Днес в Русия се провеждат голям брой международни клинични изпитвания на лекарства. Какво дава това на руските пациенти, какви са изискванията за акредитирани центрове, как да станете участник в проучването и дали резултатите му могат да бъдат фалшифицирани, Татяна Серебрякова, директор на клиничните изследвания в Русия и страните от ОНД на международната фармацевтична компания MSD (Merck Sharp & Dohme), каза пред МедНовости.
Татяна Серебрякова. Снимка: от личен архив
Какъв е пътят на лекарството от момента на неговото изобретяване до постъпването му в аптечната мрежа?
— Всичко започва от лабораторията, където се извършват предклинични изследвания. За да се гарантира безопасността на ново лекарство, то се тества върху лабораторни животни. Ако в предклиничното проучване бъдат идентифицирани някакви рискове, като тератогенност (способност за причиняване на вродени дефекти), тогава такова лекарство няма да се използва.
Именно липсата на изследвания доведе до ужасните последици от употребата на лекарството "Талидомид" през 50-те години на миналия век. Бременните жени, които го приемаха, имаха деца с деформации. Това е ярък пример, който е даден във всички учебници по клинична фармакология и който накара целия свят да засили контрола върху въвеждането на нови лекарства на пазара, направи задължително провеждането на пълноценна изследователска програма.
Клиничното изследване се състои от няколко фази. Първият, като правило, включва здрави доброволци, тук се потвърждава безопасността на лекарството. Във втората фаза се оценява ефективността на лекарството за лечение на заболяването при малък брой пациенти. В третата броят им се разширява. И ако резултатите от проучванията покажат, че лекарството е ефективно и безопасно, то може да бъде регистрирано за употреба. С това се занимава Министерството на здравеопазването.
Лекарствата, разработени в чужбина към момента на подаване на документи за регистрация в Русия, като правило, вече са регистрирани в Съединените щати (Food and Drug Administration, FDA) или в Европа (Европейска агенция по лекарствата, EMA). За регистриране на лекарство в нашата страна са необходими данни от клинични изпитвания, проведени в Русия.
Производството на лекарството започва на етапа на изследване - в малки количества - и се увеличава след регистрацията. В производството на едно лекарство могат да участват няколко фабрики, разположени в различни страни.
Защо е толкова важно руснаците да участват в изследвания?
- Говорим за руски пациенти, страдащи от специфични заболявания, тези изисквания не важат за здрави доброволци. Необходимо е да се уверите, че лекарството е толкова безопасно и ефективно за руските пациенти, колкото и за участниците в проучвания в други страни. Факт е, че ефектите на лекарството могат да варират в различните популации и региони, в зависимост от различни фактори (генотип, резистентност към лечение, стандарти на грижи).
Това е особено важно, когато става въпрос за ваксини. Жителите на различни страни може да имат различен имунитет, така че клиничните изпитвания в Русия са задължителни за регистриране на нова ваксина.
Различават ли се принципите за провеждане на клинични изпитвания в Русия по някакъв начин от приетите в световната практика?
- Всички текущи клинични изпитвания в света се провеждат в съответствие с единен международен стандарт, наречен Добра клинична практика (GCP). В Русия този стандарт е включен в системата GOST, неговите изисквания са залегнали в законодателството. Всяко международно многоцентрово изследване се провежда в съответствие с протокола (подробни инструкции за провеждане на изследването), който е еднакъв за всички държави и е задължителен за всички изследователски центрове, участващи в него. В едно изследване могат да участват и Великобритания, и Южна Африка, и Русия, и Китай, и САЩ. Но благодарение на единен протокол неговите условия ще бъдат еднакви за участниците от всички страни.
Успешните клинични изпитвания гарантират ли, че едно ново лекарство е наистина ефективно и безопасно?
- Затова се провеждат. Протоколът на изследването определя, наред с други неща, статистическите методи за обработка на получената информация, броя на пациентите, необходими за получаване на статистически значими резултати. Освен това заключението за ефикасността и безопасността на лекарството не се дава въз основа на резултатите само от едно проучване. По правило се провежда цяла програма от допълнителни изследвания върху различни категории пациенти, в различни възрастови групи.
След регистрация и употреба в рутинната медицинска практика проследяването на ефикасността и безопасността на лекарството продължава. Дори най-голямото проучване включва не повече от няколко хиляди пациенти. И много по-голям брой хора ще приемат това лекарство след регистрация. Фирмата производител продължава да събира информация за появата на всякакви странични ефекти на лекарството, независимо дали са регистрирани и включени в инструкциите за употреба или не.
Кой е упълномощен да провежда клинични изпитвания?
- Когато планирате проучване, фирмата-производител трябва да получи разрешение за провеждането му в определена държава. В Русия такова разрешение се издава от Министерството на здравеопазването. Поддържа и специален регистър на акредитираните лечебни заведения за клинични изпитвания. И във всяка такава институция трябва да се спазват много изисквания - за персонал, оборудване и опит на лекарите-изследователи. Измежду центровете, акредитирани от Министерството на здравеопазването, производителят избира тези, подходящи за неговото изследване. Списъкът на центровете, избрани за конкретно проучване, също изисква одобрение от Министерството на здравеопазването.
Има ли много такива центрове в Русия? Къде са концентрирани?
— Стотици акредитирани центрове. Тази цифра не е постоянна, защото на някого изтича акредитацията и той вече не може да работи, а някои нови центрове, напротив, се включват в изследвания. Има центрове, които работят само по едно заболяване, има мултидисциплинарни. Такива центрове има в различни региони на страната.
Кой плаща изследването?
- Производител на лекарството. Той действа като клиент на изследването и в съответствие с нормите на закона заплаща разходите за провеждането му на изследователски центрове.
И кой им контролира качеството?
— Добрата клинична практика (GCP) предполага, че всички проучвания се провеждат съгласно стандартни правила, за да се гарантира качество. Съответствието се следи на различни нива. Отговорност на самия изследователски център по закон е да осигури необходимото качество на изследванията и това се наблюдава от определения главен изследовател. Производствената компания от своя страна следи провеждането на изследването, като редовно изпраща свой представител на компанията в изследователския център. Съществува задължителна практика за провеждане на независими, включително международни, одити за проверка на съответствието с всички изисквания на протокола и стандартите на GCP. Освен това Министерството на здравеопазването също извършва своите проверки, като следи за спазването на изискванията на акредитираните центрове. Такава многостепенна система за контрол гарантира, че информацията, получена в проучването, е надеждна и правата на пациентите се зачитат.
Възможно ли е да се фалшифицират резултатите от изследването? Например в интерес на фирмата клиент?
- Производствената компания се интересува предимно от получаване на надежден резултат. Ако поради некачествени изследвания здравето на пациентите се влоши след употреба на лекарството, това може да доведе до съдебни спорове и глоби в размер на милиони долари.
По време на изследователския процес се тества ново лекарство върху хора. Колко опасно е?
"Бременната Алисън Лапър" (скулптор Марк Куин). Художникът Алисън Лапър е една от най-известните жертви на фокомелия, вроден дефект, свързан с майката, приемаща талидомид по време на бременност. Снимка: Gaellery/Flickr
„Опасност има винаги и навсякъде. Но ново лекарство се тества при хора, когато ползите от лечението надвишават рисковете. За много пациенти, особено тези с тежък рак, клиничните изпитвания са шанс да получат достъп до най-новите лекарства, най-добрата налична в момента терапия. Самите проучвания са организирани по такъв начин, че да се сведат до минимум рисковете за участниците, първо лекарството се тества върху малка група. Съществуват и строги критерии за подбор на пациентите. Всички участници в изследването са със специална застраховка.
Участието в изследването е съзнателен избор на пациента. Лекарят му разказва за всички рискове и възможни ползи от лечението с изследваното лекарство. И пациентът подписва документ, потвърждаващ, че е информиран и е съгласен да участва в изследването. В проучването се включват и здрави доброволци, които получават такса за участие. Но трябва да се каже, че за доброволците морално-етичната страна, разбирането, че като участват в изследвания помагат на болни хора, е от особено значение.
Как може болен човек да участва в изследване на наркотици?
- Ако пациент се лекува в клиника, въз основа на която се провежда изследването, тогава най-вероятно ще му бъде предложено да стане участник в него. Можете също така сами да се свържете с такава клиника и да разберете за възможността за включване в проучването. Например, в момента в Русия се провеждат около 30 проучвания на нашето ново имуноонкологично лекарство. В тях участват над 300 акредитирани изследователски центъра от цялата страна. Специално открихме „гореща линия“ (+7 495 916 71 00, вътр. 391), чрез която лекари, пациенти и техните близки могат да получат информация за градовете и лечебните заведения, в които се провеждат тези изследвания, както и за възможност за участие в тях.
GOST R 56701-2015
НАЦИОНАЛЕН СТАНДАРТ НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ
ЛЕКАРСТВА ЗА МЕДИЦИНСКА УПОТРЕБА
Ръководство за планиране на неклинични проучвания за безопасност с цел последващи клинични изпитвания и регистрация на лекарства
лекарства за медицинско приложение. Ръководство за неклинични проучвания за безопасност за провеждане на клинични изпитвания при хора и разрешение за търговия с фармацевтични продукти
OKS 11.020
11.120.01
Дата на въвеждане 2016-07-01
Предговор
1 ПОДГОТОВЕН от Техническия комитет по стандартизация TK 458 "Разработване, производство и контрол на качеството на лекарства" въз основа на собствен автентичен превод на руски език на документа, посочен в параграф 4
2 ВЪВЕДЕНО от Техническия комитет по стандартизация ТК 458 "Разработване, производство и контрол на качеството на лекарствата"
3 ОДОБРЕН И ВЪВЕДЕН в сила със заповед на Федералната агенция за техническо регулиране и метрология от 11 ноември 2015 г. № 1762-ст.
4 Този стандарт е идентичен с международния документ ICH M3(R2):2009* „Ръководство за планиране на неклинични проучвания за безопасност с цел последващи клинични изпитвания и регистрация на лекарства“ (ICH M3(R2):2009 „Ръководство за неклинични проучвания за безопасност за провеждане на клинични изпитвания при хора и разрешение за пускане на пазара на фармацевтични продукти“). Името на този стандарт е променено спрямо името на посочения международен документ, за да се свърже с наименованията, приети в съществуващия набор от стандарти "Лекарства за медицинска употреба". Когато се прилага този стандарт, се препоръчва вместо референтните международни стандарти да се използват съответните национални стандарти на Руската федерация, посочени в Приложение DA
________________
* Достъп до международни и чуждестранни документи, споменати в текста, можете да получите, като се свържете с Службата за поддръжка на потребители. - Бележка на производителя на базата данни.
5 ВЪВЕДЕНИ ЗА ПЪРВИ ПЪТ
Правилата за прилагане на този стандарт са изложени в GOST R 1.0-2012 (раздел 8). Информацията за промените в този стандарт се публикува в годишния (към 1 януари на текущата година) информационен указател "Национални стандарти", а официалният текст на промените и допълненията - в публикувания месечно информационен указател "Национални стандарти". В случай на преработка (замяна) или отмяна на този стандарт, съответното съобщение ще бъде публикувано в следващото издание на месечния информационен указател „Национални стандарти“. Съответна информация, уведомления и текстове също се публикуват в обществената информационна система - на официалния уебсайт на Федералната агенция за техническо регулиране и метрология в Интернет (www.gost.ru)
Въведение
Въведение
Целта на този стандарт е да установи общи подходи със страните от Европейския съюз, Съединените американски щати, Япония и други страни, които прилагат международните насоки на ICH за планиране на предклинични изпитвания на лекарства, за да обосноват възможността за провеждане на клинични изпитвания на определен характер и продължителност, както и последваща държавна регистрация.
Стандартът насърчава навременното провеждане на клинични изпитвания, намаляването на използването на лабораторни животни в съответствие с принципа 3R (намаляване/прецизиране/заменяне, намаляване/подобряване/замяна) и намаляване на използването на други ресурси при разработването на лекарства. Трябва да се обмислят нови алтернативни методи инвитроза оценка на безопасността. Тези методи, когато са правилно валидирани и приети от всички регулаторни органи в страни, прилагащи насоките на ICH, могат да се използват за замяна на съществуващите стандартни методи.
Този международен стандарт насърчава безопасното, етично разработване на лекарства и тяхната достъпност за пациентите.
Предклиничната оценка на безопасността, извършвана с цел държавна регистрация на лекарства, обикновено включва следните етапи: фармакологични изследвания, общи токсикологични изследвания, токсикокинетични и предклинични фармакокинетични изследвания, изследвания за репродуктивна токсичност, изследвания за генотоксичност. За лекарства, които имат определени свойства или са предназначени за продължителна употреба, също е необходима оценка на канцерогенния потенциал. Необходимостта от други предклинични проучвания за оценка на фототоксичността, имунотоксичността, токсичността при незрели животни и появата на лекарствена зависимост се определя индивидуално. Този международен стандарт определя необходимостта от неклинични изследвания и връзката им с последващи клинични проучвания при хора.
Към днешна дата страните, използващи насоките на ICH, са постигнали значителен напредък в хармонизирането на времето на неклиничните проучвания за безопасност за провеждане на клинични изпитвания на лекарствени продукти, описани в този стандарт. Въпреки това различията продължават в някои области. Регулаторите и производителите продължават да преглеждат тези различия и работят за по-нататъшно подобряване на процеса на разработване на лекарства.
1 област на употреба
Този международен стандарт установява насоки за планиране на неклинични проучвания за безопасност с цел последващи клинични изпитвания и регистрация на лекарства.
Този международен стандарт е приложим във всички случаи на разработване на лекарства и е общо ръководство за разработване на лекарства.
За лекарствени продукти, получени чрез биотехнологични методи, трябва да се извършат подходящи проучвания за безопасност в съответствие с насоките на ICH S6 за предклинични изследвания на биотехнологични продукти. За тези лекарствени продукти този международен стандарт се прилага само за реда, в който се провеждат предклиничните проучвания в зависимост от фазата на клинично развитие.
За оптимизиране и ускоряване на разработването на лекарства, предназначени за лечение на животозастрашаващи или сериозни заболявания (например напреднал рак, резистентна HIV инфекция, състояния, дължащи се на вроден ензимен дефицит), за които в момента няма ефективна терапия, индивидуален подход се използва също като токсикологична оценка и клинично развитие. В тези случаи и за лекарствени продукти, базирани на иновативни терапевтични вещества (напр. малка интерферираща РНК) и адюванти за ваксини, някои проучвания могат да бъдат намалени, модифицирани, добавени или изключени. Ако има насоки за ICH за отделни фармакотерапевтични групи лекарства, последните трябва да се спазват.
2 Общи принципи
Разработването на лекарство е процес стъпка по стъпка, който включва оценка на данните за неговата ефикасност и безопасност както при животни, така и при хора. Основните цели на предклиничната оценка на безопасността на лекарствен продукт включват определяне на токсичния ефект върху целевите органи, неговата зависимост от приложената доза, връзката му с експозицията (системна експозиция) и, ако е приложимо, потенциалната обратимост на токсичните ефекти. Тези данни се използват за определяне на първоначалната безопасна доза и обхвата на дозите за клинични проучвания, както и за установяване на параметри за клинично наблюдение на потенциалните нежелани реакции. Предклиничните проучвания за безопасност, въпреки ограниченото им естество в началото на клиничното развитие, трябва да са достатъчни, за да покажат потенциални неблагоприятни ефекти, които могат да възникнат при условията на планирани клинични изпитвания.
Клиничните изпитвания се провеждат за изследване на ефикасността и безопасността на даден лекарствен продукт, като се започне с относително ниска системна експозиция при малък брой субекти. При последващи клинични проучвания експозицията на лекарствения продукт се увеличава чрез увеличаване на продължителността на употреба и/или размера на популацията пациенти, участващи в проучването. Клиничните проучвания трябва да бъдат разширени с адекватни доказателства за безопасност от предишни клинични проучвания и допълнителни неклинични данни за безопасност, които стават достъпни с напредването на клиничното развитие.
Клиничните или предклиничните данни за сериозни нежелани реакции могат да повлияят на продължаването на клиничните проучвания. Като част от цялостния план за клинично развитие, тези данни трябва да се вземат предвид, за да се определи осъществимостта на провеждане и проектиране на допълнителни неклинични и/или клинични проучвания.
Клиничните изпитвания се провеждат на етапи, които имат различни имена в различните страни. Този международен стандарт използва терминологията, използвана в насоките на ICH E8 относно общите принципи за провеждане на клинични изпитвания на лекарствени продукти. Въпреки това, тъй като има силна тенденция към комбиниране на фази на клинично развитие, този документ също в някои случаи определя връзката на предклиничните проучвания с продължителността и обхвата на клиничните проучвания, както и характеристиките на участниците в тях (целева популация ).
Планирането и проектирането на неклинични проучвания за безопасност и клинични проучвания при хора трябва да се основава на научен подход и да отговаря на етичните принципи.
2.1 Избор на високи дози за проучвания за обща токсичност
Потенциалните клинично значими ефекти в токсикологичните проучвания обикновено могат да бъдат напълно проучени при дози, близки до максималната поносима доза (MTD). Въпреки това, не се изисква да се потвърждава MTD във всяко проучване. Също така е приемливо да се използват ограничени високи дози, включително дози, които са кратни на дозите, които са планирани за използване в клиничната практика (клинична експозиция) или при които се постига максимално постижима експозиция (експозиция на насищане) или приемливи максимални дози (MFD). Използването на тези ограничени високи дози (подробно по-долу и на Фигура 1) елиминира необходимостта да се прилагат на животни дози, които не предоставят допълнителна информация за прогнозиране на клиничната безопасност. Описаният подход е в съответствие с подобни насоки за проектиране на проучвания за репродуктивна токсичност и канцерогенност, които вече имат ограничени високи дози и/или експозиции.
Ограничената висока доза от 1000 mg/kg/ден за проучвания за остра, субхронична и хронична токсичност при гризачи и негризачи се счита за подходяща за всички употреби, освен както е обсъдено по-долу. В някои случаи, когато дозата от 1000 mg/kg/ден не осигурява 10-кратно превишаване на клиничната експозиция и клиничната доза на лекарството надвишава 1 g/ден, тогава дозите в токсикологичните проучвания трябва да бъдат ограничени до 10-кратна доза, за да се постигне клинична експозиция, доза от 2000 mg/kg/ден или използвайте MFD, което от двете е по-малко. В онези редки случаи, когато дозата от 2000 mg/kg/ден е под клиничната експозиция, може да се използва по-висока доза до MFD.
Дози, които осигуряват 50-кратно превишаване на системната експозиция (обикновено дефинирани от средните стойности на AUC на групата (Забележка 1) на изходното вещество или фармакологично активната пролекарствена молекула) в сравнение със системната клинична експозиция също се считат за приемливи като максимални дози за остра токсичност и проучвания за токсичност многократно приложение при всеки животински вид.
За да започнат клинични изпитвания фаза III в САЩ, се провеждат ограничени токсикологични изследвания с високи дози при поне един животински вид при доза, която осигурява 50-кратна експозиция. Ако този подход не е приложим, се препоръчва да се проведе изследване на един вид за 1 месец или повече, като се използва ограничена висока доза от 1000 mg/kg, MFD или MTD, в зависимост от това кое от двете е по-ниско. Въпреки това, в някои случаи, такова изследване може да не се наложи, ако при проучване с по-кратка продължителност са наблюдавани токсични ефекти при дози, надвишаващи 50-кратните дози на експозиция. Ако крайните точки за генотоксичност са включени в проучване за обща токсичност, тогава трябва да се избере подходяща максимална доза въз основа на MFD, MTD или ограничена висока доза от 1000 mg/kg/ден.
ЗАБЕЛЕЖКА 1. За целите на този документ „експозиция“ се отнася най-общо до средната AUC в група. В някои случаи (например, ако съединение или клас съединения са способни да причинят остри сърдечно-съдови промени или симптомите са свързани с ефекти върху централната нервна система), е по-подходящо да се определят границите на експозиция чрез стойности на C. в групи.
Фигура 1 - Избор на препоръчани високи дози за изследване на общи токсични ефекти
3 Фармакологични изследвания
Фармакологичните и фармакодинамичните изследвания на безопасността са дефинирани в Указание S7A на ICH.
Основният набор от фармакологични проучвания за безопасност включва оценка на ефектите върху сърдечно-съдовата, централната нервна и дихателната системи. Като цяло, тези проучвания трябва да се провеждат преди клиничното развитие в съответствие с принципите, изложени в насоките на ICH S7A и S7B за фармакологични проучвания за безопасност и предклинична оценка на способността на лекарствените продукти за хуманна употреба да забавят камерната реполяризация (удължават QT интервала) . Ако е необходимо, допълнителни и последващи изследвания на фармакологичната безопасност могат да бъдат проведени на по-късните етапи на клиничното развитие. За да се намали практиката на използване на лабораторни животни, други оценки трябва да бъдат включени в протоколите на общите токсични изследвания, ако е възможно. in vivoкато допълнителни.
Целта на първичните фармакодинамични изследвания ( in vivoи/или инвитро) е установяването на механизма на действие и (или) фармакологичните ефекти на активното вещество във връзка с предлаганата му терапевтична употреба. Такива изследвания обикновено се провеждат в началния етап на фармацевтичното развитие и поради това обикновено не се провеждат в съответствие с Принципите на добрата лабораторна практика (GLP). Резултатите от тези проучвания могат да се използват при избора на доза както за предклинични, така и за клинични проучвания.
4 Токсикокинетични и фармакокинетични изследвания
Метаболитният профил и степента на свързване с плазмените протеини на животните и хората обикновено трябва да бъдат оценени преди започване на клинични изпитвания. инвитро, както и данни за системна експозиция (Указание на ICH S3A за токсикокинетични изследвания) при животински видове, използвани в токсикологични проучвания с многократни дози. Фармакокинетичните (ФК) данни (т.е. абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция) в изследваните видове трябва да бъдат получени преди започване на клинични проучвания при голям брой субекти или за дълъг период от време (обикновено преди началото на фазата III клинични изследвания).животни и получени биохимични данни инвитро, важен за идентифициране на потенциални лекарствени взаимодействия. Тези данни се използват за сравняване на метаболити при хора и животни и да се определи дали са необходими допълнителни изследвания.
Предклиничното характеризиране на свойствата на метаболита(ите) при хора е необходимо само когато неговата (тяхната) експозиция надвишава 10% от общата експозиция на лекарствения продукт и експозицията при хора е значително по-висока от тази, наблюдавана при токсикологични изследвания. Такива проучвания трябва да се извършват, за да се получи разрешение за провеждане на фаза III клинични изпитвания. За лекарствени продукти, прилагани в дневни дози до 10 mg, може да са необходими такива изследвания при по-високи пропорции на метаболити. Някои метаболити не подлежат на токсикологични изследвания (например повечето метионинови конюгати) и не изискват изследване. Необходимостта от предклинични изследвания на метаболити, които могат да имат възможни токсикологични ефекти (напр. метаболит само за хора), трябва да се разглежда за всеки отделен случай.
5 Проучвания за остра токсичност
Традиционно данните за остра токсичност са получени от проучвания за токсичност с еднократна доза при два вида бозайници, използвайки предложени клинични и парентерални пътища на приложение. Тази информация обаче може да бъде получена и от добре проведени проучвания за ескалация на дозата или краткосрочни проучвания, използвайки дозовия диапазон, при който се определя MTD при животни, използвани в проучвания за обща токсичност.
В случаите, когато информация за острата токсичност може да бъде получена от други проучвания, не се препоръчват отделни проучвания с еднократно приложение на лекарството. Проучванията, предоставящи информация за острата токсичност, могат да бъдат ограничени до употреба само по начина на приложение, предложен за клинична употреба и може да не се провеждат в съответствие с изискванията на GLP, ако проучванията за токсичност на многократни дози, проведени в съответствие с изискванията на GLP, използват начина на приложение на предложеното лекарство за клинична употреба. Смъртността не трябва да бъде задължителна крайна точка в проучванията за остра токсичност. В някои специални случаи (напр. проучвания с микродози, вижте раздел 7), проучванията за остра токсичност или проучванията с еднократна доза могат да бъдат основната причина за провеждане на клинични проучвания при хора. В тези случаи изборът на висока доза може да се различава от този, описан в точка 1.1, но трябва да се вземе предвид предвидената клинична доза и начина на приложение на лекарството. Тези изследвания трябва да се провеждат в съответствие с изискванията на GLP.
Информацията за острата лекарствена токсичност може да се използва за прогнозиране на ефектите от предозирането при хора и трябва да бъде налична преди започване на фаза III клинични изпитвания. Може да се наложи по-ранна оценка на острата токсичност за лекарства, предложени за лечение на групи пациенти с висок риск от предозиране (напр. депресия, болка, деменция) в амбулаторни клинични проучвания.
6 Проучвания за токсичност при многократни дози
Препоръчителната продължителност на проучванията за токсичност при многократни дози зависи от продължителността, показанията за употреба и фокуса на планираното последващо клинично изпитване. Като цяло, продължителността на проучванията за токсичност при животни, проведени при два животински вида (единият от които не е гризач), трябва да бъде равна или по-дълга от планираната продължителност на клиничните проучвания до препоръчителната максимална продължителност на изследванията за токсичност при многократно приложение (Таблица 1 ). Ограничените високи дози/експозиции, считани за подходящи за проучвания за токсичност при многократни дози, са описани в 2.1.
Когато в клиничните проучвания се наблюдават значителни терапевтични ефекти, тяхната продължителност може да се увеличи за всеки отделен случай в сравнение с продължителността на проучванията за токсичност при многократни дози, използвани като основа за провеждане на клинични проучвания.
6.1 Изследвания, необходими за клинично развитие
Като общо правило, изследване на токсичността при многократни дози при два вида (единият от които не е гризач) с минимална продължителност от две седмици е достатъчно, за да оправдае възможността за всякакви клинични проучвания с продължителност до две седмици (Таблица 1). За да се обосноват клинични изпитвания с по-голяма продължителност, са необходими изследвания на токсичността с поне същата продължителност. За да се обосноват клинични проучвания с продължителност над 6 месеца, са необходими 6-месечно проучване при гризачи и 9-месечно проучване при не-гризачи (изключенията са посочени в бележките към Таблица 1).
Таблица 1 - Препоръчителна продължителност на многократните токсикологични изследвания, необходими в подкрепа на клиничните изпитвания
Максимална продължителност на клинично проучване | ||
гризачи | Негризачи |
|
До две седмици | Две седмици | |
От две седмици до шест месеца | Същото като при клиничните проучвания |
|
Повече от шест месеца | 6 месеца | 9 месеца |
В Съединените щати използването на разширеното проучване за токсичност при единична доза е разрешено като алтернатива на 2-седмичните проучвания, за да се обосноват клиничните изпитвания с еднократна доза (виж бележка "в" към Таблица 3). Клиничните проучвания с продължителност по-малко от 14 дни могат да бъдат обосновани от проучвания за токсичност със същата продължителност. В някои случаи могат да бъдат започнати клинични изпитвания с продължителност повече от 3 месеца при наличие на резултати от 3-месечни проучвания при гризачи и не гризачи, при условие че резултатите от завършени проучвания за хронична токсичност при гризачи и не гризачи в съответствие с националните регулаторни изисквания за клинични изпитвания може да се подаде преди надвишаване на клиничната употреба на лекарствения продукт за повече от 3 месеца. За сериозни или животозастрашаващи заболявания, или на индивидуална основа, такова удължаване е възможно при наличието на резултати от напълно завършени проучвания за хронична токсичност при гризачи и резултатите от проучвания in vivo и данни от аутопсия от проучвания при различни гризачи. Пълните патологични находки при животни, които не са гризачи, трябва да бъдат получени в рамките на следващите 3 месеца. Може да има случаи, когато лекарството е предназначено за педиатрична употреба и наличните предклинични проучвания върху животни (токсикологични или фармакологични) показват потенциален ефект върху развитието на целеви органи. В тези случаи може да са необходими дългосрочни проучвания за токсичност, започнати при незрели животни (вж. точка 12). В Европейския съюз токсикологичните изследвания за 6 месеца върху животни, които не са гризачи, се считат за достатъчни. Въпреки това, ако са проведени проучвания с по-голяма продължителност, допълнителни проучвания в рамките на 6 месеца са неприемливи. По-долу са дадени примери, при които проучванията без гризачи с продължителност 6 месеца също отговарят на условията за обосноваване на клинични изпитвания в Япония и САЩ: Ако имуногенността или непоносимостта изключват дългосрочни проучвания; При краткотрайна експозиция с многократно приложение, дори ако продължителността на клиничното проучване надвишава 6 месеца, например при случайна употреба за мигрена, еректилна дисфункция или херпес симплекс; Лекарства, използвани дългосрочно за намаляване на риска от рецидив на рак; Лекарства, използвани за индикации, за които е установена кратка продължителност на живота. |
||
6.2 Държавна регистрация
Предвид големия брой пациенти в риск и относително по-малко контролираните условия за употреба на лекарства в медицинската практика, за разлика от клиничните проучвания са необходими предклинични проучвания с по-голяма продължителност, за да се обоснове възможността за медицинска употреба на лекарството, отколкото да се обоснове клинични изпитвания. Продължителността на проучванията за токсичност при многократни дози, необходими за оправдаване на медицинското одобрение на лекарства с различна продължителност на лечението, е показана в Таблица 2. В някои случаи за малък брой патологични състояния, когато препоръчителната продължителност на употребата на лекарството е от 2 седмици до 3 месеца , но има клиничен опит, предполагащ по-широка и по-продължителна клинична употреба (например при тревожност, сезонен алергичен ринит, болка), може да са необходими токсикологични изследвания с продължителност, по-дълга от тези, при които препоръчителната продължителност на употреба на лекарството надвишава 3 месеца.
Таблица 2 - Препоръчителна продължителност на многократните токсикологични изследвания, необходими за държавна регистрация на лекарствен продукт*
Продължителност на употреба според показанията | Негризачи |
|
До две седмици | ||
От две седмици до един месец | ||
Над един месец до три месеца | 6 месеца | 6 месеца |
Над три месеца | 6 месеца | 9 месеца |
* Обясненията са дадени в бележките към таблица 1. |
||
7 Определяне на първата доза при хора
Определянето на количеството доза, която трябва да се приложи на човек за първи път, е важен елемент за гарантиране на безопасността на субектите, участващи в ранни клинични изпитвания. При определяне на препоръчителната начална доза за хора трябва да се оценят всички релевантни предклинични данни, включително фармакологични ефекти доза-отговор, фармакологичен/токсикологичен профил, фармакокинетични данни.
Като цяло, най-важната информация се предоставя от високата нетоксична доза (HNTD, NOAEL), установена в предклинични проучвания за безопасност при най-подходящите животински видове. Предвидената клинична начална доза може също да зависи от различни фактори, включително фармакодинамични параметри, индивидуални свойства на активното вещество и дизайна на клиничните проучвания. Избрани подходи са представени в националните насоки.
Проучвателните клинични проучвания (раздел 8) при хора могат да бъдат започнати с по-малко или различни предклинични проучвания от тези, необходими за проучвания за клинично развитие (6.1), и следователно определянето на клиничната начална (и максимална) доза може да се различава. Препоръчителните критерии за избор на начални дози в различни проучвателни проучвания са показани в Таблица 3.
8 Проучвателни клинични изпитвания
В някои случаи наличието на ранни човешки данни може да осигури по-добро разбиране на физиологичните/фармакологичните характеристики на лекарството при хора, свойствата на лекарството в процес на разработка и пригодността на терапевтичните цели за дадено заболяване. Рационалните ранни проучвателни изследвания могат да решат подобни проблеми. За целите на този стандарт проучвателните клинични изпитвания се дефинират като проучвания от ранна фаза I, които включват ограничена експозиция и не оценяват терапевтичната ефикасност или клиничната поносимост. Те се извършват за изследване на различни параметри като PD, PK на лекарството и други биомаркери, които могат да включват рецепторно свързване и PET-открито изместване или други диагностични параметри. Обекти на тези проучвания могат да бъдат както пациенти от целевата популация, така и здрави доброволци.
В тези случаи количеството и видът на необходимите предклинични данни ще зависят от големината на експозицията при хора, като се вземе предвид максималната клинична доза и продължителността на употреба. Пет различни примера за проучвателни клинични изпитвания са групирани и описани по-подробно по-долу и в Таблица 3, включително неклинични изследователски програми, които могат да бъдат препоръчани в тези случаи. Също така е приемливо да се използват алтернативни подходи, които не са описани в този международен стандарт, включително подходи за обосноваване на клинични изпитвания на биотехнологични лекарствени продукти. Препоръчва се алтернативни подходи към проучвателните клинични изпитвания да бъдат обсъдени и съгласувани със съответните регулаторни органи. Всеки от тези подходи може да доведе до цялостно намаляване на използването на лабораторни животни при разработването на лекарства.
Препоръчителните начални дози и максималните дози за използване в токсикологични изследвания са показани в Таблица 3. Във всички случаи установяване на PD и фармакологични параметри с помощта на модели in vivoи/или инвитрое критично, както е посочено в Таблица 3 и Раздел 2, и тези данни трябва да се използват за оправдаване на избраната доза при хора.
8.1 Клинични проучвания с микродоза
Двата различни подхода за микродозиране, представени в този раздел, са описани по-подробно в Таблица 3.
При първия подход общата доза на лекарството трябва да бъде не повече от 100 mcg, които се прилагат на всеки субект на изследването по едно и също време (една доза) или в няколко дози. Изследването се провежда с цел изследване на свързването на целевите рецептори или разпределението на веществото в тъканите с помощта на PET. Също така, целта на такова изследване може да бъде изследване на PK със или без използване на радиоактивен етикет.
При втория подход, 5 или по-малко дози се прилагат на субекти на изследването в количество, което не надвишава 100 mg (за общо 500 μg на субект). Такива изследвания се провеждат със сходни цели като при използване на горния подход, но в присъствието на по-малко активни PET лиганди.
В някои случаи може да е приемливо провеждането на клинично проучване с използване на микродози и интравенозно приложение на лекарство, предназначено за поглъщане, и наличието на пълни предклинични токсикологични данни за пероралния път на приложение. В този случай, интравенозно приложена микродоза може да се разглежда от наличието на токсикологични данни за пероралния път на приложение, както е описано в таблици 1 и 3, като подход 3, при който са постигнати приемливи нива на експозиция. В този случай не се препоръчва изследване на локалната интравенозна поносимост на активното вещество, тъй като приложената доза е изключително ниска (не повече от 100 μg). Ако се използва нов разтворител в интравенозна форма, трябва да се проучи локалната поносимост на разтворителя.
8.2 Клинични проучвания с еднократна доза в субтерапевтичния диапазон или в очаквания терапевтичен диапазон
При този подход (Подход 3) се провежда клинично проучване с единична доза, обикновено започващо от субтерапевтични дози и впоследствие нарастване до фармакологично ефективния или очаквания терапевтичен диапазон (вж. Таблица 3). Определянето на допустимата максимална доза трябва да се основава на предклинични данни, но в бъдеще може да бъде ограничено въз основа на клиничните данни, получени по време на текущото проучване. Използването на този подход може да позволи например да се определят параметрите на FC с въвеждането на лекарство без радиоактивен етикет при прогнозирана фармакодинамично ефективна доза или близка до нея. Друг пример за прилагане на този подход е оценката на ефекта върху целта или фармакологичното действие след еднократна инжекция. Проучванията, използващи този подход, не са предназначени да обосноват поносимата максимална клинична доза (вижте изключенията, забележка "а" към Таблица 1).
8.3 Клинични проучвания с многократни дози
За да се обосноват клинични проучвания, използващи множество дози за предклинични проучвания, се използват два различни подхода (подходи 4 и 5 в таблица 3). Изследванията, базирани на тях, позволяват да се обоснове продължителността на прилагане на лекарства в дози от терапевтичния диапазон за 14 дни за оценка на параметрите на PK и PD при хора, но те не се използват за обосноваване на определянето на поносимата максимална клинична доза.
При подход 4 се провежда двуседмично токсикологично изследване с многократни дози при гризачи и негризачи. Изборът на доза, прилагана на животни, се основава на дозата на многократна експозиция при очакваното ниво на AUC при максималната клинична доза.
Подход 5 използва двуседмично токсикологично изследване при гризачи и потвърдително токсикологично изследване при животни, които не са гризачи, чиято цел е да потвърди липсата на токсичен ефект на NOAEL при гризачи, когато се прилага на субекти, които не са гризачи. Ако се наблюдава токсичен ефект, когато NOAEL се прилага на гризачи, които не са гризачи, клиничната употреба на лекарството трябва да бъде отложена в очакване на данни от последващи предклинични проучвания при животни от този вид (обикновено стандартно токсикологично проучване, раздел 5).
Таблица 3 - Препоръчителни предклинични проучвания за обосноваване на възможността за провеждане на проучвателни клинични изпитвания
Клинични изследвания | Предклинични проучвания |
|||
Приложени дози | Начална и максимална дози | фармакология | Общи токсични изследвания | Изследване на генотоксичност |
Общата доза е 100 mcg (без интервал на дозиране), а общата доза е 1/100-та NOAEL и 1/100-та фармакологична | Началната и максималната доза може да са еднакви, но не трябва да надвишават общата доза от 100 mcg | Профил на цел/рецептор инвитротрябва да бъдат оценени | Разширено токсикологично проучване с еднократна доза (виж бележки c и d) при животни от един вид, обикновено гризачи, с предложен начин на приложение за клинична употреба за получаване на токсикокинетика | За ефективни радиоактивни етикети (например PET етикети), подходящи |
Общата кумулативна доза е 500 mcg, не повече от 5 инжекции от лекарството с период на измиване между инжекциите (6 или повече действителни или прогнозирани | Началната и максималната доза може да са еднакви, но не трябва да надвишават 100 mcg | Профил на цел/рецептор инвитротрябва да бъдат оценени За да се обоснове изборът на доза за употреба при хора, подробни данни за основните (първични) фармакологични параметри (механизъм на действие и/или ефекти) трябва да бъдат получени с помощта на фармакологично релевантен модел. | Токсикологично изследване с продължителност 7 дни с многократно приложение на животни от същия вид, обикновено гризачи, с предложен начин на приложение за използване в клиниката с получаване на токсикокинетика Трябва да се получат хематологични, лабораторни клинични данни, аутопсия и хистопатологични данни Може да се използва максимална доза от 1000 пъти клиничната доза, преобразувана в mg/kg за IV приложение и mg/m за перорално приложение. | Провеждането на проучване за генотоксичност не е задължително, но всички SAR проучвания или извършени оценки трябва да бъдат включени в документите за одобрение на клинично изследване. За ефективни радиоактивни етикети (например PET етикети) трябва да се предоставят подходящи оценки на PK параметрите на етикетите и дозиметрични данни. |
Изследвания с еднократна доза в субтерапевтични | Изборът на начална начална доза трябва да се основава на видовете токсикологични данни, получени при най-чувствителните видове лабораторни животни и данните за фармакологично ефективната доза. Трябва също да се вземат предвид националните препоръки за избор на начална начална доза за хора. Максималната доза може да бъде определена на до 1/2 NOAEL експозиция при най-чувствителните видове лабораторни животни в случаите, когато проявата на значим токсичен ефект, отбелязан при животни, е възможна и обратима при хората. | Профил на цел/рецептор инвитротрябва да бъдат оценени За да се обоснове изборът на доза за употреба при хора, подробни данни за основните (първични) фармакологични параметри (механизъм на действие и/или ефекти) трябва да бъдат получени с помощта на фармакологично релевантен модел. Основен набор от фармакологични проучвания за безопасност (вижте раздел 2) | Разширено токсикологично проучване с еднократна доза (виж бележки в) за предвидения клиничен път на приложение, предоставящо токсикокинетични, хематологични, лабораторни, клинични, аутопсии и хистопатологични данни. В този случай високата доза е MTD, MFD или ограничена висока доза (вж. 1.1) |
|
Въвеждането на лекарството за 14 дни в терапевтичен | В случай на проява на токсични ефекти и при двата вида лабораторни животни трябва да се спазват националните изисквания за избор на начална клинична доза. Ако не са наблюдавани токсични ефекти при нито един от лабораторните животински видове (т.е. NOAEL представляват най-високите дози, изследвани в предклинични проучвания и използваните дози не са ограничени по никакъв начин, например не представляват MFD) или са отбелязани само в един лабораторни животински видове, тогава първоначалната клинична доза трябва да бъде една от дозите, които постигат прогнозираната клинична стойност на AUC (въз основа или на PK моделиране при различни видове или на mg/m преобразуване), която е 1/50-та от AUC при използване на NOAEL в животни и при които е получена по-ниска експозиция При липса на токсични ефекти и при двата вида животни се препоръчва използването на максимална клинична доза, която не надвишава 1/10 от по-ниската експозиция (AUC) при всеки вид, получен при животни от който и да е вид при въвеждане на най-високата доза. Ако токсичните ефекти се наблюдават само при един животински вид, максималната клинична доза не трябва да надвишава NOAEL за животни от видовете, при които са наблюдавани токсични ефекти, или да бъде 1/2 AUC при най-високата приложена доза, при която токсичните ефекти са отсъствали ( най-ниската от посочените). При наличие на токсични ефекти и при двата животински вида, изборът на максимална клинична доза трябва да се основава на стандартния подход за оценка на риска и в такъв специален случай може да се оцени клиничната MTD. | Профил на цел/рецептор инвитротрябва да бъдат оценени За да се обоснове изборът на доза за употреба при хора, подробни данни за основните (първични) фармакологични параметри (механизъм на действие и/или ефекти) трябва да бъдат получени с помощта на фармакологично релевантен модел. Основният набор от проучвания за фармакологична безопасност (вижте раздел 2), използващи дози, подобни на тези при обща токсико- | Токсикологично изследване с продължителност 14 дни с многократно приложение при гризачи и негризачи със стандартен набор от оценени параметри; Изборът на дозата, която да се използва, се основава на експозицията на очакваната клинична AUC при най-високата доза | Тест на Еймс (или алтернативен тест, ако тестът на Еймс не е приемлив, например за антибактериален |
Въвеждането на лекарството в рамките на 14 дни, без да се надвишава продължителността | Прогнозната експозиция при въвеждане на начални дози не трябва да надвишава 1/50 NOAEL при най-чувствителните животински видове при изчисляването на mg/m. Трябва да се вземат предвид националните препоръки за започване на избор на клинична доза. Максималната експозиция при хора не трябва да надвишава AUC при NOAEL при негризачи или 1/2 AUC при NOAEL при гризачи (което е най-ниското) | Профил на цел/рецептор инвитротрябва да бъдат оценени За да се обоснове изборът на доза за употреба при хора, подробни данни за основните (първични) фармакологични параметри (механизъм на действие и/или ефекти) трябва да бъдат получени с помощта на фармакологично релевантен модел. Основен набор от фармакологични проучвания за безопасност (вижте раздел 2), използващи дози, подобни на тези в общите токсикологични проучвания | Стандартно 14-дневно токсикологично изследване с многократни дози при гризачи (с обосновка за избор на гризачи като приемлив лабораторен животински вид за това изследване). Използвайте MTD, MFD или ограничена висока доза като висока доза (вж. 1.1) Потвърждаващо проучване при различни гризачи n=3) при очаквана експозиция на NOAEL при гризачи от най-малко 3 дни и най-кратката продължителност на предложеното клинично проучване Може да се проведе алтернативно проучване за повишаване на дозата при гризачи с продължителност най-малко 3 дни и най-кратката продължителност на предвиденото клинично проучване при прилагане на дозата за постигане на експозиция на NOAEL при гризачи | Тест на Еймс (или алтернативен тест, ако тестът на Еймс не е приемлив, например за антибактериален |
Общотоксичните предклинични изследвания трябва да се провеждат в съответствие с разпоредбите на GLP. Дизайнът на изследването за генотоксичност и изборът на доза са описани в ръководството ICH S2B. Разширеният план за изследване с еднократна доза обикновено трябва да включва оценка на хематологични, лабораторни, клинични, аутопсии и хистопатологични находки (дават се само контролни и високи дози, ако не се наблюдават токсични ефекти на лекарството при висока доза) след еднократна доза, последвана чрез наблюдение в продължение на две седмици за оценка на забавените токсични ефекти и/или тяхното изчезване. Стандартният дизайн на изследването при гризачи включва токсикологична оценка върху 10 животни/пол/група един ден след прилагане на лекарството, върху 5 животни/пол, третирани с избраната доза (доза), оценена на 14-ия ден след приложението. Стандартният дизайн на изследване за не гризачи включва оценка на 3 животни/пол/група за всички групи на ден 2 след дозата и 2 животни/пол избрани дози (доза), оценени на ден 14 след дозата. Нивото на единична доза за оценка на обратимостта/забавянето на токсичните ефекти на 14-ия ден след приложението може да се използва за оправдаване на подхода за микродозиране. Нивото на дозата, използвано за приложение при животни, не трябва да се задава на високо ниво на дозата, а трябва да бъде поне 100 пъти по-висока от клиничната доза. При липса на развитие на нежелани реакции при клинични проучвания, повишаването на дозата над тази AUC може да бъде приемливо, ако данните от токсикологични проучвания ни позволяват да разгледаме възможните нежелани реакции при хора, които могат да бъдат открити, обратими и с ниска тежест. |
||||
9 Проучвания за локална толерантност
За предпочитане е локалната поносимост с предложения метод на приложение в клинични проучвания да се изследва при изследване на общотоксичните ефекти; индивидуалните проучвания обикновено не се препоръчват.
За да се оправдаят ограничени клинични проучвания на алтернативен терапевтичен път на приложение (например еднократно интравенозно приложение за определяне на абсолютната бионаличност на лекарствен продукт, приеман перорално), е приемливо проучване за поносимост на единична доза при един животински вид. В случаите, когато очакваната системна експозиция (AUC и C) за нетерапевтичен път на приложение е проучена в рамките на вече проведени токсикологични проучвания, крайните точки на проучването за локална поносимост могат да бъдат ограничени до клинични ефекти и макро- и микроскопични преглед на мястото на инжектиране. Съставът на лекарствен продукт, предназначен за изследване на локалната поносимост, може да не е идентичен, но трябва да бъде подобен на състава и дозираната форма на лекарствения продукт, използван в клинични изпитвания.
За изследване с интравенозни микродози, което се провежда при наличие на токсикологични данни за перорално приложение (вижте точка 7), не се изисква оценка на локалната поносимост на фармацевтичното вещество. Ако трябва да се използва нов разтворител в интравенозен препарат, трябва да се проучи неговата локална поносимост.
За парентерални лекарствени продукти, ако е необходимо, трябва да се проведат проучвания за локална поносимост на непредвидени места за инжектиране преди предписването на лекарствения продукт на голям брой пациенти (например преди фаза III клинични изпитвания). Подходът към планирането на такива проучвания варира в различните страни. Такива изследвания не се изискват в САЩ (пример за изключение би било интратекално приложение с планирано епидурално приложение). В Япония и страните от ЕС се препоръчва еднократна паравенозна инжекция за интравенозен път. Необходимостта от проучване на други парентерални пътища на приложение се оценява индивидуално.
10 Изследвания за генотоксичност
За да се оправдаят всички клинични проучвания с еднократно приложение на лекарството, се счита за достатъчно да се проведе тест за генни мутации. За да се обосноват клинични проучвания с многократни дози, са необходими допълнителни изследвания за идентифициране на хромозомни увреждания при бозайници. Преди началото на фаза II клинични изпитвания трябва да се извършат пълен набор от тестове и генотоксичност.
Ако резултатите от изследването показват наличието на генотоксичен ефект, е необходимо те да бъдат оценени и евентуално да се проведат допълнителни проучвания, за да се установи допустимостта на по-нататъшната употреба на лекарствения продукт за хора.
Проучванията за генотоксичност, препоръчани в подкрепа на проучвателни клинични изпитвания, използващи различни подходи, се обсъждат в раздел 8 от този стандарт.
11 Изследвания за канцерогенност
Случаите, изискващи проучвания за канцерогенност, се обсъждат в ръководството ICH S1A за оценка на необходимостта от проучвания за канцерогенност на лекарствени продукти. В тези случаи изследванията за канцерогенност трябва да се извършат преди началото на процедурата за държавна регистрация. В случаите, когато има основателни причини, показващи канцерогенен риск, резултатите от изследванията трябва да бъдат представени преди провеждането на клинични проучвания. Дългата продължителност на клиничното проучване не се счита за задължителна причина за проучвания за канцерогенност.
Необходимите проучвания за канцерогенността на лекарствените продукти, разработени за лечение на сериозни заболявания при възрастни и деца, се разрешават, съгласувано с регулаторния орган, да се извършват след тяхната държавна регистрация.
12 Изследвания за репродуктивна токсичност
Изследванията за репродуктивна токсичност трябва да се провеждат, като се вземе предвид популацията пациенти, които ще бъдат лекувани с изпитвания лекарствен продукт.
12.1 Мъже
Мъжете могат да бъдат включени във Фаза I и Фаза II клинични изпитвания преди оценката на мъжката репродуктивна система, тъй като мъжката репродуктивна система се оценява в проучвания за токсичност при многократни дози.
Забележка 2 — Оценката на мъжкия и женския фертилитет чрез стандартна хистология на тестисите и яйчниците в проучвания за токсичност (с многократно приложение обикновено при гризачи) с продължителност най-малко 2 седмици по отношение на способността за откриване на токсични ефекти се счита за сравнима с изследвания на фертилитета за откриване токсични ефекти върху репродуктивните органи на мъже и жени.
Проучванията за плодовитост при мъже трябва да бъдат завършени преди започване на мащабни или дългосрочни клинични изпитвания (напр. фаза III проучвания).
12.2 Жени, които нямат детероден потенциал
Ако са проведени подходящи проучвания за токсичност при многократни дози (които включват оценка на женските репродуктивни органи), е приемливо да се включат жени, които не са с детероден потенциал (т.е. трайно стерилизирани, след менопауза) в клинични проучвания без проучвания за репродуктивна токсичност. Постменопаузата се определя като липса на менструация в продължение на 12 месеца без други медицински причини.
12.3 Жени с детероден потенциал
За жени с детероден потенциал (WOCBP) съществува висок риск от непреднамерено излагане на лекарството на ембриона или плода, преди да стане известна информация за баланса между потенциалната полза и риска. Във всички страни, прилагащи насоките на ICH, има подобни препоръки относно времето на проучванията за репродуктивна токсичност за включване на WOSDP в клинични изпитвания.
Когато WOSDP е включен в проучвания, рискът от непреднамерено излагане на ембриона или плода трябва да бъде идентифициран и сведен до минимум. Първият подход за постигане на тази цел е провеждането на проучвания за репродуктивна токсичност, за да се оцени рискът от употребата на наркотици и да се вземат подходящи предпазни мерки в клиничните проучвания в WOSDP. Вторият подход е ограничаване на рисковете чрез вземане на предпазни мерки за предотвратяване на бременност по време на клинични изпитвания. Тези мерки включват тест за бременност (напр. безплатен (3-субединици hCG), използване на високонадеждни методи за контрацепция (Бележка 3) и записване в проучването само след потвърждаване на менструацията. Тестовете за бременност от клинично проучване и обучението на пациентите трябва да са достатъчни, за да гарантира, че се извършват интервенции за предотвратяване на бременност по време на периода на експозиция на лекарствения продукт (който може да надвиши продължителността на проучването). За да се гарантират тези подходи, информираното съгласие трябва да се основава на цялата налична информация за репродуктивна токсичност, като: цялостна оценка на потенциалната токсичност на лекарствени продукти лекарства с подобна структура или фармакологични ефекти. Ако няма значителна информация за ефекта върху репродукцията, е необходимо да се информира пациентът за потенциалния неидентифициран риск за ембриона или плода.
Във всички страни, прилагащи насоките на ICH, при определени условия е разрешено включването на WOSDP в клинични проучвания в ранна фаза без предклинични проучвания за токсичност за развитието (напр. без проучвания за възможни ефекти върху ембрионалното и феталното развитие). Едно такова условие е адекватен контрол на риска от бременност по време на краткосрочни (напр. 2-седмични) клинични проучвания. Друго условие може да бъде преобладаването на жените, когато не е възможно да се постигне целта на изследването без включването на WOSDP и са налице достатъчни мерки за превенция на бременност (вижте по-горе).
ЗАБЕЛЕЖКА 3 Както единичните, така и комбинираните методи за контрацепция се считат за високонадеждни методи за контрацепция, осигуряващи нисък процент на бременност (т.е. по-малко от 1% на година), когато се използват последователно и правилно. За пациенти, които използват хормонални контрацептиви, трябва да се предостави информация за ефекта на изпитвания лекарствен продукт върху контрацепцията.
Допълнителна обосновка за провеждане на проучвания в WOSDP без предклинични проучвания на токсичността за развитието е информация за механизма на действие на лекарството, неговите свойства, продължителността на експозиция на плода или трудността при провеждане на изследвания за токсичност за развитието в подходящ животински модел. Например, за моноклонални антитела, които според съвременните научни данни имат слаб ембрионален и фетален ефект по време на органогенезата, изследванията за токсичност за развитието могат да се извършват по време на фаза III клинични изпитвания. Доклад за завършеното проучване трябва да бъде представен като част от регистрационното досие.
Като цяло, ако има предварителни данни за репродуктивна токсичност при два животински вида (Бележка 4) и ако се вземат предпазни мерки за предотвратяване на бременност (виж по-горе), е приемливо да се включат WOSDP (до 150 субекта), получаващи изпитван лекарствен продукт за относително кратък период (до 3 месеца), в очакване на специфични проучвания за репродуктивна токсичност. Обосновката за това е много ниският процент на бременност в контролирани проучвания с такъв размер и продължителност (Бележка 5) и способността на добре проектирани пилотни проучвания да идентифицират най-важните токсичности за развитието, които могат да разкрият рискове, когато WOSDP е включен в клиничните изпитвания. Броят на WOSDP, включени в проучването, и продължителността на изследването могат да бъдат повлияни от характеристиките на популацията, които намаляват вероятността от бременност (например възраст, заболяване).
ЗАБЕЛЕЖКА 4 Ако дозите са достатъчни, предварително изследване на ембрионалното и феталното развитие, което включва оценка на преживяемостта на плода, телесното тегло, външен преглед и изследване на вътрешните органи, като се използват най-малко шест женски на група, в присъствието на женски, лекувани с лекарствения продукт в период на органогенеза. Такива предварителни предклинични проучвания трябва да се провеждат по високи научни стандарти с лесен достъп до данни или в съответствие с изискванията на GLP.
ЗАБЕЛЕЖКА 5 Процентът на бременност при жени, които опитват да забременеят за първи път, е приблизително 17% на менструален цикъл. Процентът на бременност във фаза III проучвания, проведени при жени с детероден потенциал е<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.
В САЩ изследванията на ембрионалното и феталното развитие могат да бъдат отложени до проучвания фаза III с включване на WOSDP, когато се вземат мерки за предотвратяване на бременност (вижте по-горе). В ЕС и Япония (с изключение на описаните по-горе в този раздел) специфични проучвания за токсичността при развитието трябва да бъдат завършени преди включване в проучването WOSDP.
Във всички страни, прилагащи насоките на ICH, е приемливо WOSDP да се включи във фаза I и II клинични изпитвания с множество дози преди проучвания за плодовитост при жените, като се има предвид, че репродуктивните органи на животните се оценяват като част от проучвания за токсичност при многократни дози (Бележка 2). За да се включи WOSDP в широкомащабни и дългосрочни клинични изпитвания (напр. фаза III проучвания), са необходими специфични предклинични проучвания на фертилитета при жените.
Във всички страни, прилагащи насоките на ICH, за държавна регистрация на лекарствен продукт е необходимо да се представят резултатите от изследвания на пре- и постнаталното отногенетично развитие.
WOSDP, които не използват високоефективни контрацептивни методи (Бележка 3) или с неизвестен гестационен статус, трябва да представят данни от завършено проучване за репродуктивна токсичност и стандартен набор от тестове за генотоксичност преди включване в което и да е проучване.
12.4 Бременни жени
Преди включването на бременни жени в клинични изпитвания трябва да се извършат пълно проучване за репродуктивна токсичност и стандартен набор от тестове за генотоксичност. Освен това е необходимо да се оценят наличните данни за безопасността на лекарството при хора.
13 Клинични проучвания при педиатрични пациенти
Когато се обосновава включването на педиатрични пациенти в клинични проучвания, най-важната информация са данните за безопасност от предишни проучвания при възрастни пациенти – тя трябва да бъде налична преди началото на проучванията при деца. Достатъчността и обхватът на данните от клинични проучвания при възрастни за това решение се определят индивидуално. Преди започване на употреба при деца може да не са налични достатъчно данни за опита от употреба при възрастни (например с изключително педиатрични показания за употреба).
Преди започване на проучвания при деца, трябва да бъдат завършени резултатите от проучвания за токсичност при многократни дози с подходяща продължителност при възрастни животни (вж. Таблица 1), основен набор от фармакологични проучвания за безопасност и стандартен набор от тестове за генотоксичност. Данни за репродуктивната токсичност, подходящи за възрастта и пола на изследваните деца, също могат да бъдат необходими, за да се предостави информация за директния токсичен риск или ефекти върху развитието (напр. изследвания за плодовитост, пре- и постнатално развитие). Изследванията на ембрионалното и феталното развитие не са от решаващо значение, за да се оправдае възможността за провеждане на клинични изпитвания при пациенти от мъжки пол или пациенти в предпубертетна възраст.
Необходимостта от каквито и да е изследвания върху незрели животни трябва да се разглежда само ако предишни данни за животни и данни за безопасност при хора, включително ефектите на други лекарства от този фармакологичен клас, се считат за недостатъчни, за да се обоснове възможността за провеждане на клинично проучване при деца. Ако е необходимо такова предклинично изследване, използването на един животински вид, за предпочитане гризачи, е достатъчно. При достатъчна научна обосновка се допускат изследвания върху негризачи.
За краткосрочни PK проучвания при деца (напр. 1-3 дози), проучванията за токсичност при млади животни обикновено не се считат за информативни.
В зависимост от показанията за употреба, възрастта на децата, включени в клиничното проучване, и данните за безопасността на употребата при възрастни животни и пациенти, е необходимо да се обмисли необходимостта от получаване на резултати от проучвания върху незрели животни преди започване на краткосрочен клинични проучвания за ефикасност с използване на голям диапазон от дози и безопасност на лекарството. Един от най-важните въпроси е възрастта на участниците в проучването по отношение на продължителността на проучването (тоест делът на периода на развитие, през който участниците в проучването приемат лекарството). Този фактор е решаващ при оценката на необходимостта от предклинични проучвания при незрели животни и, ако е необходимо, трябва да се определи времето за тяхното провеждане във връзка с клиничните проучвания.
Тези предклинични проучвания трябва да бъдат завършени преди започване на дългосрочни клинични проучвания при педиатрични пациенти, които изискват проучване на токсичността при млади животни, за да се обосноват.
Възможно е да има ситуации, при които педиатричните пациенти са основната терапевтична популация и наличните експериментални данни показват потенциален ефект на изследваното лекарство върху развитието на целеви органи (токсикологичен или фармакологичен). В някои от тези случаи може да са необходими дългосрочни изследвания върху незрели животни. Допустимо е дългосрочно токсикологично изследване при животни от съответния вид и възраст (например 12-месечно проучване при кучета или 6-месечно проучване при плъхове). 12-месечно проучване може да обхване целия период на развитие при кучета. За други видове лабораторни животни този дизайн може да бъде адаптиран, за да замени съответното стандартно хронично изследване и отделно изследване за подвъзрастни при определени условия.
Преди започване на дългосрочни клинични проучвания при деца е необходимо да се определи необходимостта от проучвания за канцерогенност. Въпреки това, ако липсват съществени доказателства (например доказателство за хепатотоксичност от различни тестове или наличие на проканцерогенен риск поради механизма на действие или ефекти, идентифицирани при изследването на общотоксичните ефекти), проучване за канцерогенност за клинични изпитвания при деца не се изисква.
14 Изследване за имунотоксичност
Както е посочено в Указанието ICH S8 за изследвания на имунотоксичност на лекарства, всички нови лекарства подлежат на оценка за имунотоксичен потенциал, като се използват стандартни токсикологични изследвания и допълнителни изследвания за имунотоксичност въз основа на преглед на набора от доказателства, включително имуно-медиирани сигнали, идентифицирани в стандартната токсикология проучвания. Ако са необходими допълнителни проучвания за имунотоксичност, те трябва да бъдат завършени, преди изпитваният лекарствен продукт да се използва при големи популации пациенти (напр. клинични проучвания фаза III).
15 Проучване за фотобезопасност
Необходимостта или времето от проучване за фотобезопасност в зависимост от експозицията на човека се определя от:
- фотохимичните свойства (напр. фотоабсорбция и фотостабилност) на молекулата;
- информация за фототоксичния потенциал на химически подобни съединения;
- разпределение в тъканите;
- клинични или предклинични данни, показващи наличието на фототоксичност.
Първоначална оценка на фототоксичния потенциал трябва да се направи въз основа на фотохимичните свойства на лекарствения продукт и неговия фармакологичен/химичен клас. Ако оценката на всички налични данни и предложеният дизайн на клиничните изпитвания показват значителен риск от фототоксичност при хора, тогава трябва да се вземат мерки за защита на пациента по време на амбулаторни клинични изпитвания. Освен това, за да се предостави информация за риска за хората и необходимостта от по-нататъшно изследване, е необходимо да се извърши последваща предклинична оценка на разпределението на активното вещество в кожата и очите. След това, ако е приложимо, експериментална оценка (предклинична, инвитроили in vivo, или клинични) на фототоксичен потенциал трябва да се извърши преди започване на употребата на лекарството при голям брой пациенти (клинични проучвания от фаза III).
Като алтернатива, вместо поетапния подход, описан по-горе, може да се извърши директна оценка на фототоксичния потенциал в предклинични или клинични проучвания. Ако резултатите от тези проучвания са отрицателни, тогава не се изисква ранна оценка на разпределението на лекарството в очите/кожата и превантивни мерки по време на клиничното изпитване.
Ако резултатите от оценка на фототоксичността показват възможен фотоканцерогенен потенциал, при пациенти този риск обикновено се контролира адекватно чрез защитни мерки, включително предупреждение в информирано съгласие и инструкции за употреба (виж бележка 6).
ЗАБЕЛЕЖКА 6 Проучване на фотоканцерогенността при животни, които не са гризачи, като се използват налични в момента модели (напр. безкосмени гризачи) при разработването на лекарства не се счита за подходящо и обикновено не се изисква. Ако проучванията за фототоксичност показват възможен фотоканцерогенен риск и е наличен подходящ метод за изследване, изследването обикновено трябва да бъде завършено преди началото на процедурата за държавна регистрация и резултатите от него трябва да се вземат предвид при оценката на риска за хората.
16 Предклинична оценка на риска от лекарствена зависимост
За лекарства, които засягат централната нервна система, независимо от показанията за употреба, е необходимо да се определи необходимостта от оценка на риска от развитие на лекарствена зависимост. Необходими са предклинични проучвания, за да се обоснове планирането на клиничните изпитвания, да се определи специалната категория, използвана в страната (например списъци на наркотични и психотропни вещества и др.), и да се изготвят инструкции за употреба. При формиране на набор от необходими изследвания трябва да се ръководи от националните насоки за предклинична оценка на риска от развитие на лекарствена зависимост.
Предклиничните данни, събрани в ранните етапи на разработване на лекарства, могат да бъдат информативни при идентифицирането на ранните индикатори за потенциал за пристрастяване. Данните за такива ранни показатели трябва да бъдат получени преди първата употреба на лекарствения продукт при хора; те включват PK/PD профил за определяне на продължителността на действие, сходство на химическата структура с лекарствата, предизвикващи пристрастяване, профил на рецепторно свързване и поведенчески/клинични симптоми от предклинични проучвания in vivo.Ако резултатите от тези ранни проучвания не разкрият потенциала за лекарствена зависимост, тогава може да не са необходими разширени предклинични проучвания в модели на лекарствена зависимост. Като цяло, ако дадено активно вещество показва признаци, подобни на известните модели на лекарствена зависимост, или ако има нов механизъм на действие върху ЦНС, се препоръчват допълнителни предклинични проучвания преди започване на големи клинични изпитвания (например клинични изпитвания фаза III).
Ако метаболитният профил и целта на действие на лекарството при гризачи са в съответствие с тези при хора, при гризачи се извършва предклинична оценка на риска от развитие на лекарствена зависимост. Примати, различни от човека, трябва да се използват само в онези редки случаи, когато има убедителни доказателства, че подобни проучвания биха предсказали човешката чувствителност към зависимост от лекарства и моделите на гризачи са неадекватни. Най-често се използват три типа изследвания за оценка на риска от развитие на наркотична зависимост: предпочитание към лекарството, самостоятелно приложение на лекарството и оценка на състоянието след неговото оттегляне. Изследванията за предпочитания и самоприлагане обикновено се провеждат като отделни експерименти. Проучванията за отнемане понякога могат да бъдат включени в проучване за токсичност при многократно приложение (група за обратимост на токсичността). Максималната доза, която постига плазмени концентрации при лабораторни животни, няколко пъти по-високи от терапевтичната клинична доза при хора, се счита за подходяща за такива предклинични оценки на риска от лекарствена зависимост.
17 Други изследвания на токсичността
Ако предишни предклинични или клинични данни за лекарствения продукт или свързаните с него лекарствени продукти показват възможността за специални проблеми с безопасността, може да са необходими допълнителни предклинични проучвания (напр. за идентифициране на потенциални биомаркери, за изясняване на механизма на действие).
Насоките на ICH Q3A и Q3B предоставят подходи за квалификация на примесите и продуктите от разграждането на активното вещество. Ако са необходими специфични изследвания за квалифициране на примесите и продуктите от разграждането, те обикновено не се изискват преди клиничните изпитвания Фаза III, освен ако промените, направени по време на разработката, доведат до съществено нов профил на примесите (например нови пътища на синтез, нови продукти на разграждане в резултат на взаимодействието между компонентите на лекарствения продукт). В такива случаи може да са необходими подходящи проучвания за определяне на примесите и продуктите от разграждане, за да се оправдае провеждането на фаза II клинични изпитвания или по-късни етапи на разработка.
18 Проучвания за комбинирана лекарствена токсичност
Този раздел се прилага за комбинирани лекарствени продукти, които са предназначени за едновременна употреба и са включени в една опаковка или за приложение в една дозирана форма („фиксирана комбинация“). Принципите, изложени по-долу, могат да се прилагат и към некомбинирани лекарствени продукти, които съгласно инструкциите за употреба могат да се използват едновременно с определен лекарствен продукт, включително не под формата на „фиксирана комбинация“, както и за лекарствени продукти, които нямат достатъчно клинични данни за комбинираното приложение.
Този международен стандарт се прилага за следните комбинации:
1) две или повече вещества в късни етапи на развитие (съединения със значителен клиничен опит (т.е. клинични изпитвания фаза III или проучвания след регистрация);
2) едно или повече вещества, които са в късни етапи на развитие и едно или повече вещества, които са в ранен стадий на развитие (има ограничен клиничен опит, като клинично изпитване фаза II и по-ранни фази на проучването), или
3) повече от едно вещество в ранните етапи на развитие.
За повечето комбинации, съдържащи две вещества, които са в късно развитие, но за които няма значителен клиничен опит от съвместно приложение, не се изискват комбинирани токсикологични изследвания, за да обосноват възможността за провеждане на клинични изпитвания или държавна регистрация, освен ако няма причина да се подозира, че възможен съвместен токсикологичен ефект (например наличието на идентични целеви органи за токсичния ефект). Тези причини могат да варират в зависимост от нивото на безопасност и способността за наблюдение на неблагоприятните ефекти при хората. Ако е необходимо неклинично проучване за оценка на възможните съвместни токсикологични ефекти на комбинацията, то трябва да бъде завършено преди началото на клиничните проучвания на комбинацията.
За комбинации, съдържащи две вещества, които са в късни етапи на развитие, но за които няма приемлив клиничен опит от едновременно приложение, за да се обоснове възможността за провеждане на относително краткосрочни клинични проучвания (например проучвания фаза II до 3 месеца), обикновено не се изискват предклинични проучвания на комбинацията, ако мнението, че няма възможни токсикологични ефекти на комбинацията, се основава на достатъчно налични данни. В същото време, за дългосрочни и мащабни клинични изпитвания, както и за процедурата за държавна регистрация, предклиничните проучвания на такива комбинации са задължителни.
За комбинации от вещества, които са в ранен стадий на развитие с клиничен опит, с вещества, които са в късни етапи на развитие, за които няма значителни токсикологични опасения в комбинацията, не се изискват токсикологични изследвания на комбинацията, за да оправдаят възможност за проучвания под "клинично доказателство за зачеване" до 1 месец. Клиничните проучвания на комбинацията не трябва да надвишават клиничния опит с отделните компоненти по продължителност. За клинични проучвания на по-късни етапи и по-дълга продължителност предклиничните проучвания на комбинации са задължителни.
За комбинации, съдържащи вещества, които са в ранен стадий на развитие, е необходимо да се проведат предклинични проучвания на тяхната комбинация, за да се обоснове възможността за провеждане на клинични проучвания.
Ако е била проведена пълна програма от предклинични изследвания за всеки от компонентите на комбинацията и е необходимо предклинично токсикологично изследване на комбинацията, за да се обоснове възможността за провеждане на клинично проучване, продължителността на изследването на комбинацията трябва да бъде еквивалентна до продължителността на клиничното проучване (но не повече от 90 дни). Също така това предклинично проучване ще бъде подходящо за процедурата по държавна регистрация. Предклинично проучване на комбинация с по-кратка продължителност също може да бъде допустимо за процедурата за държавна регистрация, в зависимост от продължителността на предвидената клинична употреба.
Дизайнът на неклиничните проучвания, препоръчани за изследване на комбинацията, зависи от фармакологичните, токсикологичните и фармакокинетичните профили на отделните компоненти, показанията за употреба, предложената целева популация от пациенти и наличните клинични данни.
Предклиничните изследвания на комбинацията обикновено се провеждат в един подходящ животински вид. Може да са необходими допълнителни изследвания, ако се установят неочаквани токсични ефекти.
Когато не е завършена пълна програма за неклинично изследване за отделните компоненти, пълна програма за неклинична токсикология може да се проведе само за комбинацията, при условие че отделните компоненти са предназначени да се използват само в комбинация.
Ако отделните компоненти са проучени в съответствие с настоящите стандарти, тогава за клинични изпитвания или процедура за държавна регистрация, проучвания за генотоксичност, фармакологична безопасност и канцерогенност на комбинацията, като правило, не са необходими. В случаите, когато популацията от пациенти включва WOSDP и проучванията на отделните компоненти (компоненти) показват фетален и фетален риск, изследванията на комбинацията не се препоръчват, тъй като потенциалната вреда за човешкото ембрионално и фетално развитие вече е установена. Ако предклиничните проучвания на ембрионалното и феталното развитие покажат, че нито един от компонентите не представлява риск за човешкото развитие, изследванията на комбинацията не са необходими, освен ако има опасения, въз основа на свойствата на отделните компоненти, че тяхната комбинация може да представлява рискове за безопасността на хората. В случаите, когато е изследван ефектът на отделните компоненти на състава върху ембрионалното и феталното развитие, но са необходими проучвания на комбинацията, резултатите от последните трябва да бъдат представени преди началото на процедурата за държавна регистрация.
Съкращения
Зона под кривата | Площ под фармакокинетичната крива |
|
Максимална плазмена концентрация | Максимална плазмена концентрация |
|
Европейски съюз |
||
Добри лабораторни практики | Добра лабораторна практика |
|
Човешки хорион гонадотропин | човешки хорион гонадотропин |
|
Вирус на човешкия имунодефицит | вирус на имунна недостатъчност |
|
Международна конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на фармацевтични продукти за хуманна употреба | Международна конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на лекарствени продукти за медицинска употреба |
|
Интравенозно |
||
Максимално възможна доза | Максимално допустима доза |
|
Максимална поносима доза | Максимална поносима доза |
|
VNTD (NOAEL) | Не се наблюдава ниво на неблагоприятен ефект | Висока нетоксична доза |
Позитронно-емисионна томография | Позитронно-емисионна томография |
|
Фармакокинетика | Фармакокинетика |
|
Фармакодинамика | Фармакодинамика |
|
Връзка структура-дейност | Взаимоотношения, дължащи се на активността на молекулярната структура |
|
Малка интерферираща РНК | Малка интерферираща РНК |
|
WOSBP (WOCBP) | Жени с детероден потенциал | Жени с детероден потенциал |
Библиография
Указание на ICH S6: Предклинична оценка на безопасността на фармацевтични продукти, получени от биотехнология; юли 1997 г
Указание на ICH E8: Общи съображения за клинични изпитвания; юли 1997 г
Указание на ICH S5(R2): Откриване на токсичност за репродукцията за лекарствени продукти и токсичност за мъжката плодовитост; юни 1993 г
ICH S1 C(R2) Указание: Избор на доза за проучвания за канцерогенност на фармацевтичните продукти; март 2008 г.
Указание на ICH S7A: Фармакологични проучвания за безопасност за човешки фармацевтични продукти; ноември 2000 г.
Указание на ICH S7B: Неклинична оценка на потенциала за забавена вентрикуларна реполяризация (удължаване на QT интервала) от човешки фармацевтични продукти; май 2005г.
Указание на ICH S3A: Бележка за Ръководство за токсикокинетиката: Оценка на системната експозиция при проучвания за токсичност; октомври 1994 г
Национален център за подмяна, усъвършенстване и намаляване на животните в изследванията. Предизвикателни изисквания за изследвания на остра токсичност: доклад от семинара; май 2007г.
Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. et al. Инициатива на европейска фармацевтична компания, оспорваща регулаторното изискване за проучвания за остра токсичност при разработването на фармацевтични лекарства. Regul Toxicol Pharmacol 2008; 50:345-352.
Указание на ICH S2B: Генотоксичност: Стандартна батерия за тестване на генотоксичност за фармацевтични продукти; юли 1997 г
Насока на ICH S1A: Насока за необходимостта от проучвания за канцерогенност на фармацевтичните продукти; ноември 1995г
Указание на ICH Q3A(R2): Примеси в новите лекарствени вещества; октомври 2006 г.
Указание на ICH Q3B(R2): Примеси в новите лекарствени продукти; юни 2006 г
Указание на ICH S8: Изследвания на имунотоксичност за човешки фармацевтични продукти; септември 2005 г.
Sakai T., Takahashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. et al. Съвместна работа за оценка на токсичността върху мъжките репродуктивни органи чрез 2-седмични проучвания за токсичност при многократни дози при плъхове. Преглед на проучванията. J Toxicol Sci 2000; 25:1-21.
Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. et al. Съвместна работа по оценка на токсичността на яйчниците чрез многократни дози и проучвания за плодовитост при женски плъхове. J Toxicol Sci 2009;34:1-22.
Приложение ДА (справка). Информация за съответствието на референтните международни документи с националните стандарти на Руската федерация
Приложение ДА
(справка)
Таблица ДА.1
Обозначение на посочения международен документ | Степен на съответствие | Обозначение и име на съответния национален стандарт |
Указание за ICH S3A | GOST R 56702-2015 "Лекарства за медицинска употреба. Предклинични токсикологични и фармакокинетични проучвания за безопасност" |
|
ICH S6 Указание "Лекарствени продукти за хуманна употреба. Предклинични фармакологични проучвания за безопасност" |
||
Принципи на ОИСР за добра лабораторна практика | GOST R 53434-2009 "Принципи на добрата лабораторна практика" |
|
Забележка - В тази таблица се използват следните конвенции за степента на съответствие на стандартите: IDT - идентични стандарти; MOD - модифицирани стандарти. |
||
УДК 615.038:615.012/.014:615.2:006.354 | |
Ключови думи: лекарства, предклинични проучвания за безопасност, клинични проучвания, държавна регистрация, безопасност |
|
Електронен текст на документа
изготвен от Кодекс АД и проверен спрямо:
официална публикация
М.: Стандартинформ, 2016
През март 2017 г. LABMGMU премина международен одит. Дейността му е одитирана от известната транснационална компания FormaliS, която е специализирана в одити на фармацевтични предприятия, както и на компании, които провеждат предклинични и клинични изпитвания.
На компаниите FormaliS се доверяват най-големите фармацевтични компании в Европа, Азия, Северна и Латинска Америка. Сертификатът FormaliS е вид знак за качество, който осигурява на компания, преминала одита, добра репутация в международната фармацевтична общност.
Днес в студио "LABMGMU" президент на компанията FormaliS Жан-Пол Айкен.
Уважаеми Жан-Пол, моля, разкажете ни за вашата компания. Кога е създадена? Какви са неговите компетенции и приоритети?
FormaliS е основана през 2001 г., преди повече от 15 години. Нашето ръководство е базирано в Люксембург. Но офисите на FormaliS са разположени по целия свят - в САЩ, в Бразилия, в Тайланд, в Европа.
Дейността на нашата компания е насочена към контрол на качеството на лекарствата, които навлизат на фармацевтичния пазар. Ние не се намесваме в производството, а се занимаваме изключително с контрол на качеството - извършваме одити на фармацевтични компании и провеждаме обучения.
- Канят ли ви на проверки от фармацевтични компании от цял свят?
да. Но, както знаете, 90 процента от фармацевтичния бизнес е съсредоточен в Япония, Съединените щати, а също и в европейските страни. Големи мултинационални фармацевтични компании, с които FormaliS работи, могат да провеждат международни изпитания във всяка страна - например в Полша, Канада, Русия, САЩ. Така че пътувах с одитни проверки до различни страни по света.
- Отдавна си сътрудничите с руски фармацевтични компании?
Договорната изследователска организация LABMGMU стана първата руска компания, която ме покани за одит.
Бил съм в Русия няколко пъти – в Москва, в Санкт Петербург, в Ростов. Извършва одити от името на американски и западноевропейски спонсориращи компании, провеждащи международни многоцентрови клинични изпитвания, включително в руски медицински институции. Моите одити гарантираха доверието на спонсора в пълното съответствие на текущите проучвания със законодателството и международните правила на GCP, GMP и GLP.
Често ли се поръчват одити от договорни изследователски организации?
рядко. Договорно изследователски организации, поръчващи международен одит - не повече от 15 на сто. В повечето случаи FormaliS се занимава с фармацевтични компании, биотехнологични компании, компании за медицински изделия, компании за хранителни добавки, които разработват и регистрират нови продукти. Те са 85 процента. Посоката на одита зависи от желанията на клиента. Те познават своя продукт и искат да го представят на световния фармацевтичен пазар. Те искат да са сигурни, че изследванията на техния продукт са надеждни, с високо качество. Компания като Формалис е ангажирана да одитира договорна изследователска организация.
LABMGMU, както казах, по принцип е първата руска организация, с която подписах договор за одит. А фактът, че LABMGMU е поръчал подобен одит, свидетелства за високата компетентност на неговото ръководство и предоставя добри перспективи. Провеждането на международен одит полага солидна основа, надеждна основа за развитието на всяка договорна изследователска организация.
- На какво обръщат специално внимание одиторите при извършване на одит?
И клиентите на фирма ФормалиС, и ние, одиторите, правим едно общо нещо – пускаме нови лекарства на фармацевтичния пазар. А здравето на пациентите зависи от качеството на лекарствата, които даваме старт в живота. Всеки одитор трябва да знае това. Ако види опасност за доброволците, за пациентите. Не само тези, които участват в клинични изпитвания. Говоря за хора, които в бъдеще ще се лекуват с нови лекарства. Преди да пуснем лекарство на пазара, трябва да направим всичко, за да сме сигурни в неговата ефективност и безопасност, надеждността на предклиничните и клиничните проучвания. Ето защо е толкова важно да се спазват правилата и законите, регулиращи оборота на лекарствата.
Когато извършвам одит на договорна изследователска организация, клиничен център или лаборатория, обръщам внимание не само на нивото на професионални знания, обучение и трудов опит на служителите на компанията, в която провеждам одита, но и на тяхната мотивация. Мотивацията и емпатията са много важни. Мотивацията е да вършите добра работа. Необходима е система на работа в съответствие с международните стандарти. Ако имате мотивиран персонал, можете да постигнете отлични резултати.
- А какво значение влагате в тази дума в случая?
Във фармацевтичния бизнес мотивацията е желанието, когато създавате и регистрирате лекарство, внимателно да провеждате всички проучвания в съответствие с всички правила, да не пренебрегвате никакви дреболии, за да сте сигурни, че новото лекарство е ефективно и безопасно. Във фармацевтичния бизнес спазването на правилата е ключът към безопасността на пациентите.
- Има ли разлика между одита, който провеждате по поръчка на спонсори, и одита, който провеждате по поръчка на договорна изследователска организация?
- Всички одити са различни, защото всеки одит е уникален. Няма две еднакви, защото в нашия бизнес няма модели. Зависи от вида на одитираната организация. Това може да бъде договорна изследователска организация, лечебно заведение, лаборатория. Всяка ситуация е различна. Например договорна изследователска организация в САЩ и Русия: различни регулаторни изисквания, различен език, различни хора.
Жан-Пол, според вас на какво трябва да обърнат специално внимание спонсорите при избора на договорна изследователска организация за клинични изпитвания?
На първо място, трябва да погледнете мотивацията на служителите на компанията и нивото на тяхната професионална подготовка. Как спазват закона и добрите практики. Важно е също така компанията да има възможност да събира данни от проучвания, проведени в различни страни, в единна база данни за обобщаване и анализ. И тази информация трябва да бъде налична във всички страни на обращение на лекарството, което се подготвя за навлизане на пазара. Лекарство, което не е достатъчно тествано, не трябва да навлиза на фармацевтичния пазар.
Това е важно, защото здравето на милиони хора зависи от качеството на лекарството, което навлиза на фармацевтичния пазар.
- Много ви благодаря, Жан-Пол, че отделихте време за интервю.
За мен беше удоволствие да работя с персонала на ЛАБМГМУ. Те са истински професионалисти и много ми беше приятно да работя с тях.
Планиране и провеждане на клинични изпитвания на лекарства. Защита на правата на субектите. Информирано съгласие на субектите. Одобрение от комисията по етика. Задължителна застраховка на пациента. Изпълнено от: Студент от група 110 Санникова А.А.
Планиране и провеждане на клинични изпитвания на лекарства. Клиничните изпитвания на лекарство са необходима стъпка в разработването на всяко ново лекарство или разширяването на показанията за употреба на лекарство, което вече е известно на лекарите.
В началните етапи на разработване на лекарството се извършват химични, физични, биологични, микробиологични, фармакологични, токсикологични и други изследвания върху тъкани (in vitro) или върху лабораторни животни. Това са така наречените предклинични проучвания, чиято цел е да се получат чрез научни методи оценки и доказателства за ефективността и безопасността на лекарствата. Тези проучвания обаче не могат да предоставят надеждна информация за това как изследваните лекарства ще действат при хора, тъй като тялото на лабораторните животни се различава от човешкото тяло както по отношение на фармакокинетичните характеристики, така и по отношение на реакцията на органите и системите към лекарства. Поради това е необходимо да се проведат клинични изпитвания на лекарства при хора.
И така, какво е клинично изследване (тест) на лекарство? Това е систематично изследване на лекарствен продукт чрез употребата му при човек (пациент или здрав доброволец) с цел оценка на неговата безопасност и ефикасност, както и за идентифициране и потвърждаване на неговите клинични, фармакологични, фармакодинамични свойства, оценка на абсорбция, разпределение , метаболизъм, екскреция и/или взаимодействие с други лекарства.
Участници в клинично изпитване Решението за започване на клинично изпитване се взема от спонсора/клиента, който отговаря за организацията, контрола и финансирането на изпитването. Отговорността за практическото провеждане на изследването се носи от Изследователя (лице или група лица). По правило спонсорът е фармацевтична компания, която разработва лекарства, но изследовател може да действа и като спонсор, ако изследването е инициирано по негова инициатива и той носи пълната отговорност за провеждането му.
Клиничните изследвания трябва да се провеждат в съответствие с основните етични принципи на Декларацията от Хелзинки, Нюрнбергския кодекс, правилата на GСP (добра клинична практика) и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. Начело стои принципът за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Субектът може да бъде включен в изследването само въз основа на доброволно информирано съгласие, получено след подробно запознаване с учебните материали.
Клиничното изпитване трябва да бъде научно обосновано и описано подробно и ясно в протокола от изследването. Оценката на баланса на рисковете и ползите, както и преглед и одобрение на протокола от изследването и друга документация, свързана с провеждането на клинични изпитвания, са отговорности на Експертния съвет на Организацията/Независимия комитет по етика (IEC/IEC). След като бъде одобрен от IRB/IEC, клиничното изпитване може да продължи.
Надеждността на резултатите от клиничните изпитвания зависи изцяло от това колко внимателно са планирани, проведени и анализирани. Всяко клинично изпитване трябва да се провежда по строго определен план (протокол за изследване), който е идентичен за всички медицински центрове, участващи в него. Протоколът на изследването включва описание на целта и дизайна на изследването, критерии за включване (и изключване) в изпитването и оценка на ефективността и безопасността на лечението, методи на лечение за субекти на изследване, както и методи и време за оценка , записване и статистическа обработка на показателите за ефикасност и безопасност.
Целите на теста трябва да бъдат ясно посочени. Независимо от целта е необходимо ясно да се формулира какъв краен резултат ще бъде количествено определен. Правилата на GCP не позволяват използването на материални стимули за привличане на пациенти за участие в проучването (с изключение на здрави доброволци, участващи в изследването на фармакокинетиката или биоеквивалентността на лекарствата). Пациентът трябва да отговаря на критериите за изключване.
Обикновено бременни жени, кърмачки, пациенти с тежко увредена чернодробна и бъбречна функция, влошена от алергична анамнеза, не се допускат до участие в проучванията. В изследването не се допускат пациенти с неработоспособност без съгласието на настоятелите, както и военнослужещи и затворници. Клиничните изпитвания при непълнолетни пациенти се провеждат само когато изследваното лекарство е предназначено изключително за лечение на детски заболявания или изследването се провежда за получаване на информация за оптималната дозировка на лекарството за деца. Обикновено пациентите с определен риск от нежелани реакции се изключват от проучването, например пациенти с бронхиална астма и др.
Безопасността на лекарствата се оценява по време на изследването чрез анализ на физикални данни, анамнеза, извършване на функционални тестове, ЕКГ, лабораторни изследвания, измерване на фармакокинетичните параметри, записване на съпътстващата терапия, както и страничните ефекти. Информацията за всички нежелани реакции, отбелязани по време на проучването, трябва да бъде въведена в индивидуалната регистрационна карта и картата за нежелани събития. Нежелано събитие - всяка нежелана промяна в състоянието на пациента, различна от състоянието преди началото на лечението, свързана или несвързана с изследваното лекарство или друго лекарство, използвано при съпътстваща лекарствена терапия.
Защита на правата на субектите. При всяко клинично изпитване правата на субектите трябва да се зачитат. Правата в Русия са гарантирани от: Конституцията, Федералния закон № 323 „За основите на здравната защита в Руската федерация“, Хелзинкската декларация, Нюрнбергския кодекс и международното право,
В Конституцията на Руската федерация чл. 21 гласи: „Никой не може да бъде подлаган на изтезания, насилие, друго жестоко или унизително отношение или наказание. Никой не може да бъде подложен на медицински, научни или други експерименти без доброволно съгласие. » Всяко проучване се провежда с доброволното информирано съгласие на субектите. Това е отразено в чл. 20 Федерален закон № 323 „За основите на здравеопазването в Руската федерация“
20 рисковете, свързани с тях, възможните варианти за медицинска намеса, последствията от нея, както и очакваните резултати от медицинската помощ.
Информираното доброволно съгласие за медицинска намеса се дава от един от родителите или друг законен представител, ако лицето не е дееспособно. Гражданин, един от родителите или друг законен представител на лицето има право да предотврати намеса. Но в случай на отказ в достъпна форма, възможните последици от такъв отказ трябва да бъдат обяснени, както и че медицинската организация има право да се обърне към съда, за да защити интересите на такова лице.
Информираното доброволно съгласие за медицинска намеса или отказ от медицинска намеса се изготвя в писмена форма, подписва се от гражданин, един от родителите или друг законен представител, медицински работник и се съдържа в медицинските досиета на пациента. Принудителни медицински мерки могат да се прилагат към лица, които са извършили престъпления по основания и по начина, определени от федералния закон.
Медицинска намеса без съгласието на гражданин, един от родителите или друг законен представител е разрешена: 1) ако медицинската намеса е необходима по спешни причини за отстраняване на заплахата за живота на човек и ако състоянието му не позволява да изрази волята си . 2) по отношение на лица, страдащи от заболявания, представляващи опасност за другите; 3) по отношение на лица, страдащи от тежки психични разстройства; 4) по отношение на лица, извършили обществено опасни деяния; 5) при провеждане на съдебно-медицинска експертиза и (или) съдебно-психиатрична експертиза.
Одобрение от комисията по етика. „Комитетът по етика е независим орган (институционален, регионален, национален или наднационален), съставен от лица със и без научно/медицинско образование, чиито отговорности включват защита на правата, безопасността и благосъстоянието на изследователските субекти и защитата на обществеността това защита чрез преглед и одобрение на протокола от клиничното изпитване, приемливостта на изследователите, оборудването и методите и материалите, които са предназначени да бъдат използвани при получаване и документиране на информираното съгласие на субектите на изследване.
За провеждане на многоцентрово клинично изпитване (КТ) е необходимо разрешение от руското Министерство на здравеопазването и социалното развитие. Но първо трябва да получите становището на експертния съвет и одобрението на етичната комисия към същия орган, а след това и одобрението на клиничните изпитвания в местните етични комисии (LEC) на избраните бази.
КТ, предметът на който е свързан с употребата на лекарства, методи за диагностика и лечение при хора, трябва да бъде проверен за съответствие с международните и руските законодателни актове и етичните принципи на биомедицинските изследвания при хора. Когато планира клинично изпитване, включващо лице като обект на изследване, кандидатът за научна степен трябва стриктно да се ръководи от нормативната и регулаторната документация на Министерството на здравеопазването на Русия, както и да получи писмено информирано съгласие от лицата, участващи в изследването или техни законни представители и одобрение за провеждане на изследването от независим LEK. Без спазване на всички горепосочени изисквания, CT не може да се проведе.
Задължителна застраховка на пациента Договорът за задължителна застраховка живот и здраве за пациенти, участващи в клинични изпитвания на лекарствени продукти, защитава имуществените интереси на осигурената организация и осигурените лица. Програмата за задължително живот и здраве за пациенти, участващи в клинични изпитвания на лекарствен продукт, осигурява защита срещу рисковете, свързани със смърт и влошаване на здравето на осигурените лица.
Застрахователят плаща 2 милиона рубли в случай на смърт на застрахованото лице в резултат на участие в изпитания на наркотици. Обезщетението се изплаща на бенефициентите. Застрахователната компания обезщетява застрахованото лице за финансови загуби, свързани с влошаване на здравето, довело до установяване на инвалидност. Размерът на обезщетението е 1,5 милиона рубли за инвалидност от I група, 1 милион рубли за инвалидност от група II и 500 000 рубли за инвалидност от III група. Застрахователят също така компенсира на пациента загуби, свързани с влошаване на здравето, което не е довело до установяване на инвалидност. В този случай размерът на обезщетението е до 300 000 рубли.
Процедурата за сключване на застрахователен договор за провеждане на клинични изпитвания. Договорът се сключва въз основа на „Заявление за застраховка”. В Приложението се посочва максималният брой пациенти (въз основа на който се изчислява застрахователната премия по договора), наименованието на лекарствения продукт, целите на клиничното изпитване, наименованието на протокола от клиничното изпитване.
Етапи на сключване на застрахователен договор 1. Страните подписват Договор за поверителност (по искане на Застрахования). 2. Застрахованият предоставя "Протокол за клинично изследване" и "Заявление за застраховка", като посочва максималния брой пациенти, участващи в изследването. 3. РЕСО-Гарантия изготвя комплект от документи и изпраща електронната версия на Застрахователя за одобрение. 4. Страните подписват застрахователния договор и обменят оригинални документи. 5. Притежателят на полицата заплаща застрахователната премия. 6. Застрахованият предоставя идентификационни кодове на пациентите (веднага след получаване на съгласие за клинично изпитване). 7. Гаранцията изготвя политики за всеки застрахован, пациент и изследователски листовки.
Клинични изпитвания на лекарства, може би една от най-митологизираните области на съвременната фармакология. Изглежда, че компаниите харчат години работа и страхотни пари, за да проучат ефекта на определена лекарствена формула върху човешкия организъм и да я пуснат в продажба, но мнозина все още са убедени, че въпросът е нечист и фармацевтичните компании си поставят изключително собствени цели. За да разсеем най-популярните митове и да разберем ситуацията, разговаря с медицинския портал "МЕД-инфо". Людмила Карпенко, ръководител на отдела за медицински изследвания и информация на една от водещите местни фармацевтични компании.
Историята на възникването на правната рамка за клинични изпитвания
В най-тесен смисъл, медицината, основана на доказателства е метод на медицинската клинична практика, когато практикуващият лекар използва само онези методи за превенция, диагностика и лечение при пациент, чиято полезност и ефективност е доказана в проучвания, проведени при висока методологическо ниво и осигурява изключително ниска вероятност за получаване на „случайни резултати“.
До средата на 20-ти век всъщност нямаше регулаторна рамка за изследвания и тя възникна след няколко големи скандала при употребата на слабо проучени лекарства. Един от най-резонансните е случаят, довел до смъртта на 107 деца през 1937 г., когато компанията ME Massengill използва диетилен гликол (отровен разтворител, който е част от антифриза за автомобили). Не са провеждани предклинични или клинични проучвания. В резултат на това, когато стана ясно, че наркотикът е смъртоносен, той беше изтеглен от продажба възможно най-бързо, но по това време успя да отнеме повече от сто живота, което накара американските власти да приемат закон за задължителните проучване на наркотици, преди да бъдат пуснати в продажба.
Една от основните причини, които накараха световната общност да разработи универсални правила за провеждане на клинични изпитвания, беше трагедията с талидомид, която се случи в края на 50-те и началото на 60-те години. По време на тестове върху животни, по-специално мишки, лекарството показа най-добрата си страна и не разкри никакви странични ефекти, включително при потомството. Когато лекарството е било използвано при бременни жени като средство за лечение на безсъние и токсикоза, това е довело до раждането на повече от 10 000 деца по света с дефекти на тръбните кости и крайници. След това стана очевидно, че трябва да се провеждат пълноценни тестове и проучвания, а опитът на отделните специалисти не може да бъде достатъчна основа за регистриране на лекарството.
Първите закони за установяване на държавен контрол върху производството на наркотици са приети в Европа още през 60-те години на миналия век. Днес ние се ръководим от принципите на Декларацията от Хелзинки на Световната медицинска асоциация, която по-късно стана основа за Международното хармонизирано тристранно ръководство за добра клинична практика (ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, съкратено - ICH), което стана основа на местните разпоредби от 1996/97 г. в САЩ, Япония и ЕС, а от 2003 г. беше въведен със Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация № 266 и в Русия (по-нататък - GOST R 52379-2005 " Добра клинична практика").
Най-често срещаните митове за провеждането на клинични изпитвания:
1. тестване на нови публично тайно
Днес, когато провеждаме изследвания, ние неотклонно следваме буквата на закона, тоест документа ICH, според който пациентите не могат да бъдат изложени на неоправдан риск, техните права и поверителността на личната информация се зачитат, научният интерес, както и интересите на обществото не могат да надделяват над безопасността на пациентите, участващи в проучването, тези проучвания са базирани на доказателства и подлежат на проверка. „Спазването на този стандарт служи като гаранция за обществото, че правата, безопасността и благосъстоянието на изследователите са защитени, в съответствие с принципите, заложени в Декларацията на WMA от Хелзинки, и че данните от клиничните изпитвания са надеждни. Малко хора са толкова защитени в този процес, колкото пациентът, участващ в него. Освен това, преди да се извърши каквато и да е процедура по протокола на изследването, пациентът получава пълна информация за изследването, възможните рискове и неудобства, процедурите и изследванията в рамките на изследването, изследваните лекарства, вероятността да попадне в една или друга лечебна група, научава за наличието на алтернативни методи за лечение на заболяването им, е уведомен за безусловното им право да откаже да участва в изследването по всяко време без никакви последици и подписва информирано съгласие в присъствието на лекаря, което документира желанието на лицето да участват в изследването. Ако нещо не е ясно на пациента, лекарят е длъжен да даде допълнителни разяснения по текущото изследване. Пациентът също има право да се консултира за евентуалното си участие в клинично изпитване с друг специалист, който не е част от изследователския екип, или със свои близки и приятели.
2. Фармацевтичните компании провеждат клинични изпитвания само в развиващите се страни, където разходите са по-ниски и законодателството не е толкова строго. За световната фармацевтична индустрия развиващите се страни са полигон за тестване
Първо, по отношение на ниската цена на изследванията в развиващите се страни, това не е напълно правилно твърдение. Ако вземем Русия, която много експерти приписват на развиващите се пазари, тогава разходите за провеждане на клинични изпитвания на лекарства у нас се приближават и понякога дори надвишават нивото на цените в Европа и САЩ, особено като се вземе предвид текущият обменен курс. Освен това имаме огромна страна, което добавя към вече впечатляващия размер на разходите значителни логистични разходи, както и плащането на митнически такси и мита, които се налагат върху лекарствата и други изследователски материали, внесени в Русия.
Второ, изследванията в развиващите се страни изискват много повече внимание и контрол от страна на компаниите, което усложнява целия процес. За съжаление в развиващите се страни не винаги има достатъчно квалифициран медицински персонал, който може да работи в стриктните рамки на ICH, което изисква от компаниите, организиращи проучването, да инвестират допълнително в обучението на персонала на клиниката. От друга страна, в такива страни населението често няма достъп до най-новите медицински разработки и не може да получи безплатни прегледи и лечение на съвременно ниво, което е на разположение на пациентите в развитите страни. Ето защо понякога участието в клинично изпитване е единственият начин да получите висококачествен високотехнологичен преглед и лечение.
На трето място, независимо от законодателството на дадена страна, всички проучвания трябва да отговарят на принципите и стандартите на ICH GCP, за да имат впоследствие правото да регистрират лекарството в САЩ, ЕС и други развити страни.
3. Клиничните изследвания не са безопасни за хората. И най-опасните изпитвания фаза I, когато лекарството се използва за първи път при хора, се провеждат от фармацевтични компании в развиващите се страни.
Първо, нека разберем фазите на всяко клинично изпитване. След предклинични проучвания и изпитания на лекарството върху биологични модели и животни започва така наречената фаза I - първото изпитване при хора, което обикновено е насочено към оценка на поносимостта на лекарството от човешкото тяло, включва от няколко десетки до около 100 души - здрави доброволци. Ако лекарството е силно токсично (например за лечение на онкология), тогава в изследването участват пациенти със съответното заболяване. Както вече споменахме, предмет на изследвания в развиващите се страни, за много хора там това е единственият шанс да получат поне някакъв вид лечение. Фаза II включва участието на няколкостотин пациенти, страдащи от специфично заболяване, за което е предназначено за лечение изследваното лекарство. Основната цел на Фаза II е да се избере най-подходящата терапевтична доза от изследваното лекарство. А фаза III е проучване за предварителна регистрация, включващо вече няколко хиляди пациенти, обикновено от различни страни, за получаване на надеждни статистически данни, които могат да потвърдят безопасността и ефективността на лекарството.
Разбира се, изпитанията от фаза I са един от най-опасните моменти от целия процес. Ето защо те се извършват в специализирани институции, например отделения на мултидисциплинарни болници, специално оборудвани за такива изследвания, където има цялата необходима апаратура и обучен медицински персонал, така че ако нещо се обърка, те винаги могат да реагират бързо. Най-често тези изследвания се провеждат в САЩ, Канада и Холандия, а в някои страни са ограничени или напълно забранени поради тяхната непредсказуемост, като например в Индия и Русия (имаме забрана за изследване на чужди лекарства, включващи здрави доброволци), което ги прави невъзможни или трудни за прилагане на територията на тези страни.
4. Пациентите в клинични проучвания са морски свинчета, никой не се интересува от тях.
Малко хора са толкова защитени в клинично изпитване, колкото е пациентът. Не забравяйте, че основните принципи на изследване с участието на хора и до днес остават доброволно участие и ненанасяне на вреда. Всички медицински манипулации се извършват само с пълното знание на лицето и с негово съгласие. Това е регламентирано от вече споменатата Декларация от Хелзинки и ICH GCP. Протоколът за провеждане на всяко клинично изпитване (и това е основният документ), без който изследването е невъзможно и който трябва да бъде одобрен и одобрен от Министерството на здравеопазването, регламентира взаимодействието на лекаря с пациента, включително факта, че лекарят предоставя цялата необходима информация в пълен размер и носи отговорност за съотношението полза/риск за участника в проучването.
Всички пациенти, участващи в клинично изпитване, са под строг медицински контрол, редовно се подлагат на различни прегледи, до най-скъпите, за сметка на фирмата, провеждаща изследването; всички и всякакви медицински събития, промени в здравния статус се записват и изследват, с развитието на нежелани събития, дори и такива, които не са свързани с изследваното лекарство, те незабавно получават адекватно лечение. За разлика от тях, пациентите, участващи в клинични изпитвания, са в по-добро здравословно състояние от останалите.
В процеса участват и наблюдатели от трети страни измежду служителите на фирмата клиент или договорна изследователска организация, които контролират напредъка му и ако лекарят внезапно наруши установената процедура или превиши правомощията си, те могат да инициират тежко наказание до спиране на изследването.
5. Пациентите в контролната група получават плацебо - лекарство - "сляпо", което излага здравето и живота им на риск
Трябва да се помни, че плацебо е неактивно вещество, което не се различава от изследваното лекарство само по външни признаци (външен вид, вкус и т.н.), така че всъщност не може да повлияе на човешкото тяло по никакъв начин. Въпреки това, поради етични причини, използването на плацебо в клинични изпитвания е ограничено в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки. Според тях ползите, рисковете, неудобствата и ефективността на новото лечение трябва да се претеглят спрямо най-добрите налични лечения. Изключението е, когато използването на плацебо в изследванията е оправдано, тъй като няма ефективно лечение на заболяването, или ако има убедителна, основана на доказателства причина за използване на плацебо за оценка на ефикасността или безопасността на изследваното лечение. Във всеки случай пациентите, получаващи плацебо, не трябва да са изложени на риск от причиняване на сериозна или необратима вреда на здравето. Освен това, пациент, участващ в клинично изпитване, е под строг надзор на висококвалифицирани специалисти и има достъп до най-модерните лекарства и технологии, което прави рисковете минимални.
6. Клиничните изследвания са излишни. За пускането на лекарството на пазара информацията, получена в хода на предклиничните изпитвания на лекарството върху биологични модели и животни, е напълно достатъчна.
Ако беше така, фармацевтичните компании щяха да спрат да харчат милиарди долари за човешки изследвания отдавна. Но работата е там, че няма друг начин да се разбере как определено лекарство влияе на човек, освен да се проведе експеримент. Трябва да се разбере, че ситуацията, моделирана в хода на предклиничните изследвания върху биологични модели, всъщност е идеална и далеч от реалното състояние на нещата. Не можем да предвидим как конкретна доза от лекарството ще повлияе на хора с различно телесно тегло или с различни съпътстващи заболявания в историята. Или как лекарството ще действа върху човешкото тяло в различни дозировки, как ще се комбинира с други лекарства. Всичко това изисква изследвания с участието на хора.
Търговските интереси на фармацевтичните компании влизат в противоречие с необходимостта от внимателно наблюдение на хода на клиничните изпитвания и получаване на надеждни научни данни.
Фармацевтичните компании харчат милиарди долари за клинични изпитвания на лекарства, повечето от които може никога да не достигнат до пазара. Освен това ходът и резултатите от изследването се наблюдават отблизо от органите на общественото здравеопазване и ако те не са напълно уверени в качеството и надеждността на получените данни, лекарството няма да бъде регистрирано, няма да влезе на пазара и няма да носи печалба на компанията. Така че внимателният контрол върху проучването е преди всичко интерес на компанията-клиент.
7. В Русия много непроверени лекарства се продават в аптеките, само чужди страни провеждат задълбочени проучвания, преди да пуснат лекарства на пазара
Всяко клинично изпитване (CT) се извършва само с разрешение на държавния упълномощен орган (в Руската федерация това е Министерството на здравеопазването на Руската федерация). Процедурата за вземане на решение предвижда анализ на документите, подадени от компанията за разработване на лекарства, включително тези за провеждане на клинични изпитвания, от специални експертни органи - от една страна, клинични фармаколози, а от друга страна, специално създаден Съвет по етика към Министерството на здравеопазването на Руската федерация. Основният момент е именно колегиалността на решенията и компетентността на лицата, които вземат самостоятелно решение. И също толкова строго регламентирана е процедурата за вземане на решения въз основа на резултатите от клиничните изпитвания, които се разглеждат от експерти на Министерството на здравеопазването на Руската федерация за пълнотата и качеството на извършените изследвания, както и за постигането на основната цел. - за получаване на доказателства за ефективността и безопасността на употребата на лекарството по предназначение. Именно на този етап се решава дали получените резултати са достатъчни за регистрация на лекарството или са необходими допълнителни изследвания. Руското законодателство днес не е по-ниско по отношение на нивото на изискванията за провеждане и оценка на резултатите от клиничните изпитвания на разпоредбите на водещите страни в света.
Проучвания след регистрация. Как и за какви цели се извършват
Това е изключително важен етап от живота на всяко лекарство, въпреки факта, че проучванията след регистрация не се изискват от регулатора. Основната цел е да се осигури събирането на допълнителна информация за безопасността и ефикасността на лекарството върху достатъчно голяма популация за дълго време и в "реални условия". Факт е, че за да се осигури хомогенна извадка, клиничните изпитвания се провеждат, първо, върху ограничена популация и, второ, в съответствие със строги критерии за подбор, което обикновено не позволява преди регистрация да се прецени как ще се държи лекарството в пациенти с различни съпътстващи заболявания, при пациенти в напреднала възраст, при пациенти, приемащи широк спектър от други лекарства. Освен това, като се има предвид ограничения брой пациенти, участващи в клинични изпитвания на етапа преди пускане на пазара на лекарството, редки нежелани реакции може да не бъдат докладвани просто защото не са се появили при тази група пациенти. Ще можем да ги видим и идентифицираме едва когато лекарството влезе на пазара и достатъчно голям брой пациенти го получат.
Когато дадено лекарство се предлага на пазара, трябва внимателно да следим съдбата му, за да оценим и проучим най-важните параметри на лекарствената терапия, като взаимодействие с други лекарства, ефекти върху организма при продължителна употреба и при наличие на заболявания на други органи и системи, например стомашно-чревния тракт, анамнеза, анализ на ефективността на употреба при хора от различни възрасти, идентифициране на редки странични ефекти и т.н. След това всички тези данни се вписват в инструкциите за употреба на лекарствения продукт. Също така в периода след регистрация могат да бъдат открити нови положителни свойства на лекарството, което в бъдеще ще изисква допълнителни клинични проучвания и може да стане основа за разширяване на показанията за лекарството.
Ако лекарството открие неизвестни досега опасни странични ефекти, тогава употребата му може да бъде ограничена до спиране и оттегляне на регистрацията.