Характеристики и фармакологични свойства на антихистамините. Лечение на алергичен ринит: възможностите на локалните антихистамини Класификация на антихистамините по поколение

Критерии за избор на антихистамини:
*
*
*
През последните години се увеличава броят на пациентите с атопична астма, алергичен ринит и атопичен дерматит. Тези състояния като правило не са животозастрашаващи, но изискват активна терапевтична намеса, която трябва да бъде ефективна, безопасна и добре поносима от пациентите.

Възможността за използване на антихистамини при различни алергични заболявания (уртикария, атопичен дерматит, алергичен ринит и конюнктивит, алергична гастропатия) се дължи на широк спектър от хистаминови ефекти. Първите лекарства, които конкурентно блокират хистаминовите рецептори, са въведени в клиничната практика през 1947 г. Антихистамините потискат симптомите, свързани с освобождаването на ендогенен хистамин, но не влияят на сенсибилизиращия ефект на алергените. В случай на късно предписване на антихистамини, когато алергичната реакция вече е значително изразена и клиничната ефикасност на тези лекарства е ниска.

Критерии за избор на антихистамини

Необходимостта от избор на лекарство, което има допълнителен антиалергичен ефект:

целогодишен алергичен ринит;
сезонен алергичен ринит (конюнктивит) с продължителност на сезонните екзацербации до 2 седмици;
хронична уртикария;
атопичен дерматит;
алергичен контактен дерматит;
ранен атопичен синдром при деца.

Показан за употреба при деца:

деца под 12 години:

лоратадин ( Кларитин)
цетиризин ( Зиртек)
терфенадин ( Трексил)
астемизол ( Хисманал)
диметинден ( Фенистил)

деца 1-4 години с ранен атопичен синдром:

цетиризин ( Зиртек)
лоратадин ( Кларитин)
деслоратадин ( Ериус)

Показан за употреба при жени по време на бременност и кърмене:

лоратадин ( Кларитин)
цетиризин ( Зиртек)
деслоратадин ( Allergostop, Delot, Desal, Claramax, Clarinex, Larinex, Loratek, Lordestin, NeoClaritin, Eridez, Erius, Eslotin, Ezlor)
фексофенадин ( Телфаст, Алегра)
фенирамин ( Авил)

Когато избирате ангистамини (или други лекарства) по време на кърмене, по-добре е да се ръководите от данните на уебсайта http://www.e-lactancia.org/en/, където е достатъчно да въведете в търсенето на английски език или латинско наименование на лекарството или основното вещество. На сайта можете да намерите информация и степента на риск от приема на лекарството за жена и дете по време на кърмене (кърмене). Тъй като производителите често са презастраховани и не препоръчват употребата на лекарството по време на бременност и кърмене (кой ще им позволи да проучат ефекта на лекарството върху бременни и кърмещи жени и няма изследвания - няма разрешение).

Пациентът има специфични проблеми:

пациенти с бъбречна недостатъчност:

лоратадин ( Кларитин)
астемизол ( Хисманал)
терфенадин ( Трексил)

пациенти с увредена чернодробна функция:

лоратадин ( Кларитин)
цетиризин ( Zytrec)
фексофенадин ( Telfast)

Автори: I.V. Смоленов, Н.А. Смирнов
Катедра по клинична фармакология, Волгоградска медицинска академия

Патофизиология на хистамина иH 1- хистаминови рецептори

Хистамин и неговите ефекти, медиирани чрез Н1 рецептори

Стимулирането на Н1 рецепторите при хората води до повишаване на тонуса на гладката мускулатура, съдова пропускливост, появата на сърбеж, забавяне на атриовентрикуларната проводимост, тахикардия, активиране на клоните на блуждаещия нерв, който инервира дихателните пътища, повишаване на нивото на cGMP, увеличаване на образуването на простагландини и др. Таблица 19-1 показва локализация H 1-рецептори и медиираните чрез тях ефекти на хистамин.

Таблица 19-1.Локализация H 1-рецептори и медиираните чрез тях ефекти на хистамин

Ролята на хистамин в патогенезата на алергиите

Хистаминът играе водеща роля в развитието на атопичен синдром. При алергични реакции, медиирани чрез IgE, голямо количество хистамин навлиза в тъканта от мастоцити, причинявайки следните ефекти чрез действие върху Н1 рецепторите.

В гладката мускулатура на големите съдове, бронхите и червата, активирането на Н1 рецепторите причинява промяна в конформацията на Gp протеина, което от своя страна води до активиране на фосфолипаза С, която катализира хидролизата на инозитол дифосфат до инозитол трифосфат и диацилглицероли. Увеличаването на концентрацията на инозитол трифосфат води до отваряне на калциеви канали в ER ("калциево депо"), което причинява освобождаване на калций в цитоплазмата и повишаване на концентрацията му вътре в клетката. Това води до активиране на калций/калмодулин-зависимата киназа на леките вериги на миозина и съответно до контракция на гладкомускулните клетки. В експеримент хистаминът причинява двуфазна контракция на гладката мускулатура на трахеята, състояща се от бърза фазова контракция и бавен тонизиращ компонент. Експериментите показват, че бързата фаза на свиване на тези гладки мускули зависи от вътреклетъчния калций, а бавната фаза зависи от въвеждането на извънклетъчен калций през бавни калциеви канали, които не са блокирани от калциеви антагонисти. Действайки чрез H 1 рецептори, хистаминът предизвиква свиване на гладката мускулатура на дихателните пътища, включително бронхите. В горните дихателни пътища има повече хистаминови Н1 рецептори, отколкото в долните, което е от съществено значение за тежестта на бронхоспазъм в бронхиолите по време на взаимодействието на хистамин с тези рецептори. Хистаминът предизвиква бронхиална обструкция в резултат на директен ефект върху гладката мускулатура на дихателните пътища, реагирайки с Н1-рецепторите на хистамина. В допълнение, хистаминът чрез H1 рецептори увеличава секрецията на течности и електролити в дихателните пътища и предизвиква повишено производство на слуз и оток на дихателните пътища. Пациентите с бронхиална астма са 100 пъти по-чувствителни към хистамин от здравите индивиди при провеждане на тест за хистаминово провокиране.

В ендотела на малките съдове (посткапилярни венули), чрез Н 1 рецепторите, вазодилатиращият ефект на хистамина се медиира при алергични реакции от тип реагин (чрез Н2 рецепторите на гладкомускулните клетки на венулите, по пътя на аденилатциклазата). Активирането на Н1 рецепторите води (чрез фосфолипазния път) до повишаване на вътреклетъчното ниво на калций, който заедно с диацилглицерол активира фосфолипаза А 2, което предизвиква следните ефекти.

Локално освобождаване на ендотелиума-релаксиращ фактор. Той прониква в съседни гладкомускулни клетки и активира гуанилатциклазата. В резултат на това концентрацията на cGMP, който активира cGMP-зависимата протеин киназа, се увеличава, което води до намаляване на вътреклетъчния калций. При едновременно намаляване на нивото на калций и повишаване на нивото на cGMP гладкомускулните клетки на посткапилярните венули се отпускат, което води до развитие на оток и еритема.

Когато фосфолипаза А2 се активира, синтезът на простагландини, главно вазодилататор на простациклин, се увеличава, което също допринася за образуването на оток и еритема.

Класификация на антихистамините

Има няколко класификации на антихистамините (блокери на хистаминов Н1 рецептор), въпреки че нито една не е общоприета. Според една от най-популярните класификации антихистамините се разделят на лекарства от I и II поколение по времето, когато са създадени. Лекарствата от първо поколение се наричат още успокоителни (според доминиращия страничен ефект), за разлика от неседативните лекарства от второ поколение. Антихистамините от I поколение включват: дифенхидрамин (дифенхидрамин *), прометазин (дипразин *, пиполфен *), клемастин, хлоропирамин (супрастин *), хифенадин (фенкарол *), секвифенадин (бикарфен *). Антихистамини от второ поколение: терфенадин*, астемизол*, цетиризин, лоратадин, ебастин, ципрохептадин, оксатомид*9, азеластин, акривастин, мебхидролин, диметинден.

В момента е обичайно да се изолира трето поколение антихистамини. Той включва принципно нови лекарства - активни метаболити, които освен високата антихистаминова активност се характеризират с липса на седативен ефект и кардиотоксично действие, характерни за лекарства от второ поколение. Третото поколение антихистамини включва фексофенадин (телфаст *), деслоратадин.

Освен това, според химическата си структура, антихистамините се разделят на няколко групи (етаноламини, етилендиамини, алкиламини, производни на алфакарболин, хинуклидин, фенотиазин*, пиперазин* и пиперидин*).

Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти на антихистамините

Повечето от използваните антихистамини имат специфични фармакологични свойства, което ги характеризира като отделна група. Това включва следните ефекти: антипруритично, деконгестантно, антиспастично, антихолинергично, антисеротониново, седативно и локално анестетично средство, както и предотвратяване на индуциран от хистамин бронхоспазъм.

Антихистамините са антагонисти на хистаминовите Н1 рецептори и техният афинитет към тези рецептори е много по-нисък от този на хистамина (Таблица 19-2). Ето защо тези лекарства не са в състояние да изместят хистамин, свързан с рецептора, те само блокират незаети или освободени рецептори.

Таблица 19-2.Сравнителна ефикасност на антихистамините според степента на блокада H 1- хистаминови рецептори

Съответно, блокери H 1- хистаминовите рецептори са най-ефективни за предотвратяване на незабавни алергични реакции, а в случай на развита реакция предотвратяват освобождаването на нови порции хистамин. Свързването на антихистамините с рецепторите е обратимо и броят на блокираните рецептори е право пропорционален на концентрацията на лекарството в мястото на рецептора.

Молекулният механизъм на действие на антихистамините може да бъде представен като диаграма: блокада на Н1 рецептора - блокада на фосфоинозитидния път в клетката - блокада на ефектите на хистамина. Свързването на лекарства с хистаминовия Н1 рецептор води до „блокада” на рецептора, т.е. предотвратява свързването на хистамин с рецептора и стартирането на каскадата в клетката по фосфоинозитидния път. По този начин, свързването на антихистаминови лекарства с рецептора забавя активирането на фосфолипаза С, което води до намаляване на образуването на инозитол трифосфат и диацилглицерол от фосфатидилинозитол, в резултат на което се забавя освобождаването на калций от вътреклетъчните депа. Намаляването на освобождаването на калций от вътреклетъчните органели в цитоплазмата в различни видове клетки води до намаляване на дела на активираните ензими, които медиират ефектите на хистамина в тези клетки. В гладката мускулатура на бронхите (както и на стомашно-чревния тракт и големите съдове) се забавя активирането на калциево-калмодулин-зависимата киназа на леките вериги на миозина. Това инхибира свиването на гладката мускулатура, причинено от хистамин, особено при пациенти с бронхиална астма. Въпреки това, при бронхиална астма концентрацията на хистамин в белодробната тъкан е толкова висока, че съвременните H 1 блокери не са в състояние да блокират ефектите на хистамин върху бронхите по този механизъм. В ендотелните клетки на всички посткапилярни венули антихистаминовите лекарства предотвратяват вазодилатиращия ефект на хистамина (директен и чрез простагландини) при локални и генерализирани алергични реакции (хистаминът действа и чрез Н2 хистаминовите рецептори на гладкомускулните клетки

венул по пътя на аденилатциклазата). Блокадата на хистаминовите H1 рецептори в тези клетки предотвратява повишаването на вътреклетъчните нива на калций, като в крайна сметка забавя активирането на фосфолипаза А2, което води до развитието на следните ефекти:

Забавяне на локалното освобождаване на ендотелиума-релаксиращ фактор, който прониква в съседни гладкомускулни клетки и активира гуанилатциклазата. Инхибирането на активирането на гуанилат циклазата намалява концентрацията на cGMP, след което фракцията на активираната cGMP-зависима протеин киназа намалява, което предотвратява намаляването на нивата на калций. В същото време нормализирането на нивото на калций и cGMP предотвратява отпускането на гладкомускулните клетки на посткапилярните венули, тоест предотвратява развитието на оток и еритема, причинени от хистамин;

Намаляване на активираната фракция на фосфолипаза А2 и намаляване на синтеза на простагландини (главно простациклин), вазодилатацията се блокира, което предотвратява появата на оток и еритема, причинени от хистамин чрез втория му механизъм на действие върху тези клетки.

Въз основа на механизма на действие на антихистамините, тези лекарства трябва да се предписват за предотвратяване на алергични реакции от типа реагин. Предписването на тези лекарства в случай на алергична реакция е по-малко ефективно, тъй като те не премахват симптомите на развитата алергия, но предотвратяват появата им. Блокерите на Н1-рецепторите на хистамин предотвратяват реакцията на гладката мускулатура на бронхите към хистамин, намаляват сърбежа, предотвратяват хистамин-медиираното разширяване на малките съдове и тяхната пропускливост.

Фармакокинетика на антихистамините

Фармакокинетиката на блокерите на хистаминов Н1 рецептор от първо поколение е фундаментално различна от фармакокинетиката на лекарствата от второ поколение (Таблица 19-3).

Проникването на антихистамини 1-во поколение през BBB води до появата на изразен седативен ефект, което се счита за значителен недостатък на лекарствата от тази група и значително ограничава употребата им.

Антихистамините от второ поколение са относително хидрофилни и следователно не проникват в BBB и следователно не предизвикват седативен ефект. Известно е, че 80% от астемизол * се освобождава 14 дни след последната доза, а терфенадин * - след 12 дни.

Изразена йонизация на дифенхидрамин при физиологични стойности на рН и активно неспецифично взаимодействие със серума

оралният албумин причинява ефекта си върху хистаминовите H1 рецептори, разположени в различни тъкани, което води до доста изразени странични ефекти на това лекарство. В кръвната плазма максималната концентрация на лекарствата се определя 4 часа след приема и е равна на 75-90 ng / l (при доза от 50 mg). Полуживотът е 7 часа.

Пиковата концентрация на клемастин се достига 3-5 часа след еднократна перорална доза от 2 mg. Полуживотът е 4-6 часа.

Терфенадин* се абсорбира бързо, когато се приема перорално. Метаболизира се в черния дроб. Максималната концентрация в тъканите се определя 0,5-1-2 часа след приема на лекарството, полуживотът е

Максималното ниво на непроменен астемизол * се отбелязва в рамките на 1-4 часа след приема на лекарството. Храната намалява усвояването на астемизол* с 60%. Пиковата концентрация на лекарствата в кръвта при еднократно перорално приложение настъпва след 1 час Полуживотът на лекарството е 104 часа Хидроксиастемизол и норастемизол са неговите активни метаболити. Астемизол * преминава през плацентата, в малки количества - в кърмата.

Максималната концентрация на оксатомид * в кръвта се определя 2-4 часа след приложението. Времето на полуживот е 32-48 ч. Основният метаболитен път е ароматно хидроксилиране и окислително деалкилиране върху азот. 76% от абсорбираното лекарство се придържа към плазмения албумин, от 5 до 15% се екскретира в кърмата.

Таблица 19-3.Фармакокинетични параметри на някои антихистамини

Максималното ниво на цетиризин в кръвта (0,3 μg / ml) се определя 30-60 минути след приема на това лекарство в доза от 10 mg. Бъбречна

клирънсът на цетиризин е 30 mg/min, полуживотът е около 9 ч. Лекарството стабилно се свързва с кръвните протеини.

Пиковата плазмена концентрация на акривастин се достига 1,4-2 часа след приложението. Времето на полуживот е 1,5-1,7 ч. Две трети от лекарството се екскретира непроменено от бъбреците.

Лоратадин се абсорбира добре в стомашно-чревния тракт и след 15 минути се определя в кръвната плазма. Храната не влияе върху степента на абсорбция на лекарството. Полуживотът на лекарството е 24 часа.

Антихистамини от 1-во поколение

За блокерите на Н1-рецепторите от хистамин I поколение са характерни някои особености.

Седативно действие.Повечето антихистаминови лекарства от 1-во поколение, лесно разтварящи се в липиди, проникват добре през ВВВ и се свързват с Н1 рецепторите в мозъка. Очевидно седативният ефект се развива с блокадата на централните серотонинови и m-холинергични рецептори. Степента на развитие на седативния ефект варира от умерена до тежка и се засилва при комбиниране с алкохол и психотропни лекарства. Някои лекарства от тази група се използват като хапчета за сън (доксиламин). Рядко вместо седация се появява психомоторна възбуда (по-често в средни терапевтични дози при деца и при високи токсични дози при възрастни). Поради седативния ефект на лекарствата, те не могат да се използват през периода на работа, изискваща внимание. Всички блокери на Н1-рецепторите от хистамин I поколение потенцират ефекта на седативни и хипнотични лекарства, наркотични и ненаркотични аналгетици, моноаминоксидаза и алкохолни инхибитори.

Анксиолитично действие,характеристика на хидроксизин. Този ефект вероятно възниква поради потискането на активността на някои части от подкоровите образувания на мозъка от хидроксизин.

Действие, подобно на атропина.Този ефект е свързан с блокадата на м-холинергичните рецептори, най-характерни за етаноламини и етилендиамини. Чести са сухота в устата, задържане на урина, запек, тахикардия и замъглено зрение. При неалергичен ринит ефективността на тези лекарства се повишава поради блокадата на м-холинергичните рецептори. Възможно е обаче да се увеличи бронхиалната обструкция поради повишаване на вискозитета на храчките, което е опасно при бронхиална астма. Блокерите на Н1-рецепторите от хистамин I поколение могат да влошат глаукомата и да причинят остра задръжка на урина при аденом на простатата.

Антиеметично и анти-помпещо действие.Тези ефекти вероятно са свързани и с централното m-антихолинергично действие на тези лекарства. Дифенхидрамин, прометазин, циклизин*, мекли-

zine * намаляват стимулацията на вестибуларните рецептори и инхибират функциите на лабиринта, поради което може да се използва при болест при движение.

Някои блокери на хистаминов Н1 рецептор намаляват симптомите на паркинсонизъм, който се дължи на блокада на централните м-холинергични рецептори.

Антитусивно действие.Най-характерно за дифенхидрамин, той се реализира чрез директно действие върху центъра за кашлица в продълговатия мозък.

Антисеротониново действие.Ципрохептадинът го притежава в най-голяма степен, поради което се използва при мигренозно главоболие.

Ефектът от блокада на 1-рецепторите на адреналин с периферна вазодилатация е особено характерен за лекарства от фенотиазиновата серия. Това може да доведе до преходно понижаване на кръвното налягане.

Местна упойкадействието е типично за повечето лекарства от тази група. Ефектът на локалната анестезия с дифенхидрамин и прометазин е по-силен от този на новокаин*.

Тахифилаксия- намаляване на антихистаминовия ефект при продължителна употреба, което потвърждава необходимостта от редуване на лекарства на всеки 2-3 седмици.

Фармакодинамика на блокерите на Н1-рецепторите от хистамин I поколение

Всички блокери на Н1-рецепторите на хистамин I от поколение са липофилни и в допълнение към Н1-рецепторите на хистамин блокират също м-холинергичните рецептори и серотониновите рецептори.

При предписване на блокери на хистаминовите рецептори е необходимо да се вземе предвид фазовият ход на алергичния процес. Блокерите на Н1-рецепторите на хистамина трябва да се използват главно за предотвратяване на патогенетични промени, когато се очаква пациент да се срещне с алерген.

Блокерите на Н1-рецепторите от хистамин I поколение не повлияват синтеза на хистамин. Във високи концентрации тези лекарства са способни да предизвикат дегранулация на мастоцитите и освобождаването на хистамин от тях. Блокерите на Н1-рецепторите на хистамина са по-ефективни за предотвратяване на действието на хистамина, отколкото за премахване на последствията от неговото влияние. Тези лекарства инхибират реакцията на гладката мускулатура на бронхите към хистамин, намаляват сърбежа, предотвратяват увеличаването на вазодилатацията на хистамин и увеличаването на тяхната пропускливост и намаляват секрецията на ендокринните жлези. Доказано е, че блокерите на H1 хистаминовите рецептори от 1-во поколение имат директен бронходилатативен ефект и най-важното е, че предотвратяват освобождаването на хистамин от мастоцитите и кръвните базофили, което се счита за основа за употребата на тези лекарства.

като превантивна мярка. В терапевтични дози те не повлияват значително сърдечно-съдовата система. При принудително интравенозно приложение те могат да причинят понижаване на кръвното налягане.

Блокерите на Н1-рецепторите от хистамин I поколение са ефективни при профилактика и лечение на алергичен ринит (ефективност около 80%), конюнктивит, сърбеж, дерматит и уртикария, ангиоедем, някои видове екзема, анафилактичен шок, с оток, причинен от хипотермия . Блокери на хистаминов Н1 рецептор от първо поколение се използват заедно със симпатикомиметици за алергична ринорея. Производните на пиперазин * и фенотиазин * се използват за предотвратяване на гадене, повръщане и световъртеж, причинени от внезапни движения, при болест на Мениер, при повръщане след анестезия, при лъчева болест и сутрешно повръщане при бременни жени.

При локално приложение на тези лекарства се вземат предвид техните антипруритни, анестетични и аналгетични ефекти. Не се препоръчва да се използват дълго време, тъй като много от тях са способни да причинят свръхчувствителност и да имат фотосенсибилизиращ ефект.

Фармакокинетика на H-рецепторни блокери от хистамин I поколение

Блокерите на Н1-рецепторите от хистамин I поколение се различават от лекарствата от второ поколение по кратка продължителност на действие с относително бързо начало на клиничния ефект. Ефектът на тези лекарства настъпва средно 30 минути след приема на лекарството, достигайки пик в рамките на 1-2 часа.Продължителността на действие на антихистамините от първо поколение е 4-12 часа.Кратката продължителност на клиничното действие на Първо поколение антихистамини е предимно метаболизъм и екскреция от бъбреците.

Повечето от първо поколение H1 блокери на хистаминовите рецептори се абсорбират добре в стомашно-чревния тракт. Тези лекарства проникват в BBB, плацентата и също така влизат в кърмата. Най-високите концентрации на тези лекарства се намират в белите дробове, черния дроб, мозъка, бъбреците, далака и мускулите.

Повечето блокери на Н1-рецепторите от хистамин I поколение се метаболизират в черния дроб със 70-90%. Те индуцират микрозомални ензими, които при продължителна употреба могат да намалят техния терапевтичен ефект, както и ефекта на други лекарства. Метаболитите на много антихистамини се екскретират в рамките на 24 часа с урината и само малки количества се екскретират непроменени.

Странични ефекти и противопоказания за назначаването

Страничните ефекти, причинени от блокерите на Н1-рецепторите от хистамин I поколение, са представени в табл. 19-4.

Таблица 19-4.Нежелани лекарствени реакции на антихистамини от 1-во поколение

Големи дози блокери на хистамин Н1 рецепторите могат да причинят възбуда и гърчове, особено при деца. При тези симптоми не трябва да се използват барбитурати, тъй като това ще предизвика адитивен ефект и значително потискане на дихателния център. Циклизин * и хлорциклизин * имат тератогенен ефект, поради което не трябва да се използват при повръщане при бременни жени.

Взаимодействие с лекарства

Блокерите на Н1-рецепторите на хистамин I поколение потенцират ефектите на наркотични аналгетици, етанол, хипнотици, транквиланти. Може да засили ефекта на стимуланти на ЦНС при деца. При продължителна употреба тези лекарства намаляват ефективността на стероиди, антикоагуланти, фенилбутазон (бутадион*) и други лекарства, които се метаболизират в черния дроб. Комбинираната им употреба с антихолинергици може да доведе до прекомерно засилване на ефекта им. МАО инхибиторите засилват ефекта на антихистаминовите лекарства. Някои лекарства от първо поколение засилват ефектите на епинефрин и норепинефрин върху сърдечно-съдовата система. Блокерите на Н1-рецепторите от хистамин I поколение се предписват за предотвратяване на клинични симптоми на алергии, по-специално ринит, който често придружава атопична бронхиална астма, за облекчаване на анафилактичен шок.

Антихистамини II и III поколения

Лекарствата от второ поколение включват терфенадин *, астемизол *, цетиризин, мекипазин *, фексофенадин, лоратадин, ебастин и трето поколение блокери на хистаминов Н1 рецептор - фексофенадин (телфаст *).

Могат да се разграничат следните характеристики на блокерите на Н1-рецепторите от хистамин II и III поколения:

Висока специфичност и висок афинитет към Н1-рецепторите на хистамина при липса на влияние върху серотониновите и м-холинергичните рецептори;

Бързо начало на клиничния ефект и продължителност на действие, което обикновено се постига чрез висока степен на свързване с протеини, натрупване на лекарства или неговия метаболит в организма и забавена екскреция;

Минимална седация при използване на лекарства в терапевтични дози; някои пациенти могат да получат умерена сънливост, което рядко е причина за прекратяване на лекарството;

Липса на тахифилаксия при продължителна употреба;

Способността да блокира калиевите канали на клетките на сърдечната проводяща система, което е свързано с удължаване на интервала Q-Tи сърдечни аритмии (камерна тахикардия от тип пирует).

Таблица 19-5 е представена сравнителна характеристика на някои блокери на Н1-рецепторите от хистамин II поколение.

Таблица 19-5.Сравнителна характеристика на блокерите на Н1-хистаминовите рецептори II поколение

Краят на масата. 19-5

Фармакодинамика на блокери на хистаминовите Н-рецептори от II поколение

Астемизол * и терфенадин * нямат холин и β-адренергично блокиращо действие. Астемизол * блокира α-адренергичните и серотониновите рецептори само във високи дози. Блокерите на Н1-рецепторите от хистамин II поколение имат слаб терапевтичен ефект при бронхиална астма, тъй като гладката мускулатура на бронхите и бронхиалните жлези се влияят не само от хистамин, но и от левкотриени, фактор за активиране на тромбоцитите, цитокини и други медиатори. които причиняват развитието на болестта. Използването само на блокери на хистаминови Н1 рецептори не гарантира пълно облекчаване на алергичния бронхоспазъм.

Характеристики на фармакокинетиката на блокерите на Н1-рецепторите от хистамин II поколениеВсички блокери на Н1-рецепторите от хистамин II поколение действат продължително (24-48 часа), а времето за развитие на ефекта е кратко - 30-60 минути. Около 80% от астемизол * се освобождава 14 дни след последната доза, а терфенадин * - след 12 дни. Кумулативният ефект на тези лекарства, протичащ без промяна на функциите на централната нервна система, им позволява да се използват широко в амбулаторната практика при пациенти със сенна хрема, уртикария, ринит, невродермит и др. Блокерите на Н1-рецепторите от хистамин II поколение се използват при лечение на пациенти с бронхиална астма с индивидуален подбор на дози.

За блокерите на Н1-рецепторите от хистамин II поколение кардиотоксичният ефект е характерен в различна степен, поради

cade от калиеви канали на кардиомиоцитите и се изразява чрез удължаване на интервала Q-Tи аритмия на електрокардиограмата.

Рискът от този страничен ефект се увеличава с комбинацията от антихистамини с инхибитори на изоензима цитохром P-450 3A4 (Приложение 1.3): противогъбични лекарства (кетоконазол и интраконазол *), макролиди (еритромицин, олеандомицин и кларитромицин), сераминералумицин , при пиене на сок от грейпфрут, както и при пациенти с тежки чернодробни дисфункции. Комбинираната употреба на горните макролиди с астемизол * и терфенадин * в 10% от случаите води до кардиотоксичен ефект, свързан с удължаване на интервала Q-T.Азитромицин и диритромицин * са макролиди, които не инхибират изоензима 3А4 и следователно не причиняват удължаване на интервала Q-Tдокато приемате с блокери на Н1-рецепторите на хистамина от второ поколение.

В исторически план терминът "антихистамини" се отнася до лекарства, които блокират H1-хистаминовите рецептори, а лекарствата, действащи върху H2-хистаминовите рецептори (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), се наричат H2-хистаминови блокери. Първите се използват за лечение на алергични заболявания, а вторите се използват като антисекреторни средства.

Хистаминът, този най-важен медиатор на различни физиологични и патологични процеси в организма, е синтезиран по химичен път през 1907 г. Впоследствие той е изолиран от животински и човешки тъкани (Windaus A., Vogt W.). Още по-късно се определят неговите функции: стомашна секреция, невротрансмитерна функция в централната нервна система, алергични реакции, възпаления и др. Почти 20 години по-късно, през 1936 г., са създадени първите субстанции с антихистаминова активност (Bovet D., Staub A. ). И още през 60-те години беше доказана хетерогенността на рецепторите в тялото към хистамин и бяха разграничени три техни подтипа: H1, H2 и H3, различаващи се по структура, локализация и физиологични ефекти, произтичащи от тяхното активиране и блокада. От това време започва активният период на синтез и клинично изпитване на различни антихистамини.

Многобройни проучвания показват, че хистаминът, действайки върху рецепторите на дихателната система, очите и кожата, причинява характерните симптоми на алергии, а антихистамините, които селективно блокират H1-тип рецепторите, са в състояние да ги предотвратят и арестуват.

Повечето от използваните антихистамини имат редица специфични фармакологични свойства, които ги характеризират като отделна група. Те включват следните ефекти: антипруритично, деконгестантно, антиспастично, антихолинергично, антисеротониново, седативно и локално анестетично средство, както и предотвратяване на индуциран от хистамин бронхоспазъм. Някои от тях не се дължат на хистаминова блокада, а на структурни особености.

Антихистамините блокират действието на хистамина върху Н1 рецепторите по механизма на конкурентно инхибиране и техният афинитет към тези рецептори е много по-нисък от този на хистамина. Следователно, тези лекарства не са в състояние да изместят хистамин, свързан с рецептора, те блокират само незаети или освободени рецептори. Съответно H1 блокерите са най-ефективни за предотвратяване на незабавни алергични реакции, а в случай на развитие на реакция, те предотвратяват освобождаването на нови порции хистамин.

По отношение на химичната си структура повечето от тях се класифицират като мастноразтворими амини, които имат подобна структура. Ядрото (R1) е представено от ароматна и/или хетероциклична група и е свързано с азотна, кислородна или въглеродна молекула (X) с аминогрупа. Ядрото определя тежестта на антихистаминова активност и някои от свойствата на веществото. Познавайки неговия състав, е възможно да се предвиди силата на лекарството и неговите ефекти, например способността да проникне през кръвно-мозъчната бариера.

Има няколко класификации на антихистамините, въпреки че нито една не е общоприета. Според една от най-популярните класификации антихистамините се разделят на лекарства от първо и второ поколение по време на създаване. Лекарствата от първо поколение се наричат още успокоителни (поради доминиращия страничен ефект), за разлика от неседативните лекарства от второ поколение. Понастоящем е обичайно да се разграничава третото поколение: то включва принципно нови агенти - активни метаболити, които в допълнение към най-високата антихистаминова активност нямат седативен ефект и кардиотоксичното действие, характерно за лекарства от второ поколение (вижте).

Освен това, според химическата структура (в зависимост от X-връзката), антихистамините се разделят на няколко групи (етаноламини, етилендиамини, алкиламини, производни на алфакарболин, хинуклидин, фенотиазин, пиперазин и пиперидин).

Антихистамини от първо поколение (успокоителни).Всички те са лесно разтворими в мазнини и освен H1-хистамин блокират и холинергичните, мускариновите и серотониновите рецептори. Като конкурентни блокери, те се свързват обратимо с H1 рецепторите, което води до използването на доста високи дози. Следните фармакологични свойства са най-характерни за тях.

Седативният ефект се обуславя от факта, че повечето антихистамини от първо поколение, лесно разтварящи се в липиди, проникват добре през кръвно-мозъчната бариера и се свързват с Н1-рецепторите в мозъка. Може би седативният им ефект се състои в блокиране на централните серотонинови и ацетилхолинови рецептори. Степента на проява на седативния ефект от първо поколение варира между лекарствата и при различните пациенти от умерена до тежка и се засилва при комбиниране с алкохол и психотропни лекарства. Някои се използват като хапчета за сън (доксиламин). Рядко вместо седация се появява психомоторна възбуда (по-често в средни терапевтични дози при деца и при високи токсични дози при възрастни). Поради седативния ефект повечето лекарства не могат да се използват по време на работа, която изисква внимание. Всички лекарства от първо поколение потенцират ефекта на седативни и хипнотични лекарства, наркотични и ненаркотични аналгетици, моноаминоксидаза и алкохолни инхибитори.
Анксиолитичният ефект, присъщ на хидроксизин, може да се дължи на потискането на активността в определени области на субкортикалната област на централната нервна система.
Атропиноподобните реакции, свързани с антихолинергичните свойства на лекарствата, са най-характерни за етаноламини и етилендиамини. Проявява се със сухота в устата и назофаринкса, задържане на урина, запек, тахикардия и зрително увреждане. Тези свойства гарантират ефективността на обсъжданите средства за неалергичен ринит. В същото време те могат да увеличат обструкцията при бронхиална астма (поради повишаване на вискозитета на храчките), да предизвикат обостряне на глаукома и да доведат до запушване на пикочния мехур при аденом на простатата и др.
Антиеметичният и анти-помпещ ефект също вероятно е свързан с централното антихолинергично действие на лекарствата. Някои антихистамини (дифенхидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) намаляват стимулацията на вестибуларните рецептори и инхибират функцията на лабиринта, поради което могат да се използват при заболявания на движението.
Редица H1-хистаминови блокери намаляват симптомите на паркинсонизъм, което се дължи на централното инхибиране на ефектите на ацетилхолина.
Антитусивното действие е най-характерно за дифенхидрамин, реализира се чрез директно действие върху центъра за кашлица в продълговатия мозък.
Антисеротониновият ефект, характерен предимно за ципрохептадин, определя употребата му при мигренозно главоболие.
α1-блокиращият ефект с периферна вазодилатация, особено присъщ на антихистамините от фенотиазиновата серия, може да доведе до преходно понижаване на кръвното налягане при чувствителни индивиди.
Локален анестетичен (подобен на кокаин) ефект е характерен за повечето антихистамини (възниква от намаляване на пропускливостта на мембраните за натриеви йони). Дифенхидраминът и прометазинът са по-силни локални анестетици от новокаина. В същото време те имат системни хинидиноподобни ефекти, проявяващи се чрез удължаване на рефрактерната фаза и развитие на камерна тахикардия.
Тахифилаксия: намаляване на антихистаминовата активност при продължителна употреба, което потвърждава необходимостта от редуване на лекарства на всеки 2-3 седмици.
Трябва да се отбележи, че антихистамините от първо поколение се различават от второто поколение по кратката продължителност на експозиция с относително бързо начало на клиничния ефект. Много от тях се предлагат в парентерална форма. Всичко по-горе, както и ниската цена, определят широкото използване на антихистамини днес.

Нещо повече, много от въпросните качества позволиха на „старите“ антихистамини да заемат своята ниша в лечението на определени патологии (мигрена, нарушения на съня, екстрапирамидни нарушения, тревожност, болест при движение и др.), несвързани с алергии. Много антихистамини от първо поколение са част от комбинираните лекарства, използвани при настинка, като успокоителни, сънотворни и други компоненти.

Най-често използваните са хлоропирамин, дифенхидрамин, клемастин, ципрохептадин, прометазин, фенкарол и хидроксизин.

хлоропирамин(супрастин) е един от най-широко използваните седативни антихистамини. Има значителна антихистаминова активност, периферно антихолинергично и умерено спазмолитично действие. Ефективен в повечето случаи за лечение на сезонен и целогодишен алергичен Риноконюнктивит, оток на Квинке, уртикария, атопичен дерматит, екзема, сърбеж с различна етиология; в парентерална форма - за лечение на остри алергични състояния, изискващи спешна помощ. Предоставя широк спектър от терапевтични дози, които да се използват. Не се натрупва в кръвния серум, поради което не предизвиква предозиране при продължителна употреба. Suprastin се характеризира с бързо начало на ефекта и кратка продължителност (включително страничните) на действие. В този случай хлоропираминът може да се комбинира с неседативни Н1-блокери, за да се увеличи продължителността на антиалергичното действие. Suprastin в момента е един от най-продаваните антихистамини в Русия. Това е обективно свързано с доказана висока ефективност, контролируемост на клиничния му ефект, наличието на различни дозирани форми, включително инжекционни, и ниска цена.

Дифенхидрамин, най-известен у нас под името дифенхидрамин, е един от първите синтезирани Н1-блокери. Има доста висока антихистаминова активност и намалява тежестта на алергичните и псевдоалергични реакции. Поради значителния антихолинергичен ефект, той има антитусивен, антиеметичен ефект и същевременно причинява сухота на лигавиците, задържане на урина. Поради своята липофилност, дифенхидраминът дава изразена седация и може да се използва като хипнотик. Има значителен локален анестетичен ефект, в резултат на което понякога се използва като алтернатива при непоносимост към новокаин и лидокаин. Дифенхидраминът се предлага в различни дозирани форми, включително за парентерално приложение, което е определило широкото му използване при спешна терапия. Въпреки това, значителен набор от странични ефекти, непредсказуемост на последствията и ефекти върху централната нервна система изискват повишено внимание при употребата му и, ако е възможно, използването на алтернативни средства.

клемастин(tavegil) е високоефективен антихистамин, подобен по ефект на дифенхидрамин. Има висока антихолинергична активност, но в по-малка степен прониква през кръвно-мозъчната бариера. Съществува и в инжекционна форма, която може да се използва като допълнително средство при анафилактичен шок и ангиоедем, за профилактика и лечение на алергични и псевдоалергични реакции. Известна е обаче свръхчувствителност към клемастин и други антихистамини с подобна химична структура.

Ципрохептадин(перитол), заедно с антихистамин, има значителен антисеротонинов ефект. В тази връзка се използва главно при някои форми на мигрена, дъмпинг синдром, като средство за повишаване на апетита, при анорексия от различен произход. Това е лекарството на избор при студова уртикария.

Прометазин(пиполфен) - изразен ефект върху централната нервна система определя употребата му при синдром на Мениер, хорея, енцефалит, морска и въздушна болест, като антиеметик. В анестезиологията прометазинът се използва като компонент на литични смеси за потенциране на анестезията.

квифенадин(fenkarol) - има по-малко антихистаминово действие от дифенхидрамин, но също така се характеризира с по-малко проникване през кръвно-мозъчната бариера, което определя по-ниската тежест на неговите седативни свойства. В допълнение, фенкарол не само блокира хистаминовите H1 рецептори, но също така намалява съдържанието на хистамин в тъканите. Може да се използва при развитие на толерантност към други седативни антихистамини.

Хидроксизин(atarax) - въпреки съществуващата антихистаминова активност, не се използва като противоалергично средство. Използва се като анксиолитично, успокояващо, мускулно релаксиращо и антипруритично средство.

По този начин антихистамините от първо поколение, засягащи както H1, така и други рецептори (серотонин, централни и периферни холинергични рецептори, a-адренергични рецептори), имат различни ефекти, което обуславя употребата им при много състояния. Но тежестта на страничните ефекти не ни позволява да ги разглеждаме като лекарства от първи избор при лечението на алергични заболявания. Опитът, натрупан при тяхното използване, направи възможно разработването на еднопосочни лекарства - второ поколение антихистамини.

Антихистамини от второ поколение (неуспокояващи).За разлика от предишното поколение, те почти нямат седативни и антихолинергични ефекти, но се различават по своята селективност на действие върху Н1 рецепторите. При тях обаче кардиотоксичният ефект е отбелязан в различна степен.

Най-често срещаните за тях са следните свойства.

Висока специфичност и висок афинитет към H1 рецепторите без ефект върху холиновите и серотониновите рецептори.
Бързо начало на клиничния ефект и продължителност на действие. Удължаване може да се постигне поради високото свързване с протеини, натрупването на лекарството и неговите метаболити в организма и забавената екскреция.
Минимална седация при използване на лекарства в терапевтични дози. Това се обяснява с лошото преминаване на кръвно-мозъчната бариера поради структурните особености на тези средства. Някои особено чувствителни хора могат да изпитат лека сънливост, което рядко е причина за прекратяване на лекарството.
Липса на тахифилаксия при продължителна употреба.
Способността да блокира калиевите канали на сърдечния мускул, което е свързано с удължаване на QT интервала и нарушения на сърдечния ритъм. Рискът от този страничен ефект се увеличава при комбиниране на антихистамини с противогъбични (кетоконазол и интраконазол), макролиди (еритромицин и кларитромицин), антидепресанти (флуоксетин, сертралин и пароксетин), с употребата на сок от грейпфрут, както и при пациенти с тежка функция на черния дроб.
Липса на парентерални форми, но някои от тях (азеластин, левокабастин, бамипин) се предлагат като локални форми.

По-долу са антихистамини от второ поколение с най-характерните за тях свойства.

Терфенадин- първото антихистаминово лекарство, лишено от потискащ ефект върху централната нервна система. Създаването му през 1977 г. е резултат от изследване както на видовете хистаминови рецептори, така и на особеностите на структурата и действието на съществуващите H1-блокери и поставя началото на разработването на ново поколение антихистамини. Понастоящем терфенадинът се използва все по-малко, което се свързва с разкритата повишена способност да причинява фатални аритмии, свързани с удължаване на QT интервала (torsade de pointes).

астемизол- едно от най-дълго действащите лекарства от групата (полуживотът на неговия активен метаболит е до 20 дни). Характеризира се с необратимо свързване с Н1 рецепторите. Практически няма седативен ефект, не взаимодейства с алкохол. Тъй като астемизолът има забавен ефект върху хода на заболяването, при остър процес употребата му е непрактична, но може да бъде оправдана при хронични алергични заболявания. Тъй като лекарството има способността да се натрупва в тялото, рискът от развитие на сериозни сърдечни аритмии, понякога фатални, се увеличава. Поради тези опасни странични ефекти, продажбата на астемизол в САЩ и някои други страни е спряна.

Acrivastin(Semprex) е лекарство с висока антихистаминова активност с минимално седативно и антихолинергично действие. Характеристика на неговата фармакокинетика е ниската метаболитна скорост и липсата на кумулация. Acrivastine се предпочита в случаите, когато няма нужда от постоянно антиалергично лечение поради бързото постигане на ефекта и краткотрайното действие, което позволява гъвкав режим на дозиране.

Dimetenden(фенистил) - е най-близкият до антихистамините от първо поколение, но се различава от тях с много по-малка тежест на седативния и мускаринов ефект, по-висока антиалергична активност и продължителност на действие.

Лоратадин(кларитин) е едно от най-купуваните лекарства от второ поколение, което е съвсем разбираемо и логично. Неговата антихистаминова активност е по-висока от тази на астемизол и терфенадин, поради по-голямата сила на свързване с периферните H1 рецептори. Лекарството е лишено от седативен ефект и не засилва ефекта на алкохола. В допълнение, лоратадин практически не взаимодейства с други лекарства и няма кардиотоксичен ефект.

Следните антихистамини са препарати за локално приложение и са предназначени за облекчаване на локални прояви на алергии.

Левокабастин(histimet) се използва като капки за очи за лечение на хистамин-зависим алергичен конюнктивит или като спрей за алергичен ринит. При локално приложение навлиза в системното кръвообращение в незначителни количества и не оказва нежелани ефекти върху централната нервна и сърдечно-съдовата система.

азеластин(алергодил) е високоефективно средство за лечение на алергичен ринит и конюнктивит. Използван под формата на спрей за нос и капки за очи, азеластинът практически е лишен от системно действие.

Друг локален антихистамин, бамипин (совентол) под формата на гел, е предназначен за употреба при алергични кожни лезии, придружени от сърбеж, ухапвания от насекоми, изгаряния от медузи, измръзване, слънчево изгаряне и леки термични изгаряния.

Трето поколение антихистамини (метаболити).Основната им разлика е, че те са активни метаболити на антихистамини от предишното поколение. Основната им характеристика е невъзможността да повлияят на QT интервала. В момента се представят две лекарства - цетиризин и фексофенадин.

Цетиризин(Zyrtec) е силно селективен антагонист на периферните H1 рецептори. Той е активен метаболит на хидроксизин, който има много по-слабо изразен седативен ефект. Цетиризин почти не се метаболизира в организма и скоростта на екскрецията му зависи от бъбречната функция. Характерна особеност е високата му способност да прониква през кожата и съответно ефективността при лечението на кожни прояви на алергии. Цетиризин, нито в експеримента, нито в клиниката, показа някакъв аритмогенен ефект върху сърцето, което предопредели полето на практическо приложение на метаболитните лекарства и определи създаването на ново лекарство - фексофенадин.

Фексофенадин(Телфаст) е активният метаболит на терфенадин. Фексофенадин не претърпява трансформации в организма и кинетиката му не се променя при нарушена чернодробна и бъбречна функция. Не влиза в никакви лекарствени взаимодействия, няма седативен ефект и не влияе на психомоторната активност. В тази връзка лекарството е одобрено за употреба от лица, чиито дейности изискват повишено внимание. Изследването на ефекта на фексофенадин върху стойността на QT показа както в експеримента, така и в клиниката, пълната липса на кардиотропно действие при използване на високи дози и при продължително приложение. Освен че е възможно най-безопасно, това лекарство е демонстрирало способността си да облекчава симптомите при лечението на сезонен алергичен ринит и хронична идиопатична уртикария. По този начин характеристиките на фармакокинетиката, профила на безопасност и високата клинична ефикасност правят фексофенадин най-обещаващият антихистамин в момента.

И така, в арсенала на лекаря има достатъчен брой антихистамини с различни свойства. Трябва обаче да се помни, че те осигуряват само симптоматично облекчаване на алергиите. Освен това, в зависимост от конкретната ситуация, можете да използвате както различни лекарства, така и техните различни форми. Също така е важно лекарят да помни безопасността на антихистамините.

Три поколения антихистамини (търговски наименования в скоби)

1-во поколение	2-ро поколение	III поколение
Дифенхидрамин (дифенхидрамин, бенадрил, алергин) клемастин (тавегил) Доксиламин (декаприн, донормил) Дифенилпиралин Бромдифенхидрамин Дименхидринат (дедалон, драмамин) Хлоропирамин (Suprastin) пириламин Антазолин Мепирамин Бромфенирамин Хлорофенирамин Дексхлорфенирамин Фенирамин (Авил) мебхидролин (диазолин) квифенадин (фенкарол) Севифенадин (бикарфен) Прометазин (Phenergan, Diprazine, Pipolfen) тримепразин (терален) Оксомемазин Алимемазин Циклизин хидроксизин (атаракс) меклизин (бонин) Ципрохептадин (перитол)	Acrivastin (Semprex) астемизол (гизманал) диметинден (фенистил) Оксатомид (тинсет) Терфенадин (бронал, хистадин) азеластин (алергодил) левокабастин (хистимет) Мизоластин Лоратадин (кларитин) Епинастин (алезия) Ебастин (Кестин) Бамипин (совентол)	цетиризин (зиртек) Фексофенадин (Телфаст)

Класификация на антихистамините

Има няколко класификации на антихистамините, въпреки че нито една не е общоприета. Според една от най-популярните класификации антихистамините се разделят на лекарства от първо и второ поколение по време на създаване. Лекарствата от първо поколение се наричат още успокоителни (поради доминиращия страничен ефект), за разлика от неседативните лекарства от второ поколение. Понастоящем е обичайно да се разграничава третото поколение: то включва принципно нови лекарства - активни метаболити, които в допълнение към най-високата антихистаминова активност проявяват липса на седативен ефект и кардиотоксично действие, характерно за лекарства от второ поколение (вж. Таблица 1.2).

Антихистамини от първо поколение (успокоителни).

Всички те са лесно разтворими в мазнини и освен H1-хистамин блокират и холинергичните, мускариновите и серотониновите рецептори. Като конкурентни блокери, те се свързват обратимо с H1 рецепторите, което води до използването на доста високи дози. Въпреки че всички тези средства бързо (обикновено в рамките на 15-30 минути) облекчават симптомите на алергия, повечето от тях имат изразен седативен ефект и могат да причинят нежелани реакции в препоръчаните дози, както и да взаимодействат с други лекарства. Следните фармакологични свойства са най-характерни за тях.

· Седативен ефект, обусловен от факта, че повечето антихистамини от първо поколение, лесно разтварящи се в липиди, проникват добре през кръвно-мозъчната бариера и се свързват с H1-рецепторите на мозъка. Може би седативният им ефект се състои в блокиране на централните серотонинови и ацетилхолинови рецептори. Степента на проява на седативния ефект от първо поколение варира между лекарствата и при различните пациенти от умерена до тежка и се засилва при комбиниране с алкохол и психотропни лекарства. Някои се използват като хапчета за сън (доксиламин). Рядко вместо седация се появява психомоторна възбуда (по-често в средни терапевтични дози при деца и при високи токсични дози при възрастни). Поради седативния ефект повечето лекарства не могат да се използват по време на работа, която изисква внимание.

· Анксиолитичният ефект, присъщ на хидроксизин, може да се дължи на потискането на активността в определени области от подкортикалната област на централната нервна система.

· Атропиноподобните реакции, свързани с антихолинергичните свойства на лекарствата, са най-характерни за етаноламините и етилендиамините. Проявява се със сухота в устата и назофаринкса, задържане на урина, запек, тахикардия и зрително увреждане. Тези свойства гарантират ефективността на обсъжданите средства за неалергичен ринит. В същото време те могат да увеличат обструкцията при бронхиална астма (поради повишаване на вискозитета на храчките), да предизвикат обостряне на глаукома и да доведат до запушване на пикочния мехур при аденом на простатата и др.

· Антиеметичният и анти-помпещ ефект също вероятно е свързан с централното антихолинергично действие на лекарствата. Някои антихистамини (дифенхидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) намаляват стимулацията на вестибуларните рецептори и инхибират функцията на лабиринта, поради което могат да се използват при заболявания на движението.

· Редица H1-хистаминови блокери намаляват симптомите на паркинсонизъм, което се дължи на централното инхибиране на ефектите на ацетилхолина.

· Антитусивно действие е най-характерно за дифенхидрамин, реализира се чрез директно действие върху кашличния център в продълговатия мозък.

· Антисеротониновият ефект, който е предимно характерен за ципрохептадин, определя употребата му при мигренозно главоболие.

В1-блокиращият ефект с периферна вазодилатация, особено присъщ на антихистамините от фенотиазиновата серия, може да доведе до преходно понижаване на кръвното налягане при чувствителни индивиди.

· Локален анестетичен (кокаиноподобен) ефект е типичен за повечето антихистамини (възниква от намаляване на пропускливостта на мембраните за натриеви йони). Дифенхидраминът и прометазинът са по-силни локални анестетици от новокаина. В същото време те имат системни хинидиноподобни ефекти, проявяващи се чрез удължаване на рефрактерната фаза и развитие на камерна тахикардия.

· Тахифилаксия: намаляване на антихистаминовата активност при продължителна употреба, което потвърждава необходимостта от редуване на лекарства на всеки 2-3 седмици.

· Трябва да се отбележи, че антихистамините от първо поколение се различават от второ поколение по кратката продължителност на експозиция с относително бързо начало на клиничния ефект. Много от тях се предлагат в парентерална форма. Всичко по-горе, както и ниската цена, определят широкото използване на антихистамини днес.

Хлоропираминът (Suprastin) е един от най-широко използваните седативни антихистамини. Има значителна антихистаминова активност, периферно антихолинергично и умерено спазмолитично действие. Ефективен в повечето случаи за лечение на сезонен и целогодишен алергичен Риноконюнктивит, оток на Квинке, уртикария, атопичен дерматит, екзема, сърбеж с различна етиология; в парентерална форма - за лечение на остри алергични състояния, изискващи спешна помощ. Предоставя широк спектър от терапевтични дози, които да се използват. Не се натрупва в кръвния серум, поради което не предизвиква предозиране при продължителна употреба. Suprastin се характеризира с бързо начало на ефекта и кратка продължителност (включително страничните) на действие. В този случай хлоропираминът може да се комбинира с неседативни Н1-блокери, за да се увеличи продължителността на антиалергичното действие. Suprastin в момента е един от най-продаваните антихистамини в Русия. Това е обективно свързано с доказана висока ефективност, контролируемост на клиничния му ефект, наличието на различни дозирани форми, включително инжекционни, и ниска цена.

Дифенхидраминът, най-известен у нас като дифенхидрамин, е един от първите синтезирани Н1-блокери. Има доста висока антихистаминова активност и намалява тежестта на алергичните и псевдоалергични реакции. Поради значителния антихолинергичен ефект, той има антитусивен, антиеметичен ефект и същевременно причинява сухота на лигавиците, задържане на урина. Поради своята липофилност, дифенхидраминът дава изразена седация и може да се използва като хипнотик. Има значителен локален анестетичен ефект, в резултат на което понякога се използва като алтернатива при непоносимост към новокаин и лидокаин. Дифенхидраминът се предлага в различни дозирани форми, включително за парентерално приложение, което е определило широкото му използване при спешна терапия. Въпреки това, значителен набор от странични ефекти, непредсказуемост на последствията и ефекти върху централната нервна система изискват повишено внимание при употребата му и, ако е възможно, използването на алтернативни средства.

Клемастин (тавегил) е високоефективен антихистамин, подобен по ефект на дифенхидрамин. Има висока антихолинергична активност, но в по-малка степен прониква през кръвно-мозъчната бариера. Съществува и в инжекционна форма, която може да се използва като допълнително средство при анафилактичен шок и ангиоедем, за профилактика и лечение на алергични и псевдоалергични реакции. Известна е обаче свръхчувствителност към клемастин и други антихистамини с подобна химична структура.

Ципрохептадин (перитол), заедно с антихистамин, има значителен антисеротонинов ефект. В тази връзка се използва главно при някои форми на мигрена, дъмпинг синдром, като средство за повишаване на апетита, при анорексия от различен произход. Това е лекарството на избор при студова уртикария.

Прометазин (пиполфен) - изразен ефект върху централната нервна система определя употребата му при синдром на Мениер, хорея, енцефалит, морска и въздушна болест, като антиеметик. В анестезиологията прометазинът се използва като компонент на литични смеси за потенциране на анестезията.

Quifenadine (fencarol) - има по-малко антихистаминова активност от дифенхидрамин, но също така се характеризира с по-малко проникване през кръвно-мозъчната бариера, което определя по-ниската тежест на неговите седативни свойства. В допълнение, фенкарол не само блокира хистаминовите H1 рецептори, но също така намалява съдържанието на хистамин в тъканите. Може да се използва при развитие на толерантност към други седативни антихистамини.

Hydroxyzine (atarax) - въпреки антихистаминовата си активност, не се използва като противоалергично средство. Използва се като анксиолитично, успокояващо, мускулно релаксиращо и антипруритично средство.

Антихистамини от второ поколение (неуспокояващи). За разлика от предишното поколение, те почти нямат седативни и антихолинергични ефекти, но се различават по своята селективност на действие върху Н1 рецепторите. При тях обаче кардиотоксичният ефект е отбелязан в различна степен.

Най-често срещаните за тях са следните свойства.

· Висока специфичност и висок афинитет към H1 рецепторите без ефект върху холиновите и серотониновите рецептори.

· Бързо начало на клиничен ефект и продължителност на действие. Удължаване може да се постигне поради високото свързване с протеини, натрупването на лекарството и неговите метаболити в организма и забавената екскреция.

· Минимална седация при използване на лекарства в терапевтични дози. Това се обяснява с лошото преминаване на кръвно-мозъчната бариера поради структурните особености на тези средства. Някои особено чувствителни хора могат да изпитат лека сънливост, което рядко е причина за прекратяване на лекарството.

· Липса на тахифилаксия при продължителна употреба.

· Възможност за блокиране на калиеви канали на сърдечния мускул, което е свързано с удължаване на QT интервала и нарушения на сърдечния ритъм. Рискът от този страничен ефект се увеличава при комбиниране на антихистамини с противогъбични (кетоконазол и интраконазол), макролиди (еритромицин и кларитромицин), антидепресанти (флуоксетин, сертралин и пароксетин), с употребата на сок от грейпфрут, както и при пациенти с тежка функция на черния дроб.

· Липса на парентерални форми, но някои от тях (азеластин, левокабастин, бамипин) се предлагат като локални форми.

По-долу са антихистамини от второ поколение с най-характерните за тях свойства.

Терфенадинът е първото антихистаминово лекарство, което няма депресиращ ефект върху централната нервна система. Създаването му през 1977 г. е резултат от изследване както на видовете хистаминови рецептори, така и на особеностите на структурата и действието на съществуващите H1-блокери и поставя началото на разработването на ново поколение антихистамини. Понастоящем терфенадинът се използва все по-малко, което се свързва с разкритата повишена способност да причинява фатални аритмии, свързани с удължаване на QT интервала. Астемизолът е едно от най-дълго действащите лекарства в групата (полуживотът на неговия активен метаболит е до 20 дни). Характеризира се с необратимо свързване с Н1 рецепторите. Практически няма седативен ефект, не взаимодейства с алкохол. Тъй като астемизолът има забавен ефект върху хода на заболяването, при остър процес употребата му е непрактична, но може да бъде оправдана при хронични алергични заболявания. Тъй като лекарството има способността да се натрупва в тялото, рискът от развитие на сериозни сърдечни аритмии, понякога фатални, се увеличава. Поради тези опасни странични ефекти, продажбата на астемизол в САЩ и някои други страни е спряна.

Akrivastin (Semprex) е лекарство с висока антихистаминова активност с минимално седативно и антихолинергично действие. Характеристика на неговата фармакокинетика е ниската метаболитна скорост и липсата на кумулация. Acrivastine се предпочита в случаите, когато няма нужда от постоянно антиалергично лечение поради бързото постигане на ефекта и краткотрайното действие, което позволява гъвкав режим на дозиране.

Диметенден (фенистил) е най-близък до антихистамините от първо поколение, но се отличава от тях с много по-ниска тежест на седативния и мускаринов ефект, по-висока антиалергична активност и продължителност на действие.

Лоратадин (кларитин) е едно от най-купуваните лекарства от второ поколение, което е съвсем разбираемо и логично. Неговата антихистаминова активност е по-висока от тази на астемизол и терфенадин, поради по-голямата сила на свързване с периферните H1 рецептори. Лекарството е лишено от седативен ефект и не засилва ефекта на алкохола. В допълнение, лоратадин практически не взаимодейства с други лекарства и няма кардиотоксичен ефект.

Левокабастин (хистимет) се използва под формата на капки за очи за лечение на хистамин-зависим алергичен конюнктивит или като спрей за алергичен ринит. При локално приложение навлиза в системното кръвообращение в незначителни количества и не оказва нежелани ефекти върху централната нервна и сърдечно-съдовата система.

Азеластин (алергодил) е високоефективно средство за лечение на алергичен ринит и конюнктивит. Използван под формата на спрей за нос и капки за очи, азеластинът практически е лишен от системно действие.

Трето поколение антихистамини (метаболити).

Основната им разлика е, че те са активни метаболити на антихистамини от предишното поколение. Основната им характеристика е невъзможността да повлияят на QT интервала. В момента се представят две лекарства - цетиризин и фексофенадин.

Цетиризин (зиртек) е силно селективен антагонист на периферните H1 рецептори. Той е активен метаболит на хидроксизин, който има много по-слабо изразен седативен ефект. Цетиризин почти не се метаболизира в организма и скоростта на екскрецията му зависи от бъбречната функция. Характерна особеност е високата му способност да прониква през кожата и съответно ефективността при лечението на кожни прояви на алергии. Цетиризин, нито в експеримента, нито в клиниката, показа някакъв аритмогенен ефект върху сърцето, което предопредели областта на практическа употреба на метаболитни лекарства и определи създаването на ново лекарство - фексофенадин.

Фексофенадин (Телфаст) е активен метаболит на терфенадин. Фексофенадин не претърпява трансформации в организма и кинетиката му не се променя при нарушена чернодробна и бъбречна функция. Не влиза в никакви лекарствени взаимодействия, няма седативен ефект и не влияе на психомоторната активност. В тази връзка лекарството е одобрено за употреба от лица, чиито дейности изискват повишено внимание. Изследването на ефекта на фексофенадин върху стойността на QT показа както в експеримента, така и в клиниката, пълната липса на кардиотропно действие при използване на високи дози и при продължително приложение. Освен че е възможно най-безопасен, това средство е демонстрирало способността си да облекчава симптомите при лечението на сезонен алергичен ринит и хронична идиопатична уртикария. По този начин характеристиките на фармакокинетиката, профила на безопасност и високата клинична ефикасност правят фексофенадин най-обещаващият антихистамин в момента.

Таблица 1.2

Три поколения антихистамини (търговски наименования в скоби)

1-во поколение

2-ро поколение

III поколение

Дифенхидрамин (дифенхидрамин, бенадрил, алергин)

клемастин (тавегил)

Доксиламин (декаприн, донормил)

Дифенилпиралин

Бромдифенхидрамин

Дименхидринат (дедалон, драмамин)

Хлоропирамин (супрастин)

пириламин

Антазолин

Мепирамин

Бромфенирамин

Хлорофенирамин

Дексхлорфенирамин

фенирамин (авил)

мебхидролин (диазолин)

квифенадин (фенкарол)

Севифенадин (бикарфен)

Прометазин (фенерган, дипразин, пиполфен)

тримепразин (терален)

Оксомемазин

Алимемазин

Циклизин

хидроксизин (атаракс)

меклизин (бонин)

Ципрохептадин (перитол)

Acrivastin (Semprex)

астемизол (гизманал)

диметинден (фенистил)

Оксатомид (тинсет)

Терфенадин (бронал, хистадин)

азеластин (алергодил)

левокабастин (хистимет)

Мизоластин

Лоратадин (кларитин)

Епинастин (алезия)

Ебастин (Кестин)

Бамипин (совентол)

цетиризин (зиртек)

Фексофенадин (Телфаст)

Делоратадин (ериус)

норастемизол (сепракор)

левоцетиризин (ксизал)

карбастин

Въз основа на получените данни се стигна до заключението, че антихистамините от първо поколение се използват като спешна помощ при първите признаци на алергична реакция - сърбеж, обриви и започващ оток на клепачите.

За по-селективно действие по отношение на алергичните реакции са получени Н1-антихистамини от т. нар. второ поколение. Тези лекарства практически нямат ефект върху централната нервна система, не предизвикват седативни и хипнотични ефекти и могат да се предписват през деня.

Трето поколение антихистамини (метаболити). Основната им разлика е, че те са активни метаболити на антихистамини от предишното поколение.

Широко се използват комбинирани препарати, съдържащи антихистамини H1, които помагат както при алергични състояния, така и при настинка или грип.

Група антихистаминиса агенти, които предотвратяват развитието на хистаминови ефекти чрез блокиране на Н1 рецепторите (Н1 блокери или Н1 антагонисти). Хистаминът, този най-важен медиатор на различни физиологични и патологични процеси в организма, е синтезиран по химичен път през 1907 г. Впоследствие той е изолиран от животински и човешки тъкани (Windaus A., Vogt W.). Още по-късно се определят неговите функции: стомашна секреция, невротрансмитерна функция в централната нервна система, алергични реакции, възпаления и др. Почти 20 години по-късно, през 1936 г., са създадени първите субстанции с антихистаминова активност (Bovet D., Staub A. ). И още през 60-те години беше доказана хетерогенността на рецепторите в тялото към хистамин и бяха разграничени три техни подтипа: H1, H2 и H3, различаващи се по структура, локализация и физиологични ефекти, произтичащи от тяхното активиране и блокада. От това време започва активният период на синтез и клинично изпитване на различни антихистамини. Многобройни проучвания показват, че хистаминът, действайки върху рецепторите на дихателната система, очите и кожата, причинява характерните симптоми на алергии, а антихистамините, които селективно блокират H1-тип рецепторите, са в състояние да ги предотвратят и арестуват. Тази глава разглежда точно такива лекарства, които обикновено се наричат антихистамини или антихистамини.

Показания за употреба в стоматологията:

Облекчаване на остри алергични реакции в лека степен;

Профилактика и лечение на хронични рецидивиращи алергични заболявания.

Класификация на антихистамините.Различават се три поколения антихистамини в зависимост от степента на селективност и тежестта на афинитета към Н1 рецепторите, продължителността на блокадата, характеристиките на фармакокинетиката и нежеланите действия (Таблица 22.1). Лекарствата от първо поколение се наричат още успокоителни (за доминиращ нежелан ефект), за разлика от неседативните лекарства от второ поколение. Понастоящем е обичайно да се разграничава третото поколение: то включва принципно нови лекарства - активни метаболити, които в допълнение към най-високата антихистаминова активност показват липсата на седативен ефект и кардиотоксичното действие, характерно за лекарствата от второ поколение. Освен това, според химическата структура (в зависимост от X-връзката), антихистамините се разделят на няколко групи (етаноламини, етилендиамини, алкиламини, производни на алфакарболин, хинуклидин, фенотиазин, пиперазин и пиперидин).

Таблица 22.1. Антихистамини

1-во поколение	2-ро поколение	III поколение
Дифенхидрамин (дифенхидрамин, Benadryl, allergin) клемастин (tavegil) доксиламин (decaprine, donormil) (phenylpyralin) бромодифенхидрамин дименхидринат (dedalon, Dramamine) Chloropyramine (suprastin) бромфенирамин хлорофенирамин Phynexylamine (Фенерган, diprazine, pipolfen) тримепразин (teralen) Oxomemazine алимемазин циклизин Хидроксизин (атаракс) меклизин (бонин) ципрохептадин (перитол)	Acrivastin (Semprex) Astemizole (Gismanal) Dimetinden (Fenistil) Oxatomide (Tinset) Terfenadine (Bronal, Histadine) Azelastine (Allergodil) Levocabastine (Histimet) Mizolastin Loratadine (Claritin) Epinastine (Alebastinollezion)	Цетиризин (Zyrtec) Фексофенадин (Телфаст) Деслоратадин (Erius)

По отношение на тяхната химическа структура повечето антихистамини се класифицират като мастноразтворими амини, които имат подобна структура. Ядрото (R1) е представено от ароматна и/или хетероциклична група и е свързано с азотна, кислородна или въглеродна молекула (X) с аминогрупа. Ядрото определя тежестта на антихистаминова активност и някои от свойствата на веществото. Познавайки неговия състав, е възможно да се предвиди силата на лекарството и неговите ефекти, например способността да проникне през кръвно-мозъчната бариера.

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти.

Повечето от Н1-блокерите са конкурентен хистаминови антагонисти. Изключение правят терфенадин (в дози, надвишаващи терапевтичните) и астемизол (вече в терапевтични дози), които много бавно се освобождават от връзката с Н1 рецепторите и следователно проявяват свойства неконкурентни антагонисти. Блокерите на Н1 рецепторите не са в състояние да изместят хистамин от вече образуваната връзка с рецептора, а блокират само свободните, тъй като имат по-малък афинитет към специфични рецептори от самия хистамин и следователно действат по-ефективно за предотвратяване на алергични реакции. реакции, отколкото в тяхното облекчаване.

Антихистамините имат различна степен на селективност за различните подтипове хистаминови рецептори, но повечето от тях клинично значително елиминират ефектите на хистамина, причинени от активирането на Н1 рецепторите. Въздействието върху други подтипове е значително по-малко или почти никакво.

Много лекарства от тази група, особено първото поколение, които имат най-слаб афинитет към Н1 рецепторите, са в състояние да блокират рецепторите на други физиологични медиатори (серотонин, m-холинергичен, надбъбречни) дори в терапевтични дози, което причинява редица допълнителни ефекти, в повечето случаи нежелани. Лекарствата от първо поколение също блокират натриевите канали и поради това имат изразен локален анестетичен ефект. Има доказателства, че антихистамините от трето поколение не само блокират Н1 рецепторите, но и до известна степен са многофункционални антиалергични средства, тъй като допълнително са в състояние да стабилизират мастоцитите, които са мишени за алергии, предотвратявайки тяхното активиране и участие в алергичния процес. .

Основни терапевтични ефекти. Антихистамините имат широк спектър от терапевтични ефекти, тъй като хистаминът е медиатор на голям брой реакции в човешкото тяло. Той се натрупва и съхранява в гранули на мастоцити, базофили и тромбоцити и се освобождава от тях под въздействието на имунологични и неимунологични стимули. Освен това хистаминът действа като невротрансмитер, който осъществява невроендокринен контрол, регулиране на функцията на сърдечно-съдовата система, терморегулация и процеса на възбуждане. Към днешна дата са идентифицирани три подтипа чувствителни към хистамин рецептори (H-рецептори), чието активиране води до различни ефекти.

Хистаминът е най-важният медиатор на алергичните и анафилактоидни (псевдоалергични) реакции. При тези реакции ефектите на хистамина се реализират чрез действието върху Н1 рецепторите. Освобождаването на хистамин от мастоцити и базофили под въздействието на провокиращи фактори води до понижаване на кръвното налягане, тахикардия, бронхиална обструкция, характерни кожни прояви - локален оток (мехури), треска и зачервяване на кожата (т.нар. троен" отговор), сърбеж. При бременни жени, поради повишаване на тонуса на мускулите на матката, е възможно прекъсване на бременността. Освен хистамин, важна роля в патогенезата на алергичните реакции играят и брадикининът, простагландините, левкотриените, факторът, активиращ тромбоцитите и други медиатори.

Антихистамините се използват при лечение на остри и хронични алергични заболявания и псевдоалергични реакции. Благодарение на блокадата на Н1-рецепторите, те премахват оток, хипертермия и тъканна хиперемия, сърбеж, съдови ефекти, бронхоспазъм. Способността им да елиминират бронхоспазъм, причинен от хистамин, не е от съществено значение при лечението на пациенти с бронхиална астма, където в патогенетичния механизъм участват много други медиатори и биологично активни вещества. Освен това, удебеляването на храчките, наблюдавано при употребата на много от тях, може да доведе до влошаване на бронхиалната обструкция.

Съпътстващата блокада не само на хистамина, но и на редица други рецептори, която е най-силно изразена при лекарства от 1-во поколение, се проявява с определен спектър от нежелани действия по отношение на централната нервна система, сърдечно-съдовата, пикочната и храносмилателната системи.