Moderný pohľad na problém antibiotickej rezistencie. Medzinárodný študentský vedecký bulletin

Antibiotická rezistencia je rezistencia organizmu na zlúčeniny z triedy antibiotík. V súčasnosti sú antibiotiká jedinou kategóriou liekov, ktorých účinnosť sa postupne znižuje. Samotný fakt rezistencie na antibiotiká jednoducho nemožno vylúčiť – je to spôsobené pokrokom života, evolúciou v rôznych štádiách a formách organizmov od najjednoduchších až po zložité makrosystémy.

Relevantnosť problému

Antibiotická rezistencia mikroorganizmov vzniká celkom prirodzene. Spočiatku je hladina nízka, postupne dosahuje stredné hodnoty a potom sa vyvinie do vysokej stability. Mikroskopické organizmy vykazujúce zvýšenú úroveň rezistencie voči jednému antimikrobiálnemu činidlu sú pravdepodobnejšie chránené aj pred inými zlúčeninami. Proces získavania stability sa nedá zvrátiť, ale citlivosť sa dá pomaly – aj keď len čiastočne – obnoviť.

V súčasnosti je antibiotická rezistencia globálnym problémom spojeným s nedostatočnou kontrolou infekcií. Antimikrobiálne zlúčeniny sú široko používané v poľnohospodárstve a potravinárskom priemysle. V každodennom živote sa aktívne používajú látky podobné antimikrobiálnym liekom. To všetko ovplyvňuje získanie zvýšenej odolnosti patologických foriem života voči tým látkam, ktoré boli pre nich predtým smrteľne nebezpečné.

O nuansách javu

Antibiotická rezistencia baktérií môže byť prirodzená, je možné získať rezistenciu na antibiotiká.

Na vzniku a šírení tohto fenoménu sa vo veľkej miere podieľa voľný predaj liekov z triedy antimikrobiálnych látok v lekárňach. Podľa pravidiel by sa takéto mali vydávať prísne podľa lekárskeho predpisu, ale množstvo produktov sa predáva vo voľnom režime na mnohých miestach. Najčastejšie sa to týka prípadov, keď má klient záujem o kúpu gentamicínu, ciprofloxacínu.

Jedným z problémov modernej medicíny je iracionálne používanie antimikrobiálnych liekov, ktoré je tiež jedným z mechanizmov vyvolávajúcich nárast rezistencie na antibiotiká. Vymenovanie finančných prostriedkov je často neopodstatnené a dokonca chaotické. Antibiotiká sú zvyčajne potrebné pred operáciou, ale často sa používajú po operácii. Predpisovanie neodôvodnene nízkych dávok pacientovi, nedostatočná kontrola infekcie, nesprávna organizácia liečebného procesu - to všetko vyvoláva zvýšenie antibiotickej rezistencie patologických mikroorganizmov.

O problémoch a realite

Hoci vedci nepretržite pracujú na vytvorení nových liekov, ktoré sú účinnejšie a účinnejšie, používanie antimikrobiálnych látok v posledných rokoch čelilo dvom veľkým výzvam. Ide o rezistenciu na antibiotiká, už spomenutú vyššie, ako aj o rozšírenie rôznorodosti dávkových foriem patogénov. Antimikrobiálna rezistencia je v súčasnosti relevantná pre všetky typy mikroskopických foriem života. Práve tento dôvod je hlavným dôvodom, pre ktorý je medikamentózna terapia čoraz menej účinná. V modernej medicíne vznikajú zvláštne ťažkosti rozšírené používanie Pseudomonas aeruginosa a Escherichia coli, Proteus a Staphylococci, odolných voči antimikrobiálnym liekom.

Ako ukazujú štúdie, problém rezistencie na antibiotiká je teraz čoraz naliehavejší: od polovice do 90 % všetkých izolovaných kmeňov je odolných voči rôznym zloženiam.

O nuansách problému

Zistilo sa, že úroveň odolnosti voči antimikrobiálnym zlúčeninám sa vytvára nerovnomerne. Tento proces prebieha pomerne pomaly, pokiaľ ide o lieky zo série penicilínov, cykloserín, polymyxín, chloramfenikol. Na pozadí pomalého poklesu účinnosti je terapeutický účinok kurzu oslabený.

Čo sa týka cefalosporínov, tetracyklínových sérií, aminoglykozidov, ako vedci zistili, rezistencia na antibiotiká sa vytvára pomerne pomaly aj v mikroskopických formách života. Terapeutická účinnosť klesá podobným tempom.

Problém rezistencie na antibiotiká je najaktuálnejší pri infekcii kmeňmi, z ktorých by mali pomôcť rifampicín, linko- a oleandomycín a fuzidín. Rezistencia na tieto zlúčeniny sa môže vyvinúť počas prvého cyklu liečby.

Ako sa to stane?

Mechanizmy rezistencie na antibiotiká už dlho priťahujú pozornosť vedcov. Ak by bolo možné prevziať kontrolu nad týmito procesmi, vyriešil by sa problém rezistencie patologických mikroorganizmov. Teraz sa zistilo, že pomerne často sa tento jav pozoruje v dôsledku modifikácie antimikrobiálneho zloženia. V tomto prípade sa formulár skonvertuje na neaktívny. Napríklad je to možné, ak mikroorganizmus vytvára nejaký enzým, ktorý vstupuje do chemickej reakcie s liečivou zlúčeninou.

Klasický príklad: Staphylococcus aureus je schopný produkovať beta-laktamázu. Táto látka ovplyvňuje beta-laktámový penicilínový kruh, otvára ho a robí liek bezpečným pre patogén.

Mnohé gramnegatívne formy života vykazujú zvýšenú odolnosť voči aminoglykozidom. Je to kvôli ich schopnosti vytvárať fosforylujúce, acetylačné zlúčeniny, ktoré ničia antimikrobiálnu molekulu. Aj gramnegatívne patogény môžu produkovať acetyltransferázu, ktorá deaktivuje chloramfenikol.

O mechanizmoch: pokračovanie v téme

Štúdiom mechanizmov rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká vedci zistili, že sú možné také reakcie, počas ktorých sa cieľ transformuje, pričom účinok antibiotika by mal ukázať požadovaný výsledok. Proteínové štruktúry sú inaktivované, vzniká stabilný komplex. Zistilo sa, že na úrovni chromozómov sa rezistencia voči aminoglykozidom vysvetľuje transformáciou alebo odstránením proteínovej štruktúry na podjednotke 30S bakteriálneho chromozómu, ktorá je normálne receptorom citlivosti. Rezistencia na penicilínovú sériu, cefalosporíny, sa vysvetľuje transformáciou proteínovej štruktúry viažucej penicilín.

Pri identifikácii mechanizmov tvorby rezistencie na antibiotiká sa tiež zistilo, že vo veľkom percente prípadov sa mikrobiálna bunka stáva menej priepustnou pre aktívny liek. Napríklad streptokoky majú prirodzenú bariéru, cez ktorú aminoglykozidy neprechádzajú. Prípravky z tetracyklínovej série sa hromadia iba v baktériách, ktoré sú na ne citlivé. S odolnosťou formy života zlúčeniny v zásade nemôžu preniknúť do organizmu patogénu.

Rozvoj odolnosti: nuansy procesu

Pri určovaní rezistencie na antibiotiká je potrebné analyzovať špecifické mikroorganizmy nielen na možnosť produkcie enzýmov, ktoré inhibujú aktivitu liečiva. Niektoré baktérie môžu vytvárať zlúčeniny, ktoré ničia antibiotiká. Najmä existujú také formy života, ktorých odolnosť voči cykloserínu sa vysvetľuje uvoľňovaním alanín transferázy.

Ďalším jemným bodom sú gény rezistencie na antibiotiká. Je známe, že mikroskopické formy života sú schopné vytvárať nové metabolické mechanizmy, vytvárajúc takzvaný metabolický skrat. To im pomáha vyhnúť sa reakciám, ktoré sú ovplyvnené formuláciou lieku.

V niektorých prípadoch je antibiotická rezistencia fenoménom súvisiacim s efluxom. Termín sa zvyčajne používa na označenie procesu aktívneho odstraňovania agresívnej zložky z bunky mikróbu. Najvýraznejším predstaviteľom pôvodcov chorôb, ktoré sú toho schopné, je Pseudomonas aeruginosa. Analýza a výskum ukázali, že rezistentné formy tejto baktérie sú schopné aktívne odstraňovať karbapenémy z mikrobiálnej bunky.

O dôvodoch a mechanizmoch

V súčasnosti je problém antibiotickej rezistencie v Rusku a vo svete čoraz rozšírenejší. Je zvykom rozlišovať genetickú a negenetickú rezistenciu patologických foriem života. Aktivita bakteriálnej replikácie do značnej miery určuje účinnosť liekov. Neaktívne z hľadiska metabolických procesov, nemnožiace sa baktérie sú odolné voči vplyvu liečivých zlúčenín, ale potomstvo bude stále citlivé.

Zistilo sa, že mykobaktéria, ktorá vyvoláva tuberkulózu, existuje dlhý čas (roky) v organických tkanivách infikovanej osoby. Celé toto obdobie je zbytočné bojovať s pomocou chemoterapie - patogén je odolný voči akýmkoľvek liekom. Ale v momente, keď je imunita hostiteľa oslabená a mykobaktéria sa začne aktívne množiť, jeho potomstvo získava citlivosť na lieky.

V niektorých prípadoch je strata rezistencie na antibiotiká spôsobená stratou špecifického cieľa. Niektoré mikroskopické formy života citlivé na sériu penicilínov sa môžu pri vstupe antibiotika do mikroorganizmu premeniť na protoplasty, v dôsledku čoho dôjde k strate bunkovej steny. V budúcnosti môžu mikróby opäť získať citlivosť na tie lieky, ktoré inhibujú syntézu bunkovej steny: po návrate do rodičovskej formy by sa procesy syntézy mali obnoviť, čo vedie k prekonaniu rezistencie na antibiotiká.

O genetike

Genetická antibiotická rezistencia je jav, ktorý vzniká ako výsledok genetických premien prebiehajúcich v mikroskopickom organizme. V niektorých prípadoch sa rezistencia vysvetľuje špecifickosťou metabolizmu. Táto forma rezistencie je rozdelená do dvoch skupín: chromozomálna a nechromozomálna.

Chromozomálna rezistencia

Tento jav sa môže vytvoriť v dôsledku náhodnej mutácie v chromozóme baktérie zodpovednej za citlivosť na lieky. Antibiotiká ovplyvňujú niektoré špecifické mechanizmy a postupne sa vytvára rezistencia. Mutanty majú absolútnu ochranu, pod vplyvom vonkajšieho faktora nedochádza k preskupeniu receptorových štruktúr.

Určitá úzka chromozomálna oblasť má spravidla gény, v ktorých sú kódované receptory pre antimikrobiálne zlúčeniny. Napríklad pre streptomycín je to proteínová štruktúra P12 na podjednotke 30S. Pri génových mutáciách, pri ktorých sa menia charakteristiky reakcií s P12, sa objavuje rezistencia na streptomycín. Génové mutácie môžu spôsobiť vylúčenie receptora zo štruktúry mikroorganizmu. Zistilo sa, že niektoré mikroorganizmy sa stali rezistentnými voči liekom zo série penicilínov, pretože už neobsahujú vo svojej štruktúre receptory schopné vnímať penicilín.

Extra- a extrachromozomálna rezistencia

Vývoj takýchto znakov sa vysvetľuje genetickými prvkami mimo chromozómu. Môžu to byť okrúhle molekuly DNA, plazmidy, ktoré tvoria až 3 % z celkovej hmotnosti chromozómu. Majú jedinečné gény, gény iných plazmidov. Voľné plazmidy sa nachádzajú v bakteriálnej cytoplazme alebo sú vložené do chromozómu. Vďaka nim škodca zvyčajne získa rezistenciu na penicilínový rad, cefalosporíny, pretože gény obsahujú schopnosť tvoriť beta-laktamázu. Vysvetľujú tiež enzýmové zlúčeniny, ktoré zabezpečujú acetyláciu, fosforyláciu aminoglykozidov. Podľa tejto logiky je vývoj rezistencie na tetracyklínový rad možný v dôsledku nepriepustnosti mikrobiálnej bunky pre látku.

Na prenos genetickej informácie sa plazmidy uchyľujú k procesom zmeny, transdukcie, konjugácie a transpozície.

Je možný krížový odpor. Hovoria o tom, keď mikroskopická forma života získa odolnosť voči rôznym prostriedkom, ktorých mechanizmy vplyvu na mikróby sú navzájom podobné. Toto je typickejšie pre lieky s podobnou chemickou štruktúrou. V niektorých prípadoch je fenomén kríženia charakteristický aj pre látky, ktorých chemické štruktúry sa značne líšia. Typické príklady: erytromycín a linkomycín.

Čo robiť?

Keďže problém rezistencie na antibiotiká je čoraz naliehavejší, vedecká komunita sa snaží vytvoriť nové princípy a metódy liečby, ktoré umožnia prekonať zložitosť. Spravidla využívajú možnosti kombinovanej terapie, ktorá má však určité nevýhody a predovšetkým zvýšenú frekvenciu vedľajších účinkov. V mnohých prípadoch sa pozoruje pozitívny účinok pri použití zásadne nových liekov, ktoré vykazujú dobré výsledky s rezistenciou kmeňov na predtým používané lieky.

Aby sa prekonala rezistencia mikroorganizmov a zvýšila sa účinnosť terapeutického kurzu, je rozumné uchýliť sa k osvedčeným kombináciám finančných prostriedkov. Ak sa zistí infekcia životnými formami, ktoré produkujú beta-laktamázu, mali by sa použiť také lieky, ktoré obsahujú zložky, ktoré potláčajú aktivitu enzýmu. Napríklad podobná vlastnosť bola zistená u klavulanu, tazobaktámu. Tieto látky majú pomerne slabý antibakteriálny účinok, ale proces inhibície je nezvratný, čo chráni hlavné antibiotikum pred enzýmom. Najčastejšie sa kyselina klavulanová predpisuje v kombinácii s amoxicilínom alebo tikarcilínom. V lekárňach sú takéto lieky prezentované pod obchodnými názvami Augmentin a Timentip. Ďalší spoľahlivý liek, Unazin, je založený na ampicilíne, ktorý bol chránený sulbaktámom.

Cena ošetrenia

Často sa pri výbere terapie rozhoduje o súčasnom podávaní viacerých druhov liekov, ktoré majú rôzne mechanizmy vplyvu na patologické formy života. Je zvykom tvrdiť, že najúčinnejšie antibiotikum je také, ktoré v minimálnom objeme poskytuje dostatočný účinok bez toho, aby vyvolalo negatívne javy v makroorganizme. V súčasnosti jednoducho v prírode neexistujú žiadne prostriedky ideálne zodpovedajúce tomuto popisu, spolu s požadovaným výsledkom sa vždy pozoruje negatívny účinok.

V niektorých prípadoch sú vedľajšie účinky dosť silné, čo úplne vylučuje použitie antimikrobiálneho lieku v súlade s jeho zamýšľaným účelom. Ako vyplýva zo štatistík, až 40 % všetkých prípadov užívania antibiotík vedie ku komplikáciám, z ktorých prevažnú časť (8 prípadov z 10) tvoria alergické reakcie, ďalších 7 % tvoria otravy. Prijatá klasifikácia vedľajších účinkov pre alergikov a tiež vysvetlená účinkom lieku na makroorganizmus a účinkom na imunitu, pozitívnu mikroflóru.

Čo pomôže?

Keďže rezistencia mikroorganizmov na rôzne formy liečiv sa nachádza stále viac a viac, pred predpísaním terapeutického kurzu je potrebné uchýliť sa k moderným metódam stanovenia rezistencie na antibiotiká, aby zvolený program ukázal požadovaný účinok a zbavil pacienta patogénu . Na testovanie očakávanej účinnosti je potrebné izolovať kultúru patologickej formy života a študovať ju na citlivosť konkrétneho lieku. Berte do úvahy, že v laboratórnych podmienkach a pri praktickej aplikácii môžu byť výsledky odlišné. Existuje niekoľko vysvetlení tohto javu, vrátane kyslosti prostredia organizmu, kultivačných podmienok a veľkosti kolónií.

Hlavnou metódou stanovenia rezistencie na antibiotiká sú laboratórne testy. Nedávno sa objavili rýchle testy na určité formy patogénov.

Antibiotická rezistencia bakteriálnych infekcií už ovplyvňuje globálny zdravotný systém. Ak sa neprijmú účinné opatrenia, bezprostredná budúcnosť bude vyzerať ako Apokalypsa: na rezistenciu voči liekom zomrie viac ľudí, ako teraz zomiera na rakovinu a cukrovku dohromady. Množstvo nových antibiotík na trhu sa však nezdá. O spôsoboch, ako zlepšiť prácu už používaných antibiotík, čo je „Achilovou pätou“ baktérií a ako vedcom pomáhajú larvy múch, si prečítajte v tomto článku. Taktiež sa "Biomolecule" podarilo od spoločnosti "Superbug solutions Ltd" získať informáciu o ich objave - antibakteriálnom prostriedku M13, ktorý už prešiel prvými testami na zvieratách. Jeho kombinácia so známymi antibiotikami pomáha účinne bojovať proti grampozitívnym a gramnegatívnym baktériám (vrátane rezistentných na antibiotiká), spomaľuje rozvoj rezistencie baktérií na antibiotiká a zabraňuje tvorbe biofilmov.

Špeciálny projekt o boji ľudstva proti patogénnym baktériám, vzniku antibiotickej rezistencie a novej ére v antimikrobiálnej terapii.

Sponzor špeciálneho projektu - - vývojár nových vysoko účinných binárnych antimikrobiálnych liekov.

* - Aby antibiotiká boli opäť skvelé(dosl. „Urobme antibiotiká opäť skvelými“) je parafrázovaný slogan kampane Donalda Trumpa, súčasného prezidenta USA, ktorý sa mimochodom nesnaží podporovať vedu a zdravotníctvo.

Čo ak sa infekcie, ktoré už ľudstvo vie liečiť, vymknú spod kontroly a stanú sa opäť nebezpečnými? Existuje život v postantibiotickej ére? Je to práve to, že môžeme vstúpiť do tejto éry, ktorú WHO oznámila v apríli 2014. Zvlášť znepokojujúca je skutočnosť, že rezistencia na antibiotiká sa už stala jedným z hlavných problémov lekárov na celom svete (jej pôvod je podrobne popísaný v prvej časti špeciálneho projektu – “ Antibiotiká a antibiotická rezistencia: Od staroveku po súčasnosť"). Toto je bežné najmä na jednotkách intenzívnej starostlivosti, kde sa vyskytujú multirezistentné mikroorganizmy. Najbežnejšie nozokomiálne rezistentné patogény boli dokonca nazvané ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acetinobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa a Enterobacter spp... V angličtine je to slovná hračka: uniknúť znamená "útek", to znamená, že ide o patogény, ktoré unikajú pred antibiotikami. Ťažkosti nastali predovšetkým pri gramnegatívnych baktériách, pretože štruktúra ich obalu sťažuje prienik liekov dovnútra a tie molekuly, ktoré už dokázali „preraziť“, sú z baktérií odčerpávané späť špeciálnymi pumpovými molekulami.

Vo svete sa už objavila enterokoková rezistencia na bežne používaný ampicilín a vankomycín. Vzniká rezistencia aj na najnovšiu generáciu antibiotík – daptomycín a linezolid. Na spracovanie údajov o Rusku už naši krajania vytvárajú mapu citlivosti mikroorganizmov na antibiotiká v celej krajine na základe výskumu vedcov z Výskumného ústavu antimikrobiálnej chemoterapie NIIAC a Medziregionálnej asociácie pre klinickú mikrobiológiu a antimikrobiálnu chemoterapiu IACMAC ( údaje sú neustále aktualizované).

Preventívne opatrenia už nie sú schopné bojovať proti šíreniu rezistencie na antibiotiká, najmä ak chýbajú nové lieky. Nových antibiotík je veľmi málo aj preto, že záujem farmaceutických firiem o ich vývoj klesol. Veď kto bude podnikať s drogou, ktorá môže čoskoro opustiť trh, ak sa na ňu vyvinie rezistencia (a v niektorých prípadoch sa môže vyvinúť už za dva roky)? To je banálne ekonomicky nerentabilné.

Napriek tomu sú nové prostriedky na boj proti baktériám potrebné viac ako kedykoľvek predtým – ako prví touto situáciou trpia obyčajní ľudia. Antibiotická rezistencia už ovplyvňuje morbiditu, mortalitu a náklady pacienta. Tento proces môže postihnúť kohokoľvek: na liečbu sa vynakladá viac peňazí, predlžuje sa dĺžka hospitalizácie a rastie riziko komplikácií a smrti. Briti odhadujú celosvetovú ročnú úmrtnosť na najmenej 700 tisíc ľudí. Podľa najnovších údajov WHO sú v zozname desiatich hlavných príčin úmrtí na svete tri miesta bakteriálne infekcie a / alebo choroby nimi sprostredkované. Ide o respiračné infekcie dolných dýchacích ciest (3. miesto podľa posledného bulletinu - v roku 2015 - 3,19 milióna ľudí), hnačkové ochorenia (8. miesto - 1,39 milióna ľudí) a tuberkulózu (9. miesto - 1,37 milióna ľudí). Z 56,4 milióna úmrtí na celom svete to predstavuje viac ako 10 %.

Podľa rozsiahlej štúdie Prehľad o antimikrobiálnej rezistencii nariadila britská vláda, budúcnosť vyzerá ešte skľučujúco. Celosvetová ročná úmrtnosť v dôsledku rezistencie na antibiotiká dosiahne do roku 2050 desať miliónov – celkovo je to viac ako v súčasnosti úmrtí na rakovinu a diabetes mellitus (8,2 milióna, resp. 1,5 milióna – cm. ryža. jeden). Náklady budú stáť svet obrovské množstvo: až 3,5 % jeho celkového HDP alebo až 100 biliónov dolárov. V dohľadnejšej budúcnosti sa globálny HDP zníži o 0,5 % do roku 2020 a o 1,4 % do roku 2030.

Obrázok 1. Globálna úmrtnosť do roku 2050 podľa výpočtov britskej štúdie Review on Antimicrobial Resistance: viac ľudí zomrie na antibiotickú rezistenciu ako na rakovinu a cukrovku dohromady.

"Ak to nemôžeme nijako ovplyvniť, potom stojíme pred takmer nemysliteľným scenárom, v ktorom antibiotiká prestanú účinkovať a my sa vrátime do temného veku medicíny."- komentoval David Cameron, súčasný premiér Veľkej Británie.

Iná vízia: nové antibiotiká, ktoré nie sú citlivé na rezistenciu

Ako sa vysporiadať s antibiotickou rezistenciou patogénnych baktérií? Prvá myšlienka, ktorá príde na myseľ, je vyrobiť nové antibiotiká, voči ktorým nevznikne rezistencia. Vedci to teraz robia: hlavným cieľom liekov je pre nich bakteriálna bunková stena.

Jeho Veličenstvo Lipid II

Obrázok 2. Biosyntéza bakteriálnej bunkovej steny a cieľ nových antibiotík zameraných na rôzne väzby tohto mechanizmu.
Ak chcete vidieť obrázok v plnej veľkosti, kliknite naň.

Jedným z najznámejších antibiotík lipid-II používaných v klinickej praxi je vankomycín. Jeho monoterapia dlho pomáhala v boji s enterokokmi, no teraz si naň už baktérie vytvárajú rezistenciu (chronológiu nájdete v prvom článku cyklu). Najmä v tomto sa podarilo E. faecium.

Bunková stena: nástup!

Mnohé nové antibiotiká sa zameriavajú na molekuly zapojené do biosyntézy bakteriálnej bunkovej steny, vrátane lipidu II. To nie je prekvapujúce: je to predsa bunková stena, ktorá hrá úlohu akéhosi exoskeletu, chráni pred hrozbami a stresmi zvonku, udržuje svoj tvar, je zodpovedná za mechanickú stabilitu, chráni protoplast pred osmotickou lýzou a zabezpečuje bunkovej integrity. Aby sa zachovala funkcia tohto „ochranného posilnenia“, baktérie neustále podstupujú proces jeho obnovy.

Základným prvkom bunkovej steny je peptidoglykán. Je to polymér vyrobený z lineárnych glykánových reťazcov zosieťovaných cez peptidové mostíky. V gramnegatívnych baktériách je vrstva peptidoglykánu tenká a navyše je pokrytá vonkajšou membránou. V grampozitívnych baktériách je oveľa hrubší a pôsobí ako hlavná zložka bunkovej steny. Okrem toho sú k peptidoglykánovej štruktúre pripojené povrchové proteíny a sekundárne polyméry, ako sú kyseliny teichoová, lipoteichoová a teichurónová. U niektorých baktérií môže byť bunková stena dodatočne obklopená polysacharidovou kapsulou.

Na zabezpečenie životaschopnosti buniek počas rastu a delenia je potrebná jasná koordinácia deštrukcie (hydrolýzy) a biosyntézy bunkovej steny. Vypnutím čo i len jedného prevodového stupňa tohto mechanizmu hrozí narušenie celého procesu. V to dúfajú vedci, keď vyvíjajú lieky s cieľmi vo forme molekúl zapojených do biosyntézy bakteriálnej bunkovej steny.

Vankomycín, presuňte sa

Uvažuje sa o novom antibiotiku, ktoré môže úspešne nahradiť vankomycín teixobactin... Publikácia Kim Lewis ( Kim Lewis) a kolegovia, kde sa o ňom prvýkrát hovorilo, hromžili Príroda v roku 2015. K tomuto objavu pomohla nová metóda vyvinutá vedcami iChip : baktérie z pôdy boli rozptýlené v oddelených bunkách na kovovej platni a potom vrátené do rovnakej pôdy a do rovnakých podmienok prostredia, odkiaľ baktérie „pochádzali“. Tak bolo možné reprodukovať rast všetkých mikroorganizmov, ktoré žijú v pôde, v prirodzených podmienkach (obr. 3).

Obrázok 3. Celkový pohľad na iChip ( a) a jeho súčasti: stredová doska ( b ), v ktorej sú umiestnené rastúce mikroorganizmy a na každej strane polopriepustné membrány oddeľujúce platňu od okolia, ako aj dva nosné bočné panely ( v ). Krátky popis metódy je v texte.
Ak chcete vidieť obrázok v plnej veľkosti, kliknite naň.

Táto metóda od Francisa Collinsa ( Francis Collins), riaditeľ amerického Národného inštitútu zdravia (NIH) (Maryland) nazval „génia“, pretože rozširuje hľadanie nových antibiotík v pôde – jedného z najbohatších zdrojov týchto liekov. Pred iChipom bola izolácia nových potenciálnych antibiotík z pôdnych baktérií obmedzená z dôvodu zložitého procesu ich pestovania v laboratóriu: v umelých podmienkach nemôže rásť viac ako 0,5 % baktérií.

Teixobaktín je účinnejší ako vankomycín. Viaže nielen lipid-II, dokonca aj v baktériách rezistentných na vankomycín, ale aj lipid-III, prekurzor WTA, kyselinu teichoovú. Týmto dvojitým úderom môže ďalej zasahovať do syntézy bunkovej steny. Zatiaľ v pokusoch in vitro toxicita teixobaktínu pre eukaryoty bola nízka a vývoj bakteriálnej rezistencie voči nemu nebol odhalený. Avšak, publikácie o jeho účinku proti grampozitívnym enterokokom in vivo ešte nie, ale na gramnegatívne baktérie to nemá vplyv.

Keďže lipid II je taký dobrý cieľ pre antibiotiká, nie je prekvapujúce, že teixobaktín nie je jedinou molekulou, ktorá sa naň zameriava. Ďalšími sľubnými zlúčeninami, ktoré bojujú proti grampozitívnym baktériám, sú nizínu podobné lipopeptidy... seba nížina- člen lantibiotickej rodiny antimikrobiálnych peptidov. Viaže pyrofosfátový fragment lipidu II a vytvára póry v bakteriálnej membráne, čo vedie k lýze a bunkovej smrti. Bohužiaľ, táto molekula má slabú stabilitu. in vivo a jeho farmakokinetické vlastnosti nie sú vhodné na systémové podávanie. Z tohto dôvodu vedci „vylepšili“ nizín v smere, ktorý potrebujú, a vlastnosti získaných nizínu podobných lipopeptidov sa teraz skúmajú v laboratóriách.

Ďalšou molekulou s dobrými vyhliadkami je mikrobisporicín blokuje biosyntézu peptidoglykánu a spôsobuje akumuláciu jeho prekurzora v bunke. Mikrobisporicín sa nazýva jedno z najsilnejších známych lantibiotík a môže ovplyvniť nielen grampozitívne baktérie, ale aj niektoré gramnegatívne patogény.

Nie samotný lipid-II

Lipid-II je dobrý pre každého a obzvlášť sľubné sú molekuly zamerané na nezmenený pyrofosfát v jeho zložení. Zmenou peptidovej časti lipidu II však baktérie dosahujú vývoj rezistencie na terapiu. Napríklad lieky zamerané na ňu (ako vankomycín) prestanú účinkovať. Potom namiesto lipidu II treba hľadať iné ciele liečiva v bunkovej stene. Toto je napríklad undekaprenylfosfát - najdôležitejšia časť biosyntetickej dráhy peptidoglykánu. V súčasnosti sa skúma niekoľko inhibítorov undekaprenylfosfátsyntázy – môžu dobre pôsobiť na grampozitívne baktérie.

Antibiotiká sa môžu zameriavať aj na iné molekuly, ako sú teichoové kyseliny bunkovej steny ( stena kyselina teichoová, WTA- bolo spomenuté vyššie), lipoteichoové kyseliny ( kyselina lipoteichoová, LTA) a povrchové proteíny s aminokyselinovým motívom LPxTG(leucín (L) - prolín (P) - ľubovoľná aminokyselina (X) - treonín (T) - glycín (G)). Ich syntéza nie je pre enterokoky životne dôležitá, na rozdiel od produkcie peptidoglykánu. Vyradenie génov zapojených do týchto dráh však vedie k vážnym poruchám v raste a životaschopnosti baktérií a tiež znižuje ich virulenciu. Lieky zamerané na tieto povrchové štruktúry by mohli nielen obnoviť citlivosť na bežné antibiotiká a zabrániť vzniku rezistencie, ale tiež by sa mohli stať samostatnou triedou liekov.

Z úplne nových agentov môžete pomenovať skupinu oxazolidinóny a jeho zástupcovia: linezolid, tedizolid, cadazolid. Tieto syntetické antibiotiká viažu molekulu 23S rRNA bakteriálneho ribozómu a zasahujú do normálnej syntézy bielkovín – bez toho je samozrejme mikroorganizmus zle. Niektoré z nich sa už používajú na klinike.

Rôzne zložky bakteriálnej bunky teda poskytujú vedcom bohatú škálu cieľov pre vývoj liekov. Ale je ťažké určiť, z ktorého produktu pripraveného na trh „vyrastie“. Malá časť vyššie uvedeného - napríklad tedizolid - sa už používa v klinickej praxi. Väčšina z nich je však stále v počiatočnom štádiu vývoja a nebola ani testovaná v klinických štúdiách – a bez nich je ťažké predpovedať konečnú bezpečnosť a účinnosť liekov.

Larvy proti baktériám

Pozornosť priťahujú aj iné antimikrobiálne peptidy (AMP). Biomolecule už publikovala veľkú recenziu o antimikrobiálnych peptidoch a samostatný článok o lugdunin .

AMP sa nazývajú „prírodné antibiotiká“, pretože sa vyrábajú u zvierat. Napríklad rôzne defenzíny, jedna zo skupín AMP, sa nachádzajú u cicavcov, bezstavovcov a rastlín. Práve vyšla štúdia, ktorá vo včelej materskej kašičke identifikovala molekulu, ktorá sa úspešne používa v tradičnej medicíne na hojenie rán. Ukázalo sa, že ide len o defenzín-1 - podporuje reepitelizáciu in vitro a in vivo .

Prekvapivo jeden z ľudských obranných peptidov - katelicidín- ukázalo sa, že je veľmi podobný beta-amyloidu, ktorý bol dlho "obviňovaný" zo vzniku Alzheimerovej choroby.

Ďalší výskum prírodných AMP môže pomôcť nájsť nové lieky. Možno dokonca pomôžu pri riešení problému rezistencie voči liekom – na niektoré z týchto zlúčenín vyskytujúcich sa v prírode sa totiž rezistencia nevyvíja. Napríklad sme práve pri štúdiu objavili nové peptidové antibiotikum Klebsiella pneumoniae subsp. ozaenae- oportúnna ľudská baktéria, jeden z pôvodcov zápalu pľúc. Bol menovaný klebsazolicín (klebsazolicín, KLB). Mechanizmus jeho práce je nasledovný: inhibuje syntézu proteínov väzbou na bakteriálny ribozóm v „tuneli“ výstupu peptidu, v priestore medzi podjednotkami ribozómov. Jeho účinnosť už bola preukázaná in vitro. Pozoruhodné je, že autormi objavu sú ruskí výskumníci z rôznych vedeckých inštitúcií v Rusku a Spojených štátoch.

Možno sa však v súčasnosti študuje väčšina hmyzu z celého sveta zvierat. Stovky ich druhov sa v ľudovom liečiteľstve hojne využívali už od staroveku – v Číne, Tibete, Indii, Južnej Amerike a iných častiach sveta. Navyše ešte teraz môžete počuť o „bio-chirurgii“ – liečbe rán larvami Lucilia sericata alebo iné muchy. Akokoľvek sa to modernému pacientovi môže zdať prekvapujúce, sadenie lariev do rany bolo kedysi populárnou terapiou. Keď sa hmyz dostal do oblasti zápalu, jedol mŕtve tkanivo, sterilizoval rany a urýchlil ich hojenie.

Vedci z Petrohradskej štátnej univerzity pod vedením Sergeja Černyša sa teraz aktívne venujú podobnej téme – len bez živých rojiacich sa lariev. Vedci študujú komplex AMP produkovaný larvami mršiny červenohlavej (dospelá osoba je zobrazená na obr. 4). Zahŕňa kombináciu peptidov zo štyroch rodín: defenzíny, cekropíny, diptericíny a peptidy bohaté na prolín. Prvé sú zamerané hlavne na membrány grampozitívnych baktérií, druhé a tretie - na gramnegatívne baktérie a posledné sú zamerané na intracelulárne ciele. Možno tento mix vznikol počas evolúcie múch za účelom zvýšenia účinnosti imunitnej odpovede a ochrany pred vznikom rezistencie.

Obrázok 4. Modrohlavý mrchožrút . Jeho larvy môžu ľudstvu dodávať antimikrobiálne peptidy, ktoré nevyvolávajú rezistenciu.

Okrem toho sú takéto AMP účinné proti biofilmom - kolóniám mikroorganizmov pripojených k sebe, ktoré žijú na akomkoľvek povrchu. Práve tieto spoločenstvá sú zodpovedné za väčšinu bakteriálnych infekcií a za vznik mnohých závažných komplikácií u ľudí, vrátane chronických zápalových ochorení. Keď sa v takejto kolónii vyvinie rezistencia na antibiotiká, je mimoriadne ťažké ju poraziť. Liek, ktorý zahŕňa larválne AMP, pomenovali ruskí vedci FLIP7... Doterajšie experimenty ukazujú, že sa môže úspešne zaradiť medzi antimikrobiálne lieky. Či to potvrdia budúce experimenty a či sa tento liek dostane na trh, je otázkou budúcnosti.

Nové – recyklované staré?

Okrem vymýšľania nových liekov sa naskytá ešte jedna zjavná možnosť – zmeniť existujúce lieky tak, aby opäť fungovali, alebo zmeniť stratégiu ich užívania. Samozrejme, vedci zvažujú obe tieto možnosti, aby parafrázovali slogan súčasného prezidenta USA, aby antibiotiká boli opäť skvelé.

Strieborná guľka - alebo lyžica?

James Collins ( James Collins) z Bostonskej univerzity, Massachusetts, USA a kolegovia skúmajú, ako zvýšiť účinnosť antibiotík pridaním striebra vo forme rozpustených iónov. Tento kov sa na antiseptické účely používa už tisíce rokov a americký tím sa rozhodol, že starodávna metóda by mohla pomôcť vysporiadať sa s nebezpečenstvom rezistencie na antibiotiká. Podľa vedcov dokáže moderné antibiotikum s pridaním malého množstva striebra zabiť 1000-krát viac baktérií!

Tento efekt sa dosahuje dvoma spôsobmi.

Po prvé, pridanie striebra zvyšuje priepustnosť membrány pre liečivá, dokonca aj u gramnegatívnych baktérií. Ako sám Collins hovorí, striebro sa ukazuje ako nie tak „strieborná guľka“, ktorá zabíja „zlých duchov“ – baktérie – ako skôr strieborná lyžička, ktorá „ pomáha gramnegatívnym baktériám užívať lieky».

Po druhé, narúša metabolizmus mikroorganizmov, v dôsledku čoho sa tvorí príliš veľa reaktívnych foriem kyslíka, ktoré, ako viete, svojim agresívnym správaním ničia všetko naokolo.

Antibiotický cyklus

Iný spôsob navrhuje Miriam Barlow ( Miriam Barlow) z Kalifornskej univerzity (Merced, USA). Často z evolučných dôvodov rezistencia na jedno antibiotikum robí baktérie zraniteľnejšími voči iným antibiotikám, tvrdí ich tím. Z tohto dôvodu môže používanie už existujúcich antibiotík v presne definovanom poradí prinútiť populáciu baktérií, aby sa vyvíjala opačným smerom. Barlowova skupina študovala s E. colišpecifický gén rezistencie kódujúci bakteriálny enzým β-laktamázu v rôznych genotypoch. Na to vytvorili matematický model, ktorý odhalil, že existuje 60-70% pravdepodobnosť návratu k pôvodnému variantu génu rezistencie. Inými slovami, ak sa liečba aplikuje správne, baktéria sa opäť stane citlivou na lieky, voči ktorým sa už vyvinula rezistencia. Niektoré nemocnice sa už pokúšajú implementovať podobnú myšlienku „antibiotického cyklu“ so zmenou liečby, no doteraz podľa výskumníka týmto pokusom chýbala premyslená stratégia.

Klinový klin – bakteriálne metódy

Ďalším zaujímavým vývojom, ktorý by mohol pomôcť antibiotikám v ich ťažkej práci, sú takzvané „mikrobiálne technológie“ ( mikrobiálnej technológie). Ako vedci zistili, infekcia infekciami rezistentnými na antibiotiká môže byť často spojená s dysfunkciou črevného mikrobiómu - súhrnu všetkých mikroorganizmov v čreve.

Zdravé črevo je domovom veľkého množstva baktérií. Pri užívaní antibiotík sa táto diverzita znižuje a na uvoľnené „miesta“ môžu zaujať patogény. Keď ich je priveľa, naruší sa celistvosť črevnej bariéry, cez ktorú sa môžu dostať patogénne baktérie. Riziko zachytenia infekcie zvnútra sa teda výrazne zvyšuje, a teda ochorie. Okrem toho sa zvyšuje aj pravdepodobnosť prenosu odolných mikróbov spôsobujúcich choroby na iných.

Aby ste tomu zabránili, môžete sa pokúsiť zbaviť sa špecifických patogénnych kmeňov, ktoré spôsobujú chronické infekcie, napríklad pomocou bakteriofágov, vírusov samotných baktérií. Druhou možnosťou je uchýliť sa k pomoci komenzálnych baktérií, ktoré uhasia rast patogénov a obnovia zdravú črevnú mikroflóru.

Táto metóda by znížila riziko vedľajších účinkov liečby a rozvoja chronických problémov spojených s nezdravým mikrobiómom. Mohlo by to tiež predĺžiť životnosť antibiotík, pretože nezvyšuje riziko vzniku rezistencie. Nakoniec by sa znížilo riziko ochorenia u samotného pacienta aj u iných ľudí. Ťažko však s istotou povedať, ktoré kmene baktérií by priniesli pacientovi väčšie výhody z hľadiska bezpečnosti a účinnosti. Vedci navyše pochybujú, či bude možné zaviesť produkciu a kultiváciu mikroorganizmov v požadovanom rozsahu na modernej úrovni technológie.

Mimochodom, je zaujímavé, že samotné baktérie ľudského mikrobiómu produkujú látky, ktoré zabíjajú iné baktérie. Volajú sa bakteriocíny, a „Biomolekula“ o nich hovorila samostatne.

Agent M13 – čo sa skrýva za kódovým označením?

Ďalším sľubným vývojom, ktorý môže doplniť existujúce liečivá, je fenolický lipid tzv M13, výsledok výskumu ruských vedcov zo Superbug Solutions Ltd, britskej registrovanej spoločnosti.

Zlúčeniny, ktoré sa "naviažu" na antibiotikum a zosilnia jeho pôsobenie, sa nazývajú potenciátory, alebo potenciátory... Existujú dva hlavné mechanizmy ich práce.

Pre výskumníkov sú potenciátory veľmi perspektívnym objektom, keďže bojujú proti baktériám, ktoré sú už na liečbu odolné, pričom nevyžadujú vývoj nových antibiotík a naopak staré antibiotiká dokážu vrátiť na kliniku.

Napriek tomu mnohé z mechanizmov pôsobenia tejto triedy látok nie sú úplne pochopené. Preto pred ich aplikáciou v praxi – ak na to príde – bude potrebné zodpovedať si ešte veľa otázok, medzi ktoré patrí aj: ako ich vplyv ozvláštniť a neovplyvniť bunky pacienta? Snáď sa vedcom podarí vybrať také dávky potenciátora, ktoré zasiahnu len bakteriálne bunky a neovplyvnia eukaryotické membrány, ale to môže potvrdiť alebo vyvrátiť až budúci výskum.

Výskum, ktorý skončil vývojom M13, sa začal koncom 80. rokov v r (dnes je súčasťou Federálneho výskumného centra „Základy biotechnológie“ Ruskej akadémie vied), keď pod vedením Galiny El-Registanovej (teraz vedecký konzultant Superbug Solutions), faktory boli objavené v diferenciácii ZSSR ( faktory d1) sú extracelulárne metabolity, ktoré regulujú rast a vývoj mikrobiálnych populácií a tvorbu spiacich foriem. Faktory d1 sú svojou chemickou povahou izoméry a homológy alkyloxybenzénov triedy alkylrezorcinoly , jedna z odrôd fenolických lipidov. Zistili, že zohrávajú úlohu autoregulátorov uvoľňovaných mikroorganizmami do prostredia, aby koordinovali interakcie buniek populácie navzájom a komunikovali s bunkami iných druhov, ktoré sú súčasťou asociácie alebo sa podieľajú na symbióze.

Existuje mnoho spôsobov pôsobenia alkylresorcinolov na baktérie. Na molekulárnej úrovni modifikujú biopolyméry. Takže v prvom rade trpí enzýmový aparát bunky. Keď sa alkylresorcinoly viažu na enzýmy, mení sa v nich konformácia, hydrofóbnosť a fluktuácia domén proteínových globúl. Ukázalo sa, že v takejto situácii sa mení nielen terciárna, ale aj kvartérna štruktúra bielkovín z viacerých podjednotiek! Tento účinok pridania alkylrezorcinolov vedie k modifikácii katalytickej aktivity proteínov. Menia sa aj fyzikálno-chemické charakteristiky neenzymatických proteínov. Okrem toho alkylresorcinoly pôsobia aj na DNA. Vyvolávajú reakciu buniek na stres na úrovni aktivity genetického aparátu, čo vedie k rozvoju distresu.

Na subcelulárnej úrovni alkylresorcinoly narúšajú prirodzenú štruktúru bunkovej membrány. Zvyšujú mikroviskozitu membránových lipidov a inhibujú aktivitu NADH oxidázy membrán. Respiračná aktivita mikroorganizmov je zablokovaná. Celistvosť membrány vplyvom alkylresorcinolov je narušená a vznikajú v nej mikropóry. V dôsledku toho, že ióny K + a Na + s hydratačnými membránami opúšťajú bunku pozdĺž koncentračného gradientu, dochádza k dehydratácii a kontrakcii bunky. V dôsledku toho sa membrána pod vplyvom týchto látok stáva neaktívnou alebo neaktívnou a energetický a konštruktívny metabolizmus bunky je narušený. Baktérie sa dostanú do stavu núdze. Ich schopnosť odolávať nepriaznivým faktorom, vrátane vystavenia antibiotikám, sa znižuje.

Vedci tvrdia, že podobný účinok na bunky sa dosahuje vystavením nízkym teplotám, ktorým sa nedokážu plne prispôsobiť. To naznačuje, že baktérie si tiež nebudú môcť zvyknúť na účinky alkylresorcinolov. V modernom svete, keď rezistencia na antibiotiká znepokojuje celú vedeckú komunitu, je táto kvalita mimoriadne dôležitá.

Najlepší výsledok z použitia alkylresorcinolov možno dosiahnuť kombináciou jednej alebo viacerých týchto molekúl s antibiotikami. Z tohto dôvodu v ďalšej fáze experimentu vedci zo spoločnosti Superbug Solutions študovali účinok kombinovaného pôsobenia alkylresorcinolov a antibiotík, ktoré sa líšia svojou chemickou štruktúrou a cieľmi v mikrobiálnej bunke.

Najprv sa štúdie uskutočnili na čistých laboratórnych kultúrach nepatogénnych mikroorganizmov. Minimálna inhibičná koncentrácia (najnižšia koncentrácia liečiva, ktorá úplne inhibuje rast mikroorganizmov v experimente) pre antibiotiká siedmich rôznych chemických skupín proti hlavným typom mikroorganizmov sa teda v prítomnosti skúmaných mikroorganizmov znížila 10-50 krát. alkylrezorcinoly. Podobný účinok bol preukázaný pre grampozitívne a gramnegatívne baktérie a huby. Počet prežívajúcich baktérií po liečbe šokovou kombináciou vysokých dávok antibiotika + alkylresorcinolu sa ukázal byť o 3–5 rádov nižší ako účinok samotného antibiotika.

Následné experimenty na klinických izolátoch patogénnych baktérií ukázali, že kombinácia funguje aj tu: minimálna inhibičná koncentrácia sa v niektorých prípadoch znížila až 500-krát. Je zaujímavé, že zvýšenie účinnosti antibiotík bolo pozorované u baktérií citlivých na liečivo aj u rezistentných baktérií. Nakoniec sa o rádovo znížila aj pravdepodobnosť tvorby klonov odolných voči antibiotikám. Inými slovami, riziko vzniku rezistencie na antibiotiká je znížené alebo eliminované.

Vývojári teda zistili, že účinnosť liečby infekčných chorôb pomocou ich schémy - "super-bullet" ( superbullet) - zvyšuje sa, aj keď bolo ochorenie spôsobené patogénmi rezistentnými na antibiotiká.

Po preskúmaní mnohých alkylresorcinolov si vedci vybrali ten najsľubnejší z nich – M13. Zlúčenina pôsobí na bunky baktérií aj eukaryotov, ale v rôznych koncentráciách. Rezistencia na nové činidlo sa tiež vyvíja oveľa pomalšie ako na antibiotiká. Hlavnými mechanizmami jeho antimikrobiálneho účinku, podobne ako u iných zástupcov tejto skupiny, je účinok na membrány a enzymatické a neenzymatické proteíny.

Zistilo sa, že sila účinku pridania M13 k antibiotikám sa líši v závislosti od typu antibiotika aj od typu baktérie. Na liečbu konkrétneho ochorenia si budete musieť vybrať svoj vlastný pár "antibiotikum + M13 alebo iný alkylresorcinol". Výskum ukázal in vitro, M13 najčastejšie vykazoval synergizmus pri interakcii s ciprofloxacínom a polymyxínom. Vo všeobecnosti bol kombinovaný účinok zaznamenaný menej často v prípade grampozitívnych baktérií ako v prípade gramnegatívnych baktérií.

Okrem toho použitie M13 minimalizovalo tvorbu mutantov patogénnych baktérií odolných voči antibiotikám. Ich vzniku nie je možné úplne zabrániť, je však možné výrazne, rádovo, znížiť pravdepodobnosť ich výskytu a zvýšiť citlivosť na antibiotikum, s čím si poradila agentka spoločnosti Superbug Solutions.

Na základe výsledkov experimentov „in vitro“ môžeme konštatovať, že najsľubnejšie vyzerajú experimenty s použitím kombinácie M13 a antibiotík proti gramnegatívnym baktériám, čo sa ďalej skúmalo.

Takže sme robili experimenty in vivo zistiť, či sa mení účinnosť liečby infikovaných myší kombináciou M13 so známymi antibiotikami, polymyxínom a amikacínom. Smrteľná infekcia Klebsiella spôsobená Klebsiella pneumoniae... Prvé výsledky ukázali, že účinnosť antibiotík v kombinácii s M13 skutočne stúpa. Keď boli myši liečené M13 a antibiotikom (ale nie samotným antibiotikom), nebola pozorovaná žiadna bakteriémia v slezine a krvi. V ďalších pokusoch na myšiach sa vyberú najúčinnejšie kombinácie M13 a iných alkylresorcinolov so špecifickými antibiotikami na liečbu špecifických infekcií. Potom sa vykonajú štandardné kroky toxikologickej štúdie a fázy 1 a 2 klinických skúšok.

Spoločnosť momentálne podáva patent na vývoj a dúfa v budúce urýchlené schválenie lieku od FDA (US Food and Drug Administration). Superbug Solutions tiež plánuje budúce experimenty v štúdiu alkylresorcinolov. Vývojári sa chystajú ďalej rozvíjať svoju platformu na vyhľadávanie a tvorbu nových kombinovaných antimikrobiálnych liekov. Mnohé farmaceutické spoločnosti zároveň od takéhoto vývoja v skutočnosti upustili a dnes sa o takéto štúdie zaujímajú vedci a koneční spotrebitelia viac ako ostatní. Spoločnosť Superbug Solution ich má v úmysle prilákať na podporu a rozvoj a vo výsledku tak vytvoriť akúsi komunitu zainteresovaných a zainteresovaných ľudí. Veď kto, ak nie priamy konzument potenciálneho lieku, profituje z jeho vstupu na trh?

Čo bude ďalej?

Hoci prognózy boja proti antibiotickej rezistencii infekcií zatiaľ nie sú príliš upokojujúce, svetové spoločenstvo sa snaží prijať opatrenia, aby sa vyhlo pochmúrnemu obrazu, ktorý nám odborníci vykresľujú. Ako bolo uvedené vyššie, mnohé vedecké skupiny vyvíjajú nové antibiotiká alebo lieky, ktoré by v kombinácii s antibiotikami mohli úspešne zabíjať infekcie.

Zdá sa, že teraz existuje veľa sľubných vývojov. Predklinické experimenty dávajú nádej, že jedného dňa sa nové lieky predsa len „dostanú“ na farmaceutický trh. Už teraz je však jasné, že prínos iba vývojárov potenciálnych antibakteriálnych liečiv je malý. Je tiež potrebné vyvinúť vakcíny proti niektorým patogénnym kmeňom, zrevidovať metódy používané v chove zvierat, zlepšiť hygienu a metódy diagnostiky chorôb, vzdelávať verejnosť o probléme a hlavne spojiť úsilie v boji proti nemu (obrázok 5). Veľa z toho sa diskutovalo v prvej časti cyklu.

Nie je prekvapením, že iniciatíva za inováciu liekov ( Iniciatíva pre inovatívne lieky, IMI) Európska únia, ktorá pomáha farmaceutickému priemyslu spolupracovať s poprednými výskumnými centrami, oznámila spustenie programu „Nové lieky proti choroboplodným zárodkom“ ( New Drugs 4 Bad Bugs, ND4BB). „Program IMI proti antibiotickej rezistencii je oveľa viac než len klinický vývoj antibiotík., hovorí Irene Norstedt ( Irene Norstedt), úradujúci riaditeľ IMI. - Zahŕňa všetky oblasti: od základnej vedy o rezistencii na antibiotiká (vrátane zavedenia antibiotík do baktérií), cez počiatočné štádiá objavovania a vývoja liekov až po klinické skúšky a vytvorenie celoeurópskej skupiny pre klinické skúšky.... Väčšine strán zapojených do vývoja liekov, vrátane priemyslu a vedcov, je už jasné, že problémy s veľkosťou antimikrobiálnej rezistencie možno vyriešiť len prostredníctvom globálnej spolupráce, povedala. Program sa tiež snaží nájsť nové spôsoby, ako sa vyhnúť rezistencii na antibiotiká.

Medzi ďalšie iniciatívy patrí Globálny akčný plán pre antimikrobiálnu rezistenciu a každoročné Antibiotiká: Používajte opatrne! zvýšiť povedomie o probléme zdravotníckeho personálu a verejnosti. Vyzerá to tak, že aby sa predišlo postantibiotickej ére, môže sa od kohokoľvek vyžadovať malý príspevok. si na to pripravený?

„Superbag Solutions“ – sponzor špeciálneho projektu o rezistencii na antibiotiká

Spoločnosť Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbug riešenia", UK) je jednou z popredných spoločností zaoberajúcich sa unikátnym výskumom a vývojom riešení v oblasti vytvárania vysoko účinných binárnych antimikrobiálnych liekov novej generácie. V júni 2017 získala spoločnosť Superbag Solutions certifikát najväčšieho výskumného a inovačného programu v histórii Európskej únie Horizont 2020, ktorý potvrdzuje, že technológia a vývoj spoločnosti je prelomom v histórii výskumu rozšírenia používania antibiotík.

Späť k číslu

Moderné pohľady na problém antibiotickej rezistencie a jej prekonávanie v klinickej pediatrii

Je známe, že rezistencia na antibiotiká vždy existovala. Doteraz neexistovalo (a pravdepodobne len ťažko niekedy bude) antibiotikum účinné proti všetkým patogénnym baktériám.

Antibiotická rezistencia mikroorganizmov môže byť skutočná a získaná. Skutočná (prirodzená) rezistencia je charakterizovaná absenciou antibiotického pôsobenia cieľa v mikroorganizmoch alebo neprístupnosťou cieľa v dôsledku primárnej nízkej permeability alebo enzymatickej inaktivácie. Keď sú baktérie prirodzene rezistentné, antibiotiká sú klinicky neúčinné.

Získaná rezistencia sa chápe ako vlastnosť jednotlivých kmeňov baktérií udržiavať životaschopnosť pri tých koncentráciách antibiotík, ktoré potláčajú väčšinu mikrobiálnej populácie. Vznik získanej rezistencie u baktérií nemusí nevyhnutne sprevádzať zníženie klinickej účinnosti antibiotika. Vznik rezistencie je vo všetkých prípadoch spôsobený genetikou – získaním novej genetickej informácie alebo zmenou úrovne expresie vlastných génov.

Sú známe tieto biochemické mechanizmy rezistencie baktérií na antibiotiká: modifikácia cieľa účinku, inaktivácia antibiotika, aktívna eliminácia antibiotika z mikrobiálnej bunky (eflux), zhoršená permeabilita vonkajších štruktúr mikrobiálnej bunky, tvorba metabolický skrat.

Dôvody rozvoja rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká sú rôzne, medzi nimi významné miesto zaujíma iracionalita a niekedy aj chybné užívanie liekov.

1. Neodôvodnené vymenovanie antibakteriálnych látok.

Indikáciou na predpisovanie antibakteriálneho lieku je zdokumentovaná bakteriálna infekcia alebo podozrenie na ňu. Najčastejšou chybou v ambulantnej praxi, pozorovanou v 30-70% prípadov, je predpisovanie antibakteriálnych liekov na vírusové infekcie.

2. Chyby pri výbere antibakteriálneho lieku.

Antibiotikum by sa malo vyberať s prihliadnutím na tieto hlavné kritériá: spektrum antimikrobiálnej aktivity lieku in vitro, regionálna úroveň rezistencie patogénov na antibiotikum, účinnosť preukázaná v kontrolovaných klinických štúdiách.

3. Chyby pri výbere dávkovacieho režimu antibakteriálneho liečiva.

Chyby pri výbere optimálnej dávky antibakteriálneho činidla môžu pozostávať z nedostatočnej a nadmernej dávky predpísaného lieku, ako aj z nesprávneho výberu intervalov medzi injekciami. Ak je dávka antibiotika nedostatočná a nevytvorí v krvi a tkanivách dýchacieho traktu koncentrácie prekračujúce minimálne supresívne koncentrácie hlavných patogénov, čo je podmienkou eradikácie príslušného patogénu, stáva sa to nielen jednou z príčin neúčinnosti terapie, ale zároveň vytvára reálne predpoklady pre vznik rezistencie mikroorganizmov ...

Nesprávna voľba intervalov medzi injekciami antibakteriálnych liekov je zvyčajne spôsobená nie tak ťažkosťami pri parenterálnom podávaní liekov na ambulantnej báze alebo negatívnym prístupom pacientov, ale nedostatočnými znalosťami lekárov o niektorých farmakodynamických a farmakokinetických vlastnostiach. vlastnosti liekov, ktoré by mali určiť ich dávkovací režim.

4. Chyby pri predpisovaní kombinovaných antibiotík.

Jednou z chýb antibiotickej terapie pri komunitných infekciách dýchacích ciest je nerozumné predpisovanie kombinácie antibiotík. V modernej situácii, v prítomnosti širokého arzenálu vysoko účinných širokospektrálnych antibakteriálnych liečiv, sa indikácie kombinovanej antibiotickej liečby výrazne zužujú a prioritou v liečbe mnohých infekcií zostáva monoterapia.

5. Chyby spojené s trvaním antibiotickej terapie.

Najmä v súčasnosti sa v niektorých prípadoch uskutočňuje neprimerane dlhá antibiotická terapia u detí. Takáto chybná taktika je primárne spôsobená nedostatočným pochopením účelu samotnej antibakteriálnej terapie, ktorá sa redukuje predovšetkým na eradikáciu patogénu alebo potlačenie jeho ďalšieho rastu, t.j. má za cieľ potlačiť mikrobiálnu agresivitu.

Okrem týchto chýb v predpisovaní antibakteriálnych liekov podporuje rozvoj antibiotickej rezistencie aj spoločenský problém nedostatočného prístupu k liekom, čo vedie k tomu, že sa na trhu objavujú nekvalitné, ale lacné lieky, rýchly rozvoj rezistencie. a v dôsledku toho predĺženie doby choroby.

Vo všeobecnosti je vývoj rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká spojený s biochemickými mechanizmami vyvinutými v priebehu evolúcie. Existujú nasledujúce spôsoby implementácie antibiotickej rezistencie u baktérií: modifikácia cieľa účinku antibiotika, inaktivácia samotného antibiotika, zníženie permeability vonkajších štruktúr bakteriálnych buniek, tvorba nových metabolických dráh a aktívna eliminácia antibiotikum z bakteriálnej bunky. Rôzne baktérie majú svoje vlastné mechanizmy na rozvoj rezistencie.

Bakteriálna rezistencia na beta-laktámové antibiotiká sa vyvinie, keď sa zmenia normálne proteíny viažuce penicilín (PBP); získanie schopnosti produkovať ďalší PBP s nízkou afinitou k beta-laktámom; nadmerná produkcia normálneho PBP (PBP-4 a -5) s nižšou afinitou k beta-laktámovým antibiotikám ako PBP-1, -2, -3. U grampozitívnych mikroorganizmov je cytoplazmatická membrána relatívne porézna a priamo prilieha k peptidoglykánovej matrici, a preto cefalosporíny ľahko dosahujú PBP. Naproti tomu vonkajšia membrána gramnegatívnych mikroorganizmov má oveľa zložitejšiu štruktúru: pozostáva z lipidov, polysacharidov a bielkovín, čo je prekážkou prieniku cefalosporínov do periplazmatického priestoru mikrobiálnej bunky.

Zníženie afinity PBP k beta-laktámovým antibiotikám sa považuje za hlavný mechanizmus vzniku rezistencie. Neisseria gonorrhea a S treptococcus pneumoniae na penicilín. Kmene rezistentné na meticilín Staphylococcus aureus(MRSA) produkujú PBP-2 (PBP-2a), ktoré sa vyznačujú výrazným znížením afinity k penicilínom rezistentným penicilínom a cefalosporínom. Schopnosť týchto „nových“ PBP-2a nahradiť esenciálny PBP (s vyššou afinitou k beta-laktámom) vedie v konečnom dôsledku k vytvoreniu MRSA rezistencie na všetky cefalosporíny.

Samozrejme, objektívne je klinicky najvýznamnejším mechanizmom vzniku rezistencie gramnegatívnych baktérií na cefalosporíny produkciu beta-laktamázy.

Beta-laktamázy sú rozšírené medzi gramnegatívnymi mikroorganizmami a sú tiež produkované množstvom grampozitívnych baktérií (stafylokokov). K dnešnému dňu je známych viac ako 200 typov enzýmov. V poslednej dobe je až 90 % rezistentných bakteriálnych kmeňov izolovaných na klinike schopných produkovať beta-laktamázy, čo podmieňuje ich rezistenciu.

Nie je to tak dávno, čo boli objavené aj takzvané rozšírené spektrum beta-laktamáz (ESBL) kódované plazmidmi. ESBL sú odvodené od TEM-1, TEM-2 alebo SHV-1 v dôsledku bodovej mutácie v aktívnom mieste enzýmov a sú produkované prevažne Klebsiella pneumoniae... Produkty ESBL sú spojené s vysokou úrovňou rezistencie na aztreonam a cefalosporíny tretej generácie – ceftazidím a iné.

Produkcia beta-laktamáz je pod kontrolou chromozomálnych alebo plazmidových génov a ich produkcia môže byť vyvolaná antibiotikami alebo sprostredkovaná konštitučnými faktormi rastu a distribúcie bakteriálnej rezistencie, s ktorými plazmidy prenášajú genetický materiál. Gény kódujúce rezistenciu na antibiotiká pochádzajú z mutácií alebo sa dostanú do mikróbov zvonku. Napríklad, keď sú konjugované rezistentné a citlivé baktérie, gény rezistencie môžu byť prenesené pomocou plazmidov. Plazmidy sú malé genetické prvky vo forme reťazcov DNA uzavretých v kruhu, schopné prenášať z jedného na niekoľko génov rezistencie nielen medzi baktériami rovnakého druhu, ale aj medzi mikróbmi rôznych druhov.

Okrem plazmidov sa gény rezistencie môžu dostať do baktérií prostredníctvom bakteriofágov alebo ich môžu zachytiť mikróby z prostredia. V druhom prípade sú nosičmi génov rezistencie voľná DNA mŕtvych baktérií. Zavedenie génov rezistencie pomocou bakteriofágov alebo zachytenie voľnej DNA obsahujúcej takéto gény však neznamená, že sa ich nový hostiteľ stal odolným voči antibiotikám. Na získanie rezistencie je potrebné, aby gény, ktoré ju kódujú, boli začlenené do plazmidov alebo do chromozómov baktérií.

Inaktivácia beta-laktámových antibiotík beta-laktamázou na molekulárnej úrovni je nasledovná. Beta-laktamázy obsahujú stabilné kombinácie aminokyselín. Tieto skupiny aminokyselín tvoria dutinu, do ktorej vstupuje beta-laktám takým spôsobom, že serín v strede pretína beta-laktámovú väzbu. V dôsledku reakcie voľnej hydroxylovej skupiny aminokyseliny serínu, ktorá je súčasťou aktívneho centra enzýmu, s beta-laktámovým kruhom vzniká nestabilný acyléterový komplex, ktorý rýchlo podlieha hydrolýze. V dôsledku hydrolýzy sa uvoľní aktívna molekula enzýmu a zničená molekula antibiotika.

Z praktického hľadiska je pri charakterizácii beta-laktamáz potrebné brať do úvahy niekoľko parametrov: substrátovú špecifickosť (schopnosť hydrolyzovať jednotlivé beta-laktámové antibiotiká), citlivosť na pôsobenie inhibítorov a génovú lokalizáciu.

Všeobecne uznávaná klasifikácia Richmonda a Sykesa rozdeľuje beta-laktamázy do 5 tried v závislosti od účinku na antibiotiká (podľa Yu.B. Belousova sa rozlišuje 6 typov). Trieda I zahŕňa enzýmy, ktoré štiepia cefalosporíny, II - penicilíny, III a IV - rôzne antibiotiká širokého spektra účinku. Trieda V zahŕňa enzýmy, ktoré štiepia izoxazolylpenicilíny. Beta-laktamázy spojené s chromozómami (I, II, V) štiepia penicilíny, cefalosporíny a s plazmidmi spojené (III a IV) - širokospektrálne penicilíny. Tabuľka 1 je znázornená klasifikácia beta-laktamáz podľa K. Busha.

Jednotliví členovia rodiny Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), ako aj Pseudomonasaeruginosa demonštrujú schopnosť produkovať indukovateľné chromozomálne cefalosporinázy vyznačujúce sa vysokou afinitou k cefamycínom a cefalosporínom tretej generácie. Indukcia alebo stabilná „derepresia“ týchto chromozomálnych beta-laktamáz počas obdobia „tlaku“ (užívania) cefamycínov alebo cefalosporínov tretej generácie nakoniec povedie k vytvoreniu rezistencie na všetky dostupné cefalosporíny. Šírenie tejto formy rezistencie sa zvyšuje v prípadoch liečby infekcií spôsobených predovšetkým Enterobacter cloaceae a Pseudomonas aeruginosaširokospektrálne cefalosporíny.

Chromozomálne beta-laktamázy produkované gramnegatívnymi baktériami sa delia do 4 skupín. Do 1. skupiny patria chromozomálne cefalosporinázy (I. trieda enzýmov podľa Richmonda - Sykesa), 2. skupina enzýmov štiepi cefalosporíny, najmä cefuroxím (cefuroximázy), do 3. skupiny patria betalaktamázy širokého spektra účinku, 4. skupina - enzýmy produkované anaeróbmi.

Chromozomálne cefalosporinázy sa delia na dva podtypy. Prvý zahŕňa beta-laktamázy produkované E.coli, Shigella, P.mirabilis; v prítomnosti beta-laktámových antibiotík nezvyšujú tvorbu beta-laktamáz. V rovnakom čase P.aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. môže produkovať veľké množstvo enzýmov v prítomnosti beta-laktámových antibiotík (druhý podtyp).

Pre infekciu spôsobenú P.aeruginosae, produkcia beta-laktamázy nie je hlavným mechanizmom rezistencie, t.j. len 4-5 % rezistentných foriem je spôsobených produkciou beta-laktamáz asociovaných s plazmidom a chromozómom. V zásade je rezistencia spojená s porušením permeability bakteriálnej steny a abnormálnej štruktúry PSP.

Chromozomálne cefuroximázy sú zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sú aktívne in vitro proti cefuroxímu a sú čiastočne inaktivované kyselinou klavulanovou. Vyrábajú sa cefuroximázy P.vulgaris, P.cepali, P.pseudomallei... Labilné cefalosporíny prvej generácie stimulujú produkciu tohto typu beta-laktamázy. Je možná indukcia cefuroximáz a stabilných cefalosporínov. Klebsiella syntetizujú chromozomálne určené beta-laktamázy IV. triedy, ktoré ničia penicilín, ampicilín, cefalosporíny prvej generácie (širokospektrálne beta-laktamázy), ako aj iné cefalosporíny.

Chromozomálne beta-laktamázy gramnegatívnych baktérií ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) sa intenzívnejšie produkujú v prítomnosti ampicilínu a cefoxitínu. Ich produkciu a aktivitu však inhibuje kyselina klavulanová a najmä sulbaktám.

S plazmidom asociované beta-laktamázy produkované gramnegatívnymi baktériami, predovšetkým Escherichia coli a P.aeruginosae určiť prevažný počet kmeňov rezistentných na moderné antibiotiká v nemocniciach. Početné beta-laktamázové enzýmy inaktivujú nielen penicilíny, ale aj perorálne cefalosporíny a lieky prvej generácie, ako aj cefomandol, cefazolín a cefoperazón. Enzýmy ako PSE-2, OXA-3 hydrolyzujú a určujú nízku aktivitu ceftriaxónu a ceftazidímu. Bola opísaná stabilita cefoxitínu, cefotetanu a laktamocefu voči enzýmom ako SHV-2 a CTX-1.

Keďže beta-laktamázy hrajú dôležitú úlohu v ekológii mnohých mikroorganizmov, sú v prírode rozšírené. V chromozómoch mnohých typov gramnegatívnych mikroorganizmov sa teda in vivo nachádzajú gény beta-laktamázy. Je zrejmé, že zavedenie antibiotík do lekárskej praxe radikálne zmenilo biológiu mikroorganizmov. Hoci podrobnosti tohto procesu nie sú známe, možno predpokladať, že niektoré z chromozomálnych beta-laktamáz boli mobilizované do zloženia mobilných genetických prvkov (plazmidov a transpozónov). Selektívne výhody, ktoré umožnili mikroorganizmom vlastniť tieto enzýmy, viedli k ich rýchlemu rozšíreniu medzi klinicky významnými patogénmi.

Najbežnejšími enzýmami s lokalizáciou chromozomálnych génov sú beta-laktamázy triedy C (Bushova skupina 1). Gény pre tieto enzýmy sa nachádzajú na chromozómoch takmer všetkých gramnegatívnych baktérií. Pre beta-laktamázy triedy C s lokalizáciou chromozomálneho génu sú charakteristické určité znaky expresie. Niektoré mikroorganizmy (napr. E.coli) chromozomálne beta-laktamázy sú neustále exprimované, ale na veľmi nízkej úrovni, nedostatočnej dokonca ani na hydrolýzu ampicilínu.

Pre mikroorganizmy skupiny Enterobacter, Serratia, Morganella a iné sú charakterizované indukovateľným typom expresie. Pri absencii antibiotík v médiu sa enzým prakticky nevytvára, ale po kontakte s niektorými beta-laktámami sa rýchlosť syntézy prudko zvyšuje. V prípade porušenia regulačných mechanizmov je možná neustála hyperprodukcia enzýmu.

Napriek tomu, že už bolo opísaných viac ako 20 beta-laktamáz triedy C lokalizovaných na plazmidoch, tieto enzýmy sa ešte nerozšírili, ale v blízkej budúcnosti môžu predstavovať skutočný klinický problém.

Chromozomálna beta-laktamáza K.pneumoniae, K.oxytoca, C.diversus a P.vulgaris patria do triedy A, vyznačujú sa aj rozdielmi vo výraze. Avšak aj v prípade nadprodukcie týchto enzýmov zostávajú mikroorganizmy citlivé na niektoré cefalosporíny III generácie. Chromozomálne beta-laktamázy Klebsiella patria do Bushovej skupiny 2be a beta-laktamázy C.diversus a P.vulgaris- do skupiny 2e.

Z nie celkom jasných dôvodov dochádza k mobilizácii beta-laktamáz triedy A na mobilné genetické elementy efektívnejšie ako k enzýmom triedy C. Existuje teda dôvod predpokladať, že plazmidové beta-laktamázy SHV1 a ich deriváty, ktoré sú rozšírené medzi gram- negatívne mikroorganizmy, pochádzajú z chromozomálnych beta-laktamáz K.pneumoniae.

Historicky prvými beta-laktamázami, ktoré spôsobili vážne klinické problémy, boli stafylokokové beta-laktamázy (Bushova skupina 2a). Tieto enzýmy účinne hydrolyzujú prírodné a polosyntetické penicilíny, možná je aj čiastočná hydrolýza cefalosporínov 1. generácie, sú citlivé na pôsobenie inhibítorov (klavulanát, sulbaktám a tazobaktám).

Gény enzýmov sú lokalizované na plazmidoch, čo zabezpečuje ich rýchlu intra- a interšpecifickú propagáciu medzi grampozitívnymi mikroorganizmami. Do polovice 50. rokov 20. storočia v mnohých regiónoch viac ako 50 % kmeňov stafylokokov produkovalo beta-laktamázy, čo viedlo k prudkému zníženiu účinnosti penicilínu. Koncom 90-tych rokov frekvencia tvorby beta-laktamáz medzi stafylokokmi takmer všeobecne presiahla 70-80%.

U gramnegatívnych baktérií bola prvá plazmidová beta-laktamáza triedy A (TEM-1) opísaná začiatkom 60. rokov, krátko po zavedení aminopenicilínov do lekárskej praxe. Vďaka plazmidovej lokalizácii génov sa TEM-1 a dve ďalšie beta-laktamázy triedy A (TEM-2, SHV-1) v krátkom čase rozšírili medzi členov rodiny Enterobacteriaceae a iné gramnegatívne mikroorganizmy takmer všade.

Tieto enzýmy sa nazývajú širokospektrálne beta-laktamázy. Podľa Bushovej klasifikácie patria širokospektrálne beta-laktamázy do skupiny 2b. Prakticky dôležité vlastnosti širokospektrálnych beta-laktamáz sú nasledovné:

- cefalosporíny III-IV generácie a karbapenémy sú voči nim rezistentné;

- schopnosť hydrolyzovať prírodné a polosyntetické penicilíny, cefalosporíny 1. generácie, čiastočne cefoperazón a cefamandol;

Obdobie od konca 60. do polovice 80. rokov sa nieslo v znamení intenzívneho vývoja beta-laktámových antibiotík, do praxe boli zavedené karboxy- a ureidopenicilíny, ako aj cefalosporíny troch generácií. Z hľadiska úrovne a spektra antimikrobiálnej aktivity, ako aj farmakokinetických vlastností boli tieto lieky výrazne lepšie ako aminopenicilíny. Väčšina cefalosporínov generácie II a III sa navyše ukázala ako odolná voči širokému spektru beta-laktamáz.

Určitý čas po zavedení cefalosporínov generácií II-III do praxe sa prakticky nepozorovala získaná rezistencia voči nim medzi enterobaktériami. Avšak už začiatkom 80. rokov sa objavili prvé správy o kmeňoch s plazmidovou lokalizáciou determinantov rezistencie voči týmto antibiotikám. Rýchlo sa zistilo, že táto rezistencia je spojená s produkciou enzýmov mikroorganizmami, ktoré sú geneticky spojené so širokospektrálnymi beta-laktamázami (TEM-1 a SHV-1), nové enzýmy sa nazývajú beta-laktamázy s rozšíreným spektrom (ESBL). .

Prvým identifikovaným enzýmom s rozšíreným spektrom bola TEM-3 beta-laktamáza. K dnešnému dňu je známych asi 100 derivátov enzýmu TEM-1. Najčastejšie sa betalaktamázy typu TEM nachádzajú medzi E.coli a K.pneumoniae ich detekcia je však možná medzi takmer všetkými zástupcami Enterobacteriaceae a rad ďalších gramnegatívnych mikroorganizmov.

Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu TEM a SHV do skupiny 2be. Prakticky dôležité vlastnosti ESBL sú nasledovné:

- schopnosť hydrolyzovať cefalosporíny I-III a v menšej miere IV generáciu;

- karbapenémy sú odolné voči hydrolýze;

- cefamycíny (cefoxitín, cefotetan a cefmetazol) sú odolné voči hydrolýze;

- citlivosť na pôsobenie inhibítorov;

- plazmidová lokalizácia génov.

Medzi beta-laktamázami typu TEM a SHV boli opísané enzýmy so zvláštnym fenotypom. Nie sú citlivé na pôsobenie inhibítorov (klavulanátu a sulbaktámu, ale nie tazobaktámu), ale ich hydrolytická aktivita voči väčšine beta-laktámov je nižšia ako u prekurzorových enzýmov. Enzýmy, nazývané inhibítor-rezistentný TEM (IRT), sú zahrnuté do skupiny 2br podľa Bushovej klasifikácie. V praxi mikroorganizmy vlastniace tieto enzýmy vykazujú vysokú odolnosť voči chráneným beta-laktámom, ale sú len stredne odolné voči cefalosporínom I-II generácie a sú citlivé na III-IV generácie cefalosporínov. Treba však poznamenať, že niektoré beta-laktamázy kombinujú rezistenciu na inhibítory a rozšírené spektrum hydrolytickej aktivity.

Medzi enzýmy, ktorých počet v posledných rokoch rýchlo narastá, patria beta-laktamázy typu CTX (cefotaximázy), ktoré sú presne definovanou skupinou odlišujúcou sa od ostatných enzýmov triedy A. Preferovaný substrát týchto enzýmov je na rozdiel od na TEM- a SHV - deriváty, nie je ceftazidím alebo cefpodoxím, ale cefotaxím. Cefotaximázy sa nachádzajú u rôznych zástupcov Enterobacteriaceae(hlavne na E.coli a Salmonella enterica) v geograficky vzdialených oblastiach zemegule. Súčasne bolo vo východnej Európe opísané šírenie klonálne príbuzných kmeňov Salmonella typhimurium produkujúce enzým CTX-M4. Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu CTX do skupiny 2be. Pôvod enzýmov typu CTX je nejasný. Významný stupeň homológie sa zistil s chromozomálnymi beta-laktamázami K.oxytoca, C.diversus, P.vulgaris, S.fonticola... Nedávno sa zistil vysoký stupeň homológie s chromozomálnou beta-laktamázou Kluyvera ascorbata.

Je známych aj množstvo vzácnych enzýmov patriacich do triedy A, ktoré majú fenotyp charakteristický pre ESBL (schopnosť hydrolyzovať cefalosporíny tretej generácie a citlivosť na inhibítory). Tieto enzýmy (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 a VEB-1) boli izolované z obmedzeného počtu kmeňov rôznych typov. mikroorganizmov v rôznych regiónoch sveta od Južnej Ameriky po Japonsko. Uvedené enzýmy sa líšia preferovanými substrátmi (niektorí zástupcovia cefalosporínov III generácie). Väčšina z týchto enzýmov bola opísaná po publikácii Bush et al., a preto ich pozícia v klasifikácii nebola stanovená.

ESBL zahŕňa aj enzýmy triedy D. Ich prekurzory, širokospektrálne beta-laktamázy, hydrolyzujúce najmä penicilín a oxacilín, sú slabo citlivé na inhibítory a sú distribuované najmä v Turecku a Francúzsku medzi P.aeruginosa... Gény pre tieto enzýmy sú zvyčajne umiestnené na plazmidoch. Väčšina enzýmov vykazujúcich fenotyp s rozšíreným spektrom (preferenčná hydrolýza cefotaxímu a ceftriaxónu - OXA-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28) je odvodená od beta -laktamáza OXA- 10. Podľa Bushovej klasifikácie patria beta-laktamázy typu OXA do skupiny 2d.

Bush identifikuje niekoľko ďalších skupín enzýmov, ktoré sa výrazne líšia vlastnosťami (vrátane spektra účinku), ale zvyčajne sa nepovažujú za beta-laktamázy s rozšíreným spektrom. Pre enzýmy zo skupiny 2c sú prevládajúcimi substrátmi penicilíny a karbenicilín, nachádzajú sa medzi P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticus a niektorých ďalších gramnegatívnych a grampozitívnych mikroorganizmoch sú gény často lokalizované na chromozómoch.

Pre enzýmy skupiny 2e sú prevládajúcim substrátom cefalosporíny, za typický príklad sa považujú chromozomálne indukovateľné cefalosporinázy. P.vulgaris... Beta-laktamázy tejto skupiny sú tiež opísané v Bacteroides fragilis a menej často v iných mikroorganizmoch.

Skupina 2f zahŕňa vzácne enzýmy triedy A schopné hydrolyzovať väčšinu beta-laktámov vrátane karbapenémov. Livermore klasifikuje tieto enzýmy ako rozšírené spektrum beta-laktamáz, zatiaľ čo iné nie.

Okrem uvedených beta-laktamáz je potrebné spomenúť aj posledné dve skupiny enzýmov zaradených do Bushovej klasifikácie. Enzýmy skupiny 3 zahŕňajú vzácne, ale potenciálne mimoriadne dôležité kovové beta-laktamázy triedy B, ktoré sa prirodzene vyskytujú medzi Stenotrophomonas maltophilia a zriedka sa vyskytujú v iných mikroorganizmoch ( B.fragilis, A.hydrophila, P.aeruginosa atď.). Charakteristickým znakom týchto enzýmov je schopnosť hydrolyzovať karbapenémy. Skupina 4 zahŕňa málo pochopené penicilinázy P.aeruginosa potláčaná kyselinou klavulanovou.

Výskyt ESBL sa v jednotlivých geografických oblastiach značne líši. Podľa údajov multicentrickej štúdie MYSTIC je teda najvyšší výskyt šírenia ESBL v Európe trvalo zaznamenaný v Rusku a Poľsku (viac ako 30 % spomedzi všetkých študovaných kmeňov enterobaktérií). V niektorých zdravotníckych zariadeniach Ruskej federácie je frekvencia výroby ESBL medzi Klebsiella spp. presahuje 90 %. V závislosti od špecifík zdravotníckeho zariadenia sa v ňom môžu najčastejšie vyskytovať najbežnejšie mechanizmy rezistencie (meticilínová rezistencia, rezistencia na fluorochinolóny, hyperprodukcia chromozomálnych beta-laktamáz a pod.).

ESBL, ako už bolo spomenuté, majú široké spektrum aktivity, v tej či onej miere hydrolyzujú takmer všetky beta-laktámové antibiotiká, s výnimkou cefamycínov a karbapenémov.

Prítomnosť determinantu rezistencie na akékoľvek antibiotikum v mikroorganizme však nemusí vždy znamenať klinické zlyhanie liečby týmto liekom. Existujú teda správy o vysokej účinnosti cefalosporínov tretej generácie pri liečbe infekcií spôsobených kmeňmi produkujúcimi ESBL.

Na celom svete sa za účelom zvyšovania účinnosti a bezpečnosti antibakteriálnych a antivírusových látok a predchádzania vzniku antibiotickej rezistencie vytvárajú spolky a združenia, prijímajú sa deklarácie, rozvíjajú sa vzdelávacie programy o racionálnej antibiotickej terapii. Najdôležitejšie z nich sú:

- „Akčný plán verejného zdravia na boj proti antibiotickej rezistencii“, navrhnutý Americkou mikrobiologickou spoločnosťou a niekoľkými agentúrami USA, 2000;

- "Globálna stratégia WHO na zadržiavanie antibiotickej rezistencie", 2001

Okrem toho Kanada (2002) prijala Svetovú deklaráciu boja proti antimikrobiálnej rezistencii, v ktorej sa uvádza, že rezistencia na antibiotiká koreluje s ich klinickou neúčinnosťou, vytvára ju človek a tento problém môže vyriešiť len človek a neodôvodnené používanie antibiotík tzv. populácie, Mylné predstavy a podceňovanie problému rezistencie zo strany lekárov a lekárnikov predpisujúcich antibiotiká môže viesť k šíreniu rezistencie.

U nás bola v roku 2002 podľa nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny č. 489/111 z 24.12.2002 vytvorená komisia na sledovanie racionálneho používania antibakteriálnych a antivírusových látok.

Hlavné úlohy pri štúdiu citlivosti na antibiotiká a rezistencie na antibiotiká sú tieto:

- vývoj miestnych a regionálnych noriem pre prevenciu a liečbu nemocničných a komunitných infekcií;

- zdôvodnenie opatrení na obmedzenie šírenia rezistencie na antibiotiká v nemocničných zariadeniach;

- identifikácia počiatočných príznakov formovania nových mechanizmov stability;

- identifikácia vzorcov globálneho šírenia určitých determinantov rezistencie a vývoj opatrení na jej obmedzenie.

- realizácia dlhodobej prognózy šírenia niektorých mechanizmov rezistencie a zdôvodnenie smerovania vývoja nových antibakteriálnych liečiv.

Antibiotická rezistencia a citlivosť na antibiotiká sa skúmajú jednak „bodovými“ metódami (v rámci tej istej inštitúcie, regiónu, štátu), ako aj dynamickým pozorovaním šírenia rezistencie.

Je ťažké porovnávať údaje získané pomocou komerčných systémov hodnotenia citlivosti na antibiotiká od rôznych výrobcov. Situáciu ďalej komplikuje existencia rôznych národných kritérií citlivosti. Takže len medzi európskymi krajinami existujú národné kritériá citlivosti vo Francúzsku, Veľkej Británii, Nemecku a mnohých ďalších. V jednotlivých inštitúciách a laboratóriách sa metódy odberu vzoriek a hodnotenia klinického významu izolátov často výrazne líšia.

Treba si však uvedomiť, že použitie antibiotika nie vždy vedie k rezistencii na antibiotiká (svedčí o tom citlivosť Enterococcus faecalis na ampicilín, ktorý sa desaťročia nemení) a navyše nezávisí od dĺžky užívania (rezistencia sa môže vyvinúť počas prvých dvoch rokov užívania alebo aj v štádiu klinických skúšok).

Existuje niekoľko spôsobov, ako prekonať rezistenciu baktérií na antibiotiká. Jednou z nich je ochrana známych antibiotík pred zničením enzýmami baktérií alebo pred odstránením z bunky pomocou membránových púmp. Takto sa objavili „chránené“ penicilíny – kombinácie semisyntetických penicilínov s inhibítormi bakteriálnych beta-laktamáz. Existuje množstvo zlúčenín, ktoré inhibujú produkciu beta-laktamáz, z ktorých niektoré našli uplatnenie v klinickej praxi:

- kyselina klavulanová;

- kyseliny penicilánové;

- sulbaktám (sulfón kyseliny penicilánovej);

- kyselina 6-chlórpenicilánová;

- kyselina 6-jódpenicilánová;

- kyselina 6-brómpenicilánová;

- kyselina 6-acetylpenicilánová.

Existujú dva typy inhibítorov beta-laktamázy. Do prvej skupiny patria antibiotiká, ktoré sú odolné voči pôsobeniu enzýmov. Takéto antibiotiká majú okrem antibakteriálnej aktivity inhibičné vlastnosti voči beta-laktamázam, ktoré sa prejavujú pri vysokej koncentrácii antibiotík. Patria sem meticilín a izoxazolylpenicilíny, monocyklické beta-laktámy, ako je karbapeném (tienamycín).

Druhú skupinu tvoria inhibítory beta-laktamázy, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu pri nízkych koncentráciách a antibakteriálne vlastnosti pri vysokých koncentráciách. Príkladom je kyselina klavulanová, halogénované kyseliny penicilánové, sulfón kyseliny penicilánovej (sulbaktám). Kyselina klavulanová a sulbaktám blokujú hydrolýzu penicilínu stafylokokmi.

Najpoužívanejšími inhibítormi beta-laktamázy sú kyselina klavulanová a sulbaktám, ktoré majú hydrolytickú aktivitu. Sulbaktám blokuje beta-laktamázy triedy II, III, IV a V, ako aj cefalosporinázy triedy I sprostredkované chromozómami. Podobné vlastnosti má aj kyselina klavulanová. Rozdiel medzi liekmi je v tom, že v oveľa nižších koncentráciách sulbaktám blokuje tvorbu chromozomálne sprostredkovaných beta-laktamáz a kyselina klavulanová blokuje tvorbu enzýmov spojených s plazmidom. Okrem toho má sulbaktám ireverzibilný inhibičný účinok na množstvo laktamáz. Zahrnutie inhibítora beta-laktamázy kyseliny klavulanovej do média zvyšuje citlivosť stafylokokov rezistentných na penicilín zo 4 na 0,12 μg / ml.

Používanie kombinácií antibiotík sa tiež javí ako sľubné prístupy k prekonaniu rezistencie baktérií na antibiotiká; vykonávanie cielenej a úzko zameranej antibakteriálnej terapie; syntéza nových zlúčenín patriacich do známych tried antibiotík; hľadanie zásadne nových tried antibakteriálnych liečiv.

Aby sa zabránilo rozvoju liekovej rezistencie mikroorganizmov, je potrebné riadiť sa nasledujúcimi zásadami:

1. Vykonajte terapiu s použitím antibakteriálnych liekov v maximálnych dávkach až do úplného prekonania ochorenia (najmä v závažných prípadoch); preferovaný spôsob podávania liečiv je parenterálny (berúc do úvahy lokalizáciu procesu).

2. Pravidelne nahradzujte široko používané lieky novo vyvinutými alebo zriedkavo predpisovanými (rezervnými) liekmi.

3. Kombinované užívanie viacerých liekov je teoreticky opodstatnené.

4. Lieky, na ktoré si mikroorganizmy vyvinú rezistenciu streptomycínového typu, sa nemajú predpisovať ako monoterapia.

5. Nenahrádzajte jedno antibakteriálne liečivo iným, ku ktorému existuje skrížená rezistencia.

6. K antibakteriálnym liekom predpisovaným profylakticky alebo zvonka (najmä vo forme aerosólu) vzniká rezistencia rýchlejšie ako pri parenterálnom alebo požití. Miestna aplikácia antibakteriálnych liekov by mala byť minimalizovaná. V tomto prípade sa spravidla používajú prostriedky, ktoré sa nepoužívajú na systémovú liečbu a s nízkym rizikom rýchleho rozvoja rezistencie voči nim.

7. Zhodnotiť typ antibakteriálneho lieku (približne raz ročne), ktorý sa najčastejšie používal na terapeutické účely, a analyzovať výsledky liečby. Je potrebné rozlišovať medzi antibakteriálnymi liekmi používanými najčastejšie a v závažných prípadoch, rezervou a hlbokou rezervou.

8. Systematizovať ochorenie v závislosti od lokalizácie ohniska zápalu a závažnosti stavu pacienta; prideľovať antibakteriálne lieky na použitie v príslušnej oblasti (orgán alebo tkanivo) a na použitie v mimoriadne závažných prípadoch a ich použitie musí byť schválené kompetentnými osobami, ktoré sa špeciálne zaoberajú antibiotickou terapiou.

9. Pravidelne vyhodnocovať typ patogénu a odolnosť kmeňov mikroorganizmov cirkulujúcich v nemocničnom prostredí, načrtnúť kontrolné opatrenia na prevenciu nozokomiálnej nákazy.

10. Pri nekontrolovanom používaní antibakteriálnych látok sa zvyšuje virulencia infekčných agens a objavujú sa formy odolné voči liekom.

11. Obmedzte používanie v potravinárskom priemysle a veterinárnej medicíne tých liekov, ktoré sa používajú na liečbu ľudí.

12. Ako spôsob zníženia odolnosti mikroorganizmov sa odporúča používať lieky s úzkym spektrom účinku.

VYHLÁSENIE

na boj proti antimikrobiálnej rezistencii, prijatá na Svetovom dni odporu (16. september 2000, Toronto, Ontario, Kanada)

Našli sme nepriateľa a ten nepriateľ sme my.

Uznaný:

1. Antimikrobiálne lieky (AP) sú nenahraditeľné zdroje.

2. Rezistencia koreluje s klinickým zlyhaním.

3. Odpor vytvára človek a tento problém môže vyriešiť iba človek.

4. Antibiotiká sú sociálne drogy.

5. Nadmerné užívanie AP obyvateľstvom, mylné predstavy a podceňovanie problému rezistencie zo strany lekárov a lekárnikov predpisujúcich AP, vedú k šíreniu rezistencie.

6. Používanie AP v poľnohospodárstve a veterinárnej medicíne prispieva k hromadeniu rezistencie v prostredí.

Akcie:

1. Monitorovanie rezistencie a epidemiologický dohľad by sa mali stať rutinou v poliklinike aj v nemocnici.

2. Používanie antibiotík ako stimulátorov rastu v chove zvierat sa musí na celom svete postupne ukončiť.

3. Racionálne používanie AP je hlavným opatrením na zníženie odporu.

4. Tvorba vzdelávacích programov pre lekárov a farmaceutov predpisujúcich AP.

5. Vývoj nového AP.

Ponúka:

1. Je potrebné vytvoriť špecializované inštitúcie na zavádzanie nových AP a sledovanie vývoja rezistencie.

2. Výbory na kontrolu AP by mali byť vytvorené tak vo všetkých zdravotníckych zariadeniach, v ktorých sú AP menovaní, ako aj v krajinách a regiónoch na rozvoj a implementáciu politík na ich použitie.

3. Trvanie liečby a dávkovacie režimy AP by sa mali prehodnotiť v súlade so štruktúrou rezistencie.

4. Odporúča sa vykonať výskum s cieľom určiť najaktívnejšie liečivo v skupinách antibiotík na kontrolu rozvoja rezistencie.

5. Je potrebné prehodnotiť prístupy k využívaniu AP na profylaktické a terapeutické účely vo veterinárnej medicíne.

7. Vývoj antibiotík špecificky pôsobiacich na patogény alebo trópy na rôzne orgány a systémy ľudského tela.

9. Venovať väčšiu pozornosť osvetovej práci medzi obyvateľstvom.

Globálna stratégia WHO na udržanie antimikrobiálnej rezistencie

11. septembra 2001 zverejnila Svetová zdravotnícka organizácia Globálnu stratégiu na zadržiavanie antimikrobiálnej rezistencie. Cieľom tohto programu je zabezpečiť, aby základné lieky, akými sú antibiotiká, boli účinné nielen pre súčasnú generáciu, ale aj pre budúcnosť. Bez spoločnej akcie všetkých krajín môžu mnohé z veľkých objavov, ktoré urobili vedci z oblasti medicíny za posledných 50 rokov, stratiť svoj význam v dôsledku šírenia rezistencie na antibiotiká.

Antibiotiká sú jedným z najvýznamnejších objavov 20. storočia. Vďaka nim bolo možné liečiť a liečiť tie choroby, ktoré boli predtým smrteľné (tuberkulóza, meningitída, šarlach, zápal pľúc). Ak ľudstvo nedokáže ochrániť tento najväčší úspech lekárskej vedy, vstúpi do postantibiotickej éry.

Za posledných 5 rokov vynaložil farmaceutický priemysel viac ako 17 miliónov dolárov na výskum a vývoj liekov používaných na liečbu infekčných chorôb. Ak sa rezistencia mikroorganizmov na liečivá vyvíja rýchlo, väčšina tejto investície by sa mohla stratiť.

Stratégia WHO na obmedzenie antimikrobiálnej rezistencie sa vzťahuje na každého, kto sa nejakým spôsobom podieľa na užívaní alebo predpisovaní antibiotík, od pacientov po lekárov, od správcov nemocníc po ministrov zdravotníctva. Táto stratégia je výsledkom 3-ročnej práce odborníkov WHO a spolupracujúcich organizácií. Jeho cieľom je podporovať rozumné používanie antibiotík s cieľom minimalizovať rezistenciu a umožniť budúcim generáciám používať účinné antimikrobiálne lieky.

Informovaní pacienti nebudú môcť tlačiť na lekárov, aby im predpisovali antibiotiká. Vzdelaní lekári budú predpisovať len tie lieky, ktoré sú skutočne potrebné na liečbu pacienta. Správcovia nemocníc budú môcť priamo na mieste vykonávať podrobné monitorovanie účinnosti liekov. Ministri zdravotníctva budú môcť zabezpečiť, aby väčšina liekov, ktoré sú skutočne potrebné, bola dostupná na použitie, zatiaľ čo neúčinné lieky sa nepoužívali.

K zvýšeniu rezistencie na antibiotiká prispieva aj používanie antibiotík v potravinárskom priemysle. Dnes sa 50 % všetkých vyrobených antibiotík používa v poľnohospodárstve nielen na liečbu chorých zvierat, ale aj ako rastové stimulátory u dobytka a hydiny. Zo zvierat na človeka sa môžu preniesť rezistentné mikroorganizmy. Aby sa tomu zabránilo, WHO odporúča postupnosť opatrení vrátane povinných predpisov pre všetky antibiotiká používané na liečbu zvierat a postupné vyraďovanie antibiotík používaných ako stimulátory rastu.

Antibiotická rezistencia je prirodzený biologický proces. Teraz žijeme vo svete, kde sa rezistencia na antibiotiká rýchlo šíri a rastúci počet základných liekov sa stáva neúčinnými. V súčasnosti je registrovaná rezistencia mikroorganizmov na antibiotiká používané na liečbu meningitídy, pohlavne prenosných chorôb, nemocničných infekcií a dokonca aj na novú triedu antiretrovírusových liekov používaných na liečbu infekcie HIV. V mnohých krajinách je Mycobacterium tuberculosis rezistentné voči najmenej dvom najúčinnejším liekom používaným na liečbu tuberkulózy.

Tento problém sa týka rovnako vysoko rozvinutých, industrializovaných a rozvojových krajín. Nadmerné používanie antibiotík v mnohých vyspelých krajinách, nedostatočné trvanie liečby pre chudobných - v konečnom dôsledku vytvára rovnakú hrozbu pre ľudstvo ako celok.

Antibiotická rezistencia je globálny problém. Neexistuje žiadna krajina, ktorá by si to mohla dovoliť ignorovať, a neexistuje žiadna krajina, ktorá by na to nemohla reagovať. Len súčasne vykonávané opatrenia na obmedzenie rastu antibiotickej rezistencie v každej jednotlivej krajine budú môcť priniesť pozitívne výsledky na celom svete.

Bibliografia

1. Antibiotická terapia: Praktická príručka / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousová, S.N. Kozlov. - M.: RC "Farmedinfo", 2000.

2. Belousov Y.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K. Klinická farmakológia a farmakoterapia: Príručka pre lekárov. - M., 1997.

3. Bereznyakov I.G. Odolnosť mikróbov voči antibiotikám // Klinická antibiotická terapia. - 1999. - č. 1 (1).

4. Volosovets A.P., Krivopustov S.P. Cefalosporíny v praxi modernej pediatrie. - Charkov: Prapor, 2007 .-- 184 s.

5. Posokhova K.A., Viktorov O.P. Antibiotiká (sila, zasosuvannya, interakcia): Navch. posibnik. - Ternopil: TDMU, 2005.

6. Praktický sprievodca protiinfekčnou chemoterapiou / Ed. L.S. Strachunsky, Yu.B. Belousová, S.N. Kozlov. - M.: Borges, 2002.

7. Jakovlev S.V. Antimikrobiálna chemoterapia. - M.: JSC "Farmarus", 1997.

8. Bush, K., Charakterizácia beta-laktamáz, Antimicrob. Agents Chemother. - 1989 .-- 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimikrobiálna rezistencia na jednotkách intenzívnej starostlivosti // Clinics in Chest Medicine. - 1999 .-- 20.

10. Sprievodca antimikrobiálnou terapiou / J.A. Sanford a kol. (Ročná referencia).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Viac beta-laktamáz s rozšíreným spektrom // Antimicrob. Agents Chemother. - 1991 .-- 35.

12. Klugman K.P. Pneumokoková rezistencia na antibiotiká // Clin. Microbiol. Rev. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. Mechanizmy rezistencie na beta-laktámové antibiotiká // J. Infect. Dis. 1991. 78 (dodatok).

14. McGowan J.E.J. Antimikrobiálna rezistencia v nemocničných organizmoch a jej vzťah k používaniu antibiotík // Rev. Infikovať. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15. Norrby S.R. Antibiotická rezistencia: problém, ktorý si sami spôsobíte // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole K. Bakteriálna multirezistencia - dôraz na efluxné mechanizmy a Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. - 1994 .-- 34.

17. Červená kniha. Správa Výboru pre infekčné choroby / American Academy of Pediatrics (výročná).

18. Racionálne užívanie drog. Správa Konferencie expertov. Nairobi, 25. – 29. novembra. - Ženeva: WHO, 1987.

19. Tipér D.J. Spôsob účinku beta-laktámových antibiotík // Pharmacol. Ther. - 1985 .-- 27.

20. Svetová zdravotnícka organizácia. Manažment dieťaťa so závažnou infekciou alebo ťažkou podvýživou: usmernenia pre starostlivosť na úrovni prvého odporúčania v rozvojových krajinách. - Ženeva, 2000.

Antibakteriálne lieky sú dôležitou a často hlavnou zložkou komplexnej terapie infekčnej patológie v pôrodníckej praxi, ich racionálne a rozumné použitie vo väčšine prípadov určuje účinnosť liečby, priaznivé pôrodnícke a novorodenecké výsledky.

V Rusku sa v súčasnosti používa 30 rôznych skupín antibiotík a počet liekov (okrem neoriginálnych) sa blíži k číslu 200. V USA sa ukázalo, že antibiotiká patria medzi najčastejšie predpisované lieky pre tehotné ženy: 3 z 5 liekov používaných počas tehotenstva sú antibakteriálne látky. Hoci len málo štúdií identifikovalo možné negatívne účinky antibiotickej liečby počas tehotenstva, frekvencia užívania antimikrobiálnych liekov počas tehotenstva zostáva do značnej miery neznáma.

Treba povedať, že mikrobiologickým znakom pyozápalových ochorení v pôrodníctve, gynekológii a neonatológii je polymikrobiálna etiológia týchto ochorení. Medzi pôvodcami hnisavých zápalových ochorení urogenitálneho traktu u tehotných žien a žien po pôrode dominujú oportúnne enterobaktérie ( E. coli, Klebsiella spp ., Proteus spp.), často v spojení s povinnými anaeróbmi z rodiny bakteroidov - Prevotella spp. a anaeróbne koky. V posledných rokoch vzrástla úloha enterokokov v etiológii pyozápalových ochorení v pôrodníctve a neonatológii, čo zjavne súvisí s rezistenciou týchto baktérií na cefalosporíny, ktoré sú široko používané v pôrodníckej praxi. Všeobecné zákonitosti dynamiky etiologickej štruktúry purulentno-zápalových ochorení nám umožňujú konštatovať, že v každej nemocnici existuje určitá epidemiologická situácia, biologické charakteristiky patogénov a ich citlivosť na antibiotiká, v súvislosti s ktorými lokálne sledovanie druhovej skladby a je nevyhnutná antibiotická rezistencia vylučovaných mikroorganizmov, ktorá podmieňuje výber liekov na profylaxiu a liečbu ochorenia.

Použitie antibakteriálnych liekov v pôrodníckej praxi má množstvo funkcií, ktoré by sa mali zvážiť pri účinnej liečbe infekčných a zápalových ochorení u tehotných žien a žien po pôrode. Antibakteriálna terapia pyozápalových ochorení v pôrodníctve a gynekológii môže byť účinná len s prihliadnutím na ich kliniku, etiológiu, patogenézu a množstvo znakov, ktoré vznikajú v tele tehotných žien a určujú správny výber a adekvátne užívanie antibakteriálnych liečiv.

V tehotenstve by mala byť antibiotická terapia zameraná na elimináciu infekcie, prevenciu infekcie plodu a novorodenca, ako aj vzniku popôrodných hnisavých-zápalových ochorení. Racionálne a efektívne užívanie antibiotík počas tehotenstva predpokladá splnenie nasledujúcich podmienok:

• počas tehotenstva je potrebné používať iba lieky so potvrdenou bezpečnosťou používania so známymi metabolickými cestami (kritériá amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA));
• pri predpisovaní liekov treba brať do úvahy dĺžku tehotenstva, pri predpisovaní antimikrobiálnych liekov v prvom trimestri gravidity je potrebné byť obzvlášť opatrný;
• v priebehu liečby je potrebné starostlivé sledovanie stavu matky a plodu.

Antibakteriálne lieky na použitie v pôrodníckej praxi by nemali mať teratogénne ani embryotoxické vlastnosti; pokiaľ je to možné, s maximálnou účinnosťou, byť nízko toxický, s minimálnou frekvenciou nežiaducich účinkov lieku. Množstvo moderných antibiotík plne spĺňa tieto požiadavky, najmä inhibítory chránené penicilíny, cefalosporíny a makrolidy. Moderná antibiotická terapia určitých nozologických foriem začína empirickou liečbou, kedy sa antibiotiká podávajú ihneď po diagnostikovaní ochorenia s prihliadnutím na možné patogény a ich citlivosť na liečivá. Pri výbere lieku na začatie liečby sa berú do úvahy známe údaje z literatúry o jeho spektre účinku na mikroorganizmy, farmakokinetických vlastnostiach, etiologickej štruktúre tohto zápalového procesu a štruktúre rezistencie na antibiotiká. Pred začatím liečby je potrebné od pacienta získať materiál na mikrobiologický výskum.

Od prvých dní ochorenia je vhodné predpísať antibiotikum alebo kombináciu antibiotík, ktoré maximálne prekryjú spektrum možných pôvodcov ochorenia. Na to je potrebné použiť kombinácie synergicky pôsobiacich antibiotík s komplementárnym spektrom účinku alebo jeden liek so širokým spektrom účinku. Pri pozitívnej dynamike ochorenia na základe výsledkov mikrobiologickej štúdie je možné prejsť na lieky s užším spektrom účinku. Po izolácii patogénu a stanovení jeho citlivosti na antimikrobiálne liečivá, pri absencii klinického účinku zo začatej empirickej terapie, je vhodné pokračovať v liečbe liekom, na ktorý je podľa analýzy citlivý pôvodca ochorenia. . Cielená monoterapia je často efektívnejšia a cenovo výhodnejšia. Kombinácia antibakteriálnych liečiv je indikovaná pri liečbe ochorení polymikrobiálnej etiológie s cieľom znížiť možnosť vzniku antibiotickej rezistencie niektorých typov baktérií, využiť kombinované pôsobenie antibiotík vrátane zníženia dávky užívaných liečiv a ich vedľajšie účinky. Treba však mať na pamäti, že kombinovaná liečba je zvyčajne menej nákladovo efektívna ako monoterapia.

Antibakteriálna terapia purulentno-zápalových ochorení v pôrodníctve a gynekológii by mala byť systémová, nie lokálna. Systémovou liečbou je možné vytvoriť potrebnú koncentráciu antibiotík v krvi a lézii a udržať ju na požadovaný čas. Lokálne použitie antibakteriálnych liečiv neumožňuje dosiahnuť špecifikovaný účinok, čo následne môže viesť k selekcii rezistentných kmeňov baktérií a nedostatočnej účinnosti lokálnej antibiotickej terapie.

Antibiotická rezistencia mikroorganizmov je jedným z najakútnejších problémov modernej medicíny. Odolnosť mikroorganizmov sa delí na dva typy: primárna (špecifická), v dôsledku absencie cieľa pre liečivo, nepriepustnosť bunkovej membrány, enzymatická aktivita patogénu; a sekundárne, získané, - pri použití chybných dávok lieku a pod.

„Ak moderná medicína... zásadne neprehodnotí svoj postoj k užívaniu antibiotík, skôr či neskôr príde postantibiotická éra, v ktorej mnohé bežné infekčné choroby nebude mať čo liečiť a opäť si vyžiadajú mnoho ľudských životov. . Chirurgia, transplantácia a mnohé ďalšie odvetvia medicíny sa stanú nemožnými... “Tieto trpké slová generálnej riaditeľky Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) Dr. Margaret Chen, ktoré vyslovila na Svetový deň zdravia 2011, znejú dnes ešte aktuálnejšie. Baktérie odolné voči liekom sa rýchlo šíria po celej planéte. Čoraz viac základných liekov prestáva pôsobiť na baktérie. Arzenál terapeutických činidiel sa rýchlo zmenšuje. Dnes v Európskej únii, Nórsku a na Islande zomiera každý rok asi 25 000 ľudí na infekcie spôsobené odolnými baktériami, z ktorých väčšina sa vyskytuje v nemocniciach. Za hrozbu pre národnú bezpečnosť sa považuje aj domáci problém liekovej rezistencie mikroorganizmov, čo potvrdzuje aj Svetové ekonomické fórum, ktoré zaradilo Rusko do zoznamu krajín s globálnym rizikom, keďže 83,6 % ruských rodín nekontrolovane užíva antimikrobiálne lieky. Podľa Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie má dnes asi 16 % Rusov rezistenciu na antibiotiká. Zároveň je 46% obyvateľov Ruska presvedčených, že antibiotiká zabíjajú vírusy rovnakým spôsobom ako baktérie, a preto si antibiotiká predpisujú pre seba pri prvých príznakoch SARS a chrípky. V súčasnosti 60 – 80 % lekárov v Ruskej federácii predpisuje antibiotiká na zaistenie bez toho, aby si overili, či budú pôsobiť na daný bakteriálny kmeň u daného pacienta. Vlastnými rukami pestujeme príšery - superbugy. Zároveň za posledných 30 rokov nebola objavená ani jedna nová trieda antibiotík, no zároveň rezistencia niektorých patogénov na jednotlivé antibiotiká úplne vylúčila možnosť ich použitia v súčasnosti.

Kľúčovou príčinou rezistencie je nevhodné používanie antimikrobiálnych liekov, ako sú:

• užívanie liekov zbytočne alebo proti chorobe, ktorú tento liek nelieči;
• užívanie liekov bez lekárskeho predpisu lekárom;
• nedodržiavanie predpísaného režimu užívania antibiotík (nedostatočné alebo nadmerné užívanie liekov);
• nadmerné predpisovanie antibiotík lekármi;
• odovzdávanie antibiotík iným alebo užívanie zvyškov predpísaných liekov.

Udržateľnosť ohrozuje pokrok modernej medicíny. Návrat do predantibiotickej éry by mohol viesť k tomu, že mnohé infekčné choroby sa v budúcnosti stanú nevyliečiteľnými a nekontrolovateľnými. Mnohé krajiny už majú vládne programy na boj proti antibiotickej rezistencii.

Pojem „superbug“ sa v posledných rokoch čoraz častejšie objavuje nielen v odbornej literatúre, ale aj v médiách pre nelekárske publikum. Ide o mikroorganizmy, ktoré sú odolné voči všetkým známym antibiotikám. Nozokomiálne kmene sú spravidla superbaktérie. Vznik rezistencie na antibiotiká je prirodzený biologický jav, ktorý v praxi odráža evolučné zákony variability a prirodzeného výberu Charlesa Darwina, len s tým rozdielom, že ľudská činnosť pôsobí ako faktor „výberu“, a to iracionálne používanie antibiotík. Bakteriálna rezistencia na antibiotiká vzniká v dôsledku mutácií alebo v dôsledku získania génov rezistencie od iných baktérií, ktoré už rezistenciu majú. Ukázalo sa, že superbugy sa od ostatných odlišujú prítomnosťou enzýmu metalo-b-laktamáza-1 New Delhi (NDM1; prvýkrát bol objavený v New Delhi). Enzým prepožičiava rezistenciu na jednu z najsilnejších tried antibiotík, karbapenémy. Minimálne každý desiaty bakteriálny kmeň nesúci gén pre enzým NDM1 má dodatočnú, zatiaľ nedešifrovanú sadu génov, ktoré poskytujú panrezistenciu – žiadne antibiotikum nie je schopné pôsobiť na tento mikroorganizmus ani baktericídne, ani bakteriostaticky. Pravdepodobnosť prenosu génu NDM1 z baktérií na baktérie je vysoká, pretože sa nachádza v plazmidoch - ďalších extrachromozomálnych nosičoch genetickej informácie. Tieto formy života si navzájom prenášajú genetický materiál horizontálne, bez delenia: sú spojené v pároch cytoplazmatickými mostíkmi, po ktorých sú cirkulárne RNA (plazmidy) transportované z jednej bunky do druhej. Do „super procesu“ sa zapája stále viac druhov baktérií. Ide predovšetkým o patogény anaeróbnych a aeróbnych infekcií rán – klostrídie, Staphylococcus aureus (v niektorých krajinách je viac ako 25 % kmeňov tejto infekcie odolných voči jednému alebo viacerým antibiotikám), Klebsiella, acinetobacter, pseudomonas. A tiež najčastejší patogén pri zápalových ochoreniach močových ciest – Escherichia coli.

V boji s problémom rezistencie je veľmi dôležité dodržiavať pravidlá predpisovania antimykotík a antibiotík. Na pozadí postupujúcich superbaktérií sa začali objavovať optimistické správy, že sa našli spôsoby, ako sa vysporiadať s neporaziteľným nepriateľom. Niektorí sa spoliehajú na bakteriofágy, iní - na povlaky s nanopórmi, ktoré priťahujú akékoľvek baktérie kvôli rozdielu v nábojoch, zatiaľ čo iní neustále hľadajú nové antibiotiká.

Medzi medicínske možnosti prekonania antibiotickej rezistencie patrí využitie alternatívnych metód liečby infekčných procesov. V USA, Európe a Rusku nastáva renesancia cielenej terapie infekcií pomocou bakteriofágov. Výhody fágovej terapie sú jej vysoká špecifickosť, nedochádza k potlačeniu normálnej flóry, baktericídny účinok vrátane biofilmov, samoreplikácia bakteriofágov v ohnisku lézie, to znamená „automatické dávkovanie“, absencia toxických a teratogénnych účinkov, bezpečnosť počas tehotenstva, dobrá tolerancia a veľmi nízky index chemoterapie. Vymenovanie bakteriofágov možno bez preháňania nazvať vysoko špecifickou antibakteriálnou terapiou. Historicky jedinými liekmi, ktoré potláčajú rast baktérií, boli antibakteriálne vírusy – bakteriofágy. Bakteriofágové lieky majú dobré vyhliadky ako alternatíva chemoterapeutickej antibiotickej terapie. Na rozdiel od antibiotík majú prísnu selektivitu účinku, nepotláčajú normálnu mikroflóru, stimulujú faktory špecifickej a nešpecifickej imunity, čo je dôležité najmä pri liečbe chronických zápalových ochorení alebo bakteriálnych nosičov.

Terapeutické a profylaktické bakteriofágy obsahujú polyklonálne virulentné bakteriofágy širokého spektra účinku, ktoré sú aktívne aj proti baktériám odolným voči antibiotikám. Fágovú terapiu možno úspešne kombinovať s antibiotikami.

V podmienkach vzniku antimikrobiálnej rezistencie, tvorby stabilných bakteriálnych filmov, potreba nových alternatívnych terapeutických technológií a antimikrobiálnych liečiv tak naberá na význame. Perspektívy použitia bakteriofágov sa týkajú nielen antimikrobiálnej terapie, ale aj vysoko presnej diagnostiky, ako aj onkológie.

Ale to všetko by nemalo byť upokojujúce. Baktérie sú stále inteligentnejšie, rýchlejšie a skúsenejšie ako my! Najistejšia cesta je úplne zmeniť systém užívania antibiotík, sprísniť kontrolu, drasticky obmedziť dostupnosť liekov bez receptu a zakázať nemedicínske používanie antibiotík v poľnohospodárstve. USA prijali program Getsmart, ktorý sa zameriava na rozumné používanie antibiotík. Kanadský Potrebujú ploštice drogy? („Potrebujú mikróby lieky?“) Znížil používanie antibiotík pri infekciách dýchacích ciest takmer o 20 %. V Rusku sa o probléme rozšíreného a nekontrolovaného používania antibiotík doteraz málo diskutovalo a nestretol sa s aktívnym odporom lekárskej komunity a vládnych agentúr, ktoré regulujú obeh liekov.

V druhom štvrťroku 2014 zverejnila Svetová zdravotnícka organizácia správu o rezistencii na antibiotiká na celom svete. Toto je jedna z prvých podrobných správ za posledných 30 rokov, ktorá sa zaoberá takýmto naliehavým globálnym problémom. Analyzovala údaje zo 114 krajín vrátane Ruska, na základe ktorých sa dospelo k záveru, že rezistencia na antibiotiká sa v súčasnosti pozoruje vo všetkých krajinách sveta bez ohľadu na úroveň ich blahobytu a ekonomického rozvoja. Ruská federácia iniciovala v roku 2014 podpísanie dokumentu, v ktorom sa uvádza, že hodnotenie situácie s antibiotickou rezistenciou v krajine je národnou prioritou. Súčasná situácia má veľký sociálno-ekonomický význam a je vnímaná ako hrozba pre národnú bezpečnosť. Na prekonanie tohto problému sa v roku 2014 úspešne uskutočnilo množstvo summitov špecialistov na antibiotickú terapiu v Samare, Jekaterinburgu, Petrohrade a Novosibirsku. Odborná rada pre zdravotnú starostlivosť v rámci Výboru pre sociálnu politiku Rady federácie aktívne rozvíja strategické smerovanie v tejto otázke. Organizovanie summitov tohto formátu pomôže formalizovať a upevniť názory popredných odborníkov vo všetkých regiónoch Ruskej federácie a sprostredkovať naše myšlienky ministerstvu zdravotníctva a vláde Ruskej federácie. Svetová zdravotnícka organizácia odporúča konkrétne opatrenia na včasnú prevenciu infekcií – prostredníctvom lepšej hygieny a prístupu k čistej vode, zdravotnou kontrolou infekcií a očkovaním, a upozorňuje na potrebu vývoja nových liekov a diagnostických testov na mikrobiálnu rezistenciu, ako aj na vypracovanie národných usmernení pre racionálne používanie antibiotík a národných predpisov na monitorovanie zhody. Príkladom účinnosti týchto opatrení sú národné spoločnosti v Európe. Napríklad thajský program Antibiotics: Smarter Approach má za cieľ sprísniť kontrolu nad predpisovaním a výdajom antibakteriálnych liekov, pričom sa zameriava na lekárov aj pacientov. Spočiatku boli vyvinuté a implementované zmeny v zásadách predpisovania antibiotík, ktoré viedli k zníženiu objemu ich spotreby o 18–46 %. Ďalej boli vytvorené decentralizované siete, ktoré spájajú miestnych a centrálnych partnerov s cieľom ďalej rozširovať program. Austrália prijala komplexný balík opatrení na zlepšenie kultúry konzumácie antibiotík. Vlády a tvorcovia politík, ako aj vzdelávanie zdravotníckych pracovníkov, teraz hrajú kľúčovú úlohu pri obmedzovaní antimikrobiálnej rezistencie vzhľadom na jej dlhoročnú kontrolu. Mnohé krajiny majú programy ďalšieho vzdelávania o racionálnom používaní antibiotík.

Analýza literárnych zdrojov, správ o plnení úloh globálnej stratégie a rezolúcií o rezistencii na antibiotiká ukázala malé množstvo informácií o účasti Ruska v tomto globálnom procese, čo dokazuje nedostatok výskumu v tejto oblasti. V tejto súvislosti stojí štátna zdravotná starostlivosť pred úlohami vytvorenia spoľahlivého systému dohľadu nad používaním antibiotík, organizáciou siete monitorovania antibiotickej rezistencie, systematickým zberom údajov o antibiotikách a šírením klinických dôsledkov tohto javu. Prekonanie bakteriálnej rezistencie na antibiotiká si vyžaduje systémový, multiinštitucionálny prístup a proaktívne vnútroštátne opatrenia.

Štúdia bola podporená grantom od Ruskej vedeckej nadácie (projekt č. 15-15-00109).

Literatúra

1. A. A. Balushkina, V. L. Tyutyunnik Základné princípy antibiotickej terapie v pôrodníckej praxi // Ruský lekársky časopis. Pôrodníctvo a gynekológia. 2014, č. 19. S. 1425–1427.
2. Gurtovoy B.L., Kulakov V.I., Voropaeva S.D. Použitie antibiotík v pôrodníctve a gynekológii. M.: Triada-X, 2004.176 s.
3. Klinické usmernenia. Pôrodníctvo a gynekológia. 4. vydanie, Rev. a pridať. / Ed. V.N.Serova, G.T.Sukhikh. M .: GEOTAR-Media, 2014.1024 s.
4. Kozlov R.S., Golub A.V. Stratégia používania antimikrobiálnych liekov ako pokus o renesanciu antibiotík // Klin. microbiol. a antimikrobiálne. chemoterapiu. 2011. Číslo 13 (4). S. 322–334.
5. V. N. Kuzminová Moderné prístupy k liečbe zápalových ochorení panvových orgánov // Consilium medicinum. 2009. č. 6, v. 11, s. 21-23.
6. Lieky v pôrodníctve a gynekológii / Ed. akad. RAMS V.N.Serov, akad. RAMS G. T. Sukhikh. 3. vydanie, Rev. a pridať. M .: GEOTAR-Media, 2010, 320 s.
7. Praktický sprievodca protiinfekčnou chemoterapiou / Ed. L. S. Strachunsky, Yu, B. Belousov, S. N. Kozlová. Vydavateľstvo NIIAH SGMA, 2007,384 s.
8. Rastúca hrozba rozvoja antimikrobiálnej rezistencie. Možné opatrenia. Svetová zdravotnícka organizácia, 2013.130 s.
9. Adriaenssens N., Coenen S., Versporten A. a kol. Európsky dohľad nad spotrebou antimikrobiálnych látok (ESAC): ambulantné používanie antibiotík v Európe (1997-2009) // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Zv. 66 (6). S. 3-12.
10. Broe A., Pottegard A., Lamont R. F. a kol. Rastúce používanie antibiotík v tehotenstve v období 2000–2010: prevalencia, načasovanie, kategória a demografia // BJOG. 2014. Zv. 121 (8). S. 988–996.
11. Lapinsky S. E. Pôrodnícke infekcie // Crit. Care Clin. 2013. Zv. 29 (3). S. 509-520.
12. Antimikrobiálna rezistencia Globálna správa o surveillance 2014/226 Ap2.2 Usmerňujúce dokumenty WHO pre sledovanie AMR Všeobecné a komplexné odporúčania. Dostupné na: http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_ Strategy. htm / sk / Globálna stratégia WHO na obmedzenie antimikrobiálnej rezistencie.
13. Protokol hlásenia: Európska sieť pre dohľad nad antibiotickou rezistenciou (EARS-Net). Verzia 3, 2013.43 s.
14. Odborná konzultácia o antimikrobiálnej rezistencii / Správa o stretnutí Editovali: Dr Bernardus Ganter, Dr John Stelling. Svetová zdravotnícka organizácia, 2011. Dostupné na: http://www.euro.who.int/pubrequest.
15. Bakteriálna výzva: čas reagovať / Európske centrum pre prevenciu a kontrolu chorôb, Štokholm, 2009. Dostupné na: http://www.ecdc.europa.eu.
16. Európsky strategický akčný plán pre rezistenciu na antibiotiká 2011 – 2016 / Dr. Guenael Rodier, riaditeľ divízie prenosných chorôb, zdravotnej bezpečnosti a životného prostredia – Regionálny výbor WHO pre Európu, 61. zasadnutie, 12. – 15. 9. 2011.
17. Zsuzsanna Jakab. Prevencia infekcií spojených so zdravotnou starostlivosťou (HAI) a antimikrobiálnej rezistencie (AMR) v Európe WHO / V Medzinárodná konferencia o bezpečnosti pacientov, infekciách spojených so zdravotnou starostlivosťou a antimikrobiálnej rezistencii, Madrid, Španielsko, 2010.
18. Používanie antibiotík vo východnej Európe: Štúdia nadnárodnej databázy v koordinácii s Regionálnym úradom WHO pre Európu // Lancet Infectious Diseases. 2014. Dostupné na: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099 (14) 70071-4.
19. Centrá pre kontrolu a prevenciu chorôb. Sexuálne prenosné choroby // Pokyny pre liečbu. 2006. MMWR 2006; 55 (č. RR-11).
20. Bonnin R. A., Poirel L., Carattoli A. a kol. Charakterizácia IncFIIplazmidu kódujúceho NDM-1 z Escherichia coli ST131 // PLoS One. 2012. Číslo 7 (4). e34752. Epub 2012. 12. apríla.
21. Leski T., Vora G.J., Taitt C.R. Determinanty multidrogovej rezistencie z NDM-1? produkujúce Klebsiellapneumóniae v USA // Int. J. Antimicrob. Agenti. 2012. Číslo 17. Epub pred tlačou.
22. Tateda K. Baktérie odolné voči antibiotikám a nové smery antimikrobiálnej chemoterapie //RinshoByori. 2012. Číslo 60 (5). S. 443-448.
23. Bolan G. A., Sparling P. F., Wasserheit J. N. Vznikajúca hrozba neliečiteľnej gonokokovej infekcie // N. Engl. J. Med. 2012. č. 9; 366 (6). S. 485-487.
24. Prevencia infekcie získanej v nemocnici // Klinické usmernenia. 2000. S. 42.
25. Bakteriálna sepsa v tehotenstve Kráľovská vysoká škola pôrodníkov a gynekológov // Green-top Guideline. 2012. Číslo 64 a.
26. Rivers E. P., Katranji M., Jaehne K. A. a kol. Včasné intervencie pri ťažkej sepse a septickom šoku: prehľad dôkazov o desaťročie neskôr // Minerva Anestesiol. 2012. Číslo 78 (6). S. 712-724.
27. Pokyny pre klinickú prax SOGC Antibiotická profylaxia // Pôrodnícke postupy. 2010. Číslo 247.

L. V. Adamyan,Doktor lekárskych vied, profesor, akademik Ruskej akadémie vied
V. N. Kuzmin 1, Doktor lekárskych vied, profesor
K. N. Arslajan, Kandidát lekárskych vied
E. I. Kharchenko, Kandidát lekárskych vied
O. N. Loginová, Kandidát lekárskych vied

GBÚ VPO MGMSU ich. A.I. Evdokimova, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Dňa 19. septembra 2017 vyšla správa Svetovej zdravotníckej organizácie venovaná problému ťažkej situácie s antibiotikami na našej planéte.

Pokúsime sa podrobne porozprávať o probléme, ktorý netreba podceňovať, pretože ide o vážnu hrozbu pre ľudský život. Tento problém sa nazýva rezistencia na antibiotiká.

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie je situácia na planéte vo všetkých krajinách v zásade rovnaká. To znamená, že rezistencia na antibiotiká sa vyvíja všade a je jedno, či ide o Spojené štáty alebo Rusko.

Keď hovoríme o rezistencii na antibiotiká, musíme pochopiť, že ide o druh žargónu. Antibiotická rezistencia znamená nielen rezistenciu na antibiotiká, ale aj na vírusové lieky, antimykotiká a lieky proti prvokom.

Odkiaľ teda pochádza rezistencia na antibiotiká?

Je to celkom jednoduché. Ľudia žijú na planéte, ktorej vlastníkmi sú mikroorganizmy už tri a pol miliardy rokov. Tieto organizmy sú vo vzájomnej vojne a snažia sa prežiť. A samozrejme, v procese evolúcie vyvinuli obrovské množstvo spôsobov, ako sa brániť proti akémukoľvek typu útoku.

Zdrojom rezistentných mikroorganizmov v našom každodennom živote je medicína a poľnohospodárstvo. Medicína preto, lebo už 3 generácie ľudí sa od roku 1942 antibiotikami liečili všetky možné choroby. Samozrejme, bez antibiotík sa zatiaľ nezaobídete. Akákoľvek operácia, akákoľvek liečba infekcie si vyžaduje vymenovanie antibakteriálneho lieku. Pri každom príjme takéhoto lieku časť mikroorganizmov odumrie, ale časť, ktorá prežije, zostáva. Tu je to ona, ktorá odovzdá odpor ďalšej generácii. A časom sa objavia superbugy alebo superbugy – mikroorganizmy, ktoré sú imúnne voči takmer každému antibiotiku. Takéto superbugy sa už objavili v našom každodennom živote a, žiaľ, zbierajú bohatú úrodu obetí.

Druhým zdrojom problému je poľnohospodárstvo. 80 až 90 % všetkých antibiotík sa nepoužíva v medicíne ani pre ľudí. Antibiotiká sa prakticky kŕmia dobytok, inak nedochádza k prírastku hmotnosti a zviera je choré. Nemôže to byť inak, pretože milióny kusov dobytka zbierame v obmedzenom priestore, chováme ich v neprirodzených podmienkach a kŕmime ich krmivami, ktoré príroda pre tento typ organizmu neposkytuje. Antibiotiká sú akousi zárukou, že Scott neochorie a priberie na potrebnú váhu. Výsledkom je, že v prírode končia desaťtisíce ton antibiotík a tam sa začína selekcia rezistentných kmeňov, ktoré sa k nám vracajú spolu s potravou.

Samozrejme, nie všetko je také jednoduché a nie je to len medicína a poľnohospodárstvo. Veľmi dôležitú úlohu tu zohráva cestovný ruch a globálna ekonomika (pri preprave potravín, niektorých surovín, hnojív z jednej krajiny do druhej). To všetko znemožňuje nejakým spôsobom zablokovať šírenie superbaktérií.

V skutočnosti žijeme v jednej veľkej dedine, takže nejaký super mikrób, ktorý vznikol v jednej krajine, sa stáva veľkým problémom aj v iných krajinách.

Stojí za to dotknúť sa takého dôležitého dôvodu rozvoja rezistencie na antibiotiká, ako je užívanie liekov bez lekárskeho predpisu. Podľa amerických štatistík približne 50 % prípadov užívania antibiotík súvisí s vírusovými infekciami. To znamená, že akékoľvek prechladnutie a človek začne používať antibakteriálny liek. Nielenže to nie je účinné (antibiotiká na vírusy nezaberajú!!!), ale vedie to aj k vzniku odolnejších typov infekcií.

Nakoniec je tu problém, ktorý sa mnohým bude zdať prekvapivý. Nemáme už žiadne nové antibiotiká. Farmaceutické spoločnosti jednoducho nemajú záujem o vývoj nových antibakteriálnych liekov. Vývoj si spravidla vyžaduje až 10 rokov tvrdej práce, veľa investícií a v konečnom dôsledku, aj keď sa tento liek dostane na trh, nedáva žiadne záruky, že o rok alebo dva sa neobjaví odpor k tomu.

V skutočnosti náš lekársky arzenál obsahuje antibiotiká, ktoré boli vyvinuté pred mnohými rokmi. Zásadne nové antibiotiká sa v našej medicíne neobjavili už 30 rokov. To, čo máme, sú upravené a prepracované staré verzie.

A teraz čelíme dosť vážnej situácii. Arogantne sme začali súperiť s obrovským množstvom mikroorganizmov, ktoré majú svojské chápanie toho, ako žiť, ako prežiť a ako reagovať na tie najneočakávanejšie okolnosti. Navyše naše antibiotiká, dokonca aj tie najchemickejšie, nie sú pre mikrokozmos príliš veľkou novinkou. Je to preto, že v ich mase, antibiotikách, je to skúsenosť samotného mikrokozmu. Špehujeme, ako medzi sebou mikróby bojujú a vyvodzujeme závery a vytvárame antibakteriálny liek (napríklad penicilín). Ale aj vynálezca antibiotika Sir Alexander Fleming varoval, že aktívne používanie antibiotík určite spôsobí vznik rezistentných kmeňov mikroorganizmov.

V súvislosti s vyššie uvedeným môžete odvodiť jednoduché pravidlá osobnej bezpečnosti pri používaní antibakteriálnych liekov:

1. Urobte si čas na použitie antibiotika, ak ste vy alebo niekto z vašich blízkych zakašľal.
2. Používajte iba antibiotiká predpísané lekárom.
3. Kupujte lieky iba v lekárňach.
4. Ak začnete užívať liek, nezabudnite dokončiť celý priebeh liečby.
5. Nerobte si zásoby antibiotík, každý liek má svoj vlastný dátum spotreby.
6. Nezdieľajte antibiotiká s inými ľuďmi. Každá osoba je individuálne vybraná pre jednu alebo druhú drogu.