Systémová sklerodermia (SS) je autoimunitné ochorenie spojivového tkaniva, ktorého hlavné prejavy sú spojené s ischémiou a fibrózou orgánov a tkanív. Výskyt SSc je približne 20 na milión za rok. Medzi pacientmi prevládajú ženy (približný pomer žien a mužov je 6:1). Vrchol výskytu pripadá na 4-6 dekádu života.

Etiológia ochorenia nie je známa. Predpokladá sa, že SJS sa vyvíja pod vplyvom niektorých exogénnych faktorov u ľudí s určitými genetickými poruchami. Medzi exogénne faktory, ktoré môžu vyvolať rozvoj SJS, patria retrovírusy (predovšetkým cytomegalovírusy), kremeň a uhoľný prach, organické rozpúšťadlá, vinylchlorid a niektoré lieky (bleomycín a množstvo iných liekov používaných pri chemoterapii). Patogenéza SJS je kombináciou mnohých faktorov, medzi ktorými zohráva kľúčovú úlohu imunitná aktivácia, poškodenie vaskulárneho endotelu a zvýšenie syntetickej funkcie fibroblastov. Závažnosť každého z týchto faktorov patogenézy sa u jednotlivých pacientov líši.

Ako systémové ochorenie je SJS charakterizované súčasným poškodením kože, ciev, pohybového aparátu a vnútorných orgánov vrátane srdca, pľúc, obličiek a gastrointestinálneho traktu. Pri debute SJS, pred objavením sa špecifických príznakov ochorenia, sa často pozorujú ústavné prejavy: strata hmotnosti, subfebrilná horúčka, slabosť.

Charakteristickým skorým príznakom SJS je Raynaudov syndróm (SR) — prechodné epizódy vazospazmu kožných ciev distálnych končatín a digitálnych artérií pod vplyvom chladu alebo emočného stresu. Klinicky sa SR prejavuje jasne ohraničenými oblasťami sfarbenia prstov. Na začiatku záchvatu vazospazmu získajú prsty rúk bledú farbu, ktorá sa v priebehu niekoľkých minút zmení na modrofialový odtieň. Po odznení spazmu a obnovení prietoku krvi nastupuje reaktívna hyperémia a pokožka sa stáva intenzívne ružovou. U niektorých pacientov sú záchvaty vazospazmu sprevádzané pocitom mrazenia rúk, necitlivosťou alebo parestéziou. Vo fáze reaktívnej hyperémie môžu pacienti pociťovať bolesť v prstoch. V počiatočných štádiách ochorenia možno tieto znaky pozorovať na distálnej falange jedného alebo viacerých prstov. V budúcnosti sa postihnutá oblasť rozšíri na všetky prsty na rukách a možno aj na chodidlá, zatiaľ čo palce zvyčajne zostávajú nedotknuté. Vasospazmus môže tiež ovplyvniť cievy pokožky tváre a iných oblastí. V týchto prípadoch sú charakteristické zmeny farby špičky nosa, pier a ušníc nad kolennými kĺbmi. U niektorých pacientov sú do procesu zapojené aj cievy jazyka, čo sa prejavuje dysartriou pri záchvate vazospazmu.

Intenzita CP kolíše tak u rôznych pacientov, ako aj u tých istých ľudí v rôznych obdobiach roka (intenzívnejšia v zime ako v lete). Trojfázová zmena farby kože (bielenie-modro-červenanie) nie je zistená vo všetkých prípadoch: u niektorých pacientov sa pozoruje dvojfázová alebo jednofázová zmena farby. V závislosti od počtu fáz zmeny farby kože sa rozlišujú trojfázové, dvojfázové a jednofázové SR.

Znaky SR, ako sú pocit mrazenia končatín, necitlivosť a mravčenie, možno pozorovať pri ochoreniach periférnych ciev, sprevádzané znížením prietoku krvi a ischémiou. V SR, na rozdiel od periférnych cievnych ochorení, sa tieto symptómy pozorujú iba pri vazospazme a úplne vymiznú po obnovení počiatočného prietoku krvi.

Najšpecifickejším znakom SJS sú kožné lézie vo forme zhrubnutia a zhrubnutia, ktoré sa pozorujú u veľkej väčšiny pacientov so SJS. Závažnosť a prevalencia zhrubnutia kože sa u jednotlivých pacientov líši, ale stvrdnutie kože pri SJS vždy začína na prstoch a neskôr sa môže rozšíriť na proximálne končatiny a trup. Súčasne s prstami na rukách sa často pozoruje poškodenie pokožky tváre, v dôsledku čoho sa vyhladia nasolabiálne a čelné záhyby, červený okraj pier sa stenčuje, okolo ktorého sa objavujú radiálne vrásky a ústna apertúra sa zmenšuje (príznak vačku). Pri dlhodobom pozorovaní sa zaznamená staging kožných lézií: edém, indurácia, atrofia. Zhrubnutie kože má tendenciu postupovať v prvých 3-5 rokoch choroby. V neskorších štádiách ochorenia sa koža stáva menej hustá a tesnenie zostáva len na prstoch.

Príznakom SJS je často hyperpigmentácia, obmedzená alebo difúzna, s oblasťami hypo- alebo depigmentácie („soľ a korenie“). Charakteristickým príznakom sú ischemické vredy na prstoch (takto pomenované podľa typickej lokalizácie na distálnych článkoch rúk), ktoré môžu byť počas liečby prudko bolestivé, torpidné a opakujúce sa. Ulcerózne lézie kože sa pozorujú aj v iných oblastiach vystavených mechanickému namáhaniu: nad lakťovými a kolennými kĺbmi, v oblasti členkov a päty. V dôsledku ischemických porúch sa objavujú digitálne jazvy, bodkované oblasti atrofie kože („potkanie uhryznutie“). Digitálne jazvy sa môžu vyskytnúť aj po zahojení digitálnych vredov. V dôsledku atrofie vlasových folikulov, potných a mazových žliaz sa pokožka v miestach zhutnenia stáva suchou a drsnou, stráca vlasy. Teleangiektázie s charakteristickou lokalizáciou na prstoch a tvári, vrátane pier, sú neskorým príznakom ochorenia. Podkožné kalcifikácie malých rozmerov sa zvyčajne objavujú v neskorších štádiách ochorenia v oblastiach, ktoré sú často vystavené mikrotraume. Kalcifikácie sú zvyčajne nebolestivé, ale môžu spôsobiť lokálny zápal a prasknutie so syrovou hmotou.

Artralgie a ranná stuhnutosť sú bežnými prejavmi SJS, najmä v počiatočných štádiách ochorenia, ale artritída sa vyskytuje u malého počtu pacientov. V dôsledku zhutnenia kože prstov vznikajú ohybové kontraktúry malých kĺbov rúk a pri rozšírenom zhutňovaní kože vznikajú veľké kĺby. Niekedy môže polyartritída pripomínať poškodenie kĺbov pri reumatoidnej artritíde (RA), ale na rozdiel od reumatoidnej artritídy je charakterizovaná prevahou fibróznych periartikulárnych zmien. Tenosynovitída môže viesť k syndrómu karpálneho tunela a zvláštnemu symptómu trenia šliach distálnych predlaktí, ktorý sa určuje palpáciou s aktívnymi pohybmi rúk. Výsledkom ischémie je osteolýza nechtových falang, ktorá sa prejavuje skrátením a deformáciou prstov. V niektorých prípadoch dochádza k osteolýze distálneho rádia a lakťovej kosti a výbežkom vetiev dolnej čeľuste.

Poškodenie svalov môže viesť k rozvoju klinických prejavov zápalovej myopatie (proximálna svalová slabosť, zvýšená kreatínkináza, charakteristické zmeny v elektromyografii a svalovej biopsii). Najčastejšou formou svalového poškodenia pri SSc je nezápalová, neprogredujúca fibrózna myopatia.

Porážka gastrointestinálneho traktu (GIT) sa vyvinie u 90 % pacientov so SJS a klinicky sa manifestuje u polovice z nich. Dysfunkcia distálneho pažeráka, najčastejší prejav gastrointestinálnych lézií, sa pozoruje u 80-90% pacientov a je často jedným z prvých príznakov ochorenia. Postihnutie pažeráka sa prejavuje dysfágiou, pretrvávajúcim pálením záhy, ktoré sa zhoršuje po jedle. Dysfágia môže byť výsledkom hypotenzie aj striktúry pažeráka. Najcitlivejšou metódou na zistenie hypotenzie pažeráka je manometria. Pri SJS dochádza k poklesu amplitúdy peristaltických vĺn a tlaku dolného pažerákového zvierača. Hypotenzia pažeráka sa prejavuje rozšírením lúmenu a predĺžením času prechodu báryovej hmoty cez pažerák pri RTG vyšetrení. Chronická ezofagitída je často komplikovaná erozívnymi léziami sliznice pažeráka. Endoskopia môže odhaliť Barrettovu metapláziu. Spomalenie evakuácie potravy zo žalúdka tiež zhoršuje účinky refluxu, čo často spôsobuje nevoľnosť a zvracanie. Porážka žalúdka a dvanástnika sa prejavuje bolesťou brucha, plynatosťou. Porážka tenkého čreva je často asymptomatická, ale s výraznými zmenami sa vyvíja malabsorpčný syndróm s hnačkou, plynatosťou a úbytkom hmotnosti a dochádza k pseudoobštrukcii. Zápcha a insolventnosť análneho zvierača sa stávajú následkom poškodenia hrubého čreva.

Poškodenie pľúc sa vyvíja u viac ako 70 % pacientov so SJS a prejavuje sa v dvoch klinických a morfologických variantoch: intersticiálna pľúcna fibróza a pľúcna hypertenzia (primárna alebo sekundárna). Pľúcna fibróza sa u väčšiny pacientov vyvinie v skorých štádiách SJS a je zvyčajne obmedzená na bazálne oblasti (bazálna pneumofibróza). U niektorých pacientov je pľúcna fibróza rozšírená, čo vedie k významnému zníženiu objemu pľúc, rozvoju ťažkého respiračného zlyhania a fibróznej alveolitíde. Pľúcna fibróza aj pľúcna hypertenzia sa prejavujú progresívnou dyspnoe a pretrvávajúcim neproduktívnym kašľom. Vysoko citlivou metódou na detekciu pľúcnej fibrózy je počítačová tomografia s vysokým rozlíšením. Vo včasnom, exsudatívnom, štádiu pľúcnej fibrózy sa zisťujú zmeny typu tzv. brúseného skla a v neskorom fibróznom štádiu sa zisťujú zmeny typu retikulárne. Röntgenové vyšetrenie určuje zmeny v pľúcnom vzore v dôsledku intersticiálnych fibrotických zmien v bazálnej a parapleurálnej časti pľúc. Štúdium funkcie vonkajšieho dýchania ukazuje izolované zníženie nútenej vitálnej kapacity pľúc, t.j. reštriktívny typ poruchy, ktorý je sprevádzaný znížením difúznej kapacity pľúc v dôsledku zhrubnutia interalveolárnych sept. Charakteristickým auskultačným javom pri pľúcnej fibróze je krepitus, počuteľný vo výške nádychu a pripomínajúci praskanie celofánu.

Pľúcna hypertenzia sa vyskytuje približne u 10 % pacientov a môže byť primárna alebo sekundárna. Primárna pľúcna hypertenzia sa vyvíja v neskorých štádiách ochorenia (po 10-15 rokoch) bez klinických a inštrumentálnych príznakov ťažkej pľúcnej fibrózy. Sekundárna pľúcna hypertenzia je spojená s ťažkou pľúcnou fibrózou, objavuje sa v prvých rokoch ochorenia a od primárnej sa líši genézou. Jedinou sťažnosťou pacientov je dýchavičnosť, ktorej závažnosť koreluje so stupňom zvýšenia tlaku v pľúcnej tepne. Avšak približne 1/3 pacientov s pľúcnou hypertenziou je asymptomatická, najmä v počiatočných štádiách. Echokardiografia je skríningová metóda na detekciu pľúcnej hypertenzie. Spoľahlivým spôsobom diagnostiky pľúcnej hypertenzie je katetrizácia pravého srdca a meranie tlaku v pľúcnici. O prítomnosti pľúcnej hypertenzie svedčí zníženie difúznej kapacity pľúc pri nezmenenej nútenej vitálnej kapacite pľúc, teda pri absencii reštrikčných porúch. EKG odhaľuje známky preťaženia pravého srdca. Röntgen hrudníka ukazuje expanziu pľúcnej tepny a oslabenie cievnej zložky pľúcneho vzoru. V zriedkavých prípadoch vývoja pleurisy u pacientov so SJS sa pri dýchaní pozoruje bolesť, niekedy sa počuje trenie pleury. V súčasnosti je hlavnou príčinou smrti pri SJS poškodenie pľúc.

Klinické príznaky poškodenia srdca vo forme dysfunkcie ľavej komory, porúch vedenia a rytmu, adhezívnej alebo exsudatívnej perikarditídy v cielenej štúdii sa zisťujú u väčšiny pacientov. Približne 10 % pacientov na EKG je determinovaných fokálnou fibrózou myokardu, ktorá nie je spojená s koronárnym ochorením a je dôsledkom vazospazmu malých ciev (tzv. viscerálny Raynaudov syndróm). EKG môže vykazovať aj známky fokálnej ischémie, ktoré sú trvalé a často prebiehajú bez klinických príznakov. Srdcové lézie sa prejavujú sťažnosťami na nepohodlie alebo dlhotrvajúcu tupú bolesť v prekordiálnej oblasti, palpitácie a arytmie. Príznaky myokarditídy sa pozorujú takmer výlučne u pacientov s príznakmi polymyozitídy. Srdcové zlyhanie je zriedkavé, refraktérne na liečbu a má zlú prognózu. Medzi zriedkavé prejavy srdcových chorôb patrí endokarditída s tvorbou srdcových chýb. Spolu s poškodením pľúc má významné miesto v štruktúre úmrtnosti u pacientov so SJS aj poškodenie srdca.

Ochorenie obličiek vo forme akútnej sklerodermie obličiek sa v európskej populácii vyskytuje u 4 – 5 % pacientov. Charakteristickými prejavmi sklerodermie obličiek je náhly rozvoj a rýchla progresia oligurického zlyhania obličiek, malígna hypertenzia s vysokými hladinami renínu, trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia. Tento typ lézie sa zvyčajne vyvíja v prvých piatich rokoch ochorenia. Latentná nefropatia je bežnejšia, prejavuje sa porušením koncentračnej funkcie obličiek, stredne závažnou proteinúriou a znížením funkčnej rezervy obličiek. V morfologickej štúdii je poškodenie obličiek zistené u viac ako 80% pacientov a je charakterizované predovšetkým zmenami v obličkových cievach. Približne u 10 % pacientov sa vyvinie renálna kríza na pozadí normálneho krvného tlaku. Nedávno boli popísané prípady normotenznej nefropatie spojenej s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami vyvolanými D-penicilamínom. Napriek určitému pokroku v liečbe tohto ochorenia zostáva akútna sklerodermia obličiek potenciálne smrteľnou komplikáciou SJS, ktorá sa vyznačuje vysokou mortalitou (až 50 % počas prvého roka).

Poškodenie nervového systému sa prejavuje u pacientov so SJS s prevažne polyneuritickým syndrómom, ktorý môže súvisieť s Raynaudovým fenoménom alebo primárnym poškodením periférnych nervov. U 10 % pacientov sa pozoruje trigeminálna senzorická neuropatia, ktorá sa prejavuje jednostrannou alebo obojstrannou necitlivosťou tváre, často v kombinácii s bolesťou alebo parestéziami. V zriedkavých prípadoch dochádza k poškodeniu tvárového, glosofaryngeálneho alebo sluchového nervu. S výrazným zhrubnutím kože predlaktia sa často vyvíja syndróm karpálneho tunela.

Medzi ďalšie bežné prejavy SJS patrí Sjögrenov syndróm (20 %) a ochorenie štítnej žľazy (Hashimotova tyreoiditída alebo De Quervainova tyreoiditída) vedúce k hypotyreóze.

Základom klasifikácie SJS je prevalencia kožných lézií, ktorá koreluje s priebehom ochorenia a povahou viscerálnej patológie.

Podľa tejto klasifikácie existujú dve hlavné klinické formy SJS - obmedzená a difúzna. Obmedzená forma je charakterizovaná nasledujúcimi znakmi: Raynaudov syndróm po mnoho rokov predchádza objaveniu sa iných príznakov ochorenia; kožné lézie sú obmedzené na tvár a distálne končatiny; neskorý rozvoj pľúcnej hypertenzie s/bez intersticiálnej pľúcnej fibrózy; vysoká frekvencia detekcie anticentromerických protilátok (u 70-80% pacientov); dilatácia kapilár bez výraznejších avaskulárnych oblastí.

Difúzna forma má svoje vlastné charakteristiky: vývoj kožných zmien počas prvého roka po nástupe Raynaudovho syndrómu; postihnutie kože všetkých častí končatín a trupu; palpačná detekcia trenia šľachy; skorý rozvoj intersticiálnej pľúcnej fibrózy, poškodenie gastrointestinálneho traktu, obličiek a myokardu; rozšírenie a zníženie kapilár; protilátky proti topoizomeráze-1 (Scl-70) a RNA polymerázam.

V oboch formách sa pozoruje zhrubnutie pokožky tváre. Zvyčajne sa počas prvého roka ochorenia dá určiť typ kožnej lézie. Klinické pozorovania ukázali, že priebeh ochorenia, frekvencia a závažnosť viscerálnych lézií pri SJS koreluje s prevalenciou kožných lézií.

Difúzne kožné lézie sú sprevádzané progresívnym priebehom so skorým a výrazným poškodením vnútorných orgánov počas prvých piatich rokov ochorenia a ťažkými konštitučnými prejavmi. Limitovaná forma SJS je naopak charakterizovaná pomalou progresiou s neskorým rozvojom viscerálnych lézií.

V niektorých prípadoch so zjavnými príznakmi špecifickými pre SJS viscerálnych lézií nedochádza k zhrubnutiu kože, t.j. pozoruje sa takzvaná sklerodermia bez sklerodermie. Táto forma ochorenia je charakterizovaná: klinickými príznakmi pľúcnej fibrózy, poškodením obličiek, srdca a gastrointestinálneho traktu; žiadne kožné lézie; možnosť prejavu Raynaudovho syndrómu; možná detekcia antinukleárnych protilátok proti topoizomeráze-1 (Scl-70) a RNA polymerázam.

Niektorí autori rozlišujú presklerodermiu ako špeciálnu klinickú formu, diagnostikovanú na základe kapilaroskopických zmien, detekcie autoprotilátok proti topoizomeráze-1, centromerickým proteínom a RNA polymerázam, u pacientov s izolovaným Raynaudovým syndrómom.

Možné klinické príznaky SJS v kombinácii s príznakmi iných autoimunitných reumatických ochorení (systémový lupus erythematosus, reumatoidná artritída, dermatomyozitída, vaskulitída).

Bežné laboratórne parametre sú neinformatívne a ich zmeny sú pre SSc nešpecifické. Približne v polovici prípadov sa pozoruje zvýšenie ESR o viac ako 20 mm / h. S rovnakou frekvenciou sa pri SJS zisťujú známky zápalovej aktivity: zvýšenie obsahu fibrinogénu a seromukoidu; menej často dochádza k zvýšeniu C-reaktívneho proteínu.

U 10-20% pacientov sa zistí anémia, ktorej príčinou môže byť nedostatok železa a vitamínu B12, poškodenie obličiek (mikroangiopatická hemolytická anémia) alebo priamo kostnej drene (hypoplastická anémia). Veľký význam má identifikácia autoprotilátok špecifických pre SJS.

Spomedzi mnohých inštrumentálnych výskumných metód používaných na včasnú a diferenciálnu diagnostiku SJS je ťažké preceňovať úlohu kapilaroskopie nechtového lôžka. Charakteristické štrukturálne zmeny vo forme dilatácie a redukcie kapilár sa zisťujú už v počiatočných štádiách ochorenia, pred rozvojom hlavných klinických príznakov, čo umožňuje jednoznačne odlíšiť SJS a mnohé ďalšie systémové ochorenia spojivového tkaniva. Metódy štúdia mikrocirkulácie, akými sú laserová dopplerovská flowmetria, pletyzmografia a iné, majú v diagnostike SJS pre výraznú variabilitu výsledkov až druhoradý význam.

Liečba SJS

Terapia sa predpisuje vždy individuálne v závislosti od klinickej formy a priebehu ochorenia, charakteru a rozsahu ischemických a viscerálnych lézií. Pred začatím liečby by mal byť pacient presvedčený o potrebe dlhodobej terapie, dôslednom dodržiavaní odporúčaní a oboznámený s možnými vedľajšími účinkami užívaných liekov. Vzhľadom na progresívny priebeh ochorenia vo väčšine prípadov je dôležité upozorniť pacienta na potrebu neustáleho lekárskeho dohľadu a pravidelných vyšetrení na včasné zistenie príznakov progresie ochorenia a prípadnú korekciu terapie.

Terapia sa uskutočňuje s cieľom: prevencie a liečby vaskulárnych komplikácií; potlačenie progresie fibrózy kože a vnútorných orgánov; účinky na imunitno-zápalové mechanizmy SJS; prevencia a liečba lézií vnútorných orgánov.

Pacienti musia skrátiť čas strávený na slnku, vyhnúť sa dlhodobému pôsobeniu chladu, lokálnemu vystaveniu vibráciám. Na zníženie frekvencie a intenzity záchvatov vazospazmu sa odporúča nosiť teplé oblečenie vrátane spodnej bielizne, ktorá zadržiava teplo, čiapky, vlnené ponožky a palčiaky (namiesto rukavíc). Na ten istý účel sa pacientovi odporúča prestať fajčiť, prestať piť kávu a kofeínové nápoje.

Hlavnými smermi medikamentóznej liečby sú vaskulárna, antifibrotická a imunosupresívna liečba. Cievna terapia sa vykonáva na zníženie frekvencie a intenzity epizód vazospazmu (Raynaudov syndróm) a zlepšenie prietoku krvi a zahŕňa použitie vazodilatancií, ako aj liekov, ktoré ovplyvňujú viskozitu krvi a agregáciu krvných doštičiek. Najúčinnejšími vazodilatanciami sú blokátory vápnikových kanálov. Podľa chemickej štruktúry sa delia na štyri hlavné skupiny: fenylalkylamíny (verapamil, gallopamil), dihydropyridíny (nifedipín, amlodipín, nikardipín, isradipín, lacidipín, nimodipín, nitrendipín, riodipín, felodipín atď.), benzotiazepíny (diltiazepíny atď.). .) a deriváty piperazínu (cinnarizín, flunarizín).

Zo všetkých skupín blokátorov kalciových kanálov vykazujú deriváty dihydropyridínu najvyššiu selektivitu pre bunky hladkého svalstva ciev, a teda vazodilatačný účinok. Liekom voľby je nifedipín (calcigard retard, cordafen, cordipin, nifedex, nifecard), ktorého účinná denná dávka je 30-60 mg v troch alebo štyroch rozdelených dávkach. Nifedipín významne znižuje frekvenciu a intenzitu a v niektorých prípadoch aj trvanie epizód vazospazmu. Účinnosť nifedipínu sa u jednotlivých pacientov líši a je menej výrazná pri sekundárnom Raynaudovom syndróme ako u pacientov s primárnym Raynaudovým syndrómom. Približne u 1/3 pacientov liečených nifedipínom sa vyvinú vedľajšie účinky charakteristické pre väčšinu derivátov dihydropyridínu, medzi ktorými sú najčastejšie reflexná tachykardia, bolesť hlavy, závraty, sčervenanie tváre a opuchy nôh (pretibiálny myxedém). Vývoj vedľajších účinkov je spojený so systémovou arteriálnou hypotenziou a negatívnym chronotropným účinkom lieku. V poslednej dobe sa čoraz častejšie používajú retardované formy nifedipínu (calcigard retard, cordipin retard), ktoré vytvárajú relatívne konštantnú koncentráciu liečiva v krvi a tým znižujú kolísanie krvného tlaku a súvisiace vedľajšie účinky.

Pri neznášanlivosti nifedipínu môžu byť predpísané iné deriváty dihydropyridínu. Amlodipín (amlovas, kalchek, norvasc, normodipín) má predĺžený účinok a je predpísaný raz v dávke 5-10 mg. Amlodipín významne znižuje frekvenciu a závažnosť vazospastických záchvatov a tiež odstraňuje zmeny v digitálnom prietoku krvi spojené s postischemickou reaktívnou hyperémiou. Najčastejším vedľajším účinkom amlodipínu je opuch členkov, ktorý sa vyskytuje približne u 50 % pacientov. Isradipin (Lomir) sa predpisuje v dennej dávke 5 mg v dvoch rozdelených dávkach. Pri nedostatočnom účinku a dobrej tolerancii možno dennú dávku zvýšiť na 10 mg. Najčastejšími komplikáciami spojenými s liečbou isradipínom sú bolesť hlavy a sčervenanie tváre. Felodipín (auronálny, plendil, felodipín) v dennej dávke 10-20 mg znižuje frekvenciu a závažnosť vazospazmu na stupeň porovnateľný s nifedipínom.

Diltiazem (Altiazem PP, Diazem, Diltazem SR) v terapeutickej dávke 180 mg/deň je menej účinný ako nifedipín, ale je lepšie tolerovaný. Diltiazem nemá významný vplyv na krvný tlak a pulz pri ich normálnych východiskových hodnotách a znižuje tachykardiu. Pri užití väčšej dávky sa môžu objaviť opuchy členkov a bolesť hlavy. Verapamil nemá vazodilatačný účinok. Pri dlhodobom používaní blokátorov vápnikových kanálov je potrebné vziať do úvahy možnosť vzniku refraktérnosti.

V prípade kontraindikácií alebo intolerancie blokátorov vápnikových kanálov sa používajú vazoaktívne lieky iných skupín. Patogeneticky opodstatnené je vymenovanie blokátorov α 2 -adrenergných receptorov (dihydroergotamín, doxazosín, nicergolín, prazosín, terazosín). Dobré výsledky sú pozorované pri liečbe štandardizovaným extraktom z ginkgo biloba (tanakan - tablety 40 mg 3x denne). V obzvlášť závažných prípadoch (napríklad pľúcna hypertenzia, renálna kríza, gangréna) sa používa syntetický prostaglandín E1 (alprostadil) v dávke 20-40 mcg intravenózne počas 15-20 dní alebo analógy prostacyklínu (iloprost).

Účinnosť liečby cievnych prejavov SSc sa zvyšuje so zaradením protidoštičkových látok (kyselina acetylsalicylová, ginkgo biloba, dipyridamol, pentoxifylín, tiklopidín) a v prípade potreby aj antikoagulancií (acenokumarol, warfarín, heparín sodný, dalteparín sodný, nadroparín vápenatý, sodná soľ enoxaparín, etylbiscumacetát) v terapii. Kombinácia vazodilatancií a protidoštičkových látok umožňuje predpisovať minimálnu účinnú dávku každého z týchto liečiv a tým znižovať výskyt nežiaducich účinkov. Na tento účel sa najčastejšie používa pentoxifylín v dennej dávke 600-1200 mg. Pentoxifylín zlepšuje reologické vlastnosti krvi znížením agregácie krvných doštičiek a červených krviniek a má tiež vazodilatačný účinok blokovaním fosfodiesterázy. V prípade mnohopočetných a torpídnych ulceróznych lézií je indikovaný krátky priebeh (10-15 dní) antikoagulačnej liečby, najlepšie nízkomolekulárnym heparínom.

Pri difúznej forme SJS je predpísaná antifibrotická liečba. D-penicilamín, hlavný liek, ktorý potláča rozvoj fibrózy, narúša syntézu kolagénu tým, že rozkladá priečne väzby medzi novosyntetizovanými molekulami tropokolagénu. Penicilamín (artamín, kuprenil) ovplyvňuje rôzne časti imunitného systému (selektívna inhibícia aktivity a supresia syntézy interleukínu-2 CD4 + T-lymfocytmi), pôsobí antiproliferatívne na fibroblasty. Účinná dávka lieku je 250-500 mg / deň. Penicilamín sa užíva výlučne nalačno. Doteraz praktizovaný príjem vysokých dávok lieku (750-1000 mg/deň) výrazne nezlepšuje účinnosť terapie, ale oveľa častejšie spôsobuje komplikácie, pre ktoré je potrebné liečbu prerušiť. S rozvojom vedľajších účinkov (dyspepsia, proteinúria, precitlivenosť, leukopénia, trombocytopénia, autoimunitné reakcie atď.) je potrebné zníženie dávky alebo vysadenie lieku. Základom pre zrušenie penicilamínu je proteinúria nad 2 g / deň. Vzhľadom na vysokú frekvenciu nežiaducich účinkov (až 25 %), ktoré sú často závislé od dávky, je potrebné počas liečby pacientov starostlivo sledovať, počas prvých 6 mesiacov liečby im každé 2 týždne robiť testy krvi a moču a následne raz za mesiac.

Protizápalová (imunosupresívna) liečba. NSA (diklofenak, ibuprofén, ketoprofén, meloxikam, nimesulid, piroxikam, celicoxib) v štandardných terapeutických dávkach sú indikované na liečbu muskuloartikulárnych prejavov SJS, perzistujúcej subfebrilnej horúčky (pre SJS nie je typická vysoká horúčka). Glukokortikoidy (betametazón, hydrokortizón, dexametazón, metylprednizolón, prednizolón, triamcinolón - nie viac ako 15-20 mg / deň) sa predpisujú so zjavnými klinickými príznakmi zápalovej aktivity (myozitída, alveolitída, serozitída, refraktérna artritída, tenosynovitída) edematózne) štádium SJS, ale neovplyvňujú progresiu fibrózy. Užívanie vyšších dávok zvyšuje riziko vzniku normotenznej renálnej krízy.

Symptomatická terapia. Pri poškodení pažeráka sa odporúčajú časté frakčné jedlá. Na zastavenie dysfágie sú prokinetiká predpísané v krátkych kurzoch: domperidón, meklozín, ondansetrón, metoklopramid; s refluxnou ezofagitídou - inhibítory protónovej pumpy (omeprazol 20 mg / deň, lansoprazol 30 mg / deň, rabeprozol atď.). Dlhodobé užívanie metoklopramidu je neprijateľné, pretože je spojené s rozvojom neurologických porúch (parkinsonizmus) spôsobených expozíciou dopaminergným štruktúram mozgu. S rozvojom hernie pažerákovej časti bránice je indikovaná chirurgická liečba.

Pri poškodení tenkého čreva sa používajú antibakteriálne liečivá: erytromycín (sinerit, erytromycín, erifluid), ciprofloxacín (quintor, siflox, ciprovin, cipromed, ciprofloxacín), amoxicilín (ranoxyl, flemoxin solutab, hiconcil (metronidazol), metronidazol trichopolum). Antibiotiká by sa mali meniť každé 4 týždne, aby sa predišlo refraktérnosti. V počiatočnom štádiu sú predpísané prokinetiky, s rozvojom pseudoobštrukcie sa odporúča syntetický analóg somatostatínoktreotidu (100-250 mg 3-krát denne subkutánne).

Intersticiálna pľúcna fibróza sa lieči nízkymi dávkami prednizónu a cyklofosfamidu. Účinnosť penicilamínu pri intersticiálnej pľúcnej fibróze nebola preukázaná. Dobrý účinok sa vo väčšine prípadov pozoruje pri intravenóznej pulznej terapii cyklofosfamidom v dávke 1 g / m 2 / mesiac v kombinácii s prednizolónom v dávke 10 - 20 mg denne. O účinnosti terapie svedčí stabilizácia nútenej vitálnej kapacity pľúc, keďže zlepšenie funkcie vonkajšieho dýchania v štádiu retikulárnych zmien v pľúcach je nepravdepodobné. Pulzná terapia cyklofosfamidom pokračuje v indikovanej dávke najmenej 6 mesiacov (pri absencii vedľajších účinkov). Pri pozitívnej dynamike pľúcnych funkčných testov a rádiologických zmenách sa interval medzi pulznou terapiou cyklofosfamidom zvyšuje na 2 mesiace a pri zachovaní pozitívnej dynamiky je to 3 mesiace. Pulzná terapia cyklofosfamidom by sa mala vykonávať najmenej 2 roky. Užívanie týchto liekov nielen spomaľuje progresiu pľúcnej fibrózy, ale priaznivo ovplyvňuje aj prejavy pľúcnej hypertenzie.

Liečba pľúcnej hypertenzie tradične zahŕňa použitie vazodilatancií (blokátory kalciových kanálov) a nepriamych antikoagulancií (acenokumarol, warfarín) v terapeutických dávkach. Blokátory kalciových kanálov (nifedipín) sú indikované iba pri znížení tlaku v pľúcnej artérii fixovanej katetrizáciou pravého srdca po užití jednej dávky lieku. Cielené štúdie ukázali, že nifedipín znižuje tlak v pľúcnici len u 25 % pacientov so SJS komplikovaným pľúcnou hypertenziou. Veľký pokrok sa dosiahol v liečbe pľúcnej hypertenzie po použití epoprostenolu (prostacyklínu) a neselektívneho blokátora receptora endotelínu-1 typu A a B bosentanu.

Liečba srdcového zlyhania sa uskutočňuje podľa všeobecne uznávaných schém. Osobitná pozornosť by sa mala venovať neprípustnosti nadmernej diurézy, ktorá vedie k zníženiu efektívneho objemu plazmy a provokácii renálnej krízy.

Pri sklerodermii obličkovej krízy sú liekmi voľby ACE inhibítory kaptopril (capoten, captopril) - v dávke 12,5-50 mg 3x denne, enalapril (berlipril 5, invoril, renipril, enarenal, envas) - 10-40 mg / deň, ktorý sa má predpísať čo najskôr (najlepšie počas prvých 3 dní) od okamihu, keď sa objavia prvé príznaky poškodenia obličiek. Menej účinné blokátory vápnikových kanálov. V prípade progresie zlyhania obličiek je nevyhnutná hemodialýza. Malo by sa zdôrazniť, že plazmaferéza, vymenovanie glukokortikoidov a cytotoxických liekov sú kontraindikované, pretože neovplyvňujú progresiu renálnej patológie, ale naopak môžu proces zhoršiť.

SJS a tehotenstvo. Väčšina pacientov so SJS má v anamnéze jedno alebo viacero tehotenstiev a pôrodov. Limitovaná forma a chronický priebeh SJS nie sú kontraindikáciou gravidity. Počas tehotenstva však možno pozorovať vývoj orgánovej patológie, čo si vyžaduje pravidelné vyšetrenie ich funkčného stavu. Kontraindikácie tehotenstva pri SJS sú difúzna forma ochorenia, závažné porušenia funkcií vnútorných orgánov (srdce, pľúca a obličky). V prípadoch zistenia SJS počas tehotenstva je potrebné starostlivé sledovanie funkcie obličiek a srdca.

Prognóza SJS zostáva najnepriaznivejšia spomedzi systémových ochorení spojiva a vo veľkej miere závisí od klinickej formy a priebehu ochorenia. Podľa výsledkov metaanalýzy 11 štúdií sa miera 5-ročného prežitia u pacientov so SSc pohybuje od 34 do 73 %, s priemerom 68 %. Prediktormi zlej prognózy sú: difúzna forma; vek nástupu ochorenia nad 45 rokov; Muž; pľúcna fibróza, pľúcna hypertenzia, arytmia a poškodenie obličiek v prvých 3 rokoch choroby; anémia, vysoká ESR, proteinúria na začiatku ochorenia.

Všetci pacienti so SJS sa podrobujú dispenzárnemu pozorovaniu s cieľom posúdiť aktuálnu aktivitu ochorenia, včas odhaliť patológiu orgánu a ak je liečba indikovaná na korekciu. Lekárske vyšetrenie sa vykonáva každých 3-6 mesiacov v závislosti od priebehu ochorenia, prítomnosti a závažnosti viscerálnych lézií. Súčasne sa vykonávajú všeobecné a biochemické testy krvi a moču. Pri opakovaných návštevách lekára je potrebné viesť aktívny výsluch pacienta s cieľom posúdiť dynamiku Raynaudovho syndrómu, zvýšiť prejavy refluxu pažeráka, dýchavičnosť, srdcové arytmie a pod. by sa mala venovať prevalencii a závažnosti zhrubnutia kože, bazálneho krepitu v pľúcach a zvýšeniu krvného tlaku, prítomnosti vredov na prstoch a edému. Odporúča sa študovať funkciu vonkajšieho dýchania a echokardiografie. U pacientov užívajúcich warfarín je potrebné sledovať protrombínový index a medzinárodný normalizovaný pomer a pri liečbe cyklofosfamidom treba raz za 1-3 mesiace vyšetriť celkové krvné a močové testy.

R. T. Alekperov, Kandidát lekárskych vied
GU inštitút reumatológie RAMS, Moskva

Systémová sklerodermia (SS) je systémové ochorenie spojivového tkaniva charakterizované fibrózou, poškodením ciev a imunologickými abnormalitami s rôznym stupňom postihnutia orgánov. Hoci sa SJS často klinicky delí na dva podtypy podľa stupňa postihnutia kože: difúzny a lokalizovaný (obmedzený), Raynaudov fenomén a jeho komplikácie sú univerzálnymi znakmi ochorenia, ktoré sa vyskytujú u viac ako 95 % pacientov. Ide o potenciálne nebezpečný príznak, pretože pomerne často prechádza do ulcerácie (u 50 % pacientov) a vedie ku gangréne končatín. Závažnosť situácie je spojená s tvorbou štrukturálnych porúch a funkčných cievnych anomálií pri Raynaudovom fenoméne v rámci SJS, na rozdiel od primárnych (idiopatických) foriem Raynaudovho fenoménu, kedy sú cievne abnormality úplne reverzibilné a nikdy neprechádzajú do ireverzibilného tkaniva. poranenie/ischémia. Digitálna vaskulopatia je teda jedným z faktorov vedúcich k chronickej ischemickej bolesti a invalidite u pacientov so SJS.

Primárny Raynaudov fenomén je dočasný reverzibilný vazospastický fenomén. Raynaudov fenomén je epizóda prechodnej digitálnej ischémie v dôsledku vazospazmu malých artérií prstov, prekapilárnych arteriol a kožných arteriovenóznych anastomóz pod vplyvom chladu a emočného stresu. Najčastejšie postihuje prsty na rukách a nohách, špičky uší, nos a bradavky. Farebné zmeny kože prechádzajú spravidla tromi fázami: počiatočná bledosť, cyanóza a nakoniec erytém ako výraz kompenzačnej vazodilatácie. Klinické prejavy Raynaudovho fenoménu možno rozdeliť do nasledujúcich skupín:

• Najčastejšie sú farebné zmeny zaznamenané na prstoch rúk.
• Zmeny začínajú na jednom prste, potom sa rozšíria na ďalšie prsty a stanú sa symetrickými na oboch rukách.
• Najčastejšie sú zapojené II-IV prsty rúk, palec zostáva väčšinou neporušený.
• Zmenu farby pleti možno zaznamenať aj v iných oblastiach - ušnice, špička nosa, tvár, nad kolenami.
• Počas záchvatov sa na končatinách môže objaviť liveo reticularis, ktoré po dokončení vazospazmu zmizne.
• V ojedinelých prípadoch dochádza k lézii jazyka, ktorá sa prejavuje jeho znecitlivením a prechodnými poruchami reči (reč sa stáva nezreteľnou, rozmazanou).
• Značná časť pacientov sa sťažuje na zmyslové poruchy (necitlivosť, brnenie, bolesť) počas záchvatu.

Prevalencia Raynaudovho fenoménu je v bežnej populácii menej ako 10 %. N.A. Flavahan (2015) sa v nedávnom prehľade zameriava na termoregulačné mechanizmy ako základ pre pochopenie Raynaudovho fenoménu, pričom zdôrazňuje úlohu arteriovenóznych anastomóz a zvýšenú aktivitu blokátorov α 2 -adrenergných receptorov pri znižovaní prietoku krvi.

Raynaudov fenomén pri SJS je dôsledkom štrukturálnych a funkčných cievnych porúch s výraznou proliferáciou intimy distálnych artérií končatín (digitálnych artérií). Cievne zmeny sú dvojakého druhu. Na jednej strane výrazná proliferácia a fibróza intimy, poškodenie endotelu vedie k zvýšenému uvoľňovaniu vazokonstrikčných mediátorov a súčasnému zníženiu hladiny vazodilatačných molekúl. Na druhej strane časté epizódy vazospazmov vedú v konečnom dôsledku k progresívnej tkanivovej ischémii, produkcii voľných superoxidových radikálov a ešte viac zosilňujú patologické zmeny v tkanivách a vytvárajú podmienky, proti ktorým môžu nastať trofické poruchy – digitálne vredy.

Ulcerácia na koncoch (podložkách) prstov sa zvyčajne považuje za "ischemickú", zatiaľ čo ulcerácia na povrchu extenzorov prstov má "traumatický" charakter. K dnešnému dňu existuje len málo dôkazov pre túto teóriu. V štúdii B. Ruara et al.(2015), na ktorej sa zúčastnilo 20 pacientov so SJS a vredmi na prstoch, však preukázali výrazné zníženie prietoku krvi v mieste vzniku vredu na prste a jeho zlepšenie počas hojenia. Tkanivová ischémia je tiež základom rozvoja osteolýzy, hlavne nechtových článkov.

R. Saigusa et al (2015) uskutočnili sériu experimentov na štúdium úlohy CCN1 (Proteín 61 bohatý na cysteín – secernovaný proteín viažuci heparín bohatý na cysteín), ktorý má antifibrotický účinok, pri SJS a zaznamenali zníženie jeho cirkulujúcich hladín u pacientov so súčasnými alebo predchádzajúcimi vredmi na prstoch. Tiež predpokladali, že znížené hladiny tohto proteínu boli aspoň čiastočne spôsobené nedostatkom Fli1 (Friend leukemia integration-1). Fli1 je členom rodiny transkripčných faktorov, ktoré sú konštitutívne potlačené v rôznych typoch buniek v koži pacientov so SSc, aspoň čiastočne epigenetickým mechanizmom. Nedostatok Fli1 je teda potenciálnym predisponujúcim faktorom pre SSc a vaskulárne komplikácie, čo odráža vplyvy prostredia. Patogenetická úloha Fli1 je pri vzniku vaskulopatií jasne definovaná, dnes sa skúma možnosť jeho využitia ako biomarkera a včasného prediktora cievnych porúch pri SJS. Na obr. 1. Schematicky znázorňuje vplyv deficitu Fli1 na rozvoj vaskulárnej patológie pri SJS.

Vplyv nedostatku Fli1 na rozvoj vaskulárnej patológie pri SSc. Nedostatok Fli1, spôsobený epigenetickým mechanizmom v endotelových bunkách, vedie k supresii kadherínu-5 typu 2, PECAM-1, PDGF-B a zvýšenej produkcii MMP-9. V dôsledku toho sa rozvinie kapilárna dilatácia, fragilita ciev a stenóza arteriol, čo sú histologické znaky vaskulopatie pri SJS. Klinicky je rozvoj telangiektázií spojený s typickým kapilaroskopickým obrazom nechtového lôžka – obrovskými kapilárnymi slučkami a hemorágiami. Rozvoj digitálnych vredov a gangrény je spojený s arteriálnou pľúcnou hypertenziou pri SJS. Upravené podľa nás: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010) .

MMP - matricové metaloproteinázy; VE-kadherín - kadherín-5 typ 2, bunkový adhézny proteín vaskulárneho endotelu zo skupiny kadherínov; PECAM-1 - doštičková/endoteliálna bunková adhézna molekula 1, membránový proteín imunoglobulínovej superrodiny, patrí do triedy bunkových adhéznych molekúl; PDGF-B – podjednotka B rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek, proteín kódovaný týmto génom, je členom rodiny rastových faktorov odvodených od krvných doštičiek.

Prehľadový článok I. Chora et al (2015) zhrnul korelácie medzi veľkým počtom biomarkerov s kapilaroskopickými zmenami v nechtovom lôžku a vredmi na prstoch. Cievne biomarkery môžu byť užitočnými prediktormi vaskulárneho poškodenia pri SSc, čo umožňuje včasnú stratifikáciu pacienta a skoršiu liečbu vaskulárnych komplikácií. Presná predpoveď toho, u ktorých pacientov so SJS sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyvinú vredy na prstoch, má veľký klinický význam, pretože umožní identifikovať skupinu pacientov vyžadujúcich cielené preventívne zásahy a systematické sledovanie.

Nedávno niekoľko štúdií opísalo prediktory ulcerácie pri SSc a prognostické faktory. Vo veľkej prospektívnej štúdii 623 pacientov so SJS boli najsilnejšími rizikovými faktormi pre vznik nových vredov na prstoch počas nasledujúcich 6 mesiacov: hustota kapilár na prostredníku dominantnej ruky (abnormálny kapilaroskopický obraz), počet vredov tráviaci trakt a prítomnosť počiatočnej kritickej ischémie. Ďalšie prediktory ulcerácie na končekoch prstov zahŕňajú protilátky proti topoizomeráze (anti-Scl-70), prítomnosť protilátok proti receptoru endotelínu (ET)-1 typu A a zvýšené hladiny ET-1 v obehu a závažnosť termografických zmien. V ďalšom systematickom prehľade PRISMA, I. Silva et al (2015) zhrnuli rizikové faktory pre vznik vredov na prstoch, ktorými sú: podtyp difúznych kožných lézií pri SJS, včasný nástup Raynaudovho fenoménu, prítomnosť protilátok proti topoizomeráze. (anti-Scl-70), abnormálny obraz nechtovej kapilaroskopie, zvýšené hladiny ET-1 a nízke hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF).

Odborníci zároveň široko uznávajú, že prítomnosť vredov na prstoch je spojená s ťažkým priebehom ochorenia a dokonca so zvýšenou úmrtnosťou. V multivariačnej analýze 3 196 pacientov v rámci EUSTAR bola anamnéza vredov na prstoch významným prediktorom úmrtnosti pacientov (pomer pravdepodobnosti 1,53).

Klinické a sérologické asociácie vredov na prstoch u pacientov so SJS sú zhrnuté v tabuľke 1. 1 a 2. Mnohé z týchto asociácií boli navrhnuté ako biomarkery pre rozvoj vredov a zaslúžia si ďalší výskum na potvrdenie ich prediktívnej hodnoty.

Mechanizmus vzniku vredov na prstoch pri SJS sa vysvetľuje viacerými faktormi, medzi ktoré patria opakované mikrotraumy, stenčenie kože, suchá koža, prítomnosť kalcifikácie. Predpokladá sa, že 8-12% vredov vzniká z kalcifikácie kože a podkožného tkaniva. Najdôležitejším mechanizmom je však dlhotrvajúca tkanivová ischémia spôsobená Raynaudovým fenoménom. Digitálne vredy sa líšia veľkosťou a hranicami, prítomnosťou obnažených tkanív (kosť, šľacha) a prítomnosťou kalcifikácie tkaniva. Vredy sa považujú za akútne do 3 mesiacov, chronické - viac ako 6 mesiacov. Klinické výsledky vredov závisia od mnohých faktorov. Zistilo sa, že asi 30 % pacientov so SJS a vredmi na prstoch má úbytok mäkkých tkanív a kostnej hmoty. Pri analýze komplikácií pacientov s vredmi počas 7-ročného sledovania sa zistilo, že gangréna bola diagnostikovaná u 11 % pacientov; pri neúčinnej liečbe, jej absencii a recidivujúcich ischemických záchvatoch sa následne u 100 % pacientov zaznamenal rozvoj gangrény. 12 % pacientov s vredmi na prstoch vyžaduje hospitalizáciu a operáciu.

stôl 1

Klinické asociácie digitálnych vredov u pacientov so SJS

Zvýšte riziko digitálnych vredov	Súvisiace s chorobou	Anamnéza digitálnych vredov
		Kĺbové kontraktúry
		Difúzne kožné lézie
		Skorý nástup ochorenia
		Trvanie Raynaudovho fenoménu a trvanie choroby
		Zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov
		Nedostatok alebo neskoré začatie vazodilatačnej liečby
	Zapojenie vnútorných orgánov	Postihnutie pľúc: intersticiálna choroba pľúc
		Poranenie pažeráka
		Zástava srdca
	Protilátky	Protilátky proti topoizomeráze (anti-Scl-70)
		Anticentromerické protilátky
		Anti-fibrilarínové protilátky
		Anti-endotelové protilátky
Konfliktné dôkazy o tvorbe digitálnych vredov	Iné	Fajčenie
		Pľúcna arteriálna hypertenzia
		Poschodie
Žiadna súvislosť s tvorbou vredov na prstoch		Renálna kríza sklerodermie

tabuľka 2

Sérologické a vaskulárne asociácie vredov na prstoch u pacientov so SJS

Sérologické markery	Zvýšenie asymetrického dimetylarginínu (ADMA)
	Zvýšenie hladiny angiopoetínu-2 a proteínu podobného angiopoetínu 3 (ANGPTL3)
	Zvýšenie rozpustného endoglínu
	Zníženie prekurzorov endotelových buniek
	Zvýšenie ET-1 a autoprotilátok proti ETA receptorom
	Zvýšený galektín-1 (spojený s poklesom vredov na prstoch)
	Zvýšená expresia génu pre interferón typu 1
	Zvýšenie priemerného objemu krvných doštičiek
	Zvýšenie pentraxínu-3 (PTX-3)
	Zvýšenie placentárneho rastového faktora (PIGF)
	Zvýšený acetylhydrolázový faktor aktivovaný krvnými doštičkami (spojený so zníženým výskytom vredov)
	Zvyšovanie rozpustného CD40 ligandu (sCD40L)
Cievne markery	Kapilaroskopia nechtového lôžka
	Zvýšená tuhosť obličkových ciev
	Lokálny pomer tepelnej hyperémie k maximálnemu zaťaženiu ≥1 (podľa laserovej Dopplerovej prietokovej merania)

Manažment pacientov s Raynaudovým fenoménom, vredmi na prstoch/nekrózou pri SJS zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgickú intervenciu (tabuľka 3). Používané nefarmakologické modality zahŕňajú vyhýbanie sa spúšťačom, ktoré vyvolávajú epizódy ischémie, vrátane chladného kontaktu, emočného stresu alebo liekov, ktoré podporujú vazokonstrikciu, vrátane β-adrenergných blokátorov, liekov proti migréne (ako je sumatriptán a ergotamín), antikoncepčných piluliek, niektoré chemoterapeutické činidlá (ako je cisplatina, vinblastín, cielené blokátory tyrozínkinázy atď.) a amfetamíny. Odvykanie od fajčenia je absolútne nevyhnutné, aby sa zabránilo ďalšiemu vaskulárnemu poškodeniu už aj tak zraniteľného ischemického tkaniva.

Tabuľka 3

Zoznam terapeutických zásahov pre Raynaudov fenomén a vredy/nekrózu na prstoch

Nefarmakologická liečba

Aby sa vzdali fajčenia

Vyhnite sa prechladnutiu, stresu, užívaniu vazokonstriktorov ako sú betablokátory a amfetamíny

Používanie ohrievačov rúk a nôh a ochranného odevu

Farmakologická liečba Raynaudovho fenoménu

Blokátory vápnikových kanálov

Blokátory angiotenzínových receptorov

α-adrenergné blokátory

Liečba vredov na prstoch

Inhibítory fosfodiesterázy

Analógy prostacyklínu

antagonisty ET receptora

Dusičnany

statíny

Lokálna liečba vredov

Hydratačný gél s vitamínom E

Topická/systémová antibiotická terapia so súčasnou infekcií

Adekvátna kontrola bolesti

Debridement, keď je to indikované

Chirurgická liečba Raynaudovho fenoménu a vredov na prstoch

Centrálna sympatektómia (endoskopická hrudná sympatektómia)

Digitálna sympatektómia

botulotoxín

Autológna transplantácia tuku

Chirurgická amputácia

Vazoaktívne terapie sú základom farmakologickej liečby vaskulárnych komplikácií SJS. E. Hachulla et al (2007) uviedli, že vazodilatačná liečba signifikantne oddialila rozvoj vredov na prstoch (pomer rizika (RR) 0,17, 95 % interval spoľahlivosti (CI) 0,09–0,32). Dávky vazodilatačných liekov najčastejšie používaných v terapii Raynaudovho fenoménu a jeho komplikácií sú uvedené v tabuľke. 4.

Blokátory kalciových kanálov boli málo študované pri liečbe/prevencii vredov na prstoch, hoci mnohí lekári používajú blokátory kalciových kanálov (najčastejšie nifedipín) pri liečbe závažného Raynaudovho fenoménu. Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávala perorálny nifedipín (30 mg denne počas 4 týždňov, po ktorých nasledovalo 60 mg denne počas 12 týždňov) a intravenózny iloprost na liečbu pacientov s ťažkým Raynaudovým fenoménom. Zároveň sa po 16 týždňoch liečby nifedipínom znížil priemerný počet vredov na prstoch zo 4,3 na 1,4. S použitím iloprostu sa počet digitálnych lézií znížil z 3,5 na 0,6. Zvýšenie teploty rúk a zlepšenie mikrocirkulácie boli zaznamenané len pri použití iloprostu.

Tabuľka 4

Dávky vazodilatačných liekov pri liečbe Raynaudovho fenoménu a vredov na prstoch

Drogová trieda	Droga	Zvyčajné dávkovanie liekov
Blokátory vápnikových kanálov	Nifedipín (pomalé uvoľňovanie)	10 mg dvakrát denne → 40 mg dvakrát denne
	amlodipín	5 mg jedenkrát denne → 10 mg jedenkrát denne
	Diltiazem	60 mg dvakrát denne → 120 mg dvakrát denne
Blokátory receptory angiotenzínu I	losartan	25 mg jedenkrát denne → 100 mg jedenkrát denne
α-adrenergné blokátory	Prazosin	0,5 mg dvakrát denne → 2 mg dvakrát denne
Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu	Lizinopril	5 mg jedenkrát denne → 20 mg jedenkrát denne
Inhibítory PDE-5*	sildenafil	20/25 mg 3-krát denne → 50 mg 3-krát denne
	tadalafil	10 mg každý druhý deň → 20 mg jedenkrát denne

Hoci existuje silné terapeutické zdôvodnenie úlohy inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri SSc a vaskulárnych komplikáciách ako činidlá na prestavbu ciev (ako sa používa u pacientov s ochorením koronárnych artérií), v súčasnosti nie je dostatok dôkazov na podporu účinnosti tejto intervencie. V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 210 pacientov s obmedzeným SSc alebo autoimunitným Raynaudovým fenoménom (so špecifickými autoprotilátkami proti sklerodermii), 3-ročná liečba chinaprilom nebola spojená s významným znížením počtu nových vredov na prstoch ( RR -0,08; 95 % CI 0,23–0,06).

Dôležitým a perspektívnym smerom je použitie inhibítorov PDE-5. Inhibítory PDE-5 inhibujú degradáciu (a teda zvyšujú biologickú dostupnosť) cyklického guanozínmonofosfátu (GMP), po ktorej nasleduje klinicky významná vazodilatácia. V metaanalýze účinnosti liečby digitálnych vredov, ktorá zahŕňala 31 randomizovaných kontrolovaných štúdií, bolo použitie inhibítorov PDE-5 (na základe troch zahrnutých RCT s celkovým počtom 85 pacientov) spojené s hojením vredov a zlepšením stavu pacientov. stave. Autori však poznamenali, že štúdie boli nedostatočné na identifikáciu významného prínosu inhibítorov PDE-5.

V nedávnej multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 84 pacientov bola liečba sildenafilom počas 12 týždňov spojená s významným znížením počtu nových vredov na prstoch (0,86 oproti 1,51). Doba hojenia týchto vredov (primárny koncový ukazovateľ štúdie) sa však neznížila. Tri komerčne dostupné inhibítory PDE-5 zahŕňajú sildenafil, vardenafil a tadalafil. Sildenafil a vardenafil majú kratší polčas asi 4 hodiny, zatiaľ čo tadalafil má oveľa dlhší polčas, 18 hodín.

Prostanoidy sú silné vazodilatátory a tiež inhibujú agregáciu krvných doštičiek a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Iloprost, schválený v Európe na liečbu vredov na prstoch súvisiacich so SSc, je chemicky stabilný analóg prostacyklínu s duálnym vazodilatačným a krvným doštičkovým účinkom. Iloprost je syntetický analóg prostacyklínu, spôsobuje potlačenie agregácie a aktivácie krvných doštičiek, dilatáciu arteriol a venúl, zvyšuje hustotu kapilár a znižuje zvýšenú vaskulárnu permeabilitu spôsobenú mediátormi, ako sú serotonín a histamín v mikrocirkulačnom systéme. Aktivuje endogénnu fibrinolýzu, poskytuje protizápalový účinok, inhibuje adhéziu a migráciu leukocytov po poškodení endotelu, ako aj akumuláciu leukocytov v ischemických tkanivách.

Pri intravenóznom podávaní prostanoidov je vo všeobecnosti dosť vysoký výskyt vedľajších účinkov a slabá tolerancia lieku, vrátane systémovej hypotenzie, závratov, návalov horúčavy, gastrointestinálnych porúch, bolesti čeľuste a myalgie.

Intravenózna liečba prostanoidmi sa má zvážiť pri refraktérnom priebehu Raynaudovho fenoménu, najmä u pacientov s generalizovanou SJS a najmä v chladnom období. Najčastejšie používaný intravenózny iloprost (3-5 dní liečby rýchlosťou 0,5±2 ng/kg/min počas 6-8 hodín) a epoprostenol. Ak sa počas infúzie lieku vyskytnú vedľajšie účinky, odporúča sa spomaliť rýchlosť podávania lieku.

Uvádza sa tiež, že intravenózna liečba prostanoidmi zlepšuje hojenie vredov na prstoch a znižuje počet nových. V dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných štúdiách bola intravenózna liečba prostanoidmi (iloprost 0,5 – 2,0 ng/kg/min počas 6 hodín počas 5 po sebe nasledujúcich dní) spojená s výrazne väčším hojením vredov na prstoch ako pri placebe.

Druhá z týchto štúdií zahŕňala 126 pacientov, ktorí dokončili priebeh infúzií. Po 3 týždňoch liečby malo 14,6 % pacientov liečených iloprostom ≥ 50 % vyliečených vredov na prstoch. Priemerný týždenný počet Raynaudových záchvatov sa znížil o 39,1 % pri iloproste ao 22,2 % pri placebe (p=0,005). Okrem toho bol v priemere podiel zlepšenia v globálnom Raynaudovom skóre závažnosti počas celého 9-týždňového sledovania väčší u pacientov liečených iloprostom (34,8 %) ako u pacientov liečených placebom (19,7 %) (p = 0,011 ). Vedľajšie účinky boli veľmi časté, pričom 92 % pacientov liečených iloprostom zaznamenalo jeden alebo viacero vedľajších účinkov súvisiacich s prostanoidmi (hoci 57 % pacientov s placebom tiež hlásilo vedľajšie účinky).

V závažných prípadoch vaskulopatie, opakujúcich sa nehojacich sa vredov by pacienti mali dostávať opakované kúry prostanoidov; v klinicky uviaznutých situáciách sa má zvážiť nepretržitá alebo predĺžená intravenózna liečba.

Treba poznamenať, že perorálne prostanoidné prípravky (iloprost, ako aj nové lieky - beraprost, cizaprost, treprostinil) nepreukázali žiadne zlepšenie hojenia vredov na prstoch.

Ďalší analóg prostaglandínu, alprostadil, podávaný intravenózne počas 5 po sebe nasledujúcich dní, sa tiež použil u pacientov s vzdorovitým Raynaudovým fenoménom.

Prazosín ako antagonista α1-adrenergných receptorov v dvoch randomizovaných štúdiách preukázal zlepšenie priebehu Raynaudovho fenoménu. Bolo hlásené, že dávka 1 mg 3-krát denne zlepšila priebeh a prognózu Raynaudovho fenoménu v porovnaní s placebom a bola hlásená ako tolerovaná s menším počtom vedľajších účinkov v porovnaní s vyššími dávkami. Žiaľ, nie je dostatok publikovaných údajov o jeho účinku na digitálnu ulceráciu.

Miestne nitráty sa používali na zlepšenie lokálneho prekrvenia, ale vzhľadom na pomerne zložitú aplikáciu medzi interdigitálnymi priestormi a potenciálne vedľajšie účinky v dôsledku variabilnej systémovej absorpcie je dnes menej nadšenia pre ich pravidelné používanie. M.E. Anderson a kol. (2002) skúmali vplyv lokálnej aplikácie glyceroltrinitrátového gélu na prietok krvi meraný skenovacím laserovým Dopplerovým zobrazovaním u pacientov s primárnym a sekundárnym Raynaudovým fenoménom spojeným s lokalizovanou sklerodermiou. Po 1-minútovej aplikácii 2% glyceroltrinitrátového gélu došlo k štatisticky významnému zlepšeniu prietoku krvi v porovnaní s prstami s placebom gélom (p=0,004). Pri lokálnej aplikácii lieku u tejto malej skupiny pacientov neboli zaznamenané žiadne systémové vedľajšie účinky, čo z neho môže urobiť životaschopnú možnosť pre pacientov, ktorí netolerujú perorálne vazodilatanciá.

Dve ďalšie randomizované kontrolované štúdie skúmali relatívne nový lokálny nitroglycerín MQX-503 na liečbu pacientov s Raynaudovým fenoménom. Prvá štúdia preukázala zlepšenie Raynaudovho fenoménu v porovnaní so skupinou s placebom, ale nepreukázala žiadny štatistický rozdiel vo frekvencii alebo trvaní záchvatov Raynaudovho fenoménu. Druhá štúdia preukázala zlepšenie prietoku krvi merané laserovým dopplerom, avšak nedošlo k žiadnym zmenám v skóre bolesti ani k zmenám teploty kože.

ET-1 je nielen silný vazokonstriktor, ale má aj výrazný proliferatívny účinok na bunky hladkého svalstva a fibroblasty, pričom pôsobí cez dva receptory (typ A - ETA a typ B - ETB). Vo všeobecnosti ETA a ETB nachádzajúce sa na bunkách hladkého svalstva podporujú vazokonstrikciu a hyperpláziu, zatiaľ čo ETB, ktorý sa nachádza aj na endotelových bunkách, podporuje vazodilatáciu.

Bosentan je duálny antagonista receptora ET-1 licencovaný v Európe na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie a prevenciu recidivujúcich vredov na prstoch. Dve veľké, multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované kontrolované štúdie preukázali, že liečba bosentanom významne znížila počet nových vredov. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii účinku bosentanu na hojenie a prevenciu ischemických vredov na prstoch u pacientov so SSc, ktorá zahŕňala 188 pacientov so SSc, bosentan (62,5 mg dvakrát denne počas 4 týždňov a 125 mg dvakrát denne) bol podávaný počas 24 týždňov dní) bol spojený s 30 % znížením počtu nových vredov na prstoch. Bosentan bol schválený v Európe na prevenciu vredov na prstoch pri sklerodermii, ale FDA ho po dôkladnom preskúmaní neschválil. Bosentan môže byť dôležitou liečbou vzhľadom na jeho perorálne podávanie a potenciálne jedinečnú schopnosť zabrániť vzniku nových vredov na prstoch.

U pacientov s nevyliečiteľnými refraktérnymi vredmi na prstoch, ktorí nereagujú na liečbu inhibítormi PDE-5 a intravenózne infúzie prostanoidov, môžu byť antagonisty receptora ET-1 obzvlášť prospešné.

Doposiaľ boli v Európe na liečbu pacientov s arteriálnou pľúcnou hypertenziou v Európe schválené dva nové antagonisty ET-1 receptora, macitentan a ambrisentan, ktoré sa skúmajú pri liečbe pacientov s vredmi na prstoch pri SJS.

Kalcifikácia tkanív obklopujúcich vred môže vyžadovať chirurgický debridement, ak iné opatrenia na zahojenie vredu zlyhali. Digitálna (palmárna) sympatektómia môže byť významným prínosom pre pacientov, ktorí nereagovali na konzervatívne terapie. Absolútnym obmedzením je, že táto technika sa vykonáva v samostatných špecializovaných chirurgických centrách.

Digitálne vredy (na rukách a nohách) sú závažným prejavom vaskulopatie SJS. Zvyčajne sa vyskytujú na končekoch prstov alebo na extenzorových plochách rúk nad malými kĺbmi alebo v oblastiach kalcifikácie na prstoch. Polovica pacientov s vredmi na prstoch zvyčajne udáva predchádzajúcu anamnézu vredov, takže vredy na prstoch majú zvyčajne opakujúci sa priebeh. Sú spojené s výraznou bolesťou a invaliditou, čo negatívne ovplyvňuje kvalitu života a schopnosť vykonávať normálnu prácu. Zistilo sa, že fajčiari majú trikrát vyššie riziko vzniku digitálnej vaskulopatie ako nefajčiari; častejšie vyžadujú intravenózne vazodilatanciá, debridement a amputáciu. Digitálne vredy sú vystavené vysokému riziku infekcie, najčastejšie Staphylococcus aureus, ktorá môže prejsť do osteomyelitídy. Preto je prioritou včasná detekcia vredov v počiatočnom štádiu ochorenia, aby sa zabránilo vredu zväčšiť sa a infikovať sa.

V prípade vredu je indikovaná optimalizácia vazodilatačnej liečby alebo pridanie intravenóznej prostanoidnej liečby. Výber liečby závisí od závažnosti vredu. Pri možnom ambulantnom manažmente pacienta sa kombinuje perorálna vazodilatačná liečba: zvyšuje sa dávka alebo sa pridáva alternatívny liek. V závažných a rezistentných prípadoch je predpísaná terapia prostanoidmi.

Na obr. Obrázky 2 a 3 sú upravené odporúčania britskej študijnej skupiny Scleroderma Study Group na liečbu pacientov s Raynaudovým fenoménom a ulceráciou na prstoch. Predstavujú postupný prístup k zvyšovaniu terapie na základe úspechu alebo neúspechu predchádzajúcej terapie na základe najlepšej klinickej praxe.

Manažment pacientov s Raynaudovým syndrómom v reálnej klinickej praxi v súlade s odporúčaniami British Study Group on Scleroderma (nami upravené podľa: Herrick A.L. (2016) a Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ) . ACE - enzým zabraňujúci angiotenzínu; CCB - blokátory vápnikových kanálov; ARB - blokátory receptorov angiotenzínu; in / in - intravenózne; SSRI - inhibítory spätného vychytávania serotonínu

Manažment pacientov s vredmi na prstoch v súlade s odporúčaniami British Study Group on Scleroderma (nami upravené podľa: Herrick A.L. (2016) a Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015)). in / in - intravenózne

Vaskulopatia spojená so SJS (Raynaudov fenomén, digitálna ulcerácia a kritická ischémia) je vážny a naliehavý problém, ktorý výrazne zhoršuje priebeh SJS. Prioritou preto zostáva hľadanie a vývoj dobre tolerovaných, nenákladných a cenovo dostupných terapeutických možností liečby Raynaudovho fenoménu a jeho komplikácií v podobe vredov na prstoch. Využitie navrhovaného mnohostranného terapeutického prístupu na optimalizáciu manažmentu pacientov s Raynaudovým fenoménom a digitálnymi ulceráciami umožní adekvátne manažovať takýchto pacientov a predchádzať vzniku nových lézií, aby sa pacientom zabezpečila slušná kvalita života.

Zoznam použitej literatúry

• 1. Alekperov R.T.(2014) Raynaudov syndróm ako multidisciplinárny problém. Almanach klinickej medicíny, 35: 94–100.
• 2. Volkov A.V., Yudkina N.N.(2013) Intravenózny iloprost v komplexnej terapii vaskulárnych porúch u pacientov so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva. Moderné Rheumatol., 2: 70-74.
• 3. Shilová L.M.(2016) Diagnostika a liečba sklerodermických vaskulopatií: moderný pohľad na problém. Lieky. Vestn., 3(63): 6–10.
• 4. Abraham S., Steen V.(2015) Optimálna liečba vredov na prstoch pri systémovej skleróze. Ther Clin Risk Management, 11: 939-947.
• 5. Anderson M.E., Moore T.L., Hollis S. a kol.(2002) Digitálna vaskulárna odpoveď na lokálny glyceryltrinitrát, meraná laserovým Dopplerovým zobrazovaním, pri primárnom Raynaudovom fenoméne a systémovej skleróze. Reumatológia, 41 (3): 324–328.
• 6. Asano Y., Bujor A.M., Trojanowska M.(2010) Vplyv nedostatku Fli1 na patogenézu systémovej sklerózy. J. Dermatol. Sci., 59(3): 152-163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. a kol.(2015) Autoprotilátky proti receptoru endotelínu 1 typu A sú silnými prediktormi digitálnych vredov pri systémovej skleróze. J. Rheumatol., 42: 1801-1807.
• 8. Beltrán E., Pérez Garcia C., Blanch J. a kol.(2005) Liečba ťažkého Raynaudovho fenoménu pri kolagénových ochoreniach alprostadilom IV. Ann. Rheum. Dis., 64 (Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. a kol.(2014) Vzor digitálnej tepelnej hyperémie je spojený s nástupom digitálnych ulcerácií pri systémovej skleróze počas 3 rokov sledovania. microvasc. Res., 94: 119-122.
• 10. Blok J.A., Sequeira W.(2001) Raynaudov fenomén. Lancet, 357(9273): 2042–2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A.(2011) Manažment Raynaudovho fenoménu a digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Kĺbová kostná chrbtica, 78(4): 341–346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. a kol.(2015) Cievne biomarkery a korelácia s periférnou vaskulopatiou pri systémovej skleróze. Autoimmunity Rev., 14: 314-322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. a kol.(2009) MQX-503, nová formulácia nitroglycerínu, zlepšuje závažnosť Raynaudovho fenoménu: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Arthritis Rheum., 60: 870-877.
• 14. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O. a kol.(2016) Videokapillaroskopické a iné klinické rizikové faktory digitálnych vredov pri systémovej skleróze: multicentrická, prospektívna kohortová štúdia. Arthritis Rheumatol., 68(10): 2527-2539.
• 15 Flavahan N.A.(2015) Vaskulárny mechanistický prístup k pochopeniu Raynaudovho fenoménu. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 146-158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. a kol.(2012) Sklerodermia digitálne vredy komplikované infekciou fekálnymi patogénmi. Arthritis Care Res., 64: 295-297.
• 17. Gliddon A.E., Dore C.J., Black C.M. a kol.(2007) Prevencia vaskulárneho poškodenia pri sklerodermii a autoimunitnom Raynaudovom fenoméne: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu chinaprilu. Arthritis Rheum., 56 (11): 3837-3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. a kol.(2007) Prirodzená história ischemických digitálnych vredov pri systémovej skleróze: retrospektívna longitudinálna štúdia s jedným centrom. J. Rheumatol., 34: 2423-2430.
• 19. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P. a kol.(2016) Účinnosť sildenafilu na hojenie ischemických vredov na prstoch pri systémovej skleróze: placebom kontrolovaná štúdia SEDUCE. Ann. Rheum. Dis., 75 (6): 1009-1015.
• 20. Harrison B.J., Silman A.J., Hider S.L., Herrick A.L.(2002) Fajčenie cigariet ako významný rizikový faktor digitálneho vaskulárneho ochorenia u pacientov so systémovou sklerózou. Arthritis Rheum., 46: 3312-3316.
• 21. Herrick A.L.(2013) Manažment Raynaudovho fenoménu a digitálnej ischémie. Curr. Rheumatol. Rep., 15(1): 303-308.
• 22. Herrick A.L.(2016) Nedávne pokroky v patogenéze a manažmente Raynaudovho fenoménu a digitálnych vredov. Curr. Opin Rheumatol., 28 (6): 577-585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L.(2017) Digitálne vredy pri systémovej skleróze. Reumatológia (Oxford), 56 (1): 14–25.
• 24. Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. a kol.(2015) Consensus best practice path of the UK Scleroderma Study Group: digitálna vaskulopatia pri systémovej skleróze. Reumatológia, 54: 2015–2024 .
• 25. Hummers L.K., Dugowson C.E., Dechow F. a kol.(2013) Multicentrická, zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná laboratórna štúdia MQX-503, novej lokálnej gélovej formulácie nitroglycerínu, u pacientov s Raynaudovým fenoménom. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962-1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. a kol.(2016) The Predict Study: nízke riziko rozvoja digitálnych vredov u pacientov so systémovou sklerózou so zvyšujúcim sa trvaním ochorenia a nedostatkom protilátok proti topoizomeráze-1. Br. J. Dermatol., 174: 1384-1387.
• 27. Korn J.H., Mayes M., Matucci Cerinic M. a kol.(2004) Digitálne vredy pri systémovej skleróze: prevencia liečbou bosentanom, perorálnym antagonistom endotelínového receptora. Arthritis Rheum., 50(12): 3985-3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton C.P., Furst D.E. a kol.(2011) Liečba vredov na prstoch súvisiacich so systémovou sklerózou bosentanom: výsledky z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie RAPIDS-2. Ann. Rheum Dis., 70 (1): 32-38.
• 29. Meier F.M., Frommer K.W., Dinser R. a kol.(2012) Aktualizácia profilu kohorty EUSTAR: analýza databázy EULAR Scleroderma Trials and Research. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355-1360.
• 30. Mihai C., Landewé R., van der Heijde D. a kol.(2016) Digitálne vredy predpovedajú horší priebeh ochorenia u pacientov so systémovou sklerózou. Ann Rheum Dis., 75(4): 681–686.
• 31. Nitsche A.(2012) Raynaud, digitálne vredy a kalcinóza pri sklerodermii. Reumatol. Clin., 8(5): 270-277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. a kol.(1989) Porovnanie intravenóznych infúzií iloprostu a perorálneho nifedipínu pri liečbe Raynaudovho fenoménu u pacientov so systémovou sklerózou: dvojito zaslepená randomizovaná štúdia. BMJ, 298(6673): 561–564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. a kol.(2015) Krátkodobé sledovanie digitálnych vredov kontrastnou analýzou laserových škvŕn u pacientov so systémovou sklerózou. Microvasc Res., 101: 82-85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A.(1985) Prazosín liečba Raynaudovho fenoménu: dvojito zaslepená jednoduchá krížová štúdia. J. Rheumatol., 12(1):94.
• 35. Saigusa R., Asano Y., Taniguchi R. a kol.(2015) Možný príspevok endotelovej downregulácie CCN1 v dôsledku nedostatku Fli1 k rozvoju digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Exp. Dermatol., 24: 127-132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C.(2015) Systematický prehľad prediktívnych rizikových faktorov digitálnych vredov u pacientov so systémovou sklerózou riadený PRISMA. Autoimmunity Rev., 14:140–152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. a kol.(2015) Endoteliálna dysfunkcia a vzor videokapilaroskopie nechtovej riasy ako prediktory digitálnych vredov pri systémovej skleróze: kohortová štúdia a prehľad literatúry. POLIKLINIKA. Rev. Allerg. Immunol., 49: 240-252.
• 38. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M.(2009) Digitálne vredy: zjavné vaskulárne ochorenie pri systémovej skleróze. Reumatológia (Oxford), 4 (Suppl. 3): 19–24.
• 39. Tiev K.P., Diot E., Clerson P. a kol.(2009) Klinické znaky pacientov so sklerodermiou s predchádzajúcimi alebo súčasnými ischemickými digitálnymi vredmi alebo bez nich: post-hoc analýza celoštátnej multicentrickej kohorty (ItinerAIR-Sclerodermie). J. Rheumatol., 36: 1470-1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J.(2013) Metaanalýza hojenia a prevencie digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Arthritis Care Res (Hoboken), 65 (9): 1460–1471.
• 41. Wigley F.M.(2002) Klinická prax. Raynaudov fenomén. N. Engl. J. Med., 347: 1001-1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. a kol.(1992) Intravenózna iloprostová liečba Raynaudovho fenoménu a ischemických vredov sekundárnych k systémovej skleróze. J. Rheumatol., 19(9): 1407-1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. a kol.(1994) Intravenózna infúzia iloprostu u pacientov s Raynaudovým fenoménom sekundárnym k systémovej skleróze. Multicentrická, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia. Ann. Stážista. Med., 120 (3): 199-206.
• 44. Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y. a kol.(2016) Výskyt a prediktory kožných prejavov počas skorého priebehu systémovej sklerózy: 10-ročná longitudinálna štúdia z databázy EUSTAR. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285-1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. a kol.(1986) Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia prazosínu pri Raynaudovom fenoméne. Clin. Pharmacol. Ther., 40(2): 219.

RAYNAUD A FENOMÉN DIGITÁLNEHO VIDENIA PRI SYSTÉMOVEJ SKLERODERMII: NUTRIČNÁ PATOFYZIOLÓGIA A MANAŽMENT V MODERNOM ŠTÁDIU

I.Yu Golovach, T.M. Chipko, N.M. Korbut

Zhrnutie.V tomto článku sa pozrite na mechanizmy rozvoja vaskulopatie (Raynaudov fenomén a digitálne žily), spojenej so systémovou sklerodermiou. Popisujú sa klinické, kapilárne a imunologické prediktory rozvoja a závažnej progresie vaskulopatie. Infekcia nohy, srdca a stravokhod, trivalia Raynaudovho fenoménu, difúzne poranenie kože, skorý nástup ochorenia, vysoká aktivita, neskorý začiatok vazodilatačnej terapie - potenciálne faktory rozvoja a progresie digitálnych žíl. Prítomnosť protilátok proti topoizomeráze (anti-Scl-70), abnormálny vzor kapilaroskopie, zvýšené hladiny endotelínu-1 a nízke hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) ako sérologické markery závažnej vaskulopatie. Článok predstavuje moderný prístup k vyzdvihnutiu Raynaudovho fenoménu a digitálnych znakov, ako aj algoritmus pre triviálny manažment pacientov. Manažment pacientov s Raynaudovým fenoménom a digitálnymi znakmi zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgické zákroky. Vazoaktívne metódy terapie sú ústredné vo farmakologickej liečbe pacientov s juvenilnými léziami systémovej sklerodermie.

Kľúčové slová:systémová sklerodermia, vaskulopatia, Raynaudov fenomén, digitálne znaky, patogenéza, prediktory, lucidita.

RAYNAUDOV FENOMÉN A DIGITÁLNE VREDY PRI SYSTÉMOVEJ SKLERÓZE: PATOFYZIOLOGICKÉ OTÁZKY A MANAŽMENT V SÚČASNOM ŠTÁDIU

I.Yu Golovach, T.M. Chipko, N.N. Korbut

zhrnutie. Článok prezentuje moderné pohľady na mechanizmy rozvoja vaskulopatie (Raynaudov fenomén a vredy na prstoch) spojenej so systémovou sklerózou. Popisujú sa klinické, kapilaroskopické a imunologické prediktory rozvoja a ťažkého priebehu vaskulopatií. Lézie pľúc, srdca a pažeráka, dlhý priebeh Raynaudovho fenoménu, difúzne kožné lézie, skorý nástup ochorenia, vysoká aktivita, neskorý nástup vazodilatačnej liečby sú potenciálnymi faktormi rozvoja a progresie vredov na prstoch. Prítomnosť protilátok proti topoizomeráze (anti-Scl-70), abnormálny obraz nechtovej kapilaroskopie, zvýšenie hladín endotelínu-1 a nízka hladina vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) sú sérologickými markermi závažnej vaskulopatie. Článok predstavuje moderné prístupy k liečbe fenoménu Raynaud a digitálnych vredov, ako aj algoritmus pre dlhodobý manažment pacienta. Manažment pacientov s Reynaudovým fenoménom, digitálnymi vredmi zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgickú intervenciu. Vazoaktívne metódy terapie sú ústredným prvkom farmakologickej liečby vaskulárnych komplikácií systémovej sklerózy.

Kľúčové slová: systémová skleróza, vaskulopatia, Raynaud 's fenomén, digitálne vredy, patogenéza, prediktory, liečba

Korešpondenčná adresa:
Golovach Irina Yurievna
03680, Kyjev, ul. Akademik Zabolotny, 21
Klinická nemocnica "Feofaniya"
Email: [e-mail chránený]

Systémová sklerodermia alebo progresívna systémová skleróza patrí do skupiny autoimunitných systémových zápalových ochorení spojivového tkaniva. Vyznačuje sa stupňovitým priebehom a veľkým polymorfizmom klinických prejavov spojených s charakteristickou léziou kože, niektorých vnútorných orgánov a pohybového aparátu.

Tieto lézie sú založené na rozšírenej kaskádovej poruche mikrocirkulácie, zápale a generalizovanej fibróze. Stredná dĺžka života pri systémovej sklerodermii závisí od charakteru priebehu, štádia a prevládajúceho poškodenia orgánov a telesných systémov.

Vekom podmienená morbidita a prežívanie pacientov

V súlade s priemernými štatistickými údajmi je primárny výskyt za 1 rok na 1 000 000 obyvateľov od 2,7 do 12 prípadov a celková prevalencia tejto patológie je od 30 do 450 prípadov za 1 rok na 1 000 000 obyvateľov. Vývoj choroby je možný v rôznych vekových skupinách vrátane mladých ľudí (juvenilná sklerodermia).

Jeho začiatok je však najčastejšie zaznamenaný medzi 30. a 50. rokom života, hoci podrobná štúdia počiatočných príznakov sa často odhalí v skoršom veku. Ochorenie postihuje ženy (podľa rôznych zdrojov) 3-7 krát častejšie ako mužov. Menší rodový rozdiel je zaznamenaný v štatistike výskytu medzi deťmi a medzi dospelými, ktorých vek je nad 45 rokov.

Retrospektívne údaje zo štúdií prežitia pacientov (koľko žije) v závislosti od variantov priebehu ochorenia a jeho prirodzeného vývoja ukazujú tieto rozdiely:

• v akútnom, rýchlo progresívnom priebehu s prevahou tkanivovej fibrózy a počiatočnými príznakmi vo forme kožných lézií, dĺžka života nepresahuje 5 rokov, zatiaľ čo prežitie je len 4%;
• pri subakútnom, stredne progresívnom priebehu dominuje poškodenie imunitného systému s iniciálnymi príznakmi v podobe kĺbového syndrómu; očakávaná dĺžka života môže byť až 15 rokov, pričom prežitie v prvých 5 rokoch je 75 %, 10 rokov je asi 61 %, 15 rokov je v priemere 50 %;
• v chronickom, pomaly progresívnom priebehu prevažuje vaskulárna patológia s počiatočnými príznakmi vo forme Raynaudovho syndrómu; prežitie v prvých 5 rokoch choroby - v priemere 93%, 10 rokov - asi 87% a 15 rokov - 85%.

Etiológia a patogenéza ochorenia

Dôvody rozvoja systémovej sklerodermie nie sú dobre známe. V súčasnosti sa považuje za multifaktoriálne ochorenie spôsobené:

1. Genetická predispozícia, ktorej jednotlivé mechanizmy sú už rozlúštené. Bola identifikovaná asociácia ochorenia s niektorými antigénmi tkanivovej kompatibility, vzťah klinických prejavov so špecifickými autoprotilátkami atď.. Predtým sa genetická predispozícia argumentovala prítomnosťou prípadov systémovej sklerodermie alebo inej, jej blízkej, patológie alebo poruchy imunity u rodinných príslušníkov alebo príbuzných.

2. Expozícia vírusom, medzi ktorými je hlavný vplyv cytomegalovírusu a retrovírusov. Pozornosť sa venuje aj štúdiu úlohy aktivovanej latentnej (latentnej) vírusovej infekcie, fenoménu molekulárnej mimikry atď. komplexov, ako aj pri reprodukcii bunkových toxických T-lymfocytov. Ničia bunky tela, v ktorých sa vírusy nachádzajú.

3. Vplyv exogénnych a endogénnych rizikových faktorov. Osobitný význam sa pripisuje:

• hypotermia a časté a dlhodobé vystavenie slnečnému žiareniu;
• vibrácie;
• priemyselný kremíkový prach;
• chemické činidlá priemyselného a domáceho pôvodu - výpary zo spracovania ropných produktov, vinylchlorid, pesticídy, organické rozpúšťadlá;
• určité potravinové produkty obsahujúce repkový olej a potravinové doplnky s L-tryptofánom;
• implantáty a určité lekárske prípravky, napríklad bleomycín (antineoplastické antibiotikum), vakcíny;
• neuroendokrinné poruchy, časté stresové stavy, sklon k cievnym spastickým reakciám.

Schematické znázornenie komplexného mechanizmu vývoja ochorenia

Charakteristickým znakom systémovej sklerodermie je nadmerná produkcia kolagénového proteínu fibroblastmi. Normálne to prispieva k obnove poškodeného spojivového tkaniva a vedie k jeho nahradeniu jazvou (skleróza, fibróza).

Pri autoimunitných ochoreniach spojivového tkaniva sa fyziologické zmeny za normálnych podmienok nadmerne zintenzívňujú a získavajú patologické formy. V dôsledku tohto porušenia je normálne spojivové tkanivo nahradené tkanivom jazvy, dochádza k zhrubnutiu kože a zmenám v kĺboch ​​a orgánoch. Všeobecná schéma vývoja tohto procesu je nasledovná.

Vírusy a rizikové faktory na pozadí genetickej predispozície ovplyvňujú:

1. Štruktúry spojivového tkaniva, čo vedie k defektu bunkových membrán a zvýšenej funkcii fibroblastov. Výsledkom je nadmerná tvorba kolagénu, fibrokinetínu (veľký glykoproteín medzibunkovej hmoty), proteoglykánov a glykozaminoglykánov, čo sú komplexné proteíny, medzi ktoré patria imunoglobulíny (protilátky), väčšina proteínových hormónov, interferón atď.
2. Mikrovaskulatúra, ktorá vedie k poškodeniu endotelu (epitelu vnútornej steny krvných ciev). To následne vedie k proliferácii myofibroblastov (bunky podobné fibroblastom a bunkám hladkého svalstva), sedimentácii krvných doštičiek v malých cievach a ich adhézii (lepeniu) na cievne steny, k ukladaniu fibrínových filamentov. na vnútornej membráne malých ciev, edém a zhoršená priepustnosť druhých.
3. Imunitný systém tela, čo vedie k nerovnováhe T- a B-lymfocytov podieľajúcich sa na tvorbe imunitnej odpovede, v dôsledku čoho je narušená funkcia prvých a aktivujú sa druhé.

Všetky tieto faktory zase spôsobujú ďalší vývoj nasledujúcich porúch:

• Nadmerná tvorba kolagénových vlákien s následnou progresívnou generalizovanou fibrózou v derme, muskuloskeletálnom systéme a vnútorných orgánoch. Fibróza je nadmerný rast spojivového tkaniva.
• Nadmerná tvorba kolagénových bielkovín v stenách malých ciev, zhrubnutie bazálnych membrán v nich a cievna fibróza, zvýšená zrážanlivosť krvi a trombóza v malých cievach, zúženie ich priesvitu. To všetko vedie k poškodeniu malých ciev s rozvojom cievnych kŕčov typu Raynaudovho syndrómu a porušením štruktúry a funkcie vnútorných orgánov.
• Nárast tvorby cytokínov (špecifických peptidových informačných molekúl), imunitných komplexov a autoprotilátok, čo vedie aj k zápalu vnútornej výstelky malých ciev (vaskulitída) a tým aj k poškodeniu vnútorných orgánov.

Hlavné články patogenetického reťazca sú teda:

• porušenie mechanizmov bunkových a humorálnych typov imunity;
• poškodenie malých ciev s deštrukciou a dysfunkciou endotelu cievnej steny, so zhrubnutím jej vnútornej membrány a mikrotrombózou, so zúžením lúmenu krvného mikrocirkulačného lôžka a porušením samotnej mikrocirkulácie;
• porušenie procesov tvorby kolagénových proteínov so zvýšenou tvorbou hladkých svalových vlákien a kolagénu, čo sa prejavuje vláknitou reštrukturalizáciou spojivového tkaniva orgánov a systémov s porušením ich funkcie.

Klasifikácia systémovej sklerodermie a stručný popis jednotlivých foriem

Pri formulovaní diagnózy sú znaky systémovej sklerodermie špecifikované v súlade s takými charakteristikami, ako je klinická forma ochorenia, variant jej priebehu a štádium vývoja patológie.

Rozlišujú sa nasledujúce klinické formy

difúzne

Vyvíja sa náhle a po 3-6 mesiacoch sa prejavuje množstvom syndrómov. Do 1 roka je rozsiahla, generalizovaná lézia kože horných a dolných končatín, tváre, trupu. V rovnakom čase alebo o niečo neskôr sa vyvinie Raynaudov syndróm. Poškodenie tkanív pľúc, obličiek, gastrointestinálneho traktu a srdcového svalu sa vyskytuje skoro. Pri videokapilaroskopii nechtového lôžka je určená výrazná desolácia (redukcia) malých ciev s tvorbou avaskulárnych oblastí (avaskulárnych zón) nechtového lôžka. Krvné testy odhalia protilátky proti enzýmu (topoizomeráze 1), ktorý ovplyvňuje kontinuitu bunkovej molekuly DNA.

Obmedzené

Je charakterizovaná menej častými induračnými kožnými zmenami, neskorším a pomalším rozvojom patológie, dlhým obdobím iba Raynaudovho syndrómu, neskorým rozvojom hypertenzie v pľúcnici, ohraničením kožných lézií na tvári, rukách a nohách, neskorým vývojom kože. kalcifikácia, telangiektázie a lézie tráviaceho traktu . Pri vykonávaní kapilaroskopie sa určujú rozšírené malé cievy bez prítomnosti výrazných avaskulárnych zón. Pri testoch venóznej krvi sa zisťujú špecifické anticentromérne (antinukleárne) autoprotilátky proti rôznym zložkám bunkového jadra.

kríž

Charakteristická pre túto formu je kombinácia symptómov systémovej sklerodermie s príznakmi jednej alebo viacerých ďalších systémových patológií spojivového tkaniva - s reumatoidnou artritídou, so systémovým lupus erythematosus, s dermatomyozitídou alebo polymyozitídou atď.

Sklerodermia bez sklerodermie

Alebo viscerálna forma, ktorá prebieha bez zhrubnutia kože, ale s Raynaudovým syndrómom a známkami poškodenia vnútorných orgánov - s pľúcnou fibrózou, rozvojom akútnej sklerodermie obličiek, poškodením srdca, tráviaceho traktu. V krvi sa stanovujú autoimunitné protilátky proti Scl-70 (nukleárna topoizomeráza).

Juvenilná systémová sklerodermia

Nástup vývinu pred 16. rokom života podľa typu lineárnej (zvyčajne asymetrickej) alebo fokálnej sklerodermie. Pri lineárnych - oblasti kože s jazvovitými zmenami (zvyčajne na temene, zadnej časti nosa, na čele a tvári, menej často na dolných končatinách a hrudníku) sú lineárne. Pri tejto forme existuje tendencia k tvorbe kontraktúr (obmedzenie pohybov v kĺboch) a možnosť prítomnosti anomálií vo vývoji končatín. Patologické zmeny vo vnútorných orgánoch sú pomerne malé a zisťujú sa hlavne počas inštrumentálnych štúdií.

vyvolané

Vývoj ktorých v čase jednoznačne súvisí s vplyvom faktorov prostredia (chemické, chladové a pod.). Časté je zhrubnutie kože, často difúzne, niekedy v kombinácii s vaskulárnymi léziami.

Presklerodermia

Klinicky sa prejavuje izolovaným Raynaudov syndróm, kombinovaný s kapilaroskopickým obrazom a/alebo imunologickými zmenami charakteristickými pre choroby.

Varianty systémovej sklerodermie v závislosti od povahy priebehu a rýchlosti progresie

1. Akútny, rýchlo progresívny variant - počas prvých 2 rokov od začiatku ochorenia vzniká generalizovaná difúzna fibróza kože a vnútorných orgánov, hlavne pľúc, srdca a obličiek. Predtým sa choroba vo väčšine prípadov rýchlo skončila smrťou. S použitím modernej adekvátnej terapie sa prognóza o niečo zlepšila.
2. Subakútne, stredne progresívne. Podľa klinických príznakov a laboratórnych údajov je charakterizovaná prevahou príznakov imunitného zápalového procesu - hustý kožný edém, myozitída, artritída. Krížové syndrómy nie sú nezvyčajné.
3. Chronické, pomaly progresívne. Tento variant systémovej sklerodermie sa vyznačuje: prevahou vaskulárnych lézií - dlhou (po mnoho rokov) v skorých štádiách ochorenia, existenciou Raynaudovho syndrómu, ktorý je sprevádzaný pomalým vývojom stredne výrazných kožných zmien; postupný nárast porúch spojených s ischémiou (podvýživou) tkanív; postupný rozvoj pľúcnej hypertenzie a lézií tráviaceho traktu.

Štádiá ochorenia

1. Počiatočná - prítomnosť 1 až 3 lokalizácií ochorenia.
2. Štádium zovšeobecnenia, odrážajúce systémovú povahu lézií s polysyndromickou povahou prejavov procesu.
3. Terminálny, alebo neskorý, ktorý je charakterizovaný nedostatočnou funkciou jedného alebo viacerých orgánov – respiračným, srdcovým alebo renálnym zlyhaním.

Využitie troch uvedených parametrov pri formulácii diagnózy ochorenia umožňuje zorientovať sa vo vzťahu k príprave programu liečby pacienta.

Hlavné príznaky

Na základe mechanizmu vývoja systémovej sklerodermie a prevalencie lézií je veľký počet a rôznorodosť symptómov tohto ochorenia celkom pochopiteľné. Vzhľadom na štádium vývoja procesu však existujú určité možnosti diagnostiky patológie v počiatočných štádiách jej vývoja, predpovedania a ovplyvňovania očakávanej dĺžky života pacientov.

Diagnóza sa vykonáva s prihliadnutím na hlavné charakteristické počiatočné a vzdialenejšie znaky:

1. Porážka kože vo forme hustého edému.
2. Cievne poruchy a Raynaudov syndróm.
3. Poškodenie muskuloskeletálneho systému.
4. Zmeny vo vnútorných orgánoch.

Sťažnosti pacientov v počiatočných štádiách

Pacienti zaznamenávajú celkovú slabosť, únavu, malátnosť, často horúčku, nepresahujúcu 38 °, stratu chuti do jedla, telesnú hmotnosť atď. Tieto prejavy sa vyskytujú najmä pri difúznych formách systémovej sklerodermie, nie sú špecifické a neumožňujú podozrenie na nástup patológia pred objavením sa charakteristických symptómov.

Koža a sliznice

Kožné lézie sú jedným z hlavných diagnostických symptómov ochorenia a vyvíjajú sa u väčšiny pacientov so systémovou sklerodermiou. Proces charakteristických zmien na koži, lokalizovaných hlavne na tvári a rukách, vo svojom vývoji prechádza nasledujúcimi fázami:

• hustý edém;
• indukčné;
• atrofické.

Vedú k ochudobneniu mimiky („hypomimia“). Tvár chorého človeka získava charakteristický „maskový“ vzhľad – pokožka tváre je zhrubnutá, zhutnená a natiahnutá, špička nosa sa stáva ostrejšou, okolo úst sa objavujú zvislé záhyby a vrásky, zhromaždené ako vačok ( „vreckový“ príznak), zmenšuje sa priemer vchodu do ústnej dutiny. Systémová sklerodermia sa môže kombinovať so Sjögrenovým syndrómom.

Zmeny na rukách sa prejavujú pri sklerodaktýlii, ktorá je tiež charakterizovaná hustým edémom, fibrózou a induráciou kože, čo vedie k pocitu stuhnutosti, najmä ráno, k zvýšeniu obmedzenia rozsahu pohybu, zmene vzhľad prstov, získavanie tvaru "klobásy".

Tieto príznaky umožňujú presne stanoviť diagnózu už pri prvom zbežnom vizuálnom vyšetrení pacienta.

Pri difúznej forme ochorenia presahuje edém, indurácia a atrofia kože tvár a ruky. Rozširujú sa na kožu trupu, dolných a horných končatín. Spolu s týmito príznakmi sa často pozorujú oblasti kože s obmedzenou alebo difúzne rozšírenou zníženou pigmentáciou alebo úplne depigmentované, ako aj s fokálnou alebo difúznou hyperpigmentáciou.

Pod kožou sa ako neskorší prejav tvoria kalcifikáty (nahromadenie vápenatých solí), ktoré môžu viesť k syrovej nekróze, deštrukcii tkaniva a ulcerácii s uvoľňovaním tvarohovej hmoty (vo forme omrviniek) v prírode.

Na stanovenie včasnej diagnózy je dôležitá 4-bodová technika „skin score“, ktorá umožňuje posúdiť také skoré prejavy, ako je počiatočný stupeň zhutnenia kože v dôsledku jej edému. Metóda je založená na prehmataní kože v 17 oblastiach – v oblasti tváre, hrudníka, brucha a symetrických oblastí horných a dolných končatín. Výsledky vyšetrenia sa hodnotia v bodoch:

• absencia akýchkoľvek zmien - 0 bodov;
• hustota kože je nevýznamná, ak je koža relatívne ľahká, ale ťažšia ako zvyčajne, môže byť zložená - 1 bod;
• hustota je mierna, ak je koža sotva zložená - 2 body;
• výrazná hustota, "dosková" - 3 body.

Pri vyšetrovaní biopsie kože sa určuje intenzívna fibróza.

Môže systémová sklerodermia spôsobiť pretrvávajúci výtok z nosa?

Sliznice sú často postihnuté súčasne s pokožkou. Prejavuje sa to subatrofickou alebo atrofickou rinitídou sprevádzanou pretrvávajúcou suchosťou a ťažko korigovateľným upchatým nosom, faryngitídou, stomatitídou, zväčšenou hrúbkou, atrofiou a skrátením uzdičky jazyka, čo je charakteristický znak postihnutia slizníc v procese.

Cievna patológia

Často spojené s kožnými poruchami. Ide o skorý a častý prejav systémovej sklerodermie, ktorý odráža generalizovaný (bežný) charakter ochorenia. Najcharakteristickejším znakom vaskulárnej patológie je Raynaudov syndróm. Ide o symetrické cievne spastické krízy koncových tepien a arteriol, v dôsledku ktorých je narušené prekrvenie tkanív (ischémia).

Útoky sú sprevádzané sekvenčnou dvoj- alebo trojfázovou zmenou farby (bledosť - cyanóza - začervenanie) kože prstov, menej často prstov, so súčasným výskytom bolesti, parestézie, necitlivosti v nich. Hoci hlavnou lokalizáciou sú prsty, tieto symptómy majú tendenciu šíriť sa priamo na celú ruku, chodidlá a niekedy aj na končeky nosa, jazyka a brady, čo spôsobuje dysartriu (porucha artikulácie reči).

Vzhľadom na to, že kŕče sa vyskytujú v cievach s už zmenenými stenami, záchvaty sa predlžujú. Záchvaty Raynaudovho syndrómu sa môžu vyskytnúť spontánne, ale častejšie sa vyvíjajú pod vplyvom chladu alebo psychogénneho faktora.

Ich závažnosť sa hodnotí v stupňoch alebo bodoch:

• I stupeň - prítomnosť iba zmien farby kože bez subjektívnych pocitov a trofických zmien.
• II stupeň - pocit bolesti, brnenia alebo necitlivosti v prstoch počas záchvatu syndrómu. Na koži prstov môžu byť jednotlivé jazvy.
• III stupeň - silná bolesť pri záchvate alebo / a nezahojené jednotlivé rany.
• IV stupeň - viaceré vredy alebo oblasti gangrény.

Kŕče ciev a zmeny na ich stenách vedú k podvýžive tkanív a trofickým poruchám - vývoj, suchosť a porušenie reliéfu kože, deformity nechtov, bolestivé, dlhodobo sa nehojace a opakujúce sa vredy a hnisanie.

Trofické vredy sa nachádzajú hlavne na koncových falangách prstov („digitálne vredy“), ako aj na miestach najväčšieho mechanického vplyvu - v oblasti lakťových a kolenných kĺbov, pätových kostí a členkov. Na distálnych falangách prstov sa často nachádzajú bodkované jazvy (príznak "uhryznutia potkanom"), ktoré sa tvoria v dôsledku atrofických procesov.

Končeky prstov sa zmenšujú, stenčujú sa v dôsledku resorpcie kostí nechtových falang (akroosteolýza). Okrem toho sa môže vyvinúť nekróza kože a gangréna, po ktorej nasleduje samoamputácia v distálnych a dokonca stredných falangách.

Pri chronickom priebehu procesu na tvári, predných a zadných plochách hrudníka, na končatinách, na slizniciach pier, tvrdom podnebí a jazyku je často možné odhaliť teleangiektázie, ktoré sa vyskytujú po niekoľkých mesiacoch resp. aj roky od vzniku ochorenia a sú podobne ako kalcifikácie neskorými prejavmi systémovej sklerodermie.

Muskuloskeletálny systém

Poškodenie kĺbov a periartikulárnych tkanív

Najčastejšími a niekedy aj prvými prejavmi systémovej sklerodermie sú poškodenia kĺbov, ktoré sa prejavujú:

• príznak "trenia šliach", ktorý často predchádza stvrdnutiu kože; vzniká v dôsledku sklerózy tkaniva šľachových puzdier a samotných šliach a je definovaná ako „chrumkanie“ pri palpácii kĺbov počas aktívnych pohybov v nich;
• polyartralgia, menej často reumatoidná polyartritída, ale bez výrazných deštruktívnych zmien v kĺboch; súčasne sa u 20% pacientov nachádzajú erozívne zmeny na kĺbových povrchoch;
• stuhnutosť kĺbov, najmä rúk, najmä po nočnom spánku;
• rozvoj ohybovej kontraktúry v kĺboch, najmä v dôsledku zmien v synoviálnych membránach, periartikulárnych väzivách, šľachách a svaloch;
• osteolýza (resorpcia) kostí v oblasti distálnych koncových falangov prstov, prejavujúca sa ich deformáciou a skrátením a niekedy osteolýzou mandibulárnych procesov a distálnej tretiny kostí polomeru.

Nástup ochorenia s artritídou je najcharakteristickejší pre skríženú formu systémovej sklerodermie a jej subakútny priebeh.

Zapojenie svalového tkaniva

Vyjadruje sa jednou z foriem myopatie (svalová dystrofia):

• neprogresívna fibrózna myopatia nezápalovej povahy - najčastejšia forma pri tejto chorobe; prejavuje sa miernou svalovou slabosťou v proximálnych svalových skupinách a miernym zvýšením hladín kreatínfosfokinázy v krvi (enzým nachádzajúci sa vo svalových tkanivách);
• zápalové, sprevádzané slabosťou a bolesťou svalov, 2-krát alebo viacnásobným zvýšením hladiny kreatínfosfokinázy v krvi, ako aj zápalovými zmenami vo výsledkoch štúdie vzoriek svalovej biopsie a vo výsledkoch elektromyografie.

Okrem toho je difúzna forma ochorenia sprevádzaná rozvojom svalovej atrofie spôsobenej kontraktúrami a zhoršenou pohyblivosťou kĺbov.

Vnútorné orgány

Gastrointestinálny trakt (GI)

Systémová sklerodermia s léziami gastrointestinálneho traktu sa vyskytuje u 70 % pacientov. Postihnuté môžu byť akékoľvek časti tráviaceho traktu, ale v 70-85% je to pažerák (sklerodermia ezofagitída) a črevá.

Pažerák

Hypotenzia (znížený tón) pažeráka je najčastejšou formou poškodenia nielen druhého, ale celého gastrointestinálneho traktu. Jeho morfologickým základom je fibróza a rozšírená atrofia hladkých svalov stien pažeráka. Charakteristickými príznakmi sú ťažkosti s prehĺtaním, neustále pálenie záhy, pocit bolusu potravy za hrudnou kosťou, zhoršený po jedle a/alebo v horizontálnej polohe.

Pri ezofagogastroskopii a röntgenovom vyšetrení sa zisťujú zúžené dolné úseky pažeráka, čo sťažuje príjem tuhej a suchej stravy a zväčšené horné (2/3) úseky, absencia peristaltických vĺn a nepružnosť stien (rigidita), niekedy je možná hernia pažeráka.apertúrne otvory. V dôsledku nízkeho tonusu dolného pažerákového zvierača sa kyslý obsah žalúdka vrhá do pažeráka (gastroezofageálny reflux) a vytvára sa v ňom erózie, vredy a jazvovité zúženie, sprevádzané neznesiteľným pálením záhy a silnou bolesťou za hrudnou kosťou.

Pri dlhotrvajúcom priebehu gastroezofageálnej refluxnej choroby u niektorých pacientov môže dôjsť k náhrade epitelu sliznice pažeráka bunkami identickými s epitelom slizníc žalúdka alebo aj tenkého čreva (metaplázia), čo predisponuje k rozvoju rakoviny pažeráka .

Žalúdok a dvanástnik

Hypotenzia žalúdka a dvanástnika je príčinou narušenia evakuácie potravinovej hmoty a jej zadržiavania v žalúdku. To spôsobuje pocit rýchlej sýtosti počas jedla, časté grganie, bolesť a pocit ťažkosti v epigastrickej oblasti, niekedy žalúdočné krvácanie v dôsledku tvorby mnohopočetných teleangiektázií, erózií a vredov na sliznici.

Zmeny v čreve

Vyskytujú sa oveľa menej často ako v pažeráku, s výnimkou hrubého čreva, ktorého frekvencia je takmer rovnaká. Symptomatológia črevnej patológie v celej klinike systémovej sklerodermie sa však často stáva vedúcou. Najcharakteristickejšie sú:

• príznaky duodenitídy pripomínajúce peptický vred;
• s prevažujúcim rozvojom patológie v tenkom čreve je narušené vstrebávanie, prejavuje sa nafukovaním, príznakmi čiastočnej paralytickej obštrukcie tenkého čreva (zriedkavo), malabsorpčným syndrómom - časté hnačky s veľkým množstvom tuku vo výkaloch (steatorea), striedajúce sa s. zápcha a vedie k výraznému zníženiu telesnej hmotnosti;
• pri poškodení hrubého čreva sa objavuje pretrvávajúca a častá zápcha (menej ako 2 nezávislé úkony defekácie týždenne), môže sa vyvinúť fekálna inkontinencia, čiastočná recidivujúca črevná obštrukcia.

Dýchací systém

Postihujú ich vo viac ako 70 % prípadov a v posledných desaťročiach sa stali hlavnou príčinou úmrtí pacientov so systémovou sklerodermiou. Poškodenie pľúc je sprevádzané opakovanými perifokálnymi pneumóniami, tvorbou emfyzému, subpleurálnych cýst, abscesov, zápal pohrudnice, výskyt opakovaných spontánnych pneumotoraxov, rakovina pľúc, ktorá sa vyskytuje 3-5 krát častejšie ako u zodpovedajúcich vekových skupín bez systémovej sklerodermie, postupná (do 2-10 rokov) rozvoj pľúcnej insuficiencie. Zmeny v pľúcach sa vyskytujú vo forme dvoch klinických a morfologických variantov:

1. Podľa intersticiálneho typu lézie (intersticiálna choroba pľúc), charakterizovaná pľúcnou fibrózou a difúznou pneumosklerózou, najvýraznejšie v dolných častiach pľúc. Patologické zmeny sa vyvíjajú už počas prvých piatich rokov ochorenia a sú najvýraznejšie u ľudí s difúznou formou ochorenia. Klinické symptómy systémovej sklerodermie nie sú špecifické – suchý kašeľ, často hejkovanie, dýchavičnosť s ťažkosťami pri vydychovaní, únava a prítomnosť krepovitého sipotu, pripomínajúceho „praskanie celofánu“ (pri auskultácii) v zadných dolných častiach pľúc.
   Vyšetrenie odhalí zníženie vitálnej kapacity pľúc, zosilnený a deformovaný pľúcny obraz v dolných častiach (na röntgene), počítačová tomografia - nerovnomerné stmavnutie pľúcneho tkaniva (príznak zabrúseného skla) a obraz "plástových pľúc" (v neskorších štádiách).
2. Izolovaná (primárna) pľúcna hypertenzia v dôsledku vaskulárnych lézií pľúc alebo sekundárna (v 10%), ktorá sa vyvíja v dôsledku intersticiálnej patológie v neskorých štádiách systémovej sklerodermie. Pľúcna hypertenzia oboch typov sa často vyvinie 10 rokov po nástupe ochorenia v 10-40%. Jeho hlavným príznakom je rýchlo progredujúca (počas niekoľkých mesiacov) dýchavičnosť. Hlavnými komplikáciami pľúcnej hypertenzie sú cor pulmonale so zlyhaním pravej komory, ako aj trombóza pľúcnych artérií s spravidla fatálnym koncom.

Zmeny v srdci

Predstavujú jednu z najnepriaznivejších a najčastejších (16-90%) lokalizácií ochorenia a sú na prvom mieste medzi príčinami náhlej smrti u pacientov so systémovou sklerodermiou. Zmeny sú:

• poruchy vedenia vzruchov a srdcové arytmie (v 70 %), ktoré obzvlášť zhoršujú prognózu ochorenia;
• rozvoj myokarditídy (v tomto prípade je miera prežitia najnižšia), najmä u ľudí s polymyozitídou;
• poškodenie vnútornej srdcovej membrány (endokardu) s rozvojom chlopňových defektov, hlavne dvojcípej chlopne;
• rozvoj adhezívnej alebo (menej často) exsudatívnej perikarditídy, ktorá môže spôsobiť srdcovú tamponádu;
• srdcové zlyhanie, ktoré sa vyvíja veľmi zriedkavo, ale je charakterizované odolnosťou voči užívaniu korekčných liekov.

Hlavnými príznakmi sú dýchavičnosť pri menšej fyzickej námahe alebo v pokoji, pocit nepohodlia a dlhotrvajúca tupá bolesť v hrudnej kosti a vľavo od nej, búšenie srdca a vyblednutie srdca, pocit chvenia v oblasti srdca .

Poškodenie obličiek

Vzhľadom na dostupnosť moderných účinných liekov je pomerne vzácny. Sú založené na zmenách v arteriolách obličiek, ktoré sú príčinou obmedzenej nekrózy obličkového tkaniva v dôsledku narušenia jeho dostatočného prekrvenia.

Častejšie sú tieto zmeny latentné, s menšími funkčnými poruchami, ktoré sa zisťujú iba testom moču a krvi. Menej často sa vyvinie glomerulonefritída alebo latentná chronická nefropatia.

Výrazné zmeny vo forme sklerodermickej renálnej krízy (akútna nefropatia) sa vyvíjajú medzi 5-10% (hlavne s difúznou formou systémovej sklerodermie). Je charakterizovaná náhlym nástupom a rýchlo progresívnou renálnou arteriálnou hypertenziou, zvýšením vysokého obsahu bielkovín v moči a zlyhaním obličiek. Len 23 % pacientov s akútnou nefropatiou prežíva dlhšie ako 5 rokov. Vo všeobecnosti pri poškodení obličiek na viac ako 15 rokov prežije len 13 %, kým bez tejto komplikácie asi 72 %.

Najnovšie metódy diagnostiky systémovej sklerodermie

Medzi relatívne nové laboratórne testy patria metódy na stanovenie antinukleárnych protilátok (ANA):

• protilátky proti topoizomeráze-1 (Scl-70), ktoré sú v prítomnosti izolovaného Raynaudovho syndrómu predzvesťou rozvoja systémovej sklerodermie (zvyčajne difúznej);
• imunogenetické markery HLA-DR3/DRw52; ich prítomnosť v kombinácii s protilátkami proti Scl-70 predstavuje 17-násobné zvýšenie rizika pľúcnej fibrózy;
• anticentromerické protilátky - prítomné u 20% pacientov, spravidla s obmedzenou formou patológie; tiež považovaný za marker ochorenia v prítomnosti izolovaného Raynaudovho syndrómu;
• protilátky proti RNA polymeráze III - nachádzajú sa v 20-25%, hlavne v difúznej forme a pri poškodení obličiek; sú spojené so zlou prognózou.

Menej často sa zisťuje prítomnosť iných autoprotilátok, ktorých frekvencia je pri ochorení oveľa menšia. Patria sem protilátky proti Pm-Scl (3-5 %), proti U3-RNP (7 %), proti U1-RNP (6 %) a niektoré ďalšie.

Klinické odporúčania pre systémovú sklerodermiu, ktoré navrhla Ruská asociácia reumatológov, zahŕňajú ďalšie inštrumentálne vyšetrovacie metódy na objasnenie povahy a rozsahu lézií rôznych orgánov:

• pre tráviaci trakt - ezofagogastroduodenoskopia, kontrastná rádiografia, tlaková manometria v pažeráku, endoskopická pH-metria žalúdka, biopsia metaplastickej oblasti pažeráka;
• pre dýchaciu sústavu - telová pletyzmografia, počítačová tomografia s vysokým rozlíšením, stanovenie vonkajšieho dýchania a pľúcnej difúznej kapacity pomocou spirometrie a techniky jedného dychu so zadržaním dychu;
• na stanovenie pľúcnej hypertenzie a poškodenia srdca - Dopplerovská echokardiografia, elektrokardiografia a katetrizácia pravého srdca, Holter elektrokardiografické monitorovanie, rádioizotopová scintigrafia;
• pre kožu, svaly, synoviálnu membránu kĺbov a tkanív vnútorných orgánov - štúdie biopsie;
• širokouhlou videokapilaroskopiou nechtového lôžka, „skin score“ (popísané vyššie).

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika systémovej sklerodermie sa vykonáva s takými chorobami a syndrómami spojivového tkaniva, ako je systémový lupus erythematosus, dermatomyozitída, reumatoidná artritída, Raynaudova choroba, ohraničená sklerodermia, Buschkeho skleredém, pseudosklerodermia, multifokálna fibróza, tumor-asociovaná sklerodermia, Rodermatmundova sklerodermia syndrómy.

Diagnostika systémovej sklerodermie sa uskutočňuje na základe kombinácie klinických príznakov (uprednostňuje sa), inštrumentálnych a laboratórnych metód. Na tento účel Asociácia reumatológov Ruska odporúča použiť kritériá, ako sú základné a dodatočné funkcie, ktoré umožňujú diferenciálnu diagnostiku. Na stanovenie spoľahlivej diagnózy stačí mať 3 hlavné z nasledujúcich príznakov alebo jeden z hlavných (sklerodermia kožné zmeny, charakteristické zmeny v tráviacich orgánoch, osteolýza nechtových falang) v kombinácii s tromi alebo viacerými ďalšími príznakmi.

Medzi hlavné vlastnosti patrí:

1. Sklerodermické kožné lézie.
2. Raynaudov syndróm a vredy na prstoch a/alebo jazvy.
3. Svalovo-kĺbové lézie s rozvojom kontraktúr.
4. Kalcifikácia kože.
5. Osteolýza.
6. Fibróza bazálnych častí pľúc.
7. Porážka gastrointestinálneho traktu sklerodermia charakteru.
8. Rozvoj makrofokálnej kardiosklerózy s poruchami vedenia a srdcového rytmu.
9. Sklerodermia, akútna nefropatia.
10. Charakteristické výsledky videokapilaroskopie nechtového lôžka.
11. Detekcia takýchto špecifických antinukleárnych protilátok, najmä proti Scl-70, anticentromérnych protilátok a protilátok proti RNA polymeráze III.

Dodatočné znaky:

• Strata telesnej hmotnosti viac ako 10 kg.
• Trofické poruchy tkaniva.
• Prítomnosť polyserozitídy spravidla v adhezívnej (adhezívnej) forme.
• teleangiektázie.
• Chronický priebeh nefropatie.
• Polyartralgia.
• Neuralgia trojklanného nervu (trigimenitída), polyneuritída.
• Zvýšenie ESR o viac ako 20 mm/hod.
• Zvýšené hladiny gama globulínov v krvi, presahujúce 23%.
• Prítomnosť antinukleárneho faktora (ANF) alebo autoprotilátok proti DNA.
• Identifikácia reumatoidného faktora.

Liečba systémovej sklerodermie

Liečba choroby je dlhá, zvyčajne celoživotná. Malo by sa vykonávať komplexne v závislosti od formy patológie, povahy priebehu a zapojenia určitých orgánov a systémov do procesu.

Účinnosť terapie je výrazne znížená na pozadí prítomnosti vyššie uvedených rizikových faktorov, ako aj prítomnosti takých provokujúcich faktorov, ako je nezdravá strava, fajčenie (!), pitie alkoholu a energie (!) Nápoje, káva a silné varené nápoje čaj, fyzický a neuropsychický stres, nedostatočný odpočinok.

Je možné opaľovať sa so systémovou sklerodermiou?

Ultrafialové žiarenie je jedným z pomerne vysoko rizikových faktorov, ktoré môžu viesť k exacerbácii priebehu ochorenia. Preto je pobyt na miestach nechránených pred slnečným žiarením, najmä v období zvýšenej slnečnej aktivity, nežiaduci. Odpočinok na morskom pobreží nie je kontraindikovaný, ale iba v jesenných mesiacoch a s výhradou pobytu v tieni. Tiež je potrebné vždy používať krémy s maximálnym stupňom ochrany pred ultrafialovými lúčmi.

Vlastnosti výživy

Určitý význam má výživa pri systémovej sklerodermii, ktorá by mala byť opakovane použiteľná s krátkymi prestávkami medzi jedlami v malých objemoch, najmä pri poškodení pažeráka. Odporúča sa vylúčiť alergénne potraviny a konzumovať potraviny s dostatočným obsahom bielkovín (mlieko a mliečne výrobky, nekorenisté syry, mäso a ryby), mikro- a makroprvkov, najmä vápenatých solí.

Pri poruche funkcie obličiek (nefropatia, zlyhanie obličiek) treba prísne dávkovať príjem bielkovín a pri poškodení rôznych častí tráviaceho traktu dodržiavať diétu a spracovanie potravy, ktoré zodpovedá poruchám týchto orgánov. berúc do úvahy špecifiká výživy pri sklerodermii.

Je tiež žiaduce obmedziť príjem sacharidov, najmä pri užívaní glukokortikosteroidných liekov, a dostatočné množstvo zeleniny, bobúľ a ovocia s nízkym obsahom cukru.

Zásady protidrogovej liečby a rehabilitácie

Hlavné ciele terapie sú:

• dosiahnutie štádia remisie alebo maximálne možné potlačenie aktivity procesu;
• stabilizácia funkčného stavu;
• prevencia komplikácií spojených so zmenami v krvných cievach a progresiou fibrózy;
• prevencia poškodenia vnútorných orgánov alebo náprava existujúcich porušení ich fungovania.

Zvlášť aktívna terapia by mala byť v prvých rokoch po zistení ochorenia, keď intenzívne prebiehajú hlavné a najvýznamnejšie zmeny v systémoch a orgánoch tela. V tomto období je ešte možné znížiť závažnosť zápalových procesov a znížiť následky v podobe fibrotických zmien. Navyše je tu stále možnosť ovplyvniť už vzniknuté fibrotické zmeny v zmysle ich čiastočného spätného vývoja.

1. Kuprenil (D-penicilamín) v tabletách, ktorý pôsobí protizápalovo, pôsobí na metabolické procesy v spojivových tkanivách a má výrazný antifibrotický účinok. Ten sa implementuje až po aplikácii na šesť mesiacov - rok. Kuprenil je liekom voľby pre rýchlu progresiu patológie, difúzny kožný induračný proces a aktívnu fibrózu. Predpisuje sa v postupnom zvyšovaní a následnom znižovaní dávok. Udržiavacie dávky sa užívajú 2 až 5 rokov. Vzhľadom na možné nežiaduce účinky (toxické účinky na obličky, zhoršená funkcia čriev, dermatitída, účinky na krvotvorné orgány a pod.), pozorované u približne 30 % pacientov, sa liek užíva pod stálym lekárskym dohľadom.
2. Imunosupresory Metotrexát, Azatioprín, Cyklofosfamid a iné. Metotrexát účinne pôsobí pri kožnom syndróme s poškodením svalov a kĺbov, najmä vo včasnom, zápalovom štádiu ochorenia. Cyklofosfamid sa používa pri vysokej aktivite procesu, intersticiálnom poškodení pľúc s tvorbou pľúcnej fibrózy (absolútna indikácia na použitie), s prítomnosťou výrazných imunologických zmien a v prípadoch, keď nie je viditeľný účinok z predtým používanej liečby.
3. Enzymatické činidlá (Lidase a Ronidase) - rozkladajú mukopolysacharidy a znižujú viskozitu kyseliny hyalurónovej. Predpisujú sa na chronický proces formou subkutánnych alebo intramuskulárnych injekcií, ako aj vo forme ionoforézy a aplikácií v oblasti stvrdnutia tkaniva alebo kontraktúr.
4. Glukokortikosteroidy (Dexametazón, Metipred, Prednizolón, Triamcinolón) - sú predpísané pre aktivitu procesu II alebo III stupňa, ako aj v prípadoch akútneho alebo subakútneho priebehu. Ich použitie sa vykonáva s neustálym monitorovaním funkcie obličiek.
5. Cievne lieky - hlavné sú blokátory vápnikových kanálov (Corinfar, Nifedipine, Cordaflex, Foridon), inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (Captopril, Kapoten atď.), ktoré sa predpisujú už v počiatočných štádiách ochorenia, prostanoidy (Iloprost, Vazaprostan) , antagonisty endotelínového receptora (Traklir, Bosentan), ktorý znižuje rezistenciu v systémových aj pľúcnych cievach.
6. Protidoštičkové látky (Curantil, Trental) a antikoagulanciá (malé dávky kyseliny acetylsalicylovej, Fraxiparine).
7. Nesteroidné protizápalové (Ibuprofen, Nurofen, Piroxicam, Indometacin) a aminochinolínové (Plaquenil) činidlá.

Novou metódou je použitie geneticky upravených biologických produktov pri systémovej sklerodermii. V súčasnosti pokračuje štúdium ich účinnosti a perspektívy použitia pri ťažkých formách systémovej sklerodermie. Predstavujú relatívne nový smer v terapii iných systémových ochorení spojivového tkaniva.

Tieto látky zahŕňajú Etarnecept a Inflixicamb, ktoré potláčajú autoimunitné reakcie, imunosupresívum Rituximab, čo je monoklonálna protilátka proti receptorom B-lymfocytov (v kombinácii s nízkymi dávkami glukokortikosteroidov), protilátky proti transformujúcemu rastovému faktoru beta-I, antimonocytový imunoglobulín, cytostatikum Imatinib, ktorý potláča nadmernú syntézu medzibunkovej hmoty, čo vedie k zníženiu kožného syndrómu a zlepšeniu funkcie pľúc pri difúznej forme systémovej sklerodermie, gama- a alfa-interferónom.

Liečba tradičnou medicínou

Je žiaduce zahrnúť tradičnú medicínu do komplexu liečby. Treba však vždy pamätať na to, že liečba systémovej sklerodermie ľudovými prostriedkami by nikdy nemala byť jediná alebo by sa nemala používať ako hlavná. Môže slúžiť len ako sekundárny doplnok (!) K hlavnej terapii predpísanej odborníkmi.

Na tento účel môžete použiť rastlinné oleje, ako aj infúzie liečivých rastlín (St. Pre kĺby, kožu a cievy je užitočné teplé kúpele s nálevmi z pelargónie, rebarbory, borovicových púčikov alebo ihličia, brezových listov, ovsenej slamy.

Protizápalové a imunosupresívne vlastnosti majú alkoholové tinktúry alebo nálevy (na perorálne podanie) zo Saponaria officinalis, pohánky sachalinskej, čaju z koreňa harpagofytu, nálevov z prasličky roľnej, pľúcnika a párkov. Protizápalové a vazodilatačné účinky má nálev z tejto zmesi rastlín: slamienka, sv. Existuje mnoho ďalších kombinácií liečivých rastlín vo forme poplatkov.

Masáže a cvičenie, fyzioterapia

Systém komplexnej terapie a rehabilitácie zahŕňa (pri absencii aktivity alebo miernej aktivity procesu): masáže a súbor cvičení pre systémovú sklerodermiu, ktoré zlepšujú funkciu dýchania a srdca, upravujú cievny tonus, zlepšujú pohyblivosť kĺbov, atď .; fyzioterapeutické kurzy - ionoforéza s protizápalovými, cievnymi a enzýmovými prípravkami (Lidase), termálne procedúry (parafín, ozocerit), aplikácie s dimetylsulfoxidom na najviac postihnuté kĺby; liečba sanatória (bahenná terapia a balneoterapia).

Je tehotenstvo možné a existuje šanca donosiť dieťa?

Tehotenstvo je sprevádzané výraznými hormonálnymi zmenami v organizme, čo predstavuje pre ženu dosť vysoké riziko z hľadiska zhoršenia priebehu ochorenia, ako aj riziko pre plod a nenarodené dieťa. Je to však možné. Systémová sklerodermia nie je absolútnou kontraindikáciou tehotenstva a pôrodu, a to ani prirodzene. Zvlášť vysoká šanca na nosenie dieťaťa v počiatočných štádiách ochorenia so subakútnym alebo chronickým priebehom pri absencii aktivity procesu a výrazných patologických zmien vo vnútorných orgánoch, najmä v obličkách a srdci.

Plánovanie tehotenstva je však potrebné dohodnúť s ošetrujúcim špecialistom, aby sa vyriešila otázka možnosti vysadenia niektorých liekov a celkovo korekcia liečby s použitím hormonálnych, cytostatických, cievnych, protidoštičkových látok, liekov zlepšujúcich metabolizmus tkanív a pod. , v období tehotenstva musí byť pozorovaná a vyšetrovaná minimálne 1x za trimester, a to nielen pôrodníkom-gynekológom, ale aj reumatológom.

Aby bolo možné rozhodnúť o možnosti predĺženia tehotenstva, žena by mala byť hospitalizovaná v prvom trimestri av budúcnosti - ak existuje podozrenie na aktiváciu ochorenia alebo komplikácie priebehu tehotenstva.

Zavedenie včasnej adekvátnej liečby, správne zamestnanie, dodržiavanie pravidiel neustáleho dispenzárneho pozorovania pacienta, eliminácia alebo minimalizácia provokujúcich faktorov, vplyv rizikových faktorov môže spomaliť progresiu ochorenia, výrazne znížiť stupeň agresivity jeho priebehu. zlepšiť prognózu prežitia a zlepšiť kvalitu života.

Kožné lézie sú bežným klinickým príznakom systémovej vaskulitídy postihujúcej malé a stredne veľké cievy. Povaha dermatologických prejavov do značnej miery závisí od veľkosti ciev zapojených do patologického procesu a od imunologických špecifík vaskulitídy. Histologické vyšetrenie kože je dôležité pre potvrdenie diagnózy vyskulit, pomáha pri včasnej diferenciálnej diagnostike a včasnom určení adekvátnej terapie. Dôležitou úlohou lekára je podozrievať, kedy je s dermatologickými prejavmi skrytá ťažká systémová vaskulitída s poškodením viacerých orgánov. Tento článok predstavuje klinické a histologické údaje o kožných léziách pri rôznych systémových vaskulitíde, ako aj existujúce algoritmy na diferenciálnu diagnostiku.

Systémová vaskulitída je heterogénna skupina ochorení, ktorej hlavným morfologickým znakom je zápal cievnej steny a spektrum klinických prejavov závisí od typu, veľkosti a lokalizácie postihnutých ciev a od závažnosti sprievodných zápalových ochorení. Výskyt vaskulitídy s kožnými léziami sa pohybuje od 15,4 do 29,7 prípadov na milión obyvateľov za rok. Častejšie sú postihnuté ženy ako muži, dospelí, s výnimkou hemoragickej vaskulitídy, ktorá sa vyskytuje takmer výlučne (90 %) u detí. Kožné prejavy môžu byť prvými klinickými príznakmi vaskulitídy, ale spravidla sa vyskytujú na pozadí iných systémových príznakov. Klinicky sa kožná vaskulitída môže prejaviť celým arzenálom nešpecifických alebo nešpecifických dermatologických symptómov, ktoré zahŕňajú podkožné uzliny, hmatateľnú purpuru, vezikuly, papuly, žilky, vredy, infarkty na prstoch a gangrénu. Kožné lézie u pacientov so systémovou vaskulitídou neovplyvňujú prognózu ochorenia, ale môžu byť recidivujúce a ťažko liečiteľné. Vzhľadom na široké spektrum kožných prejavov pri systémovej vaskulitíde a značný počet ochorení, ktoré môžu vaskulitídu napodobňovať, nie je prekvapujúce, že v klinickej praxi sú často ťažkosti s diagnostikou a správnou klasifikáciou pacientov s kožnou vaskulitídou. Dnes je najprijateľnejšia patohistologická klasifikácia systémovej vaskulitídy z Medzinárodnej zmierovacej konferencie v Chapel Hill, 2012 (tab. 1).

Tabuľka 1 Aktualizovaná klasifikácia a nomenklatúra systémovej vaskulitídy (Chapel Hill, 2012)

Vaskulitída veľkých ciev		Obrovská bunková arteritída (GCA)
		Arteritída Takayasu
Stredná vaskulitída ciev		Polyarteritis nodosa (PN)
		Kawasakiho choroba
Vaskulitída malých ciev	vaskulitída spojená s ANCA	Mikroskopická polyangiitída (MPA)
		Granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza) (GPA)
		Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (Churgov-Straussovej syndróm) (EGPA)
	Imunitný komplex vaskulitídy	Kryoglobulinemická vaskulitída
		vaskulitída spojená s IgA (Schonlein-Henochova choroba)
		Hypokomplementárna urtikariálna vaskulitída
		Vaskulitída spojená s autoprotilátkami proti bazálnym membránam glomerulárnych kapilár obličiek
Vaskulitída s variabilným vaskulárnym ochorením		Behcetova choroba
		Koganov syndróm
Vaskulitída postihujúca jeden orgán		Kožná leukocytoklastická vaskulitída
		Kožná arteritída
		Primárna vaskulitída centrálneho nervového systému
		Izolovaná aortitída
Vaskulitída spojená so systémovými ochoreniami		Vaskulitída spojená so systémovým lupus erythematosus (SLE)
		Vaskulitída spojená s reumatoidnou artritídou (RA)
		Vaskulitída spojená so sarkoidózou
Vaskulitída známej (predpokladanej) etiológie		Kryoglobulinemická vaskulitída spojená s HCV
		Lekársky indukovaná vaskulitída s imunitným komplexom
		Lekársky vyvolaná vaskulitída ANCA
		Paraneoplastická vaskulitída

Ďalšou bežne používanou klasifikáciou vaskulitídy je klasifikácia American College of Rheumatology (ACR), ktorá je založená predovšetkým na klinických údajoch. Obe klasifikácie však boli vyvinuté na porovnanie skupín pacientov s vaskulitídou, a nie ako diagnostické kritériá pre jednotlivého pacienta.

Len niektoré vaskulitídy majú patognomické klinické, inštrumentálne (PET angiografia) a laboratórne prejavy, čo opäť potvrdzuje potrebu biopsie kože ako najpresnejšej metódy diagnostiky (obr. 1). Na druhej strane, histologické potvrdenie vaskulitídy nemôže stáť bokom od údajov z anamnézy, klinických a laboratórnych vyšetrení a/alebo angiografických znakov.

Obrázok 1. Histologická klasifikácia (výber optimálnej bioptickej metódy) vaskulitídy s kožnými léziami (podľa Carlson J.A., 2010)

Pri Henochovej-Schonleinovej chorobe a kožnej leukocytoklastickej vaskulitíde sú postihnuté povrchové cievy kože, zatiaľ čo polyarteritis nodosa a obrovskobunková arteritída postihujú hlboké cievy svalového typu, ktoré sa nachádzajú v podkožnom tuku. Väčšina iných foriem vaskulitídy, ako je kryoglobulinémia a vaskulitída spojená s ANCA, môže postihnúť malé aj veľké cievy. Diagnostická hodnota biopsie kože do značnej miery závisí od hĺbky biopsie. Pre presnú diagnózu všetkých vaskulitíd, s výnimkou leukocytoklastických a Shenlein-Genochovej choroby, je potrebné vykonať incíznu (prerezanie tkaniva) alebo excíznu (vyrezanie kúska tkaniva) biopsiu podkožného tuku.

Charakteristickým znakom kožných lézií u pacientov s vaskulitídou malého kalibru je purpura, ktorá je hmatateľná. Tento prvok kožnej vyrážky je výsledkom extravazácie červených krviniek cez cievnu stenu do dermis. Prevládajúcou lokalizáciou purpury sú symetrické oblasti dolných končatín a chrbta (foto 1). Pri leukocytoklastickej vaskulitíde sa môžu v hornej časti purpury tvoriť aseptické pustulárne prvky (foto 2) v dôsledku veľkého počtu zničených leukocytov. Purpura môže byť asymptomatická, niekedy svrbí alebo páli a zanecháva hyperpigmentáciu.

Foto 1. Purpura rôzneho veku na nohách s hemoragickou vaskulitídou

Foto 2. Purpura s pustulóznymi prvkami na predkolení s leukocytoklastickou vaskulitídou

Údaje o spojení určitých typov kožných vyrážok s rôznymi typmi vaskulitídy sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Prvky kožnej vyrážky u pacientov so systémovou vaskulitídou (podľaXu L.Y.a kol., 2009)

Typ vaskulitídy	Purpura, ktorá je hmatateľná	papule	Vezikuly	podkožné uzliny	žilo	vredy	Digitálna nekróza
Schonlein-Henochova choroba	++++
Kryoglobulinemická vaskulitída	++++
Hypokomplementárna urtikariálna vaskulitída
Kožná leukocytoklastická vaskulitída	++++
Polyarteritis nodosa				++++	++++
Mikroskopická polyangiitída	++++
Granulomatóza s polyangiitídou	++++

Japonský dermatológ T. Kawakami vytvoril v roku 2009 diagnostický algoritmus pre kožnú vaskulitídu na základe imunologických (ANCA, kryoglobulín, IgA) a histologických údajov (obr. 2).

Obrázok 2. Diagnostický algoritmus pre primárnu kožnú vaskulitídu (podľa T. Kawakamiho, 2010)

Nevýhodou tohto algoritmu je, že nezohľadňuje klinický obraz ochorenia a známe imunologické znaky (24 % pacientov s GPA je pozitívnych na MPO-ANCA, 26 % pacientov s MPA a menej ako 5 % pacientov s EGPA sú pozitívne na PR-3-ANCA), čo opäť dokazuje dôležitosť integrovaného prístupu k diagnostike systémovej vaskulitídy.

Polyarteritis nodosa

Polyarteritis nodosa(UP) je systémová nekrotizujúca vaskulitída, ktorá je charakterizovaná poškodením stredných a malých tepien s tvorbou mikroaneuryziem, čo vedie k rozvoju tkanivovej ischémie a infarktov.

Kožné prejavy sa podľa literatúry pozorujú u 26 – 60 % pacientov s polyarteritis nodosa. Kožné lézie sú zvyčajne sprevádzané ďalšími systémovými prejavmi UP (horúčka, chudnutie, myalgia, artralgia, periférna neuropatia). Podľa štúdií Agarda C. et al. boli kožné lézie (purpura, podkožné uzliny) prvými príznakmi u 11 % pacientov s polyarteritis nodosa. Systémové prejavy sa môžu objaviť len 1-20 rokov po objavení sa kožnej vyrážky. Najčastejšími dermatologickými prejavmi polyarthritis nodosa sú infarkty, vredy, liveo reticularis, podkožné uzliny a ischemické zmeny na distálnych falangách prstov (foto 3). Najčastejšou lokalizáciou kožnej vyrážky sú dolné končatiny (95 %). Subkutánne uzliny od jasne červenej až po kyanotickú farbu majú veľkosť 0,5-2 cm, zvyčajne bilaterálne, lokalizované na nohách a stehnách, menej často na rukách, trupe, hlave, krku, zadku. V súvislosti s ischémiou uzlín sa objavujú vredy (foto 4). Livedo reticularis sa môže vyskytnúť samostatne alebo súčasne so subkutánnymi uzlinami. Najčastejšou lokalizáciou liveo sú dolné a horné končatiny, menej často trup. Livedo je makulárna prstencovitá vyrážka cyanotickej farby, ktorá tvorí mriežku. Patognomickým príznakom UP je objavenie sa takzvaného „hviezdicového“ alebo arborescentného liveo, ktoré sa od liveo reticularis líši tvarom vyrážky (livedo arborescens pozostáva z zlomených alebo nepravidelných prstencov) (obrázok 5). Napriek klinickým rozdielom sa v literatúre výraz liveo mesh veľmi často používa na označenie akéhokoľvek liveo. U niektorých pacientov s polyarteritis nodosa vznikajú atrofické jazvy v tvare hviezdy (atrofia bielej kože).

Foto 3. Gangréna distálnych falangov prstov u pacienta s polyarteritis nodosa

Foto 4. Bércové vredy u pacienta s polyarteritis nodosa

Foto 5. Stromovité žilo u pacienta s polyarteritis nodosa

Ďalšie prejavy polyartritis nodosa môžu zahŕňať žihľavku, prechodný erytém, povrchovú flebitídu, Raynaudov syndróm a subungválne krvácanie. Pustulárne zmeny sú charakteristické pre UP a zvyčajne sa vyskytujú v dôsledku sekundárnej infekcie nekrotických zmien.

V jednej retrospektívnej štúdii boli kožné lézie pozorované u polovice (52 %) pacientov s polyarteritis nodosa (n=112). Typickými prejavmi boli podkožné uzliny a ulcerózne nekrotické zmeny (u 20,7 % pacientov), ​​liveo (u 15,5 % pacientov) a polymorfná vyrážka (13,8 %). Ostatné prvky kožných lézií boli menej časté (obrázok 3).

Obrázok 3. Štruktúra kožných prejavov u pacientov s polyarteritis nodosa na začiatku ochorenia

Klasickým histologickým znakom polyarteritis nodosa je prítomnosť nekrotického zápalu ciev stredného priemeru (foto 6). Vo vývoji polyarteritis nodosa existujú štyri histologické štádiá: degeneratívne, akútny zápal, vývoj granulačného tkaniva a terminálny. Degeneratívne štádium zahŕňa koagulačnú nekrózu cievneho média, fibrinózne exsudáty okolo vonkajšej elastickej membrány, neutrofilnú infiltráciu a čiastočnú deštrukciu vonkajšej a vnútornej elastickej membrány. Štádium akútneho zápalu je charakterizované neutrofilnou, lymfocytovou a eozinofilnou infiltráciou, úplnou deštrukciou vnútornej elastickej membrány, fibrinóznymi exsudátmi celej cievnej steny s úplnou deštrukciou strednej membrány, proliferáciou fibroblastov, edematóznymi zmenami v okolitom spojivovom tkanive a celkovým obliterácia lúmenu cievy s tvorbou fibrínového trombu. V štádiu vývoja granulačného tkaniva lymfocyty nahrádzajú neutrofily, oddeľujúce granulačné tkanivo, ktoré pokrýva stredný a vonkajší obal cievy a môže cez defekty vo vnútornej elastickej membráne prenikať do lúmenu ciev a prispievať k zhrubnutiu ciev. intima. Terminálne štádium zahŕňa tvorbu jazvového tkaniva v cievnej stene a perivaskulárnu proliferáciu fibroblastov.

Foto 6. Polyarteritis nodosa. Nekrotizujúca vaskulitída stredne veľkých ciev (podľa Carlson J.A., 2010)

Pri ulceróznych léziách sa histologickým vyšetrením zistia vyskulit cievy stredného priemeru podkožného tuku s neutrofilnou infiltráciou, leukocytoklasiou, endoteliálnym edémom a fibrózou s nekrózou dermy a ulceróznym defektom epidermy. Subkutánne uzliny sú histologicky reprezentované neutrofilnou vaskulárnou vaskulitídou svalového typu s prevládajúcou lokalizáciou v oblastiach bifurkácií.

Mikroskopická polyangiitída

Mikroskopická polyangiitída(MPA) - systémová vaskulitída s poškodením malých ciev (arteriol, kapilár a venul) bez tvorby extravaskulárnych granulómov. Mikroskopická polyangiitída je charakterizovaná rozvojom segmentálnej nekrotizujúcej glomerulonefritídy, hemoptýzou a asociáciou s ANCA (26 % pacientov je pozitívnych na protilátky proti PR-3 a 58 % pacientov je pozitívnych na protilátky proti MPO). U väčšiny pacientov s mikroskopickou polyangiitídou predchádza rozvoju pulmologických a nefrologických symptómov artralgia, myalgia a konštitučné symptómy (horúčka, strata hmotnosti).

Dermatologické prejavy sa zisťujú u 15 % pacientov na začiatku MPA a až u 65 % pacientov vo výške ochorenia. Najcharakteristickejším dermatologickým znakom mikroskopickej polyangiitídy je purpura, ktorá je hmatateľná a nachádza sa asi u 50 % pacientov a je lokalizovaná na dolných končatinách. Ďalšie dermatologické prejavy zahŕňajú subungválne krvácanie, podkožné uzliny, palmárny erytém, žilo, hemoragické buly, vezikuly, infarkty, erythema anulus, vredy a teleangiektázie. Podľa niektorých správ sú medzi kožnými prejavmi mikroskopickej polyangiitídy (n=14) bežnejšie hmatateľná purpura, ulcerózne nekrotické zmeny a liveo.

Klasickými histologickými príznakmi MPA podľa údajov z biopsie kože sú neutrofilná vaskulitída malých ciev v derme a podkožnom tuku. Zriedkavo sú do patologického procesu zapojené cievy stredného priemeru. Ďalšie histologické znaky zahŕňajú lymfocytárnu perivaskulárnu infiltráciu hornej dermis, zmiešanú lymfocytárnu a neutrofilnú perivaskulárnu infiltráciu strednej a hlbokej dermis a zmiešanú lymfocytárnu a histiocytárnu infiltráciu strednej dermy. Stromovité žilo je histologicky reprezentované vaskulitídou ciev hlbokých vrstiev dermy a podkožného tuku. Ochorenie malých ciev je diagnostickým kritériom pre MPA, ktoré zahŕňa diagnózu polyarteritis nodosa. Histologicky diferencovaným znakom medzi GPA a MPA je absencia tvorby granulómov v MPA.

Granulomatóza s polyangiitídou (Wegenerova granulomatóza)

Granulomatóza s polyangiitídou(GPA) - systémová vaskulitída, ktorá podľa klasifikácie Medzinárodnej zmierovacej konferencie v Chapel Hill zahŕňa túto triádu: granulomatózny zápal dýchacieho traktu, nekrotizujúca vaskulitída ciev stredného a malého priemeru, nekrotizujúca glomerulonefritída. Avšak iba 16 % pacientov s GPA má všetky tri klasifikačné kritériá. Charakteristickým laboratórnym prejavom GPA je pozitivita na protilátky proti PR-3 (66 %) a na protilátky proti MPO (24 %). Klinický priebeh GPA je často sprevádzaný konštitučnými prejavmi (horúčka, chudnutie), artralgiami, myalgiami a léziami horných dýchacích ciest (nádcha, sinusitída, vredy nosovej dutiny a úst, perforácia nosovej priehradky, sedlovitá deformita nosa, granulomatózny zápal priedušnice s tvorbou subfaryngeálnej stenózy ).

Kožné lézie sa u pacientov s GPA vyskytujú podľa rôznych štúdií s frekvenciou 14 až 77 % a u 10 % pacientov sú prvými príznakmi ochorenia. Najčastejším prvkom kožnej vyrážky pri GPA je purpura, ktorá je hmatateľná, s lokalizáciou na dolných končatinách.

Papulo-nekrotické zmeny sú u pacientov s GPA menej časté, ale sú špecifickejšie ako hmatateľná purpura. Na typických miestach reumatoidných uzlín sa môžu objaviť kožné extravaskulárne nekrotizujúce granulómy alebo papulonekrotické zmeny (obrázok 7). Vzhľadom na to, že jedna tretina pacientov je pozitívna na GPA pre reumatoidný faktor a prítomnosť artikulárneho syndrómu na začiatku, u takýchto pacientov je často diagnostikovaná reumatoidná artritída. V takýchto prípadoch je pre stanovenie diferencovanej diagnózy dôležité stanovenie protilátok proti cyklickému citrulínovému proteínu, ktoré sa u pacientov s GPA nezistia.

Foto 7. Papulo-nekrotická vyrážka na lakti u pacienta s GPA

Ďalšími prejavmi kožných lézií u pacientov s GPA sú podkožné uzliny, vezikuly, infarkty prstov, subungválne krvácania, vredy, ktoré pripomínajú pyoderma gangrenosum a polymorfná erupcia. Na rozdiel od polyarteritis nodosa nie je GPA charakterizovaná prítomnosťou žilo. U pacientov s GPA, ktorí boli pozorovaní (n=25), sa kožné lézie vyskytli v 52 % prípadov, vrátane nekrotických papúl – v 28 %, infarkty prstov – v 16 %, polymorfná vyrážka – v 12 %.

Existujú štyri histologické nálezy z biopsie kože u pacientov s GPA:

1. Nekrotizovaná neutrofilná vaskulitída malých a stredne veľkých dermálnych ciev.
2. Palisádový granulóm s centrálnym jadrom, ktorý predstavuje bazofilný kolagén, obklopený histiocytmi a neutrofilmi (tzv. „modrý“ granulóm).
3. Granulomatózna vaskulitída s perivaskulárnymi lymfohistiocytickými infiltrátmi a prítomnosťou infiltrácie stien ciev svalového typu podkožného tukového tkaniva s obrovskými bunkami.
4. Perivaskulárna infiltrácia s atypickými lymfocytmi.

Biopsia kožných lézií u pacientov s GPA často ukazuje granulomatózne zmeny a zriedkavo odhaľuje známky vaskulitídy.

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (Churgov-Straussovej syndróm)

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou(EGPA) - systémová vaskulitída, ktorá je charakterizovaná prítomnosťou bronchiálnej astmy (zvyčajne s neskorým nástupom), alergických symptómov (alergická rinitída, nosové polypy), periférnej a tkanivovej eozinofílie a nekrotizujúcej vaskulitídy ciev s malým a stredným priemerom. U 40% pacientov s EGPA sa zistia protilátky proti MPO, u 5% pacientov - protilátky proti PR-3. Charakteristickým znakom Churg-Straussovej syndrómu sú kožné lézie, ktoré sú sprevádzané periférnou neuropatiou. Ďalšie klinické znaky zahŕňajú pľúcne infiltráty, bolesť brucha, ileus, artralgie, myalgie a konštitučné symptómy. Kožné lézie sa pozorujú u 40-75% pacientov s EGPA a u 6% pacientov sú prvými príznakmi ochorenia. Tak ako pri inej vaskulitíde spojenej s ANCA, charakteristickou kožnou léziou pre EGPA je hmatateľná purpura, typicky lokalizovaná na dolných končatinách, ktorá sa zistí u polovice pacientov s kožnými prejavmi. U tretiny pacientov sa zisťujú podkožné uzliny a papulo-nekrotické zmeny na dolných končatinách, extenzorovej ulnárnej ploche, prstoch a pokožke hlavy. Medzi ďalšie dermatologické prejavy EGPA patria liveo reticularis, vredy, vezikuly, multiformný erytém, digitálna arteritída, panikulitída a edém tváre. U pacientov s EGPA sa v 36 % prípadov našli kožné lézie, najmä ulcerózne nekrotické zmeny, digitálna arteritída, hmatateľná purpura a panikulitída. Relatívne nízka frekvencia dermatologických prejavov môže byť spôsobená tým, že väčšina pacientov s touto vaskulitídou sa dostala do pozornosti reumatológa, ktorý už dostáva glukokortikoidnú liečbu predpísanú pneumológom.

Biopsia kože ukazuje tri hlavné histologické znaky EGPA:

1. Eozinofilná a neutrofilná vaskulitída malých a stredne veľkých ciev povrchovej a strednej vrstvy dermy.
2. Intersticiálna infiltrácia dermis eozinofilmi.
3. Vznik "červeného" granulómu (foto 8). "Červený" granulóm pozostáva z centrálneho jadra, ktoré predstavujú produkty rozpadu eozinofilov a kolagénových vlákien a histiocyty umiestnené pozdĺž periférie.

Foto 8. Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou. Vaskulitída ciev stredného priemeru s eozinofilnými infiltrátmi (podľa Carlson J.A., 2010)

Kožné lézie u pacientov so systémovou vaskulitídou sú bežnými klinickými príznakmi tohto ochorenia. Spektrum kožných lézií je pomerne široké, pričom niektoré varianty dermatologických zmien sú špecifické pre určité formy systémovej vaskulitídy (napríklad pre polyarthritis nodosa - tree-like livingo, gangréna distálnych prstov, pre GPA a EGPA - papulo-nekrotická zmeny). Na včasnú diagnostiku a určenie adekvátnej liečby systémovej vaskulitídy s dermatologickými prejavmi je okrem klinických symptómov a imunologických údajov dôležité vykonať histologické vyšetrenie kože a podkožného tkaniva.

Systémová sklerodermia je ochorenie postihujúce rôzne orgány, ktorého základom je zmena spojivového tkaniva s prevahou fibrózy a poškodenia ciev typom obliterujúcej endarteritídy.

Výskyt systémovej sklerodermie je približne 12 prípadov na 1 milión obyvateľov. Ženy sú postihnuté sedemkrát častejšie ako muži. Ochorenie je najčastejšie vo vekovej skupine 30-50 rokov.

Príčiny systémovej sklerodermie

Často ochoreniu predchádzajú také faktory, ako sú infekcie, hypotermia, stres, extrakcia zubov, tonzilektómia, hormonálne zmeny v tele ženy (tehotenstvo, potrat, menopauza), kontakt s toxickými chemikáliami, očkovanie.

Presná príčina ochorenia nebola stanovená. V súčasnosti je jednou z hlavných teória genetickej predispozície. Boli identifikované rodinné prípady. Okrem toho príbuzní chorých odhalili vyšší výskyt iných reumatických ochorení (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus) v porovnaní s bežnou populáciou. V prospech teórie vírusovej expozície je identifikácia zmien imunity spojených s aktivitou vírusov (najmä retrovírusov a herpetických vírusov). Ale špecifický kmeň vírusu, ktorý spôsobuje systémovú sklerodermiu, ešte nebol nájdený.

Príznaky systémovej sklerodermie

Hlavným príznakom ochorenia je zvýšenie funkcie fibroblastov. Fibroblasty sú hlavnými bunkami spojivového tkaniva, ktoré syntetizujú kolagén a elastín, vďaka čomu je spojivové tkanivo vysoko odolné a zároveň elastické. S nárastom funkcie začnú fibroblasty produkovať kolagén vo veľkých množstvách, fibrogenéza sa zvyšuje. Vo finále sa v rôznych orgánoch a tkanivách tvoria ložiská sklerózy. Fibrózne zmeny navyše ovplyvňujú aj cievnu stenu, ktorá zhrubne. Vytvára sa prekážka prietoku krvi a v dôsledku toho sa tvoria krvné zrazeniny. Takéto zmeny v krvných cievach vedú k narušeniu normálneho prívodu krvi do tkanív a rozvoju ischemických procesov.

Spojivové tkanivo je v tele široko zastúpené, preto sú pri systémovej sklerodermii postihnuté takmer všetky orgány a tkanivá. Preto sú príznaky ochorenia veľmi rôznorodé.
Pri akútnom rýchlo progresívnom variante ochorenia je charakteristický rozvoj sklerotických zmien na koži a fibróza vnútorných orgánov do jedného až dvoch rokov od začiatku ochorenia. Pri tomto variante sa veľmi rýchlo dostaví neustále vysoká telesná teplota a strata telesnej hmotnosti. Mortalita pacientov s akútnym rýchlo progresívnym variantom je vysoká.

Chronický priebeh systémovej sklerodermie je charakterizovaný počiatočnými príznakmi ochorenia vo forme Raynaudovho syndrómu, kožných alebo kĺbových lézií. Tieto prejavy môžu byť izolované po mnoho rokov. Následne sa v klinickom obraze objavia príznaky poškodenia vnútorných orgánov.

Kožná lézia je najcharakteristickejším znakom systémovej sklerodermie a vyskytuje sa u väčšiny pacientov. Spočiatku je postihnutá pokožka tváre a rúk. V typických prípadoch prechádzajú sklerodermické zmeny štádiami zhrubnutia kože v dôsledku edému, potom dochádza k indurácii (zhrubnutiu kože v dôsledku fibrózy) a čiastočnej atrofii tkaniva. Pokožka na tvári sa zároveň stáva hustejšou a nehybnou, jej napätím sa tvoria kabelkové vrásky okolo úst, tvár sa podobá maske.

Charakteristickým znakom ochorenia je aj sklerodaktýlia. V tomto prípade sa vytvára zhrubnutie kože rúk s rozvojom deformácie prstov („klobásové“ prsty).

Spolu so zhrubnutím kože sa zisťujú aj trofické poruchy vo forme ulcerácie, hnisania, deformácie nechtových platničiek a výskytu ložísk alopécie.

Cievne poruchy sú najčastejším počiatočným príznakom ochorenia. Najčastejšie ide o vazospastické krízy (Raynaudov syndróm). V tomto prípade pod vplyvom chladu, vzrušenia alebo pri absencii vonkajších príčin dochádza spravidla k zúženiu malých ciev na rukách. To je sprevádzané necitlivosťou, blednutím alebo dokonca modrými končekmi prstov. S progresiou ochorenia v dôsledku nedokrvenia tkaniva sa na končekoch prstov tvoria dlhodobo nehojace sa vredy („potkanie uhryznutie“). V závažných prípadoch sa vyvinie nekróza posledných falangov prstov.

Poškodenie kĺbov prejavuje sa v nich bolesťou, rannou stuhnutosťou, sklonom k ​​ohybovým deformitám v dôsledku zhutnenia a atrofiou tkanív v okolí kĺbu. Pri hmataní postihnutých kĺbov nad nimi je možné určiť trecí hluk šliach. Systémová sklerodermia je charakterizovaná zhrubnutím svalov a atrofiou. Ochorenie kostí sa prejavuje osteolýzou (deštrukciou) kostí prstov so skrátením falangy.

Osteolýza distálnych falangov prstov

Najzraniteľnejšie orgány tráviaceho systému pri systémovej sklerodémii sú pažerák a črevá. V pažeráku sa v dôsledku zhutnenia jeho steny vytvorí sklerotická deformácia s porušením normálneho prechodu potravy. Pacienti sa sťažujú na pocit kómy za hrudnou kosťou, nevoľnosť, pálenie záhy a nutkanie na vracanie. Ak je deformácia významná, môže byť potrebná operácia na rozšírenie lúmenu pažeráka. Črevo je postihnuté menej často, ale príznaky jeho ochorenia výrazne znižujú kvalitu života pacientov. V klinickom obraze dominuje bolesť, hnačka, strata hmotnosti. Zápcha je charakteristická pre hrubé črevo.

Poranenie pľúc sa v súčasnosti dostáva do popredia medzi príčinami smrti u pacientov so systémovou sklerodermiou. Charakteristické sú dva typy poškodenia pľúc: intersticiálna choroba - fibrotizujúca alveolitída a difúzna pneumoskleróza, ako aj pľúcna hypertenzia. Vonkajšie prejavy intersticiálnych lézií sú nešpecifické a zahŕňajú dýchavičnosť, suchý kašeľ, celkovú slabosť, únavu. Pľúcna hypertenzia sa prejavuje progresívnou dýchavičnosťou, tvorbou stázy krvi v pľúcach a zlyhávaním srdca. Často sa príčinou smrti pacientov stáva trombóza pľúcnych ciev a akútne zlyhanie pravej komory.

Sklerodermia postihuje všetky vrstvy srdca. Pri fibróze myokardu sa srdce zväčšuje, v dutinách sa tvorí stagnácia krvi s rozvojom srdcového zlyhania. Veľmi často sa v dôsledku porušenia inervácie zväčšeného srdca u pacientov vyskytujú arytmie. Arytmie sú hlavnou príčinou náhlej smrti pacientov so sklerodermiou. Pri skleróze srdcových chlopní sa tvoria defekty podľa typu stenózy. A s fibrózou osrdcovníka sa vyvinie adhezívna perikarditída.

V jadre poškodenie obličiek leží skleróza malých krvných ciev s rozvojom ischémie a smrti obličkových buniek. Pri progresívnom variante sklerodermie sa často vyvinie renálna kríza, ktorá sa vyznačuje náhlym nástupom, rýchlym rozvojom zlyhania obličiek a malígnou hypertenziou. Chronický variant sklerodermie je charakterizovaný stredne výraznou zmenou v obličkách, ktorá zostáva dlho asymptomatická.

Diagnóza systémovej sklerodermie

Diagnóza systémovej sklerodermie je istá prítomnosťou jedného „hlavného“ alebo dvoch „malých“ kritérií (American College of Rheumatology).

"Veľké" kritérium:
- proximálna sklerodermia: symetrické zhrubnutie kože v oblasti prstov, šíriace sa proximálne od metakarpofalangeálnych a metatarzofalangeálnych kĺbov. Kožné zmeny možno pozorovať na tvári, krku, hrudníku, bruchu.
"Malé" kritériá:
- Sklerodaktýlia: kožné zmeny uvedené vyššie, obmedzené na prsty.
- Digitálne jazvy - oblasti stiahnutia kože na distálnych falangách prstov alebo strata hmoty vankúšikov prstov.
- bilaterálna bazálna pneumofibróza; sieťové alebo lineárne-uzlové tiene, najvýraznejšie v dolných častiach pľúc pri štandardnom röntgenovom vyšetrení; môžu sa vyskytnúť prejavy typu "plástové pľúca".

V Rusku boli navrhnuté nasledujúce príznaky systémovej sklerodermie.

Liečba systémovej sklerodermie

Pacientom so sklerodermiou sa odporúča dodržiavať určitý režim: vyhnúť sa psycho-emocionálnym šokom, dlhodobému vystaveniu chladu a vibráciám. Na zníženie frekvencie a závažnosti záchvatov vazospazmu je potrebné nosiť teplé oblečenie. Odporúča sa prestať fajčiť, vzdať sa kofeínových nápojov, ako aj liekov, ktoré spôsobujú vazokonstrikciu: sympatomimetiká (efedrín), betablokátory (metoprolol).

Hlavné oblasti liečby sklerodermie sú:

Cievna terapia na liečbu Raynaudovho syndrómu so známkami ischémie tkaniva, pľúcnej hypertenzie a nefrogénnej hypertenzie. Používajú sa inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalapril), blokátory vápnikových kanálov (verapamil) a prostaglandín E. Okrem toho sa na prevenciu krvných zrazenín používajú protidoštičkové látky (kurantil).

Už v skorých štádiách rozvoja ochorenia je vhodné predpisovať protizápalové lieky. Podľa určitej schémy sa odporúčajú nesteroidné protizápalové lieky (ibuprofén), hormonálne lieky (prednizolón) a cytostatiká (cyklofosfamid).

Penicilamín sa používa na potlačenie nadmernej fibrogenézy.

Chirurgická liečba systémovej sklerodermie spočíva v odstránení kožných defektov pomocou plastickej chirurgie, ako aj v odstránení zúženia pažeráka, amputácii mŕtvych oblastí prstov.

Komplikácie systémovej sklerodermie a prognóza

Pri rýchlo progresívnej forme sklerodermie je prognóza nepriaznivá, ochorenie končí smrťou 1-2 roky po manifestácii aj pri včasnom začatí liečby. V chronickej forme s včasnou a komplexnou liečbou je päťročná miera prežitia až 70%.

Terapeutka Sirotkina E.V.