Kritériá pre výber antihistaminík:
*
*
*
V posledných rokoch stúpa počet pacientov s atopickou astmou, alergickou rinitídou a atopickou dermatitídou. Tieto stavy spravidla neohrozujú život, ale vyžadujú aktívnu terapeutickú intervenciu, ktorá musí byť účinná, bezpečná a pacientmi dobre tolerovaná.
Možnosť použitia antihistaminík pri rôznych alergických ochoreniach (žihľavka, atopická dermatitída, alergická rinitída a konjunktivitída, alergická gastropatia) je daná širokým spektrom účinkov histamínu. Prvé lieky, ktoré kompetitívne blokujú histamínové receptory, boli zavedené do klinickej praxe v roku 1947. Antihistaminiká potláčajú symptómy spojené s endogénnym uvoľňovaním histamínu, ale neovplyvňujú senzibilizačný účinok alergénov. V prípade neskorého predpisovania antihistaminík, kedy je už alergická reakcia výrazne výrazná a klinická účinnosť týchto liekov je nízka.
Kritériá výberu antihistaminík
Potreba vybrať liek, ktorý má dodatočný antialergický účinok:
- celoročná alergická rinitída;
- sezónna alergická rinitída (konjunktivitída) s trvaním sezónnych exacerbácií do 2 týždňov;
- chronická urtikária;
- atopická dermatitída;
- alergická kontaktná dermatitída;
- skorý atopický syndróm u detí.
- deti do 12 rokov:
- loratadín ( Claritine)
- cetirizín ( Zyrtec)
- terfenadín ( Trexyl)
- astemizol ( Hismanal)
- dimetinden ( Fenistil) deti vo veku 1-4 roky so skorým atopickým syndrómom:
- cetirizín ( Zyrtec)
- loratadín ( Claritine)
- desloratadín ( Erius)
- loratadín ( Claritine)
- cetirizín ( Zyrtec)
- desloratadín ( Allergostop, Delot, Desal, Claramax, Clarinex, Larinex, Loratek, Lordestin, NeoClaritin, Eridez, Erius, Eslotin, Ezlor)
- fexofenadín ( Telfast, Allegra)
- feniramín ( Avil)
Pacient má špecifické problémy:
- pacienti s renálnou insuficienciou:
- loratadín ( Claritine)
- astemizol ( Hismanal)
- terfenadín ( Trexyl) pacienti s poruchou funkcie pečene:
- loratadín ( Claritine)
- cetirizín ( Zytrec)
- fexofenadín ( Telfast)
Katedra klinickej farmakológie, Volgogradská lekárska akadémia
Patofyzylológia histamínu aH 1- histamínové receptory
Histamín a jeho účinky sprostredkované cez H1 receptory
Stimulácia H 1 receptorov u ľudí vedie k zvýšeniu tonusu hladkého svalstva, vaskulárnej permeability, svrbeniu, spomaleniu atrioventrikulárneho vedenia, tachykardii, aktivácii vetiev blúdivého nervu, ktorý inervuje dýchacie cesty, zvýšeniu hladiny cGMP, zvýšenie tvorby prostaglandínov atď. Tabuľka 19-1 znázorňuje lokalizáciu H 1-receptory a cez ne sprostredkované účinky histamínu.
Tabuľka 19-1. Lokalizácia H 1-receptory a cez ne sprostredkované účinky histamínu
Úloha histamínu v patogenéze alergie
Histamín hrá vedúcu úlohu pri rozvoji atopického syndrómu. Pri alergických reakciách sprostredkovaných cez IgE veľké množstvo histamínu vstupuje do tkanív zo žírnych buniek, čo spôsobuje nasledujúce účinky pôsobením na H 1 receptory.
V hladkých svaloch veľkých ciev, priedušiek a čriev spôsobuje aktivácia H1 receptorov zmenu v konformácii Gp proteínu, čo následne vedie k aktivácii fosfolipázy C, ktorá katalyzuje hydrolýzu inozitoldifosfátu na inozitol. trifosfát a diacylglyceroly. Zvýšenie koncentrácie inozitoltrifosfátu vedie k otvoreniu vápnikových kanálov v ER ("kalcium depot"), čo spôsobí uvoľnenie vápnika do cytoplazmy a zvýšenie jeho koncentrácie vo vnútri bunky. To vedie k aktivácii kinázy myozínových ľahkých reťazcov závislej od vápnika / kalmodulínu, a teda ku kontrakcii buniek hladkého svalstva. V experimente histamín spôsobuje dvojfázovú kontrakciu hladkého svalstva priedušnice, ktorá pozostáva z rýchlej fázovej kontrakcie a pomalej tonickej zložky. Experimenty ukázali, že rýchla fáza kontrakcie týchto hladkých svalov závisí od intracelulárneho vápnika a pomalá fáza závisí od vstupu extracelulárneho vápnika cez pomalé vápnikové kanály, ktoré nie sú blokované antagonistami vápnika. Histamín, ktorý pôsobí prostredníctvom H 1 receptorov, spôsobuje kontrakciu hladkých svalov dýchacieho traktu, vrátane priedušiek. V horných dýchacích cestách je viac histamínových H1 receptorov ako v dolných, čo je podstatné pri závažnosti bronchospazmu v bronchioloch počas interakcie histamínu s týmito receptormi. Histamín vyvoláva bronchiálnu obštrukciu v dôsledku priameho účinku na hladké svaly dýchacích ciest, pričom reaguje s H 1 -receptormi histamínu. Okrem toho histamín prostredníctvom H 1 receptorov zvyšuje sekréciu tekutín a elektrolytov v dýchacích cestách a vyvoláva zvýšenú tvorbu hlienu a edém dýchacích ciest. Pacienti s bronchiálnou astmou sú pri vykonávaní histamínového provokačného testu 100-krát citlivejší na histamín ako zdraví jedinci.
V endoteli malých ciev (postkapilárne venuly) je prostredníctvom H 1 receptorov sprostredkovaný vazodilatačný účinok histamínu pri alergických reakciách reaginového typu (cez H 2 receptory buniek hladkého svalstva venulov, cestou adenylátcyklázy). Aktivácia H 1 receptorov vedie (cestou fosfolipázy) k zvýšeniu vnútrobunkovej hladiny vápnika, ktorý spolu s diacylglycerolom aktivuje fosfolipázu A 2, čo spôsobuje nasledujúce účinky.
Lokálne uvoľňovanie endotel-relaxačného faktora. Preniká do priľahlých buniek hladkého svalstva a aktivuje guanylátcyklázu. V dôsledku toho sa zvyšuje koncentrácia cGMP, ktorá aktivuje cGMP-dependentnú proteínkinázu, čo vedie k zníženiu intracelulárneho vápnika. Pri súčasnom znížení hladiny vápnika a zvýšení hladiny cGMP dochádza k relaxácii buniek hladkého svalstva postkapilárnych venul, čo vedie k rozvoju edému a erytému.
Pri aktivácii fosfolipázy A2 sa zvyšuje syntéza prostaglandínov, hlavne vazodilatátorov prostacyklínu, čo tiež prispieva k tvorbe edému a erytému.
Klasifikácia antihistaminík
Existuje niekoľko klasifikácií antihistaminík (blokátorov histamínového H 1 receptora), hoci žiadna nie je všeobecne akceptovaná. Podľa jednej z najpopulárnejších klasifikácií sú antihistaminiká rozdelené na lieky I a II generácie v čase, keď boli vytvorené. Lieky prvej generácie sa nazývajú aj sedatíva (podľa dominantného vedľajšieho účinku), na rozdiel od liekov druhej generácie nesedatíva. Antihistaminiká I. generácie zahŕňajú: difenhydramín (difenhydramín *), prometazín (diprazín *, pipolfén *), klemastín, chlórpyramín (suprastin *), hifenadín (fenkarol *), sequifenadín (bikarfén *). Antihistaminiká druhej generácie: terfenadín *, astemizol *, cetirizín, loratadín, ebastín, cyproheptadín, oxatomid * 9, azelastín, akrivastín, mebhydrolín, dimetinden.
V súčasnosti je zvykom izolovať tretiu generáciu antihistaminík. Zahŕňa zásadne nové lieky - aktívne metabolity, ktoré sa okrem vysokej antihistamínovej aktivity vyznačujú absenciou sedatívneho účinku a kardiotoxickým účinkom, ktorý je charakteristický pre lieky druhej generácie. Tretia generácia antihistaminík zahŕňa fexofenadín (telfast *), desloratadín.
Okrem toho sa antihistaminiká podľa chemickej štruktúry delia do niekoľkých skupín (etanolamíny, etyléndiamíny, alkylamíny, deriváty alfakarbolínu, chinuklidín, fenotiazín *, piperazín * a piperidín *).
Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky antihistaminík
Väčšina používaných antihistaminík má špecifické farmakologické vlastnosti, čo ich charakterizuje ako samostatnú skupinu. Patria sem nasledujúce účinky: antipruritické, dekongestívne, antispastické, anticholinergné, antiserotonínové, sedatívne a lokálne anestetikum, ako aj prevencia bronchospazmu vyvolaného histamínom.
Antihistaminiká sú antagonistami histamínových H1 receptorov a ich afinita k týmto receptorom je oveľa nižšia ako afinita histamínu (tabuľka 19-2). Preto tieto lieky nie sú schopné vytesniť histamín naviazaný na receptor, len blokujú neobsadené alebo uvoľnené receptory.
Tabuľka 19-2. Porovnávacia účinnosť antihistaminík podľa stupňa blokády H 1- histamínové receptory
V súlade s tým, blokátory H 1- histamínové receptory sú najúčinnejšie pri prevencii okamžitých alergických reakcií a v prípade rozvinutej reakcie zabraňujú uvoľňovaniu nových častí histamínu. Väzba antihistaminík na receptory je reverzibilná a počet blokovaných receptorov je priamo úmerný koncentrácii liečiva v mieste receptora.
Molekulárny mechanizmus účinku antihistaminík možno znázorniť schémou: blokáda H 1 receptora - blokáda fosfoinozitidovej dráhy v bunke - blokáda účinkov histamínu. Väzba liečiv na histamínový H 1 receptor vedie k „blokácii“ receptora, t.j. zabraňuje naviazaniu histamínu na receptor a spusteniu kaskády v bunke pozdĺž fosfoinozitidovej dráhy. Väzba antihistaminík na receptor teda spomaľuje aktiváciu fosfolipázy C, čo vedie k zníženiu tvorby inozitoltrifosfátu a diacylglycerolu z fosfatidylinozitolu, v dôsledku čoho sa spomaľuje uvoľňovanie vápnika z vnútrobunkových zásob. Zníženie uvoľňovania vápnika z intracelulárnych organel do cytoplazmy v rôznych typoch buniek vedie k zníženiu podielu aktivovaných enzýmov, ktoré sprostredkúvajú účinky histamínu v týchto bunkách. V hladkých svaloch priedušiek (ako aj v gastrointestinálnom trakte a veľkých cievach) sa spomaľuje aktivácia kalcium-kalmodulín-dependentnej kinázy ľahkých reťazcov myozínu. To inhibuje kontrakciu hladkého svalstva spôsobenú histamínom, najmä u pacientov s bronchiálnou astmou. Pri bronchiálnej astme je však koncentrácia histamínu v pľúcnom tkanive taká vysoká, že moderné H 1 blokátory nie sú schopné týmto mechanizmom blokovať účinky histamínu na priedušky. V endotelových bunkách všetkých postkapilárnych venulov bránia antihistaminiká vazodilatačnému účinku histamínu (priamo a prostredníctvom prostaglandínov) pri lokálnych a generalizovaných alergických reakciách (histamín pôsobí aj prostredníctvom histamínových receptorov H2 buniek hladkého svalstva
venul cestou adenylátcyklázy). Blokáda histamínových H1 receptorov v týchto bunkách bráni zvýšeniu intracelulárnych hladín vápnika, prípadne spomaľuje aktiváciu fosfolipázy A2, čo vedie k rozvoju nasledujúcich účinkov:
Spomalenie lokálneho uvoľňovania endotel-relaxačného faktora, ktorý preniká do susedných buniek hladkého svalstva a aktivuje guanylátcyklázu. Inhibícia aktivácie guanylátcyklázy znižuje koncentráciu cGMP, potom klesá frakcia aktivovanej cGMP-dependentnej proteínkinázy, čo zabraňuje zníženiu hladín vápnika. Zároveň normalizácia hladiny vápnika a cGMP bráni relaxácii buniek hladkého svalstva postkapilárnych venul, to znamená, že zabraňuje vzniku edému a erytému spôsobeného histamínom;
Zníženie aktivovanej frakcie fosfolipázy A2 a zníženie syntézy prostaglandínov (hlavne prostacyklínu), vazodilatácia je blokovaná, čo zabraňuje vzniku edému a erytému spôsobeného histamínom jeho druhým mechanizmom účinku na tieto bunky.
Na základe mechanizmu účinku antihistaminík by sa tieto lieky mali predpisovať na prevenciu alergických reakcií typu reagin. Predpisovanie týchto liekov v prípade alergickej reakcie je menej účinné, pretože neodstraňujú príznaky rozvinutej alergie, ale zabraňujú ich vzniku. Blokátory H 1 -receptorov histamínu zabraňujú reakcii hladkého svalstva priedušiek na histamín, znižujú svrbenie, zabraňujú histamínom sprostredkovanej expanzii drobných cievok a ich priepustnosti.
Farmakokinetika antihistaminík
Farmakokinetika blokátorov histamínových receptorov H1 prvej generácie sa zásadne líši od farmakokinetiky liekov druhej generácie (tabuľka 19-3).
Prenikanie antihistaminík 1. generácie cez BBB vedie k objaveniu sa výrazného sedatívneho účinku, ktorý sa považuje za významnú nevýhodu liekov tejto skupiny a výrazne obmedzuje ich použitie.
Antihistaminiká druhej generácie sú relatívne hydrofilné, a preto neprenikajú do BBB, a preto nespôsobujú sedatívny účinok. Je známe, že 80% astemizolu * sa uvoľní 14 dní po poslednej dávke a terfenadín * - po 12 dňoch.
Výrazná ionizácia difenhydramínu pri fyziologických hodnotách pH a aktívna nešpecifická interakcia so sérom
perorálny albumín spôsobuje jeho účinok na histamínové H1 receptory umiestnené v rôznych tkanivách, čo vedie k pomerne výrazným vedľajším účinkom tohto lieku. V krvnej plazme sa maximálna koncentrácia liečiva stanoví 4 hodiny po užití a rovná sa 75-90 ng / l (v dávke 50 mg). Polčas rozpadu je 7 hodín.
Maximálna koncentrácia klemastínu sa dosiahne 3-5 hodín po jednorazovej perorálnej dávke 2 mg. Polčas rozpadu je 4-6 hodín.
Terfenadín * sa pri perorálnom podaní rýchlo vstrebáva. Metabolizované v pečeni. Maximálna koncentrácia v tkanivách sa stanoví 0,5-1-2 hodiny po užití lieku, polčas je
Maximálna hladina nezmeneného astemizolu * sa zaznamená do 1-4 hodín po užití lieku. Jedlo znižuje absorpciu astemizolu * o 60 %. Najvyššia koncentrácia liečiva v krvi pri jednorazovom perorálnom podaní nastáva po 1 hodine, polčas liečiva je 104 hodín, jeho aktívnymi metabolitmi sú hydroxyastemizol a norastemizol. Astemizol * prechádza placentou v malých množstvách do materského mlieka.
Maximálna koncentrácia oxatomidu * v krvi sa stanoví 2-4 hodiny po podaní. Polčas rozpadu je 32-48 hodín Hlavnou metabolickou cestou je aromatická hydroxylácia a oxidatívna dealkylácia na dusíku. 76 % absorbovaného liečiva priľne k plazmatickému albumínu, 5 až 15 % sa vylúči do materského mlieka.
Tabuľka 19-3. Farmakokinetické parametre niektorých antihistaminík
Maximálna hladina cetirizínu v krvi (0,3 μg / ml) sa stanoví 30-60 minút po užití tohto lieku v dávke 10 mg. Renálna
klírens cetirizínu je 30 mg/min, polčas je asi 9 hodín.Liek sa stabilne viaže na krvné bielkoviny.
Maximálna plazmatická koncentrácia akrivastínu sa dosiahne 1,4-2 hodiny po podaní. Polčas je 1,5-1,7 hod.Dve tretiny liečiva sa vylučujú v nezmenenej forme obličkami.
Loratadín sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte a po 15 minútach sa stanoví v krvnej plazme. Jedlo neovplyvňuje stupeň absorpcie lieku. Polčas rozpadu lieku je 24 hodín.
Antihistaminiká 1. generácie
Pre blokátory H 1 -receptorov generácie histamínu I sú charakteristické niektoré znaky.
Sedatívna akcia. Väčšina antihistaminík 1. generácie, ktoré sa ľahko rozpúšťajú v lipidoch, dobre prenikajú cez BBB a viažu sa na H 1 receptory v mozgu. Zdá sa, že sedatívny účinok sa vyvíja s blokádou centrálnych serotonínových a m-cholinergných receptorov. Stupeň rozvoja sedatívneho účinku sa mení od stredného po závažný a zvyšuje sa pri kombinácii s alkoholom a psychotropnými liekmi. Niektoré lieky tejto skupiny sa používajú ako prášky na spanie (doxylamín). Zriedkavo sa namiesto sedácie objavuje psychomotorická agitácia (častejšie v stredných terapeutických dávkach u detí a vo vysokých toxických dávkach u dospelých). Vzhľadom na sedatívny účinok liekov sa nemôžu používať počas obdobia práce vyžadujúcej pozornosť. Všetky blokátory H 1 -receptorov histamínu I. generácie zosilňujú účinok sedatív a hypnotík, narkotických a nenarkotických analgetík, inhibítorov monoaminooxidázy a alkoholu.
Anxiolytický účinok, charakteristické pre hydroxyzín. Tento účinok pravdepodobne vzniká v dôsledku potlačenia aktivity niektorých častí subkortikálnych útvarov mozgu hydroxyzínom.
Účinok podobný atropínu. Tento účinok je spojený s blokádou m-cholinergných receptorov, najcharakteristickejších pre etanolamíny a etyléndiamíny. Časté sú sucho v ústach, zadržiavanie moču, zápcha, tachykardia a rozmazané videnie. Pri nealergickej rinitíde sa účinnosť týchto liekov zvyšuje v dôsledku blokády m-cholinergných receptorov. Je však možné zvýšiť bronchiálnu obštrukciu v dôsledku zvýšenia viskozity spúta, čo je nebezpečné pri bronchiálnej astme. Blokátory H1-receptorov generácie histamínu I môžu exacerbovať glaukóm a spôsobiť akútnu retenciu moču pri adenóme prostaty.
Antiemetický a protipumpovací účinok. Tieto účinky sú pravdepodobne tiež spojené s centrálnym m-anticholinergným účinkom týchto liečiv. Difenhydramín, prometazín, cyklizín *, mecli-
zine * znižuje stimuláciu vestibulárnych receptorov a inhibuje funkcie labyrintu, a preto sa môže použiť pri kinetóze.
Niektoré blokátory histamínového H1 receptora znižujú symptómy parkinsonizmu, ktorý je spôsobený blokádou centrálnych m-cholinergných receptorov.
Antitusický účinok. Najtypickejší pre difenhydramín sa realizuje priamym pôsobením na centrum kašľa v predĺženej mieche.
Antiserotonínový účinok. V najväčšej miere ho má cyproheptadín, preto sa používa pri migrénových bolestiach hlavy.
Účinok blokády 1-receptorov adrenalínu s periférnou vazodilatáciou je charakteristický najmä pre liečivá fenotiazínového radu. To môže viesť k prechodnému zníženiu krvného tlaku.
Lokálne anestetikum akcia je typická pre väčšinu liekov tejto skupiny. Účinok lokálnej anestézie difenhydramínom a prometazínom je silnejší ako účinok novokaínu *.
Tachyfylaxia- zníženie antihistamínového účinku pri dlhšom užívaní, čo potvrdzuje potrebu striedania liekov každé 2-3 týždne.
Farmakodynamika blokátorov H 1 -receptorov histamínu I generácie
Všetky blokátory H 1 -receptorov histamínu I generácie sú lipofilné a okrem H 1 -receptorov histamínu blokujú aj m-cholinergné receptory a serotonínové receptory.
Pri predpisovaní blokátorov histamínových receptorov je potrebné vziať do úvahy fázový priebeh alergického procesu. Blokátory H 1 -receptorov histamínu by sa mali používať najmä na prevenciu patogenetických posunov pri očakávanom stretnutí pacienta s alergénom.
Blokátory H 1 -receptorov generácie histamínu I neovplyvňujú syntézu histamínu. Vo vysokých koncentráciách sú tieto lieky schopné spôsobiť degranuláciu žírnych buniek a uvoľňovanie histamínu z nich. Blokátory H 1 -receptorov histamínu sú účinnejšie na zabránenie účinku histamínu ako na odstraňovanie následkov jeho vplyvu. Tieto lieky inhibujú reakciu hladkého svalstva priedušiek na histamín, znižujú svrbenie, zabraňujú histamínu zvyšovať vazodilatáciu a zvyšovať ich priepustnosť a znižujú sekréciu žliaz s vnútornou sekréciou. Je dokázané, že blokátory histamínových receptorov H 1 1. generácie majú priamy bronchodilatačný účinok, a čo je najdôležitejšie, zabraňujú uvoľňovaniu histamínu zo žírnych buniek a krvných bazofilov, čo sa považuje za základ užívania týchto liekov.
ako preventívne opatrenie. V terapeutických dávkach výrazne neovplyvňujú kardiovaskulárny systém. Pri nútenom intravenóznom podaní môžu spôsobiť zníženie krvného tlaku.
Blokátory H 1 -receptorov histamínu I. generácie sú účinné v prevencii a liečbe alergickej nádchy (účinnosť asi 80 %), zápalu spojiviek, svrbenia, dermatitídy a žihľavky, angioedému, niektorých typov ekzémov, anafylaktického šoku, s edémami spôsobenými hypotermiou . Blokátory histamínových receptorov H1 prvej generácie sa používajú spolu so sympatomimetikami pri alergickej rinoree. Deriváty piperazínu * a fenotiazínu * sa používajú na prevenciu nevoľnosti, vracania a závratov spôsobených náhlymi pohybmi, pri Meniérovej chorobe, pri zvracaní po anestézii, pri chorobe z ožiarenia a rannom zvracaní u tehotných žien.
Lokálna aplikácia týchto liekov zohľadňuje ich protisvrbivé, anestetické a analgetické účinky. Neodporúča sa ich používať dlhodobo, pretože mnohé z nich sú schopné spôsobiť precitlivenosť a majú fotosenzibilizačný účinok.
Farmakokinetika blokátorov H-receptorov generácie histamínu I
Blokátory H 1 -receptorov histamínu I generácie sa líšia od liekov druhej generácie krátkym trvaním účinku s relatívne rýchlym nástupom klinického účinku. Účinok týchto liekov sa dostaví v priemere 30 minút po užití lieku, vrchol dosahuje v priebehu 1-2 hodín Trvanie účinku antihistaminík prvej generácie je 4-12 hodín.Krátke trvanie klinického účinku antihistaminiká prvej generácie je primárne metabolizmus a vylučovanie obličkami.
Väčšina blokátorov H1 histamínových receptorov prvej generácie sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte. Tieto lieky prenikajú do BBB, placenty a tiež vstupujú do materského mlieka. Najvyššie koncentrácie týchto liekov sa nachádzajú v pľúcach, pečeni, mozgu, obličkách, slezine a svaloch.
Väčšina blokátorov H 1 -receptorov generácie histamínu I sa metabolizuje v pečeni zo 70-90%. Indukujú mikrozomálne enzýmy, ktoré pri dlhšom užívaní môžu znížiť ich terapeutický účinok, ako aj účinok iných liekov. Metabolity mnohých antihistaminík sa vylučujú do 24 hodín močom a len malé množstvá sa vylučujú nezmenené.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie na vymenovanie
Nežiaduce účinky spôsobené blokátormi H1-receptorov generácie histamínu I sú uvedené v tabuľke. 19-4.
Tabuľka 19-4. Nežiaduce účinky antihistaminík 1. generácie
Veľké dávky blokátorov histamínových receptorov H1 môžu spôsobiť nepokoj a záchvaty, najmä u detí. Pri týchto príznakoch by sa nemali používať barbituráty, pretože to spôsobí aditívny účinok a výraznú depresiu dýchacieho centra. Cyklizín * a chlórcyklizín * majú teratogénny účinok, preto by sa nemali používať na zvracanie u tehotných žien.
Drogová interakcia
Blokátory H 1 -receptorov histamínu I. generácie zosilňujú účinky narkotických analgetík, etanolu, hypnotík, trankvilizérov. Môže zvýšiť účinok stimulantov CNS u detí. Pri dlhodobom používaní tieto lieky znižujú účinnosť steroidov, antikoagulancií, fenylbutazónu (butadión *) a iných liekov, ktoré sa metabolizujú v pečeni. Ich kombinované použitie s anticholinergikami môže viesť k nadmernému zvýšeniu ich účinkov. Inhibítory MAO zvyšujú účinok antihistaminík. Niektoré lieky prvej generácie zosilňujú účinky adrenalínu a norepinefrínu na kardiovaskulárny systém. Blokátory H1-receptorov histamínu I generácie sa predpisujú na prevenciu klinických príznakov alergií, najmä rinitídy, ktorá často sprevádza atopickú bronchiálnu astmu, na zmiernenie anafylaktického šoku.
Antihistaminiká II a III generácie
Lieky druhej generácie zahŕňajú terfenadín *, astemizol *, cetirizín, mequipazín *, fexofenadín, loratadín, ebastín a tretiu generáciu blokátorov receptora histamínu H1 - fexofenadín (telfast *).
Blokátory H1-receptorov histamínu II a III generácie možno rozlíšiť nasledovne:
Vysoká špecifickosť a vysoká afinita k Hi-receptorom histamínu pri absencii vplyvu na serotonínové a m-cholinergné receptory;
Rýchly nástup klinického účinku a trvanie účinku, ktoré sa zvyčajne dosahuje vysokým stupňom asociácie s proteínmi, akumuláciou liečiv alebo ich metabolitov v tele a oneskoreným vylučovaním;
Minimálna sedácia pri použití liekov v terapeutických dávkach; niektorí pacienti môžu pociťovať miernu ospalosť, ktorá je zriedkavo dôvodom na prerušenie liečby;
Nedostatok tachyfylaxie pri dlhodobom používaní;
Schopnosť blokovať draslíkové kanály buniek srdcového prevodového systému, čo je spojené s predĺžením intervalu Q-T a srdcové arytmie (ventrikulárna tachykardia piruetového typu).
Tabuľka 19-5 uvádza komparatívnu charakteristiku niektorých blokátorov H 1 -receptorov histamínu II generácie.
Tabuľka 19-5. Porovnávacie charakteristiky blokátorov H 1-histamínových receptorov II generácie
Koniec tabuľky. 19-5
Farmakodynamika blokátorov histamínových H-receptorov II generácie
Astemizol * a terfenadín * nemajú cholínový a β-adrenergný blokátor. Astemizol * blokuje α-adrenergné a serotonínové receptory iba vo vysokých dávkach. Blokátory H 1 -receptorov histamínu II generácie majú slabý terapeutický účinok pri bronchiálnej astme, pretože hladké svalstvo priedušiek a priedušiek je ovplyvnené nielen histamínom, ale aj leukotriénmi, faktorom aktivujúcim krvné doštičky, cytokínmi a inými mediátormi ktoré vyvolávajú rozvoj ochorenia. Použitie iba blokátorov histamínových H 1 receptorov nezaručuje úplnú úľavu od alergického bronchospazmu.
Vlastnosti farmakokinetiky blokátorov H1 -receptorov generácie histamínu II Všetky blokátory H 1 -receptorov generácie histamínu II pôsobia dlhodobo (24-48 hodín) a čas na rozvoj účinku je krátky - 30-60 minút. Asi 80 % astemizolu * sa uvoľní 14 dní po poslednej dávke a terfenadín * - po 12 dňoch. Kumulatívny účinok týchto liekov, prebiehajúci bez zmeny funkcií centrálneho nervového systému, umožňuje ich široké využitie v ambulantnej praxi u pacientov so sennou nádchou, urtikáriou, rinitídou, neurodermatitídou atď. Blokátory H 1 -receptorov histamínu II generácie sa používajú pri liečbe pacientov s bronchiálnou astmou s individuálnym výberom dávok.
Pre blokátory H1-receptorov generácie histamínu II je kardiotoxický účinok charakteristický v rôznej miere v dôsledku
káde draslíkových kanálov kardiomyocytov a vyjadrené predĺžením intervalu Q-T a arytmia na elektrokardiograme.
Riziko tohto vedľajšieho účinku sa zvyšuje pri kombinácii antihistaminík s inhibítormi izoenzýmu cytochrómu P-450 3A4 (príloha 1.3): antimykotiká (ketokonazol a intrakonazol *), makrolidy (erytromycín, oleandomycín a klaritromycín), serraluoxetínamíny (fytraietinaminy) , pri pití grapefruitovej šťavy, ako aj u pacientov s ťažkými poruchami funkcie pečene. Kombinované použitie vyššie uvedených makrolidov s astemizolom * a terfenadínom * vedie v 10 % prípadov ku kardiotoxickému účinku spojenému s predĺžením intervalu Q-T. Azitromycín a diritromycín * sú makrolidy, ktoré neinhibujú izoenzým 3A4, a preto nespôsobujú predĺženie intervalu Q-T pri súčasnom užívaní s blokátormi H 1 -receptorov histamínu druhej generácie.
Historicky sa pod pojmom "antihistaminiká" označujú lieky, ktoré blokujú H1-histamínové receptory a lieky pôsobiace na H2-histamínové receptory (cimetidín, ranitidín, famotidín atď.) sa nazývajú blokátory H2-histamínu. Prvé sa používajú na liečbu alergických ochorení, druhé sa používajú ako antisekrečné činidlá.
Histamín, tento najdôležitejší mediátor rôznych fyziologických a patologických procesov v tele, bol chemicky syntetizovaný v roku 1907. Následne bol izolovaný zo zvieracích a ľudských tkanív (Windaus A., Vogt W.). Ešte neskôr boli stanovené jeho funkcie: žalúdočná sekrécia, funkcia neurotransmiterov v centrálnom nervovom systéme, alergické reakcie, zápaly atď. Takmer o 20 rokov neskôr, v roku 1936, boli vytvorené prvé látky s antihistamínovou aktivitou (Bovet D., Staub A. ). A už v 60. rokoch bola dokázaná heterogenita receptorov v organizme voči histamínu a boli identifikované tri ich podtypy: H1, H2 a H3, líšiace sa štruktúrou, lokalizáciou a fyziologickými účinkami vyplývajúcimi z ich aktivácie a blokády. Odvtedy začína aktívne obdobie syntézy a klinického testovania rôznych antihistaminík.
Početné štúdie ukázali, že histamín, ktorý pôsobí na receptory dýchacieho systému, očí a kože, spôsobuje charakteristické symptómy alergií a antihistaminiká, ktoré selektívne blokujú receptory typu H1, sú schopné im predchádzať a zastaviť ich.
Väčšina používaných antihistaminík má množstvo špecifických farmakologických vlastností, ktoré ich charakterizujú ako samostatnú skupinu. Patria sem tieto účinky: antipruritické, dekongestívne, antispastické, anticholinergné, antiserotonínové, sedatívne a lokálne anestetikum, ako aj prevencia bronchospazmu vyvolaného histamínom. Niektoré z nich nie sú spôsobené blokádou histamínu, ale štrukturálnymi vlastnosťami.
Antihistaminiká blokujú pôsobenie histamínu na H1 receptory mechanizmom kompetitívnej inhibície a ich afinita k týmto receptorom je oveľa nižšia ako u histamínu. Tieto lieky preto nie sú schopné vytesniť histamín naviazaný na receptor, len blokujú neobsadené alebo uvoľnené receptory. V súlade s tým sú H1 blokátory najúčinnejšie na prevenciu okamžitých alergických reakcií a v prípade reakcie, ktorá sa vyvinie, zabraňujú uvoľňovaniu nových častí histamínu.
Z hľadiska ich chemickej štruktúry je väčšina z nich klasifikovaná ako amíny rozpustné v tukoch, ktoré majú podobnú štruktúru. Jadro (R1) je reprezentované aromatickou a/alebo heterocyklickou skupinou a je spojené molekulou dusíka, kyslíka alebo uhlíka (X) s aminoskupinou. Jadro určuje závažnosť antihistamínovej aktivity a niektoré vlastnosti látky. Po znalosti jeho zloženia je možné predpovedať silu lieku a jeho účinky, napríklad schopnosť preniknúť cez hematoencefalickú bariéru.
Existuje niekoľko klasifikácií antihistaminík, hoci žiadna nie je všeobecne akceptovaná. Podľa jednej z najpopulárnejších klasifikácií sú antihistaminiká rozdelené na lieky prvej a druhej generácie podľa času vzniku. Lieky prvej generácie sa nazývajú aj sedatíva (kvôli dominantnému vedľajšiemu účinku), na rozdiel od nesedatívnych liekov druhej generácie. V súčasnosti je obvyklé rozlišovať tretiu generáciu: zahŕňa zásadne nové látky - aktívne metabolity, ktoré okrem najvyššej antihistamínovej aktivity nemajú sedatívny účinok a kardiotoxický účinok charakteristický pre lieky druhej generácie (pozri).
Okrem toho sa antihistaminiká podľa chemickej štruktúry (v závislosti od X-väzby) delia do niekoľkých skupín (etanolamíny, etyléndiamíny, alkylamíny, deriváty alfakarbolínu, chinuklidín, fenotiazín, piperazín a piperidín).
Antihistaminiká prvej generácie (sedatíva). Všetky sú dobre rozpustné v tukoch a okrem H1-histamínu blokujú aj cholinergné, muskarínové a serotonínové receptory. Keďže ide o kompetitívne blokátory, reverzibilne sa viažu na receptory H1, čo vedie k použitiu pomerne vysokých dávok. Najtypickejšie sú pre ne nasledujúce farmakologické vlastnosti.
- Sedatívny účinok je určený skutočnosťou, že väčšina antihistaminík prvej generácie, ľahko rozpustných v lipidoch, dobre preniká cez hematoencefalickú bariéru a viaže sa na H1-receptory mozgu. Možno ich sedatívny účinok spočíva v blokovaní centrálnych serotonínových a acetylcholínových receptorov. Stupeň prejavu sedatívneho účinku prvej generácie sa medzi liekmi a u rôznych pacientov líši od stredne ťažkého po ťažký a zvyšuje sa v kombinácii s alkoholom a psychofarmakami. Niektoré sa používajú ako lieky na spanie (doxylamín). Zriedkavo sa namiesto sedácie objavuje psychomotorická agitácia (častejšie v stredných terapeutických dávkach u detí a vo vysokých toxických dávkach u dospelých). Vzhľadom na sedatívny účinok sa väčšina liekov nemôže používať počas práce vyžadujúcej pozornosť. Všetky lieky prvej generácie zosilňujú účinok sedatív a hypnotík, narkotických a nenarkotických analgetík, inhibítorov monoaminooxidázy a alkoholu.
- Anxiolytický účinok vlastný hydroxyzínu môže byť spôsobený potlačením aktivity v určitých oblastiach subkortikálnej oblasti centrálneho nervového systému.
- Reakcie podobné atropínu spojené s anticholinergnými vlastnosťami liečiv sú najtypickejšie pre etanolamíny a etyléndiamíny. Prejavuje sa suchom v ústach a nosohltane, retenciou moču, zápchou, tachykardiou a poruchou zraku. Tieto vlastnosti zabezpečujú účinnosť diskutovaných prostriedkov na nealergickú rinitídu. Súčasne môžu zvýšiť obštrukciu pri bronchiálnej astme (v dôsledku zvýšenia viskozity spúta), spôsobiť exacerbáciu glaukómu a viesť k obštrukcii močového mechúra pri adenóme prostaty atď.
- Antiemetický a protipumpovací účinok je tiež pravdepodobne spojený s centrálnym anticholinergným účinkom liečiv. Niektoré antihistaminiká (difenhydramín, prometazín, cyklizín, meklizín) znižujú stimuláciu vestibulárnych receptorov a inhibujú funkciu labyrintu, a preto sa môžu použiť pri pohybových ochoreniach.
- Množstvo blokátorov H1-histamínu znižuje príznaky parkinsonizmu, ktorý je spôsobený centrálnou inhibíciou účinkov acetylcholínu.
- Antitusický účinok je najcharakteristickejší pre difenhydramín, realizuje sa priamym pôsobením na centrum kašľa v medulla oblongata.
- Antiserotonínový účinok, charakteristický predovšetkým pre cyproheptadín, určuje jeho použitie pri migrénových bolestiach hlavy.
- α1-blokujúci účinok s periférnou vazodilatáciou, najmä inherentný antihistaminikám fenotiazínovej série, môže u citlivých jedincov viesť k prechodnému zníženiu krvného tlaku.
- Pre väčšinu antihistaminík je charakteristický lokálny anestetický (kokaínový) účinok (vzniká znížením priepustnosti membrán pre sodíkové ióny). Difenhydramín a prometazín sú silnejšie lokálne anestetiká ako novokaín. Súčasne majú systémové účinky podobné chinidínu, prejavujúce sa predĺžením refraktérnej fázy a rozvojom komorovej tachykardie.
- Tachyfylaxia: zníženie antihistamínovej aktivity pri dlhodobom používaní, čo potvrdzuje potrebu striedania liekov každé 2-3 týždne.
- Je potrebné poznamenať, že antihistaminiká prvej generácie sa od druhej generácie líšia krátkou dobou expozície s relatívne rýchlym nástupom klinického účinku. Mnohé z nich sú dostupné v parenterálnej forme. Všetky vyššie uvedené skutočnosti, ako aj nízke náklady, určujú dnes rozšírené používanie antihistaminík.
Navyše mnohé z týchto vlastností umožnili „starým“ antihistaminikám zaujať svoje miesto pri liečbe určitých patológií (migréna, poruchy spánku, extrapyramídové poruchy, úzkosť, kinetóza atď.), ktoré nesúvisia s alergiami. Množstvo antihistaminík prvej generácie je súčasťou kombinovaných liekov používaných pri prechladnutí, ako sedatíva, hypnotiká a ďalšie zložky.
Najčastejšie používané sú chlórpyramín, difenhydramín, klemastín, cyproheptadín, prometazín, fenkarol a hydroxyzín.
chlórpyramín(suprastin) je jedným z najpoužívanejších sedatívnych antihistaminík. Má výraznú antihistamínovú aktivitu, periférny anticholinergný a stredne spazmolytický účinok. Účinné vo väčšine prípadov na liečbu sezónnej a celoročnej alergickej rinokonjunktivitídy, Quinckeho edému, žihľavky, atopickej dermatitídy, ekzému, svrbenia rôznej etiológie; v parenterálnej forme - na liečbu akútnych alergických stavov vyžadujúcich núdzovú starostlivosť. Poskytuje široký rozsah terapeutických dávok, ktoré sa majú použiť. Nehromadí sa v krvnom sére, preto pri dlhšom používaní nespôsobuje predávkovanie. Suprastin sa vyznačuje rýchlym nástupom účinku a krátkym trvaním (vrátane vedľajšieho) účinku. V tomto prípade možno chlórpyramín kombinovať s nesedatívnymi H1-blokátormi, aby sa predĺžila doba antialergického účinku. Suprastin je v súčasnosti jedným z najpredávanejších antihistaminík v Rusku. S tým objektívne súvisí preukázaná vysoká účinnosť, kontrolovateľnosť jeho klinického účinku, dostupnosť rôznych liekových foriem vrátane injekčných a nízka cena.
difenhydramín, u nás najznámejší pod názvom difenhydramín, je jedným z prvých syntetizovaných H1-blokátorov. Má pomerne vysokú antihistamínovú aktivitu a znižuje závažnosť alergických a pseudoalergických reakcií. Pre výrazný anticholinergný účinok pôsobí antitusicky, antiemeticky a zároveň spôsobuje suchosť slizníc, zadržiavanie moču. Vďaka svojej lipofilite poskytuje difenhydramín výraznú sedáciu a možno ho použiť ako hypnotikum. Má výrazný lokálny anestetický účinok, v dôsledku čoho sa niekedy používa ako alternatíva pri intolerancii novokaínu a lidokaínu. Difenhydramín je prezentovaný v rôznych dávkových formách, vrátane parenterálneho použitia, čo predurčilo jeho široké použitie v núdzovej terapii. Značná škála nežiaducich účinkov, nepredvídateľnosť následkov a vplyvu na centrálny nervový systém si však vyžaduje zvýšenú pozornosť pri jeho užívaní a pokiaľ možno aj pri použití alternatívnych prostriedkov.
Klemastín(tavegil) je vysoko účinné antihistaminikum, ktoré má podobný účinok ako difenhydramín. Má vysokú anticholinergnú aktivitu, ale v menšej miere preniká hematoencefalickou bariérou. Existuje aj v injekčnej forme, ktorá sa môže použiť ako doplnkový liek na anafylaktický šok a angioedém, na prevenciu a liečbu alergických a pseudoalergických reakcií. Známa je však precitlivenosť na klemastín a iné antihistaminiká s podobnou chemickou štruktúrou.
Cyproheptadín(peritol) má spolu s antihistaminikom významný antiserotonínový účinok. V tomto smere sa využíva najmä pri niektorých formách migrény, dumpingového syndrómu, ako prostriedok na zvýšenie chuti do jedla, s anorexiou rôzneho pôvodu. Je to liek voľby pri studenej urtikárii.
prometazín(pipolfen) - výrazný účinok na centrálny nervový systém určil jeho použitie pri Meniérovom syndróme, choree, encefalitíde, morskej chorobe a leteckej chorobe ako antiemetikum. V anestéziológii sa prometazín používa ako zložka lytických zmesí na potencovanie anestézie.
Quifenadine(fenkarol) - má menšiu antihistamínovú aktivitu ako difenhydramín, ale vyznačuje sa aj menšou penetráciou cez hematoencefalickú bariéru, čo určuje nižšiu závažnosť jeho sedatívnych vlastností. Okrem toho fencarol nielen blokuje histamínové H1 receptory, ale tiež znižuje obsah histamínu v tkanivách. Môže sa použiť pri rozvoji tolerancie na iné sedatívne antihistaminiká.
Hydroxyzín(atarax) – napriek existujúcej antihistamínovej aktivite sa nepoužíva ako antialergické činidlo. Používa sa ako anxiolytikum, sedatívum, myorelaxans a antipruritikum.
Antihistaminiká prvej generácie, ktoré ovplyvňujú H1 aj iné receptory (serotonín, centrálne a periférne cholinergné receptory, a-adrenergné receptory), majú teda rôzne účinky, čo predurčilo ich použitie pri mnohých stavoch. Ale závažnosť vedľajších účinkov nám neumožňuje považovať ich za lieky prvej voľby pri liečbe alergických ochorení. Skúsenosti získané pri ich používaní umožnili vyvinúť jednosmerné lieky - druhú generáciu antihistaminík.
Antihistaminiká druhej generácie (nesedatívne). Na rozdiel od predchádzajúcej generácie nemajú takmer žiadne sedatívne a anticholinergné účinky, líšia sa však selektivitou pôsobenia na H1 receptory. U nich bol však kardiotoxický účinok zaznamenaný v rôznej miere.
Najbežnejšie sú pre nich nasledujúce vlastnosti.
- Vysoká špecifickosť a vysoká afinita k H1 receptorom bez účinku na cholínové a serotonínové receptory.
- Rýchly nástup klinického účinku a trvanie účinku. Predĺženie možno dosiahnuť vďaka vysokej väzbe na bielkoviny, akumulácii liečiva a jeho metabolitov v tele a oneskorenému vylučovaniu.
- Minimálna sedácia pri použití liekov v terapeutických dávkach. Vysvetľuje sa to zlým prechodom hematoencefalickej bariéry v dôsledku štrukturálnych vlastností týchto fondov. Niektorí obzvlášť citliví jedinci môžu pociťovať miernu ospalosť, ktorá je zriedkavo dôvodom na vysadenie lieku.
- Nedostatok tachyfylaxie pri dlhodobom používaní.
- Schopnosť blokovať draslíkové kanály srdcového svalu, čo je spojené s predĺžením QT intervalu a poruchami srdcového rytmu. Riziko tohto vedľajšieho účinku sa zvyšuje pri kombinácii antihistaminík s antimykotikami (ketokonazol a intrakonazol), makrolidmi (erytromycín a klaritromycín), antidepresívami (fluoxetín, sertralín a paroxetín), s použitím grapefruitovej šťavy, ako aj u pacientov s ťažkým funkcie pečene.
- Nedostatok parenterálnych foriem, avšak niektoré z nich (azelastín, levokabastín, bamipín) sú dostupné ako lokálne formy.
Nižšie sú uvedené antihistaminiká druhej generácie s najcharakteristickejšími vlastnosťami pre nich.
terfenadín- prvé antihistaminikum, ktoré nemá tlmivý účinok na centrálny nervový systém. Jeho vytvorenie v roku 1977 bolo výsledkom štúdia oboch typov histamínových receptorov a vlastností štruktúry a účinku existujúcich H1-blokátorov a znamenalo začiatok vývoja novej generácie antihistaminík. V súčasnosti sa terfenadín používa čoraz menej, čo súvisí s odhalenou zvýšenou schopnosťou spôsobiť fatálne arytmie spojené s predĺžením QT intervalu (torsade de pointes).
astemizol- jeden z najdlhšie pôsobiacich liekov zo skupiny (polčas jeho aktívneho metabolitu je až 20 dní). Je charakterizovaná ireverzibilnou väzbou na H1 receptory. Prakticky žiadny sedatívny účinok, neinteraguje s alkoholom. Keďže astemizol má oneskorený účinok na priebeh ochorenia, v akútnom procese je jeho použitie nepraktické, ale môže byť opodstatnené pri chronických alergických ochoreniach. Keďže liek má schopnosť akumulovať sa v tele, zvyšuje sa riziko vzniku závažných srdcových arytmií, niekedy smrteľných. Kvôli týmto nebezpečným vedľajším účinkom bol predaj astemizolu v USA a niektorých ďalších krajinách pozastavený.
Acrivastin(Semprex) je liek s vysokou antihistamínovou aktivitou s minimálnym sedatívnym a anticholinergným účinkom. Charakteristickým znakom jeho farmakokinetiky je nízka rýchlosť metabolizmu a absencia kumulácie. Akrivastin je preferovaný v prípadoch, keď nie je potrebná trvalá antialergická liečba pre rýchle dosiahnutie účinku a krátkodobé pôsobenie, čo umožňuje flexibilný režim dávkovania.
Dimetenden(fenistil) - je najbližší antihistaminikám prvej generácie, ale líši sa od nich oveľa menšou závažnosťou sedatívneho a muskarínového účinku, vyššou antialergickou aktivitou a dĺžkou účinku.
Loratadin(klaritín) je jedným z najkupovanejších liekov druhej generácie, čo je celkom pochopiteľné a logické. Jeho antihistamínová aktivita je vyššia ako u astemizolu a terfenadínu v dôsledku väčšej sily väzby na periférne H1 receptory. Droga nemá sedatívny účinok a nezosilňuje účinok alkoholu. Okrem toho loratadín prakticky neinteraguje s inými liekmi a nemá kardiotoxický účinok.
Nasledujúce antihistaminiká sú lokálne prípravky a sú určené na zmiernenie lokálnych prejavov alergií.
levokabastín(histimet) sa používa ako očná instilácia na liečbu alergickej konjunktivitídy závislej od histamínu alebo ako sprej na alergickú rinitídu. Pri lokálnej aplikácii sa dostáva do systémového obehu v nepatrných množstvách a nemá nežiaduce účinky na centrálny nervový a kardiovaskulárny systém.
azelastín(allergodil) je vysoko účinný prostriedok na liečbu alergickej nádchy a konjunktivitídy. Azelastín, ktorý sa používa vo forme nosového spreja a očných kvapiek, prakticky nemá systémový účinok.
Ďalšie lokálne antihistaminikum, bamipín (soventol) vo forme gélu, je určené na použitie pri alergických kožných léziách sprevádzaných svrbením, bodnutím hmyzom, popálením medúzou, omrzlinami, spálením od slnka a miernymi tepelnými popáleninami.
Antihistaminiká (metabolity) tretej generácie. Ich zásadný rozdiel je v tom, že ide o aktívne metabolity antihistaminík predchádzajúcej generácie. Ich hlavnou črtou je neschopnosť ovplyvniť QT interval. V súčasnosti sú prezentované dva lieky - cetirizín a fexofenadín.
cetirizín(Zyrtec) je vysoko selektívny antagonista periférnych H1 receptorov. Ide o aktívny metabolit hydroxyzínu, ktorý má oveľa menej výrazný sedatívny účinok. Cetirizín sa v tele takmer nemetabolizuje a rýchlosť jeho vylučovania závisí od funkcie obličiek. Jeho charakteristickou vlastnosťou je vysoká schopnosť prenikať pokožkou a tým aj účinnosť pri liečbe kožných prejavov alergie. Cetirizín ani v experimente, ani na klinike nepreukázal arytmogénny účinok na srdce, čo predurčilo oblasť praktického využitia metabolitov a predurčilo vznik nového lieku - fexofenadínu.
fexofenadín(Telfast) je aktívny metabolit terfenadínu. Fexofenadín neprechádza v tele transformáciami a jeho kinetika sa nemení pri poškodení funkcie pečene a obličiek. Nevstupuje do žiadnych liekových interakcií, nemá sedatívny účinok a neovplyvňuje psychomotorickú aktivitu. V tomto ohľade je liek schválený na použitie osobami, ktorých činnosť si vyžaduje zvýšenú pozornosť. Štúdium vplyvu fexofenadínu na hodnotu QT ukázalo experimentálne aj klinicky úplnú absenciu kardiotropného účinku pri použití vysokých dávok a pri dlhodobom podávaní. Okrem maximálnej bezpečnosti tento liek preukázal schopnosť zmierniť symptómy pri liečbe sezónnej alergickej rinitídy a chronickej idiopatickej urtikárie. Farmakokinetika, bezpečnostný profil a vysoká klinická účinnosť teda robia z fexofenadínu v súčasnosti najsľubnejšie antihistaminikum.
Takže v arzenáli lekára je dostatočný počet antihistaminík s rôznymi vlastnosťami. Malo by sa však pamätať na to, že poskytujú iba symptomatickú úľavu od alergií. Okrem toho, v závislosti od konkrétnej situácie, môžete použiť ako rôzne lieky, tak aj ich rôzne formy. Je tiež dôležité, aby lekár pamätal na bezpečnosť antihistaminík.
| 1. generácie | 2. generácie | III generácie |
|
|
|
Klasifikácia antihistaminík
Existuje niekoľko klasifikácií antihistaminík, hoci žiadna nie je všeobecne akceptovaná. Podľa jednej z najpopulárnejších klasifikácií sú antihistaminiká rozdelené na lieky prvej a druhej generácie podľa času vzniku. Lieky prvej generácie sa nazývajú aj sedatíva (kvôli dominantnému vedľajšiemu účinku), na rozdiel od nesedatívnych liekov druhej generácie. V súčasnosti je zvykom rozlišovať tretiu generáciu: zahŕňa zásadne nové lieky - aktívne metabolity, ktoré okrem najvyššej antihistamínovej aktivity vykazujú absenciu sedatívneho účinku a kardiotoxický účinok charakteristický pre lieky druhej generácie (pozri tabuľku 1.2).
Okrem toho sa antihistaminiká podľa chemickej štruktúry (v závislosti od X-väzby) delia do niekoľkých skupín (etanolamíny, etyléndiamíny, alkylamíny, deriváty alfakarbolínu, chinuklidín, fenotiazín, piperazín a piperidín).
Antihistaminiká prvej generácie (sedatíva).
Všetky sú dobre rozpustné v tukoch a okrem H1-histamínu blokujú aj cholinergné, muskarínové a serotonínové receptory. Keďže ide o kompetitívne blokátory, reverzibilne sa viažu na receptory H1, čo vedie k použitiu pomerne vysokých dávok. Hoci všetky tieto lieky rýchlo (zvyčajne do 15-30 minút) zmierňujú príznaky alergie, väčšina z nich má výrazný sedatívny účinok a môže spôsobiť nežiaduce reakcie pri odporúčaných dávkach, ako aj interakciu s inými liekmi. Najtypickejšie sú pre ne nasledujúce farmakologické vlastnosti.
· Sedatívny účinok, daný skutočnosťou, že väčšina antihistaminík prvej generácie, ľahko rozpustných v lipidoch, dobre preniká hematoencefalickou bariérou a viaže sa na H1-receptory mozgu. Možno ich sedatívny účinok spočíva v blokovaní centrálnych serotonínových a acetylcholínových receptorov. Stupeň prejavu sedatívneho účinku prvej generácie sa medzi liekmi a u rôznych pacientov líši od stredne ťažkého po ťažký a zvyšuje sa v kombinácii s alkoholom a psychofarmakami. Niektoré sa používajú ako lieky na spanie (doxylamín). Zriedkavo sa namiesto sedácie objavuje psychomotorická agitácia (častejšie v stredných terapeutických dávkach u detí a vo vysokých toxických dávkach u dospelých). Vzhľadom na sedatívny účinok sa väčšina liekov nemôže používať počas práce vyžadujúcej pozornosť.
· Anxiolytický účinok vlastný hydroxyzínu môže byť spôsobený potlačením aktivity v určitých oblastiach subkortikálnej oblasti centrálneho nervového systému.
· Reakcie podobné atropínu spojené s anticholinergnými vlastnosťami liekov sú najtypickejšie pre etanolamíny a etyléndiamíny. Prejavuje sa suchom v ústach a nosohltane, retenciou moču, zápchou, tachykardiou a poruchou zraku. Tieto vlastnosti zabezpečujú účinnosť diskutovaných prostriedkov na nealergickú rinitídu. Súčasne môžu zvýšiť obštrukciu pri bronchiálnej astme (v dôsledku zvýšenia viskozity spúta), spôsobiť exacerbáciu glaukómu a viesť k obštrukcii močového mechúra pri adenóme prostaty atď.
· Antiemetický a protipumpujúci účinok tiež pravdepodobne súvisí s centrálnym anticholinergným účinkom liekov. Niektoré antihistaminiká (difenhydramín, prometazín, cyklizín, meklizín) znižujú stimuláciu vestibulárnych receptorov a inhibujú funkciu labyrintu, a preto sa môžu použiť pri pohybových ochoreniach.
· Množstvo blokátorov H1-histamínu znižuje príznaky parkinsonizmu, ktorý je spôsobený centrálnou inhibíciou účinkov acetylcholínu.
· Antitusický účinok je najcharakteristickejší pre difenhydramín, realizuje sa priamym pôsobením na centrum kašľa v predĺženej mieche.
· Antiserotonínový účinok, ktorý je primárne charakteristický pre cyproheptadín, určuje jeho použitie pri migrénových bolestiach hlavy.
B1-blokujúci účinok s periférnou vazodilatáciou, najmä inherentný antihistaminikám fenotiazínovej série, môže u citlivých jedincov viesť k prechodnému zníženiu krvného tlaku.
· Lokálny anestetický (kokaínový) účinok je typický pre väčšinu antihistaminík (vzniká znížením priepustnosti membrán pre ióny sodíka). Difenhydramín a prometazín sú silnejšie lokálne anestetiká ako novokaín. Súčasne majú systémové účinky podobné chinidínu, prejavujúce sa predĺžením refraktérnej fázy a rozvojom komorovej tachykardie.
· Tachyfylaxia: zníženie antihistamínovej aktivity pri dlhšom užívaní, čo potvrdzuje potrebu striedania liekov každé 2-3 týždne.
· Treba si uvedomiť, že antihistaminiká prvej generácie sa líšia od druhej generácie krátkou dobou expozície s relatívne rýchlym nástupom klinického účinku. Mnohé z nich sú dostupné v parenterálnej forme. Všetky vyššie uvedené skutočnosti, ako aj nízke náklady, určujú dnes rozšírené používanie antihistaminík.
Navyše mnohé z týchto vlastností umožnili „starým“ antihistaminikám zaujať svoje miesto pri liečbe určitých patológií (migréna, poruchy spánku, extrapyramídové poruchy, úzkosť, kinetóza atď.), ktoré nesúvisia s alergiami. Množstvo antihistaminík prvej generácie je súčasťou kombinovaných liekov používaných pri prechladnutí, ako sedatíva, hypnotiká a ďalšie zložky.
Najčastejšie používané sú chlórpyramín, difenhydramín, klemastín, cyproheptadín, prometazín, fenkarol a hydroxyzín.
Chloropyramín (Suprastin) je jedným z najpoužívanejších sedatívnych antihistaminík. Má výraznú antihistamínovú aktivitu, periférny anticholinergný a stredne spazmolytický účinok. Účinné vo väčšine prípadov na liečbu sezónnej a celoročnej alergickej rinokonjunktivitídy, Quinckeho edému, žihľavky, atopickej dermatitídy, ekzému, svrbenia rôznej etiológie; v parenterálnej forme - na liečbu akútnych alergických stavov vyžadujúcich núdzovú starostlivosť. Poskytuje široký rozsah terapeutických dávok, ktoré sa majú použiť. Nehromadí sa v krvnom sére, preto pri dlhšom používaní nespôsobuje predávkovanie. Suprastin sa vyznačuje rýchlym nástupom účinku a krátkym trvaním (vrátane vedľajšieho) účinku. V tomto prípade možno chlórpyramín kombinovať s nesedatívnymi H1-blokátormi, aby sa predĺžila doba antialergického účinku. Suprastin je v súčasnosti jedným z najpredávanejších antihistaminík v Rusku. S tým objektívne súvisí preukázaná vysoká účinnosť, kontrolovateľnosť jeho klinického účinku, dostupnosť rôznych liekových foriem vrátane injekčných a nízka cena.
Difenhydramín, u nás známy najmä ako difenhydramín, je jedným z prvých syntetizovaných H1-blokátorov. Má pomerne vysokú antihistamínovú aktivitu a znižuje závažnosť alergických a pseudoalergických reakcií. Pre výrazný anticholinergný účinok pôsobí antitusicky, antiemeticky a zároveň spôsobuje suchosť slizníc, zadržiavanie moču. Vďaka svojej lipofilite poskytuje difenhydramín výraznú sedáciu a možno ho použiť ako hypnotikum. Má výrazný lokálny anestetický účinok, v dôsledku čoho sa niekedy používa ako alternatíva pri intolerancii novokaínu a lidokaínu. Difenhydramín je prezentovaný v rôznych dávkových formách, vrátane parenterálneho použitia, čo predurčilo jeho široké použitie v núdzovej terapii. Značná škála nežiaducich účinkov, nepredvídateľnosť následkov a vplyvu na centrálny nervový systém si však vyžaduje zvýšenú pozornosť pri jeho užívaní a pokiaľ možno aj pri použití alternatívnych prostriedkov.
Clemastín (tavegil) je vysoko účinné antihistaminikum, ktoré má podobný účinok ako difenhydramín. Má vysokú anticholinergnú aktivitu, ale v menšej miere preniká hematoencefalickou bariérou. Existuje aj v injekčnej forme, ktorá sa môže použiť ako doplnkový liek na anafylaktický šok a angioedém, na prevenciu a liečbu alergických a pseudoalergických reakcií. Známa je však precitlivenosť na klemastín a iné antihistaminiká s podobnou chemickou štruktúrou.
Cyproheptadín (peritol) má spolu s antihistaminikom významný antiserotonínový účinok. V tomto smere sa využíva najmä pri niektorých formách migrény, dumpingového syndrómu, ako prostriedok na zvýšenie chuti do jedla, s anorexiou rôzneho pôvodu. Je to liek voľby pri studenej urtikárii.
Prometazín (pipolfén) - výrazný účinok na centrálny nervový systém určil jeho použitie pri Meniérovom syndróme, chorei, encefalitíde, morskej chorobe a leteckej chorobe ako antiemetikum. V anestéziológii sa prometazín používa ako zložka lytických zmesí na potencovanie anestézie.
Quifenadín (fencarol) - má menšiu antihistamínovú aktivitu ako difenhydramín, ale tiež sa vyznačuje menšou penetráciou cez hematoencefalickú bariéru, čo určuje nižšiu závažnosť jeho sedatívnych vlastností. Okrem toho fencarol nielen blokuje histamínové H1 receptory, ale tiež znižuje obsah histamínu v tkanivách. Môže sa použiť pri rozvoji tolerancie na iné sedatívne antihistaminiká.
Hydroxyzín (atarax) – napriek svojej antihistamínovej aktivite sa nepoužíva ako antialergické činidlo. Používa sa ako anxiolytikum, sedatívum, myorelaxans a antipruritikum.
Antihistaminiká prvej generácie, ktoré ovplyvňujú H1 aj iné receptory (serotonín, centrálne a periférne cholinergné receptory, a-adrenergné receptory), majú teda rôzne účinky, čo predurčilo ich použitie pri mnohých stavoch. Ale závažnosť vedľajších účinkov nám neumožňuje považovať ich za lieky prvej voľby pri liečbe alergických ochorení. Skúsenosti získané pri ich používaní umožnili vyvinúť jednosmerné lieky - druhú generáciu antihistaminík.
Antihistaminiká druhej generácie (nesedatívne). Na rozdiel od predchádzajúcej generácie nemajú takmer žiadne sedatívne a anticholinergné účinky, líšia sa však selektivitou pôsobenia na H1 receptory. U nich bol však kardiotoxický účinok zaznamenaný v rôznej miere.
Najbežnejšie sú pre nich nasledujúce vlastnosti.
· Vysoká špecifickosť a vysoká afinita k H1 receptorom bez účinku na cholínové a serotonínové receptory.
· Rýchly nástup klinického účinku a trvanie účinku. Predĺženie možno dosiahnuť vďaka vysokej väzbe na bielkoviny, akumulácii liečiva a jeho metabolitov v tele a oneskorenému vylučovaniu.
· Minimálna sedácia pri užívaní liekov v terapeutických dávkach. Vysvetľuje sa to zlým prechodom hematoencefalickej bariéry v dôsledku štrukturálnych vlastností týchto fondov. Niektorí obzvlášť citliví jedinci môžu pociťovať miernu ospalosť, ktorá je zriedkavo dôvodom na vysadenie lieku.
· Absencia tachyfylaxie pri dlhodobom používaní.
· Schopnosť blokovať draslíkové kanály srdcového svalu, čo je spojené s predĺžením QT intervalu a poruchami srdcového rytmu. Riziko tohto vedľajšieho účinku sa zvyšuje pri kombinácii antihistaminík s antimykotikami (ketokonazol a intrakonazol), makrolidmi (erytromycín a klaritromycín), antidepresívami (fluoxetín, sertralín a paroxetín), s použitím grapefruitovej šťavy, ako aj u pacientov s ťažkým funkcie pečene.
· Nedostatok parenterálnych foriem, ale niektoré z nich (azelastín, levokabastín, bamipín) sú dostupné ako lokálne formy.
Nižšie sú uvedené antihistaminiká druhej generácie s najcharakteristickejšími vlastnosťami pre nich.
Terfenadín je prvé antihistaminikum, ktoré nemá tlmivý účinok na centrálny nervový systém. Jeho vytvorenie v roku 1977 bolo výsledkom štúdia oboch typov histamínových receptorov a vlastností štruktúry a účinku existujúcich H1-blokátorov a znamenalo začiatok vývoja novej generácie antihistaminík. V súčasnosti sa terfenadín používa čoraz menej, čo súvisí s odhalenou zvýšenou schopnosťou spôsobiť fatálne arytmie spojené s predĺžením QT intervalu. Astemizol je jedným z najdlhšie pôsobiacich liečiv v skupine (polčas jeho aktívneho metabolitu je až 20 dní). Je charakterizovaná ireverzibilnou väzbou na H1 receptory. Prakticky žiadny sedatívny účinok, neinteraguje s alkoholom. Keďže astemizol má oneskorený účinok na priebeh ochorenia, v akútnom procese je jeho použitie nepraktické, ale môže byť opodstatnené pri chronických alergických ochoreniach. Keďže liek má schopnosť akumulovať sa v tele, zvyšuje sa riziko vzniku závažných srdcových arytmií, niekedy smrteľných. Kvôli týmto nebezpečným vedľajším účinkom bol predaj astemizolu v USA a niektorých ďalších krajinách pozastavený.
Akrivastin (Semprex) je liek s vysokou antihistamínovou aktivitou s minimálnym sedatívnym a anticholinergným účinkom. Charakteristickým znakom jeho farmakokinetiky je nízka rýchlosť metabolizmu a absencia kumulácie. Akrivastin je preferovaný v prípadoch, keď nie je potrebná trvalá antialergická liečba pre rýchle dosiahnutie účinku a krátkodobé pôsobenie, čo umožňuje flexibilný režim dávkovania.
Dimetenden (fenistil) je najbližší antihistaminikám prvej generácie, ale líši sa od nich oveľa menšou závažnosťou sedatívneho a muskarínového účinku, vyššou antialergickou aktivitou a trvaním účinku.
Loratadin (klaritín) je jedným z najkupovanejších liekov druhej generácie, čo je celkom pochopiteľné a logické. Jeho antihistamínová aktivita je vyššia ako u astemizolu a terfenadínu v dôsledku väčšej sily väzby na periférne H1 receptory. Droga nemá sedatívny účinok a nezosilňuje účinok alkoholu. Okrem toho loratadín prakticky neinteraguje s inými liekmi a nemá kardiotoxický účinok.
Nasledujúce antihistaminiká sú lokálne prípravky a sú určené na zmiernenie lokálnych prejavov alergií.
Levokabastín (histimet) sa používa vo forme očných kvapiek na liečbu alergickej konjunktivitídy závislej od histamínu alebo ako sprej na alergickú rinitídu. Pri lokálnej aplikácii sa dostáva do systémového obehu v nepatrných množstvách a nemá nežiaduce účinky na centrálny nervový a kardiovaskulárny systém.
Azelastín (allergodil) je vysoko účinný prostriedok na liečbu alergickej rinitídy a konjunktivitídy. Azelastín, ktorý sa používa vo forme nosového spreja a očných kvapiek, prakticky nemá systémový účinok.
Ďalšie lokálne antihistaminikum, bamipín (soventol) vo forme gélu, je určené na použitie pri alergických kožných léziách sprevádzaných svrbením, bodnutím hmyzom, popálením medúzou, omrzlinami, spálením od slnka a miernymi tepelnými popáleninami.
Antihistaminiká (metabolity) tretej generácie.
Ich zásadný rozdiel je v tom, že ide o aktívne metabolity antihistaminík predchádzajúcej generácie. Ich hlavnou črtou je neschopnosť ovplyvniť QT interval. V súčasnosti sú prezentované dva lieky - cetirizín a fexofenadín.
Cetirizín (zyrtec) je vysoko selektívny antagonista periférnych H1 receptorov. Ide o aktívny metabolit hydroxyzínu, ktorý má oveľa menej výrazný sedatívny účinok. Cetirizín sa v tele takmer nemetabolizuje a rýchlosť jeho vylučovania závisí od funkcie obličiek. Jeho charakteristickou vlastnosťou je vysoká schopnosť prenikať pokožkou a tým aj účinnosť pri liečbe kožných prejavov alergie. Cetirizín ani v experimente, ani na klinike nepreukázal arytmogénny účinok na srdce, čo predurčilo oblasť praktického využitia metabolitov a predurčilo vznik nového lieku - fexofenadínu.
Fexofenadín (Telfast) je aktívny metabolit terfenadínu. Fexofenadín neprechádza v tele transformáciami a jeho kinetika sa nemení pri poškodení funkcie pečene a obličiek. Nevstupuje do žiadnych liekových interakcií, nemá sedatívny účinok a neovplyvňuje psychomotorickú aktivitu. V tomto ohľade je liek schválený na použitie osobami, ktorých činnosť si vyžaduje zvýšenú pozornosť. Štúdia vplyvu fexofenadínu na hodnotu QT ukázala experimentálne aj klinicky úplnú absenciu kardiotropného účinku pri použití vysokých dávok a pri dlhodobom podávaní. Okrem maximálnej bezpečnosti tento liek preukázal schopnosť zmierniť symptómy pri liečbe sezónnej alergickej rinitídy a chronickej idiopatickej urtikárie. Farmakokinetika, bezpečnostný profil a vysoká klinická účinnosť teda robia z fexofenadínu v súčasnosti najsľubnejšie antihistaminikum.
Takže v arzenáli lekára je dostatočný počet antihistaminík s rôznymi vlastnosťami. Malo by sa však pamätať na to, že poskytujú iba symptomatickú úľavu od alergií. Okrem toho, v závislosti od konkrétnej situácie, môžete použiť ako rôzne lieky, tak aj ich rôzne formy. Je tiež dôležité, aby lekár pamätal na bezpečnosť antihistaminík.
Tabuľka 1.2
|
Tri generácie antihistaminík (obchodné názvy v zátvorkách) |
||
|
1. generácie |
2. generácie |
III generácie |
|
Difenhydramín (difenhydramín, benadryl, alergén) Clemastine (tavegil) Doxylamín (dekaprin, donormil) difenylpyralín brómdifenhydramín Dimenhydrinát (dedalon, dramamín) Chloropyramín (suprastin) Pyrilamin Antazolín mepiramín brómfeniramín Chlorofeniramín dexchlórfeniramín feniramín (avil) mebhydrolín (diazolín) Quifenadín (fencarol) Sevifenadín (bikarbén) Prometazín (fenergan, diprazín, pipolfén) Trimeprazín (teralen) oxomemazín Alimemazin cyklizín Hydroxyzín (atarax) meklizín (bonin) Cyproheptadín (peritol) |
Acrivastin (Semprex) Astemizol (gismanal) Dimetindén (fenistil) Oxatomid (tinset) Terfenadín (bronálny, histadín) Azelastín (alergodil) levokabastín (histimet) Mizolastín Loratadin (klaritín) Epinastín (alézia) Ebastin (Kestin) Bamipín (soventol) Cetirizín (zyrtec) |
Fexofenadín (Telfast) Deloratadin (erius) Norastemizol (sepracor) levocetirizín (xizal) karbastín |
Na základe získaných údajov sa dospelo k záveru, že antihistaminiká prvej generácie sa používajú ako núdzová pomoc pri prvých príznakoch akejkoľvek alergickej reakcie - svrbenie, vyrážky a opuchy viečok.
Pre selektívnejší účinok vo vzťahu k alergickým reakciám boli získané H1-antihistaminiká takzvanej druhej generácie. Tieto lieky nemajú prakticky žiadny účinok na centrálny nervový systém, nespôsobujú sedatívne a hypnotické účinky a môžu sa predpisovať počas dňa.
Antihistaminiká (metabolity) tretej generácie. Ich zásadný rozdiel je v tom, že ide o aktívne metabolity antihistaminík predchádzajúcej generácie.
Široko používané sú kombinované prípravky s obsahom H1 antihistaminík, ktoré pomáhajú ako pri alergických stavoch, tak aj pri prechladnutí či chrípke.
Skupina antihistaminík sú látky, ktoré bránia rozvoju účinkov histamínu blokovaním H 1 receptorov (H 1 blokátory alebo H 1 antagonisty). Histamín, tento najdôležitejší mediátor rôznych fyziologických a patologických procesov v tele, bol chemicky syntetizovaný v roku 1907. Následne bol izolovaný zo zvieracích a ľudských tkanív (Windaus A., Vogt W.). Ešte neskôr boli stanovené jeho funkcie: žalúdočná sekrécia, funkcia neurotransmiterov v centrálnom nervovom systéme, alergické reakcie, zápaly atď. Takmer o 20 rokov neskôr, v roku 1936, boli vytvorené prvé látky s antihistamínovou aktivitou (Bovet D., Staub A. ). A už v 60. rokoch bola dokázaná heterogenita receptorov v organizme voči histamínu a boli identifikované tri ich podtypy: H1, H2 a H3, líšiace sa štruktúrou, lokalizáciou a fyziologickými účinkami vyplývajúcimi z ich aktivácie a blokády. Odvtedy začína aktívne obdobie syntézy a klinického testovania rôznych antihistaminík. Početné štúdie ukázali, že histamín, ktorý pôsobí na receptory dýchacieho systému, očí a kože, spôsobuje charakteristické symptómy alergií a antihistaminiká, ktoré selektívne blokujú receptory typu H1, sú schopné im predchádzať a zastaviť ich. Táto kapitola sa zaoberá práve takýmito liekmi, ktoré sa bežne nazývajú antihistaminiká alebo antihistaminiká.
Indikácie pre použitie v zubnom lekárstve:
Zmiernenie akútnych alergických reakcií mierneho stupňa;
Prevencia a liečba chronických recidivujúcich alergických ochorení.
Klasifikácia antihistaminík. Rozlišujú sa tri generácie antihistaminík v závislosti od stupňa selektivity a závažnosti afinity k H1 receptorom, trvania blokády, charakteristík farmakokinetiky a nežiaducich účinkov (tabuľka 22.1). Lieky prvej generácie sa nazývajú aj sedatíva (pre dominantný nežiaduci účinok), na rozdiel od nesedatívnych liekov druhej generácie. V súčasnosti je zvykom rozlišovať tretiu generáciu: zahŕňa zásadne nové lieky - aktívne metabolity, ktoré okrem najvyššej antihistamínovej aktivity vykazujú absenciu sedatívnych účinkov a kardiotoxický účinok charakteristický pre lieky druhej generácie. Okrem toho sa antihistaminiká podľa chemickej štruktúry (v závislosti od X-väzby) delia do niekoľkých skupín (etanolamíny, etyléndiamíny, alkylamíny, deriváty alfakarbolínu, chinuklidín, fenotiazín, piperazín a piperidín).
Tabuľka 22.1. Antihistaminiká
| 1. generácie | 2. generácie | III generácie |
| difenhydramín (difenhydramín, benadryl, alergén) klemastín (tavegil) doxylamín (dekarín, donormil) (fenylpyralín) brómdifenhydramín dimenhydrinát (dedalon, dramamín) chlórpyramín (suprastin) brómfeniramín chlórfeniramin fynexypolazín (cyklofeniramin, fynemexylamín) (atarax) meklizín (bonín) cyproheptadín (peritol) | Akrivastín (Semprex) Astemizol (Gismanal) Dimetinden (Fenistil) Oxatomid (Tinset) Terfenadín (Bronal, Histadine) Azelastín (Allergodil) Levokabastín (Histimet) Mizolastín Loratadín (Claritín) Epinastín (Alezion) Ebastinol | Cetirizín (Zyrtec) Fexofenadín (Telfast) Desloratadín (Erius) |
Z hľadiska chemickej štruktúry je väčšina antihistaminík klasifikovaná ako amíny rozpustné v tukoch, ktoré majú podobnú štruktúru. Jadro (R1) je reprezentované aromatickou a/alebo heterocyklickou skupinou a je spojené molekulou dusíka, kyslíka alebo uhlíka (X) s aminoskupinou. Jadro určuje závažnosť antihistamínovej aktivity a niektoré vlastnosti látky. Po znalosti jeho zloženia je možné predpovedať silu lieku a jeho účinky, napríklad schopnosť preniknúť cez hematoencefalickú bariéru.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky.
Väčšina H1-blokátorov je konkurencieschopný antagonisty histamínu. Výnimkou je terfenadín (v dávkach prevyšujúcich terapeutické) a astemizol (už v terapeutických dávkach), ktoré sa zo spojenia s H 1 receptormi uvoľňujú veľmi pomaly, a preto vykazujú vlastnosti nesúťažný antagonistov. Blokátory H 1 receptorov nedokážu vytesniť histamín z už vytvoreného spojenia s receptorom, ale blokujú len voľné, pretože majú menšiu afinitu k špecifickým receptorom ako samotný histamín, a preto účinnejšie pôsobia pri prevencii alergických reakcií. reakcie než v ich úľave.
Antihistaminiká majú rôzny stupeň selektivity pre rôzne podtypy histamínových receptorov, väčšina z nich však klinicky významne eliminuje účinky histamínu spôsobené aktiváciou H 1 receptorov. Vplyv na ostatné podtypy je výrazne menší alebo takmer žiadny.
Mnohé liečivá tejto skupiny, najmä prvá generácia, ktoré majú najslabšiu afinitu k H 1 receptorom, sú schopné aj v terapeutických dávkach blokovať receptory iných fyziologických mediátorov (serotonínový, m-cholinergný, nadobličkový), čo spôsobuje množstvo prídavných účinky, vo väčšine prípadov nechcené. Lieky prvej generácie tiež blokujú sodíkové kanály a vďaka tomu majú výrazný lokálny anestetický účinok. Existujú dôkazy, že antihistaminiká tretej generácie nielenže blokujú receptory H1, ale sú do určitej miery aj multifunkčnými antialergickými látkami, pretože sú navyše schopné stabilizovať žírne bunky, ktoré sú cieľom alergií, čím bránia ich aktivácii a zapojeniu sa do alergického procesu. .
Hlavné liečebné účinky.Antihistaminiká majú široké spektrum liečebných účinkov, keďže histamín je mediátorom veľkého množstva reakcií v ľudskom tele. Hromadí sa a ukladá sa v granulách žírnych buniek, bazofiloch a krvných doštičkách a uvoľňuje sa z nich vplyvom imunologických a neimunologických podnetov. Okrem toho histamín pôsobí ako neurotransmiter, ktorý vykonáva neuroendokrinnú kontrolu, reguluje funkciu kardiovaskulárneho systému, termoreguláciu a proces excitácie. Doteraz boli identifikované tri podtypy receptorov citlivých na histamín (H-receptory), ktorých aktivácia vedie k rôznym účinkom.
Histamín je najdôležitejším mediátorom alergických a anafylaktoidných (pseudoalergických) reakcií. V týchto reakciách sa účinky histamínu realizujú pôsobením na H1 receptory. Uvoľňovanie histamínu zo žírnych buniek a bazofilov pod vplyvom provokujúcich faktorov vedie k zníženiu krvného tlaku, tachykardii, bronchiálnej obštrukcii, charakteristickým kožným prejavom - lokálny edém (pľuzgiere), horúčka a začervenanie kože (tzv. trojitá" odpoveď), svrbenie. U tehotných žien je v dôsledku zvýšenia tónu svalov maternice možné prerušiť tehotenstvo. V patogenéze alergických reakcií zohrávajú okrem histamínu významnú úlohu aj bradykinín, prostaglandíny, leukotriény, faktor aktivujúci trombocyty a ďalšie mediátory.
Antihistaminiká sa používajú pri liečbe akútnych a chronických alergických ochorení a pseudoalergických reakcií. Blokádou H 1 -receptorov odstraňujú edémy, hypertermiu a hyperémiu tkaniva, pruritus, cievne účinky, bronchospazmus. Ich schopnosť eliminovať bronchospazmus spôsobený histamínom nie je podstatná pri liečbe pacientov s bronchiálnou astmou, kde sa na patogenetickom mechanizme podieľa mnoho ďalších mediátorov a biologicky aktívnych látok. Navyše zhrubnutie spúta pozorované pri použití mnohých z nich môže viesť k zhoršeniu bronchiálnej obštrukcie.
Sprievodná blokáda nielen histamínových, ale celého radu ďalších receptorov, ktorá je najvýraznejšia u liekov 1. generácie, sa prejavuje určitým spektrom nežiaducich účinkov vo vzťahu k centrálnej nervovej sústave, kardiovaskulárnemu, močovému a tráviacemu systému.