Биофармация. Фармацевтични фактори и тяхната роля в получаването на терапевтично еквивалентни стандартни лекарства

План:

1. Въведение

BioPharmacy като нова насока за препращане на аптеката.

Концепциите за химични, биологични, терапевтични еквиваленти.

Биологична и фармацевтична наличност на лекарствени вещества, методи за определяне.

Фармацевтични фактори и техния ефект върху бионаличността на лекарствените вещества в различни дозирани форми:

Проста химическа модификация на лекарствени вещества;

Физическо състояние на лекарствени и ексципиенти;

Ексципиенти;

Доза от;

Технологичен процес.

1. Въведение

1.1. BioPharmacy.- Научна посока, която изследва биологичния ефект на лекарствата, в зависимост от техните физикохимични свойства, дозирана форма, производствена технология и някои други фактори.

Като нова посока в аптеката, биофарманса се появява в края на 50-те години на 20-ти век на кръстовището на свързани науки: химия, биология, биохимия, медицина. Терминът "биофармасия" е въведен за първи път през 1961 г. от чужденците на биофармаса, смятат американските учени събират и Вагнер. Периодът от средата на XX век се характеризира с въвеждането на високоефективни лекарства от групи антибиотици, сулфонамиди, хипотензивни лекарства, сулфонамиди в медицинската практика на високоефективни лекарства. Стероидни хормони. Когато се използват тези лекарства, които напълно отговарят на стандартите, е установено, че феноменът "терапевтична не еквивалентност" на наркотиците е намерена.

Какво означава терминът "не еквивалентност" от биофармацевтична гледна точка?

1.2. Има химически, биологични и терапевтични еквиваленти.

Химически еквиваленти са лекарства, съдържащи същите лекарствени вещества в равни дози, в същите дозирани форми, които напълно отговарят на изискванията на регулаторната документация, но са направени по различни начини.

Биологични еквиваленти- тези химични еквиваленти, чието приложение осигурява същата степен на абсорбция (засмукване) на лекарството, определено от съдържанието на лекарството в биошир.

Терапевтични еквиваленти- биологични еквиваленти, осигуряващи идентичен терапевтичен ефект върху същото заболяване.

Тези концепции бяха формулирани по-късно.

2. Определяне на терапевтична еквивалентност- Много трудна задача. Следователно на практика биологичната еквивалентност на лекарството е по-често определена. Мярката за биологична еквивалентност на лекарството е биологична достъпност (база данни). (Tensetova a.i., дозировъчна форма и терапевтична ефективност на лекарства. М., Медицина, 1974 г. 69).

Базата данни се определя като относително количество лекарствено вещество, което е достигнало системния кръвен поток и скоростта, с която се появява този процес. Относително количество вещество, защото Базата данни се определя в сравнение изучавамдозирана форма I. стандарт.В този случай се използват същите дози от стандарта и изследваната дозирана форма. CBB Express в%.:

където А е количеството на лекарственото вещество, което е било в организма след назначаването стандарт доза от; Б - количеството на лекарственото вещество, което е било в организма след назначаване изучавамдоза от.

Разграничавам абсолютенБазата данни, с качеството на лекарствената форма, разтворът за интравенозно приложение се използва като стандартна дозирана форма. В този случай, методът на приложение, цялата доза от лекарственото вещество влиза в голям кръг от кръвообращението.

На практика, по-често определят относителноБаза данни В този случай стандартът е достатъчен за използване на лекарствена форма, например разтвор или суспензия за орални дозирани форми (пелети, гранули); Разтвор или суспензия под формата на минеклизъм за ректални дозирани форми (супозитории).

Базата данни се определя от живите организми, т.е. В експерименти « в.vivo.», - върху животни при извършване на предклинични тестове, върху хората на боноведовете с клинични проучвания. Известни са две групи методи за дефиниране на база данни: фармакодинамична и фармакокинетична.

Фармакодинамична- въз основа на измерване на ефектите, причинени от лекарствената субстанция, или биохимични реакции към лекарственото вещество или неговите активни метаболити. Например, реакция на зеница се записва, променяйки сърдечната честота, промените в болката или биохимичните показатели след прилагане на лекарството.

По-обективно и по-малко сложно фармакокинетиченметоди, базирани на измерване на нивото на концентрация на лекарството в кръвта в зависимост от времето или неговите метаболити в урината.

Във фармакокинетични методи за определяне на базата данни, постоянна ограда от кръвни проби, урина и други биосеклаузи за определено време след прилагане на лекарството в проби с чувствителни аналитични методи определят концентрацията на лекарственото вещество.

Разработени са по-прости методи « в.vITRO.» (в тръбата), което позволява индиректно да се определи базата данни при скорост и степен на освобождаване на лекарственото вещество от лекарствената форма или методи, които симулират абсорбцията на лекарството in vitro.

С in vitro методите терминът база данни се заменя с термина "Фармацевтична достъпност"(Pd).

За да се определи фармацевтичната достъпност, се предлагат различни методи и устройства.

Еднокамерни устройства със статични условия на разтваряне и използване на средства за смесване, например, за определяне на фармацевтичната наличност на лекарственото вещество в таблетки, гранули, дражети, капсули с твърдо съдържание, използват теста "разтваряне", използвайки инструменти "Въртяща се кошница" и"Близкият миксер"(виж офиса "разтваряне"),

За оценка на фармацевтичната достъпност на лекарствените вещества в меките дозирани форми се използват методи, базирани на дифузия на лекарствено вещество от дозираната форма:

диализни методи (чрез мембрани);

метод за директен дифузия в различни среди: агар, колаген гелове.

Фармацевтичен еквивалентност

Лекарствените препарати са фармацевтично еквивалентни, ако съдържат същите активни вещества в същото количество и в една и съща дозирана форма, отговарят на изискванията на същите или подобни стандарти и са идентични със силата или концентрацията на активни вещества. Често, въпреки същото съдържание на активното вещество, генеричното лекарство се различава от първоначалните спомагателни вещества

Съставът на оригиналната лекарствена вигамокс и генеричен моксицин по отношение на 5 ml разтвор

· Vigamox (28)
· Moxicin (29) \\ t

Активно вещество оксиклоксацин хидрохлорид 0.02725 g моксифлоксацин хидрохлорид 0, 02725

Консервант бензалнициев хлорида

Други натриеви ексципиенти натриев хлорид хлорид

родено киселина

киселинен хлорид и / или натриев хидроксид (за регулиране на рН)

вода за инжекции

Съставът на генеричния моксифлоксацин на хидрохлорид включва консервант, първоначалният препарат на Vigamox консервант не съдържа.

Биоеквивалентност

Две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни, имат една и съща бионаличност и след назначаването в същата доза са сходни, осигуряващи подходяща ефикасност и безопасност. При бионаличността е скоростта и пропорцията на засмукване на активната съставка или активния компонент на лекарството, който започва да действа в точката на приложението.

По същество биоеквивалентността е еквивалентността на скоростта и степента на засмукване на оригиналната и рода в същите дози върху концентрацията в течности и тъканите на тялото. Точността на резултатите от сравнителното изследване на биоеквивалентността до голяма степен зависи от спазването на изискванията (GMP - подходяща клинична практика) и трябва да бъде независим, многоцентричен, рандомизиран, контролиран, дълъг.

Ако е позволено да се използва генерич в други страни, той е регистриран в Руската федерация по опростена схема (без определянето на биоеквивалентността). Така, когато се регистрират в чужбина генерика в Руската федерация, ние до голяма степен се доверяваме на досието, представено от фармацевтични компании. Такова "доверчивост" в някои случаи е скъпо за пациентите, защото Генералите в техните фармакокинетични свойства могат да не съответстват на оригиналното лекарство. Използване на примера на контролната проверка на биоеквивалентността на генеричните продукти с оригинална кларитромицин c.n. Nightingale и съавтори сравняват първоначалния препарат за кларитромицин с 40 копия срещу биоеквивалентността, прилагайки стандартите на американската фармакопея. Проучването показа, че 70% от генериците се разтварят значително по-бавно от първоначалното лекарство, което е от решаващо значение за тяхното усвояване. 80% от генеричните се различават от оригинала в броя на активното стартиране в един продукт. Броят на примесите, които не са свързани със съществуващото начало, в повечето проби е по-голям, отколкото в оригинала. В "най-добрите" генерични има 2%, в "най-лошото" - 32%. Наличието на примеси определя тежестта на нежеланите реакции.

Офталмолозите са изправени пред подобна ситуация. Congdon n.g. и съавтори (2001) според резултатите от рандомизирано двойно-сляпо проучване, преобладаването на случаи на дразнене на конюнктивации и роговица поради локалното приложение на генеричните NPIDs - диклофенак в сравнение с пациентите с марково лекарство.

Основните критерии за биоеквивалентност са степента и скоростта на усвояване на лекарството, времето за постигане на максималната концентрация в кръвта и нейната стойност, естеството на разпределението на лекарството в тъканите и телесните течности, вида и скоростта на отстраняване на лекарството).

Също така се разграничава фармацевтичната биоеквивалентност, която се разглежда като пълно възпроизвеждане от генеричния състав на лекарството и доза от Оригинални лекарствени продукти.

Оценка на биоеквивалентността

Биоеквивалентността се създава от сертифицирани фармакологични центрове в проучвания с участието на здрави доброволци.

Използване на данни за биоеквивалентност

Проучванията на биоеквивалентността осигуряват достатъчна ефикасност и безопасност на "висококачествено генерично", сравнимо с качеството на оригиналния лекарствен продукт.

Причини за непълна биоеквивалентност

Разлики в състава и структурата на веществата за производството на лекарството (примеси, \\ t изомера , кристална форма и т.н.)
Разлики в спомагателните вещества, използвани за генерично производство
Разлики в производството на лекарствени форми

Вижте също

Литература

Viculov S. BioEquivalence и Generics са създадени един за друг. Remedium, 1999. © 12. P. 30-32.
Насоки за качествени клинични проучвания на биоеквивалентни лекарства. М., Министерство на здравеопазването на Руската федерация, 2001.- 24 В.
Baskovsky A.p. Препоръки в областта на определяне на еквивалентността на възпроизведените лекарства. Pharmatek, 1996. © 3. P. 3-7.
Шчебаков В., който пречи на генеричното производство. Reamedium, 2000. © 3. S. 57-60.
Hussain като, et al. Класификационната система Biopharmaceutics: Акценти на проекта за насочване на фармацевтичната наука на FDA, Център за оценка на наркотиците и научни изследвания, храни и лекарствена администрация.
Mills D (2005). Регулаторните агенции не изискват клинични трени да бъдат скъпи международни биофармацевтични асоциации: публикации на IBPA.
FDA CDER Office of Generic лекарства - допълнителни U.S. Информация за тестването на биоеквивалентност и генерични лекарства

Връзки

Birkett D (2003). Generics - равен или не? AUST PROSC. 26 (4): 85-7.
Администриране на храни и лекарства (2003). Биовазолност и проучвания за биоеквивалентност за орацивални лекарствени продукти - общи съображения. Rockville (MD): FDA.
EMEA, CPMP, Забележка за насоки за разследване на бионаличността и биоеквивалентността, Лондон, юли 2001 г. CPMP / EWP / QWP / 1401/98.

Фондация Wikimedia. 2010.

Гледайте какво е "биоеквивалентността" в други речници:

Биоеквивалентност на лекарствените препарати - Две лекарства са биоеквивалентни, ако осигурят една и съща лекарствена бионаличност ... Източник: Провеждане на качествено изследване на биоеквивалентността на наркотиците. Методически инструкции (уреди ... Официална терминология

- (лекарствени препарати, лекарства) (Novolat. Praeparatum Medicinale, Novolat. Praiparatum Pharmaceuticum, Novolat. Medicatimum; Zharg. Медицинско лекарство, медицина) Лекарствено вещество, вещество или смес ... ... Уикипедия

Лекарствени продукти на вещество или смес от вещества, използвани за превенция, диагностика, лечение на заболявания, профилактика на бременност, получена от кръв, кръвна плазма, както и органи, човешки или животински тъкани, растения, минерали ... Уикипедия

За термина "лекарство" виж други стойности. Различни форми на твърди лекарства: хапчета, капсули ... Уикипедия

Действителна тема

Еквивалентност на възпроизведените лекарства: фармацевтични аспекти

A. P. Arzamastese, V. L. Dorofeev

Московска медицинска академия. И. М. Сесенов

Тест "разтваряне"

Фармакокинетичните тестове са доста скъпи и дълго. Ето защо през последните години въпросът за приложимостта е активно обсъден за създаването на биоеквивалентност на генерични продукти, добре известни от фармакопеалното тестване "разтваряне".

Разбира се, има проблем с корелацията между резултатите от проведените експерименти в. vITRO. и в. vivo., тъй като тази корелация не винаги се открива. Освен това, въпреки изричните различия в процента на освобождаване в. vITRO., значителни разлики в бионаличността не могат да бъдат открити и обратното - същите тестови показатели "разтваряне" не винаги определят биоеквивалентността на генериците. Въпреки това е известно, че в случай на терапевтична не еквивалентност на лекарства, често има разлика в скоростта на освобождаване на активното вещество от дозираната форма, която дава основание да се прилага тестът за разтваряне като алтернатива на фармакокин-родния тестове.

За твърди орални дозирани форми (хапчета, дражети, капсули, гранули), тестът за разтваряне е един от най-важните критерии за качество. Всъщност, използването му при анализиране на лекарствения

Действителна тема

лекарството е опит за въвеждане на тест в ND, който, заедно с оценката на фармацевтичната еквивалентност, би позволила поне приблизителна оценка на биоеквивалентността.

Известно е, че две групи фактори влияят на освобождаването на лекарственото вещество.

1. Физико-химични свойства на субсидията
.

Разтворимост на веществото.
Вещество за размер на частиците.
Кристално състояние на веществото.

2. фактори, зависими от наркотици
форми.

Производствена технология.
Ексципиенти.

При управлението на контрола на наркотиците и контрола на храните (FDA) 6 за теста за разтваряне и при това документи, биофармацевтична класификация на лекарствата, предложени през 1995 г., се основава на тази класификация две важни свойства на лекарственото вещество: разтворимост и всмукване в. \\ T стомашно-чревния тракт. Предполага се, че веществото е "добре разтворимо", ако при температура от 37 ± 1 ° С с стойностите на рН 1.2-6.8 в 250 ml буфер се разтваря максимум (от дозата на активното вещество. Също така се счита, че веществото е "добре абсорбирано", ако най-малко 85% от дозата се абсорбира от стомашно-чревния тракт, което се оценява с масов баланс или чрез сравняване с интравенозно приложение.

В съответствие с тези критерии се разграничават 4 групи вещества: \\ t

Добре разтваря се и добре абсорбира.
Лошото се разтваря и добре абсорбира.
Добре разтваря се и лошо абсорбира.
Лошо разтваряне и лошо погълната.

За лекарствени вещества от 4-та група е за предпочитане да се използват парентерални методи за прилагане.

Лекарствата на втората група са класически обекти за изследване на теста "Разтваряне", тъй като за тях е, че производството на технология е най-важният: размер на частиците на веществото, неговото кристално състояние, тип и свойства на дозираната форма.

6 www.. fDA.. gov..

В същото време възниква въпросът за необходимостта от използване на теста за "разтваряне" за веществата на 1-ви и трети групи. Свойствата на дозираната форма, размера на частиците и кристалното състояние на веществото в този случай не са толкова засягащи освобождаването на действителното вещество. Освен това, в първата група няма "затруднения". Въпреки това, FDA в този случай показва, че тестът си струва да се извърши и ако активното вещество се освободи за 15 минути с най-малко 85%, тогава можем да кажем, че разтварянето не засяга бионаличността, тъй като дефиниращият фактор в това Случаят ще бъде скоростта на изпразване на стомаха.

По отношение на теста за корелация в. vivo. и в. vITRO. FDA показва, че подобна корелация е по-вероятно да бъде намерена за втората група и с по-малък - за 1 и 3-ти.

След това възниква следният въпрос: и дали тестовете са "разтваряне" тестове, извършени в рамките на NDS, са достатъчни, че според техните резултати е възможно да се заключи за биоеквивалентността? Оценката на лекарства в теста за разтваряне във фармакопеен анализ се извършва едновременно. Това обикновено е 45 минути, освен ако не е посочено друго в ND върху конкретно лекарство. В близост до авторите беше показано, че за сравняване на генериката анализът в една точка е недостатъчен. Този анализ дава приблизително представителство само за степента на освобождаване на активното вещество. Освен това, всеки производител в съответствие с общите фармакопейни изисквания на вълните самостоятелно избират средата за разтваряне и скоростта на въртене на бъркалката или кошниците. И ако не успее да произведе качествен родов (биоеквивалент на оригиналния лекарство), то може просто да увеличи скоростта на смесване, за да се постигне известното 70% разтваряне за 45 минути.

Следователно, когато се използва тест за разтваряне, трябва да се получат няколко времеви точки за оценка на биоеквивалентността, въз основа на която е изградена кривата на освобождаване, и да се проведе изследване на изпитваното лекарство и приготвянето на сравнение в същите условия. В СЗО препоръки се посочва, че в някои случаи сравнението на профилите на разтваряне на темата и оригиналните лекарства могат да послужат като основа за заключение за тяхното биоеквивалентност.

Друг въпрос: кога да се установи биоеквивалентност може да се ограничи до

Vedomosti NTS ESMP, 1, 2007

тест за разтваряне? Кой препоръчва навигация, първо, при скоростта на разтваряне: не можете да извършвате фармако-кинетични проучвания, ако лекарството е много бързо (най-малко 85% за 15 минути) или бързо (най-малко 85% за 30 минути) се освобождава от дозираната форма. Второ, сходството на изпусканията на субекта и оригиналните лекарства също трябва да се докаже (с изключение на случая на "най-малко 85% за 15 минути" - виж по-нататък).

Във фармакокинетични проучвания кривата трябва да съдържа най-малко 2 точки за нарастващата фаза на концентрацията и най-малко 5 за фазата на нейния спад. На кривата на разтваряне концентрацията се увеличава само, така че трябва да се избере броят на точките в зависимост от това кои се анализират лекарството и кои лекарствено вещество съдържа. За лекарства на 1-ва и 3-та групи, FDA препоръчва вземането на проби на всеки 5-10 минути. Това означава, че при анализиране на лекарства с немодигусно освобождаване в продължение на 60-70 минути, най-малко 6 точки трябва да бъдат върху кривата на разтваряне. За сравнение на двата профила на разтваряне, са необходими 12 единици от обекта и 12 единици оригинални лекарства.

За сравняване на профилите на освобождаване, FDA препоръчва използването, по-специално, независим от модела метод чрез изчисляване на два параметъра: разликата фактор (/,) и фабричния фактор (е. 2 ) .

Коефициентът на разликата показва разликата между кривите в процент и се изчислява по следната формула:

I IV.° С.

х.100,

A \u003d. Л.

Z * R.

където: рброй времеви точки R. t. - освобождаване от подготовката на сравнение в точката t., %;

T. t. - освобождаване от теста на обекта в точката t., %.

Приликата фактор оценява съответно сходството на две криви в проценти и се изчислява по формулата:

/, \u003d 50 x l g

t. = 1

Смята се, че разликата между кривите липсва, ако:

коефициентът на разликата взема стойности от 0 до 15;
факторът на сходството изисква от 50 до 100.

В същото време трябва да се извършат следните условия:

броят на взетите предвид времето, взети предвид, трябва да бъде най-малко 3;
условията на изпитване за двете лекарства трябва да бъдат същите и извадката трябва да се извършва на еднакви интервали;
след достигане на изговора от 85% от двете лекарства, всички точки се отвеждат на това ниво и една следваща точка;
коефициентът на изменение за първи път трябва да бъде не повече от 20% и за последващ не повече от 10%.

Кой препоръчва да се сравнят профилите на освобождаване, за да се използва само вероятността фактор. Същият параметър се разглежда в насоки. В документите се посочва също, че ако 85% и повече лекарствени средства влизат в разтвора за 15 минути, кинетиката за разтваряне се счита за еквивалентна без математическа оценка.