Что такое фактор некроза опухолей? Анти фно препараты Фактор некроза опухоли анализ.

Одним из ряда белковых компонентов, провоцирующих гибель онкоклеток является фактор некроза опухолей. Сам по себе ФНО - это многофункциональный цитокин (гормоноподобный белковый элемент, продуцируемый защитными клетками), который воздействует на обменные процессы липидов, свертывание и функциональность эндотелиальных клеточных компонентов, выстилающих сосуды. Перечисленные особенности могут провоцировать отмирание клеток. Блокираторы, подавляющее работу естественного ФНО, мешают нормальному функционированию природной сопротивляемости.

Фактор некроза опухолей в устранении онкологии

Данные медикаменты относятся к целевому типу лечения. Они обладают таким лечебным действием:

В сочетании с Мелфаланом задействуется при устранении саркомных поражений мягких тканей рук и ног;
. благодаря увеличению дозы интерлейкинов 1,8 и 1,6 оказывается воздействие на формирование веществ, которые препятствуют прогрессированию онкоочага;
. используется как вспомогательный медикамент при нейтрализации осложнений, спровоцированных онкологией;
. антагонисты ФНО - действенное средство для лечения людей, имеющих немеланомные кожные поражения (например, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную онкологию, лимфому).

Лекарственные средства

Как лекарственное средство ФНО определяется только при определенных клинических опытах. Нынешняя онкология до сих пор не обладает необходимым перечнем знаний об этих медикаментах. Оптимальное количество вещества зависит от конкретной раковой ситуации.

Лекарствами общего воздействия являются:
. Ремицад;
. Хумира;
. Цертолизумаб;
. Голимумаб;
. Меркаптопурин (задействуется при лимфоме Т-клеточного типа).

Сколько стоит обследование?

Обоснованность использования фактора некроза опухолей при устранении онкопатологий определяется индивидуально при помощи анализов. Цена данной процедуры зависит от полноты обследования, авторитета и технической оснащенности мед. учреждения, показателей иных диагностических мероприятий. Исходя из этого, можно сказать, что цена колеблется в районе 2-8 тыс. руб. В эту стоимость обязательно включается иммуноферентный анализ.

Показания для осуществления анализа

Сбор информации о состоянии природной сопротивляемости осуществляется при частых бактериальных инфекциях, продолжительных воспалениях, при наличии патологий аутоиммунного типа. Также, проверка проводится при наличии онкопоражений, дефектов соединительных тканей, хронических легочных патологий.

Подготовка к обследованию

Прежде всего, утром натощак сдается кровь для анализа (перед сдачей запрещены почти все жидкости кроме воды). Временной промежуток между последним употреблением еды и сдачей анализа должен составлять минимум 8 часов. За полчаса до взятия образца крови противопоказана даже минимальная физическая активность. Забирается кровь из вены.

Показатели результатов ФНО

Норма 0-8,21 пг/мл.

Превышение :
. инфекционные патологии типа гепатита С;
. эндокардит инфекционного типа;
. аутоиммунные дефекты;
. аллергические дефекты (например, бронхиальная астма);
. ревматоидный артрит;
. миеломная патология.

Понижение:
. иммунный дефицит наследственного либо приобретенного типа;
. прием лекарств - кортикостероидов, цитостатиков;
. желудочная онкология;
. пернициозная анемия.

Опаснейшие последствия

Современная медицина фактор некроза опухоли задействует аккуратно, т.к. определенные исследования доказали, что это фундаментальный элемент при прогрессировании сепсиса и токсического шока. Наличие данного белкового компонента стимулировало активность бактерий и вирусов. Также выявлено, что ФНО является частью процесса, при котором формируются аутоиммунные патологии (к примеру, ревматоидный артрит), при которых природная сопротивляемость человека принимает нормальные клетки организма за чужие и атакует их.

Чтобы минимизировать токсическое воздействие, нужно соблюдать такие меры:
. применять методику локально;
. комбинировать с иными медикаментами;
. работать с белками, обладающими минимальной токсичностью;
. использовать во время процедур нейтрализующие антитела.
. из-за повышенной токсичности всегда задействовать ограничено.

Причины, по которым фактор некроза не уничтожает опухоль

Опухолевые образования способены эффективно противостоять иммунной защите организма. Кроме того, сам онкоочаг может продуцировать ФНО, провоцируя паранеопластические синдромы. Также, опухоль умеет вырабатывать рецепторы к фактору некроза опухоли. Так называемое «облако», состоящее из данных рецепторов, плотно окружает очаг, оберегая его от повреждения. Еще стоит помнить о том, что цитокины обладают двойственным воздействием. Иными словами, они могут как тормозить, так и стимулировать опухолевое разрастание, поэтому контролирующие органы так и не дали добро на массовое применение препарата.

Каждый пациент сталкивается с тем, что химиотерапия на 3 и 4 стадиях перестает уменьшать опухоль и метастазы. Это показатель к тому, что пора переходить на более современные методы терапии рака. Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

На консультации обсуждаются: - методы инновационной терапии;
- возможности участия в экспериментальной терапии;
- как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
- организационные вопросы.
После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

УДК 612.017.11: 616.98-092: 578.828.6: 615.37 О1

СВОЙСТВА И РОЛЬ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ АЛЬФА В ПАТОГЕНЕЗЕ

ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Павел Дмитриевич Дунаев*, Сергей Васильевич Бойчук, Ильшат Ганиевич Мустафин Казанский государственный медицинский университет

В обзоре представлены современные представления о факторе некроза опухолей альфа: его происхождении, рецепторах, основных свойствах, а также роли в патогенезе ВИЧ-инфекции (инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека). Фактор некроза опухолей альфа индуцирует репликацию вируса в T-лимфоцитах CD4+, моноцитах и макрофагах, способствует гибели неинфицированных Т-лимфоцитов CD4+, а также CDS* по механизму апоптоза, что обеспечивает прогрессирование иммунодефицита. Фактор некроза опухолей альфа поддерживает жизнеспособность инфицированных Т-лимфоцитов CD4*, способствуя формированию в организме больного резервуара вируса. Повышение содержания фактора некроза опухолей альфа в плазме крови ВИЧ-инфицированных следует рассматривать в качестве маркёра прогрессирования заболевания.

Ключевые слова: фактор некроза опухолей альфа, вирусная репликация, апоптоз лимфоцитов, ВИЧ-инфекция.

THE PROPERTIES AND ROLE OF TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA IN THE PATHOGENESIS OF HIV INFECTION P.D. Dunaev, S.V. Boychuk, I.G. Mustafin. Kazan State Medical University, Kazan, Russia. This review presents the current understanding regarding the tumor necrosis factor alpha: its origin, receptors, main properties and its role in the pathogenesis of HIV infection (the infection, caused by the Human Immunodeficiency Virus). Tumor necrosis factor alpha induces viral replication in CD4+ T lymphocytes, monocytes and macrophages, promotes death of uninfected CD4+ T lymphocytes as well as CD8+ by the mechanism of apoptosis, allowing the progression of immunodeficiency. Tumor necrosis factor alpha maintains the viability of infected CD4+ T lymphocytes, contributing to the formation of the viral reservoir in the patient. Elevated levels of the tumor necrosis factor alpha in the blood plasma of HIV-infected individuals should be regarded as a marker of disease progression. Keywords: tumor necrosis factor alpha, viral replication, lymphocyte apoptosis, HIV-infection.

Фактор некроза опухолей альфа (ФНОа, в англоязычной литературе TNFa - от tumor necrosis factor alfa) описан в 1975 г. Он был выделен из сыворотки крови лабораторных мышей и индуцировал некроз опухоли (фибросаркомы) у этих животных (отсюда и получил своё название) .

ФНОа - гликопротеин с молекулярной массой 17,4 кДа. Структура данной молекулы гомологична ФНОр, фактору роста нервов, Fas-лиганду, мембранным молекулам CD30 и CD40, что объединяет их в общее суперсемейство белков TNF (Tumour Necrosis Factor superfamily) .

Клетками-продуцентами ФНОа служат: (1) лейкоциты, включая моноциты/макрофаги, базофилы, нейтрофилы, Т-лимфоциты (Т-Лф) - активированные CD4+ и CD8+, а также NK-клетки (естественные киллеры, от англ. Natural Killer), LAK-клетки (активированные цитокина-ми NK-клетки) ; (2) другие типы клеток - эндотелиальные, тучные, дендритные клетки, фибробласты, кардиомиоциты, стромальные клетки красного костного мозга, клетки нейроглии, клетки жировой ткани (адипоциты) . Следует отметить, что преимущественными продуцентами данного цитокина служат активированные макрофаги и Т-Лф .

Известно две разновидности рецепторов ФНОа: 1-го типа (TNF-R1, p55, CD120a) и 2-го типа (TNF-R2, p75, CD120b). Преобладает TNF-R1, посредством которого ФНОа осуществляет большую часть своих биологических эф-

Адрес для переписки: [email protected] 290

фектов . Взаимодействие ФНОа с TNF-R1 или TNF-R2 на поверхности клетки-мишени может приводить к разным последствиям.

Во-первых, возможна индукция апоптоза клетки-мишени. Показано, что в цитоплазматической части молекулы рецептора TNF-R1 присутствует «домен гибели» TRADD (TNFR-Associated Death Domen), присутствующий также в составе Fas-рецептора. Домен TRADD передаёт сигнал с TNF-R1 в клетку-мишень. Для запуска программы апоптоза сигнал с данного домена должен поступить на молекулы FADD (Fas-Associated Death Domain) и RIP (Receptor Interacting Protein). Эти белки активируют специфические ферменты каспазы-протеазы FLICE (FADD-Like IL-1b-Converting protein) и эндонуклеазы (ДНКазы I и II), что приводит к расщеплению дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и последующей гибели клетки-мишени . Показано, что связывание ФНОа с мембранным рецептором TNF-R2 клетки-мишени также способно индуцировать её апоптоз . При этом происходит инактивация молекул TRAF2 (TNFR-Associated Factor). Молекулы TRAF2 поддерживают активность белков-ингибиторов апоптоза cIAP (cellular Inhibitor of Apoptosis Proteins) .

Во-вторых, возможна обратная ситуация - индукция каскада ферментативных реакций (с участием ядерного транскрипционного фактора NF-кр, белка AP-1, протеин-киназы MAPK и других белков), приводящих к активации клетки и блокированию развития апоптоза его ингибиторами Bcl-2 и c-FLIP .

Факторы, определяющие ответ клетки на

ФНОа, остаются дискуссионными. Важную роль играет микроокружение клетки. В частности, при ВИЧ-инфекции вирусные белки способствуют ФНОа-опосредованному апоптозу T-Лф CD4+ и CD8+ (см. ниже).

Участие в реализации воспалительной реакции

ФНОа синтезируется в очаге острого воспаления Т-Лф и В-Лф, NK-клетками, моноцитами/макрофагами . Он индуцирует активацию нейтрофилов и макрофагов, а также их хемотаксис . В макрофагах под влиянием ФНОа повышается синтез факторов роста (колониестимулирующего фактора грану-лоцитов и моноцитов, колониестимулирующего фактора моноцитов), интерферона у, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-8), простагландинов (PGE2) . Совместно с ИЛ-1 и ИЛ-6 ФНОа индуцирует синтез клетками мононуклеарно-фагоци-тарной системы печени белков острой фазы (таких, как С-реактивный белок, фибриноген, церулоплазмин и др.) . Описанные эффекты ФНОа оказывают защитное действие, так как способствуют фагоцитозу патогенных микроорганизмов активированными нейтрофилами и макрофагами. Кроме того, С-реактивный белок способен связывать и нейтрализовать бактериальные эндотоксины и иммунные комплексы, а также, являясь опсонином, облегчает фагоцитоз бактерий .

ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6 - вторичные (лейкоцитарные) пирогены. Они с током крови проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с нейронами центра терморегуляции гипоталамуса, что приводит к развитию лихорадки .

ФНОа в физиологической концентрации способен повышать проницаемость сосудистой стенки, что способствует повреждению эндотелиальных клеток, тромбозу, формированию геморрагических некрозов .

Некоторые авторы приводят данные об участии ФНОа в формировании хронического воспалительного процесса. В частности, продемонстрировано, что в лёгких крысы повышенная концентрация ФНОа вызывает тяжёлый воспалительный процесс с развитием интерстициального фиброза . Инактивация ФНОа предложена в качестве патогенетической терапии больных идиопатическим фиброзом лёгких .

Участие в иммунном ответе

ФНОа индуцирует миграцию дендритных клеток, захвативших антигенный материал, в лимфатические узлы и их дальнейшее созревание. В процессе созревания у этих клеток появляются специфические мембранные кости-мулирующие молекулы CD80/86, которые позволяют им выполнять основную функцию - представлять захваченные антигены в соединении с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC - от англ. Major Histocompatibility

Complex) I или II класса лимфоцитам (Т и В) и инициировать развитие иммунного ответа . ФНОа способен индуцировать активацию и пролиферацию Т-Лф .

В то же время, работы последних лет показывают, что ФНОа способен оказывать и противоположный эффект - индуцировать развитие опухоли, способствовать пролиферации и ангиогенезу . Рецепторы ФНОа экспрессируют клетки рака желудка, печени и поджелудочной железы, колоректального рака, меланомы, карциномы лёгкого и др. . Повышение экспрессии рецепторов ФНОа у опухолевых клеток в большинстве случаев бывает неблагоприятным прогностическим признаком . В связи с этим применение для лечения злокачественных опухолей моноклональных антител против ФНОа и его рецепторов можно считать перспективным направлением .

Метаболические эффекты

ФНОа подавляет активность липопротеиновой липазы в клетках жировой ткани (адипо-цитах), что приводит к нарушению отложения в них жиров (липогенеза). Этот эффект может способствовать истощению организма - кахексии (ФНОа ранее называли кахексином) .

Роль ФНОа в патогенезе ВИЧ-инфекции

Синтез и секреция ФНОа инфицированными T-Лф CD4+, моноцитами и макрофагами повышается по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции . Индуцируют синтез ФНОа белки вируса (например, поверхностный гликопротеин gp120) .

По мере снижения в плазме крови больного количества T-Лф CD4+ содержание ФНОа увеличивается, что обратно коррелирует с содержанием в плазме вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) . По этой причине повышение концентрации ФНОа в плазме ВИЧ-инфицированных рассматривают в качестве маркёра прогрессирования заболевания .

ФНОа индуцирует репликацию ВИЧ-1 в

T-Лф CD4+ за счёт их активации. При активации на мембране T-Лф CD4+ повышается экспрессия молекул CXCR4, что способствует проникновению вируса в данные клетки . Далее, используя ядерные факторы транскрипции (в частности, NF-кР), активность которых повышается, вирус осуществляет свою репликацию . ФНОа, связавшись с TNF-R1, индуцирует репликацию ВИЧ-1 в инфицированных моноцитах и макрофагах . Механизм репликации также связан с активацией данных клеток под влиянием ФНОа .

ФНОа после связывания с любым из своих рецепторов вызывает апоптоз неин-фицированных T-Лф CD4+, а также CD8+ у ВИЧ-инфицированных . Продемонстрировано, что гликопротеин поверхностной оболочки ВИЧ-1 gp120, связываясь с корецептором CXCR4 на поверхности T-Лф CD8+, индуцирует у них повышенную экспрессию рецепторов TNF-R2. Это повышает чувствительность данных клеток к ФНОа-опосредованному апоптозу. Запуск программы апоптоза происходит после контактного взаимодействия CD8+ с макрофагами, на мембране которых фиксированы молекулы ФНОа . Кроме того, вирусный gp120 сам способен запускать программированную гибель T-Лф CD8+, связываясь с TNF-R1 на их мембране . Показано, что по сходным механизмам осуществляется ФНОа-опосредованный апоптоз и неинфицированных T-Лф CD4+ . Наши собственные исследования показали, что в присутствии данного цитокина по механизму апоп-тоза погибают преимущественно неинфициро-ванные T-Лф CD4+, тогда как инфицированные клетки остаются жизнеспособными в культуре . Литературные данные свидетельствуют, что жизнеспособность инфицированных CD4+ обеспечивают белки ВИЧ-1. Белок вируса Nef инактивирует внутриклеточный белок-индуктор апоптоза Вax . Вирусный белок Tat повышает в клетке активность белка-ингибитора апоптоза с-FLIP . В то же время, как продемонстрировали наши исследования, в данном процессе участвует и сам ФНОа. Действуя совместно с вирусными белками, он обусловливает оптимальный для жизнедеятельности инфицированных T-Лф CD4+ уровень активации (клетки с вирусной репликацией обладают, в отличие от неинфицированных CD4+, минимальной экспрессией активационных маркёров) . Перечисленные особенности препятствуют развитию активационного апоптоза ВИЧ-инфицированных T-Лф CD4+.

Таким образом, можно заключить, что ФНОа играет отрицательную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции. Он способствует дальнейшему инфицированию иммунокомпетентных клеток, а также вирусной репликации. ФНОа индуцирует гибель неинфицированных Т-Лф CD4+ и CD8+ по механизму апоптоза, что обеспечивает прогрессирование иммунодефицита. ФНОа поддерживает жизнеспособность инфи-292

цированных T-Лф CD4+, тем самым способствуя формированию в организме больного резервуара ВИЧ-1. Следовательно, повышение содержания ФНОа в плазме ВИЧ-инфицированных следует рассматривать в качестве маркёра прогрессирования заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дунаев П.Д., Иванкова А.В., Бойчук С.В., Мустафин И.Г. Влияние цитокинов на репликацию ВИЧ-1 и регуляцию апоптоза лимфоцитов при ВИЧ-инфекции in vitro // Астрахан. мед. ж. - 2010. - Т. 5, №1 (приложение). - С. 100-102.

2. Дунаев П.Д., Иванкова А.В., Бойчук С.В., Мустафин И.Г. Исследование роли цитокинов в патогенезе ВИЧ-инфекции // ВИЧ-инфек. и иммуносупрес.-2010. - Т. 2, №3. - С. 55-57.

3. Accornero P., Radrizzani M, Delia D. et al. Differential susceptibility to HIV-GP 120-sensitized apoptosis in CD4+ T-cell clones with different T-helper phenotypes: role of CD95/CD95L interactions // Blood. - 1997. - Vol. 89. - P. 558-569.

4. Alfano M, Poli G. Role of cytokines and chemokines in the regulation of innate immunity and HIV-infection // Mol. Immunol. - 2005. - Vol. 42. - P. 161-182.

5. Badley A.D., DockrellD, Simpson M. et al. Macrophage-dependent apoptosis of CD4+ T-lymphocytes from HIV-infected individuals is mediated dy FasL and tumor necrosis factor // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 185. - P. 55-64.

6. Baqui A.A., Jabra-RizkM.A., Kelley J.I. et al. Enhanced interleukin-1beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha production by LPS stimulated human monocytes isolated from HIV+ patients // Immunopharm. and immunotox. - 2000. - Vol. 22. - P. 401-421.

7. Bazzoni F, Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1717-1725.

8. Beutler B, Cerami A. Cachectin. More than a tumor necrosis factor // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. -P. 379-385.

9. Biswas P., Mantelli B, Delfanti F. et al. TNF-а drives HIV-1 replication in U937 cell clones and upregulates CXCR4 // Cytokine. - 2001. - Vol. 13. - P. 55-59.

10. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1975. - Vol. 72. - P. 3666-3670.

11. De Oliveira Pinto L.M., Garcia S., Lecoeur H. et al. Increased sensitivity of T lymphocytes to tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1)- and TNFR2-mediated apoptosis in HIV infection: relation to expression of Bcl-2 and active caspase-8 and caspase-3 // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 1666-1675.

12. Esparza I., Mdnnel D, Ruppel A. et al. Interferon gamma and lymphotoxin or tumor necrosis factor act synergistically to induce macrophage killing of tumor cells and shistosomula of Shistosoma mansoni // J. Exp. Med. - 1987. - Vol. 166. - P. 589-594.

13. Esser R., Glienke W, Andreesen R. et al. Individual cell analysis of the cytokine repertoire in human immunodeficiency virus-1-infected monocytes/macrophages by a combination of immunocytochemistry and in situ hybridization // Blood. - 1998. - Vol. 91. - P. 4752-4760.

14. Foli A., Saville M.W., May L.T. et al. Effects of human immunodeficiency virus and colony-stimulating factors on the production of interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha by monocytes/macrophages // AIDS Res. and Hum. Retroviruses. - 1997. - Vol. 13. - P. 829-839.

15. Gibellini D., Re M.C., Ponti C. et al. HIV-1 Tat protein concomitantly downregulates apical caspase-10 and up-regulates c-FLIP in lymphoid T cells: a potential molecular mechanism to escape TRAIL cytotoxicy // J. Cell. Physiol. - 2005. - Vol. 203. - P. 547-556.

16. Godfried M.H., van der Poll T, Weverling G.J. et al. Soluble receptors for TNF as predictors of progression to AIDS in asymptomaatic HIV type 1 infection // J. Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169. - P. 739-745.

17. Herbein G., Mahlknecht U, Batliwalla F. et al. Apoptosis of CD8+ T-cells is mediated by macrophages through interaction of HIV gp120 with chemokine receptor CXCR4 // Nature. - 1998. - Vol. 395. - P. 189-194.

18. Herbein G, Khan K.A. Is HIV-infection a TNF receptor signaling-driven disease? // Trends Immunol. - 2008. - Vol. 2. - P. 61-67.

19. Hsu H, Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation // Cell. - 1995. - Vol. 81. - P. 495-504.

20. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. Radical causes of cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 276-285.

21. Janeway C.A., Travers P., Walport M, Shlomchik M.J. Immunobiology: the immune system in health and disease. - New York: Garland Publishing, 2001. - 732 p.

22. Keane M.P., Strieter R.M. The importance of balanced pro-inflammatory and anti-inflammatory mechanisms in diffuse lung disease // Respir. Res. - 2002. - Vol. 3. - P. 5.

23. Kedzierska K., Crowe S.M. Cytokines and HIV-1: interactions and clinical implications // Antivir. Chem. Chemother. - 2001. - Vol. 12. - P. 133-150.

24. Kedzierska K, CroweS.M., TurvilleS., CunninghamA.L. The influence of cytokines, chemokines and their receptors on HIV-1 replication in monocytes and macrophages // Rev. Med. Virol. - 2003. - Vol. 13. - P. 39-56.

25. Lee C, Tomkowicz B, Freedman B.D., Collman R.G. HIV-1 gp120-induced TNF-a production by primary human macrophages is mediated by phosphatidyllinositol-3 (PI-3) kinase and mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways // J. Leucoc. Biol. - 2005. - Vol. 78. - P. 1016-1023.

26. Legler D.F., Micheau O, Doucey M.A. et al. Recruitment of TNF receptor 1 to lipid rafts is essential for TNFa-mediated NF-kB activation // Immunity. - 2003. -Vol. 18. - P. 655-664.

27. Lin W.J., Yeh W.C. Implication of Toll-like receptor and tumor necrosis factor alpha signaling in septic shock // Shock. - 2005. - Vol. 24. - P. 206-209.

28. Lin W.-W, Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 1175-1183.

29. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology // Cell. - 2001. - Vol. 104. - P. 487-501.

30. McDermott M.F. TNF and TNFR biology in health and disease // Cell. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 47. - P. 619-635.

31. Ming W.J., Bersani L., Mantovani A. Tumor necrosis factor is chemotactic for monocytes and polymorphonuclear leukocytes // J. Immunol. - 1987. - Vol. 138. - P. 1469-1474.

32. Mocellin S., Rossi C.R., Pilati P., Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16. - P. 35-53.

33. Mucoz-FernSndez M.A., Navarro J., Garcia A. et al. Replication of human immunodeficiency virus-1 in primary human T cells is dependent on the autocrine secretion of tumor necrosis factor though the control of nuclear factor-kappa B activation // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol. 100. - P. 838-845.

34. Nabors L.B., Suswam E., Huang Y. et al. Tumor necrosis factor alpha induces angiogenic factor up-regulation in malignant glioma cells: a role for RNA stabilization and HuR // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 4181-4187.

35. Naif H., Ho-Shon M., Chang J., Cunningham A.L. Molecular mechanisms of IL-4 effect on HIV expression in promonocytic cell lines and primary human monocyte // J. Leukoc. Biol. - 1994. - Vol. 56. - P. 335-339.

36. Prevost-Blondel A., Roth E., Rosenthal F.M., Pircher H. Crucial role of TNF-alpha in CD8 T cell-mediated elimination of 3LL-A9 Lewis lung carcinoma cells in vivo // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 3645-3651.

37. Rampart M., De Smet W., Fiers W., Herman A.G. Inflammatory properties of recombinant tumor necrosis factor in rabbit skin in vivo // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 169. - P. 2227-2232.

38. Rizzardi G.P., Marriott J.B., Cookson S. et al. Tumour necrosis factor (TNF) and TNF-related molecules in HIV-1+ individuals: relationship with in vitro Th1/Th2-type response // Clin. and Exp. Immunol. - 1998. - Vol. 114. - P. 61-65.

39. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., K^ner H.

Tumor necrosis factor: a master-regulator of leukocyte

movement // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21. - P. 110-113.

40. Sime P.J., Marr R.A., Gauldie D. et al. Transfer of tumor necrosis factor-alpha to rat lung induces severe pulmonary inflammation and patchy interstitial fibrogenesis with induction of transforming growth factor-beta1 and myofibroblasts // Am. J. Pathol. - 1998. - Vol. 153. - P. 825-832.

41. Spriggs D.R., Deutsch S., Kufe D.W. Genomic

structure, induction, and production of TNF-alpha // Immunol. Ser. - 1992. - Vol. 56. - P. 3-34.

42. Torti F.M., Dieckmann B., Beutler B. et al. A

macrophage factor inhibits adipocyte gene expression: an in vitro model of cachexia // Science. - 1985. - Vol. 229. - P. 867-869.

43. Valdez H., Lederman M. Cytokines and cytokine therapies in HIV infection // AIDS Clin. Rev. - 1997-1998. - P. 187-228.

44. Vyakarnam A., McKeating J., Meager A., Beverley P.C. Tumour necrosis factors (alfa, beta) induced by HIV-1 in peripheral biood mononuclear cells potentiate virus replication // AIDS. - 1990. - Vol. 4. - P. 21-27.

45. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling / H. Wajant // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10. - P. 45-65.

46. Wolf D., Witte V., Laffert B. et al. HIV-1 Nef associated PAK and PI3-kinases stimulate Akt-independent Bad-phosphorylation to induce anti-apoptotic signals // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 1217-1224.

– это внеклеточный белок, который практически отсутствует в крови здорового человека. Эта субстанция начинает активно вырабатываться при патологии – воспалении, аутоиммунизации, опухолях.

В современной литературе можно встретить его обозначение как ФНО и ФНО-альфа. Последнее название считается устаревшим, но все еще употребляется некоторыми авторами. Помимо альфа-ФНО, есть и другая его форма – бета, которая образуется лимфоцитами, но значительно медленнее первой – на протяжении нескольких суток.

ФНО вырабатывается клетками крови – макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, а также эндотелиальной выстилкой сосудов. При попадании в организм чужеродного белка-антигена (микроорганизм, его токсин, продукты опухолевого роста) уже в течение первых 2-3 часов ФНО достигает максимальной концентрации.

Фактор некроза опухоли не повреждает здоровые клетки, но при этом обладает сильным противоопухолевым действием. Впервые такой эффект этого белка был доказан в опытах на мышах, у которых наблюдали регресс опухолей. В связи с этим белок и получил свое название. Позже исследования показали, что роль ФНО не ограничивается лизисом клеток опухоли, действие его многогранно, он принимает участие не только в реакциях при патологии, но и необходим здоровому организму. Вместе с тем, все функции этого белка и его истинная сущность до сих пор вызывают массу вопросов.

Основная роль ФНО – участие в воспалительных и иммунных реакциях. Эти два процесса тесно связаны между собой, их нельзя разграничить. На всех этапах формирования иммунного ответа и воспаления фактор некроза опухоли выступает в качестве одного из основных регулирующих белков. При опухолях также активно происходят и воспалительные, и иммунные процессы, «управляемые» цитокинами.

Основные биологические эффекты ФНО – это:

Участие в иммунных реакциях;
Регуляция воспаления;
Влияние на процесс кроветворения;
Цитотоксическое действие;
Межсистемный эффект.

При попадании в организм микробов, вирусов, чужеродных белков активируется иммунитет. ФНО способствует увеличению числа Т- и В-лимфоцитов, движению нейтрофилов в очаг воспаления, «прилипанию» нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов к внутренней оболочке сосудов в месте воспаления. Повышение сосудистой проницаемости в зоне развития воспалительного ответа – тоже результат действия ФНО.

Действие фактора некроза опухоли (TNF) на клетки организма

Фактор некроза опухолей влияет на гемопоэз. Он тормозит размножение эритроцитов, лимфоцитов и клеток белого ростка кроветворения, но если кроветворение по какой-либо причине подавлено, то ФНО будет его стимулировать. Многие активные белки, цитокины, оказывают защитное действие против радиации. Этим эффектов обладает и ФНО.

Фактор некроза опухоли может быть обнаружен не только в крови, моче, но и ликворе, что указывает на его межсистемный эффект. Этот белок регулирует деятельность нервной и эндокринной систем. Бета-разновидность ФНО оказывает преимущественно местное влияние, а системным проявлениям иммунитета, воспаления и регуляции метаболизма организм обязан именно альфа-форме цитокина.

Одним из важнейших эффектов ФНО признан цитотоксический, то есть разрушение клеток, которое в полной мере проявляет себя при развитии опухолей. ФНО действует на клетки опухоли, вызывая их гибель за счет выделения свободных радикалов, активных форм кислорода и оксида азота. Поскольку единичные клетки рака образуются в любом организме в течение всей жизни, то ФНО необходим и здоровым людям для своевременной и быстрой их нейтрализации.

Пересадка органов и тканей сопровождается помещением в организм чужеродных антигенов, пусть даже орган будет максимально подходящий по набору специфических индивидуальных антигенов. Трансплантация нередко сопровождается активацией местных воспалительных реакций, в основе которых тоже лежит действие ФНО. Любой чужой белок стимулирует иммунный ответ, и трансплантированные ткани – не исключение.

После трансплантации можно обнаружить увеличение содержания цитокина в сыворотке крови, что косвенно может говорить о начале реакции отторжения. Этот факт лежит в основе исследований по применению препаратов – антител к ФНО, способных затормозить отторжение пересаженных тканей.

Негативное влияние высоких концентраций ФНО прослеживается при тяжелом шоке на фоне септических состояний. Особенно выражена продукция этого цитокина при инфицировании бактериями, когда резкое угнетение иммунитета сочетается с сердечной, почечной, печеночной недостаточностью, приводящими к гибели больных.

ФНО способен расщеплять жир и дезактивировать фермент, участвующий в накоплении липидов. Большие концентрации цитокина приводят к истощению (кахексии), поэтому его еще называли кахектином. Эти процессы обусловливают раковую кахексию и истощение у больных с длительными инфекционными заболеваниями.

Кроме описанных свойств, ФНО играет и репаративную функцию. Вслед за повреждением в очаге воспаления и активной иммунной реакции нарастают процессы заживления. ФНО активирует свертывающую систему крови, благодаря чему происходит отграничение зоны воспаления посредством микроциркуляторного русла. Микротромбы препятствуют дальнейшему распространению инфекции. Активация клеток фибробластов и синтеза ими коллагеновых волокон способствует заживлению очага повреждения.

Определение уровня ФНО и его значение

Лабораторное исследование уровня ФНО не относится к часто используемым анализам, но этот показатель очень важен при отдельных видах патологии. Определение ФНО показано при:

Частых и длительных инфекционных и воспалительных процессах;
Аутоиммунных болезнях;
Злокачественных опухолях;
Ожоговой болезни;
Травмах;
Коллагенозах, ревматоидной артрите.

Повышение уровня цитокинов может служить не только диагностическим, но и прогностическим критерием. Так, при сепсисе резкое возрастание ФНО играет фатальную роль, приводя к тяжелому шоку и смерти.

Для исследования у пациента берут венозную кровь, перед анализом не разрешается пить чай или кофе, допустима лишь обычная вода. Не менее чем за 8 часов следует исключить прием любой пищи.

Повышение ФНО в крови наблюдается при:

Инфекционной патологии;
Сепсисе;
Ожогах;
Аллергических реакциях;
Аутоиммунных процессах;
Рассеянном склерозе;
Менингите и энцефалите бактериальной или вирусной природы;
ДВС-синдроме;
Реакции «трансплантат против хозяина»;
Псориазе;
Сахарном диабете первого типа;
Миеломе и других опухолях системы крови;
Шоке.

Помимо повышения, возможно и снижение уровня ФНО , ведь в норме он должен присутствовать, хоть и в мизерных количествах, для поддержания здоровья и иммунитета. Уменьшение концентрации ФНО характерно для:

Иммунодефицитных синдромов;
Рака внутренних органов;
Применения некоторых лекарств – цитостатики, иммунодепрессанты, гормоны.

ФНО в фармакологии

Многообразие биологических реакций, опосредуемых ФНО, натолкнули на исследования в области клинического применения препаратов фактора некроза опухоли и его ингибиторов. Наиболее перспективными представляются антитела, уменьшающие количество ФНО при тяжелых заболеваниях и предупреждающие смертельно опасные осложнения, а также рекомбинантный синтетический цитокин, назначаемый онкологическим больным.

Активно применяются препараты аналоги человеческого фактора некроза опухоли в онкологии. К примеру, такое лечение наряду со стандартной химиотерапией показывает высокую эффективность в отношении рака молочной железы и некоторых других опухолей.

Ингибиторы ФНО-альфа обладают противовоспалительным действием. При развитии воспаления нет необходимости тут же назначать лекарства этой группы, ведь для выздоровления организм должен сам пройти все стадии воспалительного процесса, сформировать иммунитет и обеспечить заживление.

Раннее подавление естественных механизмов защиты чревато осложнениями, поэтому ингибиторы ФНО показаны только при чрезмерной, неадекватной реакции, когда организм не в состоянии контролировать инфекционный процесс.

Препараты ингибиторы ФНО – ремикейд, энбрел – назначаются при ревматоидном артрите, болезни Крона у взрослых и детей, язвенном колите, спондилоартрите, псориазе. Как правило, эти средства применяются не неэффективности стандартной терапии гормонами, цитостатиками, противоопухолевыми средствами, при ее непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам других групп.

Антитела к ФНО (инфликсимаб, ритуксимаб) подавляют избыточную продукцию ФНО и показаны при сепсисе, особенно, с риском развития шока, при развившемся шоке они снижают летальность. Антитела к цитокинам могут быть назначены в случае длительных инфекционных заболеваний с кахексией.

Тимозин-альфа (тимактид) относят к иммуномодулирующим средствам. Его назначают при заболеваниях с нарушением иммунитета, инфекционной патологии, сепсисе, для нормализации гемопоэза после облучения, при ВИЧ-инфекции, тяжелых послеоперационных инфекционных осложнениях.

Цитокинотерапия – отдельное направление в лечении онкопатологии, которое развивается с конца прошлого века. Препараты цитокинов показывают высокую эффективность, но самостоятельное применение их не оправдано. Наилучший результат возможен только при комплексном подходе и совместном применении цитокинов, химиопрепаратов и облучения.

Лекарства на основе ФНО разрушают опухоль, препятствуют распространению метастазов, предупреждают рецидивы после удаления новообразований. При одновременном применении с цитостатиками, цитокины снижают их токсическое действие и вероятность побочных реакций. Помимо этого, благодаря благоприятному влиянию на иммунитет, цитокины предупреждают возможные инфекционные осложнения на фоне химиотерапии.

Среди препаратов ФНО, обладающих противоопухолевой активностью, применяются рефнот и ингарон, зарегистрированные в России. Это средства с доказанной эффективностью в отношении раковых клеток, но токсичность их на порядок ниже цитокина, образующегося в организме человека.

Рефнот оказывает непосредственное разрушающее действие на раковые клетки, тормозит их деление, вызывает геморрагический некроз опухоли. Жизнеспособность новообразования тесно связана с его кровоснабжением, а рефнот уменьшает образование новых сосудов в опухоли и активирует свертывающую систему.

Важным свойством рефнота является его способность усиливать цитотоксический эффект препаратов на основе интерферона и других противоопухолевых средств. Так, он увеличивает эффективность цитарабина, доксорубицина и других, благодаря чему достигается высокая противоопухолевая активность совместного применения цитокинов и химиотерапевтических препаратов.

Рефнот может быть назначен не только при раке груди, как это указано в официальных рекомендациях по применению, но и при других новообразованиях – раке легкого, меланоме, опухолях женской репродуктивной системы

Побочные эффекты при применении цитокинов малочисленны, обычно это кратковременное повышение температуры, кожный зуд. Препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, беременным женщинам и кормящим мамам.

Цитокинотерапия назначается исключительно специалистом, о самолечении в данном случае не может быть и речи, а препараты можно приобрести только по рецепту врача. Для каждого пациента разрабатывается индивидуальная схема лечения и сочетания с другими противоопухолевыми средствами.

Видео: лекция о применении фактора некроза опухоли

Видео: ФНО в лечении меланомы, лекция

Автор выборочно отвечает на адекватные вопросы читателей в рамках своей компетенции и только в пределах ресурса ОнкоЛиб.ру. Очные консультации и помощь в организации лечения в данный момент не оказываются.

Фактор некроза опухоли – белковое соединение, основной функцией которого является некротическое повреждение и рассасывание опухолевых клеток. В организме он определяется в двух формах – альфа и бета. ФНО-альфа синтезируется моноцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами, эндотелиальными и миелоидными клетками. У здоровых людей его содержание в крови незначительно, усиленная выработка начинается при проникновении в организм инфекционных агентов и их токсинов. Уровень этого белка в крови начинает расти уже через 40 минут после контакта с антигенами и достигает максимума через 2-3 часа. ФНО-бета вырабатывается Т-лимфоцитами, его уровень в крови возрастает спустя двое суток после инфицирования. У больных ревматоидным артритом молекулы изомера альфа определяются в суставной жидкости, у пациентов с острым воспалительным заболеванием – в моче.

Фактор некроза опухоли относится к цитокинам. В организме он выполняет характерные для этой группы соединений функции: усиливает воспаление, активизирует иммунную защиту, оказывает цитотоксическое действие, участвует в процессах кроветворения, передает информацию между основными системами организма. Он увеличивает проницаемость стенок сосудов, повышает температуру тела, стимулирует производство острофазных белков в печени, усиливает пролиферацию B- и T-лимфоцитов, подавляет реакции гиперчувствительности замедленного типа. При нормальном кроветворении ФНО оказывает подавляющий эффект на ткани, в которых производятся клетки крови, при угнетенном кроветворении он стимулирует этот процесс. Цитотоксическое действие данного фактора реализуется через образование в клеточных мембранах активных соединений окиси азота и кислорода – супероксид радикалов. Атаке подвергаются опухолевые клетки и клетки, поврежденные инфекционными агентами. Вместе с цитотоксическим действием осуществляется активное расщепление жировой ткани, приводящее к кахексии. Все основные эффекты в организме реализуются альфа формой ФНО, бета действует местно.

В клинических лабораториях уровень фактора некроза опухоли определяется в венозной крови. Исследование выполняется методами иммуноанализа. Результаты находят применение во многих областях клинической практики, так как отражают не только активность иммунной системы при попадании в организм инфекции, но и наличие воспалительных процессов, повреждения тканей. Анализ востребован в иммунологии, инфекционистике, онкологии, травматологии и некоторых других сферах.

Показания

Анализ крови на фактор некроза опухоли выполняется в рамках углубленного исследования иммунного статуса . Такая оценка иммунитета показана пациентам с хроническими и вялотекущими воспалительными процессами, частыми бактериальными инфекциями, прогрессирующими иммунными патологиями. Нередко исследование назначается для мониторинга ревматоидного артрита, системной красной волчанки , хронических легочных заболеваний. К другим показаниям для анализа крови на ФНО относятся онкологические патологии, тяжелые формы атеросклероза сосудов головного мозга и сердца, травмы и ожоги. Результаты исследования отражают активность воспалительного процесса, степень поражения тканей, поэтому применяются для отслеживания динамики состояния пациентов.

Исследование фактора некроза опухоли не используется для диагностики конкретных патологий, так как повышение его концентрации характерно для широкого спектра инфекционных, воспалительных и опухолевых заболеваний и состояний с повреждением тканей. В клинической практике анализ получил распространение благодаря высокой чувствительности – концентрация цитокина повышается с началом патологического процесса и изменяется пропорционального его развитию. Это позволяет использовать данный анализ для мониторинга течения заболеваний, определения тактики лечения.

Подготовка к анализу и забор материала

Концентрация фактора некроза опухоли определяется в венозной крови. Ее забор выполняется утром, натощак или через 3-4 часа после еды. За день до анализа нужно отказаться от употребления алкогольных напитков, избегать психоэмоционального напряжения и физических нагрузок. За час до сдачи крови необходимо воздержаться от курения. Также стоит сообщить врачу об используемых лекарственных средствах, чтобы их влияние было учтено при интерпретации результата. Кровь берется из локтевой вены с помощью пункции. Она собирается в герметичную пробирку и доставляется в лабораторию.

Материалом для исследования фактора некроза опухоли является сыворотка, поэтому перед анализом кровь помещают в центрифугу, где происходит разделение форменных элементов и плазмы. После этого из плазмы выводятся факторы свертывания, остается сыворотка. Исследование ФНО выполняется иммуноферментным методом. Он состоит из двух этапов. Сначала в сыворотку добавляются антитела, которые являются специфическими к ФНО. Образуются комплексы «антиген-антитело». Затем в смесь добавляется фермент, который изменяет окраску специфических комплексов. По интенсивности цвета образца рассчитывается концентрация фактора некроза опухоли. Подготовка результатов анализа занимает до 2 рабочих дней.

Нормальные значения

Результаты анализа на фактор некроза опухоли в крови в большинстве лабораторий выражаются в пиктограммах на миллилитр. Коридор нормы в этом случае составляет от 0 до 8,2 пг/мл. Если измерение выполняется в пиктограммах на литр, то коридор референсных значений составляет от 0 до 50 пг/л. Физиологические факторы не оказывают влияния на уровень ФНО в крови, поэтому при отклонении результатов от нормы необходимо обратиться к врачу.

Повышение уровня показателя

Существует несколько причин повышения уровня фактора некроза опухоли в крови. Концентрация данного белка увеличивается при инфекционных заболеваниях. Наиболее выраженные отклонения от нормы определяются у пациентов с

ФНО-a и ФНО-b - два близких белка (гомологичны около 30% аминокислотных остатков) - проявляют сходную активность по отношению к воспалительной реакции, иммунным и опухолевым процессам. ФНО-а, впервые обнаруженный в сыворотке мышей, которым вводили бактериальные продукты, индуцирует некроз опухолевых клеток. ФНО-b, или лимфотоксин, был найден в лимфатических узлах иммунизированных крыс.Источником ФНО-а является активированный макрофаг ,ФНО-b - активированная T-клетка . Оба фактора через одинаковые специфические рецепторы TNF клеточной поверхности вызывают лизис клеток лимфомы, некроз саркомы, индуцированной метилхолантреном, активируют полиморфноядерные лейкоциты, проявляют антивирусную активность.

ФНО-альфа (называемый также кахектином) - это пироген. Играет важную роль в патогенезе септического шока, вызванного грамотрицательными бактериями. Под влиянием ФНО-альфа резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами перекиси водорода и других свободных радикалов. При хроническом воспалении ФНО-альфа активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахексии - симптома многих хронических заболеваний.

При изучении различных продуктов, секретируемых активированными макрофагами, был получен фактор, который лизировал большой набор опухолевых клеток in vivo и in vitro. По основному биологическому эффекту он получил название - фактор некроза опухолей.

В параллельных исследованиях из культур активированных Т-клеток выделили другой фактор, также обладавший литической активностью по отношению к чужеродным клеткам. По типу клеток, продуцирующих этот фактор, его стали обозначать как лимфотоксин. Детальное изучение этих факторов вскрыло близкое структурное и функциональное сходство между ними. Настоящее их наименование - фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и фактор некроза опухолей-бета (ФНО-бета, лимфотоксин).

5. Колониестимулирующие факторы

Колониестимулирующие факторы - гормоны, стимулирующие образование моноцитов и нейтрофилов в костном мозге.

При исследовании культуры кроветворных клеток показано, что для размножения и дифференцирования клеток необходимы специфические факторы роста. Факторы, поддерживающие гемопоэз в такой культуре, это гликопротеины и обычно их называют колониестимулирующими факторами, или КСФ. Из все возрастающего числа КСФ, которые были идентифицированы, одни циркулируют в крови и действуют как гормоны , в то время как другие играют роль локальных химических медиаторов.

Эти цитокины (колониестимулирующие факторы) участвуют в регуляции деления и дифференцировки стволовых клеток костного мозга и клеток - предшественников лейкоцитов крови. Балансом различных КСФ в определенной мере обусловлено соотношение между различными типами образующихся в костном мозге лейкоцитов. Некоторые КСФ стимулируют дальнейшую дифференцировку клеток и вне костного мозга.

Из КСФ гормонального типа лучше всего изучен эритропоэтин , который вырабатывается в почках и регулирует эритропоэз (образование эритроцитов).

За выживание и пролиферацию плюрипотентных стволовых клеток и большинства типов их коммитированных потомков эритроидного ряда ответственен второй колониестимулирующий фактор - интерлейкин 3 (ИЛ-3).Было выявлено также четыре различных КСФ, стимулирующих в культуре клеток формирование колоний нейтрофилов и макрофагов . Эти КСФ синтезируются клетками разного типа, в том числе эндотелиальными клетками , фибробластами , макрофагами и лимфоцитами. Это выше упомянутый интерлейкин 3 и более избирательные ГМ-КСФ (для гранулоцитов и макрофагов), Г-КСФ (для гранулоцитов) и М-КСФ (для макрофагов). Как и эритропоэтин, все эти КСФ являются гликопротеинами. Их воздействие на клетки-предшественники заключается не только в запуске механизма образования дифференцированных колоний, но и в активации специализированных функций (таких, как фагоцитоз и убивание клеток-мишеней) у клеток с законченной дифференцировкой.

Механизмы действия цитокинов

Различают интракринный, аутокринный, паракринный и эндокринный механизмы действия цитокинов. 1. Интракринный механизм - действие цитокинов внутри клетки-продуцента; связывание цитокинов со специфическими внутриклеточными рецепторами. 2. Аутокринный механизм - действие секретируемого цитокина на саму секретирующую клетку. Например, интерлейкины-1, -6 -18, ФНОα являются аутокринными активирующими факторами для моноцитов/макрофагов. 3. Паракринный механизм - действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. Например, ИЛ-1, -6 -12 и -18, ФНОα, продуцируемые макрофагом, активируют Т-хелпер (Th0), распознающий антиген и МНС макрофага (Схема аутокринно-паракринной регуляции иммунного ответа). 4. Эндокринный механизм - действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. Например, ИЛ-1, -6 и ФНОα, помимо ауто- и паракринных воздеиствий могут оказывать дистантное иммунорегуляторное действие, пирогенный эффект индукцию выработки белков острой фазы гепатоцитами, симптомы интоксикации и мультиорганные поражения при токсико-септических состояниях.

Механизм нарушения

Многие тяжелые заболевания приводят к значительному повышению уровня ИЛ-1 и ФНО-альфа . Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления - производных липидов, то есть простагландина Е2 , тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов . Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол , синтез адгезивных гликопротеидов , активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез ИЛ-8 , способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления , включая ингибиторы протеаз , компоненты комплемента , фибриноген , церулоплазмин , ферритин и гаптоглобин . Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу . Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является ИЛ-6 , хотя ИЛ-1 и ФНО альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. ИЛ-1 и ФНО альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию . Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. ИЛ-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. ИЛ-1 и ФНО альфа вызывают снижение без жировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии при длительной лихорадке . Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию ИЛ-6 . ИЛ-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее, ИЛ-6 в отличие от ИЛ-1 и ФНО альфа не считают летальным цитокином.

Список использованной литературы

Симбирцев А.С. [Текст] / Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление.-2004.-Т.3.-№2.-С.16-23

Кольман, Я. Наглядная биохимия [Электронный ресурс] / Рём К.-Г. - http://www.chem.msu.su/rus/teaching/kolman/378.htm

Цитокины [Электронный ресурс] - http://nsau.edu.ru/images/vetfac/images/ebooks/microbiology/stu/immun/cytokyni.htm

База знаний по биологии человека [Электронный ресурс] / Иммунология: Цитокины. - http://humbio.ru/humbio/immunology/imm-gal/00142edc.htm

Аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа

Фактор некроза опухолей

Интерлейкин 18 (интерферон-гамма-индуцирующий фактор)