91. Директни антикогуланти. Класификация. Фармакодинамика на хепарин и хепарини с ниско молекулно тегло. Индикации. Странични ефекти.
Антикоагуланти- Това са LS, които инхибират биологичната активност на основните плазмени фактори на коагулационната система или техния синтез.
Класификация
Всички антикоагуланти са разделени на две основни групи:
Директни антикоагуланти: хепарин с ниско молекулно тегло (нерокапарин, еншапарин и др.)
Непреки антикоагуланти (Warfarin et al.)
Директни антикоагуланти
Тази група включва нефракциониран хепарин (NFG) и хепарини с ниско молекулно тегло (NMG). Хепаринът е естествено съединение от класа мукополизахариди и е в мастни клетки. Молекулното тегло на естествения хепарин варира от 4000 до 40,000. NMG се получава от естествени NFG, които имат молекулно тегло от около 5000. Техните представители са еаноксапарин, делипарин, наропея и други лекарства.
NMGS имат следните предимства пред NFG:
по-предвидим антикоагулант;
по-висока бионаличност при подкожно приложение;
по-дълго действие и по-малко радиация на въвеждането;
възможността за прилагане без лабораторен контрол;
хеморагични усложнения и тромбоцитопения се наблюдават значително по-рядко;
тя е по-удобна за употреба, тъй като те се произвеждат в спринцовки в неподвижни дози.
Фармакодинамика
Хепарин, въведен в човешкото тяло, също действа като ендогенно: активира антитромбин III и липопротеинлипаза.
Индикации
Превенция и терапия за тромбоемболични заболявания и техните усложнения, тромбоза по време на операции по сърдечни и кръвоносни съдове, с остър миокарден инфаркт. Също така да се поддържа течно състояние на кръвта в изкуствените кръвообращени и хемодиализни устройства, за да се предотврати съсирването на кръв при лабораторни изследвания, тромбоза на дълбоките вени.
Страничен ефект
Хепаринът е в състояние да предизвика страничен ефект върху частта от различни органични системи:
Действието върху коагулационната система на хепарин е в състояние да провокира тромбоцитопения, стомашно-чревно кървене, кървене на мястото на инжектиране, в зони, изложени на налягане от работни рани, както и кръвоизлив в други органи.
От страна на храносмилателната система се отбелязва гадене, намаление на апетита, повръщане, диария, увеличаване на активността на чернодробните трансаминази.
Възможни са и алергични реакции: кожа Хиперемия, сърбеж на кожата, треска, уртикария, ринит, бронхоспазъм, колапс, анафилактичен шок.
При продължителна употреба страничният ефект се разкрива от костната мускулна система: остеопороза, спонтанни фрактури.
Други: преходна алопеция, хипоалкост.
92. Непреки антикоагуланти. Фармакодинамика на варфарин. Характеристики на фармакокинетиката и лечебното взаимодействие. Показания, противопоказания, странични ефекти.
Група индиректни антикоагуланти включва производни на кумарин (Warfarin et al.) И деривати за индондиране (Phoenindion и др.). В момента основният лекарство е варфарин, тъй като повдига алергичните реакции по-рядко и дава по-предвидим антикоагулант.
За разлика от хепарин, индиректните антикоагуланти нямат ефект в условията на VITRO, той определя имената на лекарствата се използват вътре.
Механизъм на действие
Непреки антикоагуланти инхибират цикъла на витамин К трансформациите, участващи в синтеза на различни коагулационни фактори (II, Yii, IX, X и т.н.), така че те също се наричат \u200b\u200bантагонисти на витамин К.
Фармакокинетика
Варфаринът се абсорбира бързо и напълно. Максималната плазмена концентрация се създава след 12-36 часа. Ефектът се развива постепенно след 8-12 часа след прилагане и продължава в рамките на 2-5 дни след отмяната на лекарството. Варфарин при 97-99% се свързва с плазмените протеини и лесно се измества от тази връзка с други LS. Метаболизмът се извършва в черния дроб.
Лабораторен контрол на ефективността и безопасността на косвени антикоагуланти
За контрол на ефективността и безопасността на индиректните антикоагуланти, протромбинното време (PV) преди това се използва, което се измерва за секунди; Протембайн индекс (PI), който се измерва в% и обикновено е 80-110%. Понастоящем стандартният контролен метод е международното нормализирано съотношение (MNO), което е нормално 0,7-1.1. Не се изискват дефинициите на други параметри на коагулационната система.
Изследванията се извършват преди лекарството да бъде предписано, на 3-те дни на приемане, след това всеки ден през седмицата и в бъдеще веднъж месечно в стабилността на показателите.
Критерий за ефективност (Терапевтична хипокобулация): увеличаване на много стотици 2-2.5 пъти. При провеждане на стоматологични манипулации опасността от кървене се случва в MNU3.
Показания за използването на варфарин
Инструментът се прилага за лечение и превенция на емболия и тромбоза на кръвоносните съдове. Тези указания са определени за използването на варфарин:
венозна тромбоза в остра форма, както и повтаряща се;
емболия на белодробната артерия;
удари, преходни исхемични нападения;
предотвратяване на тромбоемболични усложнения при хора, които са преминали през инфаркт на миокарда;
вторична превенция на инфаркт на миокарда;
превенция на тромбоемболични усложнения при хора с лезии на сърдечни клапани, предсърдно мъждене, както и тези, които преместват протезията на сърдечните клапани;
предотвратяване на следоперативната тромбоза.
Страничен ефекткървене; увеличаване на чувствителността към варфарин след дългосрочна употреба; анемия; гадене, повръщане; болка в корема; диария; еозинофилия; жълтеница; обрив; кошери; сърбеж; екзема; Кожна некроза; васкулит; косопад; нефрит; уролитиаза; тръбна некроза; Реакциите на повишена чувствителност, проявяващи се под формата на кожен обрив и се характеризират с обратима концентрация на чернодробни ензими, холестатичен хепатит, васкулит, приапизъм, обратима алопеция и калцификацията на трахеята.
93. Класификация на антикоагуланти. Сравнителни характеристики на хепарините и синтетични директни антикоагуланти (фонпарин, dabigatran, rivroxaban, Apiksabahn). Фармакодинамика. Приложение, възможни усложнения.
Антикоагуланти се наричат \u200b\u200bсредства,разширяващи се ефекти и активиране на разреждането на кръвта. Това ви позволява да възстановите реологичните характеристики и да намалите нивото на развитие на тромбоза.
Подготовката се разделят на две групи в зависимост от тяхното действие:
директни антикоагуланти;
непреки антикоагуланти.
Директна хепарин-базирани препарати
Тази продуктова група има пряк ефект върху плазмените кофактори, инхибиращ тромбин. Основният представител е хепарин. На базата си има редица лекарства, които действат по подобен начин и имат съгласувано име: "Ardeparin". "Надропарин". "Кливарин". "Лонгипарин". "Санстрантин".
Лечение на непряко действие
Непреки антикоагуланти имат свойство за забавяне на синтеза на протромбин, коректор, коледни фактор и коефициент на Стюарт-Пуера в черния дроб. Синтезът на тези фактори зависи от нивото на концентрацията на витамин К1, която може да се трансформира в активна форма под влиянието на епоксидаза. Антикоагуланти могат да блокират генерирането на този ензим, което води до намаляване на развитието на гореспоменатите коагулационни фактори.
Натриев фондапаринукс(Търговско наименование Arikstra) е медицинско лекарство под формата на прозрачно безцветно решение. Той е антикоагулант на директно действие и селективен инхибитор на фактор ха.
Механизъм на действие
Анти-гробницата на лекарството, това е следствие от селективното потискане на фактора ха. Механизмът на действието на лекарството е частично свързване с AT III протеин, като по този начин се увеличава способността да се неутрализира факторът. В резултат на неутрализацията се появява образуването на кръвни съсиреци и тромбин. Активният компонент не инактивира тромбин и не влияе на тромбоцитите.
Показания:
за превенция на тромбоемболични усложнения при тези пациенти, които прехвърлят тежки ортопедични операции на долните крайници; Наличието на синдром на тежки корнези, който се проявява чрез периодична ангина или миокарден инфаркт; блокиране на белодробната артерия; Остра тромбоза на дълбоки вени; вертикална терапия при пациенти на нехирургически указания; остра памунова синдром на повърхността на долните крайници, с липсата на блокиране на дълбоки вени; Лечение на остър бяло артерий тромбоемболизъм.
Възможен страничен ефект:система за задържане: кръвоизлив (интрацереб и интракраниален), таласемия, тромбоцитопения, кръвно коагулационно разстройство, тромбоцитна аномалия; Метаболизъм: хипокалиемия; Храносмилателна система: повръщане, гадене, гастрит, диспепсия; Дихателна система: направи, кашлица (в редки случаи).
Директни (селективни) тромбинови инхибитори (бивалирудин, dabigatran, Argatroban)
| " |
През 70-те години е установено, че по време на деполимаризацията на обикновен хепарин, способността му да удължи AFTT, естествено е намалена, докато способността му да инактивира фактора HA е запазена. Допълнителни проучвания показват, че хепариновите молекули, съдържащи по-малко от 18 захаридни остатъци (молекулно тегло, по-малко от 5,400 d), не влияят на инактивирането на тромбин с антитромбин III, но запазват способността да катализират инактивирането на фактора ха. Най-малко 24 захаридни остатъци трябва да бъдат в хепаринова молекула (което съответства на молекулното тегло от около 7,200 d), така че да може да ускори инактивирането на тромбин с антитромбин III.
С други думи, фракциите с ниско молекулно тегло на хепарин (молекулно тегло по-малко от 7000 e) имат способността да неутрализират само фактора X, без да се променя активността на тромбин (т.е. фактор).
Като се има предвид мястото на тромбин и фактор HA в "коагулативната каскада", може да се очаква, че в съответствие с усилвател механизъм, образуването на една факторна молекула ще доведе до образуването на множество тромбинови молекули. От това следва, че изисква значително по-малко от хепарин, за да спира процеса на коагулация на кръв при образуването на образуването на факторите, отколкото при образуването на тромбин. Тъй като показват изчисленията, свързването на 1-ви фактор HA антитромбин предотвратява образуването на 50 единици тромбин.
Антитромботичният (антикоагулант) действие антитромбин III, тъй като проучванията са показани в по-голяма степен, в по-голяма степен зависи от способността му да забавя активността на фактора, отколкото от способността за инактивиране на тромбин. Следователно, антитромботичният ефект на фракциите с ниско и високо молекулно тегло на хепарин теоретично трябва да бъде същото, ако те също така катализират инактивирането на фактора HA AntitroMin III. С една и съща антитромботична активност фракциите с ниско молекулно тегло на хепарин имат редица предимства пред фракциите с високо молекулно тегло. Благодарение на тези предимства ниските молекулярни хепарини са доста широко разпространени през последните години.
През втората половина на 80-те години няколко фармацевтични фирми създават различни лекарства с нискомолекулни хепарини. За получаване на хепарини с ниско молекулно тегло, се използват различни методи на ензимна или химична деполимеризация на конвенционален хепарин, който неизбежно е придружен от нейната частична десулфатизация и следователно намаляват активността на антикоагуланта.
Фармацевтични препарати с хепарини с ниско молекулно тегло имат молекулно тегло от 3400 до 6500 d (Таблица 11).
Таблица 11 Сравнителни характеристики на хепарините с ниско молекулно тегло *
| Подготовка (производител, държава) | Патентовано име | Молекулно тегло, d | Съотношението на активността срещу фактора HI и срещу фактор IIA | Tl / 2, min |
| Ardeparin ("wyeth-ayerst", САЩ) | Normiflo. | 2,0:1 | ||
| Dallightparin ("kabi"), шведска) | Фрагмин | 2,0:1 | 119-139 | |
| Надропарин ("Санофи", Франция) | Fractipary. | 3,2:1 | 132-162 | |
| Parnaparin ("Alfa Wassermann", Италия) | 2,4:1 | ? | ||
| Revisionarin ("Knoll", Германия) | Клаварин | 3,5:1 | ? | |
| Саншаопарин ("Сандог", Швейцария) | ? | ? | ||
| Tinzaparin ("Novo Nordisk", Дания) | Logprain. | 1,9:1 | ||
| Еноксапарин ("Rhone-Poulenc Rorer", Франция | Kleksan Lovenox. | 3,7:1 | 129-180 |
* Тази литература върху молекулното тегло и биологичната активност на различни хепарини с ниско молекулно тегло се разчлуват (виж, например, J. Hirsh и M. Levine, 1992, 1994 и S. He.in.es и Ya. Bussey, 1995, както и информационни материали на фармацевтични производители)
? - Информацията в литературата ще изчезне.
Различни в молекулното тегло, лекарствата с нискомолекулни хепарини ще бъдат отстранени един от друг и за неутрализиране на активността срещу фактора HA и тромбин (т.е. Pa фактор), което затруднява сравняването на тяхната антикоагулантна активност. Следователно, дозата на хепарините с ниско молекулно тегло често се изразява в условните единици, приети във фармацевтичната фирма. В допълнение, хепарините с ниско молекулно тегло се различават в съотношението на активността срещу фактора и срещу фактора на ПА. Докато обичайният хепарин, съотношението на активността срещу фактора HA и срещу фактора на PA е 1: 1, в хепарините с ниско молекулно тегло варира от 4: 1 до 2: 1. За международния стандарт на нискокамешки хепарини, активността срещу факторите е дефинирана в 168, UN / mg, за активност срещу ПА - в 68 единици / mg, т.е. Съотношението на активността срещу фактора и срещу фактора на PA е 2.47: 1.
По този начин е необходимо да се стандартизират хепарините с ниско молекулно тегло, в момента се произвеждат от различни фармацевтични фирми.
В многобройни проучвания са установени следните характеристики на фармакокинетиката и фармакодинамиката на хепарините с ниско молекулно тегло.
Първо, хепарините с ниско молекулно тегло имат по-дълга антитромботична активност от обикновения хепарин. Докато половин кръвта в кръвната плазма (T1 / 2) на обичайния хепарин, съдейки по своята активност срещу фактора HA, е 50-60 минути, хепарини с ниска молекулно тегло след интравенозното приложение от 1,5 до 4.5 часа. Значителна продължителност на антитромботичното действие на хепарините с ниско молекулно тегло ви позволява да ги присвоите 1 или 2 пъти на ден.
Второ, бионаличността на повечето хепарини с ниско молекулно тегло след дълбока подкожна инжекция е около 90%, докато обичайният хепарин е само 15-20%. Следователно, за разлика от обичайния хепарин, хепарините с ниско молекулно тегло могат да бъдат предписани подкожно не само с профилактика, но и с терапевтична цел.
Трето, механизмите и пътеките за клирънс на обикновените хепарин и нискомолекулни хепарини са различни. Както е известно, в елиминирането на обикновен хепарин след интравенозното му приложение, две фази се различават - бързо и бавно. Бърз елиминирането на обикновен хепарин на кръв, както е предложено, се дължи на нейното свързване с мембранните рецептори на ендотелни клетки и макрофаги. В тези клетки се появяват частична деполимеризация и десулфатизация на хепарин, след което са неговите малки фрагменти
sSED в кръвния поток и след това частично унищожени в черния дроб под действието на хепараниза или се отстраняват от бъбреците. Фазата на бавен клирънс, според, започва, когато се появява насищане на всички клетъчни рецептори за хепарин. Тези характеристики на обикновения хепарин обясняват факта, че T1 / 2 от обичайния хепарин зависи от прилаганата доза от лекарството. Така, след интравенозното болусно приложение на хепарин при доза от 25 U / kg Т1 / 2 е приблизително 30 минути, след прилагане на 100 единици / kg - 60 минути и след прилагане на 400 единици / kg - 150 минути. Клирънтът на хепарините с ниско молекулно тегло е по-бавен и по-равномерно от обикновен хепарин, който се обяснява с факта, че хепарините с ниско молекулно тегло са по-малко сулфирани и следователно по-лошо се свързват с мембраните на ендотелните клетки и плазмените протеини. Смята се, че удължаването на бъбреците служи като главно премахване на хепарините с ниско молекулно тегло от тялото. При бъбречна недостатъчност хепарините за ниско молекулно тегло се удължават значително.
Четвърто, хепарините с ниско молекулно тегло са значително по-малки от обикновения хепарин, свързвайки се с плазмените протеини (например с богат хистидин гликопротеин, фактор от 4 тромбоцита и т.н.), които са в състояние да неутрализират тяхната антитромботична активност. Нисък афинитет на хепарините с ниско молекулно тегло към хепарин неутрализиращи плазмените протеини обясняват тяхната висока бионаличност, когато се предписват в ниски дози и по-голяма предвидимост на антикоагулантния отговор към високи дози.
Всички посочени характеристики на фармакокинетиката и фармако-динамиката на хепарините с ниско молекулно тегло определят тяхното безспорно предимство пред обичайния хепарин, който е, че както с профилактична, така и с терапевтична цел, те могат да бъдат назначени подкожно в постоянна доза.
Друго предимство на хепарините с ниско молекулно тегло в сравнение с конвенционалния хепарин е ниска честота на тромбоцитопения. Тъй като способността да причинят тромбоцитната агрегация е по-изразена при високолекулни фракции на хепарин, включително обикновен хепарин, при пациенти с първоначална тромбоцитопения като директни антикоагуланти е по-добре да се използва хепарин с ниско молекулно тегло. В същото време не трябва да се предписват хепарини с ниско молекулно тегло с пациенти, индуцирани от конвенционална хепати тромбоцитопения поради висока честота на кръстосани реакции с хепарин-зависими антитела. За лечение на пациенти с индуцирана от хепарин, се препоръчва тромбоцитопения да се използва хепариноид денапароид или инхибитори на тромбина (например рекомбинантен гирудин).
Основната площ на клиничната употреба на хепарини с ниско молекулно тегло е предотвратяването на венозна тромбоза при ортопедични, хирургически, неврологични и терапевтични пациенти с висок риск от развитие на потока от дълбоки вени на долните крайници и таза. Според консолидираните данни, върху ефективността по отношение на предотвратяването на тромб зад дълбоките вени на долните крайници и белодробната емболия! Ортопедични и хирургични пациенти с хепарини с ниско молекулно тегло (по-специално ендоксипарин) не са по-ниски от обичайния хепарин или дори донякъде го надвишават. За ортопедичните операции, когато рискът от дълбоки съдове е особено висок, профилактичната употреба на хепарини с ниска молекулно тегло може значително (с 25%) да намали риска от флеботрумност и ненадеждни (с 24%), за да се намали рискът от телес в сравнение с a Конвенционален хепарин без забележимо увеличение на риска от развитие на сериозно кървене (относителен риск 1.19).
Хепарините с ниско молекулно тегло се използват успешно при лечението на дълбока вена тромбоза на таза и долните крайници, установено е, че по време на тромбоза на дълбоките вени на долните крайници, подкожното приложение на постоянна доза нискомолекулно тегло хепарин В ефективността надвишава инфузионната терапия с конвенционален хепарин под контрола на ARTV. Наред с по-изразено подобрение в клиничните и ангиографските прояви на флеботрумливостта, ниска молекулярна хепаринова терапия е придружена от значително намаляване на честотата на повтарящия се венозен тромбоемболизъм (с 50% и кървене (с повече от 59%).
Опитът на използването на нискомолекулни хепарини с терапевтична цел е малък. По този начин тяхната ефективност в нестабилна ангина - синдром не е достатъчно проучена, при лечението, на което обикновеният хепарин е лекарство за селекция.
Последните проучвания показват, че хепарините с ниско молекулно тегло могат да бъдат ефективни при лечението на остър тел (° С. et al., 1992).
В две контролирани проучвания се получават доказателства, че кококорната терапия с хепарин с ниско молекулно тегло (по-специално фаринг фарин и аноксапарин) в комбинация с физически тренировки подобрява кръвообращението на кръвта при пациенти с IHD със стабилен стрес ангина (A. Quyyumi. et al., 1993; М. Фуджита.et al., 1995).
Противопоказания за назначаването и страничните ефекти на хепарините с ниско молекулно тегло са същите като обичайния хепарин.
Sulodekside (кораб)
Sulodekside (търговско наименование: съд) е антитромботично лекарство, което съдържа два гликозаминогликан, подчертана, върху оригиналната технология от чревната лигавица, бързата фракция на opairin ^ 80% ) и дерматан сулфат (20%).
Както е известно, по време на електрофореза, хепарин, изолиран от лигавицата на червата на прасе, може да бъде разделен на две основни фракции - бързо (бързо движение) и
бавно (бавно се движи). Бързата фракция от хепарин има молекулно тегло от около 7000 d, което в количествено отношение се приближава с хепарини с ниско молекулно тегло, получени по време на деполимаризацията на обикновен хепарин. В качествената връзка между бързата фракция от хепарин, изолиран по време на електрофореза и хепарини с ниско молекулно тегло, получени по време на деполимаризацията на обичайния хепарин, има голяма разлика. Тази разлика се дължи на факта, че в процеса на деполимеризация на обикновен хепарин се случва нейното частично десулфиране, което се придружава едновременно с намаление на биологичната си активност. С други думи, въпреки факта, че молекулните тегла на бързата фракция от хепарин и хепарини с ниско молекулно тегло са до голяма степен сходни, първата има по-изразена антитромботична активност, тъй като съдържа по-голям брой сулфатни групи.
В допълнение към бързата фракция на хепарин, която инактивира тромбин, фактор Ha и други серинови протеази с участието на антитромбин III, сулдексидът съдържа дермалант, който неутрализира активността на тези протеази с участието на кофактора на хепарин II.
Така, сулдексидът има двоен механизъм на антитромботично действие, свързан с неговия двукомпонентен състав.
Неразтвореното предимство на суродексид в сравнение с конвенционалните хепарин и хепарините с ниско молекулно тегло е неговата ефективност не само при парентерално приложение, но също така и при взимането вътре. Следователно, площта на клиничната употреба на суродексида е много по-широка от другите антитромбинови III инхибитори на тромбин.
Sulodekside има следното свидетелство за използване:
1) предотвратяване на тромбоза на дълбоки вени на долните крайници и следователно. В контролирани проучвания, висока профилактична ефективност на Sulodekside при интрамускулно или интравенозно въвеждане на 750 потребители 2 пъти на ден се доказва;
2) лечение на дълбока вена тромбоза и / или тел. Преживяването на употребата на лекарството за лечение на тези тромбоемболични заболявания е толкова известно, че не, теоретично, клиничната ефикасност на Sulodekside трябва да бъде същата като обикновените хепаринови или нискомолекулни хепарини;
3) вторична превенция след остър миокарден инфаркт. Профилактичната ефективност на Sulodekside след него е демонстрирана в голямо многоцентрово проучване, което включва 3986 пациенти. Рандомизацията на пациентите е проведена на 7-мия ден от заболяването, след което са получени пациенти на 2016 г. от основната група за 1 месец, 600 неоценирани интрамускулно, след това 500 клетки 2 пъти дневно. 1970 пациенти са съставили контролна група. Периодът на наблюдение е най-малко 12 месеца. В групата пациенти, получаващи Sulodekside, значително намаление на общата смъртност е отбелязано с 32%) и честотата на случаите на повторение (с 28%), както и рискът от развитие на тромбоза на лявата камера (с 53%) ). Значително (56%), но честотата на развитието на приказката намалява статистически (M. Condorelli. et al., 1994);
4) Лечение на коклона атеросклероза на долните крайници. В няколко контролирани проучвания бе убедително показано, че и интравенозните курсове с лечението със Sulodekside (600 единици / ден за 2-4 седмици) и дълготрайното си приемане (250-500 потребители 2 пъти на ден) причиняват симптоматично подобрение и се подобрява кръвообращението в долните крайници, потвърдени от методите на доплер и реконструкция. В този случай има значително намаляване на вискозитета на кръвната плазма, главно поради намаляването на концентрацията на фибриноген в кръвната плазма. При пациенти с хиперлипидемия IIb и IV видове Sulodekside води до значително намаляване на триглицеридите на кръвта в плазмата, очевидно, поради способността да се стимулира липопротеидлипазата, присъща на всички хепарин; В допълнение, при пациенти с хиперлипидемия
IV тип лекарството увеличава нивото на анти-театогенен липопротеин на висока плътност. Така, в допълнение към висока антитромботична активност, Sulodekside може да подобри реологичните свойства на кръвта и да осигури хиполипидемично (анти-театоаногенно) действие;
5) Предотвратяване на тромбоза на аортокортните шулти. Предварителните резултати от рандомизирано проучване показват, че профилактичната ефективност на Sulodekside (500 щета / ден) след експлоатацията на аортокортното маневриране е най-малко по-ниско от тази комбинация от аспирин (300 mg / ден) и дипиридамол (400 mg / ден). След 15-месечна терапия в коронариогенография, оклузия 5 от 54 (9.3%) от пациенти, получаващи сулдексид, и 5 от 30 (16.7%) избягват при пациенти, получаващи аспирин в комбинация с дипиридамол (различия между групи, които не са надеждни към малък брой наблюдения; S. Saccani. et al., 1993).
Sulodekside се понася добре от пациентите; Страничните ефекти, предимно хеморагични усложнения, са изключително редки (0.5-1.3%). В най-голямото проучване в повече от 2000 пациенти, които са получили Sulodekside в продължение на най-малко 12 месеца, са настъпили само 2 случая на хематом на мястото на интрамускулно приложение на лекарството, 12 случая на стомашно-чревни нарушения (гадене, повръщане, коремна болка и др.) и 2 случая на кожни обриви.
При парентерално приложение на сулодексид, както и при лечението с други антитромбинови III инхибитори, се препоръчва тромбин, за да се определи времето на AFTV и тромбин. Когато оралната терапия, хемостазата рядко се контролира.
Друго оригинално антитромботично лекарство, създадено през 80-те години, е дароид
Данапароид
Данапароид (Търговски имена: орган, лопарин) е хепарид с ниско молекулно тегло, който е смес от различни гликозаминогликани, които от оригиналната технология се изолира от лигавицата на прасето. Основният компонент на данапароида е хепарансулфат (около 80%); В допълнение, приготвянето съдържа дерматурален, хондроитин и някои фракции с ниско молекулно тегло от хепарин.
Средното молекулно тегло на данапароида 6500 D. Въпреки факта, че данапароидът съдържа хепарин, той няма антитромбинова активност. Неговата специфична дейност по отношение на фактора ха е приблизително 10 пъти по-ниска от активността на хепарините с ниско молекулно тегло, но тази дейност е много повече избори. Докато хепарините с ниско молекулно тегло, съотношението на активността срещу фактора HA и срещу фактора на PA (т.е. тромбин) варира от 2: 1 до 4: 1, данапароид е съотношение 20: 1. Важно предимство на лекарството е траенето на Т1 / 2, което е около 14 часа. Бионаличността на лекарството след подкожно приложение достига 100%.
Като хепарини с ниско молекулно тегло, данапароид се използва главно за предотвратяване на дълбоката вена, която трябва да изготви долните крайници и тромбоемболични усложнения при ортопедични, хирургически, неврологични и терапевтични пациенти. Според различни автори, двойното подкожно приложение на данапароид намалява риска от развитие на дълбока венозна тромбоза с 3-4 пъти в сравнение с плацебо, 2-3 пъти в сравнение с декстран-70 и 1.5-3 пъти в сравнение с конвенционалния хепарин. Честотата на хеморагичните усложнения при прилагането на данапароида е еднаква или по-ниска, отколкото при конвенционалната хепаринотерапия. Данапароид не причинява тромбоцитна агрегация и следователно може да се използва при пациенти с източник или индуцирана хепарин тромбоцитопения. Има опит в успешното използване на данапароид за лечение на тромботични усложнения при 5 пациенти, които антикоагулантна терапия е противопоказана поради хеморагичен инсулт.
Хепарин и неговите производни или аналози имат няколко значителни недостатъка, които в някои случаи могат значително да отслабят тяхната антитромботична активност. Първо, хепарини и хепариоиди неутрализират тромбин и други фактори на коагулационната система на кръвта само в присъствието на антитромбин III, чиито нива са намалени при пациенти с наследствен дефицит и при редица други заболявания и условия (по-специално по време на. \\ T Високи дози конвенционален хепарин). Второ, хепарин може да бъде инактивиран с коефициент 4 тромбоцити и хепариназа, а фибринамомономите в тромбогенни състояния могат да предпазват тромбин от инактивиране с комплекс от хепарин - антитромбин III. Трето, което, очевидно, е особено важно, хепариновият комплекс - антитромбин III е много по-слаб инактивира тромбин-свързания фибрин, отколкото несвързан тромбин, циркулиращ в кръвта.
Всички тези недостатъци са лишени от директните инхибитори на тромбин, прототип, за който родният Girudine служи като прототип. За разлика от хепарината и хепариоидите, антитромботичният ефект на директните тромбинови инхибитори не зависи от присъствието в кръвната плазма на Антитромбин III; Фактор 4 тромбоцитите и хепариназата на черния дроб не променят дейността си; Те ефективно инактивират тромбин, свързан с фибрин тромб, т.е. Имат по-селективно действие върху тромбоза.
По този начин, директните инхибитори на тромбин в сравнение с хепарин и неговите аналози имат редица важни предимства, които правят много обещаващо използване на тези доста скъпи лекарства при лечението на заболявания или състояния, при които хепарино-терапията не е ефективна, например в острата период от тях или след коронарна ангиопластика.
Хирудин.
Хирудин. Както знаете, с терапевтична цел на Пияв Hirudo Medicinalis. използвани в древна Гърция, но антикоагулантното действие на слюнката бяха описани за първи път J - Haycraft. През 1884 г. през 50-те години на нашия век F. mark-ivardt Възможно е да бъдат изолирани в чиста форма на Girudine вещество, а през 80-те години, след определяне на нейната химическа структура, промишленото производство на това лекарство е било възможно поради използването на ДНК рекомбинантен метод.
Girudine е полипептид, съдържащ 65 или 66 аминокиселинни остатъци, с молекулно тегло от около 7000 d. Това е най-силният и специфичен тромбинов инхибитор, с който бързо се комбинира, образувайки стабилен комплекс. Girudine предотвратява всички ефекти на тромбините - не само превръщането на фибриноген в фибрин, но и активиране на фактори V, VIII и XIII. За разлика от хепарина, той забавя тромбоцитната агрегация, предизвикана от тромбин. Girudine - селективен томбин индуктор; За разлика от гликозаминогликаните, тя не потиска активността на други серинови протеази.
Има поне три изпълнения на естествения гирутин, които леко се различават по броя на аминокиселинните остатъци, но имат една и съща антикоагулантна активност. Съответно, различните фармацевтични фирми произвеждат различни варианти на рекомбина-бавачка Girutin. Швейцарска компания "Ciba-geig-y", например, освобождава рекомбинантна десулфатоглирудин(CGP 39393), който е идентичен с местна китара, с изключение на липсата на сулфо група в тирозин в позиция 63.
Фармакологичните свойства на рекомбинантния десулфатоглирудин са добре проучени в животински експерименти, както и при здрави индивиди (доброволци), пациенти с IHS със стреса ангина. Установено е, че лекарството е ефективно както при интравенозно, така и при подкожно приложение. След подкожно инжектиране, рекомбинантното тегло бързо се абсорбира в кръвта; Удължението на AFTT се наблюдава след 30 минути и степента му зависи от прилаганата доза от лекарството. След 30 минути, AMTV се удължава с около 1.5 и 2 пъти след подкожно приложение на Hirudin в дози съответно 0.2 и 0.4 mg / kg. Максималното удължение на ABTV се случва между 3-ти и 4-ти час. След 8 часа след подкожно инжектиране, AFTT остава удължен, след това постепенно нормализира 24-ия час. Желаното удължаване на ARTV е 1.7-1.9 пъти в сравнение с нормалните стойности, възможно е да се постигне в подкожно приложение на girutin при доза от 0.3-0.5 mg / kg 2 или 3 пъти дневно. (M. Verstrather. et al., 1993).
За да се поддържа ACTV на ниво от 1,5-2 пъти по-високо от нормата при интравенозно приложение на girutin, скоростта на инфузията му трябва да бъде 0.02-0.05 mg / kg на час. Стойностите на AUTV кореларат добре с концентрациите на хирани в кръвната плазма, затова се смята, че дефиницията на AFTV е най-подходящият индикатор за лабораторния контрол върху лечението с рекомбинантен girudine (R. Zoldhelyi. et al., 1993).
Наскоро в рандомизирано проучване се осъществява сравнение на ефективността на рекомбинантната десулфатогиридин и хепарин при 246 пациенти с остър получен от тромболитичното лекарство и аспирин. След 18-36 часа след тромболитичната терапия, честотата на инфаркта на коронарния артериал в групата пациенти, получили гадене, е значително по-висока (97,8% спрямо 89,2%, \\ t p \u003d 0.01), И честотата на затваряне е ненадеждна под (1.6% срещу 6.7%; р \u003d\u003d 0.07), отколкото при пациенти, лекувани с хепарин. През периода на престой в болницата в група от 162 пациенти, приемащи хигорин, имаше 11 смъртни случая или повторения (6.8%), докато в група от 84 пациенти, които са получили хепарин, 14 такива случаи (16.7%;
p \u003d 0.02; S. Cannon. et al., 1994). По този начин предварителните резултати показват, че рекомбинантното тегло е по-ефективно директно антикоген от хепарин и може да бъде обещаващ като допълнително лекарство по време на тромболитична терапия на остро.
Според реингиография рекомбинантното ръководство е по-ефективно от хепарин, предотвратява тромбозата в коронарните артерии при пациенти с IHS с нестабилна ангина (Е.ТОПОЛ et al., 1994).
Доказана профилактична ефикасност на подкожно приложение на рекомбинантен гирутин (15-20 mg 2 пъти дневно) при ортопедични пациенти с висок риск, развитието на тромбоемболични усложнения. В групата пациенти, получаващи по виртология, честотата на тромбоемболичните усложнения е по-ниска, отколкото в групата пациенти, които са получавали обикновена или нискомолекулно тегло хепарин (V. Erickson. et al., 1993).
Гиклайн - Синтетичен аналог на girutin, който е химическа структура на додекпептида. Изследвания in vivo. Беше показано, че антитромботичната активност на Гиклайн е значително по-ниска от китарата и Girulog, поради което е отказано за клиничната му употреба.
Girulog. Той е група пептиди, които, както и гарнира, имат свойствата на директен тромбинов инхибитор, но са в състояние да свържат по-малък брой активни центрове на тромбин. Най-добре изследва ефективността на един от тези пептиди - Giruloga-1. Установено е, че гюрологът може да бъде полезен при лечението на нестабилна ангина, след коронарна ангиопластика и при пациенти след трансплантация на коляното съединение с висок риск от тромбоемболични усложнения.
През последните години се синтезират голям брой олигопептиди със свойствата на директен тромбинов инхибитор. В химическата структура те могат да бъдат разделени на 3 групи:
а) аргининови деривати (Rrask, Архатробан, Новастан и д-р-); б) бензаминови деривати (тромстоп); в) лизинови производни.
Има някои разлики в механизма на анти-тромбинното действие на тези олигопептиди. Така, Rrask. Той е необратим тромбинов инхибитор, докато Аргатробанът е обратим конкурентен инхибитор. В клинични проучвания е изследвана ефективността на интравенозното приложение на Аргуатробан в нестабилна ангина. Argatroban ефективно елиминира и клиничните, така и електрокардиографските прояви на миокардна исхемия, обаче, след прекратяване на инфузията на лекарството при 9 от 43 пациенти, ангина атаки се възобновяват (N. злато. et al., 1993). Същото явление на анулиране или "повторно активиране" на нестабилна ангина, както е известно, описано R. Theroux. et al. (1992) след прекратяване на хепаринотерапията. Механизмите на феномена "реактивиране" след прекратяване на хепарин или аргатробанна терапия изискват по-нататъшно проучване, тъй като това явление не се среща при пациенти IBS S. Нестабилна ангина след лечение с Giraudine или Girulog.
Поради високата цена на директните тромбинови инхибитори в сравнение с хепарин (например 3-дневен курс на интравенозна терапия с Giraudine струва повече от 2.000 щатски долара), регионът на тяхната клинична употреба в момента е много ограничен.
Тромбозата и тромбоемболизма терапията не е без антикоагуланти, които включват хепарини с ниско молекулно тегло. Тези вещества в състава на лекарствата променят съсирването на кръвта, като по този начин се възстановяват съдовете.
Сортове директен антикоагулантов
Като се има предвид механизмът на влияние на антитромботични съединения, може да се отбележи, че те са с преки и непреки ефекти. Най-често се използва първата група вещества.
Антикоагуланти на пряко влияние в тяхната структура са разделени на хепарини с ниско молекулно тегло и нефракционирани. Те могат също да бъдат директни инхибитори на тромбин, което, например, Girudine.
Характеристики на хепарините с ниско молекулно тегло
Те са различни, наречени фракционирани съединения, в които молекулярната средна маса варира от 4000 до 6000 далтона. Тяхната дейност е свързана с непряко инхибиране на образуването и активността на тромбинския ензим. Такъв ефект на хепарин има фактор Xa за подвижната кръв. Резултатът е антикоагулант и антитромботичен ефект.
Хепарините с ниско молекулно тегло се получават от нефрамиксирани вещества, изолирани от чревния епител на прасета по време на химичен или ензимен деполимеризационен процес. В резултат на такава реакция полизахаридната верига се съкращава с една трета от първоначалната дължина, която помага за намаляване на антикоагулантната молекула.
Има различни хепарини с ниско молекулно тегло, чиято класификация се основава на методите за получаване на едносъдържащи съединения.
Форми на освобождаване
Препаратите, базирани на тях, са подкожни или интравенозни. Обикновено те са опаковани в ампули или спринцовки за употреба за еднократна употреба.
Хепарини Ниско молекулно тегло в таблетките не са направени.
Не се използват интрамускулно лекарства.
Описание на подготовката "Gemapaxan"
Се отнася до антикоагулантни лекарства с пряко действие. Активният компонент е еустарин под формата на натриева сол, която се счита за производно на хепарин. Такава модификация осигурява висока адсорбция, когато се прилага подкожно и ниска индивидуална чувствителност.
Произведени от италианската фирма Italfarmako s.p.a. Под формата на прозрачен, безцветен или светложълт разтвор за инжекции, опаковани в спринцовки от 0.2, 0.4 или 0,6 ml.
Натриевите дози еноксапарин са 2000 метра от 20 mg; 4000 IU в 40 mg и 6000 IU в 60 mg. Активната съставка на лекарствата се разтваря във вода инжектиране.
Натриев еноксапарин показва висок инхибиторен ефект върху подвижната кръв, висок инхибиторен ефект върху подвижната кръв. Фактор Ха и ниско влияние върху антитромбин при доза от 28 IU на 1 mg.
Използването на терапевтична концентрация на лекарства при различни заболявания не води до увеличаване на продължителността на загубата на кръв.
Превантивната натриев еноксапария дозировка не променя частично активираното тромбопластиново време, не нарушава партера на тромбоцитите и процеса на тяхното фибриногенни молекули.
Използват се хепарини с ниско молекулно тегло в по-голяма концентрация на лекарството (6000 IU в 0.6 ml):
- за тромбозна терапия в дълбоки вени;
- под формата на формата на нестабилното и инфарктно състояние, мускулите на миокардин в комбинация с кисела ацетилсалицил;
- за предотвратяване на увеличеното коагулация за периода на производство на хемодиализа.
Въвеждането на подкожно решение с доза от 2000 и 4000 IU с 0.2 и 0.4 ml се използва съответно за предотвратяване на тромбоза и тромбоемболично състояние на венозната система:
- при провеждане на хирургични ортопедични операции;
- пациенти с легло с недостатъчност на хронична респираторна машина или сърдечна система 3 и 4 вида;
- с остри инфекциозни или ревматични заболявания, когато има рисков фактор за кръвни съсиреци;
- пациенти възрастни;
- с прекомерно отлагане на мазнини;
- за терапевтични хормони.
Лекарството се използва подкожно в коремната стена, в задната и противоположна зона.
Лекарството е противопоказано в тромбоцитопения, кървене, нарушения на коагулацията, улцерозни заболявания на дуоденалната лигавица и червата на дванадесета, подкумен диабет от захар, висока чувствителност и бременност.
Медицина "Gemapaxan": цена
Цената на инжекционен разтвор, съдържащ в спринцовка 2000 IU, е 0.2 ml, за шест броя е 955 рубли.
За по-голяма подготовка на дозата "Gemapaxan" цената варира в рамките на 1500 рубли на опаковка с шест спринцовки.
Описание на лекарството "Kleksan"
Се отнася до подобни инструменти, базирани на натриев еноксапарин. Произведени от френската компания "Sanofi Aventis" под формата на инжекционен прозрачен разтвор, който може да бъде без цвят или с слабо жълт оттенък.
Има дози от лекарството "Kleksan" за 10 000, 8000, 6000, 4000 и 2000 г., натрий на Enchsaparin в 1.0; 0.8; 0.6; 0.4; Съответно 0.2 ml лекарствена течност. Съдържанието на активната съставка в 1 mg от разтвора е 1000 IU.
Хепарините с ниско молекулно тегло се предлагат в стъклени спринцовки, които могат да бъдат 2 или 10 броя в опаковката.
Лекарството "Клексан" се извършва, предотвратяващо нарушението на тромбоза и тромбоемболите във вените по време на интервенцията на хирургичната, свързана с ортопедика и в хемодиализа.
Разтворът се прилага по подкожния метод при елиминиране на състоянието на тромбозата в дълбочина и в артерията на белия дроб.
Лекарството се третира със стените на нестабилен характер и мускулен инфаркт на миокардин в комплекс с аспирин таблетки.
Медицина "Клексан": Цена
Цената на инжекционния разтвор, съдържаща 2000 IU, е 0.2 mL, за една спринцовка е 175 рубли.
За една единица с доза от 4000 IU, 0.4 ml ще трябва да плати 280 рубли, за 6000 IU с 0.6 ml - 440 рубли, за 8000 метра с 0.8 ml - 495 рубли.
Цената "Клексан" цена за опаковане на 10 броя с доза от 20 mg, 40 mg и 80 mg е 1685, 2750, 4000 рубли.
Описание на лекарството "Fragmin"
Активният компонент на това лекарство е получен от хепаринова субстанция, представена от натриев делтепарин. Получава се чрез деполимеризация при действие с последващо пречистване, като се използва хроматография йонообмен. Натриевата Dalteparin сол включва вериги на полизахарид, подложени на сулфатизация, със средна маса на молекулярна в пет хиляди Далтън.
Спомагателните компоненти са инжектирането на водата и сол на натриев хлорид. Белгийското лекарство "Fragmin" инструкция описва като разтвор и интравенозно приложение под формата на течност прозрачна, без цвят или с жълтеникав оттенък.
Произвежда се в стъклени стъклени стъклени единици от 2500 метра от 0,2 ml; 5000 метра от 0,2 ml; 7,500 IU от 0,3 ml; 10 000 IU в 1.0 ml; 12500 IU от 0,5 ml; 15000 IU от 0,6 ml; 18000 IU в 0.72 ml.
Инструкцията за "фрагмин" препоръчва използването на превантивни цели за контрол на механизма за коагулация на кръв за хемодиализа и хемофилтрационни дейности, насочени към бъбречна недостатъчна терапия, за да се предотврати образуването на съсиреци в операцията.
Лекарството се въвежда, за да се елиминира тромбоемболичното увреждане на лежищите пациенти.
Разтворът се третира и инфарктното състояние на миокардин мускул, симптоматичен венозен тромбоемболизъм.
Описание на лекарството "anfira"
Класифицира се като нискомолекулно тегло руско предприятие veropharm. Има разтвор, прозрачен за провеждане на инжекции, които могат да бъдат без цвят или с жълтеникав оттенък.
Средствата се основават на сол натриев еуксапарин, който може да съдържа 2000 IU от 0.2 ml; 4000 IU в 0,4 ml; 6000 IU от 0,6 ml; 8000 IU от 0,8 ml; 10,000 IU в 1.0 ml. Като разтворител се използва вода дестилирана вода.
Той е опакован в ампули или спринцовки от 1 ml, които са 2, 5 и 10 броя, опаковани в опаковки от картон.
Разтворът се третира с нестабилен характер на ангина и инфарктното състояние на мускула на сърцето, в което няма Q зъб върху електрокардиограмата.
Описание на продукта "Фракция"
Хепанамът е ниско молекулно тегло, което принадлежи на процеса на деполимеризация. Неговите молекули са гликозаминогликани, средната маса на молекулното тегло е 4300 далтона.
Фракционният препарат (подкожни инжекции) в неговия състав съдържа хидроксид и сол на калций, които се разтварят в инжекционна вода.
Дозирането на активния компонент е 2850 ме в 0,3 ml; 3800 ми 0,4 ml; 5700 ми 0.6 ml, 7600 ми 0.8 ml, 9500 me на 1 ml.
Лекарството е прозрачна или слаба опалесцираща течност, която има светложълт цвят или е абсолютно безцветен.
Общата сол е добре свързана с антитромбинови протеин III, което причинява ускорено спиране на ха фактор. Веществото активира инхибитора, който осигурява превръщането на фактора на тъканите, намалява вискозитета на кръвта и увеличава пропускливостта на мембраната на тромбоцитните и гранулоцитни клетки. Това е антитромботичният ефект на лекарството.
Фракционните инжекции се предписват за предотвратяване на тромбоемболично състояние в оперативните манипулации на ортопедичната природа и хемодиализа. Лекарството се инжектира с пациенти с висок риск от кръвни съсиреци, острота на респираторните и сърдечните органи, ангина нестабилна, миокардин инфарктният мускул с отсъствие на Q-зъби.
Използване на антикоагуланти при влизане в дете
Хепарините с ниска молекулно тегло за бременност се предписват на пациенти с нарушения на кръвосъсирването, така че да се образува плацентарният тромб, който ще доведе до прекъсване на бременността, за предварително затъмнение, с високо кръвно налягане, до оттегляне на дете със силно кървене, към бавен растеж на ембриона в матката, което ще предизвика ниско бебе.
Такива антикоагуланти предписват жени в положение с възможен риск от образуване на съсиреци в дълбоки вени, например, на долните крайници, както и за блокиране на артерията на белия дроб.
Лечението с хепарини с ниско молекулно тегло е болезнен процес, при който бременният пациент въвежда ежедневно лекарство под кожата на стомаха.
Въпреки това, по време на клинични рандомизирани тестове, бяха получени резултати, които доказват, че често е възможно да се използват такива антикоагуланти допринася за положителен ефект. Също така беше установено, че терапията с хепарини с ниско молекулно тегло може да навреди на майчинния организъм, свързан с увеличаването на кървенето и намаляване на анестезията на общата активност.
Тези проучвания показват, че анулирането на лечението с антикоагуланти може да спаси много жени от ненужни симптоми на болка по време на бебешкия инструмент.
В инструкциите за употребата на лекарства въз основа на хепарин ниска молекулно тегло терапия по време на бременност е противопоказан.
A.v. Murashko.
Клиниката по акушерство и гинекология MMA. Тях. Секренов
Клиничните проучвания, проведени през последните години, разкриват факта на недостатъчна употреба на антикоагулантна терапия за превенция и лечение на тромбоемболични заболявания и потенциалните възможности на тази терапия. Преди повече от половин век хепарин беше отворен и започна да се използва. Откриването и въвеждането на хепарини с ниско молекулно тегло разшири клиничните възможности на превантивната и терапевтичната помощ, заедно с увеличаване на безопасността на терапията. Мултидисциплинарните проучвания показват многостранното действие на хепарин и NMG. Сред потенциалните механизми на тяхното действие са антикоагулант, антитромботичен, противовъзпалителен, антитумор. Това обяснява обширни индикации за използването на антикоагулантна терапия - предотвратяване на венозната тромбоза, включително тромбомемболизма на леката артерия, предотвратяване на артериална тромбоза при заболявания на сърдечните клапани, хронична сърдечна недостатъчност, нарушения на сърдечната честота.
Бременност и първият месец след раждането принадлежат към периода на повишен риск от тромбоемболични заболявания. Създават се благоприятни условия за тромбоза, включително всички елементи: кръвна стаза, хипеноагулация, увреждане на съдовете. Хормонални промени, водещи до релаксация на гладки мускул от стени на съда, стагнация на кръвта, увеличаване на концентрацията на коагулационни фактори и намаляване на фибринолитичната активност води до повишени рискове от тромбоемболични усложнения.
Тъй като напредъкът на бременността в кръвта на майката увеличава потенциала за коагулация поради увеличаването на количеството фибриноген. В допълнение, активността на факторите (VIII, IX, X, XI и XII), които представляват вътрешния път на завъртане на кръвта, както и външните фактори на пътя (II, V, VII, X), причиняват увеличение на. \\ T Индексът на протромбин постепенно се увеличава. Като цяло, в края на бременността постепенно възниква състоянието на увеличаване на кръвта.
Състоянието на хиперкоагулация се компенсира от много фактори, включително протеин С, S, антитромбин III. Въпреки това, този баланс е нестабилен. Например, физиологичният процес на отхвърляне на отхвърлянето на плацентата е придружен от голяма презареждане на тромбопластика и рязко изключване на плацентарните фактори на анти-духовната система, което води до активиране на всички компоненти. Увреждане на ендотелиума на кръвоносните съдове (с преждевременно референтно отделяне, гестоза, възпалителни промени за тромбофлебит и флебурбурзи и други държави) могат също да доведат до подобни последици с последващото активиране на хемостасната система. Така бременността се свързва с повишаване на концентрациите в плазмата на коагулационните фактори и инхибиторите на фибринолиза, промените в естеството на венозния кръвен поток и промените в съдовата стена.
Развитието на най-страхотното тромбоемболично усложнение (TEO) - тромбомемболизъм на светлинната артерия по време на бременност възниква с честота от 0.3-1 на 1000 бременни жени. Фаталния тромбоемболизъм на артерията на емирства (TEL) остава водещата причина за майчината смъртност по целия свят. Честотата на ТЕО сред бременните жени с вени е значително по-висока, отколкото в населението, достигайки 10%. Скоростта на майчината смъртност при бременни жени с протетизирани сърдечни клапани е 1-4%. Повишената рискова група включва бременни жени с заболявания на сърдечните клапани, изразена светлина хипертония, с обструкция на изходния тракт на лявата камера, с тежки цианотични вродени синдроми. При 80% от бременните жени развиват нарушения на сърдечния ритъм, някои от които са способни да водят до Тео.
По-долу е идентифицирането на високорискови пациенти на TEO:
1. История на ВТЕО.
Честотата на ВТЕО и рецидив на Vteo по време на бременност е съответно 0.05-1.8% и 1.4-11.1% (Brill-Edwards et al., 2000).
2. наследствени тромбофиластични състояния (таблица 1).
3. Неблагоприятни резултати от предишната бременност (тежък преклампсия, синдром на Hellp, вътрематочна смърт на плода, плацентар.
Проверка на тромбофиластични мутации трябва да се извършва при пациенти с анамнеза за TGV или VTE, необясним загуба на плод до 20 седмици от бременността, тежки синдром на пред-eklaspi / Hellp, произнасян хорта или фамилна анамнеза за тромбоза, ранни удари и / или инфаркт.
Основният тромбофилен скрининг включва проучвания: мутацията на фактора v Leiden, мутацията на пропрумабиновия ген, дефицит на протеини С и S (включително, функционален), дефицит на AT-III, VA, нивото на хомоцистеин, \\ t антикуардолипинови антитела.
4. Предстояща хирургична интервенция.
Нисък риск: Средни рискови пациенти: Хирургия\u003e 30 мин под обща анестезия и\u003e 40 години или допълнителни рискови фактори или висок риск:\u003e 40 години или допълнителни рискови фактори, "голяма" хирургична интервенция.
5. Дълго използване на антикоагуланти за бременност.
Ако една жена получи антикоагулант на бременност към бременност, тогава опит за отмяна на антикоагуланти по време на бременност води до повишен риск от тромбоемболични усложнения.
6. Жени с изкуствени сърдечни клапани.
Жените с изкуствени сърдечни клапани представляват най-висок риск за развитието на TEO по време на бременност и следродилен период.
7. Допълнителни рискови фактори (таблица 2).
Предотвратяване на степен по време на бременност, доставка и следродилен период
Антикоагуланти по време на бременност се предписват за предотвратяване и лечение на Vteo, профилактично при жени с протетизирани клапани, по време на тромбофилия и редица други усложнения на бременност, въпреки че целта на антикоагуланти по време на бременност всеки път представлява проблемът, който принуждава всички плюсове и минуси на това лечение.
Към днешна дата са налични следните антикоагуланти за предотвратяване и лечение на Vteo: производни на кумарин (варфарин и т.н.), хепарин и неговите производни (NFG, NMG и хепариоиди), индиректни инхибитори на HA-фактор (фондапаринукс) и директни тромбинови инхибитори (Girudine и неговите производни, олигопептиди).
Майка терапия с антикоагуланти може потенциално да бъде придружена от два вида усложнения от плода - това е тератогенен ефект и кървене. Нито NFG, нито NMG пресича плацентата, съответно, те нямат потенциал да предизвикват кървене или да осигурят тератогенен ефект в плода, въпреки че са възможни кървене на мястото на съединението, когато е възможно плацентата с матката. Много проучвания постоянно потвърждават безопасността на терапията NMG / NFG за плода.
Напротив, кумарните деривати (варфарин) преминават през плацентата и потенциално могат да причинят кървене от плода и да осигурят тератогенен ефект. Кумарните производни могат да причинят имбриоля, включително назална хипоплазия и / или грозота на костите и хрущялите, наподобяващи пробиване на епифизиза на крайниците, след използване на витамин К антагонисти в I триместър на бременността, и нарушенията на ЦНС, когато се използват на всеки бременност. Вероятно тези лекарства са безопасни в първите 6 седмици от бременността, но потенциално тератогенични в случай на приемане от 6 до 12 седмици бременност. И въпреки че в редица проучвания те са докладвали за успешното използване на кумарян в II и III тримесници, което не е свързано с вродени пороци и нарушения на развитието на потомството, психоневрологичните проблеми на тези деца отбелязват по-често. В допълнение, антагонистите на витамин K (AVC) причиняват антикоагулантно действие в плода, което причинява тревожност, особено по време на доставянето, когато комбинацията от антикоагулиране на лекарството и компресията в раждането може да доведе до развитие на кървене и. \\ T кръвоизлив в новородено (Таблица 3).
Директните инхибитори на тромбин на орално приложение (по-специално, ximelagatrans) имат висока ефективност за превенция и лечение на Vteo при пациенти, които не са отдалечени, подобно на използването на варфарин. Използването на директни тромбинови инхибитори в експеримент върху животни, въпреки тяхното проникване през плацентата и прехода към майчиното мляко, показа липсата на вредно въздействие върху плода. В момента обаче има изключително малко данни за тяхната безопасност по време на бременност.
Въз основа на безопасността, NFG и NMG са антикоагуланти по избор по време на бременност в тези ситуации, в които се доказва тяхната ефективност. Доказано е, че NMG не прониква в плацентата, а резултатът от много клинични проучвания е потвърждение на сигурността на NMG за плода. Натрупаният опит при употребата на NMG (по-специално натрий е на лиценз) за предотвратяване и лечение на Vteo по време на бременност показва, че NMG също е ефективен и безопасен като NFG.
За разлика от NFG, NMG имат по-малко безкрайност, за да се свържат с плазмените протеини, ендотелни клетки и макрофаги. Тези разлики обясняват фармакокинетичните особености на NMG. NWG имат предимства в сравнение с NFG - бионаличността на NMG след B / V или P / K приложение е 87-98%, докато бионаличността на хепарин след приложение на P / K - 15-25%, периодът на биологичния полуживот От NMG е два пъти по-дълга от тази на NFG, с P / към въвеждането на NMG, по-предвидим отговор на защитниците, NMG е по-рядко, като често причинява хепаринирулирана тромбоцитопения (GIT), евентуално едно или двукратно въведение на ден, лабораторен контрол изисква се. Във връзка с горепосочените фактори, през последните десетилетия, NWH се измества от NFG при превенцията и лечението на тромбоемболични заболявания (Таблица 4).
1.1. Наличието на епизода на ВТЕО за бременност
При пациенти с един епизод на ВТЕО, причинени от преходния фактор, който понастоящем отсъства, препоръчва клинично наблюдение и след раждането на антикоагуланти. Ако предишният епизод на ВТЕО се свързва с бременност или приемане на естроген, или има допълнителни рискови фактори (например затлъстяване), се препоръчва да започне превенция на антикоагуланти по време на бременност.
При пациенти с единичен идиопатичен епизод на ВТЕО, които не са получавали дългосрочни антикоагуланти, препоръчвайте профилактичните дози NMG или NFG минидоза или средната доза NFG или клинично наблюдение, последвано от назначаване на антикоагуланти след раждането.
При пациенти с единичен епизод на Vteo и тромбофилия (потвърдена лаборатория) или фамилна анамнеза за тромбоза и не получаване на дълготрайни антикоагуланти, препоръчват превантивни или средни дози NMG или минидоза, или средна доза NFG с назначаването на антикоагуланти в периода на следродалището.
При жени с дефицит на антитромбин, комбиниран с хетерозиготна или хомозиготна мутация върху протромбин или лайденски фактор, се препоръчва средната доза NMG или средната доза NFG.
Жени с множество епизоди (две или повече) Vteo и / или жени, които са получили дългосрочни антикоагуланти (например за предишния епизод на ВТЕО), се препоръчва да се препоръча индивидуално избрана доза NFG или индивидуално избрана доза NMG с последващото дългосрочно назначаване на антикоагуланти след раждането.
1.2. Тромбофилия и Vteos, свързани с бременност
В антитромбин-дефицитни жени, които имат хетерозиготна мутация на мутация на промяната или лайденовская, или хомозиготни при посочените държави, без предходни епизоди на ВТЕО, препоръчват активна профилактика.
Всички други пациенти с липса на предшестващи епизоди на Vteo и потвърдена лабораторна тромбофилия препоръчват наблюдение или превантивни дози NMG или NFG минидоза с продължаване на антикоагуланти след раждането.
2. Лечение на ВТЕО по време на бременност
2.1. Жените с Vteo, разработени по време на бременност, препоръчват индивидуално избрани дози NMG по време на бременността или / в NFH (болус, последвани от въвеждането на AFTV в терапевтичния обхват) в продължение на най-малко 5 дни, последвани от прехода към NFG или NMG за цялото време Оставащата бременност. Антикоагуланти трябва да се прилагат в рамките на 3-6 месеца от периода след раждането.
2.2. Преди планираната доставка се препоръчва да отмените хепарин 24 часа преди доставката.
3. тромбофилия и усложнения от бременност
3.1. Жени с позната загуба на бременност (3 или повече), както и с наличието на тежки форми на гестоза, откъсването на плацентата, добивът на плодотворния бременност Препоръчайте скрийншота за вродени тромбофили и AFA.
3.2. Жените с АФА и анамнеза за спонтанен аборт (2 или повече) или 1 и повече загуба на бременност на по-късна дата, гестоза, вътрематочна забавяне на развитието на плода (предаване) или откъсване на плацентата в историята, те препоръчват аспирин Плюс минидоза или средни дози NFG или превантивни дози NMG.
3.3. За жени с мутация на ICFR, поддържащи дози фолиева киселина по време на периода на концепция и ако бременната вече е бременна, след това започнете възможно най-скоро и продължете приема по цялата бременност.
3.4. Жени с вродени тромбофилни мутации и повтарящи се спонтанни аборти, загуба на бременност в по-късна дата, тежка форма на гестоза в историята, отрязване на плацентата препоръчват лечението с ниски дози аспирин плюс превантивна цел на хепарин минидоза или NMG профилактични дози, с Продължаване на антикоагулантните приеми в периода след раждането.
3.5. Жените с АФА и историята на венозната тромбоза обикновено получават антикоагулантна терапия поради висок риск от повторение. По време на бременност се препоръчва да се препоръча индивидуално избрана доза NMG или NFG с малки дози аспирин с последващи антикоагуланти в периода след раждането.
3.6. Жените с АФА и липсата на история на WTEO или загуби от бременност трябва да се припишат на група от висок риск от развитие на WTEO при тази бременност и може би загубата на бременност. Те препоръчват следното: активно наблюдение, тапарин минидоза или профилактични дози NMG и / или ниски дози аспирин (75-162 mg / d).
4. Поддържане на жени, които отдавна са получили антагонисти на витамин К и планиране на бременност
4.1. За жени, които се нуждаят от приемане на AVK и планиране на бременността, се препоръчва по-често да се произвеждат тестове за бременност и да ги преведат на NFG или NWGs вместо варфарин с начало на бременността (до 6-та седмица на бременността).
5. Предотвратяване на ТЕО при жени с протезирани сърдечни клапани
5.1. Индивидуално избрана доза NMG два пъти дневно по време на бременността, за да се поддържа анти-X нива 4 часа след инжектиране приблизително равно на 1,0-1.2 единици / ml или броя на телесното тегло.
5.2. Или агресивна цел на индивидуално подбрани дози от нефракциониран хепарин, т.е. въвеждането на подкожно на всеки 12 часа в доза, достатъчна за поддържане на средните терапевтични стойности на APTV стойността с минимум двукратния контрол или за достигане на анти- x ниво 0.35-0.70 единици / ml
5.3. Или NMG или NFG (както е описано по-горе) до 13-та седмица, след това превод на варфарин до средата на третия триместър, последван от възобновяване на NFG или NMG. След това антикоагуланти трябва да продължат в периода след раждането.
5.4. В допълнение, жените с протетизирани сърдечни клапани препоръчват ниски дози аспирин (75-162 mg / d).
6. Предотвратяване на ТЕО при жени със сърдечно-съдови заболявания (с изключение на протеза на сърдечни клапани)
6.1. Превантивната антикоагулантна терапия е показана по време на бременност с вродени тежки цианотични заболявания на сърцето, при държави, придружени по време на бременност сърдечна недостатъчност на функционалния клас III-IV на NYHA, с тежка митрална или аортна стеноза, с тежка светлина хипертония.
Оценка на ефективността и контрола върху безопасността на антикоагулантната терапия
Когато се използва NMG, анти-HA факторът се определя след 3-4 часа след подкожно приложение на лекарството:
Превантивна цел - 0.2-0.4 me / ml;
Терапевтична доза - 0.5-1 me / ml.
След 12 часа нивата на анти-тип фактор трябва да бъдат 0.1-0.3 me / ml с профилактичната употреба на NMG и 0.2-0.4 с лечебна доза.
Анти-ха фактор се определя първоначално преди началото на NMG терапията, след това на всеки 3 седмици.
Всички пациенти, получаващи хепарини, трябва да контролират броя на тромбоцитите: началното ниво, след това седмично в продължение на три седмици. Намаляване на броя на тромбоцитите
Препоръки относно регионалната анестезия в трипонта при пациенти, получаващи антикоагуланти
Анулиране на NMGs за 12-24 часа преди доставката (генерични или планираната цезарово секция).
Начална терапия с антикоагуланти Не по-рано от 10-12 часа след отстраняване на епидурационния катетър, като се имат предвид хемостазиологичните тестове и общото състояние на пациента.
Използването на обща интубационна анестезия в случай на спешна коремна доставка на бременни жени, получили профилактична доза NMGS за по-малко от 12 часа до работа и терапевтично по-малко от 24 часа.
Въпреки трудностите при провеждането на рандомизирани перспективни проучвания за използването на NMG, определянето на режимите на антикоагулантна терапия при бременни жени както NFG, така и NMG, през последните години, са твърдо включени в стандартите и препоръките за вземане на бременни жени с риск от тромбоемболични усложнения. NMG е свързан с по-ниски нива на майчинска и перинатална смъртност, която в комбинация с висока ефективност и сигурност лекотата на използване прави тяхното използване предпочитано.
Тази статия е изготвена с подкрепата на Glasosmitklein.
Препоръчителна литература
1. Zabotsky I.B., SINGOV \u200b\u200bS.V., Shaposhnikov I.A. Диагностика и корекция на хемостасова система Нарушения: Ръководство за лекари // Ед. "Практическа медицина" 2007; 335.
2. Kiriyenko a.i., matyushenko a.a., Андреяшкин v.v. и други. тромболизъм на леки артерии: диагностика, лечение и профилактика // консолиум лекарство. 2001; 3: 6: 224-228.
3. Bates s.m., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. Използване на антитромботични агенти по време на бременност: Седмата конференция на ACCP на антитромботична и тромболитична терапия // гърдите. 2004; 126: 3: Дом: 627S-644s.
4. Boda Z., Laszlo P., Pfliegler G., Tornai I., Rejto L., Schlammadinger A. тромбофилия, антикоагулантна терапия и бременност // Orvosi Hetilap 1998; 139: 3113-16.
5. Чан W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Антикоагулиране на бременни жени с механични сърдечни клапани: систематичен преглед на литературата // Arch Intern Med. 2000; 160: 191-6.
6. Duhl A.j., Adazas M.j., Ural S.H. et al. Антитромботична терапия и бременност: Консенсусен доклад и препоръки за профилактика на венозния тримбоемболизъм и неблагоприятни резултати от бременността // am J Abstet Gynecol. 2007 г.; 197; 5: 457E1-457E21.
7. Гриър I.А., Нелсън-Пиърси С. Хепатини с ниско молекулно тегло за тромбопропрофилактика и лечение на венозен тромбоемболизъм по време на бременност: систематичен преглед на безопасността и ефикасността // кръв. 2005; 106: 401-407.
8. Kupferminc M.j., Eldor A., \u200b\u200bSteinman N. et al. Повишена честота на генетичната тромбофилия при жени с усложнения от бременност // n Engl J Med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., DahlBack B. и Marsal K. Тромботичен риск по време на бременност: проучване на населението //, акуста гинекол. 1999; 94: 595-599.
10. Rey E., Kahn R.s., Дейвид М., Шриер I. тромбофилни нарушения и загуба на плода: мета-анализ // Lancet. 2003; 361: 901-908.
11. Rodie v.a., Tomson A.j., Stewart F.m., Quinn A.j., Walker I.D., Гриър I.А. Хепарин с ниско молекулно тегло за лечение на венозен тромбоемболизъм по време на бременност: серия за калъф // bjog. 2002; 109: 1022-1024.