Лекарството се въвежда в тялото, за да осигури някакъв терапевтичен ефект. Въпреки това, тялото също оказва влияние върху лекарството и в резултат на това то може или не може да влезе в определени части на тялото, да премине или да не премине определени бариери, да промени или поддържа химическата си структура и да напусне тялото по определени начини. Всички етапи на движение на лекарството през тялото и процесите, протичащи с лекарството в тялото, са предмет на изследване в специален раздел на фармакологията, който се нарича фармакокинетика.

Има четири основни етапа фармакокинетикалекарства - абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция.

Всмукване- процесът на постъпване на лекарството отвън в кръвния поток. Абсорбцията на лекарства може да се случи от всички повърхности на тялото – кожа, лигавици, от повърхността на белите дробове; когато се приемат през устата, лекарствата от стомашно-чревния тракт навлизат в кръвта, използвайки механизмите на абсорбция на хранителни вещества. Трябва да се каже, че лекарствата се абсорбират най-добре в стомашно-чревния тракт, които имат добра разтворимост в мазнини (липофилни агенти) и имат ниско молекулно тегло. Лекарства с високо молекулно тегло и вещества, неразтворими в мазнини, практически не се абсорбират в стомашно-чревния тракт и следователно трябва да се прилагат по други начини, например чрез инжектиране.

След като лекарството навлезе в кръвта, започва следващият етап - разпределение... Това е процес на проникване на лекарство от кръвта в органи и тъкани, където най-често се намират клетъчните мишени на тяхното действие. Разпределението на дадено вещество е толкова по-бързо и по-лесно, колкото е по-разтворимо в мазнини, както и на етапа на усвояване, и толкова по-ниско е молекулното му тегло. В повечето случаи обаче разпределението на лекарството между органите и тъканите на тялото е неравномерно: повече лекарство попада в някои тъкани и по-малко в други. Има няколко причини за това, една от които е наличието на така наречените тъканни бариери в тялото. Тъканните бариери предпазват от навлизане на чужди вещества (включително лекарства) в определени тъкани, като ги предпазват от увреждане на тъканите. Най-важни са кръвно-мозъчната бариера, която предотвратява навлизането на лекарства в централната нервна система (ЦНС), и хематоплацентарната бариера, която предпазва плода в матката на бременна жена. Тъканните бариери, разбира се, не са напълно непроницаеми за всички лекарства (в противен случай нямаше да имаме лекарства, които засягат централната нервна система), но те значително променят модела на разпространение на много химикали.

Следващият етап от фармакокинетиката е метаболизъм, тоест модификация на химичната структура на лекарството. Основният орган, където се метаболизират лекарствата, е черният дроб. В черния дроб, в резултат на метаболизма, лекарственото вещество в повечето случаи се превръща от биологично активно в биологично неактивно съединение. По този начин черният дроб има антитоксични свойства срещу всички чужди и вредни вещества, включително лекарства. Въпреки това, в някои случаи се случва обратният процес: лекарството се превръща от неактивно „пролекарство“ в биологично активно лекарство. Някои лекарства изобщо не се метаболизират в тялото и го оставят непроменени.

Последният етап на фармакокинетиката - екскреция... Лекарството и неговите метаболитни продукти могат да се екскретират по различни начини: през кожата, лигавиците, белите дробове, червата. Въпреки това, основният път за елиминиране на по-голямата част от лекарствата е през бъбреците с урината. Важно е да се отбележи, че в повечето случаи лекарството се приготвя за екскреция с урината: по време на метаболизма в черния дроб той не само губи биологичната си активност, но и се превръща от мастноразтворимо вещество във водоразтворимо.

По този начин лекарството преминава през цялото тяло, преди да го напусне под формата на метаболити или непроменено. Интензивността на етапите на фармакокинетиката се отразява в концентрацията и продължителността на активното съединение в кръвта, а това от своя страна определя силата на фармакологичния ефект на лекарството. На практика, за да се оцени ефективността и безопасността на лекарството, е важно да се определят редица фармакокинетични параметри: скоростта на нарастване на количеството на лекарството в кръвта, времето за достигане на максималната концентрация, продължителността на поддържане на терапевтичната концентрация в кръвта, концентрацията на лекарството и неговите метаболити в урината, изпражненията, слюнката и други секрети и др. .d. Това се прави от специалисти - клинични фармаколози, които са призовани да помогнат на лекуващите лекари да изберат оптималната тактика на фармакотерапия за конкретен пациент.

Комплект за първа помощ

Съставът на комплектите за първа помощ се различава за различните области на приложение, но има общи принципи за попълване. Съставът обикновено включва:

• Комплект за лечение на рани и спиране на кървенето: бинтове, пластири, турникети;
• Антисептици (алкохолни разтвори на йод, брилянтно зелено, 3% разтвор на водороден свръххидрат, калиев перманганат (известен също като калиев перманганат или "калиев перманганат"), хлорхексидин и др.)
• Аналгетици и други подобни: Метамизол (известен още като аналгин), цитрамон, ацетилсалицилова киселина или аспирин, папаверин.
• Общи антибиотици (ампицилин, стрептоцид).
• Нитроглицерин и/или валидол, техните аналози или производни.
• Антихистамини (антиалергични) лекарства (дифенхидрамин (известен също като дифенхидрамин) и/или супрастин).
• Антиспазматични лекарства (например Drotaverin (No-shpa)).
• амоняк
• Борна киселина и натриев бикарбонат (известен също като сода за хляб)
• Инструмент: ножици, хирургически ръкавици, шпатула или лъжица, мерителна чаша и др.
• Средства за детоксикация: активен въглен или бели въглища, калиев перманганат.

Също така индивидуалните комплекти за първа помощ могат да включват:

• Средства за извършване на вентилация на белите дробове.
• Антишокови комплекти.
• Средства за дезинфекция (хлориране) на вода.
• Антидоти и стимуланти.

Маркиране

Знак за първа помощ

Комплектът за първа помощ трябва да бъде поставен в калъф с твърди стени, за да се предотврати повреда на стъклените контейнери за лекарства. Комплектът за първа помощ трябва да бъде маркиран с отличителен знак, за да се улесни намирането на чантата, ако е необходимо. Като такъв знак може да се използва червен кръст на бял фон, бял кръст на зелен фон и други.

43 ВЪПРОС Техника за измерване на кръвно налягане и пулс.

Измерването на кръвното налягане се извършва с помощта на специално устройство - сфигмоманометър или, както още се нарича, тонометър. Устройството се състои директно от сфигмоманометър, който служи за притискане на брахиалната артерия и регистрира нивото на налягане, и фонендоскоп, който слуша тоновете на артериалната пулсация. За да се измери кръвното налягане, е необходимо маншетът на тонометъра да се увие около рамото на пациента (тоест няколко сантиметра над лакътя). По-нататък в областта на кубиталната ямка главата на фонендоскопа се прилага леко навътре. След това в маншета се изпомпва круша. Това свива брахиалната артерия. Обикновено е достатъчно да се повиши налягането в маншета до 160 - 180 mm Hg, но понякога е необходимо да се повиши нивото на налягането и по-високо, ако налягането се измерва при пациент, страдащ от хипертония. След достигане на определено ниво на кръвно налягане, въздухът от маншета постепенно се освобождава с помощта на клапа. В същото време се слушат пулсационните тонове на брахиалната артерия. Веднага след като във фонендоскопа се появят артериални пулсации, това ниво на кръвно налягане се счита за горно (систолно кръвно налягане). Освен това въздухът продължава да се освобождава и тоновете постепенно отслабват. Веднага след като пулсацията престане да се чува, това ниво на кръвно налягане се счита за по-ниско (диастолично).

Освен това е възможно да се измерва кръвното налягане без фонендоскоп. Вместо това кръвното налягане се измерва чрез появата и изчезването на пулса на китката. Днес има електронни устройства за измерване на кръвното налягане.

Понякога трябва да измервате кръвното налягане на двете ръце, тъй като то може да бъде различно. Измерването на налягането трябва да се извършва в спокойна среда, докато пациентът трябва да седи тихо.

Сърдечната честота обикновено се измерва на китката (карпална артерия), шията (сънна артерия), слепоочието (темпорална артерия) или от лявата страна на гръдния кош. За да изчисли сърдечната честота с помощта на този метод, човек трябва да усети пулса в някоя от посочените точки и да включи хронометъра директно по време на сърдечния ритъм. След това започваме да броим следващите удари и спираме хронометъра при такт 15. Да приемем, че в рамките на 15 удара са изминали 20,3 секунди. Тогава броят на ударите в минута ще бъде: (15 / 20,3) x 60 = 44 удара в минута.

• 1) Въвеждане на лекарство в тялото;
• 2) Освобождаване на лекарствена субстанция от дозирана форма;
• 3) Действие и проникване на лекарственото вещество през биологични мембрани в съдовото легло и тъканите;
• 4) Разпределение на лекарственото вещество в биологични течности на органи и тъкани;
• 5) Бионаличност;
• 6) Биотрансформация;
• 7) Екскреция на лекарството и метаболитите.

Абсорбцията е процесът на получаване на лекарство от мястото на инжектиране в кръвния поток. Независимо от начина на приложение, скоростта на абсорбция на лекарството се определя от три фактора:

• а) лекарствена форма (таблетки, супозитории, аерозоли);
• б) разтворимост в тъканите;
• в) приток на кръв на мястото на инжектиране.

Има няколко последователни етапа на абсорбция на лекарството през биологични бариери:

• 1) Пасивна дифузия. По този начин проникват лекарства, които са лесно разтворими в липиди. Скоростта на абсорбция се определя от разликата в концентрацията му от външната и вътрешната страна на мембраната;
• 2) Активен транспорт. В този случай движението на веществата през мембраните става с помощта на транспортни системи, съдържащи се в самите мембрани;
• 3) Филтриране. Благодарение на филтрирането, лекарствата проникват през порите на мембраните (вода, някои йони и малки хидрофилни молекули на лекарствата). Скоростта на филтриране зависи от хидростатичното и осмотичното налягане;
• 4) Пиноцитоза. Транспортният процес се осъществява чрез образуването на специални мехурчета от структурите на клетъчните мембрани, в които са затворени частици от лекарствено вещество. Мехурчетата се придвижват към противоположната страна на мембраната и освобождават съдържанието си.

Разпределение. След като се въведе в кръвния поток, лекарството се разпределя във всички тъкани на тялото. Разпределението на лекарственото вещество се определя от неговата липидна разтворимост, качеството на комуникация с протеините на кръвната плазма, интензивността на регионалния кръвен поток и други фактори.

Значителна част от лекарството за първи път след абсорбцията навлиза в онези органи и тъкани, които се снабдяват най-активно с кръв (сърце, черен дроб, бели дробове, бъбреци).

Много природни вещества циркулират в плазмата отчасти в свободна форма и отчасти в свързано състояние с плазмените протеини. Лекарствата също циркулират както свързани, така и свободни. Важно е само свободната, несвързана фракция на лекарството да е фармакологично активна, докато свързаната с протеин е биологично неактивно съединение. Комбинацията и разпадането на комплекса на лекарството с плазмения протеин обикновено са бързи.

Метаболизмът (биотрансформация) е комплекс от физикохимични и биохимични трансформации, през които преминават лечебните вещества в организма. В резултат на това се образуват метаболити (водоразтворими вещества), които лесно се отделят от тялото.

В резултат на биотрансформацията веществата придобиват голям заряд (стават по-полярни) и в резултат на това стават по-хидрофилни, т.е. разтворими във вода. Такава промяна в химическата структура води до промяна във фармакологичните свойства (като правило намаляване на активността), скоростта на екскреция от тялото.

Това се случва по два основни начина:

• а) намаляване на разтворимостта на лекарствата в мазнини и
• б) намаляване на тяхната биологична активност.

Метаболитни етапи:

• 1. Хидроксилиране.
• 2. Диметилиране.
• 3. Окисление.
• 4. Образуване на сулфоксиди.

Има два вида метаболизъм на лекарствата в тялото:

Несинтетиченреакции на лекарствения метаболизъм, осъществявани от ензими. Несинтетичните реакции включват окисляване, редукция и хидролиза. Те се разделят на ензимно-катализирани клетъчни лизозоми (микрозомни) и катализирани от ензими с друга локализация (немикрозомни).

Синтетиченреакции, които се осъществяват с помощта на ендогенни субстрати. Тези реакции се основават на конюгирането на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, глицин, сулфати, вода и др.).

Биотрансформацията на лекарства се извършва главно в черния дроб, но се извършва и в кръвната плазма и други тъкани. Интензивни и многобройни метаболитни реакции протичат вече в чревната стена.

Биотрансформацията се влияе от чернодробно заболяване, диета, полови характеристики, възраст и редица други фактори. При увреждане на черния дроб токсичният ефект на много лекарствени вещества върху централната нервна система се увеличава и честотата на енцефалопатия се увеличава рязко. В зависимост от тежестта на чернодробното заболяване, някои лекарства се използват с повишено внимание или са напълно противопоказани (барбитурати, наркотични аналгетици, фенотиазини, андрогенни стероиди и др.).

Клиничните наблюдения показват, че ефективността и поносимостта на едни и същи лекарствени вещества при различни животни не са еднакви. Тези различия се определят от генетични фактори, които определят процесите на метаболизъм, рецепция, имунен отговор и др. Изучаването на генетичната основа на чувствителността на организма към лекарствени вещества е предмет на фармакогенетиката. Това най-често се проявява с липсата на ензими, които катализират биотрансформацията на лекарствата. Атипични реакции могат да възникнат и при наследствени метаболитни нарушения.

Ензимният синтез е под строг генетичен контрол. С мутацията на съответните гени възникват наследствени нарушения на структурата и свойствата на ензимите - ферментопатия. В зависимост от естеството на генната мутация се променя скоростта на ензимния синтез или се синтезира атипичен ензим.

Елиминиране. Има няколко начина за екскреция (извеждане) на лекарствени вещества и техните метаболити от тялото: с изпражнения, урина, издишван въздух, слюнка, пот, слъзни и млечни жлези.

Елиминиране от бъбреците. Екскрецията на лекарства и техните метаболити от бъбреците се извършва с участието на няколко физиологични процеса:

Гломерулна филтрация. Скоростта, с която веществото преминава в гломерулния филтрат, зависи от концентрацията му в плазмата, HMM и заряда. Веществата с ГММ над 50 000 не влизат в гломерулния филтрат, а с ГММ по-малък от 10 000 (тоест почти по-голямата част от лекарствените вещества) се филтрират в бъбречните гломерули.

Екскреция в бъбречните тубули. Важен механизъм на бъбречната екскреторна функция е способността на клетките на проксималните бъбречни тубули да пренасят активно заредени (катиони и аниони) молекули от плазмата в тубулната течност.

Бъбречна тубулна реабсорбция. В гломерулния филтрат концентрацията на лекарствените вещества е същата като в плазмата, но докато се движи по нефрона, тя се концентрира с увеличаване на градиента на концентрация, следователно концентрацията на лекарството във филтрата надвишава концентрацията му в кръвта, преминаваща през нефрона.

Елиминиране през червата.

След приемане на лекарството вътре за системно действие, част от него, без да се абсорбира, може да се отдели с изпражнения. Понякога се приемат през устата лекарства, които не са специално предназначени за абсорбция в червата (например неомицин). Под въздействието на ензими и бактериална микрофлора на стомашно-чревния тракт лекарствата могат да се превърнат в други съединения, които отново да се доставят в черния дроб, където се осъществява нов цикъл.

Най-важните механизми, допринасящи за активния транспорт на лекарството в червата, включват жлъчна екскреция (чрез черния дроб). От черния дроб, с помощта на активни транспортни системи, лекарствените вещества под формата на метаболити или, без да се променят, навлизат в жлъчката, след това в червата, където се отделят с изпражненията.

Степента на екскреция на лекарствените вещества от черния дроб трябва да се има предвид при лечението на пациенти, страдащи от чернодробни заболявания и възпалителни заболявания на жлъчните пътища.

Елиминиране през белите дробове. Белите дробове са основният път на приложение и елиминиране на летливите анестетици. В други случаи на лекарствена терапия ролята им за елиминиране е малка.

Елиминиране на лечебни вещества с мляко. Лекарствените вещества, съдържащи се в плазмата на кърмещи животни, се екскретират в млякото; количествата им в него са твърде малки, за да повлияят значително на тяхното елиминиране. Понякога обаче лекарствата, които влизат в тялото на бебето, могат да окажат значително влияние върху него (хипнотици, аналгетици и др.).

Клирънсът ви позволява да определите елиминирането на лекарството от тялото. Терминът "бъбречен креатининов клирънс" определя екскрецията на ендогенен креатинин от плазмата. Повечето лекарства се елиминират през бъбреците или черния дроб. В тази връзка общият телесен клирънс е сумата от чернодробния и бъбречния клирънс, а чернодробният клирънс се изчислява чрез изваждане на стойността на бъбречния клирънс от общия телесен клирънс (хипнотици, аналгетици и др.).

Проявата на фармакологичните ефекти на лекарствата е резултат от сложни процеси на тяхното взаимодействие със системите на тялото. От момента на навлизане на лекарството в тялото и до развитието на съответните фармакологични ефекти се разграничават три последващи фази или етапи.

1. Фармацевтични- свързани със създаването на дозирани форми, най-добрите от гледна точка на максималното и по-бързо постъпване на активното вещество във вътрешната среда на тялото.

2. Фармакокинетични- свързани с движението на лекарствата в организма, техния метаболизъм и екскреция.

3. Фармакодинамични- действително свързани вече с взаимодействието на лекарствено вещество с биологични структури, които осигуряват специфичен фармакологичен ефект.

Фармакокинетика- Това е раздел от фармакологията, който изучава движението (кинетиката) на лекарствените вещества във вътрешните среди на тялото.

Основните етапи на фармакокинетиката:

Абсорбция на лекарствени вещества от мястото на въвеждането им в тялото.

Разпределение на лекарствените вещества и концентрацията им в тъканите и органите, свързването им с кръвта и тъканните протеини.

Биотрансформация на лекарствени вещества в организма или техният метаболизъм.

Елиминиране и отделяне на лечебни вещества от тялото, т.е. тяхното неутрализиране и екскреция.

8.1. Абсорбция на лекарствени вещества

Терминът "абсорбция" означава процеса на навлизане на лекарственото вещество от мястото на въвеждането му в кръвта. Абсорбцията или усвояването на лекарства зависи от много фактори. Това е на първо място начинът на приложение, разтворимостта на лекарството, естеството на дозираната форма, интензивността на кръвния поток на мястото на инжектиране и т.н. кръв. Въпреки това, при всеки начин на приложение, лекарството трябва да премине през редица биологични мембрани, за да достигне мястото на действие. Биологичните мембрани в тялото са доста разнообразни. Въпреки това, според A. Albert (1989), всички мембрани могат да бъдат разделени на четири типа.

Мембрани от първия типса най-често срещаните. Те представляват двоен слой фосфолипиди, от двете страни на който има по един слой протеинови молекули. Дебелината на такава мембрана е около 5 nm. Транспортирането на вещества през мембрани от първия тип се осъществява чрез проста дифузия. Транспортирането става без консумация на енергия, поради разликата в концентрациите от двете страни на мембраната. Веществата, които са лесно разтворими в мазнини, дифундират през такива мембрани най-лесно. Транспортирането на вещества през мембрани от този тип е силно повлияно от степента на йонизация на веществото: колкото по-висока е степента на йонизация, толкова по-лош е транспортът. Степента на дисоциация на веществото се определя от неговата константа на дисоциация pKa. То е равно на стойността на рН на средата, при която 50% от молекулите се дисоциират.

Мембрани от втория типсе различават от мембраните на първата по наличието на специални носители в тях, които осигуряват улеснена дифузия. Векторите са силно специфични. Улеснената дифузия се осъществява без консумация на енергия. По този начин проникват холин, много аминокиселини, пуринови и пирамидинови основи и някои други съединения.

Мембрани от трети тип,най-сложният от всички, способен да пренася вещества срещу градиент на концентрация. Тази транспортна система изисква консумация на енергия. Тези мембрани транспортират K + и Na + йони в клетките на бозайниците. Такива мембрани осъществяват абсорбцията и освобождаването на йонизирани и нейонизирани вещества в бъбречните тубули, с помощта на такива мембрани йодът се натрупва в щитовидната жлеза. Често тези мембрани са вградени в мембрани тип 1.

Мембрани от четвърти типсе различават от тези от първия тип по наличието на пори, през които могат да се филтрират определени вещества. Такива мембрани се намират например в бъбречните гломерули. Размерите на тези пори са около 3 nm. Процесът на филтриране протича без консумация на енергия.

Пиноцитоза.Специален начин на транспортиране през мембраните е пиноцитозата. В този случай настъпва инвагинация (прибиране) на мембраната в клетката, последвано от образуване на везикула (везикула). Тази везикула е пълна с междуклетъчна течност с молекули в нея; вещества, включително големи. Мехурчето мигрира през цитоплазмата към противоположната клетъчна стена и по подобен механизъм съдържанието на кутикулата се екскретира в междуклетъчното пространство. Понякога везикулата се разпада под въздействието на лизозомни ензими, а големите молекули се разпадат на своите субединици (монозахариди, аминокиселини, мастни киселини) и се използват от клетката като енергиен източник. Пиноцитозата възниква с разхода на енергия.

По този начин всички видове транспорт на вещества, включително медицински, през биологичните мембрани могат да бъдат разделени на два вида:

пасивен транспорт;

активен транспорт.

Пасивните начини на транспортиране на вещества през биологичните мембрани включват:

дифузия;

улеснена дифузия;

филтриране.

Тези видове транспорт се характеризират с:

преместване на молекули на вещество от област с относително висока концентрация в област с относително ниска концентрация;

скоростта на транспортиране е пропорционална на градиента на концентрация от двете страни на мембраната;

транспортът спира, когато концентрациите от двете страни на мембраната са равни;

пасивният транспорт се извършва без консумация на енергия.

Активните видове транспорт включват:

активен транспорт с участието на протеини носители;

пиноцитоза.

Активният транспорт осигурява преди всичко пренос на хидрофилни полярни молекули (глюкоза, аминокиселини) и редица йони (натрий, калий, магнезий, калций) през мембраните. За краткост такива системи често се наричат ​​помпи, като натриево-калиева помпа.

Активните видове транспорт на вещества през мембраните се характеризират с:

възможността за прехвърляне на вещества срещу градиент на концентрация;

активните начини на транспорт идват с разхода на енергия, която се получава поради метаболизма на клетката.

Основното място на абсорбция на лекарства, когато се приемат през устата, е лигавицата на тънките черва. Основният механизъм на абсорбция в тънките черва е дифузията. Филтрирането е практически без значение, а активният транспорт играе второстепенна роля.

Всички лекарствени вещества, приемани през устата, се метаболизират в стомашно-чревния тракт, а след това и в черния дроб. Този тип метаболизъм се нарича пресистемен метаболизъм, т.е. метаболизъм преди веществата да попаднат в системното кръвообращение.

Индикаторът, характеризиращ процеса на усвояване, е скоростната константа на поглъщане K VS или константата на абсорбция K a. Тази стойност е постоянна за дадено лекарство за даден начин на приложение и показва каква част или пропорция от веществото се абсорбира за единица време: Тази стойност има измерение, обратно на времето, и се изразява в часове или минути минус първа степен .

Кинетиката на лекарството в кръвта е един от основните въпроси на фармакокинетиката, тъй като ефектът на лекарството в много случаи зависи от концентрацията на лекарството в кръвта. Това се отнася например за лекарствата за химиотерапия. В този случай дори е възможно да се установи минималната терапевтична концентрация на лекарството в кръвта.

Основните понятия, които характеризират концентрацията на лекарствено вещество в кръвта, са:

Максималната концентрация на лекарството в кръвта е C max и се изразява в μg / ml или mg / l.

Времето за достигане на максималната концентрация на лекарството в кръвта T max - изразено в часове или минути.

Време (период) на полуживота на лекарството от кръвта. Тази стойност е обозначена като T 50% или T 1/2.

Този индикатор показва намаляване на максималната концентрация на лекарството в кръвта с 50%. Полуживотът на различните лекарства може да бъде много различен. Например: полуживотът на новокаин = 0,1 часа, норсулфазол = 4 часа, карбамазепин = 12 - 20 часа, сулфодиметоксин = 20 - 48 часа. След като се абсорбира в кръвта, лекарственото вещество е частично в свободно състояние и частично се свързва с протеини, главно с кръвен албумин. Частта от лекарството, която се е свързала с кръвните протеини, като правило, губи своята биологична активност. Следователно ефектът на лекарствата най-често корелира не с общото количество на лекарството в кръвта, а с количеството свободно лекарство. Това е особено изразено за лекарства, които се свързват добре с кръвните протеини. Например хинидинът се свързва с кръвните протеини със 70-80% и за него има ясна връзка между нивото на свободния кръвен продукт и ефекта му върху електрокардиограмата. Въпреки това, за лекарства, които се свързват слабо с протеини (например новокаин, който се свързва с 15% или дигоксин - с 10%), интензивността на ефекта е задоволително свързана с общото количество на лекарството. Свързването на лекарствата с кръвните протеини е обратим процес и когато свободната част от лекарството се екскретира, метаболизира или улавя от тъканите, тогава комплексът протеин-лекарство се дисоциира и концентрацията на свободното лекарство в кръвта се увеличава. Обикновено концентрациите на лекарството, които се появяват в кръвта при терапевтични дози, не насищат кръвните протеини. Тази ситуация обаче може да възникне, когато се използват много големи дози, например, когато пеницилинът се прилага в десетки милиони единици. За някои лекарства границата на насищане на кръвните протеини може да бъде доста ниска, например валпроева киселина може да осигури насищане на кръвни протеини в терапевтични дози. Насищането на кръвни протеини е сериозна опасност, тъй като при насищане с кръвни протеини следващата доза от лекарството ще предизвика рязко повишаване на концентрацията на свободното лекарство в кръвта, което може да причини странични и токсични ефекти.

Има някои разлики в свързването на лекарствата с кръвните протеини поради видове, индивидуални и възрастови различия.

Свързването на лекарствата с кръвните протеини е от голямо значение за фармакотерапията:

1. Комплексът протеин-лекарство е депо, откъдето се попълва нивото на свободното лекарство в кръвта.

2. Протеинов комплекс – лекарството не се екскретира от бъбреците чрез филтриране. Лечебните вещества, които се свързват добре с протеините, са в кръвта за по-дълго време.

3. При комбинираната терапия трябва да се има предвид свързването на лекарствата с протеините. Това е особено важно, когато комбинираните лекарства имат еднакви места на свързване в протеиновите молекули. В този случай е възможно изместването на едно лекарство от друго. Например, бутадионът, когато се използва заедно с индиректни антикоагуланти, е в състояние да измести антикоагулантите от връзката с протеините, което води до рязко увеличаване на свободната фракция на тези лекарства в кръвта, което може да причини рязко намаляване на съсирването на кръвта. Антикоагулантите от своя страна могат да изместят сулфонамидите от връзката с кръвните протеини, увеличавайки техния антимикробен ефект и токсичност. Едновременното назначаване на антимикробни и антидиабетни сулфонамиди може да доведе до изместване на антидиабетните сулфонамиди от връзката с протеини и да причини хипогликемия.

Глава 4. КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Глава 4. КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Невъзможно е да се отговори на въпроса как лекарството ще действа върху човешкото тяло без информация за това как това лекарство се абсорбира от тялото, разпределя се в органи и тъкани и впоследствие се унищожава и отделя. Тежестта и продължителността на лекарствения ефект зависи от всеки един от тези процеси, освен това прекомерното му натрупване може да бъде причина за НЛР.

Има ясна връзка между концентрацията на лекарството в кръвта, други тъкани на тялото и неговия ефект. За повечето лекарства т.нар терапевтична концентрация,при които лекарството има оптимален терапевтичен ефект. В средата на ХХ век. стана възможно да се измери концентрацията на лекарства в кръвта на пациента. Това ви позволява да изберете оптималната индивидуална доза и да избегнете нежелани (токсични) ефекти, свързани с прекомерно натрупване на лекарството в тялото.

Изучаването на процесите, които протичат с лекарството в тялото на пациента е клинична фармакокинетика(от гръцки. фармакон- лекарствено вещество и кинеин- движение) - раздел от клиничната фармакология, който изучава пътищата на приемане, биотрансформация, комуникация с протеини на плазмата и други тъкани на тялото, разпределение и екскреция на лекарства.

4.1. ОСНОВНИ ФАРМАКОКИНЕТИЧНИ ПАРАМЕТРИ

Обикновено е невъзможно да се измери концентрацията на лекарства директно в тъканта на органа (например антиаритмично лекарство в сърдечния мускул или диуретик в бъбречната тъкан) при хора. Въпреки това, знаейки концентрацията на лекарството в кръвта, е възможно да се предвиди с висока точност неговата концентрация директно в областта на рецепторите. Ето защо клиничната фармакокинетика изследва основно концентрацията на лекарства в кръвната плазма, въпреки че понякога се определя концентрацията на лекарства и в други течности на органите.

низъм, например в урината или храчките. Възможно е да се определи концентрацията на лекарства в кръвната плазма с помощта на течна или газо-течна хроматография, радиоимунологичен, ензимен или спектрофотометричен анализ. След серия от измервания на концентрацията на лекарства в кръвната плазма на редовни интервали, можете да изградите графика "концентрация - време", наречена фармакокинетична крива.

Лекарствата, които влизат в човешкото тяло, са изложени на абсорбция(проникват от лумена на стомашно-чревния тракт в кръвта), след това се разпределят в тялото, попадайки в различни органи и тъкани, разрушават се под въздействието на специализирани ензими (метаболизъм)и се екскретират непроменени или като метаболити (екскреция).На тази основа се разграничават фазите на абсорбция, разпределение и екскреция, въпреки че обикновено тези три процеса протичат почти едновременно: веднага щом попадне в тялото, част от лекарството незабавно се метаболизира и екскретира.

В повечето случаи скоростта на всички тези процеси е пропорционална на концентрацията на лекарството, например колкото по-висока е дозата на приетото лекарство, толкова по-бързо се увеличава концентрацията му в кръвната плазма (фиг. 4-1). Скоростта на метаболизма и екскрецията също зависи от концентрацията на лекарството. Процесите на усвояване, разпределение и отделяне се подчиняват законът на действащите маси,според който скоростта на химична реакция или процес е пропорционална на масата на реагиращите вещества.

Ориз. 4-1.Форми на фармакокинетични криви при вътрешен прием на лекарството

КЛИНИЧНА ФАРМАКОКИНЕТИКА

Наричат ​​се процеси, чиято скорост е пропорционална на концентрацията процеси от първи ред.В този случай скоростта на елиминиране на лекарството е пропорционална на неговата концентрация и съответства на кинетика от първи порядък.Повечето лекарства се подчиняват на законите на кинетиката от първи ред. Скоростта на процесите (метаболизъм или елиминиране) не е постоянна във времето, а е пропорционална на концентрацията на лекарството, а графиката "концентрация - време" е крива: колкото по-висока е концентрацията на лекарството, толкова по-бърз е неговият метаболизъм и екскреция от тяло (фиг. 4-2).

Ориз. 4-2.Фармакокинетична крива (кинетика от първи ред)

Ако лекарството се подчинява на законите на кинетиката от първи ред, с увеличаване на дозата му (например 2 пъти), настъпва пропорционално увеличение на концентрацията на лекарството в плазмата и периодът от време, през който концентрацията на лекарството намалява наполовина (период на полуразпад) е постоянна стойност.

Ако скоростта на елиминиране не зависи от концентрацията на лекарството (например скоростта на метаболизма на лекарството е ограничена от количеството ензим, участващ в този процес), тогава елиминирането се извършва в съответствие с кинетика от нулев порядък(кинетика на насищане). В този случай скоростта на елиминиране на лекарството е постоянна, а графиката "концентрация - време" е права линия. Кинетиката от нулев порядък е характерна за алкохола, фенитоина и нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) във високи дози. Така че етанол

(алкохолът) в човешкото тяло се трансформира в ацеталдехид с участието на дехидрогеназите. Този процес протича в съответствие с кинетиката от първи ред. Въпреки това, ако концентрацията на етанол в кръвта надвиши 100 mg / L, настъпва насищане на ензима и скоростта на метаболизма му вече не се променя с увеличаване на концентрацията в кръвта. По този начин, при високи концентрации на алкохол, неговото елиминиране подлежи на кинетика от нулев порядък.

Кинетичният ред е връзката между скоростта на елиминиране и концентрацията на лекарството. При кинетика от нулев порядък едно и също количество от лекарството се екскретира от тялото на равни интервали (например 20 mg на час), а при кинетика от първи порядък, същата пропорция от лекарството (например 20% всеки час).

След еднократно интравенозно инжектиране на лекарството концентрацията му в кръвта бързо (в рамките на няколко секунди) се увеличава. След това концентрацията бързо намалява чрез преразпределение на лекарствата в тъканите и телесните течности (фаза на разпределение), което се заменя с по-бавно намаляване на концентрацията по време на екскреция на лекарството (фаза на елиминиране) (фиг. 4-3).

Ориз. 4-3.Динамика на концентрацията на лекарството в кръвта след интравенозно приложение

За анализ на характеристиките на фармакокинетиката се използва условен модел, в който организмът е представен като камера. Лекарството влиза в тази камера (равномерно разпределено по целия й обем) и след това постепенно се изтегля според законите на кинетиката

първа поръчка. Концепцията за камера е условна, тъй като зад нея няма анатомично ограничено пространство. В някои случаи за фармакокинетични изчисления се използват многокамерни модели. В този случай кръвната плазма и органите с добро кръвоснабдяване (сърце, бели дробове, черен дроб, бъбреци, жлези с вътрешна секреция) се вземат за централната (обикновено по-малка) камера, а органи и тъкани (мускули, кожа, мастна тъкан) с ниско скоростта на кръвния поток се вземат за периферната камера.

При еднокамерен модел, след въвеждането на лекарство, неговото елиминиране започва по законите на кинетиката от първи ред. Намаляване на концентрацията на лекарството с 50% се случва за равни периоди от време, т.нар полуживот на лекарствата в плазмата(T 1/2) (фиг. 4-4). Полуживотът на лекарството е най-важният от математическите параметри, използвани за описване на фармакокинетиката и изчисляване на концентрацията на лекарството.

Ориз. 4-4.Полуживот

Малко по-различна картина се наблюдава при продължителна интравенозна инфузия или след многократно предписване на лекарства (както интравенозно, така и вътрешно). В този случай концентрацията на лекарството нараства линейно при продължителна инфузия (фиг. 4-5) или рязко при многократни приложения (фиг. 4-6). Концентрацията на лекарствата се увеличава до достигане на равновесие между приема на лекарството и скоростта на неговото елиминиране. Това състояние (влизането на лекарството в тялото е равно на неговото елиминиране) се нарича равновесие. При предписване на лекарството под формата на отделни

Колебанията в концентрацията на дозата остават в равновесие, но средната концентрация остава непроменена.

Ориз. 4-5.Плазмена концентрация на лекарството по време на продължителна инфузия

Ориз. 4-6.Постигане на равновесна концентрация на лекарства с многократно приложение

Необходими са около пет полувремена на елиминиране, за да се достигне равновесна концентрация. Времето за достигане на равновесната концентрация зависи само от стойността на T 1/2 и не зависи нито от дозата на лекарството, нито от честотата на неговото приложение. Когато се използват различни дози от едно и също лекарство, балансът

се случва по едно и също време, въпреки че равновесните концентрации се различават.

Равновесната концентрация на лекарствата е от голямо практическо значение, тя осигурява постоянството на фармакологичния ефект на лекарствата. Познавайки стойността на T 1/2, е възможно не само да се изчисли времето за настъпване на равновесно състояние, но и да се предвиди намаляване на концентрацията на лекарството в плазмата след прекратяване на приложението му. Лекарствата с нисък T 1/2 (няколко минути) имат висока контролируемост: вече 10 минути след прекратяване на добутамин или лидокаин, тяхната плазмена концентрация става незначителна и ефектът спира. Очевидно тези лекарства могат да се предписват само като непрекъснати интравенозни вливания. Лекарствата с дълъг полуживот (фенобарбитал - 85 часа, дигитоксин - 150 часа, амиодарон - 700 часа) запазват ефекта си дори няколко дни след спиране на приложението, което трябва да се има предвид при предписването им. По-специално, след премахването на барбитуратите или бензодиазепините, намаляването на вниманието и сънливостта продължават няколко дни, съответно през този период пациентите трябва да откажат да шофират кола и да извършват работа, която изисква повишено внимание.

Ако след достигане на равновесно състояние е необходимо да се увеличи или намали дозата на лекарствата, балансът се нарушава. Концентрацията на лекарството в плазмата се променя (намалява или се увеличава), докато се достигне отново равновесие, но при различно ниво на концентрация. Постигането на ново равновесие също изисква време, равно на пет полуживота на лекарството. Естествено, бърза реакция на тялото на пациента към увеличаване или намаляване на дозата е възможна само при кратък полуживот на лекарствата (добре контролирани лекарства).

Понякога равновесната концентрация може да се промени, дори ако режимът на дозиране на лекарството не е променен. По-специално, при употребата на аминогликозидни антибактериални лекарства е възможно развитието на бъбречна недостатъчност (страничен ефект на лекарства от тази група), докато скоростта на елиминиране на лекарството намалява и концентрацията им в плазмата се увеличава (както и токсичният ефект) . Известни са лекарства, които предизвикват индукция (повишена активност) или инхибиране (потискане на активността) на ензимите на микрозомното окисление в черния дроб. Например, на фона на употребата на циметидин или еритромицин (инхибитори на цитохром Р-450), концентрацията на теофилин в плазмата може да се увеличи значително.

Индикаторът T 1/2 е един от най-важните фармакокинетични параметри. Въз основа на стойността на T 1/2 е възможно да се изчисли времето на настъпване на равновесно състояние, времето на пълно елиминиране на лекарството или да се предвиди концентрацията на лекарството във всеки един момент (ако лекарството има първо- ред кинетика).

Съществуват обаче и други фармакокинетични параметри, които ще бъдат разгледани по-долу.

Максимална концентрация (C max). Употребата на лекарството е безопасна само когато стойността на C max е в терапевтичния диапазон на даденото лекарство.

Времето на настъпване на максималната концентрация (Tmax) често (но не винаги) съвпада с максималното фармакологично действие на лекарството с еднократно назначаване.

Площта под фармакокинетичната крива (AUC) е стойност, пропорционална на общото количество на лекарството в системната циркулация.

Средно време на задържане на лекарството в тялото (MRT).

Бионаличността (F) е частта от лекарството (процент от общата доза), която е достигнала до системната циркулация.

Когато се прилага интравенозно, цялото лекарство достига до системното кръвообращение, бионаличността се казва само когато лекарството се предписва по друг начин (вътре, интрамускулно, ректално). Тази стойност се определя като съотношението на AUC след екстраваскуларно приложение към AUC след интравенозно приложение: F = (AUC вътре / AUC интравенозно)? 100%, където F е бионаличност, AUC е площта под фармакокинетичната крива.

Общият клирънс (C1) е обемът на плазмата или кръвта, който е напълно изчистен от лекарството за единица време. Този параметър отразява елиминирането на лекарството от тялото и се изразява в милилитри в минута или литри на час.

Клирънсът може да бъде изразен по следния начин: C1 = D / AUC, където D е дозата, AUC е площта под фармакокинетичната крива.

Лекарствата се екскретират главно чрез бъбреците и черния дроб, като общият клирънс е главно сумата от бъбречния и чернодробния клирънс (чернодробният клирънс означава метаболитен клирънс в черния дроб и екскреция на лекарството в жлъчката). И така, бъбречният клирънс на циметидин е приблизително 600 ml / min, метаболитен - 200 ml / min, жлъчка - 10 ml / min, следователно общият клирънс е 810 ml / min. Други пътища на екскреция или екстрахепатален метаболизъм

Те нямат значително практическо значение и обикновено не се вземат предвид при изчисляване на общия клирънс.

Размерът на клирънса се определя главно от функционалното състояние на важните телесни системи, както и от обема и скоростта на притока на кръв в органа. Например, клирънсът на лидокаин, който е подложен на интензивно действие на чернодробните ензими, зависи преди всичко от скоростта на доставянето му в черния дроб (от обема на кръвта, която тече към черния дроб). С намаляване на чернодробния кръвоток на фона на сърдечна недостатъчност, клирънсът на лидокаин намалява. В същото време клирънсът на други лекарства може да зависи главно от функционалното състояние на метаболизиращите ензими. При увреждане на черния дроб клирънсът на много лекарства рязко намалява и концентрацията в кръвта се увеличава.

Обемът на разпределение (Vd) е хипотетичен обем телесна течност, необходим за равномерно разпределение на цялата приложена доза лекарство в концентрация, подобна на тази в кръвната плазма.

Поради това:

където D е дозата, C около е началната концентрация.

Високите стойности на обема на разпределение показват, че лекарството прониква колкото е възможно повече в биологичните течности и тъкани. Ако лекарството е активно свързано (например с мастна тъкан), концентрацията му в кръвта може да бъде много ниска, а обемът на разпределение ще достигне няколко стотин литра, далеч надвишавайки реалния обем на човешкото тяло. Поради това Vd се нарича още привиден обем на разпределение. Въз основа на обема на разпределение е възможно да се изчисли натоварващата доза, необходима за създаване на ефективна концентрация на лекарството в кръвта (колкото по-висока е Vd, толкова по-голяма трябва да бъде натоварващата доза: D = Vd-C).

Обемът на разпределение зависи от много фактори (молекулно тегло на лекарството, неговата йонизация и полярност, разтворимост във вода и мазнини). Възрастта, полът, бременността на пациентите и общото количество телесни мазнини също оказват влияние върху обема на разпределение. Обемът на разпределение се променя при някои патологични състояния, особено при заболявания на черния дроб, бъбреците и сърдечно-съдовата система.

Съществува връзка между елиминационния полуживот, обема на разпределение и общия клирънс, който се изразява с формулата:

Равновесно ниво на концентрация(Css) може да се изчисли и математически. Тази стойност е право пропорционална на дозата на лекарството [или по-скоро на продукта на дозата по бионаличност (F) - действителното количество на погълнато лекарство], стойността на T 1/2 -Css и е обратно пропорционална на обема на разпространение:

където t е интервалът от време.

4.2. КОНТРОЛ НА КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ЛЕКАРСТВА В КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

Идеята за фармакокинетичните параметри на лекарствата ни позволява да предвидим концентрацията на лекарства в плазмата по всяко време, но в някои случаи получените изчисления могат да се окажат неточни. Например, пациентът неправилно е приел предписаните лекарства (пропуснати дози, грешки в дозите) или има фактори, които влияят върху концентрацията на лекарства, чиято стойност не се поддава на математическо моделиране (едновременно приложение на няколко лекарства, различни заболявания, които може да промени фармакокинетичните параметри). Поради това често е необходимо да се прибягва до експериментално изследване на концентрацията на лекарства в кръвта.

Необходимостта от експериментални изследвания възниква и при въвеждане в клиничната практика на нови лекарства или техни форми, както и при изследване на биоеквивалентността на лекарства от различни производители.

В клиничната практика концентрацията на лекарството се измерва само в някои случаи.

Когато плазмената концентрация ясно корелира с клиничния ефект на лекарството, но неговата ефективност е трудно да се оцени клинично. Например, ако лекарството е предписано за предотвратяване на редки прояви на заболяването (епилептичен припадък или пароксизъм на аритмия). В този случай е по-целесъобразно да се оцени нивото на концентрацията на лекарството еднократно, отколкото да се очаква клиничен ефект или неуспех на лечението за неопределено време

дълго време. Понякога оценката на клиничния ефект може да бъде трудна поради неадекватен контакт с пациента.

Когато е трудно да се разграничат клиничните и нежеланите ефекти на едно и също лекарство. Например, дигоксин, предписан за предотвратяване на аритмии, когато терапевтичната концентрация е надвишена, сам по себе си може да причини аритмии у пациента. В този случай тактиката на по-нататъшно лечение (оттегляне на дигоксин или увеличаване на дозата му за постигане на по-голям антиаритмичен ефект) напълно зависи от концентрацията на лекарството в кръвта.

Ако лекарството има потенциално опасни странични ефекти (аминогликозиди, цитостатици).

В случай на отравяне и предозиране с лекарства (за оценка на тежестта и избора на тактика на лечение).

В случай на нарушения, свързани с метаболизма или елиминирането на лекарства (чернодробна или хронична бъбречна недостатъчност

(CRF)].

Не е необходимо да се изследва концентрацията на лекарства в следните ситуации:

В случаите, когато лекарството изглежда доста безопасно и има голям терапевтичен диапазон;

Ако ефектът на лекарството е лесно податлив на клинична оценка;

Ако ефектът на лекарството зависи малко от концентрацията и/или продължава дълго време, след като лекарството се елиминира напълно от плазмата [хормонални лекарства, някои лекарства, използвани за лечение на рак, моноаминоксидаза (МАО) и инхибитори на ацетилхолинестеразата];

Ако действието на лекарствата се осъществява чрез образуването на активни метаболити;

В лекарства, за действието на които тяхната тъканна концентрация е по-важна (някои антибактериални лекарства).

Понастоящем е възможно да се оцени ефективността на лечението въз основа на концентрацията на лекарства в урината (антибактериални лекарства за уринарна инфекция), храчки, както и да се определи концентрацията на лекарства директно в човешките тъкани и органи чрез радионуклидни методи. Тези методи за изследване на фармакокинетиката обаче се използват само в научни изследвания и все още не са въведени в клиничната практика.

4.3. ФАКТОРИ, ВЛИЯЩИ НА СМУКАНЕ

РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ И РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ

На средства

Общата скорост на абсорбция зависи от морфологичната структура на органа, в който се инжектира лекарството, и преди всичко от размера на абсорбиращата повърхност. Стомашно-чревният тракт има най-голяма абсорбираща повърхност поради въси (около 120 m 2), малко по-малка - белите дробове (70-100 m 2). Кожата има малка абсорбираща повърхност (средно 1,73 m 2), освен това абсорбцията на лекарства през кожата е затруднена поради особеностите на нейната анатомична структура.

За повечето лекарства проникването в рецепторната област е свързано с преминаването на няколко бариери:

Чревна лигавица (или устна кухина при сублингвален прием), епител на кожата (при външна употреба на лекарството), епител на бронхите (при вдишване);

Капилярна стена 1;

Специфични капилярни бариери 2:

Между системното кръвообращение и кръвоснабдяването на мозъка (кръвно-мозъчна бариера);

Между майката и плода (плацента 3).

Някои лекарства взаимодействат със своите рецептори на клетъчната повърхност, докато други трябва да преминават през клетъчната мембрана (глюкокортикоиди), ядрената мембрана (флуорохинолони) или мембраните на клетъчните органели (макролиди).

Състоянието на сърдечно-съдовата система е определящ фактор при разпространението на лекарства. Така че, при шок или сърдечна недостатъчност, кръвоснабдяването на повечето органи намалява, което води

1 Капилярите са най-малките кръвоносни съдове, през които основно се осъществява метаболизмът и притока на лекарства в човешките тъкани и органи. Лекарствата навлизат в системната циркулация през капилярната мрежа на червата, бронхите (инхалационен път на приложение), устната кухина (за сублингвално приложение), кожата (трансдермален път на приложение) и подкожната мастна тъкан (интрамускулен път на приложение). За да достигне до целевия орган, лекарството трябва отново да преодолее капилярната стена.

2 Тези бариери се образуват от двойна система от капиляри, например кръвта, влизаща в мозъка, се разпределя през капилярите, от които кислородът и хранителните вещества не отиват директно в клетките, а се адсорбират в друга (вътрешна) капилярна система.

3 Със способността на лекарствата да проникват през плацентата, като правило, се свързва нежеланият ефект на лекарствата върху плода.

до намаляване на бъбречния и чернодробния клирънс на лекарството. В резултат на това концентрацията на лекарства в кръвната плазма, особено след интравенозно приложение, ще се увеличи.

Лекарствата са в състояние да преодолеят клетъчните мембрани, без да нарушават тяхната цялост, използвайки редица механизми.

Дифузията е пасивен транспорт на лекарства в тъканта под влияние на градиент на концентрация. Скоростта на дифузия винаги е пропорционална на разликата между концентрацията на лекарството извън и вътре в клетката и се подчинява на законите на кинетиката от първи ред. Процесът на дифузия не изисква консумация на енергия. Въпреки това, само мастноразтворимите лекарства са в състояние да преодолеят клетъчните мембрани, състоящи се от хидрофобни липиди.

Филтрацията позволява на лекарствата да влязат в тялото през специални водни канали в епителните мембрани. Само някои водоразтворими лекарства влизат в тялото чрез филтриране.

Активният транспорт е движението на някои лекарства в тялото, независимо от градиента на концентрацията (това използва енергията на АТФ). Активният транспорт може да се случи по-бързо от дифузията, но това е потенциално насищащ механизъм: молекули с подобна химическа структура се конкурират помежду си за ограничен брой молекули носители. Използвайки този механизъм, в тялото влизат само онези лекарства, които са химически близки до естествените вещества (препарати на желязо, флуороурацил).

За усвояването и транспортирането на лекарствата в тялото са важни разтворимостта, химичната структура и молекулното тегло на лекарствата. Преминаването на лекарството през клетъчната мембрана се определя основно от неговата липидна разтворимост. Разтворимостта в мазнини е свойство на цялата молекула като цяло, въпреки че йонизацията на молекулата на лекарството може да намали нейната липофилност. Разтворимостта във вода се увеличава, когато лекарството съдържа алкохолна група (-OH), амидна група (-CO-NH 2), карбоксилна група (-COOH), конюгати с глюкуронов радикал и конюгати със сулфатен радикал. Разтворимостта в липидите се увеличава в присъствието на бензенов пръстен, стероидно ядро ​​и халогенни групи (-Br, -C1, -F) в молекулата на лекарството. Способността на молекулата да йонизира се характеризира с йонизационната константа (Ka), която се изразява като отрицателен логаритъм (pKa). При рН на разтвор, равно на pKa, 50% от веществото е в йонизирано състояние.

Особеностите на екскрецията на лекарството могат да бъдат свързани и със степента на йонизация: pH на урината може да варира значително

(от 4,6 до 8,2), реабсорбцията на лекарства от първичната урина 1 до голяма степен зависи от нейното pH. По-специално, ацетилсалициловата киселина става по-йонизирана при алкално рН на урината и в този случай почти не се подлага на реабсорбция. Това обстоятелство се използва при лечението на предозиране на салицилати: в този случай се предписват лекарства, които повишават pH на урината, което допринася за по-бързото освобождаване на салицилати.

Някои лекарства (например дигоксин и хлорамфеникол) изобщо нямат йонизиращи се групи и техният транспорт не зависи от pH на средата, други (натриев хепарин) имат химична структура с толкова изразена йонизация, че остават йонизирани при почти всяка стойност на pH. Някои патологични състояния могат да променят вътрешната среда на тялото, например средата в абсцесните кухини е кисела, което може да повлияе на ефективността на антибактериални лекарства с висока хидрофилност.

4.4. ПЪТИЦИ НА ПРИЛАГАНЕ НА ЛЕКАРСТВА

Желанието да се повлияе върху параметрите на кинетиката на лекарствата се отразява в разнообразието от начини на приложение на лекарството. Използвайки различни начини на приложение, можете:

Осигурете различна скорост на развитие на ефекта и различната му продължителност за едно и също лекарство;

Значително увеличаване на концентрацията на лекарства в целевия орган (например при използване на бронходилататорни лекарства при инхалация);

Увеличете системната концентрация на лекарства с интравенозно или ректално приложение в сравнение с перорално приложение (за лекарства с ефект на първо преминаване през черния дроб);

Намаляване на тежестта на НЛР (външно приложение на глюкокортикоиди, парентерално приложение на лекарства, които дразнят стомашната лигавица).

1 В структурната единица на бъбреците - нефрона - първоначално се образува голямо количество от така наречената първична урина (до 150 l / ден), чийто състав (с изключение на протеините) е близък до състава на кръвна плазма. По-голямата част от тази течност с разтворени в нея вещества претърпява реабсорбция (реабсорбция) в тубулите на нефрона.

Ентерално приложение на лекарства.Ентералният път на приложение на лекарството включва перорално приложение, букално и ректално приложение. В същото време обемът и скоростта на абсорбция на лекарства от стомашно-чревния тракт зависят, от една страна, от физикохимичните свойства на лекарствата (разтворимост във вода и мазнини, константа на дисоциация, молекулно тегло), характеристиките на лекарствената форма (лекарства с бавно освобождаване), а от друга, на функционалното състояние на стомашно-чревния тракт (рН и наличието на храносмилателни ензими в чревния лумен, скоростта на движение на храната, притока на кръв в чревната стена). В допълнение, някои лекарства се характеризират с метаболизъм в чревната стена или под влияние на чревната микрофлора. Някои лекарства, когато се прилагат едновременно, могат да взаимодействат в стомашно-чревния тракт помежду си (инактивиране на едно лекарство от друго или конкуренция за абсорбция).

Приемане на лекарства вътре.Предимствата на този начин на приложение са простотата и удобството за пациента. Обикновено антибактериалните лекарства се препоръчват да се приемат преди хранене (усвояването на много от тях зависи от храната), хипогликемичните средства се предписват преди хранене или по време на хранене, лекарства, които дразнят стомашната лигавица (НСПВС) се предписват след хранене.

Недостатъци от приема на лекарства вътре:

Усвояването на много лекарства зависи от приема на храна, функционалното състояние на стомашно-чревния тракт и много други фактори, които трудно се отчитат на практика;

Не всички лекарства се абсорбират добре в храносмилателния тракт;

Някои лекарства (инсулинови препарати, пеницилинови антибактериални лекарства) се унищожават в стомаха;

Някои от лекарствата имат нежелани ефекти върху стомашно-чревния тракт - причиняват язви (НСПВС, доксициклин, калиев хлорид) или влияят негативно върху подвижността на стомаха и червата (някои антиациди);

И накрая, лекарствата не трябва да се прилагат перорално на пациенти в безсъзнание и пациенти с нарушения в преглъщането.

На абсорбция (абсорбция) на лекарствакогато се приема през устата, влияят следните фактори.

Стомашно-чревна подвижност,от което зависи продължителността на престоя на лекарството в различните му отдели. Така че при пациенти с мигрена стомашната подвижност се забавя, изпразването му настъпва по-късно от нормалното. В резултат на това, когато приемате НСПВС при тези пациенти, абсорбцията намалява и ефектите на НСПВС се забавят.

Този проблем може да бъде преодолян чрез предписване на метоклопрамид, средство, което повишава стомашната подвижност, едновременно с НСПВС.

Киселинност в стомахаможе да варира в доста широк диапазон, което влияе върху усвояването на лекарствата. Например, слабите органични основи (еритромицин, хинидин, теофилин) в кисела среда се подлагат на йонизация, което предотвратява тяхното усвояване. Такива лекарства се приемат най-добре на празен стомах и/или се измиват с леко алкални разтвори.

При пациенти с висока киселинност на стомашния сок изпразването на стомаха се забавя, което също се отразява на усвояването на лекарствата. В този случай, преди да вземете лекарства, можете да предпишете вещества, които неутрализират излишната киселинност (мляко, минерална вода). При състояние на антиацид (намалена киселинност) изпразването на стомаха настъпва бързо и лекарствата навлизат по-бързо в тънките черва.

Ензими в чревния лумен.Червата съдържа голям брой ензими с висока липолитична и протеолитична активност. Редица лекарства с протеинова и полипептидна природа, хормонални лекарства (десмопресин, кортикотропин, инсулини, прогестерон, тестостерон) са почти напълно дезактивирани при тези условия. Жлъчните компоненти допринасят за разтварянето на липофилните лекарства, а също така разтварят обвивките на таблетките и капсулите с ентерично покритие.

Храна.При едновременен прием на храна и лекарства, адсорбцията на лекарства може да се забави или ускори. Например, яйцата намаляват усвояването на желязо; млякото, богато на калциеви йони, инактивира тетрациклин и флуорохинолони, образувайки хелатни комплекси с техните молекули. Абсорбцията на изониазид, леводопа и еритромицин намалява независимо от естеството на храната. Когато синтетичните пеницилини се приемат след хранене, тяхната абсорбция се забавя, докато абсорбцията на пропранолол, метопролол и хидралазин, напротив, се ускорява (но абсорбцията и бионаличността остават същите). Абсорбцията на гризеофулвин се увеличава няколко пъти, когато се приемат мазни храни.

Някои лекарства, особено при продължителна употреба, могат да попречат на усвояването на редица хранителни съставки и в резултат на това да причинят различни патологични състояния. Така че, хормоналните орални контрацептиви нарушават усвояването на фолиева и аскорбинова киселини, рибофлавин, индиректните антикоагуланти потискат

усвояване на витамин К, лаксативи - усвояване на мастноразтворими витамини и др.

Доза от.Скоростта и пълнотата на абсорбция на лекарства в стомашно-чревния тракт също зависят от лекарствената форма. Разтворите се абсорбират най-добре, последвани от суспензии, капсули, обикновени таблетки, покрити таблетки и накрая дозирани форми с продължително освобождаване. Лекарствата от всякаква форма се усвояват по-добре, ако се приемат 2-3 часа след хранене и се измиват с 200-250 ml вода.

Понякога се предписват лекарства вътре, които почти не се абсорбират в стомашно-чревния тракт (аминогликозидни антибиотици, антихелминтни лекарства). Това позволява да се лекуват някои заболявания на червата, като се избягват нежеланите системни ефекти на лекарствата.

Букално приложение на лекарства.Лигавицата на устата се изпомпва активно с кръв и когато лекарствата се използват букално (или сублингвално), ефектът на лекарствата започва бързо. При този начин на приложение лекарството не взаимодейства със стомашния сок, скоростта на абсорбция не зависи от приема на храна или едновременното приложение на други лекарства, освен това лекарствата, абсорбирани в устната кухина, не са обект на пресистемен метаболизъм 1.

Обхватът на лекарствата, използвани букално, е малък и включва нитроглицерин и изосорбид динитрат (за ангина пекторис), нифедипин, каптоприл и клонидин (при хипертонична криза) и ерготамин (за мигрена). Действието на лекарството може да бъде прекъснато по всяко време.

Ректално приложение на лекарства.Кръвта от долната част на ректума също навлиза в системното кръвообращение, заобикаляйки черния дроб. Този начин на приложение се използва за лекарства с висок метаболизъм на първо преминаване. В допълнение, някои лекарства, които дразнят стомашната лигавица (НСПВС), се предписват ректално. Ректалното приложение на лекарства се използва при повръщане, морска болест, при кърмачета. Дозите на лекарствата за ректално приложение, като правило, са равни (или малко надвишават) дозите за перорално приложение. Ректално лекарствата се предписват и за локално лечение (за заболявания на ректума).

1 Кръвта, изтичаща от стомаха и червата (с изключение на ректума), се събира в порталната вена, в резултат на което целият обем лекарства, приети през устата, първоначално преминава през черния дроб, където може да се подложи на пресистемна (преди да влезе в системната циркулация ) метаболизъм. Поради това лекарствата с преобладаващ метаболизъм в черния дроб не трябва да се прилагат перорално. От лигавицата на устата кръвта, заобикаляйки черния дроб, навлиза незабавно в системното кръвообращение (през горната куха вена).

Недостатъците на този начин на приложение са неприятни психологически моменти за пациента, освен това абсорбцията може да се забави, ако ректума съдържа изпражнения.

Парентерално приложение на лекарства.Парентералният път на приложение на лекарството включва интраваскуларно, интрамускулно, подкожно приложение на лекарства, в допълнение, инхалиране, ендотрахеално приложение, локално приложение на лекарства и трансдермални системи.

Интраваскуларно(обикновено интравенозно) въвеждане на лекарстваосигурява бързо навлизане на лекарства в кръвта, бързо създаване на висока системна концентрация и способност да се управлява. По този начин можете да предписвате лекарства, които се разрушават в стомашно-чревния тракт (пеницилини, инсулини), дразнят стомашно-чревния тракт или не се абсорбират в него (аминогликозидни антибиотици). Повечето лекарства се прилагат интраваскуларно за лечение на спешни състояния. Недостатъците на този начин на приложение включват технически затруднения при съдов достъп, риск от инфекция на мястото на инжектиране, бързо повишаване на концентрацията на лекарството, венозна тромбоза на мястото на инжектиране (еритромицин) и болка (калиев хлорид).

Лекарствата с дълъг период на елиминиране се прилагат струйно (болус), с кратък период на полуелиминиране (лидокаин, окситоцин) - под формата на продължителни инфузии. Някои лекарства могат да се адсорбират върху стените на трансфузионните системи (инсулин).

Интрамускулна инжекция.Когато се прилага интрамускулно, абсорбцията на лекарството в кръвния поток отнема около 10-30 минути. Този начин на приложение на лекарството няма основни предимства. Трябва да се помни за риска от развитие на локални усложнения (абсцеси), особено при използване на концентрирани разтвори на лекарства.

Подкожноприлагат се инсулинови препарати и натриев хепарин. След подходящо обучение пациентът може да инжектира самостоятелно. Повтарящите се инжекции на инсулин причиняват атрофия на мастната тъкан на мястото на инжектиране, което влияе върху скоростта на абсорбция на лекарството.

Вдишванепредписват лекарства за лечение на заболявания на белите дробове и бронхите. Инхалационният път осигурява бързо начало на действие на тези лекарства и тяхната висока концентрация в рецепторната област. Бионаличността на повечето лекарства при този метод на приложение не надвишава 15-40% (поради абсорбцията на лекарства в устната кухина и от лигавицата на големите бронхи). Това обстоятелство прави възможно отслабването на нежеланите системни ефекти на бронходилататори и глюкокортикоиди.

ЕндотрахеаленЛекарствата се предписват в реанимационната практика. Редица лекарства (епинефрин, атропин, налоксон) могат да се прилагат на пациент в критично състояние през ендотрахеална тръба, без да се чака вътресъдов достъп. Тези лекарства се абсорбират добре и много бързо в трахеята, а ендотрахеалното приложение не е по-ниско по отношение на скоростта на развитие на ефекта от интравенозното приложение.

В допълнение към горните методи на приложение, понякога се предписват лекарства локално(при лечение на кожни, очни, гинекологични заболявания). Някои лекарства (нитрати, лекарства за лечение на морска болест, полови хормони) се освобождават под формата на лепенки с бавно трансдермалноосвобождаване на активното вещество.

4.5. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВА

В ОРГАНИЗМА

Лекарствата циркулират в кръвната плазма частично в свободна форма и частично свързани с транспортни протеини 1. В този случай само фракцията, която не е свързана с протеини, е фармакологично активна. Свободните и свързаните фракции са в състояние на равновесие: молекулите на лекарството бързо (T 1/2 от връзката на лекарството с молекулата на албумина е около 20 ms) преминават от една фракция в друга.

Основният плазмен протеин, който свързва лекарствата (главно със свойствата на киселините) е албумин.Има отрицателен заряд. В плазмата има толкова много албумин, че пълното насищане на всички молекули албумин с което и да е лекарство е много рядко. Например, за да се насищат всички протеинови връзки с феноксиметилпеницилин, това лекарство трябва да се прилага в изключително високи дози - 50-100 милиона U / ден 2. Насищането на връзката с албумин може да бъде от значение при използване на clofibrate® и disopyramide®.

Освен албумина, те са отговорни за връзката с лекарствата. липопротеинии 1-киселинен гликопротеин(лекарства с базови свойства се свързват с тези носители). Концентрацията на гликопротеин се увеличава при стрес, МИ и някои други заболявания. Някои лекарства се свързват с повърхността на еритроцитите и други кръвни клетки (хинидин, хлорпромазин).

1 Плазмените транспортни протеини носят кортизон, дигоксин, желязо, мед и много други вещества.

2 Стандартната доза феноксиметилпеницилин при лечение на тежки инфекции не надвишава 12 милиона единици.

Функцията на свързващи вещества могат да изпълняват почти всички протеини, както и кръвните телца. Наборът от свързващи компоненти в тъканите е още по-голям. Лекарствата могат да се свързват с един или повече протеини. Например, тетрациклинът се свързва с 14% с албумин, 38% с различни липопротеини и 8% с други серумни протеини. Обикновено, когато става въпрос за свързване на лекарства с плазмените протеини, имаме предвид общата връзка на дадено вещество с протеини и други серумни фракции.

Редица тъканни структури също активно свързват определени химикали. Например, тъканта на щитовидната жлеза натрупва съединения на йод и мед, костната тъкан - тетрациклини и т.н.

Най-често протеинът служи като депо и участва в регулирането на баланса между свързаното лекарство и неговата активна форма. Всяка молекула на активното лекарство, отстранена от циркулацията (връзка с рецептора, екскреция от тялото) се компенсира от дисоциацията на следващия протеинов комплекс. Въпреки това, ако афинитетът на лекарството към протеините и тъканните мазнини е по-висок, отколкото към плазмените протеини, тогава концентрацията му в плазмата е ниска, а в тъканите е висока. По-специално, някои антибактериални лекарства се натрупват в тъканите при по-висока (5-10 пъти или повече) концентрация, отколкото в плазмата (макролиди, флуорохинолони). Много НСПВС (диклофенак, фенилбутазон) имат висок афинитет към протеините на синовиалната течност и вече 12 часа след приложението те практически отсъстват в кръвната плазма и концентрацията им в ставната тъкан остава на високо ниво.

Свързването на лекарствата с кръвните протеини може да се промени с нарушена бъбречна функция, чернодробна недостатъчност, някои форми на анемия и с намаляване на концентрацията на плазмения албумин.

4.6. ЛЕКАРСТВЕН МЕТАБОЛИЗЪМ

Наркотиците, както и други чужди вещества, независимо от тяхната структура, могат да бъдат изложени биотрансформация.Биологичната цел на този процес е да се създаде субстрат, подходящ за последващо използване (като енергиен или пластичен материал), или да се ускори елиминирането на тези вещества от тялото.

Биотрансформацията се осъществява под въздействието на няколко ензимни системи, локализирани както в междуклетъчното пространство, така и вътре в клетките. Тези процеси са най-активни

в черния дроб, чревната стена, кръвната плазма и в областта на рецепторите (например отстраняване на излишния невротрансмитер от синаптичната цепнатина).

Всички метаболитни процеси в човешкото тяло са разделени на две фази. Реакциите на фаза I на биотрансформация на лекарството обикновено са несинтетични, фаза II - синтетични.

Фаза I метаболизъмвключва промяна в структурата на лекарството чрез окисление, редукция или хидролиза. Фаза I метаболизъм се подлага на етанол (окислен до ацеталдехид), лидокаин (хидролизиран до моноетилглицилксилидид и глицилксилидид) и повечето други лекарства. Реакциите на окисление по време на метаболизма на фаза I се подразделят на реакции, катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомни ензими),и реакции, катализирани от ензими, разположени другаде (немикрозомни).

Фаза II метаболизъмвключва свързване на лекарствени молекули - сулфатиране, глюкурониране, метилиране или ацетилиране. Част от лекарството преминава през фаза II метаболизъм наведнъж, други лекарства първо преминават през реакциите фаза I. Крайните продукти от фаза II реакции са по-добре разтворими във вода и следователно по-лесно се отстраняват от тялото.

Продуктите на реакциите от фаза I имат различни действия: най-често метаболитите на лекарството нямат фармакологична активност или тяхната активност е намалена в сравнение с изходното вещество. Въпреки това, в някои случаи метаболитите могат да останат активни или дори да надвишават активността на оригиналното лекарство: например кодеинът в човешкото тяло се трансформира в морфин. Процесите на биотрансформация могат да доведат до образуване на токсични вещества (метаболити на изониазид, лидокаин, метронидазол и нитрофурани) или метаболити с противоположни фармакологични ефекти, например метаболитите на неселективни P2-адреномиметици имат свойствата на блокери на същите рецептори. За разлика от това, метаболитът на фенацетин® парацетамол няма присъщия токсичен ефект на фенацетин® върху бъбреците и постепенно го замества в клиничната практика.

Ако дадено лекарство има по-активни метаболити, те постепенно изместват предишните лекарства от употреба. Примери за лекарства, първоначално известни като метаболити на други лекарства, са оксазепам, парацетамол, амброксол. Има и пролекарства, които първоначално не дават полезни фармакологични ефекти, но в процеса на биотрансформация се превръщат в активни

нови метаболити. Например, леводопа, прониквайки през кръвно-мозъчната бариера, се превръща в човешкия мозък в активния метаболит допамин. Благодарение на това е възможно да се избегнат нежеланите ефекти на допамина, които се наблюдават при системната му употреба. Някои пролекарства се абсорбират по-добре в стомашно-чревния тракт (талампицилин * 3).

Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от възрастта, пола, диетата, съпътстващите заболявания и факторите на околната среда. Тъй като метаболизмът на лекарствата се извършва главно в черния дроб, всяко нарушение на функционалното му състояние засяга фармакокинетиката на лекарствата. При чернодробни заболявания клирънсът на лекарствата обикновено намалява, а полуживотът се увеличава.

Предсистемен метаболизъм (или метаболизъм на първо преминаване).Този термин се разбира като процесите на биотрансформация, преди лекарството да влезе в системното кръвообращение. Реакциите на пресистемния метаболизъм протичат в чревния лумен. Някои лекарства са изложени на действието на неспецифични ензими на чревния сок (феноксиметилпеницилин, хлорпромазин). Биотрансформацията на метотрексат, леводопа, допамин в червата се дължи на ензими, секретирани от чревната флора. В чревната стена моноамините (тирамин®) се метаболизират частично от моноаминоксидаза, докато хлоропромазинът се сулфатира в чревната стена. Тези реакции се проявяват и в белите дробове (когато се прилагат чрез вдишване) и в черния дроб (когато се приемат перорално).

Черният дроб има нисък капацитет за извличане (метаболизъм + екскреция с жлъчка) на диазепам, дигитоксин, изониазид, парацетамол, фенобарбитал, фенитоин, прокаинамид, теофилин, толбутамид, варфарин, междинен продукт - ацетилсалицилова киселина, висок кодеин, моркафин, прокаинамид, теофилин, толбутамид, варфарин лабеталол®, нитроглицерин, ерготамин. Ако в резултат на активен метаболизъм при първо преминаване се образуват вещества с по-ниска фармакологична активност от първоначалното лекарство, парентералното приложение на такова лекарство е за предпочитане. Пример за лекарство с висок метаболизъм на първо преминаване е нитроглицеринът, който е силно активен, когато се приема сублингвално или интравенозно, но когато се приема перорално, напълно губи ефекта си. Пропранолол има същия фармакологичен ефект, когато се прилага интравенозно в доза от 5 mg или когато се приема перорално в доза от около 100 mg. Високият метаболизъм на първо преминаване напълно изключва поглъщането на натриев хепарин или инсулинови препарати.

Микрозомно окисление.Два микрозомални ензима са от голямо значение във фаза I реакции на биотрансформация: NADPH-цитохром С-редуктаза и цитохром Р-450. Има повече от 50 изоензима на цитохром Р-450, които са сходни по физикохимични и каталитични свойства. По-голямата част от цитохром Р-450 в човешкото тяло се намира в чернодробните клетки. Различни лекарства претърпяват биотрансформация с участието на различни изоензими на цитохром Р-450 (вижте подробности на CD в Таблица 4-1).

Активността на ензимите за микрозомално окисление може да се промени под въздействието на някои лекарства - индуктори и инхибитори на микрозомното окисление(вижте CD за подробности). Това обстоятелство трябва да се има предвид, когато се предписват няколко лекарства едновременно. Понякога има пълно насищане на определен изоензим на цитохром Р-450, което влияе върху фармакокинетиката на лекарството.

Цитохром Р-450 е способен да биотрансформира почти всички химични съединения, известни на човека и да свързва молекулния кислород. В резултат на реакциите на биотрансформация, като правило, се образуват неактивни или неактивни метаболити, които бързо се екскретират от тялото.

Пушенето насърчава индуцирането на ензимите на системата цитохром Р-450, в резултат на което се ускорява метаболизмът на лекарствата, които претърпяват окисляване с участието на изоензима CYP1A2 (за повече подробности вижте CD). Ефектът на тютюневия дим върху активността на хепатоцитите продължава до 12 месеца след спиране на тютюнопушенето. При вегетарианците биотрансформацията на лекарствата се забавя. При възрастни хора и деца под 6 месеца активността на микрозомалните ензими също може да бъде намалена.

С високо съдържание на протеини в храната и интензивна физическа активност метаболизмът се ускорява.

4.7. ОТТЕГЛЯНЕ НА ЛЕКАРСТВА

ОТ ТЯЛОТО

Лекарствата се екскретират от тялото както непроменени, така и под формата на метаболити. Повечето лекарства се екскретират от тялото чрез бъбреците, в по-малка степен от белите дробове, както и с майчиното мляко, чрез потните жлези, черния дроб (хлорамфеникол, морфин, рифампицин, тетрациклин се екскретират в жлъчката) и слюнчените жлези .

Екскрецията на лекарства от бъбреците се осъществява чрез следните механизми.

Гломерулна филтрация (в гломерулите на нефрони 1 всяка минута от кръвта се филтрира около 120 ml течност, съдържаща йони, метаболитни продукти и лекарства). Основно чрез гломерулна филтрация дигоксин, гентамицин, прокаинамид, метотрексат се отстраняват от тялото. Скоростта на гломерулна филтрация (GFR) се определя от количеството на креатининовия клирънс. Клирънсът на лекарства, екскретирани от тялото само чрез гломерулна филтрация, е равен на продукта на GFR от фракцията на лекарството, която е в плазмата в несвързана форма (f): C 1 = f-GFR.

Пасивна тубулна реабсорбция. От гломерулите първичната урина навлиза в тубулите на нефрона, където част от течността и разтворените в нея вещества могат да се абсорбират обратно в кръвта. В този случай клирънсът на лекарството е по-малък от GFR: С 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Активна секреция в бъбречните тубули (например феноксиметилпеницилин). В този случай клирънсът на лекарствата винаги е по-голям от GFR: С 1> f? SCF.

Нефронът е структурната единица на бъбреците, в която се произвежда урина.

Клинична фармакология и фармакотерапия: учеб. - 3-то изд., преп. и добавете. / изд. В. Г. Кукес, А. К. Стародубцева. - 2012 .-- 840 с .: ил.

Възрастови етапи на промени във функциите на сензорната, двигателната и висцералната системи. Сетивни особености на тялото

Изберете от изброените етапи на статистически изследвания.

Глава 1. Основните етапи от формирането и развитието на неврологията в Медико-хирургичната (Военномедицинска) академия.

Глава 13 Рационална употреба на наркотици. Етапи на рационалната фармакотерапия

I. Абсорбция (абсорбция)- процесът на постъпване на лекарството от мястото на неговото приложение в системното кръвообращение по време на интраваскуларно приложение.

Скоростта на засмукване зависи от:

1. Лекарствената форма на лекарството.

2. Относно степента на разтворимост в мазнини или във вода.

3. От дозата или концентрацията.

4. От начина на приложение.

5. За интензивността на кръвоснабдяването на органи и тъкани.

Степента на усвояване при приложението per os зависи от:

1. pH на околната среда в различни части на стомашно-чревния тракт.

2. Естеството и обема на стомашното съдържимо.

3. От микробно замърсяване.

4. Дейности на хранителните ензими.

5. Състоянието на подвижността на стомашно-чревния тракт.

6. Интервалът между приема на лекарства и храна.

Процесът на абсорбция се характеризира със следните фармакокинетични параметри:

1. Бионаличност(f) - относителното количество на лекарството, което навлиза в кръвта от мястото на инжектиране (%).

2. Константа на скоростта на засмукване ( K 01) е параметър, който характеризира скоростта на навлизане на лекарства от мястото на инжектиране в кръвта (h -1, min -1).

3. Период на полуусвояване(t ½ α) - времето, необходимо за абсорбция от мястото на инжектиране в кръвта на ½ от приложената доза (h, min).

4. Време за достигане на максимална концентрация ( t max) е времето, през което се достига максималната концентрация в кръвта (h, min).

Процесите на абсорбция при деца достигат състоянието на усвояване на лекарственото ниво на възрастните едва на възраст от три години. До три години абсорбцията на лекарства се намалява, главно поради липса на чревно замърсяване, както и поради липса на образуване на жлъчка. Капацитетът на абсорбция също е намален при хора над 55 години. Те трябва да дозират лекарства, като се вземат предвид възрастовите особености.

II. Биотранспорт - след усвояването на лекарствата в кръвта те влизат в обратно взаимодействие с т.нар. транспортни протеини, които включват серумни протеини.

По-голямата част от лекарството (90%) влиза в обратими взаимодействия с човешки серумен албумин. И също така взаимодейства с глобулини, липопротеини, гликопротеини. Концентрацията на протеин-свързаната фракция съответства на свободната, т.е.: [C връзка] = [C свободно].

Фармакологичната активност се притежава само от свободната, несвързана с протеини фракция, а свързаната фракция е вид резерв на лекарството в кръвта.

Свързаната част от лекарството от транспортния протеин определя:

1. Силата на фармакологичното действие на лекарството.

2. Продължителността на действието му.

Местата на свързване с протеини са общи за много вещества.

Процесът на обратимо лекарствено взаимодействие с транспортните протеини се характеризира със следните фармакокинетични параметри:

1. K ass (LS + протеин) - характеризира степента на афинитет или силата на обратимото взаимодействие на лекарството със серумния протеин (mol -1).

2. N е индикатор, който показва броя на местата на фиксиране върху протеинова молекула за молекула на специфично лекарство.

III. Разпределение на лекарствата в тялото.

По правило лекарствата в тялото се разпределят неравномерно между органи и тъкани, като се има предвид техният тропизъм (афинитет).

Следните фактори влияят върху разпределението на лекарствата в тялото:

1. Степен на липидна разтворимост.

2. Интензитет на регионално или локално кръвоснабдяване.

3. Степен на афинитет към транспортните протеини.

4. Състоянието на биологичните бариери (стени на капилярите, биомембрани, кръвно-мозъчни и плацентарни).

Основните места на разпространение на лекарствата в тялото са:

1. Извънклетъчна течност.

2. Вътреклетъчна течност.

3. Мастна тъкан.

Настроики:

1. Обем на разпределение (Vd) - степента на усвояване на лекарството от тъканите от кръвта (l, ml).

IV ... Биотрансформация.

Един от централните етапи на фармакокинетиката и основният начин за детоксикация (неутрализация) на лекарствата в организма.

Биотрансформацията се извършва от:

5. Плацента

Биотрансформацията се извършва в 2 фази.

Реакции от фаза 1:

Хидроксилиране, редокс реакции, дезаминиране, деалкилиране и др. По време на реакциите на тази фаза структурата на молекулата на лекарството се променя, така че тя става по-хидрофилна. Това позволява по-лесно отделяне от тялото с урината.

Реакциите от фаза I се извършват с помощта на ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомни или ензими на монооксигеназната система, основният от които е цитохром Р450). Лекарствата могат или да увеличат, или да намалят активността на този ензим. Лекарствата, преминали първата фаза, са структурно подготвени за реакциите на втората фаза.

В хода на реакциите от фаза II се образуват конюгати или сдвоени съединения на лекарството с едно от ендогенните вещества (например с глюкуронова киселина, глутатион, глицин). Образуването на конюгати се случва по време на каталитичната активност на един от едноименните ензими, например (лекарство + глюкуронова киселина - образувано от глюкуронид трансфераза). Получените конюгати са фармакологично неактивни вещества и лесно се отделят от тялото с една от екскрециите. Въпреки това, не цялата приложена доза лекарство претърпява биотрансформация, част от нея се екскретира непроменена.

Публикувана дата: 2014-11-24 | Преглеждания: 2937 | Нарушаване на авторски права

| | | 4 |