М -холинергични рецепторисе възбуждат от отровата на мухоморския мускарин и се блокират от атропина. Те са локализирани в нервната система и вътрешните органи, получавайки парасимпатикова инервация (причиняват депресия на сърцето, свиване на гладката мускулатура, повишават секреторната функция на екзокринните жлези) (Таблица 15 в Лекция 9). М-холинергичните рецептори са свързани с Г-протеини и имат 7 сегмента, които пресичат като серпентин клетъчната мембрана.
Молекулното клониране направи възможно разграничаването на пет типа М-холинергични рецептори:
1. М 1 -холинорецепториЦНС (лимбична система, базални ганглии, ретикуларна формация) и автономни ганглии;
2. М2-холинорецепторисърце (намаляване на сърдечната честота, атриовентрикуларната проводимост и нуждата от кислород на миокарда, отслабване на предсърдните контракции);
3. М3-холинорецептори:
Гладките мускули (причиняват свиване на зениците, спазъм на акомодацията, бронхоспазъм, спазъм на жлъчните пътища, уретерите, свиване на пикочния мехур, матката, повишават чревната перисталтика, отпускат сфинктерите);
Жлези (причиняват сълзене, изпотяване, обилно отделяне на течна слюнка, бедни на протеини, бронхорея, секреция на кисел стомашен сок).
· ЕкстрасинаптиченМ 3 -холинергични рецепторисе намират в съдовия ендотел и регулират образуването на вазодилатиращ фактор – азотен оксид (NO).
4.M 4 - и M 5 -холинергични рецепториимат по-малко функционално значение.
M 1 -, M 3 - и M 5 -холинорецептори, активиращи се от G q / 11-протеин фосфолипаза С на клетъчната мембрана, повишават синтеза на вторични носители - диацилглицерол и инозитол трифосфат. Диацилглицеролът активира протеин киназа С, инозитол трифосфатът освобождава калциеви йони от ендоплазмения ретикулум,
М 2 - и М 4 -холинорецептори с участието G i -и Г 0-протеинът инхибира аденилатциклазата (инхибира синтеза на сАМР), блокира калциевите канали и също така повишава проводимостта на калиеви канали на синусовия възел.
· Допълнителни ефекти на М-холинергичните рецептори - мобилизиране на арахидонова киселина и активиране на гуанилатциклазата.
· Н-холинергични рецепторивъзбуден от тютюневия алкалоид никотин в малки дози, блокиран от никотина в големи дози.
Биохимичното идентифициране и изолиране на Н-холинергичните рецептори стана възможно благодарение на откриването на техния селективен високомолекулен лиганд -бунгаротоксин - отровата на тайванската усойница Bungarus multicintusи кобри Naja naja.Н-холинергичните рецептори са разположени в йонни канали, в рамките на милисекунди повишават пропускливостта на каналите за Na +, K + и Ca 2+ (5-10 7 натриеви йони преминават през един канал на скелетната мускулна мембрана за 1 s).
1. Холиномиметични лекарства: а) mn-холиномиметици с директно действие (ацетилхолин, карбахолин); б) mn-холиномиметици с непряко действие или антихолинестераза (физостигмин, прозерин, галантамин, фосфакол); б) м-холиомиметици (пилокарпин, ацеклидин); в) n-холиномиметици (лобелин, цититон).
2. Холиноблокиращи лекарства: а) m-антихолинергици (атропин, платифилин, скололамин, хиосциамин, хоматропин, метацин); б) n-антихолинергици-ганглиозни блокери (бензохексониум, пентамин, пахикарпин, арфонад, хигроний, пирилен); мускулни релаксанти (тубокурарин, дитилин, анатруксониум).
Холиномиметични лекарства. Mn-холиномиметици с директно действие. ACC се разрушава бързо от холинестераза, поради което действа за кратко (5-15 минути при SC приложение), карбахолинът се разрушава бавно и действа до 4 ч. Тези вещества произвеждат всички ефекти, свързани с възбуждането на холинергичните нерви, т.е. мускаринови и никотиноподобни.
Възбуждане на m-XPводи до повишаване на тонуса на гладката мускулатура, увеличаване на секрецията на храносмилателните, бронхиалните, слъзните и лотовите жлези. Това се проявява в следните ефекти. Свиване на зеницата (миоза) възниква в резултат на свиване на кръговия мускул на ириса; намаляване на вътреочното налягане, тъй като когато мускулът на ириса се свива, каналите и фонтаните се разширяват, по които се увеличава изтичането на течност от предната камера на окото; спазъм на акомодацията в резултат на свиване на цилиарния мускул и отпускане на циновата връзка, която регулира кривината на лещата, която става по-изпъкнала и се настройва до близката зрителна точка. Секрецията на слъзните жлези се увеличава. От страната на бронхите се наблюдава повишаване на тонуса на гладката мускулатура и развитие на бронхоспазъм, увеличаване на секрецията на бронхиалните жлези. Повишава се тонусът и перисталтиката на стомашно-чревния тракт, повишава се секрецията на храносмилателните жлези, повишава се тонусът на жлъчния мехур и жлъчните пътища, повишава се секрецията на панкреаса. Повишава се тонусът на пикочния мехур, уретерите, уретрата, увеличава се секрецията на потните жлези. Стимулирането на m-HR на сърдечно-съдовата система е придружено от намаляване на сърдечната честота, забавяне на проводимостта, автоматизма и контрактилитета на миокарда, вазодилатация на скелетните мускули и тазовите органи и понижаване на кръвното налягане. Възбуждане на n-HR проявява се с повишена честота и задълбочаване на дишането в резултат на стимулиране на рецепторите на каротидния синус (каротидните гломерули), откъдето рефлексът се предава към дихателния център. Освобождаването на адреналин от надбъбречната медула в кръвта се увеличава, но неговият кардиотоничен и вазоконстрикторен ефект се потиска от инхибирането на сърцето и хипотонията в резултат на m-HR стимулация. Ефектите, свързани с увеличаване на предаването на импулси през симпатиковите ганглии (вазоконстрикция, повишена сърдечна функция), също са маскирани от ефектите, причинени от възбуждането на m-HR. Ако преди това се въведе атропин, който блокира m-ChR, тогава ефектът на m-n-холиомиметиците върху n-ChR се проявява ясно. ACh и карбахолин повишават тонуса на скелетните мускули и могат да причинят фибрилация. Този ефект е свързан с увеличаване на предаването на импулси от краищата на двигателните нерви към мускулите в резултат на стимулиране на n-HR. Във високи дози те блокират n-HR, което е придружено от инхибиране на ганглионната и нервно-мускулната проводимост и намаляване на секрецията на адреналин от надбъбречните жлези. Тези вещества не проникват през BBB, тъй като имат йонизирани молекули, следователно, в нормални дози, те не засягат централната нервна система. Карбахолинът може да се използва за намаляване на вътреочното налягане при глаукома и атония на пикочния мехур.
· Mn-холиномиметици с непряко действие (антихолинестеоза). Това са вещества, които стимулират m- и n-ChR поради натрупването на ACh в синапсите. MD се дължи на инхибирането на холинестеразата, което води до забавяне на хидролизата на ACh и повишаване на концентрацията му в синапсите. Натрупването на ACH под тяхно влияние възпроизвежда всички ефекти на ACH (с изключение на стимулирането на дишането). Горните ефекти, свързани със стимулирането на m- и n-ChR, са характерни за всички инхибитори на холинестеразата. Ефектът им върху централната нервна система зависи от проникването през BBB. Вещества, съдържащи третично азот(физостигмин, галантамин, фосфакол), проникват добре в мозъка и засилват холинергичните ефекти, а веществата с кватернерен азот (прозерин) проникват слабо и действат главно върху периферните синапси.
По естеството на действието върху холинестеразатате се класифицират като вещества обратимо и необратимо действие. Първите включват физостигмин, галантамин и прозерин. Те причиняват обратимо инактивиране на холинестеразата, тъй като образуват крехка връзка с нея. Втората група се състои от органофосфорни съединения (FOS), които се използват не само под формата на лекарства (фосфакол), но и за унищожаване на насекоми (хлорофос, дихлорвос, карбофос и др.), както и химически бойни агенти с нервно действие (зарин и др. .). образуват силна ковалентна връзка с холинестераза, която много бавно се хидролизира от вода (около 20 дни). Следователно инхибирането на холинестеразата става необратимо.
Антихолинестеразни лекарства Приложи със следните заболявания: 1) остатъчни ефекти след полиомиелит, черепна травма, мозъчен кръвоизлив (галантамин); 2) миастения гравис - заболяване, характеризиращо се с прогресираща мускулна слабост (прозерин, галантамин); 3) глаукома (фосфакол, физостигмин); 4) атония на червата, пикочния мехур (прозерин); 5) предозиране на мускулни релаксанти (прозерин). Тези вещества са противопоказани при бронхиална астма и сърдечни заболявания с нарушение на проводимостта. Отравяне най-често се появяват при навлизане на FOS в тялото, които имат необратим ефект. Първоначално се развива миоза, нарушение на акомодацията на окото, слюноотделяне и затруднено дишане, повишаване на кръвното налягане, желание за уриниране. Мускулният тонус се повишава, бронхоспазъмът се увеличава, дишането става рязко затруднено, развива се брадикардия, намалява кръвното налягане, се появяват повръщане, диария, фибриларни мускулни потрепвания и клонични гърчове. Смъртта обикновено е свързана с тежка дихателна недостатъчност. Първа помощ се състои в въвеждането на атропин, холинестеазни реактиватори (дипероксим и др.), барбитурати (за облекчаване на гърчове), лекарства за хипертония (мезатон, ефедрин), изкуствена вентилация (за предпочитане кислород). М-холиномиметици. Мускаринът не се използва поради високата му токсичност. Използва се в научните изследвания. Използва се като наркотици пилокарпин и ацеклидин. MD на тези лекарства се свързва с директно стимулиране на m-HR, което е придружено от фармакологични ефекти поради тяхното възбуждане. Те се проявяват със стесняване на зеницата, намаляване на вътреочното налягане, спазъм на акомодацията, повишаване на тонуса на гладката мускулатура на бронхите, стомашно-чревния тракт, жлъчката и пикочните пътища, увеличаване на секрецията на бронхите, храносмилателния тракт. жлези, потни жлези, намаляване на автоматизма, възбудимост, проводимост и контрактилитет на миокарда, вазодилатация на скелетните мускули, гениталиите, понижаване на кръвното налягане. От тези ефекти практическо значение имат намаляването на вътреочното налягане и повишаването на чревния тонус. Други ефекти най-често причиняват нежелани последици: акомодационният спазъм нарушава адаптацията на зрението, потискането на сърцето може да причини нарушения на кръвообращението и дори внезапно спиране на сърцето (синкоп). Поради това не се препоръчва прилагането на тези лекарства IV. Понижаването на кръвното налягане също е нежелателно. бронхоспазъм, хиперкинеза.
· Ефектът на м-холиномиметиците върху окото е от голямо значение при лечението на глаукома, която често води до екзацербации (кризи), които са честа причина за слепота и поради това изискват спешна терапия. Инстилацията на холиномиметици в окото води до намаляване на вътреочното налягане. Използват се и при чревна атония. При глаукома използвайте пилокарпин, с атония - ацеклидин,което дава по-малко странични ефекти. М-холиномиметиците са противопоказани при бронхиална астма, нарушена проводимост в сърцето, при тежки сърдечни заболявания, при епилепсия, хиперкинеза, бременност (поради риск от спонтанен аборт). В случай на отравяне м-холиномиметици(най-често мухоморка) първа помощ се състои в стомашна промивка и въвеждане на атропин, който е антагонист на тези вещества поради блокадата на m-HR.
· Н-холиноминетика. Никотинът няма медицинска стойност. Когато се пуши заедно с продуктите от горенето на тютюна, допринася за развитието на много заболявания. Никотин има висока токсичност. Заедно с дима по време на пушенето се вдишват и други токсични продукти: катран, фенол, въглероден окис, циановодородна киселина, радиоактивен полоний и др. Жаждата за пушене се дължи на фармакологичните ефекти на никотина, свързани с възбуждането на n-HR на централната нервна система (кора, продълговатия мозък и гръбначния мозък), което е придружено от субективно усещане за повишена работоспособност. Важно е и освобождаването на адреналин от надбъбречните жлези, което засилва кръвообращението. Навикът и психологическото въздействие на околната среда играят важна роля в развитието на привличането. Тютюнопушенето допринася за развитието на сърдечно-съдови заболявания (хипертония, ангина пекторис, атеросклероза и др.), бронхопулмонални заболявания (бронхит, емфизем, рак на белия дроб), стомашно-чревни заболявания (пептична язва, гастрит). Да се отървем от този лош навик зависи преди всичко от самия пушач. Някои лекарства (напр. Табекс), съдържащи цитизин или лобелин, могат да помогнат за това.
· Лобелин и cititon селективно стимулират n-HR. От практическо значение е възбуждането на n-ChR каротидните гломерули, което е придружено от рефлекторно възбуждане на дихателния център. Поради това те се използват като стимуланти на дишането. Ефектът е краткотраен (2-3 минути) и се проявява само при интравенозно приложение. В същото време работата на сърцето се увеличава и кръвното налягане се повишава в резултат на отделянето на адреналин от надбъбречните жлези и ускоряването на импулсите през симпатиковите ганглии. Тези лекарства са показани за респираторна депресия, причинена от отравяне с въглероден оксид, с удавяне, задушаване на новородено, мозъчна травма, за предотвратяване на ателектаза и пневмония. Въпреки това, тяхното медицинско значение е ограничено. По-често се използват аналептици с директно и смесено действие.
Антихолинестеразни лекарства: класификация, механизъм и особености на действие, лекарства, употреба и странични ефекти. Клиника по остро отравяне с антихолинестеразни лекарства, мерки за помощ
антихолинестеразни лекарства,обратимо или необратимо блокиращи синапса ацетилхолинестераза и кръвната псевдохолинестераза, предизвикват натрупване на ацетилхолин, засилват и удължават ефекта му върху М- и Н-холинергичните рецептори. Холинестеразата има два активни центъра - анионни(карбоксиглутаминова киселина) и естераза(имидазол хистидин и хидроксил серин). Катионната глава на ацетилхолина установява йонна връзка с анионния център на холинестеразата, което осигурява разпознаване на ензима от медиатора. За хидролизата е необходима ковалентна връзка на карбонилния въглерод на ацетилхолина с хидроксилната група на естеразния център.
В холинергичните синапси има излишък от ацетилхолинестераза, следователно засилването на холинергичното предаване настъпва само когато 80 - 90% от ензимните молекули са инхибирани.
Първият антихолинестеразен агент, алкалоидът физостигмин (есерин), е изолиран от калабарски боб през 1864 г.
Обратими блокери на холинестеразата(физостигмин, прозерин, пиридостигмин) са естери на амино алкохоли и карбамова киселина (H 2 N - COOH). Карбаминовата киселина установява ковалентна връзка с естеразния център на холинестеразата, много по-силна от връзката на оцетната киселина на ацетилхолина. Хидролизата на ковалентната връзка на карбамова киселина настъпва в рамките на 3-4 часа.
Третични амини ФИЗОСТИГМИН - естер на N-метилкарбаминова киселина, алкалоид от калабарски боб; ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) - алкалоид на грудките от кокиче на Воронов; АМИРИДИН (НЕВРОМИДИН) - синтетично производно на хинолин, блокира не само холинестеразата, но и калиевите канали на невроните, което предотвратява освобождаването на калиеви йони и улеснява деполяризацията;
· ТАКРИН- синтетично производно на акридина, по фармакологично действие е подобно на амиридина, но има хепатотоксичност. Обратими блокери на холинестеразата - третичните амини се абсорбират добре в кръвта, когато се приемат през устата, чрез вдишване и кожно приложение, инхибират холинестеразата в централната нервна система и периферните синапси.
Кватернерни амини PROZERIN (NEOSTIGMIL) - опростен аналог на физостигмин, естер на N-диметилкарбаминова киселина, има силен, бързо настъпващ и краткотраен ефект; ПИРИДОСТИГМИН БРОМИД (КАЛИМИН) – производно на прозерин с по-дълготраен ефект; ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАСИЛ, ХИНОТИЛИН - симетрични бисамониеви съединения, превъзхождащи по активност прозерин.
Кватернерните амини се различават по редица характеристики: те проникват слабо през мембраните; не влизайте в мозъка през кръвно-мозъчната бариера; слабо променят функциите на холинергичните синапси на вътрешните органи (М-холинергични рецептори) и автономните ганглии (HH-холинергични рецептори); значително подобряват нервно-мускулната трансмисия (НМ-холинергични рецептори).
Необратими блокери на холинестеразатаимат химична структура на органофосфорни съединения (ОР). Тази фармакологична група включва инсектициди и акарициди (карбофос, хлорофос, дихлорвос, метафос), химически бойни агенти (зарин, зоман, стадо) и лекарства за лечение на тежка глаукома (АРМИН).Първото органофосфорно вещество е синтезирано през 1854 г. - 10 години по-рано, отколкото е изолирано физостигмин... Фосфорът установява много силна ковалентна връзка с холинестеразния естеразен център, който е устойчив на хидролиза. Ензимната активност се възстановява след няколко седмици чрез синтеза на нови молекули. FOS са силно разтворими в липиди и бързо проникват през клетъчните мембрани. Някои вещества от тази група се окисляват от цитохром P-450черен дроб или хидролизиран А- естерази (параоксонази) на кръвта и черния дроб. Аβ-естеразите не показват холинестеразна активност и са устойчиви на блокери. В мозъка FOSs необратимо инхибират карбоксилестерази (алиестерази), които защитават ацетилхолинестеразата. Антихолинестеразните лекарства не само инхибират холинестеразата, но също така директно възбуждат или сенсибилизират холинергичните рецептори, улесняват освобождаването на ацетилхолин от холинергичните окончания. М-холиномиметични свойства са характерни за физостигмин и армин, докато галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин имат Н-холиномиметични свойства. Селективното възбуждане на холинергичните рецептори се проявява след органна денервация и дегенерация на холинергичните окончания. Деполяризацията на пресинаптичната мембрана под въздействието на излишък от ацетилхолин създава антидромни импулси към моторните неврони на гръбначния мозък, което е придружено от фасцикулация (лат. фасцикулус- сноп мускулни влакна) - чрез свиване на двигателните единици на скелетните мускули.
Локално действие на антихолинестеразните средства върху окото подобни на ефектите на М-холиномиметиците (миоза, понижено вътреочно налягане, акомодационен спазъм), но по-силни и по-продължителни. При употребата на холинестеразни блокери са възможни болка в окото, хиперемия на склерата и конюнктивата, при продължително приложение се развива персистираща миоза и катаракта.
Физостигмин и прозерин се използват в капки за очи за лечение на тежка глаукома. Ако те са неефективни, използването на армин е допустимо. Галантаминът е противопоказан в офталмологията поради дразнещия си ефект. Резорбтивен ефект на антихолинестеразните лекарства е алгебричната сума от ефектите от възбуждането на М- и Н-холинергичните рецептори в централната нервна система и периферните холинергични синапси. Централни ефекти- подобряване на паметта и ученето (улеснява холинергичното предаване към централната нервна система). 2. Мускаринови ефекти- намаляване на сърдечната честота и атриовентрикуларната проводимост, артериална хипотония, свиване на гладката мускулатура, повишаване на секреторната функция на жлезите. 3. Никотиноподобни ефекти- тахикардия, артериална хипертония (непряко възбуждане на Н-холинергичните рецептори на симпатиковите ганглии и надбъбречната медула), задух (непряко възбуждане на Н-холинергичните рецептори на каротидните гломерули), повишен тонус и контрактилна активност на скелетните мускули .
Подобна информация.
Класификация: M-XMPилокарпин хидрохлорид, ацеклидин
H-XM Респираторни аналептици: Lobelina hydrochloride, Cititon
За лечение на никотинова зависимост: Анабазин хлорид, Табекс
M и H-HMA ацетилхолин, карбахолин
Механизъм d-i:Холинергичните агенти по структура или пространствено подреждане на части от молекулата са в различна степен подобни на AX молекулата. Следователно те могат да взаимодействат или с холинергични рецептори, или с околните части на клетъчната мембрана, или с ензими (главно с холинергични рецептори).
М-холиномиметици:Те стимулират М-холинергичните рецептори и симулират дразнене на парасимпатиковите нерви. Ефекти върху сърцето:работата на сърцето се забавя; възбуждат се холинергичните рецептори на съдовете на скелетната мускулатура (вазодилатация); отделянето на мускулния релаксиращ фактор от съдовите ендотелни клетки води до хипотония; Забавяне на проводимостта към A-B блок. При интравенозно приложение на M-hm е възможно внезапно спиране на сърцето. Ефект върху стомашно-чревния тракт:Те повишават тонуса и стимулират чревната подвижност, като в същото време отпускат сфинктерите на храносмилателния канал. Атонията на червата е елиминирана. Ефект върху пикочния мехур:Повишаване на тонуса и контрактилната активност на мускулите на пикочния мехур. Релаксация на сфинктера. Ефект върху очите:Причинява свиване на зеницата (миоза). Намалява вътреочното налягане. Те предизвикват спазъм на акомодацията.Свиването на кръговия мускул на окото (цилиарния) се съпровожда от удебеляване на мускула и преместване на мястото, където е прикрепен лигаментът на Цин, по-близо до лещата. Лещата става по-изпъкнала. Окото е настроено за близко виждане. На бронхите:Спазъм На жлезите:Повишена секреция. На жлъчния мехур:Повишен тонус.
Показания: 1. Глаукома. Пилокарпин хидрохлорид 2-4 пъти дневно 1-5% разтвор на капки, мехлем, очни филми през нощта за долния клепач. Действието на ацеклидин е по-краткотрайно.
2. Атония и пареза на червата и пикочния мехур.Използва се ацеклидин. По-малко странични ефекти 1-2 ml 0,2% разтвор подкожно, ако е необходимо, многократно
След 30 минути.
Противопоказания:Бронхоспазъм, понижаване на кръвното налягане, тежки сърдечни заболявания, бременност, епилепсия. Тези ефекти се предотвратяват или елиминират чрез атропин.
N-холиномиметици: Двуфазен ефект върху Н-холинергичните рецептори: 1-ва - възбуда; 2-ра - потискане
Респираторни стимуланти: Те се прилагат само интравенозно. Ефекти:
Способен да възбужда съдови хеморецептори, в резултат на което -1. Стимулиране на дишането от рефлекторен тип. Ефектът е силен, но краткотраен (2-5 минути при венозно приложение).При интравенозно приложение са необходими минимални дози за активиране на дихателния център. с подкожно или интрамускулно инжектиране - дозата се увеличава 10-20 пъти. При тези методи на приложение те проникват добре в централната нервна система, предизвикват повръщане, гърчове, активиране на вагусния център с възможно спиране на сърцето 2. Стимулиране на сърдечно-съдовата дейност. Приложение: ограничено. С шок, асфиксия на новородени. При спиране на дишането (травма) При колаптоидни състояния При инфекциозни заболявания с респираторна депресия и хемопоеза. Противопоказания: Хипертония, кървене, белодробен оток СРАВНИТЕЛНИ Лекарства: CITITONE. Представлява 0,15% разтвор на цитизин алкалоида. Рефлекторно стимулира дишането и в същото време повишава кръвното налягане, което го отличава от лобелин.
CITIZIN е част от таблетките Табекс, които улесняват спирането на тютюнопушенето. ЛОБЕЛИНА ХИДРОХЛОРИД. Стимулира центъра на блуждаещия нерв, което води до понижаване на кръвното налягане.
За излъчване на никотин. зависимости: По схема, с постепенно намаляване на дозата АНАБАЗИН - таблетки вътре или под езика, букални филми, дъвки. TABEX - (съдържа алкалоида цитизин) LOBESIL - съдържа алкалоида на лобелия)
NIKORETTE - (съдържа никотин) инхалатор под формата на мундщук, отчитащ поведенческите аспекти на пристрастяването, дъвки, пластир, спрей за нос, мини-таблетка. Необходими са 3 месеца за пълно спиране на тютюнопушенето с постепенно намаляване на дозата.
М, N-холиномиметици:Преобладаващ факт е активирането на М-холинергичните рецептори АЦЕТИЛХОЛИНОВ хлорид. Използва се рядко. Вътрешно е неефективно.
Инжектира се подкожно и интрамускулно - бърз, остър, краткотраен ефект. Интравенозно е невъзможно поради рязко понижаване на кръвното налягане и спиране на сърцето.
Приложение:Със спазми на периферните съдове (ендартериит). При спазми на артериите на ретината.КАРБАХОЛИН.По-активен. Продължава по-дълго Вътрешно, подкожно, мускулно, венозно (с повишено внимание). Приложение:Ендартериит
Локално под формата на капки за очи за глаукома.
Ефекти на М-холиномиметиците (= възбуждане на М-холинергични рецептори):
Ефекти върху очите.Възбуждането на М-холинергичните рецептори на кръговия мускул на ириса води до неговото свиване и зеницата се стеснява (миоза). Стесняването на зеницата и сплескването на ириса помага за отваряне на ъглите на предната камера на окото и подобряване на оттока на вътреочната течност, което намалява вътреочното налягане. М-холиномиметиците увеличават кривината на лещата, причинявайки спазъм на акомодацията. Окото е настроено за близко виждане (късогледство). Подефект "Нарушение на настаняването"
Ефект върху жлезите с външна секреция.Повишена секреция на слюнка, както и сълзене, изпотяване
Ефект върху бронхите: стимулират свиването на кръвоносните мускули на бронхите (тонусът се повишава до бронхоспазъм), повишава секрецията на слуз в бронхите.
Ефекти върху сърцето:забавят сърдечната честота (брадикардия), инхибират провеждането на импулси
проводящата система на сърцето.
Въздействие върху стомашно-чревния тракт: увеличава секрецията на жлезите на стомашно-чревния тракт, повишава перисталтиката, а тонусът на сфинктерите на храносмилателния тракт (и на пикочния мехур), напротив, намалява.
Ефект върху пикочния мехур: тонусът се повишавапикочен мехур, вероятно уринарна инконтиненция
Показания за употреба на М-холиномиметици:
1) глаукома,за намаляване на вътреочното налягане (симптоматична терапия).
2) Кога атония на червата и пикочния мехур: лекарствата повишават тонуса при едновременно отпускане на сфинктерите, повишават свиването (перисталтиката) на тези гладкомускулни органи, като допринасят за тяхното изпразване.
Клинична картина на отравяне М-холиномиметици, както и гъбена мухоморка(съдържа мускарин)
има тежка брадикардия, бронхоспазъм, болезнено усилване на перисталтиката (диария), изпотяване, слюноотделяне, свиване на зениците и спазъм на акомодацията, възможни са конвулсии. Всички тези симптоми се елиминират
М - антихолинергици (атропин и други - са антидоти).
Пилокарпин(пилокарпин). Синоними: Pilocarpinum hydrochloridum
Фармацевтична група: М-холиномиметик
Механизъм на действие: Пилокарпин стимулира периферните м-холинергични рецептори, причинява свиване на зеницата, намалява вътреочното налягане и подобрява трофиката на очната тъкан, Когато се накапва в конюнктивалния сак на окото, се абсорбира слабо в нормални концентрации и няма изразен системен ефект.
Показания за употреба: - глаукома !!!
За подобряване на трофиката на окото с тромбоза на централната ретинална вена, остра обструкция на ретиналната артерия, с атрофия на зрителния нерв, с кръвоизливи в стъкловидното тяло.
За прекратяване на мидриатичното действие след употреба на атропин, хоматропин, скополамин или други антихолинергични вещества за разширяване на зеницата при офталмологични изследвания.
Странични ефекти:
Главоболие (в темпоралната или периорбиталната област), болка в областта на очите; миопия; намалено зрение, особено на тъмно, поради развитието на персистираща миоза и акомодационен спазъм; сълзене, ринорея, повърхностен кератит; алергични реакции. При продължителна употреба е възможно да се развие конюнктивит, дерматит на клепачите; при използване на системи с удължено освобождаване на лекарството - развитие на толерантност
Противопоказания:
Свръхчувствителност, ирит, циклит, иридоциклит, кератит, състояние след офталмологични операции и други очни заболявания, при които свиването на зеницата е нежелателно. С повишено внимание при пациенти с анамнеза за отлепване на ретината и при млади пациенти с висока миопия.
Формуляри за освобождаване: 1% разтвори във флакони от 5 и 10 ml; 1% разтвор в епруветки с капкомер от 1,5 ml; Сега няма -1% и 2% мехлем за очи; очни филми
Лекарства, които стимулират Н-холинергичните рецептори (Н-холиномиметици)
Ефекти:
1) рефлекторно възбуждане на дихателния център на продълговатия мозък чрез активиране на холинергичните рецептори на зоната на каротидния синус
2) повишаване на кръвното налягане чрез стимулиране на клетките на надбъбречната медула и симпатиковите ганглии (освобождаването на адреналин и норепинефрин се увеличава).
3) улеснява провеждането на импулси към скелетните мускули (в случай на предозиране - конвулсии)
Н-холиномиметиците проникват добре в централната нервна система, особено лобелин, могат да причинят брадикардия и понижаване на кръвното налягане (активиране на вагусния център), повръщане (възбуждане на центъра на повръщане), конвулсии (възбуждане на клетките на предния централен гирус и предни рога на гръбначния мозък).
Показания за употребата на AChE средства:
1) при спиране на дишането поради отравяне с въглероден окис, удавяне, мозъчна травма, електрическа травма, вдишване на дразнещи вещества. Те са ефективни само при запазване на рефлексната възбудимост на дихателния център.
2) за улесняване на спирането на тютюнопушенето.
цитизин (цитизин) е алкалоид, съдържащ се в семената на растението Rakitnik Russian и Thermopsis lanceolate, и двете от семейство Бобови. Като респираторен аналептик се произвежда под формата на 0,15% разтвор, наречен Cytiton (Cytitonum) в ампули от 1 ml. Като средство за спиране на тютюнопушенето – под формата на таблетки Табекс.
Cititon.Механизъм на действие: стимулира Н-холинергичните рецептори на каротидната зона, което рефлекторно води до възбуждане на дихателния център. Едновременното стимулиране на симпатиковите възли и надбъбречните жлези води до повишаване на кръвното налягане.
Ефектът на цититон (разтвор на цитизин) върху дишането е с краткотраен "тръпчив" характер, но в някои случаи, особено при рефлексно спиране на дишането, използването на цититон може да доведе до стабилно възстановяване на дишането и кръвообращението.
Използва се за рефлекторно спиране на дишането (при операции, травми и др.) Има пресорен ефект (което го отличава от лобелин). Следователно цититон може да се използва при шокови и колаптоидни състояния, за потискане на дишането и кръвообращението при пациенти с инфекциозни заболявания и др. Цититон се прилага интравенозно или мускулно.
Cytiton е противопоказан (поради способността му да повишава кръвното налягане) при тежка атеросклероза и хипертония, кървене от големи съдове, белодробен оток.
"Табекс"- хапчета за облекчаване на спирането на тютюнопушенето. Механизъм на действие: стимулира същите Н-холинергични рецептори като никотина. Намалява нуждата от броя на изпушените цигари, улеснява временното въздържане от тютюнопушене, облекчава симптомите на отнемане, които се появяват при спиране на тютюнопушенето.
Средства, стимулиращи М и Н холинергичните рецептори
Лекарствата от тази група имат вълнуващ ефект върху различни видове холинергични рецептори.
Фармакомаркетинг
Класификация и лекарства
В зависимост от това върху какъв тип холинергични рецептори се проявява ефектът, всички холинометики се разделят на:
М-холиномиметици;
Н-холиномиметици;
M-N-холиномиметици;
Ориз. четиринадесет
механизъм на действие
Холинергични рецептори - това са генетично определени подвижни липопротеини, протеини или гликопротеинови молекули. Холинергичните рецептори постоянно се разрушават и ресинтезират отново. Холинергичният рецептор продължава около седем дни. Освен двата основни типа, мускаринова и никотинова, има няколко подтипа. Вътреклетъчните медиатори (пратеници) при образуването на отговор при възбуждане на холинергичния рецептор са cGMP, Ca 2+, Na +, K +. Те са тясно свързани с аденилатциклазата, калциевите, натриеви или калиеви канали.
М-хопиномиметици възбуждат М-холинергичните рецептори; Хопиномиметици - Н-холинергични рецептори, докато M-N-хапиномиметици възбуждат както М, така и Н-холинергичните рецептори. В механизма на съкратяване на гладките мускулни влакна по време на възбуждане на холинергичните рецептори играе роля активирането на свързания вътреклетъчен Ca 2+, мембранната гуанилатциклаза и увеличаването на количеството на вътреклетъчния медиатор - цикличен 3,5 гуанозин монофосфат (cGMP).
Ориз. 15
Холинергичният рецептор действа чрез повишаване на концентрацията на cGMP (цикличен гуанидин монофосфат).
Когато холинергичният рецептор е възбуден, той се свързва с G-протеина, който се състои от 3 субединици (α, β, γ).
Освобождава се а - субединицата, която активира гуанилатциклаза (GC). HZ разгражда гуанидин трифосфат (GTP) до cGMP.
Фармакологични
Ориз. 16
При въвеждането им в организма преобладава ефектът, свързан с възбуждането на парасимпатиковите нерви. Най-голям практически интерес представлява ефектът на М-ходиномиметиците върху окото. Поради локалния ефект върху окото, те намаляват вътрешното налягане, причиняват миоза и спазъм на акомодацията. (фиг. I).
Механизмът на тези промени се крие във възбуждането на рецепторите на хопия и свиването на вътрешните мускули на окото, които получават парасимпатикова инервация. И така, поради свиването на мускула на ириса, зеницата се стеснява (миоза). Изтичането на течност от предната камера се подобрява чрез отваряне на фонтаните на пространството, което е в основата на ириса и канала на тракта.
Ориз. 17
Вътрешното налягане на окото намалява силно и продължително. Свиването на цилиарния мускул на окото е придружено от неговото удебеляване и придвижването на мускула на корема (към който е прикрепена Qing връзката) по-близо до лещата. Поради отпускането на Qing връзката капсулата на лещата не се разтяга и поради своята еластичност придобива по-изпъкнала форма. Окото е настроено за близко виждане (спазъм на акомодацията).
В резултат на резорбтивното действие на холиномиметиците, бронхоспазъм, брадикардия (може дори да има спиране на сърцето), повишаване на тонуса на мускулите на стомашно-чревния тракт, матката, жлъчния мехур и пикочния мехур се повишава, секрецията на слюнка, бронхи, стомашно-чревна секреция и потните жлези се увеличават.
Ацетилхолинът изпълнява и метаболитна функция като локален хормон, например в ненервните структури на плацентата и в цилиарните епителни клетки.
Поради това, М-холиномиметици повишават тонуса на червата, мускулите на пикочния мехур, матката, бронхите, намаляват вътреочното налягане, разширяват периферните съдове.
Н-холиномиметици рефлекторно стимулират дихателния център. Тахикардията и артериалната хипертония се проявяват като признаци на възбуждане от ацетилхолин на Н-холинергичните рецептори на симпатиковите възли, хромафинните клетки на надбъбречната медула и хеморецепторите на каротидния гломерул.
Показания за употреба и взаимозаменяемост
При глаукома се използват карбахолин и всички М-холиномиметици (локално действие).
При чревна атония се приемат пикочен мехур, М-Н-холиномиметици, ацепидин.
За рефлекторно спиране на дишането се използват Н-хопиномиметици.
При слабост на раждането се предписва ацеклидин.
При ендартериит понякога се използва ацетилхолин.
За рентгенова диагностика на заболявания на стомаха, червата се използват ацеклидин, ацетилхолин.
Страничен ефект
При високи дози холиномиметици може да се наблюдава брадикардия, понижаване на кръвното налягане, повишено слюноотделяне и бронхоспазъм.
Когато използвате карбахолин, понякога има жажда, слюноотделяне, гадене.
При въвежданетоРазтворът на ацеклидин в конюнктивалния сак може да причини леко дразнене на конюнктивата.
Противопоказания
М-холиномиметиците са противопоказани при бронхиална астма, тежки сърдечни заболявания, бременност, епилепсия, хиперкинези.
Фармакобезпека
Холиномиметиците са несъвместими с антипаркинсонови, антиконвулсанти, антидепресанти, антиаритмици, антипсихотици, антихистамини, β-блокери, глюкокортикостероиди, аминогликози и локални анестетици.
Ацетилхолинът е несъвместим с мезатон.
Интравенозна инжекцияацетилхолинът е невъзможен, защото може да има рязък спад на кръвното налягане и спиране на сърцето.
Сравнителни характеристики на лекарствата
M-N-hodinos
ацетилхолинне е стабилен и бързо се абсорбира в тъканите поради действието на холинестеразата. Бързото му разрушаване е от голямо физиологично значение, тъй като това осигурява гъвкавостта на нервната регулация на функциите на органите.
Като лекарство ацетилхолинът не се използва широко. Когато се приема перорално, лекарството е неефективно поради факта, че бързо се хидролизира от ацетилхолинестераза. Когато се прилага парентерално, дава бърз, остър, но краткотраен ефект. Подобно на други кватернерни съединения, ацетилхолинът прониква слабо през кръвно-мозъчната бариера и не оказва значително влияние върху централната нервна система. Понякога ацетилхолинът се използва като вазодилататор при периферни съдови спазми.
карбахолин по химична структура и фармакологични свойства е близък до ацетилхолина, но е по-активен и проявява по-продължителен ефект, тъй като не се хидролизира от холинестераза. Стабилността на лекарството ви позволява да го използвате не само за парентерално приложение, но и за перорално приложение.
М-холиномиметици
Пилокарпин - алкалоид, получен от Pilocarpus laborandi, който расте в Бразилия. Използва се само локално действие - при глаукома.
Ацеклидин стимулира главно М-холинергичните рецептори на червата, пикочния мехур, матката. Миозата и понижаването на вътреочното налягане са по-изразени, отколкото след приложението на пилокарпин. В хирургичната и акушерско-гинекологичната практика се използват за предотвратяване и премахване на следоперативна атония на мускулите на стомашно-чревния тракт и пикочния мехур, с намаляване на тонуса и субинволюция на матката, за спиране на кръвоизливи в следродилния период. Ацеклидинът е ценно фармакологично средство за рентгеново изследване на хранопровода, стомаха и дванадесетопръстника.
Н-халинамиметици
Лобелин и cititon по механизъм на действие принадлежат към тази група, а по фармакодинамика към рефлекторни респираторни аналептици.
Единствено способността им да възбуждат Н-холинорецепторите на каротидните синуси практически не се използва и по този начин рефлекторно стимулират робоите на дихателния център. Стимулиращият им ефект е много силен, но краткотраен (2-5 минути при интравенозно приложение). Основните индикации за употребата на лобелин и цититон са въглеродно отравяне с оксид, морфин, асфиксия на новородени.
списък с лекарства
1. М-холиномиметици (стимулират М-холинергичните рецептори): пилокарпин хидрохлорид, ацеклидин.
2. М- и Н-холиномиметици (възбуждат както М-, така и Н-холинергичните рецептори): ацетилхолин, карбахолин. + AChE.
М-холиномиметиците имат директен стимулиращ ефект върху м-холинергичните рецептори. Референтен за такива вещества е алкалоидът мускарин. има селективен ефект върху м-холинергичните рецептори. Мускаринът от аманит може да причини остро отравяне. Не се използва като лекарство.
Механизъм: неизбираем активира всички подтипове на M-x / p. при възбуждане на M 1 и M 3 x / p ензимът фосфолипаза C се активира от G-протеина и в резултат на това в клетката се натрупват DAG и ITF, което води до повишаване на концентрацията на вътреклетъчния Ca 2+ .
При възбуждане на М 2 х / р активността на аденилатциклазата през Gi-протеина намалява и в резултат на това съдържанието на c-AMP намалява, а следователно и концентрацията на вътреклетъчния Ca 2
Ефекти: Окото: свиване на зеницата, спазъм на акомодацията, понижение на вътреочното налягане.
CCC: брадикардия, вазодилатация, хипотония (възбуждането на екстрасинаптичен M 3 ch / r води до освобождаване на NO - ендогенен релаксиращ фактор).
ДС: бронхоспазъм, бронхорея.
Стомашно-чревния тракт:хиперсаливация, повишена киселинност на стомашния сок, повишена перисталтика, отпускане на сфинктерите.
IPU: повишен тонус на пикочния мехур и матката.
Кожа: повишено изпотяване.
Приложение:глаукома. Атония на червата и пикочния мехур. Ксеростомия.
усложнения:Спазъм на акомодация, сълзене.
Бронхоспазъм, бронхорея. Брадикардия, хипотония.
Хиперсаливация. Повишена киселинност на стомашния сок.
Желание за уриниране. Прекомерно изпотяване.
P / показания: Свръхчувствителност. Брадикардия.
Бронхиална астма. Механична чревна непроходимост. Бременност
N-холиномиметици. Токсичният ефект на никотина.
N-холиномиметиците са вещества, които стимулират n-HR. Никотинът е алкалоид от тютюневите листа. Никотинът стимулира предимно ганглионните n-HRs и слабо засяга n-HRs на скелетните мускули. Стимулирайки парасимпатиковите ганглии, никотинът предизвиква миоза, стимулира стомашно-чревния мотилитет, секрецията на слюнчените и бронхиалните жлези и стеснява бронхите. Никотинът свива кръвоносните съдове и повишава кръвното налягане чрез оформяне на симпатиковите ганглии и увеличаване на освобождаването на адреналин от надбъбречните жлези. Стимулирайки n-HR на централната нервна система, никотинът увеличава освобождаването на медиатори на допамин, норепинефрин, серотонин, ацетилхолин, ендорфин. Поради това при пушачите подобрява настроението, концентрацията и намалява депресията. Никотинът няма терапевтична стойност, т.к силно токсичен. Когато се пуши заедно с продуктите от горенето на тютюна, той допринася за развитието на много знания. Заедно с дима по време на пушенето се вдишват и други токсични продукти: катран, фенол, въглероден окис, циановодородна киселина, радиоактивен полоний и др. Лобилин и сититон... Възбуждат N-HR на каротидните гломерули, което е придружено от рефлекторно възбуждане на дихателните и вазомоторните центрове. Използват се като стимуланти на дишането и кръвообращението.
1. 26. Антихолинестеразни лекарства.
Блокиране на ацетилхолинестераза → предотвратяване на хидролизата на AX → по-изразена и ще продължи. ефектът.
Клас-ция:
Реверсивен dey-i ( физостигмин салицилат, прозерин, галантамин хидробромид)
- "необратимо" действие ( фосфакол) - Освобождават се точки. бавно.
М-холиномиметичен дей-е: тонус и контрактилна активност на редица гладки мускули. В терапевтичния. дози обикновено причиняват брадикардия, ↓ работа на сърцето, ↓ скорост на разпространение на възбуждането по пътищата на сърцето, ↓ p a. При> дози m. B. тахикардия. Секреция на жлези с холинергична инервация. Никотиноподобни ефекти във връзка с невромуса. трансфер, вегет. ганглии (в<дозах , в >- ↓). ЦНС:<дозы- стимулир. влияние, >дози - потискат. Миоза (свиване на зеницата - възбуждане на M-XP кръгов m. на ириса и неговото свиване), ↓ вътреочна p (res-t на миозата, отток се подобрява), спазъм на акомодацията (стим. M-XP цилиарна m. → отпускане на цилиарния пояс → кривина на лещата → окото е поставено в близка гледна точка).
Лечение на глаукома!!
пара. ефект върху стомашно-чревния мотилитет, тонизира и намалява. способност на урината. балон.
С миастения гравис!!
За глаукома: прозерин, физостигмин, фосфакол (разтворът се вкарва в конюнктивалния сак)
За резорбтивно действие: прозерин, галантамин
Чрез хематоенцеф. бариера прониква: галантамин, физиостигмин
Отравяне е възможно поради натрупване на ACh и директно възбуждане. X-R По-често органофосфорно отравяне. свр. (FOS). В този случай е необходимо: да се отстрани FOS от мястото на инжектиране, ако се получи FOS. в кръвта - за ускоряване на екскрецията (диуретици + хемодиализа, хемосорбция и перитонеална диализа). Използването на M-HB (атропин и атропиноподобни вещества), реактиватори на холинестеразата (дипироксим, изонитрозин - парентерално, понякога няколко пъти). + симптоматично терапия. !!следете дишането!!тоалет на устната кухина,отстранете секрета от трахеята и бронхите.
27. М-антихолинергични лекарства.
Блокирайте периферни M-HR мембрани на ефекторни клетки. + блокиране на M-HR в централната нервна система (ако проникнат през бариерата)
- атропин
Изразено спазмолитично св-ва. Блокирането на M-XP премахва стимула. влиянието на парасимпатика върху много гладки мишки. органи → ↓ мускулен тонус на стомашно-чревния тракт
Разширяване на зениците ← блок M-XP на кръговия мускул на ириса. Изтичането на течност е затруднено → intrachap. Р. Потискане на M-XP на цилиарния мускул → релаксация → напрежение на цилиарния пояс → кривина на лещата ↓ → парализа на акомодация → окото е насочено към далечната зрителна точка.
Тахикардия (намаляване на влиянието на X n.), В същото време елиминирана или предотвратена отрицателна. рефлекси върху сърцето, ефер. дъга котка явл. X n. Атриовентрикулумът се подобрява. проводимост. Р няма почти никакъв ефект върху кръвоносните съдове, но предотвратява хипотензивния ефект на ХМ.
Потиска секрецията на жлезите. ↓ секреция на бронхиални, назофарингеални, храносмилателни, потни, слъзни жлези.
Nek анестезия действат (когато се прилагат локално).
Прониква в централната нервна система → ефективен при паркинсонизъм.
При> дози - стим. ЦНС и X n., С увеличаване на дозата - m. B. респираторна депресия.
Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт и лигавиците. Екскретира се от бъбреците. Продължителност dey-i - 6 часа.
Приложение: при спазми на гладка мишка. органи, при лечение на язвена болест, остър панкреатит, хиперсаливация, за премедикация (↓ секреция на жлезите, предотвратяване на отрицателни рефлекси в сърцето), с атриовентрикулум. вид от вагусов произход, понякога с ангина пекторис, в очната практика - мидриатичен. ef-t за диагностика и лечение
Един до друг. ef: сухота в устата, нарушена. акомодация, тахикардия, интрагл. R., запек, нарушено уриниране.
Екстракти от беладона (съдържат атропин)
скополамин
по-силно засяга окото и секрецията на жлезите. Дей-ет по-малка продължителност.
В терапевтичния. дози причинява сънливост, седация, сън.
Показания: теже + професионалист по морска и въздушна болест (таб. "Aeron")
Хоматропин
предпочитан в офталмологичната практика. работи по-малко дълготрайно
Платифилин
Всъщност по-нисък от атропина. Осигурява умерен ганглиоблокир. и директен миотропен спазмолитик. действие. Потиска вазомоторното. Център.
Приложете: спазмолитично, ↓ патологично повишен тонус на мозъчните и коронарните съдове, понякога в офталмологията (не се нарушава. Акомодация).
Метацин
слабо прониква. чрез хемато-енцеф. бариера. Различава се от атропина. по-изразен. бронходилататор. ef-tom. Чрез действие. на окото - много по-слаб от атропина
Забележка: бронхи. астма, пептична язва, чернодробни колики, премедикация в анестезиологията.
Действайте на око: атропин> скополамин> хоматропин> платифилин.
Признаци на интоксикация с атропин: суха кожа, треска, широки зеници, далекогледство, сухота в устата, тахикардия, затруднено уриниране, чревна атония, халюцинации, двигателна възбуда, порязване може да премине в конвулсии и кома.
Физостигминът е специфичен антидот при отравяне с атропин и неговите аналози.
28. Н-антихолинергични лекарства.
Н-холинергичните рецептори се намират в ганглиите на ANS, в хромафинната тъкан на надбъбречните жлези, каротидните гломерули и в скелетните мускули. Н-антихолинергиците са разделени на 2 групи. Първата група лекарства блокира H-x / r в ганглиите и се нарича ганглийни блокери.Използват се за спиране на провеждането на импулси през вегетативните ганглии. Друга група лекарства блокира Н-х / р в скелетните мускули и се нарича курариформни средства или мускулни релаксанти... Използват се за отпускане на скелетните мускули.
Класификация на ганглиоблокерите по химическа структура.
Кватернерни амониеви съединения (бензохексоний, пентамин, хигроний).
Третични амини (пирилен). Добре се абсорбира от стомашно-чревния тракт, ефективен, когато се приема през устата.