Лекарството се въвежда в тялото, за да осигури някакъв терапевтичен ефект. Въпреки това, тялото също влияе върху лекарството и в резултат на това може да влезе или да не влезе в определени части на тялото, да премине или да не премине определени бариери, да промени или поддържа химическата му структура и да напусне тялото по определени начини. Всички етапи на движение на лекарството през тялото и процесите, протичащи с лекарството в организма, са предмет на изследване в специален раздел на фармакологията, който се нарича фармакокинетика.

Има четири основни етапа фармакокинетикалекарства - абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция.

Изсмукване- процесът на приемане на лекарства отвън в кръвния поток. Абсорбцията на лекарства може да настъпи от всички повърхности на тялото - кожа, лигавици, от повърхността на белите дробове; когато се приемат през устата, лекарствата от стомашно -чревния тракт навлизат в кръвта, като се използват механизмите на усвояване на хранителни вещества. Трябва да се каже, че лекарствата се абсорбират най -добре в стомашно -чревния тракт, които имат добра разтворимост в мазнини (липофилни агенти) и имат ниско молекулно тегло. Средства с високо молекулно тегло и неразтворими в мазнини вещества практически не се абсорбират в стомашно -чревния тракт и затова те трябва да се прилагат по други начини, например чрез инжектиране.

След като лекарството влезе в кръвта, започва следващият етап - разпределение... Това е процесът на проникване на лекарство от кръвта в органи и тъкани, където най -често се намират клетъчните цели на тяхното действие. Разпределението на дадено вещество е по -бързо и по -лесно, колкото повече е разтворимо в мазнини, както и на етапа на абсорбция, и колкото по -ниско е молекулното му тегло. Въпреки това, в повечето случаи разпределението на лекарството по органите и тъканите на тялото е неравномерно: повече лекарство попада в някои тъкани, а по -малко в други. Има няколко причини за това, една от които е наличието на така наречените тъканни бариери в тялото. Тъканните бариери предпазват от проникването на чужди вещества (включително лекарства) в определени тъкани, като ги предпазват от увреждане на тъканите. Най-важните са кръвно-мозъчната бариера, която предотвратява навлизането на лекарства в централната нервна система (ЦНС), и хематоплацентарната бариера, която предпазва плода в матката на бременната жена. Тъканните бариери, разбира се, не са напълно непроницаеми за всички лекарства (в противен случай няма да имаме лекарства, които засягат централната нервна система), но те значително променят разпределението на много химикали.

Следващият етап от фармакокинетиката е метаболизъм, тоест модификация на химическата структура на лекарството. Основният орган, където се осъществява метаболизма на лекарството, е черният дроб. В черния дроб, в резултат на метаболизма, лекарственото вещество в повечето случаи се превръща от биологично активно в биологично неактивно съединение. По този начин черният дроб има антитоксични свойства срещу всички чужди и вредни вещества, включително лекарства. В някои случаи обаче протича обратният процес: лекарството се превръща от неактивно „пролекарство“ в биологично активно лекарство. Някои лекарства изобщо не се метаболизират в организма и го оставят непроменен.

Последният етап от фармакокинетиката - екскреция... Лекарството и неговите метаболитни продукти могат да се екскретират по различни начини: през кожата, лигавиците, белите дробове, червата. Въпреки това, основният път за елиминиране на по -голямата част от лекарствата е през бъбреците с урина. Важно е да се отбележи, че в повечето случаи лекарството се приготвя за екскреция с урината: по време на метаболизма в черния дроб, той не само губи биологичната си активност, но и се превръща от мастноразтворимо вещество във водоразтворимо.

По този начин лекарството преминава през цялото тяло, преди да го напусне под формата на метаболити или непроменено. Интензивността на етапите на фармакокинетика се отразява в концентрацията и продължителността на активното съединение в кръвта, а това от своя страна определя силата на фармакологичния ефект на лекарството. На практика, за да се оцени ефикасността и безопасността на лекарството, е важно да се определят редица фармакокинетични параметри: скоростта на увеличаване на количеството на лекарството в кръвта, времето за достигане на максималната концентрация, продължителността на поддържане на терапевтичната концентрация в кръвта, концентрацията на лекарството и неговите метаболити в урината, изпражненията, слюнката и други секрети и др. г. Това се прави от специалисти - клинични фармаколози, които са призовани да помогнат на лекуващите лекари да изберат оптималната тактика на фармакотерапията за конкретен пациент.

Комплект за първа помощ

Съставът на комплектите за първа помощ се различава за различните области на приложение, но има общи принципи за попълване. Съставът обикновено включва:

• Комплект за лечение на рани и спиране на кървенето: превръзки, гипси, турникети;
• Антисептици (алкохолни разтвори на йод, брилянтно зелено, 3% разтвор на водороден хидратат, калиев перманганат (известен също като калиев перманганат или "калиев перманганат"), хлорхексидин и др.)
• Аналгетици и други като тях: Метамизол (известен още като аналгин), цитрамон, ацетилсалицилова киселина или аспирин, папаверин.
• Общи антибиотици (ампицилин, стрептоцид).
• Нитроглицерин и / или валидол, техните аналози или производни.
• Антихистамини (антиалергични) лекарства (дифенхидрамин (известен също като дифенхидрамин) и / или супрастин).
• Спазмолитични лекарства (например, Drotaverin (No-shpa)).
• Амоняк
• Борна киселина и натриев бикарбонат (известен също като сода за хляб)
• Инструмент: ножици, хирургически ръкавици, шпатула или лъжица, мерителна чашка и др.
• Средства за детоксикация: активен въглен или бели въглища, калиев перманганат.

Също така отделните комплекти за първа помощ могат да включват:

• Средства за извършване на вентилация на белите дробове.
• Антишокови комплекти.
• Средства за дезинфекция (хлориране) на вода.
• Антидоти и стимуланти.

Маркиране

Знак за първа помощ

Аптечката трябва да се постави в калъф с твърди стени, за да се предотврати повреда на стъклени контейнери за лекарства. Аптечката трябва да бъде маркирана с отличителен знак, за да се улесни намирането на чантата, ако е необходимо. Като такъв знак могат да се използват червен кръст на бял фон, бял кръст на зелен фон и други.

43 ВЪПРОС Техника за измерване на кръвното налягане и сърдечната честота.

Измерването на кръвното налягане се извършва с помощта на специално устройство - сфигмоманометър или, както го наричат, тонометър. Устройството се състои директно от сфигмоманометър, който служи за компресиране на брахиалната артерия и регистриране на нивото на налягане, и фонендоскоп, който слуша тоновете на артериалната пулсация. За да се измери кръвното налягане, е необходимо да се увие маншетът на тонометъра около рамото на пациента (тоест на няколко сантиметра над лакътя). По -нататък към областта на кубиталната ямка, главата на фонендоскопа е леко нанесена навътре. След това въздухът се изпомпва в маншета с круша. Това свива брахиалната артерия. Обикновено е достатъчно да се повиши налягането в маншета до 160 - 180 mm Hg, но понякога е необходимо да се повиши нивото на налягане и по -високо, ако налягането се измерва при пациент, страдащ от хипертония. След достигане на определено ниво на кръвно налягане, въздухът от маншета постепенно се освобождава с помощта на клапан. В същото време се изслушват пулсиращите тонове на брахиалната артерия. Веднага след като артериалните пулсации се появят във фонендоскопа, това ниво на кръвното налягане се счита за най -високото (систолично кръвно налягане). Освен това въздухът продължава да се понижава и тоновете постепенно отслабват. Веднага след като пулсацията престане да се чува, това ниво на кръвното налягане се счита за по -ниско (диастолично).

Освен това е възможно да се измери кръвното налягане без фонендоскоп. Вместо това, BP се измерва чрез появата и изчезването на пулс на китката. Днес има електронни устройства за измерване на кръвното налягане.

Понякога трябва да измервате кръвното налягане на двете ръце, тъй като то може да бъде различно. Измерването на налягането трябва да се извършва в спокойна среда, докато пациентът трябва да седи тихо.

Сърдечната честота обикновено се измерва в китката (карпална артерия), шията (каротидната артерия), слепоочието (темпоралната артерия) или в лявата страна на гръдния кош. За да се изчисли сърдечната честота по този метод, човек трябва да усети пулса в някоя от посочените точки и да включи хронометъра директно по време на сърдечния ритъм. След това започваме да броим следващите удари и на 15 -ия такт спира хронометъра. Да приемем, че 20,3 секунди са изминали в рамките на 15 удара. Тогава броят на ударите в минута ще бъде: (15 / 20.3) х 60 = 44 удара / мин.

• 1) Въвеждането на лекарството в тялото;
• 2) Освобождаване на лекарствено вещество от лекарствена форма;
• 3) Действието и проникването на лекарственото вещество през биологични мембрани в съдовото легло и тъканите;
• 4) Разпределение на лекарственото вещество в биологични течности на органи и тъкани;
• 5) Бионаличност;
• 6) Биотрансформация;
• 7) Екскреция на лекарството и метаболитите.

Абсорбцията е процес на получаване на лекарство от мястото на инжектиране в кръвния поток. Независимо от начина на приложение, скоростта на абсорбция на лекарството се определя от три фактора:

• а) лекарствена форма (таблетки, супозитории, аерозоли);
• б) тъканна разтворимост;
• в) приток на кръв на мястото на инжектиране.

Съществуват редица последователни етапи на абсорбция на лекарството през биологичните бариери:

• 1) Пасивна дифузия. По този начин лекарствата, които са лесно разтворими в липоидите, проникват. Скоростта на абсорбция се определя от разликата в нейната концентрация от външната и вътрешната страна на мембраната;
• 2) Активен транспорт. В този случай движението на веществата през мембраните става с помощта на транспортни системи, съдържащи се в самите мембрани;
• 3) Филтрация. Поради филтрацията лекарствата проникват през порите в мембраните (вода, някои йони и малки хидрофилни молекули на лекарствата). Скоростта на филтрация зависи от хидростатичното и осмотичното налягане;
• 4) Пиноцитоза. Транспортният процес се осъществява чрез образуване на специални мехурчета от структурите на клетъчните мембрани, в които са затворени частици от лекарствено вещество. Мехурчетата се преместват в противоположната страна на мембраната и освобождават съдържанието си.

Разпределение. След като бъде въведен в кръвния поток, лекарството се разпределя във всички тъкани на тялото. Разпределението на лекарствено вещество се определя от неговата липидна разтворимост, качеството на комуникацията с протеините на кръвната плазма, интензивността на регионалния кръвен поток и други фактори.

Значителна част от лекарството за първи път след абсорбцията навлиза в тези органи и тъкани, които най -активно се снабдяват с кръв (сърце, черен дроб, бели дробове, бъбреци).

Много естествени вещества циркулират в плазмата отчасти в свободна форма и отчасти в свързано състояние с плазмените протеини. Лекарствата също циркулират както свързани, така и безплатни. Важно е, че само свободната, несвързана фракция на лекарството е фармакологично активна, докато свързаното с протеини е биологично неактивно съединение. Комбинацията и разпадането на комплекса от лекарството с плазмения протеин обикновено са бързи.

Метаболизмът (биотрансформация) е комплекс от физико -химични и биохимични трансформации, през които преминават лекарствените вещества в организма. В резултат на това се образуват метаболити (водоразтворими вещества), които лесно се екскретират от тялото.

В резултат на биотрансформацията веществата придобиват голям заряд (стават по -полярни) и вследствие на това по -голяма хидрофилност, т.е.разтворимост във вода. Подобна промяна в химичната структура води до промяна във фармакологичните свойства (като правило, намаляване на активността), скоростта на екскреция от тялото.

Това се случва по два основни начина:

• а) намаляване на разтворимостта на лекарствата в мазнини и
• б) намаляване на биологичната им активност.

Метаболитни етапи:

• 1. Хидроксилиране.
• 2. Диметилиране.
• 3. Окисляване.
• 4. Образуване на сулфоксиди.

Има два вида метаболизъм на лекарствата в организма:

Несинтетичниреакции на лекарствения метаболизъм, осъществявани от ензими. Несинтетичните реакции включват окисление, редукция и хидролиза. Те са разделени на ензимно катализирани клетъчни лизозоми (микрозомални) и катализирани от ензими от друга локализация (немикрозомални).

Синтетичниреакции, които се осъществяват с помощта на ендогенни субстрати. Тези реакции се основават на конюгирането на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, глицин, сулфати, вода и др.).

Биотрансформацията на лекарствата се случва главно в черния дроб, но също така се извършва в кръвната плазма и други тъкани. Интензивни и многобройни метаболитни реакции протичат вече в чревната стена.

Биотрансформацията се влияе от чернодробно заболяване, диета, полови характеристики, възраст и редица други фактори. При увреждане на черния дроб токсичният ефект на много лекарствени вещества върху централната нервна система се увеличава и честотата на развитие на енцефалопатия рязко се увеличава. В зависимост от тежестта на чернодробното заболяване, някои лекарства се използват с повишено внимание или са напълно противопоказани (барбитурати, наркотични аналгетици, фенотиазини, андрогенни стероиди и др.).

Клиничните наблюдения показват, че ефективността и поносимостта на едни и същи лекарства при различни животни не са еднакви. Тези различия се определят от генетични фактори, които определят процесите на метаболизъм, рецепция, имунен отговор и пр. Изследването на генетичната основа на чувствителността на организма към лекарствени вещества е предмет на фармакогенетиката. Това най -често се проявява с липсата на ензими, които катализират биотрансформацията на лекарствата. Нетипични реакции могат да възникнат и при наследствени метаболитни нарушения.

Ензимният синтез е под строг генетичен контрол. Когато съответните гени са мутирани, възникват наследствени нарушения на структурата и свойствата на ензимите - ферментопатия. В зависимост от естеството на генната мутация, скоростта на ензимния синтез се променя или се синтезира атипичен ензим.

Елиминиране. Има няколко начина за отделяне (отделяне) на лекарствени вещества и техните метаболити от тялото: с изпражнения, урина, издишан въздух, слюнка, пот, слъзни и млечни жлези.

Елиминиране чрез бъбреците. Екскрецията на лекарства и техните метаболити чрез бъбреците става с участието на няколко физиологични процеса:

Гломерулна филтрация. Скоростта, с която дадено вещество преминава в гломерулния филтрат, зависи от неговата концентрация в плазмата, HMM и заряда. Вещества с GMM над 50 000 не влизат в гломерулния филтрат, а с GMM по -малък от 10 000 (тоест почти по -голямата част от лекарствените вещества) се филтрират в бъбречните гломерули.

Екскреция в бъбречните тубули. Важен механизъм на бъбречната екскреторна функция е способността на клетките на проксималните бъбречни тубули да прехвърлят активно заредени (катиони и аниони) молекули от плазмата в тубуларна течност.

Бъбречна тубулна реабсорбция. В гломерулния филтрат концентрацията на лекарствените вещества е същата като в плазмата, но тъй като се движи по нефрона, се концентрира с увеличаване на градиента на концентрацията, поради което концентрацията на лекарството във филтрата надвишава неговата концентрация в кръвта, преминаваща през нефрона.

Елиминиране през червата.

След приемане на лекарството вътре за системно действие, част от него, което не се абсорбира, може да се екскретира с изпражненията. Понякога лекарствата се приемат през устата, които не са специално предназначени за абсорбция в червата (например неомицин). Под въздействието на ензими и бактериална микрофлора на стомашно -чревния тракт лекарствата могат да се превръщат в други съединения, които отново могат да се доставят в черния дроб, където се осъществява нов цикъл.

Най -важните механизми, допринасящи за активния транспорт на лекарството в червата, включват жлъчната екскреция (от черния дроб). От черния дроб, с помощта на активни транспортни системи, лекарствените вещества под формата на метаболити или, без да се променят, навлизат в жлъчката, след това в червата, където се екскретират с изпражненията.

Степента на екскреция на лекарствени вещества от черния дроб трябва да се има предвид при лечението на пациенти, страдащи от чернодробни заболявания и възпалителни заболявания на жлъчните пътища.

Елиминиране през белите дробове. Белите дробове са основният път на приложение и елиминиране на летливи анестетици. В други случаи на лекарствена терапия тяхната роля в елиминирането е малка.

Елиминиране на лекарствени вещества с мляко. Лечебните вещества, съдържащи се в плазмата на кърмещи животни, се екскретират в млякото; техните количества в него са твърде малки, за да повлияят значително на елиминирането им. Понякога обаче лекарствата, които влизат в тялото на бебето, могат да окажат значително влияние върху него (сънотворни, аналгетици и др.).

Клирънсът ви позволява да определите отделянето на лекарството от тялото. Терминът "бъбречен креатининов клирънс" определя екскрецията на ендогенен креатинин от плазмата. Повечето лекарства се елиминират чрез бъбреците или черния дроб. В тази връзка общият телесен клирънс е сумата от чернодробния и бъбречния клирънс, а чернодробният клирънс се изчислява чрез изваждане на стойността на бъбречния клирънс от общия телесен клирънс (хипнотици, аналгетици и др.).

Проявлението на фармакологичните ефекти на лекарствата е резултат от сложни процеси на тяхното взаимодействие с телесните системи. От момента на навлизане на лекарството в организма и до развитието на съответните фармакологични ефекти се разграничават три последващи фази или етапа.

1. Фармацевтичен- свързани със създаването на лекарствени форми, най -доброто от гледна точка на максималния и по -бърз прием на активното вещество във вътрешната среда на тялото.

2. Фармакокинетичен- свързани с движението на лекарства в организма, техния метаболизъм и екскреция.

3. Фармакодинамични- действително свързани с взаимодействието на лекарството с биологични структури, които осигуряват специфичен фармакологичен ефект.

Фармакокинетика- Това е раздел от фармакологията, който изучава движението (кинетиката) на лекарствени вещества във вътрешните среди на тялото.

Основните етапи на фармакокинетиката:

Абсорбция на лекарствени вещества от мястото на тяхното въвеждане в организма.

Разпределение на лекарствените вещества и тяхната концентрация в тъканите и органите, тяхното свързване с кръвта и тъканните протеини.

Биотрансформация на лекарствени вещества в организма или техния метаболизъм.

Елиминиране и екскреция на лекарствени вещества от тялото, т.е. тяхната неутрализация и екскреция.

8.1. Абсорбция на лечебни вещества

Терминът "абсорбция" се отнася до процеса на навлизане на лекарственото вещество от мястото на въвеждането му в кръвта. Абсорбцията или абсорбцията на лекарства зависи от много фактори. Това са преди всичко начинът на приложение, разтворимостта на лекарството, естеството на лекарствената форма, интензивността на кръвния поток на мястото на инжектиране и т.н. кръв. Въпреки това, при всеки начин на приложение, лекарството трябва да премине през редица биологични мембрани, за да достигне мястото си на действие. Биологичните мембрани в тялото са доста разнообразни. Въпреки това, според А. Алберт (1989), всички мембрани могат да бъдат разделени на четири типа.

Мембрани от първи типса най -често срещаните. Те представляват двоен слой фосфолипиди, от двете страни на които има един слой протеинови молекули. Дебелината на такава мембрана е около 5 nm. Транспортирането на вещества през мембрани от първия тип се извършва чрез проста дифузия. Транспортирането се извършва без консумация на енергия, поради разликата в концентрациите от двете страни на мембраната. Веществата, които са лесно разтворими в мазнините, най -лесно се дифундират през такива мембрани. Транспортирането на вещества през мембрани от този тип е силно повлияно от степента на йонизация на веществото: колкото по -висока е степента на йонизация, толкова по -лош е транспорта. Степента на дисоциация на дадено вещество се определя от неговата дисоциационна константа pKa. Тя е равна на стойността на рН на средата, при която 50% от молекулите се дисоциират.

Мембрани от втори типсе различават от мембраните на първия по наличието на специални носители в тях, които осигуряват улеснена дифузия. Векторите са много специфични. Улеснената дифузия протича без консумация на енергия. По този начин холинът, много аминокиселини, пуринови и пирамидинови основи и някои други съединения проникват.

Мембрани от трети тип,най -сложният от всички, способен да пренася вещества срещу градиент на концентрация. Тази транспортна система изисква енергия. Тези мембрани транспортират K + и Na + йони в клетките на бозайници. Такива мембрани осъществяват абсорбцията и освобождаването на йонизирани и нейонизирани вещества в бъбречните тубули, с помощта на такива мембрани йодът се натрупва в щитовидната жлеза. Често тези мембрани са вградени в мембрани тип 1.

Мембрани от четвърти типсе различават от тези от първия тип по наличието на пори, през които могат да се филтрират определени вещества. Такива мембрани се намират например в бъбречните гломерули. Размерът на тези пори е около 3 nm. Процесът на филтрация протича без консумация на енергия.

Пиноцитоза.Специален начин на транспорт през мембраните е пиноцитозата. В този случай настъпва инвагинация (прибиране) на мембраната в клетката, последвано от образуване на везикула (везикула). Този везикул е изпълнен с междуклетъчна течност с молекули в него; вещества, включително големи. Везикулът мигрира през цитоплазмата към противоположната клетъчна стена и по подобен механизъм съдържанието на кутикулата се екскретира в междуклетъчното пространство. Понякога везикулът се разпада под въздействието на лизозомните ензими, а големите молекули се разпадат на техните субединици (монозахариди, аминокиселини, мастни киселини) и се използват от клетката като източник на енергия. Пиноцитозата възниква с разход на енергия.

По този начин всички видове транспорт на вещества, включително медицински, през биологични мембрани могат да бъдат разделени на два вида:

пасивен транспорт;

активен транспорт.

Пасивните начини на транспортиране на вещества през биологични мембрани включват:

дифузия;

улеснена дифузия;

филтрация.

Тези видове транспорт се характеризират със:

придвижване на молекули на вещество от област със сравнително висока концентрация в област с относително ниска концентрация;

скоростта на транспортиране е пропорционална на градиента на концентрацията от двете страни на мембраната;

транспортирането спира, когато концентрациите от двете страни на мембраната са равни;

пасивният транспорт се извършва без консумация на енергия.

Активните видове транспорт включват:

активен транспорт с участието на протеини -носители;

пиноцитоза.

Активният транспорт осигурява на първо място прехвърлянето на хидрофилни полярни молекули (глюкоза, аминокиселини) и редица йони (натрий, калий, магнезий, калций) през мембраните. За краткост такива системи често се наричат ​​помпи, като например натриево -калиева помпа.

Активните видове транспорт на вещества през мембрани се характеризират със:

възможността за прехвърляне на вещества срещу градиент на концентрация;

активните видове транспорт идват с разход на енергия, която се получава поради метаболизма на клетката.

Основното място на абсорбция на лекарства при перорално приложение е лигавицата на тънките черва. Основният механизъм на абсорбция в тънките черва е дифузия. Филтрирането е практически без значение, а активният транспорт играе второстепенна роля.

Всички лекарствени вещества, приемани през устата, се метаболизират в стомашно -чревния тракт и след това в черния дроб. Този тип метаболизъм се нарича пресистемен метаболизъм, т.е. метаболизъм преди веществата да навлязат в системната циркулация.

Индикаторът, характеризиращ процеса на абсорбция, е константата на скоростта на абсорбция K VS или константата на абсорбция K a. Тази стойност е постоянна за дадено лекарство за даден начин на приложение и показва каква част или част от веществото се абсорбира за единица време: Тази стойност има размер, обратен на времето, и се изразява в часове или минути минус първата степен .

Кинетиката на лекарството в кръвта е един от основните въпроси на фармакокинетиката, тъй като лекарственият ефект в много случаи зависи от концентрацията на лекарството в кръвта. Това се отнася например за лекарства за химиотерапия. В този случай е възможно дори да се установи минималната терапевтична концентрация на лекарството в кръвта.

Основните понятия, характеризиращи концентрацията на лекарство в кръвта, са:

Максималната концентрация на лекарството в кръвта е Cmax и се изразява в μg / ml или mg / l.

Времето за достигане на максималната концентрация на лекарството в кръвта T max - изразено в часове или минути.

Време (период) на полуживот на лекарство от кръвта. Тази стойност се обозначава като Т 50% или Т 1/2.

Този показател показва намаляване на максималната концентрация на лекарството в кръвта с 50%. Полуживотът на различните лекарства може да бъде много различен. Например: полуживотът на новокаин = 0,1 часа, норсулфазол = 4 часа, карбамазепин = 12 - 20 часа, сулфодиметоксин = 20 - 48 часа. След като се абсорбира в кръвта, лекарственото вещество е частично в свободно състояние и частично се свързва с протеините, главно с кръвния албумин. Частта от лекарството, която се свързва с кръвните протеини, по правило губи своята биологична активност. Следователно, ефектът на лекарствата най -често корелира не с общото количество на лекарството в кръвта, а с количеството на свободното лекарство. Това е особено очевидно за лекарства, които се свързват добре с кръвните протеини. Например, хинидин се свързва с кръвните протеини със 70-80% и за него има ясна връзка между нивото на свободния кръвен продукт и неговия ефект върху електрокардиограмата. Въпреки това, за лекарства, които се свързват слабо с протеини (например новокаин, който се свързва с 15% или дигоксин - с 10%), интензивността на ефекта корелира задоволително с общото количество на лекарството. Свързването на лекарствата с кръвните протеини е обратим процес и когато свободната част от лекарството се екскретира, метаболизира или улавя от тъканите, тогава комплексът протеин-лекарство се дисоциира и концентрацията на свободното лекарство в кръвта се увеличава. Обикновено концентрациите на лекарства, които се появяват в кръвта при терапевтични дози, не насищат кръвните протеини. Тази ситуация обаче може да възникне, когато се използват много големи дози, например, когато пеницилин се прилага в десетки милиони единици. За някои лекарства границата на насищане на кръвните протеини може да бъде доста ниска, например валпроевата киселина може да осигури насищане на кръвните протеини в терапевтични дози. Насищането на кръвните протеини е сериозна опасност, тъй като когато настъпи насищане на кръвния протеин, следващата доза от лекарството ще предизвика рязко увеличаване на концентрацията на свободното лекарство в кръвта, което може да причини странични и токсични ефекти.

Има някои разлики в свързването на лекарствата с кръвните протеини поради видови, индивидуални и възрастови разлики.

Свързването на лекарствата с кръвните протеини е от голямо значение за фармакотерапията:

1. Комплексът протеин-лекарство е депо, откъдето се попълва нивото на свободното лекарство в кръвта.

2. Протеинов комплекс - лекарството не се екскретира чрез бъбреците чрез филтрация. Лечебните вещества, които се свързват добре с протеините, са в кръвта за по -дълго време.

3. При комбинираната терапия трябва да се вземе предвид свързването на лекарствата с протеините. Това е особено важно, когато комбинираните лекарства имат същите места на свързване в протеиновите молекули. В този случай е възможно изместването на едно лекарство с друго. Например, бутадион, когато се използва заедно с непреки антикоагуланти, е в състояние да измести антикоагулантите от връзката с протеините, което води до рязко увеличаване на свободната фракция на тези лекарства в кръвта, което може да причини рязко намаляване на кръвосъсирването. Антикоагулантите от своя страна могат да изместят сулфонамидите от връзката с кръвните протеини, увеличавайки техния антимикробен ефект и токсичност. Едновременното назначаване на антимикробни и антидиабетни сулфонамиди може да доведе до изместване на антидиабетните сулфонамиди от връзката с протеините и да причини хипогликемия.

Глава 4. КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Глава 4. КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Невъзможно е да се отговори на въпроса как едно лекарство ще действа върху човешкото тяло без информация за това как това лекарство се абсорбира от тялото, разпределя се в органи и тъкани и впоследствие се разрушава и екскретира. Тежестта и продължителността на лекарствения ефект зависят от всеки от тези процеси, освен това прекомерното му натрупване може да бъде причина за НЛР.

Има ясна връзка между концентрацията на лекарството в кръвта, други тъкани на тялото и неговия ефект. За повечето лекарства, т.нар терапевтична концентрация,при което лекарството има оптимален терапевтичен ефект. В средата на ХХ век. стана възможно измерването на концентрацията на лекарства в кръвта на пациента. Това ви позволява да изберете оптималната индивидуална доза и да избегнете нежелани (токсични) ефекти, свързани с прекомерно натрупване на лекарството в организма.

Изследването на процесите, които протичат с лекарството в тялото на пациента е клинична фармакокинетика(от гръцки. фармакон- лекарствено вещество и кинеин- движение) - раздел от клиничната фармакология, който изучава пътищата на навлизане, биотрансформация, комуникация с протеини от плазмата и други тъкани на тялото, разпределение и екскреция на лекарства.

4.1. ОСНОВНИ ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ ПАРАМЕТРИ

Обикновено е невъзможно да се измери концентрацията на лекарства директно в тъканите на органите (например антиаритмично лекарство в сърдечния мускул или диуретик в тъканите на бъбреците) при хора. Познавайки обаче концентрацията на лекарството в кръвта, е възможно с висока точност да се предскаже неговата концентрация директно в областта на рецепторите. Ето защо клиничната фармакокинетика изследва главно концентрацията на лекарства в кръвната плазма, въпреки че понякога се определя и концентрацията на лекарства в други органични течности.

nizma, например, в урината или храчките. Възможно е да се определи концентрацията на лекарства в кръвната плазма с помощта на течна или газо-течна хроматография, радиоимунологичен, ензимен или спектрофотометричен анализ. След поредица измервания на концентрацията на лекарства в кръвната плазма на редовни интервали, можете да изградите графика „концентрация - време“, наречена фармакокинетична крива.

Лекарствата, които влизат в човешкото тяло, са изложени абсорбция(проникват от лумена на стомашно -чревния тракт в кръвта), след това се разпределят по цялото тяло, попадайки в различни органи и тъкани, унищожават се под въздействието на специализирани ензими (метаболизъм)и се екскретират непроменени или като метаболити (екскреция).На тази основа се разграничават фазите на абсорбция, разпределение и екскреция, въпреки че обикновено тези три процеса протичат почти едновременно: веднага щом попадне в тялото, част от лекарството веднага се метаболизира и екскретира.

В повечето случаи скоростта на всички тези процеси е пропорционална на концентрацията на лекарството, например колкото по-голяма е дозата на приеманото лекарство, толкова по-бързо се увеличава концентрацията му в кръвната плазма (фиг. 4-1). Скоростта на метаболизъм и екскреция също зависи от концентрацията на лекарството. Процесите на усвояване, разпределение и екскреция се подчиняват законът на действащите маси,според която скоростта на химична реакция или процес е пропорционална на масата на реагиращите вещества.

Ориз. 4-1.Форми на фармакокинетични криви при приемане на лекарството вътре

КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Извикват се процеси, чиято скорост е пропорционална на концентрацията процеси от първи ред.В този случай скоростта на елиминиране на лекарството е пропорционална на неговата концентрация и съответства на кинетика от първи ред.Повечето лекарства се подчиняват на законите на кинетиката от първи ред. Скоростта на процесите (метаболизъм или елиминиране) не е постоянна във времето, а пропорционална на концентрацията на лекарството, а графиката "концентрация - време" е крива: колкото по -висока е концентрацията на лекарството, толкова по -бърз е неговият метаболизъм и екскрецията от тяло (фиг. 4-2).

Ориз. 4-2.Фармакокинетична крива (кинетика от първи ред)

Ако дадено лекарство се подчинява на законите на кинетиката от първи ред, с увеличаване на дозата (например 2 пъти), настъпва пропорционално увеличаване на концентрацията на лекарството в плазмата и периодът, през който концентрацията на лекарството намалява наполовина (полуживот) е постоянна стойност.

Ако скоростта на елиминиране не зависи от концентрацията на лекарството (например скоростта на метаболизма на лекарството е ограничена от количеството на ензима, участващ в този процес), тогава елиминирането настъпва в съответствие с кинетика на нулев ред(кинетика на насищане). В този случай скоростта на отделяне на лекарството е постоянна, а графиката "концентрация - време" е права линия. Кинетиката с нулев ред е характерна за алкохола, фенитоина и нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) във високи дози. Така че етанол

(алкохол) в човешкото тяло се трансформира в ацеталдехид с участието на дехидрогенази. Този процес протича в съответствие с кинетиката от първи ред. Въпреки това, ако концентрацията на етанол в кръвта надвишава 100 mg / L, настъпва ензимно насищане и скоростта на метаболизма му вече не се променя с увеличаване на концентрацията в кръвта. Така при високи концентрации на алкохол елиминирането му подлежи кинетика на нулев ред.

Кинетичният ред е връзката между скоростта на елиминиране и концентрацията на лекарството. При кинетика с нулев ред същото количество лекарство се екскретира от тялото през равни интервали (например 20 mg на час), а при кинетика от първи ред същата част от лекарството (например 20% на всеки час).

След еднократно интравенозно инжектиране на лекарството концентрацията му в кръвта бързо (в рамките на няколко секунди) се увеличава. След това концентрацията бързо намалява чрез преразпределението на лекарствата в тъканите и телесните течности (фаза на разпределение), което се заменя с по-бавно намаляване на концентрацията по време на екскрецията на лекарството (фаза на елиминиране) (Фиг. 4-3).

Ориз. 4-3.Динамика на концентрацията на лекарството в кръвта след интравенозно приложение

За да се анализират характеристиките на фармакокинетиката, се използва условен модел, при който организмът е представен като камера. Лекарството влиза в тази камера (равномерно разпределено по целия си обем) и след това постепенно се изтегля според законите на кинетиката

първа поръчка. Концепцията за камера е условна, тъй като зад нея няма анатомично ограничено пространство. В някои случаи за фармакокинетични изчисления се използват многокамерни модели. В този случай кръвната плазма и органите с добро кръвоснабдяване (сърце, бели дробове, черен дроб, бъбреци, жлези с вътрешна секреция) се вземат за централната (обикновено по -малка) камера, а органите и тъканите (мускули, кожа, мастна тъкан) с ниска скоростта на кръвния поток се взема за периферната камера.

В еднокамерен модел, след въвеждането на лекарството, елиминирането му започва според законите на кинетиката от първи ред. Намаляване на концентрацията на лекарството с 50% се случва за равни периоди от време, т.нар полуживот на лекарствата в плазмата(T 1/2) (фиг. 4-4). Полуживотът на лекарството е най-важният от математическите параметри, използвани за описание на фармакокинетиката и изчисляване на концентрацията на лекарството.

Ориз. 4-4.Полуживот

Малко различна картина се наблюдава при продължителна интравенозна инфузия или след многократно предписване на лекарства (както интравенозно, така и вътре). В този случай концентрацията на лекарството се увеличава линейно с продължителна инфузия (Фиг. 4-5) или рязко с многократно приложение (Фиг. 4-6). Концентрацията на лекарствата се увеличава, докато се постигне равновесие между приема на лекарството и скоростта на неговото елиминиране. Това състояние (навлизането на лекарството в тялото е равно на елиминирането му) се нарича равновесно. При предписване на лекарството под формата на отделни

Колебанията на концентрацията на дозата продължават да са в равновесие, но средната концентрация остава непроменена.

Ориз. 4-5.Концентрация на лекарството в плазмата по време на продължителна инфузия

Ориз. 4-6.Постигане на равновесна концентрация на лекарства при многократно приложение

Необходими са около пет полувремена за елиминиране, за да се постигне равновесна концентрация. Времето за достигане на равновесната концентрация зависи само от стойността на Т 1/2 и не зависи нито от дозата на лекарството, нито от честотата на неговото приложение. При използване на различни дози от едно и също лекарство, балансът

възниква по едно и също време, въпреки че равновесните концентрации се различават.

Равновесната концентрация на лекарствата е от голямо практическо значение, гарантира постоянството на фармакологичния ефект на лекарствата. Познавайки стойността на Т 1/2, е възможно не само да се изчисли времето на настъпване на равновесно състояние, но и да се предвиди намаляване на концентрацията на лекарството в плазмата след прекратяване на неговото приложение. Лекарствата с нисък Т 1/2 (няколко минути) имат висока контролируемост: вече 10 минути след преустановяване на приема на добутамин или лидокаин плазмената им концентрация става незначителна и ефектът спира. Очевидно тези лекарства могат да се предписват само под формата на непрекъснати интравенозни инфузии. Лекарствата с дълъг полуживот (фенобарбитал - 85 часа, дигитоксин - 150 часа, амиодарон - 700 часа) запазват ефекта си дори няколко дни след спиране на приложението, което трябва да се има предвид при предписването им. По -специално, след премахването на барбитуратите или бензодиазепините, намаляването на вниманието и сънливостта продължават няколко дни, съответно през този период, пациентите трябва да откажат да шофират и да извършват работа, която изисква повишено внимание.

Ако след достигане на равновесно състояние е било необходимо да се увеличи или намали дозата на лекарствата, балансът се нарушава. Концентрацията на лекарството в плазмата се променя (намалява или увеличава), докато отново се постигне равновесие, но при различно ниво на концентрация. Постигането на ново равновесие също изисква време, равно на пет полуживота на лекарството. Естествено, бърза реакция на тялото на пациента към увеличаване или намаляване на дозата е възможна само при кратък полуживот на лекарства (добре контролирани лекарства).

Понякога равновесната концентрация може да се промени, дори ако режимът на дозиране на лекарството не е променен. По -специално, с употребата на аминогликозидни антибактериални лекарства може да се развие бъбречна недостатъчност (страничен ефект от лекарства от тази група), докато скоростта на елиминиране на лекарството намалява и тяхната концентрация в плазмата се увеличава (както и токсичният ефект). Известни са лекарства, които предизвикват индукция (повишена активност) или инхибиране (потискане на активността) на ензими на микрозомално окисление в черния дроб. Например, на фона на употребата на циметидин или еритромицин (инхибитори на цитохром Р-450), концентрацията на теофилин в плазмата може да се увеличи значително.

Индикаторът Т 1/2 е един от най -важните фармакокинетични параметри. Въз основа на стойността на T 1/2 е възможно да се изчисли времето на настъпване на равновесно състояние, времето на пълно елиминиране на лекарството или да се прогнозира концентрацията на лекарството във всеки момент (ако лекарството има кинетика от първи ред) ).

Съществуват обаче и други фармакокинетични параметри, които ще бъдат разгледани по -долу.

Максимална концентрация (C max). Употребата на лекарството е безопасна само когато стойността на C max е в терапевтичния диапазон на даденото лекарство.

Времето на настъпване на максималната концентрация (T max) често (но не винаги) съвпада с максималното фармакологично действие на лекарството при еднократно назначаване.

Площта под фармакокинетичната крива (AUC) е стойност, пропорционална на общото количество на лекарството в системната циркулация.

Средно време на задържане на лекарството в организма (MRT).

Бионаличността (F) е частта от лекарството (процент от общата доза), достигнала системното кръвообращение.

Когато се прилага интравенозно, цялото лекарство достига системната циркулация, бионаличността се казва само когато лекарството се предписва по някакъв друг начин (вътре, интрамускулно, ректално). Тази стойност се определя като съотношението на AUC след екстраваскуларно приложение към AUC след интравенозно приложение: F = (AUC вътре / AUC интравенозно)? 100%, където F е бионаличността, AUC е площта под фармакокинетичната крива.

Общият клирънс (C1) е обемът на плазмата или кръвта, които са напълно изчистени от лекарството за единица време. Този параметър отразява елиминирането на лекарството от тялото и се изразява в милилитри на минута или литри на час.

Клирънсът може да се изрази, както следва: C1 = D / AUC, където D е дозата, AUC е площта под фармакокинетичната крива.

Лекарствата се екскретират главно от бъбреците и черния дроб, а общият клирънс е главно сумата от бъбречния и чернодробния клирънс (чернодробният клирънс означава метаболитен клирънс в черния дроб и екскрецията на лекарството в жлъчката). Така че, бъбречният клирънс на циметидин е приблизително 600 ml / min, метаболитен - 200 ml / min, жлъчка - 10 ml / min, следователно общият клирънс е 810 ml / min. Други пътища на екскреция или екстрахепатален метаболизъм

Те нямат значително практическо значение и обикновено не се вземат предвид при изчисляване на общия клирънс.

Размерът на клирънса се определя главно от функционалното състояние на важните системи на тялото, както и от обема и скоростта на кръвния поток в органа. Например, клирънсът на лидокаин, който е подложен на интензивно действие на чернодробните ензими, зависи преди всичко от скоростта на доставянето му в черния дроб (от обема на кръвта, която тече към черния дроб). С намаляване на чернодробния кръвен поток на фона на сърдечна недостатъчност клирънсът на лидокаин намалява. В същото време клирънсът на други лекарства може да зависи главно от функционалното състояние на метаболизиращите ензими. При чернодробно увреждане клирънсът на много лекарства рязко намалява и концентрацията в кръвта се увеличава.

Обемът на разпределение (Vd) е хипотетичен обем телесна течност, необходим за равномерно разпределение на цялата приложена доза лекарство в концентрация, подобна на тази в кръвната плазма.

Поради това:

където D е дозата, C about е началната концентрация.

Високите стойности на обема на разпределение показват, че лекарството прониква възможно най -много в биологичните течности и тъкани. Ако дадено лекарство се свързва активно (например от мастна тъкан), концентрацията му в кръвта може да бъде много ниска, а обемът на разпределение ще достигне няколкостотин литра, далеч надхвърляйки реалния обем на човешкото тяло. Поради това Vd се нарича още привиден обем на разпределение. Въз основа на обема на разпределение е възможно да се изчисли натоварващата доза, необходима за създаване на ефективна концентрация на лекарства в кръвта (колкото по-висок Vd, толкова по-голяма трябва да бъде натоварващата доза: D = Vd-C).

Обемът на разпределение зависи от много фактори (молекулно тегло на лекарството, неговата йонизация и полярност, разтворимост във вода и мазнини). Възрастта, полът, бременността на пациентите и общото количество телесни мазнини също влияят върху обема на разпределение. Обемът на разпределение се променя при някои патологични състояния, особено при заболявания на черния дроб, бъбреците и сърдечно -съдовата система.

Съществува връзка между елиминационния полуживот, обема на разпределение и общия клирънс, който се изразява с формулата:

Равновесно ниво на концентрация(Css) може да се изчисли и математически. Тази стойност е правопропорционална на дозата на лекарството [или по -скоро на продукта на дозата чрез бионаличност (F) - действителното количество на погълнатото лекарство], стойността на T 1/2 -Css и е обратно пропорционална на обема на разпространение:

където t е интервалът от време.

4.2. КОНТРОЛ НА КОНЦЕНТРАЦИЯ НА НАРОКИТЕ В КЛИНИЧНА ПРАКТИКА

Идеята за фармакокинетичните параметри на лекарствата ни позволява да прогнозираме концентрацията на лекарствата в плазмата по всяко време, но в някои случаи получените изчисления може да се окажат неточни. Например, пациентът е взел неточно предписаното лекарство (пропуснати дози, грешки в дозите) или има фактори, които влияят върху концентрацията на лекарства, чиято стойност не може да бъде математически моделирана (едновременно приложение на няколко лекарства, различни заболявания, които могат да променят фармакокинетични параметри). Поради това често е необходимо да се прибегне до експериментално проучване на концентрацията на лекарства в кръвта.

Необходимостта от експериментални изследвания възниква и при въвеждане на нови лекарства или техните форми в клиничната практика, както и при изследване на биоеквивалентността на лекарства от различни производители.

В клиничната практика концентрацията на лекарството се измерва само в някои случаи.

Когато плазмената концентрация ясно корелира с клиничния ефект на лекарството, но неговата ефективност е трудно да се оцени клинично. Например, ако лекарството се предписва за предотвратяване на редки прояви на заболяването (епилептичен припадък или пароксизъм на аритмия). В този случай е по -целесъобразно да се оцени нивото на лекарствената концентрация веднъж, отколкото да се очаква клиничен ефект или неуспех на лечението за неопределено време

дълго време. Понякога оценката на клиничния ефект може да бъде трудна поради неадекватен контакт с пациента.

Когато е трудно да се направи разлика между клиничните и нежеланите ефекти на едно и също лекарство. Например, дигоксин, предписан за профилактика на аритмии, когато терапевтичната концентрация е надвишена, може сам да предизвика аритмии у пациента. В този случай тактиката на по -нататъшното лечение (отнемане на дигоксин или увеличаване на дозата му за постигане на по -голям антиаритмичен ефект) зависи изцяло от концентрацията на лекарството в кръвта.

Ако лекарството има потенциално опасни странични ефекти (аминогликозиди, цитостатици).

В случай на отравяне и предозиране на лекарства (за оценка на тежестта и избор на тактика на лечение).

В случай на нарушения, свързани с метаболизма или елиминирането на лекарства [чернодробна или хронична бъбречна недостатъчност

(CRF)].

Няма нужда да се изследва концентрацията на лекарства в следните ситуации:

В случаите, когато лекарството изглежда доста безопасно и има голям терапевтичен диапазон;

Ако ефектът на лекарството лесно се поддава на клинична оценка;

Ако ефектът на лекарството зависи малко от концентрацията и / или продължава дълго време, след като лекарството е напълно елиминирано от плазмата [хормонални лекарства, някои лекарства, използвани за лечение на рак, моноаминооксидаза (МАО) и инхибитори на ацетилхолинестеразата];

Ако действието на лекарствата се осъществява чрез образуване на активни метаболити;

При лекарства, за действието на които тяхната тъканна концентрация е по -важна (някои антибактериални лекарства).

Понастоящем е възможно да се оцени ефективността на лечението въз основа на концентрацията на лекарства в урината (антибактериални лекарства за инфекция на пикочните пътища), храчките, както и да се определи концентрацията на лекарства директно в човешките тъкани и органи чрез радионуклидни методи. Тези методи за изучаване на фармакокинетиката обаче се използват само в научните изследвания и все още не са въведени в клиничната практика.

4.3. ФАКТОРИ, ВЪЗДЕЙСТВАЩИ НА ВСУКВАНЕТО

РАЗПРОСТРАНЕНИЕ И РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВОТО

От средства

Общата скорост на абсорбция зависи от морфологичната структура на органа, в който се инжектира лекарството, и преди всичко от размера на абсорбиращата повърхност. Стомашно -чревният тракт има най -голямата абсорбираща повърхност поради вили (около 120 m 2), малко по -малък - белите дробове (70-100 m 2). Кожата има малка абсорбираща повърхност (средно 1,73 m 2), освен това усвояването на лекарства през кожата е трудно поради особеностите на нейната анатомична структура.

За повечето лекарства проникването в рецепторната област е свързано с преминаването на няколко бариери:

Чревна лигавица (или устна кухина с сублингвален прием), кожен епител (с външна употреба на лекарството), бронхиален епител (с вдишване);

Капилярна стена 1;

Специфични капилярни бариери 2:

Между системния кръвен поток и кръвоснабдяването на мозъка (кръвно-мозъчна бариера);

Между майката и плода (плацента 3).

Някои лекарства взаимодействат с техните рецептори на клетъчната повърхност, докато други трябва да преминават през клетъчната мембрана (глюкокортикоиди), ядрената мембрана (флуорохинолони) или мембраните на клетъчните органели (макролиди).

Състоянието на сърдечно -съдовата система е определящ фактор за разпределението на лекарствата. Така че, при шок или сърдечна недостатъчност, кръвоснабдяването на повечето органи намалява, което води

1 Капилярите са най -малките кръвоносни съдове, през които основно се осъществява метаболизмът и притокът на лекарства в човешките тъкани и органи. Лекарствата навлизат в системната циркулация през капилярната мрежа на червата, бронхите (инхалаторен път на приложение), устната кухина (за сублингвално приложение), кожата (трансдермален път на приложение) и подкожната мастна тъкан (интрамускулен път на приложение). За да достигне до целевия орган, лекарството трябва отново да преодолее капилярната стена.

2 Тези бариери се образуват от двойна система от капиляри, например кръвта, постъпваща в мозъка, се разпределя през капиляри, от които кислородът и хранителните вещества не отиват директно в клетките, а се адсорбират в друга (вътрешна) капилярна система.

3 Със способността на лекарствата да проникват през плацентата, като правило, нежеланият ефект на лекарствата върху плода е свързан.

до намаляване на бъбречния и чернодробния клирънс. В резултат на това концентрацията на лекарства в кръвната плазма, особено след интравенозно приложение, ще се увеличи.

Лекарствата са в състояние да преодолеят клетъчните мембрани, без да нарушават тяхната цялост, използвайки редица механизми.

Дифузията е пасивен транспорт на лекарства в тъканта под влияние на концентрационен градиент. Скоростта на дифузия винаги е пропорционална на разликата между концентрацията на лекарството извън и вътре в клетката и се подчинява на законите на кинетиката от първи ред. Процесът на дифузия не изисква консумация на енергия. Въпреки това, само мастноразтворимите лекарства са в състояние да преодолеят клетъчните мембрани, състоящи се от хидрофобни липиди.

Филтрацията позволява на лекарствата да проникнат в тялото през специални водни канали в епителните мембрани. Само някои водоразтворими лекарства влизат в тялото чрез филтриране.

Активният транспорт е движението на някои лекарства в тялото, независимо от градиента на концентрацията (в този случай се използва енергията на АТФ). Активният транспорт може да се осъществи по -бързо от дифузията, но това е потенциално наситен механизъм: молекули с подобна химична структура се конкурират помежду си за ограничен брой молекули носители. Използвайки този механизъм, в организма влизат само онези лекарства, които са химически близки до естествените вещества (препарати от желязо, флуороурацил).

За усвояването и транспортирането на лекарства в организма са важни разтворимостта, химичната структура и молекулното тегло на лекарствата. Преходът на лекарството през клетъчната мембрана се определя преди всичко от неговата разтворимост в липиди. Разтворимостта в мазнините е свойство на цялата молекула като цяло, въпреки че йонизацията на лекарствената молекула може да намали нейната липофилност. Разтворимостта във вода се увеличава, когато лекарството съдържа алкохолна група (-OH), амидна група (-CO-NH2), карбоксилна група (-COOH), конюгирани с глюкуронов радикал и конюгати със сулфатен радикал. Разтворимостта в липидите се увеличава в присъствието на бензенов пръстен, стероидно ядро ​​и халогенни групи (-Br, -C1, -F) в молекулата на лекарството. Способността на молекулата да йонизира се характеризира с йонизационната константа (Ka), която се изразява като отрицателен логаритъм (pKa). При рН на разтвора, равно на рКа, 50% от веществото е в йонизирано състояние.

Особеностите на екскрецията на лекарството също могат да бъдат свързани със степента на йонизация: рН на урината може да варира значително

(от 4.6 до 8.2), реабсорбцията на лекарства от първичната урина 1 до голяма степен зависи от нейното рН. По -специално, ацетилсалициловата киселина става по -йонизирана при алкално рН на урината и в този случай почти не претърпява реабсорбция. Това обстоятелство се използва при лечение на предозиране със салицилати: в този случай се предписват лекарства, които повишават рН на урината, което допринася за по -бързо освобождаване на салицилати.

Някои лекарства (например дигоксин и хлорамфеникол) изобщо нямат йонизируеми групи и техният транспорт не зависи от рН на средата, други (натриев хепарин) имат химична структура с толкова изразена йонизация, че остават йонизирани при почти всяка стойност на рН. Някои патологични състояния могат да променят вътрешната среда на тялото, например средата в абсцесните кухини е кисела, което може да повлияе на ефективността на антибактериалните лекарства с висока хидрофилност.

4.4. ПЪТИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВА

Желанието да се повлияе на параметрите на кинетиката на лекарства се отразява в разнообразието от начини на приложение на лекарството. Използвайки различни начини на администриране, можете:

Осигурете различна скорост на развитие на ефекта и различната му продължителност за едно и също лекарство;

Значително увеличаване на концентрацията на лекарства в целевия орган (например при използване на бронходилататорни лекарства при вдишване);

Увеличете системната концентрация на лекарства с интравенозно или ректално приложение в сравнение с пероралното приложение (за лекарства с ефекта на първото преминаване през черния дроб);

Намалете тежестта на НЛР (външна употреба на глюкокортикоиди, парентерално приложение на лекарства, които дразнят стомашната лигавица).

1 В структурната единица на бъбреците - нефрона - първоначално се образува голямо количество от така наречената първична урина (до 150 l / ден), чийто състав (с изключение на протеините) е близък до състава на кръвната плазма. По -голямата част от тази течност с разтворени в нея вещества претърпява реабсорбция (реабсорбция) в тубулите на нефрона.

Ентерално приложение на лекарства.Ентералният път на приложение на лекарството включва перорално приложение, букално и ректално приложение. В същото време обемът и скоростта на абсорбция на лекарства от стомашно -чревния тракт зависят, от една страна, от физико -химичните свойства на лекарствата (разтворимост във вода и мазнини, константа на дисоциация, молекулно тегло), характеристиките на лекарствената форма (лекарства с бавно освобождаване), а от друга, върху функционалното състояние на стомашно -чревния тракт (рН и наличието на храносмилателни ензими в чревния просвет, скоростта на движение на храната, притока на кръв в чревната стена). В допълнение, някои лекарства се характеризират с метаболизъм в чревната стена или под въздействието на чревната микрофлора. Някои лекарства, когато се прилагат едновременно, могат да взаимодействат помежду си в стомашно -чревния тракт (инактивиране на едно лекарство от друго или конкуренция за абсорбция).

Прием на лекарства вътре.Предимствата на този начин на приложение са простотата и удобството за пациента. Обикновено се препоръчват антибактериални лекарства да се приемат преди хранене (усвояването на много от тях зависи от храната), хипогликемични средства се предписват преди хранене или по време на хранене, лекарства, които дразнят стомашната лигавица (НСПВС), се предписват след хранене.

Недостатъци на приема на лекарства вътре:

Абсорбцията на много лекарства зависи от приема на храна, функционалното състояние на стомашно -чревния тракт и много други фактори, които трудно се отчитат на практика;

Не всички лекарства се абсорбират добре в стомашно -чревния тракт;

Някои лекарства (инсулинови препарати, пеницилинови антибактериални лекарства) се унищожават в стомаха;

Някои от лекарствата имат нежелани ефекти върху стомашно -чревния тракт - причиняват язви (НСПВС, доксициклин, калиев хлорид) или влияят отрицателно върху подвижността на стомаха и червата (някои антиациди);

И накрая, лекарствата не трябва да се прилагат орално на пациенти в безсъзнание и пациенти с нарушения на преглъщането.

На абсорбция (абсорбция) на лекарствакогато се приема перорално, следните фактори влияят.

Стомашно -чревна подвижност,от които зависи продължителността на престоя на лекарството в различните му отдели. Така че при пациенти с мигрена стомашната подвижност се забавя, изпразването й се случва по -късно от нормалното. В резултат на това, когато се приемат НСПВС при тези пациенти, абсорбцията намалява и ефектите на НСПВС се забавят.

Този проблем може да бъде преодолян чрез предписване на лекарство, повишаващо стомашната подвижност, метоклопрамид, едновременно с НСПВС.

Киселина в стомахае в състояние да се променя в доста широк диапазон, засягайки абсорбцията на лекарства. Например слабите органични основи (еритромицин, хинидин, теофилин) в кисела среда претърпяват йонизация, което предотвратява тяхното усвояване. Такива лекарства се приемат най -добре на празен стомах и / или се измиват с леко алкални разтвори.

При пациенти с висока киселинност на стомашния сок изпразването на стомаха се забавя, което също влияе върху усвояването на лекарствата. В този случай, преди да вземете лекарства, можете да предпишете вещества, които неутрализират излишната киселинност (мляко, минерална вода). При състояние на антиацид (намалена киселинност) стомашното изпразване настъпва бързо и лекарствата навлизат по -бързо в тънките черва.

Ензими в чревния лумен.Червата съдържа голям брой ензими с висока липолитична и протеолитична активност. Редица лекарства с протеинова и полипептидна природа, хормонални лекарства (десмопресин, кортикотропин, инсулини, прогестерон, тестостерон) са почти напълно дезактивирани при тези условия. Жлъчните компоненти спомагат за разтварянето на липофилни лекарства и за разтваряне на ентерично покрити таблетки и обвивки на капсули.

Храна.При едновременния прием на храна и лекарства, адсорбцията на лекарства може да се забави или ускори. Например, яйцата намаляват усвояването на желязо; млякото, богато на калциеви йони, инактивира тетрациклин и флуорохинолони, образувайки хелатни комплекси с техните молекули. Абсорбцията на изониазид, леводопа и еритромицин намалява независимо от естеството на храната. Когато се приемат синтетични пеницилини след хранене, тяхното усвояване се забавя, докато абсорбцията на пропранолол, метопролол и хидралазин, напротив, се ускорява (но усвояването и бионаличността остават същите). Абсорбцията на гризеофулвин се увеличава няколко пъти, когато се приемат мазни храни.

Някои лекарства, особено при продължителна употреба, могат да попречат на усвояването на редица хранителни съставки и в резултат да причинят различни патологични състояния. Така че, хормоналните орални контрацептиви нарушават усвояването на фолиева и аскорбинова киселина, рибофлавин, индиректните антикоагуланти потискат

усвояване на витамин К, лаксативи - усвояване на мастноразтворими витамини и др.

Доза от.Скоростта и пълнотата на абсорбция на лекарства в стомашно -чревния тракт също зависят от лекарствената форма. Разтворите се абсорбират най -добре, последвани от суспензии, капсули, обикновени таблетки, покрити таблетки и накрая лекарствени форми със забавено освобождаване. Лекарствата от всякаква форма се абсорбират по-добре, ако се приемат 2-3 часа след хранене и се измият с 200-250 мл вода.

Понякога вътре се предписват лекарства, които почти не се абсорбират в стомашно -чревния тракт (аминогликозидни антибиотици, противоглистни лекарства). Това дава възможност за лечение на някои чревни нарушения, като същевременно се избягват нежеланите системни ефекти на лекарствата.

Букално приложение на лекарства.Лигавицата на устата се изпомпва активно с кръв и когато лекарствата се използват букално (или сублингвално), действието на лекарството започва бързо. При този начин на приложение лекарството не взаимодейства със стомашния сок, скоростта на абсорбция не зависи от приема на храна или едновременното приемане на други лекарства, освен това лекарствата, абсорбирани в устната кухина, не подлежат на пресистемния метаболизъм 1.

Обхватът на лекарствата, използвани букално, е малък и включва нитроглицерин и изосорбид динитрат (за ангина пекторис), нифедипин, каптоприл и клонидин (за хипертонична криза) и ерготамин (за мигрена). Действието на лекарството може да бъде прекъснато по всяко време.

Ректално приложение на лекарства.Кръвта от долния ректум също навлиза в системното кръвообращение, заобикаляйки черния дроб. Този начин на приложение се използва за лекарства с висок метаболизъм при първо преминаване. В допълнение, някои лекарства, които дразнят стомашната лигавица (НСПВС), се предписват ректално. Ректалното приложение на лекарства се използва при повръщане, морска болест при кърмачета. Дозите лекарства за ректално приложение, като правило, са равни (или леко надвишават) дози за перорално приложение. Ректално, лекарства се предписват и за локално лечение (за заболявания на ректума).

1 Кръвта, изтичаща от стомаха и червата (с изключение на ректума), се събира в порталната вена, в резултат на което целият обем лекарства, приети през устата първоначално преминава през черния дроб, където може да премине през системата (преди да влезе в системното кръвообращение) метаболизъм. Поради това лекарства с преобладаващ метаболизъм в черния дроб не трябва да се прилагат перорално. От лигавицата на устата, кръвта, заобикаляйки черния дроб, навлиза незабавно в системната циркулация (през горната куха вена).

Недостатъците на този начин на приложение са неприятни психологически моменти за пациента, освен това абсорбцията може да се забави, ако ректумът съдържа изпражнения.

Парентерално приложение на лекарства.Парентералният начин на приложение на лекарството включва интраваскуларно, интрамускулно, подкожно приложение на лекарства, в допълнение, инхалация, ендотрахеално приложение, локално приложение на лекарства и трансдермални системи.

Интраваскуларно(обикновено интравенозно) въвеждане на наркотициосигурява бързо навлизане на лекарства в кръвта, бързо създаване на висока системна концентрация и способност за нейното управление. По този начин можете да предпишете лекарства, които са унищожени в стомашно -чревния тракт (пеницилини, инсулини), дразнещи стомашно -чревния тракт или не се абсорбират в него (аминогликозидни антибиотици). Повечето лекарства се прилагат интраваскуларно за лечение на спешни състояния. Недостатъците на този начин на приложение включват техническите трудности при съдовия достъп, риска от инфекция на мястото на инжектиране, бързото повишаване на концентрацията на лекарството, венозна тромбоза на мястото на инжектиране (еритромицин) и болка (калиев хлорид).

Лекарства с дълъг период на елиминиране се инжектират в струя (болус), с кратък период на полуелиминиране (лидокаин, окситоцин)-под формата на продължителни инфузии. Някои лекарства могат да се адсорбират по стените на трансфузионните системи (инсулин).

Интрамускулно инжектиране.Когато се прилага интрамускулно, абсорбцията на лекарството в кръвта отнема около 10-30 минути. Този начин на приложение на лекарството няма фундаментални предимства. Трябва да се помни за риска от развитие на локални усложнения (абсцеси), особено при използване на концентрирани разтвори на лекарства.

Подкожносе прилагат инсулинови препарати и натриев хепарин. След подходящо обучение пациентът може да инжектира самостоятелно. Многократните инжекции с инсулин причиняват атрофия на мастната тъкан на мястото на инжектиране, което влияе върху скоростта на абсорбция на лекарството.

Вдишванепредписват лекарства за лечение на заболявания на белите дробове и бронхите. Инхалационният път осигурява бързо начало на действие на тези лекарства и тяхната висока концентрация в рецепторната област. Бионаличността на повечето лекарства с този метод на приложение не надвишава 15-40% (поради абсорбцията на лекарства в устната кухина и от лигавицата на големите бронхи). Това обстоятелство дава възможност да се отслабят нежеланите системни ефекти на бронходилататорите и глюкокортикоидите.

ЕндотрахеалнаВ реанимационната практика се предписват лекарства. Редица лекарства (епинефрин, атропин, налоксон) могат да се прилагат на пациент в критично състояние през ендотрахеална тръба, без да се изчаква интраваскуларен достъп. Тези лекарства се абсорбират добре и много бързо в трахеята и ендотрахеалното приложение не отстъпва по отношение на скоростта на развитие на ефекта спрямо интравенозното приложение.

В допълнение към горните методи на приложение, понякога се предписват лекарства локално(при лечение на кожни, очни, гинекологични заболявания). Някои лекарства (нитрати, лекарства за лечение на морска болест, полови хормони) се освобождават под формата на петна с бавно трансдермалноосвобождаване на активното вещество.

4.5. РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВА

В ОРГАНИЗЪМ

Лекарствата циркулират в кръвната плазма частично в свободна форма и частично във връзка с транспортни протеини 1. В този случай само фракцията, която не е свързана с протеини, е фармакологично активна. Свободните и свързани фракции са в състояние на равновесие: молекулите на лекарството бързо (T 1/2 от лекарствената връзка с молекулата на албумина е около 20 ms) преминават от една фракция в друга.

Основният плазмен протеин, който свързва лекарствата (главно със свойствата на киселини) е белтък.Има отрицателен заряд. В плазмата има толкова много албумин, че пълното насищане на всички молекули на албумин с всяко лекарство е много рядко. Например, за да се наситят всички протеинови връзки с феноксиметилпеницилин, това лекарство трябва да се прилага в изключително високи дози - 50-100 милиона U / ден 2. Насищането на връзката с албумин може да бъде от значение при използване на клофибрат® и дизопирамид®.

В допълнение към албумина, те са отговорни за връзката с лекарствата. липопротеинии 1-киселинен гликопротеин(лекарства с основни свойства се свързват с тези вектори). Концентрацията на гликопротеин се увеличава със стрес, MI и някои други заболявания. Някои лекарства се свързват с повърхността на еритроцитите и други кръвни клетки (хинидин, хлорпромазин).

1 Плазмените транспортни протеини носят кортизон, дигоксин, желязо, мед и много други вещества.

2 Стандартната доза феноксиметилпеницилин при лечението на тежки инфекции не надвишава 12 милиона единици.

Функцията на свързващи вещества може да се изпълнява от почти всички протеини, както и от кръвни телца. Наборът от свързващи компоненти в тъканите е още по -голям. Лекарствата могат да се свързват с един или повече протеини. Например, тетрациклинът се свързва 14% с албумин, 38% с различни липопротеини и 8% с други серумни протеини. Обикновено, когато става въпрос за свързване на лекарства с плазмените протеини, имаме предвид общата връзка на дадено вещество с протеини и други серумни фракции.

Редица тъканни структури също активно свързват определени химикали. Например, тъканта на щитовидната жлеза натрупва съединения на йод и мед, костната тъкан - тетрациклини и др.

Най -често протеинът служи като депо и участва в регулирането на баланса между свързаното лекарство и неговата активна форма. Всяка молекула на активното лекарство, отстранена от циркулацията (връзка с рецептора, екскреция от тялото) се компенсира от дисоциацията на следващия протеинов комплекс. Ако обаче афинитетът на лекарството към протеини и тъканни мазнини е по -висок, отколкото към плазмените протеини, тогава концентрацията му в плазмата е ниска, а в тъканите висока. По-специално, някои антибактериални лекарства се натрупват в тъканите при по-висока (5-10 пъти или повече) концентрация, отколкото в плазмата (макролиди, флуорохинолони). Много НСПВС (диклофенак, фенилбутазон) имат висок афинитет към протеините на синовиалната течност и вече 12 часа след приложението те практически отсъстват в кръвната плазма, а концентрацията им в ставната тъкан остава на високо ниво.

Свързването на лекарствата с кръвните протеини може да се промени с нарушена бъбречна функция, чернодробна недостатъчност, някои форми на анемия и с намаляване на плазмената концентрация на албумин.

4.6. ЛЕКАРСТВЕН МЕТАБОЛИЗЪМ

Наркотиците, както и другите чужди вещества, независимо от тяхната структура, могат да бъдат изложени биотрансформация.Биологичната цел на този процес е да се създаде субстрат, подходящ за последващо използване (като енергиен или пластмасов материал), или да се ускори елиминирането на тези вещества от тялото.

Биотрансформацията се случва под въздействието на няколко ензимни системи, локализирани както в междуклетъчното пространство, така и вътре в клетките. Тези процеси са най -активни

в черния дроб, чревната стена, кръвната плазма и в областта на рецепторите (например отстраняване на излишния невротрансмитер от синаптичната цепнатина).

Всички метаболитни процеси в човешкото тяло са разделени на две фази. Реакциите на фаза I на биотрансформация на лекарството обикновено са несинтетични, фаза II - синтетична.

Фаза I метаболизъмвключва промяна в структурата на лекарството чрез окисление, редукция или хидролиза. Етанол (окислен до ацеталдехид), лидокаин (хидролизиран до моноетилглицилксилидид и глицилксилидид) и повечето други лекарства подлежат на метаболизъм от фаза I. Окислителните реакции по време на метаболизма на фаза I се подразделят на реакции, катализирани от ензимите на ендоплазмения ретикулум (микрозомни ензими),и реакции, катализирани от ензими, разположени на друго място (немикрозомални).

Фаза II метаболизъмвключва свързването на лекарствени молекули - сулфатиране, глюкурониране, метилиране или ацетилиране. Част от лекарството преминава фаза II метаболизъм наведнъж, други лекарства предварително преминават през реакции от фаза I. Крайните продукти от реакциите на фаза II са по -добре разтворими във вода и следователно по -лесно се отстраняват от тялото.

Продуктите от реакции от фаза I имат различна активност: най -често лекарствените метаболити нямат фармакологична активност или тяхната активност е намалена в сравнение с изходното вещество. В някои случаи обаче метаболитите могат да запазят активността си или дори да надхвърлят активността на оригиналното лекарство: например кодеинът в човешкото тяло се трансформира в морфин. Процесите на биотрансформация могат да доведат до образуването на токсични вещества (метаболити на изониазид, лидокаин, метронидазол и нитрофурани) или метаболити с противоположни фармакологични ефекти, например метаболити на неселективни P 2 -адреномиметици имат свойствата на блокери на същите рецептори. Обратно, метаболитът на фенацетин® парацетамол няма присъщия токсичен ефект на фенацетин® върху бъбреците и постепенно го замества в клиничната практика.

Ако дадено лекарство има по -активни метаболити, те постепенно изместват предишните лекарства от употреба. Примери за лекарства, първоначално известни като метаболити на други лекарства, са оксазепам, парацетамол, амброксол. Има и пролекарства, които първоначално не дават полезни фармакологични ефекти, но в процеса на биотрансформация те се превръщат в активни

ny метаболити. Например, леводопа, прониквайки през кръвно-мозъчната бариера, се превръща в човешкия мозък в активния метаболит допамин. Благодарение на това е възможно да се избегнат нежеланите ефекти на допамина, които се наблюдават при системната му употреба. Някои пролекарства се абсорбират по -добре в стомашно -чревния тракт (талампицилин * 3).

Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от възраст, пол, диета, съпътстващи заболявания и фактори на околната среда. Тъй като метаболизмът на лекарствата протича главно в черния дроб, всяко нарушение на неговото функционално състояние влияе върху фармакокинетиката на лекарствата. При чернодробни заболявания обикновено клирънсът на лекарството намалява и полуживотът се увеличава.

Предсистемният метаболизъм (или метаболизма при първо преминаване).Този термин се разбира като процеси на биотрансформация преди лекарството да влезе в системната циркулация. Реакциите на пресистемния метаболизъм протичат в чревния лумен. Някои лекарства са изложени на действието на неспецифични ензими на чревния сок (феноксиметилпеницилин, хлорпромазин). Биотрансформацията на метотрексат, леводопа, допамин в червата се дължи на ензими, секретирани от чревната флора. В чревната стена моноамините (тирамин®) се метаболизират частично от моноаминооксидазата, докато хлоропромазинът се сулфатира в чревната стена. Тези реакции се проявяват и в белите дробове (когато се прилагат чрез вдишване) и в черния дроб (когато се приемат през устата).

Черният дроб има нисък капацитет за екстракция (метаболизъм + екскреция с жлъчката) на диазепам, дигитоксин, изониазид, парацетамол, фенобарбитал, фенитоин, прокаинамид, теофилин, толбутамид, варфарин, междинно - ацетилсалицилова киселина, кодеин, хинрандол, ладо -лидобетал, високо - лидо ®, нитроглицерин, ерготамин. Ако в резултат на активен метаболизъм при първо преминаване се образуват вещества с по-ниска фармакологична активност от първоначалното лекарство, за предпочитане е парентералното приложение на такова лекарство. Пример за лекарство с висок метаболизъм при първо преминаване е нитроглицеринът, който е силно активен, когато се приема сублингвално или интравенозно, но когато се приема перорално, напълно губи ефекта си. Пропранолол има същия фармакологичен ефект, когато се прилага интравенозно в доза от 5 mg или когато се приема перорално в доза от около 100 mg. Високият метаболизъм при първо преминаване напълно изключва поглъщането на натриев хепарин или инсулинови препарати.

Микрозомално окисляване.Два микрозомни ензима са от голямо значение в реакциите на биотрансформация фаза I: NADPH-цитохром С-редуктаза и цитохром Р-450. Има повече от 50 изоензима на цитохром Р-450, които са сходни по физико-химични и каталитични свойства. По-голямата част от цитохром Р-450 в човешкото тяло се намира в чернодробните клетки. Различни лекарства се подлагат на биотрансформация с участието на различни изоензими на цитохром Р-450 (виж подробности на компактдиска в Таблица 4-1).

Активността на ензимите на микрозомално окисляване може да се промени под въздействието на някои лекарства - индуктори и инхибитори на микрозомалното окисляване(вижте компактдиска за подробности). Това обстоятелство трябва да се има предвид при предписване на няколко лекарства едновременно. Понякога има пълно насищане на определен цитохром Р-450 изоензим, което влияе върху фармакокинетиката на лекарството.

Цитохром Р-450 е в състояние да биотрансформира почти всички известни на човека химични съединения и да свързва молекулярния кислород. В резултат на реакции на биотрансформация по правило се образуват неактивни или неактивни метаболити, които бързо се екскретират от тялото.

Пушенето насърчава индуцирането на ензими от системата на цитохром Р-450, в резултат на което се ускорява метаболизмът на лекарствата, подложени на окисляване с участието на изоензима CYP1A2 (за повече подробности вижте CD). Ефектът на тютюневия дим върху активността на хепатоцитите продължава до 12 месеца след прекратяване на тютюнопушенето. При вегетарианците биотрансформацията на лекарствата се забавя. При възрастни хора и деца под 6 месеца активността на микрозомалните ензими също може да бъде намалена.

С високо съдържание на протеини в храната и интензивна физическа активност, метаболизмът се ускорява.

4.7. ОТМЕНЯНЕ НА ЛЕКАРСТВА

ОТ ТЯЛОТО

Лекарствата се екскретират от тялото както непроменени, така и под формата на метаболити. Повечето лекарства се екскретират от тялото чрез бъбреците, в по -малка степен чрез белите дробове, както и с кърмата, през потните жлези, черния дроб (хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин се отделят в жлъчката) и слюнчените жлези .

Екскрецията на лекарства чрез бъбреците става чрез следните механизми.

Гломерулна филтрация (в гломерулите на нефрони 1 всяка минута около 120 ml течност, съдържаща йони, метаболитни продукти и лекарства, се филтрира от кръвта). Главно чрез гломерулна филтрация, дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат се отстраняват от тялото. Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се определя от количеството на креатининовия клирънс. Клирънсът на лекарствата, екскретирани от тялото само чрез гломерулна филтрация, е равен на продукта на GFR от фракцията на лекарството, която е в плазмата в несвързана форма (f): C 1 = f-GFR.

Пасивна тръбна реабсорбция. От гломерулите първичната урина влиза в тубулите на нефрона, където част от течността и разтворените в нея вещества могат да се абсорбират обратно в кръвта. В този случай клирънсът на лекарството е по -малък от GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Активна секреция в бъбречните тубули (например феноксиметилпеницилин). В този случай клирънсът на лекарствата винаги е по -голям от GFR: С 1> f? SCF.

Нефронът е структурната единица на бъбрека, в която се произвежда урина.

Клинична фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3 -то издание, Rev. и добавете. / изд. В. Г. Кукес, А. К. Стародубцева. - 2012.- 840 стр.: Ил.

Възрастови етапи на промени във функциите на сензорните, двигателните и висцералните системи. Сензорни характеристики на тялото

Изберете от изброените етапи на статистическо изследване.

Глава 1. Основните етапи на формирането и развитието на неврологията в Медико-хирургическата (Военно-медицинска) академия.

Глава 13 Рационална употреба на наркотици. Етапи на рационална фармакотерапия

I. Абсорбция (абсорбция)- процесът на получаване на лекарството от мястото на въвеждането му в системната циркулация по време на интраваскуларно приложение.

Скоростта на засмукване зависи от:

1. Лекарствената форма на лекарството.

2. За степента на разтворимост в мазнини или във вода.

3. От дозата или концентрацията.

4. От пътя на приложение.

5. За интензивността на кръвоснабдяването на органи и тъкани.

Скоростта на абсорбция за per os приложение зависи от:

1. рН на околната среда в различни части на стомашно -чревния тракт.

2. Естеството и обема на стомашното съдържание.

3. От микробно замърсяване.

4. Дейности на хранителните ензими.

5. Състояние на стомашно -чревната подвижност.

6. Интервалът между приема на лекарства и приема на храна.

Процесът на абсорбция се характеризира със следните фармакокинетични параметри:

1. Бионаличност(е) - относителното количество на лекарството, което влиза в кръвта от мястото на инжектиране (%).

2. Константа на скоростта на засмукване ( K 01) е параметър, който характеризира скоростта на навлизане на лекарства от мястото на инжектиране в кръвта (h -1, min -1).

3. Период на полуабсорбция(t ½ α) - времето, необходимо за абсорбция от мястото на инжектиране в кръвта на ½ от приложената доза (h, min).

4. Време за достигане на максимална концентрация ( t max) е времето, през което се достига максималната концентрация в кръвта (h, min).

Процесите на абсорбция при деца достигат състоянието на абсорбция на лекарственото ниво при възрастни едва на тригодишна възраст. До три години абсорбцията на лекарства се намалява, главно поради липса на чревно замърсяване, както и поради липса на образуване на жлъчка. Капацитетът на абсорбция също се намалява при хора над 55 години. Те трябва да дозират лекарства, като се вземат предвид възрастовите характеристики.

II. Биотранспорт - след абсорбиране на лекарства в кръвта, те влизат в обратно взаимодействие с т.нар. транспортни протеини, които включват серумни протеини.

По -голямата част от лекарството (90%) влиза в обратими взаимодействия с човешки серумен албумин. Също така взаимодейства с глобулини, липопротеини, гликопротеини. Концентрацията на фракцията, свързана с протеините, съответства на свободната, т.е.: [С връзка] = [С свободна].

Фармакологичната активност се притежава само от свободната фракция, която не е свързана с протеини, а свързаната фракция е вид резерв на лекарството в кръвта.

Свързаната част от лекарството от транспортния протеин определя:

1. Силата на фармакологичното действие на лекарството.

2. Продължителността на действието му.

Свързващите протеини места са общи за много вещества.

Процесът на обратимо лекарствено взаимодействие с транспортни протеини се характеризира със следните фармакокинетични параметри:

1. K ass (LS + протеин) - характеризира степента на афинитет или силата на обратимото взаимодействие на лекарството със серумния протеин (mol -1).

2. N е индикатор, който показва броя на местата на фиксиране на протеинова молекула за молекула на специфично лекарство.

III. Разпределение на лекарства в тялото.

По правило лекарствата в тялото се разпределят неравномерно по органи и тъкани, като се отчита техният тропизъм (афинитет).

Следните фактори влияят върху разпределението на лекарствата в организма:

1. Степен на разтворимост в липиди.

2. Интензивност на регионално или местно кръвоснабдяване.

3. Степен на афинитет към транспортните протеини.

4. Състояние на биологични бариери (стени на капиляри, биомембрани, кръвно-мозъчни и плацентарни).

Основните места на разпространение на лекарства в тялото са:

1. Извънклетъчна течност.

2. Вътреклетъчна течност.

3. Мастна тъкан.

Настроики:

1. Обем на разпределение (Vd) - степента на поемане на лекарството от тъканите от кръвта (l, ml).

IV ... Биотрансформация.

Един от централните етапи на фармакокинетиката и основният начин за детоксикация (неутрализация) на лекарства в организма.

В биотрансформацията участват:

5. Плацента

Биотрансформацията се извършва на 2 фази.

Реакции от фаза 1:

Хидроксилиране, редокс реакции, дезаминиране, деалкилиране и др. По време на реакциите на тази фаза структурата на лекарствената молекула се променя, така че тя става по -хидрофилна. Това позволява по -лесното отделяне от тялото с урината.

Реакциите от фаза I се провеждат с помощта на ензими от ендоплазмения ретикулум (микрозомални или ензими от монооксигеназната система, основният от които е цитохром Р450). Лекарствата могат или да увеличат, или да намалят активността на този ензим. Лекарствата, преминали първата фаза, са структурно подготвени за реакциите на втората фаза.

В хода на реакциите на фаза II се образуват конюгати или сдвоени съединения на лекарството с едно от ендогенните вещества (например с глюкуронова киселина, глутатион, глицин). Образуването на конюгати става по време на каталитичната активност на един от едноименните ензими, например (лекарство + глюкуронова киселина - образувано от глюкуронид трансфераза). Получените конюгати са фармакологично неактивни вещества и лесно се екскретират от тялото с една от екскрециите. Въпреки това, не цялата от приложената доза лекарство претърпява биотрансформация, част от нея се екскретира непроменена.

Публикувана дата: 2014-11-24 | Преглеждания: 2937 | Нарушение на авторски права

| | | 4 |