30. Клиничното значение на биотрансформацията на лекарствата. Ефект на пола, възрастта, телесното тегло, факторите на околната среда, тютюнопушенето, алкохола върху биоотрансформацията на наркотиците.
Клинична стойност на биотрансформацията на лекарствата : Защото Дозата и приемащата честота, необходима за постигане на ефективна концентрация в кръвта и тъканите, могат да варират при пациенти поради индивидуални различия в разпределението, метаболизма и елиминирането на лекарствата са важни в клиничната практика.
Въздействие върху биотрансформацията на LS от различни фактори:
но) функционално състояние на черния дроб: Със своите заболявания, LS клирънсът обикновено се намалява, а периодът на полу-елиминиране се увеличава.
б) ефект на факторите на околната среда: Пушенето допринася за индуцирането на цитохром Р450, в резултат на което метаболизмът на лекарствата се ускорява по време на микрозомалното окисление
в) в вегетарианците Биотрансформацията LAN забави
г) възрастни и млади пациенти се характеризират с повишена чувствителност към фармакологичния или токсичния ефект на лекарствата (при възрастни хора и деца под 6 месеца, активността на микрозомалното окисление е намалена)
д) Мъжкият метаболизъм на някои HP се среща по-бързо от жените, защото Андрогените стимулират синтеза на микрозомални чернодробни ензими (етанол)
д) високо съдържание в хранителните протеини и интензивно физическо натоварване: Ускоряване на метаболизма на наркотиците.
ж) алкохол и затлъстяване забавяне на метаболизма на LS.
31. Метаболитно взаимодействие на наркотиците. Болести, засягащи биоотнасформацията им.
Метаболитно взаимодействие на наркотиците:
1) Индукцията на слят метаболизъм ензимите е абсолютно увеличение на тяхното количество и активност поради въздействието върху тях на някои LS. Индукцията води до ускоряване на метаболизма на LS и (като правило, но не винаги) за намаляване на тяхната фармакологична активност (рифампицин, барбитурати - цитохром индуктори P450)
2) инхибиране на ензимите на метаболизма на LS - потискане на активността на метаболизма ензими под действието на някои ксенобиотици:
а) конкурентно метаболитно взаимодействие - HP с висок афинитет към определени ензими намаляват LS метаболизма с по-нисък афинитет към тези ензими (верапамил)
б) свързване към геном, индуциращ синтеза на определен изоензим цитохром P450 (цимиден)
в) директно инактивиране на изоензимите на цитохром P450 (флавоноиди)
Заболявания, засягащи метаболизма на LAN:
а) бъбречно заболяване (нарушение на бъбречния кръвен поток, остри и хронични бъбречни заболявания, резултати от дълги бъбречни заболявания)
б) чернодробно заболяване (първична и алкохолна цироза, хепатит, хепатом)
в) заболявания на стомашно-чревните и ендокринните органи
в) индивидуална непоносимост на някои LS (без ензими ацетилиране - аспиринова непоносимост)
32. Пътища и механизми за премахване на лекарства от тялото. Възможности за управление на наркотици.
Пътища и механизми за елиминиране на лекарства: Премахване на черния дроб и бъбреците и някои други тела:
а) бъбреците чрез филтрация, секреция, реабсорбция
б) черния дроб чрез биотрансформация, екскреция с жлъчка
в) през белите дробове, слюнката, пот, мляко и др. По секреция, изпаряване
Възможностите за управление на процесите на отстраняване на лекарства:
1. Контрол на рН: в алкална урина, отстраняването на киселинните съединения се увеличава, в кисела - отстраняване на основните съединения
2. Прилагане на холеретични лекарства (Холанзим, алохол)
3. хемодиализа, перитонеална диализа, хемосерция, лимфострурция
4. принудителна диуреза (в / в NaCl или глюкоза за водно натоварване + фуроземид или манитол)
5. Измиване на стомаха, прилагане на клизма
33. Концепция за рецептори във фармакологията, молекулярната природа на рецепторите, сигнализиращите механизми на лекарства (типове за трансмембранни сигнали и вторични посредници).
Рецептори -молекулни компоненти на клетка или организъм, които взаимодействат с лекарства и предизвикват редица биохимични събития, водещи до развитието на фармакологичния ефект.
Концепцията за рецептори по фармакология:
1. Рецепторите определят количествените модели на действие LS
2. Рецепторите са отговорни за селективността на LS действие
3. Рецептори посредници на фармакологични антагонисти
Концепцията за рецептори - основата на целенасоченото използване на лекарства, засягащи регулаторните, биохимични процеси и комуникации.
Природа на молекулярна рецептор:
1. Регулаторни протеини, медиатори за действие на различни химически сигнали: невротрансмитери, хормони, автокоиди
2. Ензими и носачи на трансмембранни протеини (Na +, K + ATPAZ)
3. структурни протеини (тубулин, цитоскелетни протеини, клетъчна повърхност)
4. Ядрени протеини и нуклеинови киселини
Сигнални механизми за действие на наркотици:
1) проникване на лиганд разтворим в липиди през мембраната и техния ефект върху вътреклетъчните рецептори.
2) сигналната молекула се свързва с извънклетъчния домен на трансмембранния протеин и активира ензимната активност на нейния цитоплазмен домен.
3) сигналната молекула е свързана с йонния канал и регулира отварянето му.
4) сигналната молекула се свързва с рецептора на клетъчната повърхност, която е конюгат с ефекторния ензим от G-протеин. G-протеинът активира вторичния медиатор.
Видове трансмембранна аларма:
а) чрез 1 TMS рецептори, притежаващи и не притежават тирозиновата киназа
b) чрез 7-т. рецептори, свързани с G-протеин
в) чрез йонни канали (лиганд-зависими, потенциално зависими контакти)
Вторични посредници: Цам, йони Ca2 +, Dag, IF3.
34. Физико-химични и химични механизми на лекарствата.
но) Физико-химическо взаимодействие с биославска - Неелектрично действие.
Основните фармакологични ефекти: 1) наркотични 2) Общи депресивни 3) парализиране 4) Местното досадно 5) мембронтично действие.
Химически характерни вещества: химически инертни въглеводороди, естери, алкохоли, алдехиди, барбитурати, газ наркотик
Механизмът на действие е обратими дискови мембрани.
б) Химически (молекулен биохимичен) механизъм на действие на наркотиците.
Основните видове химическо взаимодействие с Biosubstrate:
Слаби (не-язвителност, обратими взаимодействия) (водород, йонна, монодиод, хидрофобна).
Ковалентни връзки (алкилиране).
Стойността на ковалентните взаимодействия на лекарствата: Действието конкретно зависи от химическата структура, се осъществява чрез влияние върху рецепторите.
35. Условия и концепции за количествена фармакология: ефект, ефективност, активност, агонист (пълен, частичен), антагонист. Клинична разлика на концепциите активност и ефикасност на лекарствата.
Ефект (отговор)- количествената добива на реакцията на взаимодействие на клетката, органа, системата или тялото с фармакологично средство.
Ефективност - измерване на реакцията по протежение на осната ос - стойността на отговора на биологичната система към фармакологичния ефект; това е способността на лекарствата да направят максимално възможните действия за него.. Тези. Всъщност, това е максималният ефект на ефекта, който може да бъде постигнат, когато се въведе това лекарство. Числено се характеризира със стойността на e max. Колкото по-високо е максимално, толкова по-висока е ефективността на лекарството.
Дейност - измерване на чувствителността към лекарства по оста на концентрацията характеризира афинитет (афинитет на лиганда към рецептора), показва как дозата (концентрацията) на лекарството е способна да развие стандартен ефект, равен на 50% от максимално възможното лекарство. Обикновено се характеризира с ЕС 50 или Ed 50. Колкото по-висока е активността на лекарствата, толкова по-малка е дозата, за да се възпроизведе терапевтичният ефект.
Ефективност: 1 \u003d 2\u003e 3
Дейност: 1\u003e 3\u003e 2
В клинични дейности е по-важно да се знае ефективността, а не да действа, защото Ние се интересуваме повече от способността на LAN да предизвика конкретно действие в организма.
Агонист- лиганд, който се свързва с рецептора и причинява биологична реакция, задействаща физиологичната система. Пълен агонист- Максимален отговор, частичен - причиняват по-малка реакция, дори когато всички рецептори заемат.
Антагонист - лиганди, заемащи рецептори или ги променящи по такъв начин, че да загубят способността си да взаимодействат с други лиганди, но не предизвикват биологична реакция (блоково действие на агонистите).
ДА СЕ 
оназист на Oncure- Взаимодействайте с рецептори обратимо и по този начин се състезавате с агонисти. Увеличаването на концентрацията на агониста може напълно да елиминира антагонистичния ефект. Конкурентният антагонист се променя кривата "доза-ефект" за агонист, увеличава ЕС50, не засяга E макс.
Неконкурентни антагонисти- необратимо променя афинитета на рецепторите към агониста, свързването често не се случва с активния сектор на рецептора, увеличаването на концентрацията на агониста не елиминира действието на антагониста. Неконкурентният антагонист намалява Emax, не променя ЕС50, кривата "доза-ефект" е компресирана спрямо вертикалната ос.
36. Количествени закони за действие на наркотиците. Закон за намаляване на реакцията на биологичните системи. Кларк модел и последствията му. Общият тип концентрация на зависимостта е ефектът при нормални и логарни координати.
Модел на Кларк-Ариенс:
1. Взаимодействието между лиганда (L) и рецептора (R) е обратимо.
2. Всички рецептори за този лиганд са еквивалентни и независими (тяхното насищане не засяга други рецептори).
3. Ефектът е пряко пропорционален на броя на заетите рецептори.
4. Лиганд съществува в две състояния: свободни и свързани с рецептора.
А), където KD е равновесна константа, KE - вътрешна активност.
Б) защото Като увеличаване на броя на лиганди в някакъв момент, всички рецептори ще бъдат заети, максималният възможен брой образовани лиганд рецепторни комплекси е описан по формулата:
\u003d [R] × 
(1)
Ефектът се определя от вероятността за активиране на рецептора при свързване с лиганда, т.е. Вътрешната му дейност (KE), следователно e \u003d ke ×. В този случай ефектът е максимален при ключ \u003d 1 и минимален и ke \u003d 0. Естествено, максималният ефект е описан от съотношението emax \u003d ke ×, където - общия брой рецептори за този лиганд
Ефектът зависи от концентрацията на лиганда върху рецепторите [], следователно
E \u003d Emax. 
(2)
На намалените съотношения, от това следва, че ЕС 50 \u003d KD
E max е максималният ефект, b max е максималният брой свързани рецептори, ЕС50 е концентрацията на LS, в която ефектът се среща, равен на половината от максималната, К d е константа на дисоциация от рецептора, при който 50% от рецептора рецептори са свързани.
Законът за намаляващия отговор Съответства на параболната зависимост "концентрация - ефективност". Отговорът на малки дози лекарства обикновено се увеличава пряко пропорционално на дозата. Въпреки това, с увеличаване на дозата, растежът на отговора се намалява и в крайна сметка може да се постигне доза, при която няма допълнително увеличение на отговора (поради окупацията на всички рецептори за този лиганд).
37. Променете ефекта на наркотиците. Завършване и квантово въздействие ефект, същност и клинични приложения. Мерки за количествена оценка на дейността и ефективността на лекарствата в експерименталната и клиничната практика.
Всички фармакологични ефекти могат да бъдат разделени на две категории:
но) постепенни (непрекъснати, интегрирани) ефекти - Такива ефекти на лекарства, които могат да бъдат измерени количествено (ефектът на антихипотензивни лекарства - в нивото на кръвното налягане). Описва постепенното "крива на доза-ефект" (виж. 36), въз основа на което е възможно да се оцени: 1) индивидуална чувствителност към LS 2) LAN активност 3) Максимална ефективност
б) квантови ефекти - такива ефекти от лекарства, които са дискретна стойност, качествена характеристика, т.е. Той е описан само за няколко варианта на състоянията (главоболие след получаване на аналгетици или е или не). Описан е квантовата крива на дозата, когато е описана зависимостта на ефекта в популацията от стойността на получената доза LS. Графиката на зависимостта на дозата има куполна форма и е идентична с Гаусската крива на нормалното разпределение. Въз основа на квантовата крива е възможно: 1) за оценка на чувствителността на популацията на LS 2) Забележете наличието на ефекта при тази доза 3) Изберете средната терапевтична доза.
Разлики между постепенното и квантовата характеристика на "доза-ефект":
| Параметър | Градуирана крива | Квантова крива |
| Ефект характер | Количествен | Качествен |
| Способност за изграждане | В индивида | В население |
| Мощност ls. | | Определено от стойността на ЕС50 (ED50) |
| Ефективност | Определя се стойността на Emax | Не може да се определи без специален анализ |
| Изглед към Кривой | Експоненциална зависимост (s-образна в полулитровите координати) | Крива Гаус |
Извършва се количествена оценка на активността и ефикасността на лекарствата въз основа на конструкцията на кривите на "ефекта на дозата" и тяхната последваща оценка (вж. Б.35) \\ t
38. Видове действия на лекарствата. Промяна на действието на лекарства, когато те се прилагат повторно.
Видове действия LAN:
1. Местно действие - действие на вещество, произтичащо от мястото на неговото прилагане (анестетик - върху лигавицата)
2. Резорктивно (системно) действие - ефекта на веществото, развиващо след изсмукване, допускане до цялостния кръвен поток, а след това в тъканта. Това зависи от маршрутите за инжектиране на наркотици и способността им да проникнат в биологични бариери.
Както при местни, така и в резорбутивно действие лекарства могат да осигурят или директенсъщо reflex Влияние:
а) пряко влияние - пряк контакт с целевия орган (адреналин върху сърцето).
б) рефлекс - промяна на функцията на органите или нервните центрове чрез влияние върху екстеро и интериора (горчица в патологията на респираторните органи рефлексивно подобряват трофичното си тяло)
Промени в действията на наркотиците по време на тяхното преоценка:
1. Кумулиране- увеличаване на ефекта поради натрупване в тялото на LAN:
а) кумулация на материала - натрупване на активно вещество в тялото (сърце гликозиди)
б) функционална кумулация - увеличаване на промените във функцията на системите на тялото (промени във функцията на ЦНС при хроничен алкохолизъм).
2. Толерантност (пристрастяване) - намаляване на реакцията на организма върху многократното въвеждане на лекарства; За да се възстанови реакцията на LAN, тя трябва да бъде въведена във всички все повече и повече дози (диазепам):
а) Истинска толерантност - наблюдавана както с ентерално, така и при парентерално приложение на лекарства, не зависи от степента на засмукване в кръвния поток. Тя се основава на фармакодинамични механизми за пристрастяване:
1) Десенситизация - намаляване на чувствителността на рецептора към лекарството (-адреномиметици с дългосрочна употреба води до фосфорилиране на -адренорецептори, които не са в състояние да отговорят на -адреномиметици)
2) Намаляване на регулацията е намаление на броя на рецепторите към лекарството (с многократно прилагане на наркотични аналгетици, броят на опиоидните рецептори намалява и все повече дози от лекарството са необходими за предизвикване на желания отговор). Ако LS блокира рецепторите, тогава механизмът на толерантност към него може да бъде свързан с регулация - увеличаване на броя на рецепторите към лекарството (-адреноблокатори)
3) Включването на механизми за компенсаторно регулиране (с многократни администрации на антихипотензивни лекарства, срив се случва значително по-рядко, отколкото при първото въведение, дължащо се на адаптирането на барорецепторите)
б) относителна толерантност (псевдоолекване) - се развива само когато LS е въведена вътре и е свързана с намаляване на скоростта и пълнотата на всмукаването на лекарството
3. Tahofilaxia. - състояние, при което често прилагане на лекарства причинява развитие на толерантност след няколко часа, но при достатъчно редки инжекции на LC ефектът му се поддържа напълно. Развитието на толерантност обикновено се свързва с изчерпване на ефекторните системи.
Под биотрансформация или метаболизъм, комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарства, в хода на който е оформен етаж с разтворими вещества (метаболити), които са по-лесни за извличане от тялото. В повечето случаи метаболитите на медикамент са по-малко биологично активни и по-малко токсични от първоначалните съединения. Въпреки това, биотрансформацията на някои вещества води до образуването на метаболити, по-активни в сравнение с веществата, вписани в организма.
Има два вида лекарствени реакции на лекарствени лекарства в тялото: Instextectic и синтетичен. Взаимните реакции на метаболизма на лекарствата могат да бъдат разделени на две групи: катализирани чрез ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомален) и катализиран от ензими на друга локализация (екстрависпест). Неинблатичните реакции включват окисление, оползотворяване и хидролиза. Базата на синтетични реакции е конюгирането на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, сулфати, глицин, глутатион, метилови групи и вода). Съединението на тези вещества с лекарства се осъществява чрез редица функционални групи: хидроксил, карбоксил, амин, епоксид. След завършване на реакцията, лекарствената молекула става по-полярна и следователно е по-лесна за отстраняване от тялото.
Всички лекарства, прилагани навътре, преди да влязат в системния кръвен поток през черния дроб, така че те са разделени на две групи - с висок и нисък чернодробен клирънс. За лекарствени вещества от първата група се характеризира висока степен на екстракция от хепатоцити от кръвта.
Способността на чернодробната метаболизиране на тези лекарства зависи от скоростта на притока на кръвта. Чернодробният клирънс на лекарствените вещества от втората група зависи не върху скоростта на притока на кръв, но от капацитета на ензимните чернодробни системи, метаболизиране на тези лекарства. Последният може да има висок (дифенин, хинидин, толбулам) или ниска степен на свързване с протеини (теофилин, парацетамол).
Метаболизмът на веществата с нисък чернодробния клирънс и висока способност за свързване към протеините зависи предимно от скоростта на тяхното свързване с протеини, а не от скоростта на притока на кръв в черния дроб.
Биотрансформацията на лекарствата в тялото е повлияна от възрастта, пола, околната среда, природата, болестите и др.
Черният дроб е основният орган на лекарствените лекарствени вещества, така че всяко от патологичното му състояние се отразява във фармакокинетиката на лекарствата. С цироза на черния дроб, не само функцията на хепатоцитите, но и кръвообращението му е нарушена. В същото време фармакокинетиката и бионаличността на лекарства с висок чернодробния клирънс, увеличаване на бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс, с перорална употреба при пациенти с цироза, черният дроб се обяснява, от една страна, намаление на метаболизма, \\ t От друга - наличието на портокамамни анастомози, на които лекарството влиза в циркулацията на системата, благоприятствайки черния дроб. Метаболизмът на лекарства с висок чернодробен клирънс, въведен интравенозно, се намалява при пациенти с цироза, но степента на такова намаление е много различна. Осцилацията на този параметър зависи най-вероятно от способността на хепатоцитите да метаболизират лекарства, в зависимост от естеството на кръвния поток в черния дроб. Метаболизмът на веществата с нисък чернодробен клирънс, като теофилин и диазепама, също варира с цироза. При тежки случаи, когато концентрацията на албумин в кръвта намалява, метаболизмът на киселинните препарати е възстановен, активно се свързва с протеини (например, фенитоин и толбатамид), тъй като концентрацията на свободната част от лекарствата се увеличава. Като цяло, с заболявания на черния дроб, клирънсът на лекарствата обикновено се намалява, а техният полуживот се увеличава в резултат на намаляване на кръвния поток в черния дроб и екстракцията от техните хепатоцити, както и увеличаване на обемът на разпределение на лекарството. На свой ред, намаляването на екстрахирането на лекарството чрез хепатоцити се определя за намаляване на активността на микрозомалните ензими. Налице е голяма група вещества, включени в чернодробната метаболизъм, преобразуваща, преобладаваща и дори унищожаване на пушеф Р 450. Последният включва Xicain, Sovkin, Benkina, Inderal, Vickken, Eraldine и др. Група от вещества, индуциращи синтеза на ензимните чернодробни протеини, е по-значима, очевидно с участието на NADF.N 2-цитохром Р 450 редуктаза, цитохром Р 420, N- и 0-деметилаз микрос, Mg2 + йони, СА2 +, mp2 +. Той е хексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, етанол, никотин, бутион, невролептици, амидопирин, хлокиклизин, дипрълол, метроамат, трициклични антидепресанти, бензонал, шнур, сърдиамин, много хлорни пестициди. Показано е, че глюкуронилтрансферазата включва тези чернодробни ензимни вещества. Това увеличава синтеза на РНК и микрозомални протеини. Индукторите повишават не само метаболизма на лекарствените вещества в черния дроб, но и тяхното елиминиране с жлъчка. Освен това метаболизмът не само, който е въведен заедно с тях, се ускорява, но и самите индуктори.
Непросилна биотрансформация.
Въпреки че незрелите ензими участват в биоотнасформацията на малък брой лекарствени вещества, те все още играят важна роля в метаболизма. Всички видове конюгиране, с изключение на глюкуронид, реставрация и хидролиза на лекарства, катализирани от немикроскопични ензими. Такива реакции допринасят за биотрансформацията на редица обикновени лекарства, включително ацетилсалицилова киселина и сулфанимамиди. Непросилната биотрансформация на лекарства се среща главно в черния дроб, но се извършва и в плазмата на кръвта и други тъкани.
При перорално приложение лекарства, които се абсорбират от чревната лигавица, идват първо в порталната система и едва след това в системен кръвен поток. Интензивни и многобройни метаболитни реакции се появяват вече в чревната стена (почти всички известни синтетични и несантически реакции). Например, аздрин подлежи на конюгиране със сулфати, хидралазин - ацетилиране. Някои лекарствени вещества се метаболизират чрез неспецифични ензими (пеницилини, амини) или чревни бактерии (метотрексат, лесодопа), които могат да бъдат от голямо практическо значение. Така при някои пациенти абсорбцията на аминезината се свежда до минимум поради значителния му метаболизъм в червата. Необходимо е все още да се подчертае, че основните процеси на биотрансформация се срещат в черния дроб.
Метаболизмът на лекарствените вещества преди влизане в системния кръвен поток по време на преминаване през стената на стомашно-чревния тракт и черния дроб се нарича "ефектът на първия пасаж". Степента на метаболизъм на лекарства при първия пасаж се определя от метаболитния капацитет на ензимите за това лекарство, скоростта на метаболитни реакции и абсорбция. Ако лекарствената субстанция се използва орално в малка доза и капацитетът на ензимите и скоростта на метаболизма е значителен, тогава по-голямата част от лекарството е биотренсформирана, поради която се намалява нейната бионаличност. С увеличаване на дозата лекарства, ензимните системи, участващи в метаболизма на първия пасаж, могат да бъдат наситени и бионаличността на лекарството се увеличава.
Несъгласие на лекарствените вещества от тялото.
Има няколко начина за екскреция (екскреция) на лекарствените вещества и техните метаболити от тялото. По принцип включват елиминиране с изпражненията и урината, по-малко значение е елиминирането на въздуха, след това, слюнката и сълзната течност.
Избор с урина
За да се оцени скоростта на отстраняване на лекарственото вещество с урина, се определя неговият клирънс на бъбреците:
CLR \u003d. 
когато CU е концентрацията на веществото в урината и CF - в плазмата (MKG / ml или Ng / ml) и V е скоростта на превозното средство (ml / min).
Лекарствените препарати се показват с урина чрез гломерулна филтрация и секреция на каналите. Тяхната реабсорбция в бъбречните канали също е от голямо значение. Кръв, попадащ в бъбреците, филтриран в гломерите. В същото време, лечебните вещества проникват през стената на капилярите в лумена на тубулите. Само тази част от лекарството се филтрира, което е в свободно състояние. Когато преминават през тубулите, част от лекарственото вещество е реабсорбира и се връща към кръвната плазма. Много лекарствени вещества активно се секретират от капиляри и перитабаларна течност в лумена на каналите. При бъбречна недостатъчност, Glomesque филтриране намалява и отстраняването на различни препарати е счупено, което води до увеличаване на тяхната кръвна концентрация. Дозата на лекарства, получени от урината, по време на прогресията на желанието трябва да бъдат намалени. Тръбната секреция на органични киселини може да бъде блокирана от пробенецид, което води до увеличаване на периода на тяхното полу-проучване. РН на урината влияе върху отхвърлянето от бъбреците на някои слаби киселини и основите. Първото по-бързо се получава с алкална реакция на урината, а втората - с кисело.
Несъгласие с жлъчката.От чернодробните лекарствени вещества под формата на метаболити или непроменени пасивно или с помощта на активни транспортни системи са жлъчни. В бъдеще лекарствата или техните метаболити са получени от тялото с фекалиите. Под влиянието на стомашно-чревния тракт или бактериалната микрофлора, те могат да се превърнат в други съединения, които са реабсорбелени и отново доставени на черния дроб, където те преминават нов цикъл на метаболитни трансформации. Подобен цикъл се нарича ентерогептична циркулация. Молекулното тегло на съединенията, тяхната химическа природа, състоянието на хепатоцитите и жлъчните пътища, интензивността на свързването на лекарства с чернодробни клетки влияе върху отстраняването на лекарства.
Чернодробният клирънс на лекарства може да бъде определен в проучването на съдържанието на дванадесетопръстника, получено с помощта на сондата. Степента на разпространение на жлъчни лекарствени вещества е особено важно да се обмисли при лечението на пациенти с чернодробна недостатъчност, както и възпалителни заболявания на жлъчния тракт.
Несъгласие с млякото. Много лекарствени вещества могат да бъдат очертани с кърмата. Като правило, концентрацията на лекарства в майчиното мляко е твърде малка, за да има действие на новородено. В някои случаи обаче количеството на абсорбираното с мляко може да бъде опасно за детето.
Реакцията на гърдата е малко по-кисела (рН7) от кръвната плазма, следователно вещества със свойствата на слабите основи, които стават по-йонизирани с намаляване на рН, могат да бъдат открити в мляко в концентрации, равни или по-високи, отколкото в кръвната плазма. Препарати, които не са електролити, лесно се проникват в мляко, независимо от рН на средата.
Няма информация за сигурността за новородени на много лекарства, така че фармакотерапията в кърменето трябва да се извършва изключително внимателен.
Биотрансформация на LS. - Химични трансформации на LS в организма.
Биологично значение на ls biotransformation: Създаване на субстрат, удобен за последващо изхвърляне (като енергиен или пластмасов материал) или в ускорението на LS отстраняване от тялото.
Основният фокус на метаболитните трансформации на LS: Неполярни LS → Полярни (хидрофилни) метаболити, получени с урина.
Разграничават се двете фази на метаболитните реакции на лекарствата:
1) Метаболитна трансформация (Некретични реакции, Фаза 1) - трансформации на вещества, дължащи се на микрозомално и еминомално окисление, оползотворяване и хидролиза
2) Конюгация (синтетични реакции, фаза 2) - биосинтетичен процес, придружен от допълнение към лекарството или неговите метаболити на редица химични групи или молекули на ендогенни съединения чрез а) на образуването на глюкурониди В) глицеролови естери) сулфокези d) ацетилиране d) метилиране
Влиянието на биотрансформацията върху фармакологичната активност на LAN:
1) най-често метаболитите на биотрансформация не притежават фармакологична активност или тяхната активност се намалява в сравнение с началния материал
2) В някои случаи метаболитите могат да поддържат активността и дори да надхвърлят активността на източника (кодеинът се метаболизира до повече фармакологично активен морфин)
3) понякога токсичните вещества се образуват по време на биотрансформацията (изонишии метаболити, лидокаин)
4) понякога метаболитите с противоположни фармакологични свойства се образуват по време на биотрансформация (метаболити на неселективни В2-адренорецепторни агонисти притежават свойствата на тези рецепторни блокери)
5) Редица вещества са пролекарства, които първоначално не получават фармакологични ефекти, но по време на биотрансформацията се превръщат в бавния (неактивен L-dope, проникнат през ВС, превръща в мозък в активен допамин, докато няма системни ефекти на допамин).
Клиничното значение на биотрансформацията на лекарствата. Ефект на пола, възрастта, телесното тегло, факторите на околната среда, тютюнопушенето, алкохола върху биоотрансформацията на наркотиците.
Клинична стойност на биотрансформацията на лекарстватаДозата и честотата на приемане, необходими за постигане на ефективна концентрация в кръвта и тъканите, могат да варират при пациенти поради индивидуални различия в разпределението, метаболизма и елиминирането на LS, са важни в клиничната практика.
Въздействие върху биотрансформацията на LS от различни фактори:
НО) Функционално състояние на черния дроб: Със своите заболявания, LS клирънсът обикновено се намалява, а периодът на полу-елиминиране се увеличава.
Б) Ефект на факторите на околната среда: Пушенето допринася за индуцирането на цитохром Р450, в резултат на което метаболизмът на лекарствата се ускорява по време на микрозомалното окисление
В) В вегетарианците Биотрансформацията ls се забави
Г) възрастни и млади пациенти се характеризират с повишена чувствителност към фармакологичния или токсичния ефект на лекарствата (при възрастни хора и деца под 6 месеца, активността на микрозомалното окисление е намалена)
Д) Мъжкият метаболизъм на някои HP се среща по-бързо от жените, тъй като андрогените стимулират синтеза на микрозомални чернодробни ензими (етанол)
Д) Високо съдържание в хранителните протеини и интензивно физическо натоварване: Ускоряване на метаболизма на наркотиците.
Ж) Алкохол и затлъстяване забавяне на метаболизма на LS.
Метаболитно взаимодействие на наркотиците. Болести, засягащи биоотнасформацията им.
Метаболитно взаимодействие на наркотиците:
1) Индукцията на слят метаболизъм ензимите е абсолютно увеличение на тяхното количество и активност поради въздействието върху тях на някои LS. Индукцията води до ускоряване на метаболизма на LS и (като правило, но не винаги) за намаляване на тяхната фармакологична активност (рифампицин, барбитурати - цитохром индуктори P450)
2) инхибиране на ензимите на метаболизма на LS - потискане на активността на метаболизма ензими под действието на някои ксенобиотици:
А) конкурентно метаболитно взаимодействие - HP с висок афинитет към определени ензими намаляват LS метаболизма с по-нисък афинитет към тези ензими (верапамил)
Б) свързване към геном, индуциращ синтеза на определен изоензим цитохром P450 (цимиден)
В) директно инактивиране на изоензимите на цитохром P450 (флавоноиди)
Заболявания, засягащи метаболизма на LAN:
А) бъбречно заболяване (нарушение на бъбречния кръвен поток, остри и хронични бъбречни заболявания, резултати от дълги бъбречни заболявания)
Б) чернодробно заболяване (първична и алкохолна цироза, хепатит, хепатом)
В) заболявания на стомашно-чревните и ендокринните органи
В) индивидуална непоносимост на някои LS (без ензими ацетилиране - аспиринова непоносимост)
Повечето лечебни вещества в организма се подлагат на биотрансформация - метаболизъм. Не един и няколко метаболита могат да бъдат оформени от едно и също вещество, понякога десетки, както е показано, например за аминазин. Биотрансформацията на лекарствените вещества се извършва, като правило, под контрола на ензимите (въпреки че нефермената е възможна, например, химикал чрез хидролиза). Основно метаболизиращите ензими са локализирани в черния дроб, въпреки че ензимите на белите дробове, червата, бъбреците, плацента и други тъкани могат да играят важна роля в метаболизма на лекарствените вещества. Регулиране на такива фармацевтични фактори като тип лекарствена форма (супозитории вместо таблетки, в / в инжектиране вместо орални дозирани форми), е възможно до голяма степен да се избегне в първия път на преминаването през черния дроб и следователно за регулиране на биотрансформацията .
Образуването на токсични метаболити също може да бъде значително намалено чрез регулиране на фармацевтичните фактори. Например, с метаболизъм на амидопирин в черния дроб се образува канцерогенно вещество - диметилнитрезон. След ректалното прилагане на съответните дозирани форми на това вещество, има интензивна абсорбция, надвишаваща интензивността като орално приложение, което намалява дозата на веществото, като същевременно се поддържа терапевтичният ефект и намалява нивото на токсичния метаболит .
Биотрансформацията обикновено води до намаляване или изчезване на биологичната активност, към мастилото на наркотиците. Въпреки това, като се вземе предвид фармацевтичният фактор - просто химическа модификация, в някои случаи е възможно да се постигне образуването на по-активни или по-малко токсични метаболити. Така, антитуморното лекарство на флуорофур в тялото изчиства гликозидния остатък, като се получава активен антитуморен антиметаболит - флуороурацил. Естерът на левомизететин и стеаринова киселина е безвкусен, за разлика от гордовия левомицетин. В стомашно-чревния тракт има ензимна хидролиза на неактивен етер, а освободеният левомицетин се абсорбира в кръвта. Водоразтворим левомиценетин транслация в естер с кехлибарена киселина (сукцинат) се превръща в добре разтворима сол - нова химическа модификация, използвана вече за в приложение / m и в / в приложение. В тялото в резултат на хидролизата на този етер, самият левият леяк е доста отделен.
За да се намали токсичността и подобряването на преносимостта, се синтезира прост химична модификация на изониазид - футузид (хидразон изонишид и ванилин). Постепенното освобождаване, дължащо се на биотрансформацията на активната част на антитуберкулозата на фивазид - изониазидната молекула, намалява честотата и тежестта на страничните ефекти, характерни за приемането на чист изонизид. Същото също е характерно за салуба (хидразон на изониазид, получен чрез Condensa от 2-карбокси-3, 4-диметил бензалдехид), който за разлика от изониазид, може да се прилага парентерално.
Екскреция (елиминиране) на лекарствени вещества и техните метаболити
Основните пътища на екскрецията на лекарствени вещества и техните метаболити са селекцията с урина и фекалии, заедно с това вещество може да бъде получено от тялото с издишан въздух, с тайната на млякото, пот, слюнче и други жлези.
Регулирането на съответните фармацевтични фактори за редица лекарствени вещества могат да бъдат регулирани и процесите на екскреция. Така, увеличаването на рН на урината (едновременно прилагане с лекарства - слаби киселини - алкални редуциращи компоненти, като натриев хидрокарбонат и т.н. на съответните помощни вещества) могат да бъдат значително увеличени чрез разтоварване (екскреция) на бъбреците на ацетилсалицил Киселина, фенобарбитал и вода. За лекарствени вещества - слаби основи (новокаин, амфетамин, кодеин, chinin, морфин и др.) Има обратна картина - слабите органични бази са по-сионизирани при ниска рН (киселинна урина), докато те са слабо реаблаторни от каналния епител в Йонизирано състояние и бързо се открояват с урината. Въвеждането им заедно с помощните вещества, които намаляват рН на урината (например алуминиев хлорид) допринасят за бързото освобождаване от тялото.
Много лекарствени вещества проникват в кръв в паренхимните чернодробни клетки. Тази група вещества включват левомицетин, еритромицин, олеандомицин, сулфонамиди, редица анти-туберкулозни вещества и др.
В чернодробните клетки лечебните вещества са частично подложени на биотрансформация и непроменени или под формата на метаболити (включително конюгати) са получени с жлъчка или връща в кръвта. Екскрецията на лекарства с жлъчна зависи от редица фактори, като молекулно тегло, съвместно използване на вещества, които повишават екскрецията на жлъчката - магнезиев сулфат, питиутин или секреторна функция на черния дроб - салицилати, рибофлавин.
Други начини за отстраняване на лекарствени вещества - с пот, сълзи, мляко са по-малко значими за целия процес на подбор.
Проучванията на засмукване, разпределение, биотрансформации и отстраняване на много лекарства показват, че способността на лекарственото вещество да има лечебен ефект е само неговия потенциален имот, който може да се промени значително в зависимост от фармацевтичните фактори.
Прилагане на различни суровини, различни спомагателни вещества, технологични операции и оборудване, е възможно да се промени не само скоростта на освобождаване на лекарствената субстанция от лекарствената форма, но и скоростта и пълнотата на засмукването, характеристиките на биотрансформацията и изолацията, и в крайна сметка неговата терапевтична ефективност
По този начин различни фармацевтични фактори влияят на всички отделни единици транспорт на лекарствени вещества в организма. И тъй като терапевтичната ефикасност и страничните ефекти на лекарствата зависят от концентрацията на засяване на лекарството в кръвта, органите и тъканите, от продължителността на веществото там, върху характеристиките на неговата биоотрансформация и изолация, след това задълбочено проучване на влиянието на фармацевтичните фактори върху тези процеси, професионалното регулиране на тези фактори на всички етапи от създаването и изследването на наркотиците ще допринесат за оптимизирането на фармакотерапията - увеличаване на нейната ефективност и безвредност.
Лекция 5.
Концепцията за биологична достъпност на лекарствата. Методи за изследване.
BioParmacy, заедно с теста за фармацевтично достъп, той предлага да се установи специфичен критерий за оценка на ефекта от фармацевтични фактори върху абсорбцията на лекарства - биологична достъпност - степента, в която лекарственото вещество се абсорбира от мястото на въвеждане в системния кръв и. \\ T скоростта, с която се появява този процес.
Първоначално критерият за степента на засмукване на лекарството е взета относително ниво в кръвта, създадена с въвеждането на вещество в изследваната и стандартна форма. В сравнение, като правило, максималните концентрации на лекарственото вещество. Този подход към оценката на веществата обаче е недостатъчен по различни причини.
Първо, тъй като тежестта на биологичното действие на много лекарствени вещества се дължи не само на максималното им ниво, но и времето, през което концентрацията на веществото надвишава минималното ниво, необходимо за прилагането на фармакологичния ефект. Второ, емпиричната оценка на максималната концентрация на веществото в кръвта може да бъде неправилна. Трето, тази оценка може да не е точна поради грешки в дефиницията. Всичко това накара изследователите да характеризират степента на засмукване, а не отделни точки, но фармакокинетична крива
C \u003d f (t) като цяло.
И тъй като интегралното представяне на кривата е по-лесно да се получи, измерването на площта, ограничена от тази крива с оста на абсциса, беше предложено да се характеризира степента на засмукване на лекарствената площ под подходящата фармакокинетична крива.
Съотношението на квадратите под кривите, получено чрез прилагане на лекарството в изследваните и стандартните форми, се получава чрез отказ на степента на биологична достъпност:
S X е област под крива на компютър за изследваното вещество в изследваната дозирана форма;
S е площта под кривата на FC за едно и също вещество в стандартната дозирана форма;
D C и D X е доза от вещества в темата и стандартните лекарствени форми.
Проучванията на биологичната достъпност се извършват под формата на сравнителни експерименти "in vivo", в които лекарството се сравнява със стандартната (най-достъпна) дозирана форма на същото активно вещество.
Разграничаване на абсолютната и относителната биологична достъпност. Като стандартна дозирана форма, при определяне на "абсолютната" биологична достъпност се използва разтвор за интравенозно приложение. Интравенозното инжектиране дава най-ясните резултати, тъй като дозата влиза в голямата хладна кръвообращение и биологичната наличност на лекарството в този случай е най-пълно - почти сто процента.
Въпреки това, е по-често и вероятно по-подходящо определяне на относителната биологична достъпност. В този случай стандартната дозирана форма, като правило, е разтвор за вътрешна употреба и само в случаите, когато веществото е неразтворимо или нестабилно във воден разтвор, може да се използва друга лекарствена форма за прием, която е добре охарактеризирана и се абсорбира добре , например, суспензия с микронизирана суспензия или микронизиране на лекарството, затворено в желатиновата капсула.
Преживяването на биофармата показва, че характеристиката на абсорбцията на лекарственото вещество до степента, в която се абсорбира, е недостатъчна. Факт е, че дори и с пълната абсорбция на лекарственото вещество, концентрацията му в кръвта може да не достигне минималното ефективно ниво, ако скоростта на поглъщане е малка в сравнение със скоростта (елиминиране) на това вещество от тялото. На фиг. (Фиг. 5.1.) Някои от възможните ситуации, произтичащи от въвеждането на лекарства А, С, С, съдържащи една и съща доза от същото лекарствено вещество, което се различава в процеса на създаване на фармацевтични фактори, прилагани по време на тяхното създаване.
Фигура 5.1.
Промени в концентрацията на лекарството в биологична течност след прилагане на лекарствени форми, които се различават по фармацевтични фактори.
С въвеждането на лекарството А и при концентрацията на лекарството в кръвта, тя надвишава минималната ефективна концентрация (IEC) в първия случай, повече от втората, и с прилагането на лекарството с концентрацията на. \\ T Лекарствената субстанция, тя не достига минималната ефективна концентрация, въпреки че стойностите на зоната под криви на FC във всички 3 случая са еднакви. По този начин видимите разлики във фармакокинетиката на лекарственото вещество след въвеждането му във форми А, В, С се дължат на неравномерното, всмукване. Ето защо при определянето на биологичната достъпност от 1972 г. (Riegelman L.) въвежда задължителното създаване и скорост на засмукване, т.е. Скорост, с която веществото идва от мястото на въвеждане в системния кръвен поток.
По този начин, при определянето на биологичната достъпност, интегралната (степен на засмукване) и кинетичната (скорост на засмукване) аспекти на оценката на смукателния процес са намерени тяхното отражение.
При определяне на биологичната достъпност, последователна ограда от проби от необходимите течности (кръв, урина, слюнка, лимфни и др.) За строго причинен период от време и концентрацията на веществото (виж учебника на Muravyeva IA, \\ t I960, h. 1, стр.295, i и 2 параграфа - определение на базата данни за здрави доброволци).
Пробите за определяне на биологичната достъпност се вземат от различни седалки в зависимост от терапевтичното използване на лекарства. Обикновено за това се използва венозна и артериална кръв или урина. Въпреки това, лекарства, биологичната наличност на която е по-целесъобразно да се определят действителните ефекти на лекарственото вещество на мястото на действителните ефекти на лекарството. Например, лекарства, които работят в стомашно-чревния тракт или дозирани форми за прилагане на кожата.
Получените данни за съдържанието на вещества (или техните метаболити) в биоасоци се въвеждат в таблицата, въз основа на които графиките са изградени от зависимостта на лекарствената концентрация на лекарството в BIOS от момента на откриването му - (FC криви) C \u003d f (t).
По този начин всяка разлика в биологичната наличност на сравняваните лекарства се отразява в кривата на концентрация на веществата в кръвта или в схемата на нейната селекция с урина. Трябва да се има предвид, че други променливи се влияят от концентрацията на лекарствено вещество в кръвта: физиологични, патологични (ендогенни) и екзогенни.
Следователно, за да се подобри точността на изследванията, е необходимо да се вземат предвид всички променливи. Влиянието на такива фактори като възраст, под, генетични различия в метаболизма на лекарствените вещества, както и наличието на патологични условия, могат да бъдат наблюдавани до голяма степен с помощта на метода "кръстосано експеримент".
Влиянието на фактори, които директно се наблюдават от изследователя (ядене, едновременно прилагане или приемане на други лекарства, количеството на пробиването на вода, рН, физическата активност и др.) Приспособени до минимум чрез строго стандартизиране на експерименталните условия.
Методи за оценка на биологичната достъпност. Оценка на степента на засмукване. Проучвания, използващи еднократна доза.
Степента на засмукване се определя по-често от резултатите от изследването на съдържанието на веществото в кръвта след нейното местоназначение.
Предимствата на този метод е, че при прилагането на единични дози здрави хора са по-малко изложени на наркотици.
Въпреки това, концентрацията на лекарственото вещество трябва да бъде проследена като минимално за три полуметрия на престоя му в тялото (или по-дълго). По време на производствените методи на приложение на лекарството е необходимо да се създаде време (t max.) Постигане на максималната концентрация - с макс.
За да се изгради кривата C \u003d F (t), зависимите от концентрацията на вещества в кръвта от време на време трябва да бъдат получени най-малко три точки върху възходящата и толкова върху клоните надолу по веригата. Следователно се изискват голям брой кръвни проби, което е известно неудобство за хората, участващи в опита.
S X и DX - площ под кривата и дозата на изследваното вещество в тестовата лекарствена форма;
S C и D C е площта под кривата и дозата на едно и също вещество в стандартната дозирана форма.
 |
Фигура 5.2.
Зависимостта на концентрацията на веществата в кръвта на времето.
При проучвания на степента на биологична достъпност, използвайки еднократна доза, специфични и силно чувствителни аналитични методи са абсолютно необходими. Необходимо е и подробно познаване на фармакокин-тилетичните характеристики на лекарственото вещество. Този метод може да бъде неподходящ в случаите, когато лекарственото вещество има сложни фармакокинетични свойства. Например, когато селекцията с жлъчна е придружена от многократна абсорбция на лекарственото вещество, което води до нейната циркулация в черния дроб.
Проучвания с помощта на многократни дози.
В някои случаи, по-специално, за правилно оценяване на степента на биологична наличност на лекарства, предназначени за дългосрочна употреба, провеждане на проучване с многократни дози.
Този метод е за предпочитане в клинични условия, където изследванията се извършват при пациенти, получаващи лекарства редовно в съответствие с хода на лечението. По същество пациентът приема лечение на лекарството, чиято ефективност се наблюдава чрез неговото съдържание в биошеси.
Пробите за анализ с този метод могат да бъдат получени само след като се постигне стабилна концентрация на веществото в кръвта. Обикновено се постига след 5-10 дози и зависи от полу-периода на намиране на вещество в организма. След постигане на стабилна концентрация на вещество в кръвта, времето за постигане на максималната концентрация става постоянно. В този случай максималната концентрация се определя за стандартната дозирана форма и след това вещество в дозираната форма се предписва чрез установения интервал от време и също така определя максималната концентрация в кръвта.
Изчисляването на степента на биологична достъпност се извършва по формулата:
Където:
С X - максимална концентрация за изучаване на подготовката;
С концентрация на ST-максимална за стандартното лекарство;
D x и d c - дози от съответните лекарства;
T x и t c - времето за постигане на максималната концентрация след назначаване на изследваната и стандартна дозирана форма.
Степента на биологична наличност тук може да се изчисли и използва стойностите на зоната под кривата или стойностите на максималните концентрации. Районът под кривата, в този случай, се измерва само за един интервал между дози, след постигане на устойчива концентрация.
Положителната страна на метода на назначаване на повтарящи се дози вещества е относително високо съдържание на веществото в кръвта, което улеснява поведението на аналитичните дефиниции и увеличава тяхната точност.
Проучвания за определяне на съдържанието на веществото, отпуснато от урината или метаболита му.
Определянето на степента на биологична достъпност върху съдържанието на веществото, разпределена от урината, включва прилагането на редица условия:
1) разпределението на поне част от веществото е непроменено;
2) пълно и пълно изпразване на пикочния мехур при всяка проба ограда;
3) Времето за събиране на урина обикновено е равно на 7-10 полуразделения за намиране на лекарството в организма. През този период е, че 99,9% от инжектираното лекарствено вещество има време да се открояват. Най-честите огради за вземане на проби са желателни, тъй като ви позволява да определите по-точно концентрацията на веществото, изчисляването на степента на бионаличност се извършва по формулата:
Където:
Б - количеството на непроменещото вещество, изолирано от урината след целта на изследваното (X) и стандартната (в) дозирана форма;
D x и d c - дози от съответните лекарства.
Определяне на скоростта на абсорбция на лекарствени вещества. Фармакокинетични елементи.
Съществуващите методи за оценка на скоростта на абсорбция на лекарствените вещества се основават на предположението за линейността на кинетиката на всички процеси на приемане, прехвърляне и елиминиране на лекарства в организма.
Най-простият метод за определяне на константата на скоростта на поглъщане е методът на DOST (1953), базиран на използването на връзката между константи на елиминиране и засмукване и времето на максималната концентрация върху фармакокинетичната крива.
Където:
е е в основата на естествения логаритъм \u003d 2,71828 ...;
t max - времето за постигане на максималното ниво на концентрация на веществото в тялото.
Към тази формула се изчисляват специална таблица с зависимост от продукта към EL · T max и функцията Е, която след това се изчислява по формулата:
Следователно слънцето \u003d до ел · e
Фрагмент от маса и пример за изчисление.
Така че, ако до em \u003d 0.456 и t max \u003d 2 часа, след това тяхната работа \u003d 0.912. Таблица Това съответства на стойността на функцията Е 2.5. Заместване на тази стойност към уравнението: на въздухоплавателното средство \u003d до El · E \u003d 0.456 · 2.5 \u003d 1.1400 Н -1;
Предлага се и следната формула за изчисляване на константата на смукателната способност (на базата на модела на единични частици; Saunders, Natunen, 1973)
Където:
С максимална концентрация, монтирана до максимално време;
С O - концентрацията на веществото в организма в нулевия момент на времето, при предположението, че цялото вещество (доза) ще отиде в тялото и незабавно да се разпространява в кръвта, органите и тъканите.
Изчисляването на тези количества, които носят името на параметрите на фармакокинетиката, се извършва с прост графичен метод. За тази цел е изграден плачът на фармакокинетиката в така наречената полуплоценирана координатна система. В оста, ординатите поставят стойностите на LGC T - експериментално от установените величини на концентрацията на тока в биом-клетъчната течност по време на Т, и на оста на абсциса - времето за постигане на тази концентрация в естествено стойности (сек, мин или часове). Озето на рязане, нарязано от продължението (на графиката, е баркод) на линеаризирана крива, дава стойност с О и допирателната стойност на ъгъла на наклона на линеаризирана крива към оста на абсциса е числено равен на константата на елиминиране. Tgω \u003d k el 0,4343
Съгласно установените стойности, константи от елиминиране и стойността с O могат също да бъдат изчислени редица други параметри на фармакокинетиката за модел на единична частица.
Обемът на разпределението V е условният обем на течността, необходима за разтваряне на цялата доза от въведеното вещество, докато концентрацията е равна на О. Размери - ml, l.
Общ клирънс (плазмен клирънс) CI T, - параметър, характеризиращ скоростта на "почистване" на тялото (кръвна плазма) от лекарственото вещество на единица време. Размери - ml / min, l / h.
Периодът на полу-елиминиране (полусъвършенност) T1 / 2 или T 1/2 е времето на елиминиране от организма на половината от въведената и дозата на веществото.
Площ под фармакокинетичната крива AUS 0- ¥ ¥
или 
Това е област от фигурата на графика, ограничена фармакокинетична крива и ос на абсциса.
Истинското ниво на максимална концентрация с максимални вещества в тялото и времето на постигането му tmax се изчислява от уравнението:
От това уравнение следва, че времето за постигане на максималното ниво на веществото в организма не зависи от дозата и се определя само от връзката между смукателните константи и елиминирането.
В уравнението се намира величината на максималната концентрация:
Определяне на параметрите на фармакокинетиката и по-специално константи на скоростта на засмукване, за модел с два части се разглеждат в хода на фармакотерапията
Определението за PDA параметри, бази данни и фармакокинетика обикновено се извършва в процеса на разработване или разрешаване на лекарството, със сравнителна оценка на едно и също лекарство, произведено в различни предприятия, по реда на непрекъснато управление на качеството и стабилността на наркотиците.
Създаването на биологична достъпност на наркотиците има огромно фармацевтично, клинично и икономическо значение.
Помислете за материалите за ефекта на различни променливи фактори върху параметрите на фармацевтичната и биологичната достъпност.
Дозировъчни форми и тяхното значение за увеличаване на фармацевтичната и биологичната достъпност
Водни разтвори под формата на micstur, сиропи, еликсири и др. Като правило имат най-висока фармацевтична и биологична наличност на активни съставки. За да се увеличи базата данни на отделните видове течни лекарствени форми, строго регулиране на броя и естеството на вмъкнатата стабилизация-тори, аромат на коректори, цветове и миризма.
Високата биологична достъпност също се отличава и течен орален административен микрокристален (размер на частиците по-малък от 5 микрона) суспензия. Нищо чудно, че водните разтвори и микрокристалните суспензии се използват като стандартни лекарствени форми при определяне на степента на засмукване.
Капсулите имат предимство пред хапчета, тъй като те осигуряват по-висока фармацевтична и биологична достъпност на включените лекарства. Голямо въздействие върху скоростта и степента на засмукване на вещества от капсулата има размера на частиците, поставени в капсулата на съставката, естеството на пълнителите (плъзгащи, оцветяване и т.н.), обикновено използвани за подобряване на опаковката на насипни компоненти в капсулата .
Според zak a.f. (1987) капсули Rifampicin от 150 mg, произведени от различни фирми, се различават по скорост на прехода на антибиотиката в разтвор от 2-10 пъти. При сравняване на бионаличността на капсулите на рифампицин, издадени от фирми А и Г, беше установено, че количеството антибиотик в кръвта на доброволците в продължение на 10 часа наблюдение, след получаване на фирмените капсули А, е 2,2 пъти по-висока, отколкото след получаване на фирмата Дружеството D. Максимални нива на рифампицин в първия случай, се определя след 117 минути и 0.87 ug / ml са равни, във втория - след 151 минути и 0.46 ug / ml са равни.
Таблетките, получени чрез пресоване, могат да варират в зависимост от фармацевтичната и двулогичната достъпност на включените вещества, тъй като съставът и броя на ексципиентите, физическото състояние на съставките, характеристиките на технологията (вида гранулиране, натискане на налягане и др.), които определят физико-механичните свойства на таблетките, могат значително да променят скоростта на освобождаване и всмукване и общото количество на веществото, което е достигнало кръвния поток.
Така в идентичността на състава е установено, че бионаличността на салициловата киселина и фенобарбитал в таблетки зависят от налягането на налягането; амидопирин, алго - от вида на гранулирането; преднизолон, фенацетин - от естеството на гранулиращата течност; Окелеофулвин и цинидин - от материала на натискащото устройство (натискане на инструмента) на точната машина на таблицата и накрая, параметрите на бионаличността на фенилбутазон и кинида под формата на таблетки зависят от скоростта на таблетната машина, \\ t натиснат или напълно притискащ въздуха от пресовата маса.
В сложен комплекс от взаимно влияние на различни фактори върху бионаличността на веществата под формата на таблетки, понякога е трудно да се разбере. Въпреки това, в много случаи е възможно точно да се създаде ефект на специфични фактори върху параметрите на бионаличността. На първо място, това се отнася до двата най-важни етапа на процеса на таблетиране - гранулиране и натискане.
Етапът на мокро гранулиране е най-отговорният за промяна на физикомеханичните свойства на таблетките, химическата стабилност на компонентите. Използването на залепване, плъзгащи се, скъпа спомагателни вещества на този етап, смесване, контакт на навлажната маса с голям брой метални повърхности, накрая променя температурите по време на сушенето на гранулите - всичко това може да причини полиморфни трансформации на лекарствени вещества с последваща промяна в параметрите на тяхната бионаличност.
Така скоростта и степента на засмукване в стомашно-чревния натриев натрий натрий варира значително в зависимост от това какъв тип гранулиране или метод на таблетката се използва при производството на таблетки. С мокър грануланти кинетика на всмукване натрий, салицилат се характеризира с бавно повишаване на концентрацията на салицилати в кръвта, което дори не достига минималната ефективна концентрация (IEC). В същото време, от таблетките, получени чрез директно пресоване, се отбелязва бързо и пълно засмукване на натриев салицилат.
За №, с всеки метод на гранулиране в процеса на мокро гранулиране, е възможно за различни видове лекарства от лекарства - реакцията на хидролиза, окисление и др., Което води до промяна в биологичната достъпност. Пример за това е информацията за таблетките с резолфийски алкалоиди. Мокрото гранулиране води до частично унищожаване и биологичната достъпност на тях под формата на таблетки намалява с почти 20% в сравнение с таблетките, получени чрез директно пресоване.
Натискането на налягането значително влияе върху естеството на връзката между частиците в таблетка, върху размера на тези частици, възможността за полиморфни трансформации и следователно тя е способна да се променя не само до фармацевтичната достъпност, но и фармакокинетични параметри и биологична достъпност и биологична достъпност. Наличието на големи или издръжливи агрегати на частици от лекарствени вещества, все по-засегнати от съдържанието на стомашно-чревния тракт, в крайна сметка се отразяват върху интензивността на разтваряне, абсорбция и нивото на концентрация на веществото в кръвта.
Така, със значителен пресоващ натиск, се образуват големи агломерати на ацетилсалицилова киселина, твърдостта на таблетките се увеличава и времето за разтворимост (освобождаване) на веществото намалява. Намаляване на разтворимостта на малки разтворими лекарства неблагоприятно влияе върху тяхната биологична достъпност.
Според данните (Welling, I960) на биофармацевтични проучвания в 6 американски клиники (Ню Йорк) се наблюдава увеличение на честотата на инсулт, след като започна да използва хапчета с фентанил (аналгетик) на друг производител. Оказа се, че това явление е свързано с промяна в бионаличността в нови таблетки поради промени в естеството на спомагателната субстанция и натискане на пресоването на натрошените фентанилови кристали.
Много изследователи показват, че таблетките Digoxin са налични в чужбина, направени от различни технологии, използващи различни спомагателни вещества и гранулирани типове, могат да варират значително върху бионаличността - от 20% до 70%. Проблемът с бионаличността на таблетките дигоксин е толкова остър, че в Съединените щати след биофармацевтични проучвания продажбата на таблетки около 40 производители са забранени, но параметрите им на бионаличност са много ниски. Между другото, таблетките дигоксин, произведени в ОНД, са бионаличността на нивото на най-добрите световни проби (настинки L.E. и т.н., 1982).
Неразбира се, изборът на променливи (технологични) фактори при производството на таблетки може да доведе до увеличаване на страничния ефект, присъщ на това лекарствено вещество. Така, в случай на ацетилсали-цилиндрова киселина, която причинява, както е известно, когато се приема в стомашно и чревно кървене, най-значимо кървене - 2; 3 ml дневно в продължение на 7 дни се отбелязва след присвояването на таблетки, сгъваеми без буферни добавки и за така наречените "буферирани" - само 0,3 ml.
За страната ни, проблемът с биоеквивалентността на таблетираните наркотици не е от значение като в чужбина, тъй като таблетките със същото наименование се произвеждат в едно или по-малко от две-три предприятия за същите технологични разпоредби. Следователно продуктите се оказват хомогенни във всички отношения, включително и бионалични.
При подобряване на технологиите, подмяната на едно спомагателни вещества от други и т.н. Съществуват задължителни проучвания за бионаличност на вещества от таблетки. Например, в производството на таблетки Nitroglice-Rin, методът на стриване е 2,1 пъти повече от този на таблетките, получени от предишната технология, и времето за постигане на максимална концентрация в кръвта е вече 30 минути (по-рано 3 часа), \\ t (Lepachin vk., Et al., 1982).
В чужбина са открити най-значимите разлики в бионаличността на веществата под формата на таблетки, с изключение на дигоксин, за хлорамфеникол, окситетрациклин, тетрацис-линия, хидрохлозициазид, теофилин, рибофлавин и някои други.
Следователно, при закупуване на вноса или възпроизвеждането на технологията на лицензните таблетки, възниква проблемът с създаването на фармацевтични параметри и особено биологичната достъпност. Например, ние представяме резултатите от изследването (настинки на le et al., 1982) бионаличност на антицеротичното вещество 2.6-пиридиндиметанол-бистрекарбамат от таблетките-аналози от 0.25: пармя (подобряване на микроциркулацията по време на атеросклероза на мозъка и сърцето Кораби) (Русия), анинин (Япония) и Небратина (Унгария). Установено е, че концентрацията на веществото в кръвния серум при приема на пармидин и ангина е приблизително еднакво, в същото време получаването на производството води до около два пъти по-ниска концентрация. Очевидната първоначална концентрация с 0 и площта под кривата "концентрация - време" в пармидин и анециум не се различават значително и приблизително два пъти по-висока от неудовете. Въз основа на получените данни е направено, че бионаличността на 2,6-пиридимтенол-бисметалкарбамат при вземането на канала (таблетки от VNI) е около 2 пъти по-малка от таблетките на пелмидин и анигина.
Ректални лекарствени форми - супозитории, LRRK, микроклизми и др. Задълбочените биофарма-Zevutic и фармакокинетични проучвания са установили значителни предимства на ректалната цел на различни лекарства с вещества, принадлежащи към почти всички известни фармацевидни колози.
Така за постоперативна превенция на тромбомбо-LII се препоръчват супозитории с бутион, въвеждането на което осигурява по-високо ниво на веществото в кръвта и намаление на броя на страничните ефекти на това вещество, отколкото след оралното приложение на таблетките ( Thuele et al., 1981).
Ректалното въвеждане на индометацин, фенилбутазон осигурява с изключение на високата биологична достъпност и удължаване на тези противовъзпалителни средства (Tensetova l.i., 1974; RiniCre 1984-85).
Ректалното прилагане на морфин хидрохлорид в доза от 0,3 mg / kg жени пред гинекологичните операции по отношение на бионаличността и ефективността не е по-ниска от инжектирането на това вещество (Westerling I984).
Ректалните лекарствени форми със сърдечни гликозидни лекарства са от изключителен интерес към значителни нарушения на сърдечно-съдовата функция. Супозитории, микроклизми, рекоаеролс осигуряват не само скоростта на доставяне на активни съставки в организма, но също така допринасят за намаляването на техните нежелани странични ефекти.
Така, Stloofantin и Korglikon в ректални супозитории (Поехонова L.L., 1982-84) имат много висока бионаличност, докато има значително намаляване на техните бездетни нежелани действия, характерни за инжекционните лекарства.
Специално внимание заслужава създаването на параметрите на бионаличността на веществото в ректални дозирани форми за уводната анестезия при деца. Редица автори отбелязват по-високата биологична наличност на флуникцемпама в ректални супозитории в сравнение с инжектиране в / m. Установено е, че ректалното премедикация на флорензепам осигурява добра адаптация на децата към анестезия, без странични ефекти.
Описани са резултатите от успешното премедикация при деца със състави на транквиланти и барбитурати под формата на супозитории и микроклизъм.
Вид на суперзорна основа, естеството на приложеното повърхностно активно вещество, физическото състояние на приложеното лекарствено вещество (разтвор, суспензия, емулсия), интензивността и вида на технологичната обработка (топене, изливане, преса и др.) Имат значително въздействие на Не само скоростта и пълнотата на абсорбцията на различни вещества от ректални лекарствени форми, но също и на нивото на страничен ефект, характеристика на някои вещества.
Съществува значително въздействие на естеството на супозиторната база върху фармацевтичната и биологичната достъпност на аминофилин, евфилин, дипрофиле, парацетамол и други вещества в супозиториите. Освен това, биологичната наличност на парацетамол под формата на супозитории може да варира от 68% до 87%, в зависимост от използваната технология и база на сухопаторията (Feldman, 1985). За ацетилсалицилова киселина намаляват нивото на елиминиране с урина след приложение на пациенти със супозитории, съдържащи големи кристали на това вещество със защитна обвивка, е ясно.
Mazi е най-често срещаната дозирана форма в дерматологичната практика. Чрез прилагане на лекарствени вещества към различни основи, използването на всякакви спомагателни вещества (разтворители, дисперсанти, повърхностно активни вещества, DMSO и др.) Възможно е да се увеличи драстично интензивността (скоростта и степента) на абсорбцията на лекарствени вещества или, \\ t Напротив, за да го намалите значително.
По този начин сулфонамидните вещества имат най-голям терапевтичен ефект, когато се въвеждат в бази за мехлемни бази. Добавянето на близнаци може да увеличи абсорбцията на норлулфазол от мехлемната основа (вазелин) от 0.3% до 16.6%. Добавките на различни не-йонни повърхностноактивни вещества могат да бъдат драстично увеличени чрез бактерицидния ефект на мехлемите с фенол, някои антибиотици и сулфонамиди.
Биофармацевтични проучвания на наркотици, разработени в отделението за наркотични технологии с Фенкшизол и Мази "Бутамедрол", потвърдиха значителна зависимост на бионаличността на съществуващите вещества от мехлемите на естеството на базата на мехлем. Полиетиленовият оксид мехлемната основа осигурява не само интензивното освобождаване на съставките, но също така допринася за много по-високо ниво на биологичната достъпност на хиназопирин и бутион в сравнение с други хидрофилни и хидрофобски бази. При сравняване на вносни мехлеми "бутион" (VDC) и разработено в отдела (LA Puchcan), Mazi "Butamedrol" надеждно установено, че от силата на противовъзпалително действие, благодарение на научно информирания избор на превозвач, последният надвишава внесените лекарство в 1.5 - 2.1 пъти.
Stanoyeva L. с et al. Изисква от значително влияние на естеството на базата на мехлеми върху бионаличността на образуването на лактат под формата на мехлеми, редица автори установяват влиянието на базата на мехлем върху биологичната достъпност на дексаметазон (Moes-Henschel 1985), салицилова киселина и т.н.
Например, със същата доза на анестетичната панакина в мехлемите, силата на анестетичния ефект на мехлемите с него, в зависимост от естеството на основата, варира от 10 до 30 пъти.
По този начин, в биофармацевтичния експеримент, е установено въздействие върху параметрите на фармацевтичната и биологичната достъпност и вида на дозираните форми. Степента на влияние на дозираната форма върху процесите на освобождаване и засмукване се определя от неговия състав, физическото състояние на компонентите, технологичните характеристики на приготвянето и други променливи, което се проявява специално за моделиране на дозирани форми. Според Gibaldi (1980) чрез фармацевтична достъпност, всички основни лекарствени форми могат да бъдат разположени в следния ред: решения\u003e Микрокристални суспензии\u003e RLF\u003e Капсули\u003e Таблетки\u003e Черупки, покрити с черупки.
Скоростта на всяка от реакциите, в която това или това лекарствено вещество се метаболизира, зависи от много фактори. Тези фактори са разделени на генетични, физиологични и свързани с околната среда. През последните години беше създадена висока степен на зависимост от трансформациите на лекарствени вещества от генетичен контрол. Оригиналността на фармакологичните и токсични свойства на лекарствените вещества, открити в човешкия и животинския организъм, се дължи на хетерогенност (хетерогенност) на редица ензимни системи в различни видове животински организми.
От особено значение е установеният генетичен полиморфизъм (т.е. съществуването на нормални варианти) на някои ензими в човешките популации, което води до индивидуални различия в метаболизма на редица лекарства и в реакции към наркотици.
Изследването на индивидуалната променливост на степента на метаболизма на лекарствата доведе до появата на нова посока на медицинска биохимия и молекулярна генетика - фармакогенетика.
Заедно с генетичните фактори физиологичните фактори принадлежат съществено в биотрансформацията.
Физиологичните фактори, които засягат метаболизма на лекарствените вещества, включват формата на тялото, възрастта, пола, мощността, бременността, състоянието на хормоналната система и различни заболявания.
Екологични фактори, като лекия режим, температура на околната среда, хранителния състав, стрес, йонизиращи лъчения и особено различни химикали - ксенобиотици, включително самите лекарства, имат значителен ефект върху метаболизма на лекарствените вещества в организма.
Най-изразеният ефект върху функционирането на биохимичните системи, отговорни за процесите на детоксикация на ксенобиотиците, има химикали, които могат да бъдат разделени на две групи: индуктори и микрозомални монооксигеназни инхибитори.
Понастоящем са описани повече от 250 химични съединения, причинявайки повишаване на активността на микрозомалните ензими. Индукторите включват инсектициди (DDT, Aldrin, хексахлорциклохексан) и многобройни лекарства: аналгетици (амидопин), хапчета за спане (барбитурати), транквилатори и невролептици (метроот, сибазон, аминазин), противовъзпалителни средства (бутадиен), хипогликемични лекарства (Бубандия) \\ t , Антихистамини (димедрол), антитуберкулозни агенти (рифампицин), стероиди (тестостерон, метилтестостерон, хидрокортизон, преднизон).
Микрозомалните монооксигеназни инхибитори включват многобройни съединения с различен химичен характер, които могат да бъдат разделени на няколко групи:
реверсивни инхибитори на директно действие (етери, алкохоли, феноли, хинони, пиридинови производни и др.);
реверсивни инхибитори на непряко действие, засягащи продуктите на техния метаболизъм (бензенови производни, алкиламини, ароматни амини и др.);
3) необратими инхибитори, унищожаващи цитохром Р 450 (въглероден четири хлорид, серенсъдържащи съединения и др.);
4) инхибитори, инхибиторни синтез и (или) ускоряване на разпадането на цитохром Р 450 (метални йони, антибиотици инхибиране на протеиновия синтез и др.).
Трябва да се има предвид, че инхибиторното и стимулиращи ефектите на лекарствата върху метаболизма на други лекарствени вещества често води до промяна във фармакологичната активност, която може да се наблюдава при множествена химиотерапия.
Yu.k. Василенко
Кратък курс на биохимия за отсъстващи студенти
Катедри на Фермавовзов
Ръководител
Технически редактор TM. Братрашова.
Подписан за печат "___" ________200 G. Формат 60x84 I / 16
Хартия отпечатана бяла. SL. Печат. л. 9.0.
Uch.-izd.l. 9.0 Циркулация ex.
Pyatigorsk Държавна фармацевтична академия,
357533. G. Pyatigorsk, Kalinina Ave., 11