферол по време на лечение с ловастатин, FEBS Lett 410 (2-3) (1997), 254-258.
55. A. Palomaki, K. Malminiemi, T. Solakivi и O. Malminiemi, добавки с убихинон по време на лечение с ловастатин: ефект върху окислението на LDL ex vivo, J. Lipid Res. 39 (7) (1998), 1430-1437.
56. О.И. Писаренко, И.М. Студнева, В.З. Ланкин, Г.Г. Коновалова, А.К. Тихазе, В.И. Каминая и Ю.Н. Беленков, Инхибитор на бета-хидрокси-бета-метилглутарил коензим А редуктаза намалява енергийното снабдяване на миокарда при плъхове, Бюл. Exp. Biol. Med. 132 (4) (2001), 956-958.
57. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, R. Ou, J.A. Мариани, М.А. Rowland, P. Nagley и A.W. Linnane, Coenzyme Q10 подобрява поносимостта на стареещия миокард към аеробен и исхемичен стрес: проучвания при плъхове и човешка предсърдна тъкан, Biofactors 9 (2-4) (1999), 291-299.
58. F.L. Rosenfeldt, S. Pepe, A. Linnane, P. Nagley, M. Rowland, R. Ou, S. Marasco и W. Lyon, Ефектите от стареенето върху отговора на сърдечната хирургия: защитни стратегии за застаряващия миокард, Биогеронтология 3 (1-3) (2002), 37-40.
59. Х. Рудни, А.М.Д. Nambudiri и S. Ranganathan, Регулирането на синтеза на коензим Q във фибробласти и в сърдечния мускул, в: Биомедицински и клинични аспекти на коензим Q, (том 3), К. Фолкерс и Й. Ямамура, eds, Elsevier / North -Holland Press, 1981, стр. 279-290.
60. K. Satoh и K. Ichihara, липофилни HMG-CoA редуктазни инхибитори увеличават зашеметяването на миокарда при кучета, J. Cardiovasc. Фармакол. 35 (2) (2000), 256-262.
61. К. Сато, А. Ямато, Т. Накай, К. Хоши и К. Ичихара, Ефекти на инхибиторите на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктаза върху митохондриалното дишане при исхемични кучешки сърца, Br. J. Pharmacol. 116 (2) (1995), 1894-1898.
62. C.W. Шулц, Д. Оукс, К. Кибурц, М. Ф. Beal, R. Haas, S. Plumb, J.L. Juncos, J. Nutt, I. Shoulson, J. Carter, K. Kompoliti, J.S. Perlmutter, S. Reich, M. Stern, R.L. Watts, R. Kurlan, E. Molho, M. Harrison, M. Lew и Parkinson Study Group, Ефекти на коензима Q10 при ранна болест на Паркинсон: доказателства за забавяне на функционалния спад, Arch. Неврол. 50 (10) (2002), 1541-1550.
63. М. Soderberg, C. Edlund, K. Kristensson и G. Dallner, Липиден състав на различни области на човешкия мозък по време на стареене, J. Neurochem. 54 (2) (1990), 415-423.
64. O. Spigset, Намален ефект на варфарин, причинен от убидекаренон, Lancet 344 (8933) (1994), 1372-1373.
65. S. Sugiyama, инхибитор на HMG CoA редуктазата ускорява ефекта на стареене върху митохондриалната дихателна функция на диафрагмата при плъхове, Biochem. Mol. Biol. Int. 46 (5) (1998), 923-931.
66. П.Д. Томпсън, П. Кларксън и Р. Х. Карас, свързана със статин миопатия, JAMA 289 (13) (2003), 1681-1690.
67. J.M. Вилалба, Ф. Наваро, К. Гомес-Диас, А. Аройо, Р. И. Bello и P. Navas, Ролята на цитохром b5 редуктазата върху антиоксидантната функция на коензим Q в плазмената мембрана, в: Молекулярни аспекти на медицината, (том 18), G.P. Littarru, M. Alleva, M. Battino и K. Folkers, eds, 1997, pp. s7-s13.
68. Г.Ф. Watts, C. Castelluccio, C. Rice-Evans, N.A. Тауб, Х. Баум и П. Дж. Quinn, Концентрации на плазмен коензим Q (убихинон) при пациенти, лекувани със симвастатин, J. Clin. Патол. 46 (11) (1993), 1055-1057.
69. К.Д. Уилямс, Дж. Д. Манеке, М. АбделХамид, Р.Л. Хол, Т.Е. Palmer, M. Kitano и T. Hidaka, 52-седмично проучване за хронична токсичност при орален сондаж с убихинон при плъхове с 4-седмично възстановяване, J. Agric. Храна. Химия. 47 (9) (1999), 3756-3763.
70. Р.А. Уилис, К. Фолкерс, Дж. Л. Тъкър, C.Q. Да, Л. Дж. Xia и H. Tamagawa, Lovastatin намалява нивата на коензим Q при плъхове, Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 87 (22) (1990), 8928-8930.
71 B. Wong, W.C. Lumma, A.M. Смит, Дж. Т. Сиско, С.Д. Райт и Т.К. Cai, статините потискат THP-1 клетъчната миграция и секрецията на матрична металопротеиназа 9 чрез инхибиране на геранилгеранилиране, J. Leukoc. Biol. 69 (6) (2001), 959-962.

Международно име:Симвастатин

Доза от:

Фармакологичен ефект:

Показания:

Веро-Ловастатин

Международно име:Ловастатин

Доза от:хапчета

Фармакологичен ефект:

Показания:

Веро-Симвастатин

Международно име:Симвастатин

Доза от:таблетки, филмирани таблетки

Фармакологичен ефект:Липидопонижаващо лекарство, получено синтетично от ферментационния продукт на Aspergillus terreus, е неактивен лактон в организма ...

Показания:Първични типове хиперхолестеролемия IIa и IIb (с неефективност на диетичната терапия при пациенти с повишен риск от развитие на коронарна атеросклероза), ...

Зоватин

Международно име:Симвастатин

Доза от:таблетки, филмирани таблетки

Зокор

Международно име:Симвастатин

Доза от:таблетки, филмирани таблетки

Зорстат

Международно име:Симвастатин

Доза от:таблетки, филмирани таблетки

Кардиостатин

Международно име:Ловастатин

Доза от:хапчета

Фармакологичен ефект:Липидопонижаващ агент, нарушава ранните етапи на синтеза на холестерол в черния дроб (на етапа на левалонова киселина). В тялото се образува свободен ...

Показания:Първична хиперхолестеролемия с висока концентрация на LDL тип IIa и IIb (с неефективността на диетичната терапия при пациенти с повишен риск от ...

Левомир

Международно име:Симвастатин

Доза от:таблетки, филмирани таблетки

Лескол

Международно име:Флувастатин (Fluvastatin)

Доза от:капсули, таблетки с удължено действие, филмирани

Фармакологичен ефект:Синтетичен липидопонижаващ агент, има понижаващ холестерола ефект. Той е конкурентен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, който превръща ...

Показания:Първична хиперхолестеролемия (с неефективност на диетичната терапия), смесена дислипидемия (тип IIa и IIb според класификацията на Фредериксън); коронарен ...

Инхибитори на Hmg-coa редуктаза (статини)

Като клас тези лекарства са най-лесно поносими и най-ефективни за понижаване на нивата на LDL-C и затова са най-популярните при лечението на хиперлипидемия днес.

Ловастатин, симвастатин и правастатин са гъбични метаболити или производни на тези метаболити. Докато флувастатин, аторвастатин и розувастатин са напълно синтетични вещества. Ловастатин и симвастатин са "пролекарства", тъй като те започват да притежават лекарствена активност едва след хидролиза в черния дроб. Останалите лекарства се прилагат в активна форма.

Механизъм на действие.Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата, потискащи ключовия ензим на синтеза на холестерол HMG-CoA редуктазата, също причиняват намаляване на производството на Apo B100, съдържащ липопротеини, и стимулират LDL рецепторите. В резултат на това плазмените нива на LDL холестерол и VLDL триглицериди рязко спадат, особено при пациенти с диабет тип 2.

Фармакокинетика... Стомашно -чревната абсорбция на тези лекарства варира от 30% (аторвастатин) до> 90% (флувастатин). Всички статини се метаболизират в черния дроб в рамките на 50% (правастатин) - 79% (симвастатин). Статините се екскретират предимно във форма, свързана с протеини (> 80%), с изключение на правастатин, който е под 50% свързан с протеини. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин се метаболизират в системата на цитохром Р450 от ензима CYP3A4, а флувастатин и розувастатин са субстрати за ензима CYP2C29, въпреки че розувастатин се екскретира главно непроменен. Изчистването на правастатин става чрез сулфониране и чрез специфичен за черния дроб органичен анионен транспортен протеин, който е отговорен за усвояването на статини от циркулацията. Черният дроб е основното място за елиминиране на статини. Значителната екскреция чрез бъбреците е характерна само за правастатин, но при бъбречна недостатъчност нивото на правастатин в кръвта не се увеличава, тъй като има високо ниво на елиминиране в черния дроб. Нивото на ловастатин и розувастатин се увеличава при пациенти с уремия. Тъй като най -ниската бъбречна екскреция е характерна за аторвастатин (<2%) и флувастатина (<5%), то их рекомендуется использовать у больных с средней и тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с лекарства.Най -голямо клинично значение има взаимодействието на статини със секвестранти на жлъчните киселини (те намаляват абсорбцията на лекарството по време на приема му) и с тези лекарства, които усилват миопатичния ефект на ловастатин (циклоспорини, амиодарон, гемфиброзил, никотинова киселина, еритромицин, азолни противогъбични средства) ). Сокът от грейпфрут, който съдържа инхибитор на чревния ензим CYP3A4 (бергамотин), може значително да повиши нивото на ловастатин, симвастатин и аторвастатин, ако се приема с тях. Ако розувастатин се прилага заедно с варфарин, протромбиновото време се увеличава.

Лекарства, дози и схеми на лечение

АТОРВАСТАТИН (ATORVASTATIN) (търговски наименования: Lipitor, TG-torus, Torvakard, Atomax, Lipona, Atorvox, Atoris, Atorvastatin, Atorvastatin-Teva, Liprimar, Tulip, Liptonorm)-таблетки от 10, 20, 40 и 80 mg. Показания за назначаване на хиперхолестеролемия / смесена дислипидемия. Първоначалната доза обикновено е 10 mg 1 път дневно и се увеличава до 40 mg / ден, ако е необходимо да се намали LDL-C с> 45%. Ефектът се проявява в рамките на 2 седмици, а максималният ефект настъпва в рамките на 4 седмици. Ако е необходимо, дозата може постепенно да се увеличава на интервали от 2-4 седмици или повече. Максималната дневна доза е 80 mg.

ФЛУВАСТАТИН (търговски наименования: Lescol Forte) - капсули от 20 mg и 40 mg и таблетки с удължено освобождаване (Lescol Forte) 80 mg. Предписва се за възрастни над 18 години за намаляване на LDL-C> 25%. Началната доза на капсулата е 20 mg / 2 пъти на ден. Средната доза е 40-80 mg / ден. Начална терапия 40 mg / 2 пъти дневно или Forte 80 mg / ден веднъж дневно по всяко време на деня. Пациентите, приемащи повече от 40 mg / ден, трябва да бъдат наблюдавани с особено внимание. По -малко ефективен при хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

LOVASTATIN (LOVASTATIN) (търговски наименования: Lovastatin, Holetar, Apextatin, Cardiostatin, Lovastatin, Lovacor, Mevacor, Medostatinr, Rovacor) - таблетки от 20 mg, 40 mg и 60 mg. Предписва се, когато е необходимо умерено намаляване на хиперлипидемията. Началната доза е 10-20 mg 1 път / ден. вечер по време на хранене. Поглъщайте, без да дъвчете. Ако е необходимо, увеличавайте дозата веднъж на всеки 4 седмици. Максималната дневна доза е 80 mg в 1 или 2 разделени дози (със закуска и вечеря). В случай на намаляване на плазмената концентрация на общия холестерол до 140 mg% (3.6 mmol / l) или LDL-C до 75 mg% (1.94 mmol / l), дозата на ловастатин трябва да бъде намалена. Трябва да надвишава 20 mg.

ПРАВАСТАТИН (търговско наименование: Правастатин) - таблетки 10 mg, 20 mg, 40 mg и 80 mg. Началната доза е 40 mg / ден. Лекарството се прилага през нощта. След чернодробни тестове, след 4 седмици, дозата се коригира в зависимост от целта на лечението и при необходимост може да се увеличи до 80 mg / ден. При тежка чернодробна / бъбречна дисфункция началната доза е 10 mg / ден. Докато приемате имуносупресори, началната доза е 10 mg / ден, а максималната доза е 20 mg / ден.

РОСУВАСТАТИН (търговски наименования: Mertenil, Crestor) - таблетки от 5 mg, 10 mg, 20 mg и 40 mg. Препоръчителната начална доза е 10 mg 1 път / ден (но 20 mg / ден, ако HDL-C> 190 mg%). Ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 20 mg след 4 седмици. Увеличаването на дозата до 40 mg е възможно само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия и висок риск от сърдечно -съдови усложнения (особено при пациенти с фамилна хиперхолестеролемия) с недостатъчна ефикасност в доза от 20 mg и подлежащи на лекарско наблюдение.

SIMVASTATIN (SIMVASTATIN) (търговски наименования: Vasilip, Simvastatin, Simplakor, Simvastatin-Teva, SimvaGeksal, Zokor forte, Simtin, Zorstat, Simvalimit, Zosta, Simvastatin, Simvastatin Likonsa, Aterostat, Simvastatin, Aterostat, Simvastatin Card, Simvastatin Card Alkaloid, Simvastatin -Ferein, Aktalipid, Holvasim, Ovenkor, Avestatin, Zokor, Simvor, Simvakol, Levomir, Simgal) - таблетки от 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg и 80 mg. Началната доза е 20-40 mg. Обикновено се приема 1 път / ден., Вечер. Дозата се титрира на всеки 4 седмици. В случай на висок риск от ССЗ началната доза е 40 mg / ден. При хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия се предписват 40 mg / ден или 80 mg / ден, с 20 mg сутрин и вечер и 40 mg на обяд. За пациенти, получаващи имуносупресори, препоръчителната доза не надвишава 5 mg / ден. При тежка бъбречна недостатъчност (CC под 30 ml / min) началната доза е 5-10 mg / ден.

Лекарствата обикновено се предписват веднъж вечер, тъй като най -високото производство на холестерол се наблюдава през нощта. Само аторвастатин може да се предписва по всяко време на деня, тъй като това е дългодействащо лекарство (полуживот от 20-30 часа). Чернодробната функция се проследява на 12 седмици или при следващото повишаване на дозата и периодично по време на лечението. Дозата се намалява или отменя, ако нивото на AST или ALT се повиши повече от 3 пъти по -високо от нормалното. Особено внимание трябва да се обърне при предписване на злоупотребяващи с алкохол.

Сравнителните характеристики на лекарствата по отношение на хиполипидемичния ефект в зависимост от дозата са представени в следващите таблици 9-11.

Раздел. 9. Сравнителен ефект на статините върху понижаване на нивото на LDL холестерол (%) в зависимост от дозата на лекарството (mg / ден).

Раздел. 10. Сравнителен ефект на статините върху повишаване нивото на HDL холестерол (%) в зависимост от дозата на лекарството (mg / ден).

а - на нивото на TG<200 мг%

b - при ниво на TG> 200 mg%

Раздел. 11. Сравнителен ефект на статините върху намаляването на триглицеридите (%) в зависимост от дозата на лекарството (mg / ден).

а - на нивото на TG<200 мг%

b - при ниво на TG> 200 mg%

Терапевтична ефективност и недостатъци.Инхибиторите на HMG-CoA редуктазата са особено ефективни при пациенти с диабет с повишен LDL-C и Американската асоциация по диабет се счита за лекарства от първа линия при лечението на дислипидемия. При първоначална доза от 10-40 mg / ден статините намаляват LDL холестерола с 25-50% и повишават HDL-C с 5-10%, въпреки че последният ефект не е основната цел на лечението със статини. Статините са показани предимно за пациенти с повишен LDL холестерол и умерено повишени нива на TG. Чрез намаляване на литогенността на жлъчката, статините, до известна степен, също са средства за предотвратяване на образуването на камъни в жлъчката, особено при пациенти с диабетна невропатия.

В резултат на редица обширни клинични проучвания, проведени със статини при пациенти със захарен диабет, е доказано, че те предпазват от сърдечно -съдови събития и затова те са лекарствата от първи избор при пациенти с диабет и се предписват за:

Изолирано високо ниво на LDL-C;

Комбинирана хиперлипидемия;

Умерена хипертриглицеридемия и LDL-C> 70 mg%.

Основният страничен ефект на статините е миозит, който рядко се развива ~ 1 случай / 2000 пациенти. Въпреки че статините не принадлежат към хепатотоксичните лекарства, на техния фон може да се наблюдава умерено повишаване на чернодробните функционални тестове и затова трябва да се изследва чернодробната функция преди да се предписват статини. Статините не влияят върху метаболизма на въглехидратите.

Статините са противопоказани по време на бременност и кърмене. При възрастни хора лечението трябва да се започне с минималните дози, тъй като може да има повишена чувствителност към тях.

Странични ефекти.Честите нежелани реакции включват артралгия, лошо храносмилане, запек и коремна болка. Описани са редки случаи на тежка миопатия и рабдомиолиза, придружени от силна мускулна болка. Рядко, но тежка хепатотоксичност се проявява по време на лечение със статини.