Bronchiálna astma. Dostupné o zdraví Pavel Alexandrovič Fadeev

Glukokortikosteroidy

Glukokortikosteroidy

Glukokortikosteroidy(GCS) sú biologicky aktívne látky (hormóny), ktoré ovplyvňujú početné procesy v tele. Existujú prírodné glukokortikosteroidy (napríklad kortizón, hydrokortizón), syntetizované kôrou nadobličiek, a ich umelo syntetizované analógy (napríklad prednizón, prednizolón, metylprednizolón, dexametazón, betametazón, triamcinolón, flumetazón atď.). Tieto lieky majú široké uplatnenie v medicíne ako protizápalové, imunoregulačné, antialergické a protišokové látky.

Prvá správa o inhalačnom použití kortizónu na liečbu bronchiálnej astmy sa objavila v roku 1951. Avšak až do konca 60. rokov 20. storočia. tieto lieky neboli široko dostupné, pretože neboli dostatočne účinné a mali veľa vedľajších účinkov. Až v 70. rokoch 20. storočia. podarilo syntetizovať vysoko účinný GCS s menšími vedľajšími účinkami.

Mechanizmus účinku a aplikačné vlastnosti

Použitie tejto triedy liekov je založené na silnom lokálnom protizápalovom účinku. Pomáhajú tiež znižovať bronchiálnu hyperreaktivitu, oslabujú spazmogénne účinky mnohých biologicky aktívnych látok (napríklad histamín, acetylcholín atď.) a faktorov prostredia (studený a vlhký vzduch, oxid uhličitý). Lieky tejto skupiny neuvoľňujú priamo kŕče hladkého svalstva priedušiek.

Podľa spôsobu podávania sa rozlišujú inhalačné a systémové kortikosteroidy. Najvýhodnejšie je inhalačná metóda, ktorý je v súčasnosti najrozšírenejší a je „zlatým štandardom“ v liečbe bronchiálnej astmy. Ako poznamenávajú vedci, vytvorenie moderného inhalačného GCS otvorilo nové možnosti v liečbe bronchiálnej astmy.

Lieky v tejto skupine zahŕňajú: beklometazón, budezonid, flunisolid, flutikazón, triamcinolón, mometazónfuroát, ciklezonid.

Inhalačné kortikosteroidy nie sú určené na núdzovú úľavu pri záchvatoch bronchiálnej astmy, ale používajú sa len na prevenciu takýchto záchvatov. Pri pravidelnom užívaní sa účinok zvyčajne dostaví počas prvých 7 dní.

Spôsoby inhalačného podávania kortikosteroidov sú rôzne – pomocou AIM alebo DPI.

Po užití lieku je potrebné vypláchnuť ústa prevarenou vodou, aby sa predišlo komplikáciám. Chráňte oči pred kontaktom s aerosólom.

Systémové GKS- Ide o lieky, ktoré sa zavádzajú do tela vo forme tabliet, intravenózne alebo intramuskulárne. To znamená, že nemajú lokálny účinok na bronchiálny strom ako pri inhalačnej metóde, ale na celé telo (t.j. systémový). Tento spôsob podávania sa používa pri ťažkej nekontrolovanej forme bronchiálnej astmy. Systémové GCS sa používajú ako na dlhodobé užívanie, tak aj ako prostriedok na poskytovanie núdzovej starostlivosti. Systémové kortikosteroidy zahŕňajú: prednizolón, metylprednizolón, triamcinolón, dexametazón, betametazón.

zhoršenie stavu a zosilnenie symptómov zo dňa na deň;

pokles PSV pod 60 % individuálneho najlepšieho ukazovateľa;

poruchy spánku v dôsledku príznakov bronchiálnej astmy; pretrvávajúce príznaky astmy ráno (predpoludním);

znížená odpoveď na inhalačné bronchodilatačné lieky;

zvýšená potreba inhalácie bronchodilatancií.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky počas liečby modernými inhalačnými kortikosteroidmi sú zvyčajne zriedkavé. Najčastejšou komplikáciou je orálna a faryngálna kandidóza. Pri tejto komplikácii sa sliznica líc, ale aj jazyka a hltana pokryje belavým povlakom, ktorý pripomína snehové vločky. Keď sa tieto príznaky objavia, inhalačné kortikosteroidy sa nezrušia, ale sú predpísané špeciálne antifungálne látky, ktoré zvyčajne liečia túto komplikáciu. Chrapot je najčastejšou komplikáciou.

Vzhľadom na inhalačnú cestu podávania terapeutické dávky inhalačných kortikosteroidov prakticky neovplyvňujú celkový stav organizmu ani pri dlhodobom používaní.

Glukokortikoidy pri bronchiálnej astme sa používajú na dosiahnutie silného antialergického a protizápalového účinku. Mechanizmus účinku týchto účinkov je zložitý a pomerne zložitý. Glukokortikoidy majú pri bronchiálnej astme potrebné účinky:

• znižuje opuch bronchiálnej sliznice,
• zníženie syntézy leukotriénov a prostaglandínov v prieduškách,
• zvýšiť bronchodilatačný účinok endogénneho adrenalínu,
• obnoviť citlivosť beta-adrenergných receptorov na ich stimulanty,
• znižuje aktiváciu zápalových buniek,
• znížiť produkciu lymfokínov T bunkami,
• znížiť koncentráciu eozinofilov a mastocytov v bronchiálnej sliznici.

Glukokortikoidy sa používajú ako na prevenciu prepuknutia, tak aj na zmiernenie ťažkých záchvatov bronchiálnej astmy.

Glukokortikoidy, ktoré sa používajú pri bronchiálnej astme, sa delia na systémové (metylprednizolón,) a inhalačné (beklometazón, flunisolid, triamcinolón, budezonid, mometazón,).

Systémové glukokortikoidy na bronchiálnu astmu

Systémové glukokortikoidy sa používajú výlučne na liečbu ťažkých foriem bronchiálnej astmy, ktoré nemožno liečiť inhalačnými formami. Predpisujú sa veľmi opatrne kvôli prítomnosti mnohých nebezpečných a dokonca nezvratných (napríklad osteoporóza) vedľajších účinkov. Podáva sa perorálne alebo parenterálne s dvoma hlavnými účelmi:

1. prevencia ťažkých záchvatov bronchiálnej astmy (spolu s dlhodobými účinkami),
2. úľavu od ťažkých záchvatov bronchiálnej astmy.

Glukokortikoidy pri záchvate bronchiálnej astmy sa nemusia podávať intravenózne, možno ich užívať perorálne, keďže protizápalový účinok sa naplno prejaví až po 4 hodinách.

Inhalačné glukokortikoidy na bronchiálnu astmu

Inhalačné glukokortikoidy sú vysoko účinné pri bronchiálnej astme. Okrem toho nemajú závažné systémové vedľajšie účinky. Napríklad priemerná dávka inhalovaného beklometazónu (400 mcg / deň) sa rovná 15 mg tabliet prednizolónu.

Ak sa pri ľahkej forme bronchiálnej astmy používajú stabilizátory membrán žírnych buniek a pri CHOCHP - ipratropium, potom sú inhalačné glukokortikoidy prostriedkom voľby na prevenciu stredne ťažkej bronchiálnej astmy. Špecifickými vedľajšími účinkami glukokortikoidov sú dysfónia spôsobená ich akumuláciou na hlasivkách a orálna kandidóza.

V posledných rokoch bol zaznamenaný výrazný pokrok v liečbe bronchiálna astma (BA)... Zrejme je to spôsobené definíciou astmy ako chronického zápalového ochorenia dýchacích ciest a v dôsledku toho - s rozšíreným používaním inhalácie glukokortikosteroidy (GCS) ako základné protizápalové lieky. Napriek dosiahnutému pokroku však nemožno úroveň kontroly priebehu ochorenia považovať za uspokojivú. Napríklad takmer každý tretí pacient BA sa v noci prebúdza aspoň raz za mesiac na príznaky ochorenia. Viac ako polovica pacientov má obmedzenie fyzickej aktivity, viac ako tretina musí vynechať školu alebo chýbať v práci. Viac ako 40 % pacientov je nútených vyhľadať núdzovú starostlivosť v dôsledku exacerbácie ochorenia. Dôvody tejto situácie sú rôzne a v neposlednom rade v tom zohráva nedostatočná informovanosť lekára o patogenéze AD, a teda výber nesprávnej taktiky liečby.

Definícia a klasifikácia BA

Bronchiálna astma je chronické ochorenie dýchacieho traktu, na ktorom sa podieľa mnoho buniek: žírne bunky, eozinofily a T lymfocyty. U citlivých jedincov vedie tento zápal k opakovaným epizódam sipotu, dýchavičnosti, tlaku na hrudníku a kašľa, najmä v noci a/alebo skoro ráno. Tieto symptómy sú sprevádzané rozsiahlou, ale variabilnou obštrukciou bronchiálneho stromu, ktorá je aspoň čiastočne reverzibilná, spontánne alebo pod vplyvom liečby. Zápal tiež spôsobuje zvýšenie odozvy dýchacích ciest na rôzne podnety (hyperreaktivita).

Kľúčové ustanovenia definície by sa mali zvážiť:

1. BA je chronické perzistujúce zápalové ochorenie dýchacích ciest bez ohľadu na závažnosť priebehu.

2. Zápalový proces vedie k bronchiálnej hyperreaktivite, obštrukcii a objaveniu sa respiračných symptómov.

3. Obštrukcia dýchacích ciest je aspoň čiastočne reverzibilná.

4. Atopia je genetická predispozícia k tvorbe imunoglobulínov triedy E (nemusí byť vždy prítomná).

Bronchiálnu astmu možno klasifikovať na základe etiológie, závažnosti priebehu a charakteristík prejavu bronchiálnej obštrukcie.

V súčasnosti by sa však bronchiálna astma mala v prvom rade klasifikovať podľa závažnosti, t.j.

pretože práve to odráža závažnosť zápalového procesu v dýchacích cestách a určuje taktiku protizápalovej terapie.

Závažnosť je určená nasledujúcimi ukazovateľmi:

Počet nočných symptómov za týždeň. Počet denných symptómov za deň a za týždeň. Frekvencia aplikácie krátkodobo pôsobiacich b2-agonistov. Závažnosť fyzickej aktivity a poruchy spánku. Hodnoty maximálneho výdychového prietoku (PEF) a jeho percento s požadovanou alebo najlepšou hodnotou. Denné výkyvy PSV. Rozsah terapie.

Existuje 5 stupňov závažnosti BA: mierna intermitentná; svetlo perzistentné; stredne perzistentné; ťažké perzistentné; ťažká perzistentná závislosť od steroidov (tabuľka 1).

BA prerušovaného prúdu: príznaky astmy menej ako 1-krát týždenne; krátke exacerbácie (od niekoľkých hodín do niekoľkých dní). Nočné príznaky 2-krát mesačne alebo menej; absencia symptómov a normálna funkcia pľúc medzi exacerbáciami: maximálna rýchlosť výdychového prietoku (PEF) > 80 % očakávanej hodnoty a fluktuácie PEF menšie ako 20 %.

BA mierneho perzistujúceho priebehu. Symptómy raz týždenne alebo častejšie, ale menej často ako raz denne. Exacerbácie ochorenia môžu narúšať aktivitu a spánok. Nočné príznaky sa vyskytujú viac ako 2-krát za mesiac. PSV viac ako 80 % splatnej sumy; kolísanie PSV 2030 %.

Stredná astma. Denné príznaky. Exacerbácie narúšajú aktivitu a spánok. Nočné príznaky sa vyskytujú viac ako 1-krát týždenne. Denný príjem krátkodobo pôsobiacich b2agonistov. PSV 6080 % splatnej sumy. Kolísanie PSV je viac ako 30 %.

Ťažká astma: pretrvávajúce príznaky, časté exacerbácie, časté nočné príznaky, fyzická aktivita je limitovaná prejavmi astmy. PSV menej ako 60 % splatnej sumy; výkyvy nad 30 %.

Treba poznamenať, že určenie závažnosti astmy týmito indikátormi je možné len pred začatím liečby. Ak už pacient dostáva potrebnú terapiu, treba brať do úvahy aj jej objem. Ak má teda pacient podľa klinického obrazu ľahkú perzistujúcu astmu, no zároveň dostáva lieky zodpovedajúce ťažkej perzistujúcej astme, tak je u tohto pacienta diagnostikovaná ťažká astma.

Ťažká astma je závislá od steroidov: bez ohľadu na klinický obraz by sa mal pacient, ktorý dostáva dlhodobú liečbu systémovými kortikosteroidmi, považovať za pacienta trpiaceho ťažkou astmou.

Inhaloval GCS

Odporúčané postupný prístup k liečbe astmy v závislosti od závažnosti jej priebehu (tab. 1). Všetky lieky na liečbu astmy sú rozdelené do dvoch hlavných skupín: na dlhodobú kontrolu zápalového procesu a lieky na zmiernenie akútnych príznakov astmy. Základom terapie na dlhodobú kontrolu zápalového procesu sú inhalačné glukokortikosteroidy (ICS), ktoré by sa mali používať od druhého štádia (mierny perzistujúci priebeh) až po piate (ťažký priebeh závislý od steroidov). Preto sa v súčasnosti IKS považujú za prvú líniu liečby astmy. Čím vyššia je závažnosť astmy, tým vyššie dávky IKS by sa mali použiť. Podľa množstva štúdií u pacientov, ktorí začali liečbu IKS najneskôr do dvoch rokov od prepuknutia ochorenia, došlo k významným výhodám v zlepšení kontroly symptómov astmy v porovnaní so skupinou, ktorá začala liečbu IKS po viac ako 5 rokoch od r. nástup choroby.

Mechanizmy účinku a farmakokinetika

IKS sú schopné viazať sa na špecifické receptory v cytoplazme, aktivovať ich a vytvárať s nimi komplex, ktorý následne dimerizuje a presúva sa do bunkového jadra, kde sa viaže na DNA a interaguje s mechanizmami transkripcie kľúčových enzýmov, receptorov a iných komplexné bielkoviny. To vedie k prejavu farmakologického a terapeutického účinku.

Protizápalový účinok IKS je spojený s ich inhibičným účinkom na zápalové bunky a ich mediátory, vrátane produkcie cytokínov, interferenciou s metabolizmom kyseliny arachidónovej a syntézou leukotriénov a prostaglandínov, prevenciou migrácie a aktiváciou zápalových buniek. IKS zvyšujú syntézu protizápalových proteínov (lipokortín1), zvyšujú apoptózu a znižujú počet eozinofilov inhibíciou interleukínu5. IKS teda vedú k stabilizácii bunkových membrán, znižujú vaskulárnu permeabilitu, zlepšujú funkciu β-receptorov tak syntézou nových, ako aj zvyšovaním ich citlivosti a stimulujú epitelové bunky.

IKS sa líšia od systémových glukokortikosteroidov svojimi farmakologickými vlastnosťami: lipofilita, rýchla inaktivácia, krátky polčas z krvnej plazmy. Je dôležité vziať do úvahy, že liečba IKS je lokálna (lokálna), ktorá poskytuje výrazné protizápalové účinky priamo v bronchiálnom strome s minimálnymi systémovými prejavmi.

Množstvo IKS dodaného do dýchacieho traktu závisí od nominálnej dávky lieku, typu inhalátora, prítomnosti alebo neprítomnosti hnacieho plynu a inhalačnej techniky. Až 80 % pacientov má ťažkosti s použitím dávkovaných aerosólov.

Najdôležitejšou charakteristikou pre prejav selektivity a retenčného času liečiva v tkanivách je lipofilita... Vplyvom lipofility sa IKS hromadia v dýchacom trakte, spomaľuje sa ich uvoľňovanie z tkanív a zvyšuje sa ich afinita ku glukokortikoidnému receptoru. Vysoko lipofilné IKS sa rýchlejšie a lepšie zachytávajú z lúmenu priedušiek a dlhodobo sa zadržiavajú v tkanivách dýchacích ciest. IKS sa od systémových liekov líšia svojim lokálnym (lokálnym) pôsobením. Preto je zbytočné predpisovať inhalačné kortikosteroidy (hydrokortizón, prednizolón a dexametazón): tieto lieky, bez ohľadu na spôsob podávania, majú iba systémový účinok.

Početné randomizované placebom kontrolované štúdie u pacientov s BA preukázali účinnosť všetkých dávok IKS v porovnaní s placebom.

Systémové biologická dostupnosť pozostáva z orálnej a inhalačnej. 20 až 40 % inhalovanej dávky liečiva sa dostane do dýchacieho traktu (táto hodnota sa výrazne líši v závislosti od aplikačného zariadenia a od inhalačnej techniky pacienta). Pľúcna biologická dostupnosť závisí od percenta liečiva vstupujúceho do pľúc, prítomnosti alebo neprítomnosti nosiča (najlepšie ukazovatele majú inhalátory, ktoré neobsahujú freón) a od absorpcie liečiva v dýchacom trakte. 6 080 % inhalačnej dávky sa ukladá v orofaryngu a prehltne sa, potom podlieha úplnému alebo čiastočnému metabolizmu v gastrointestinálnom trakte a pečeni. Perorálna dostupnosť závisí od absorpcie v gastrointestinálnom trakte a od závažnosti ｫ first pass ｻ efektu pečeňou, vďaka ktorému sa neaktívne metabolity dostávajú do systémovej cirkulácie (s výnimkou beklometazón 17 monopropionátu aktívneho metabolitu beklometazón dipropionátu). Dávky IKS do 1 000 mcg / deň (pre flutikazón do 500 mcg / deň) majú mierny systémový účinok.

Všetky ICS majú rýchle systémová vôľa porovnateľné s množstvom prietoku krvi pečeňou. Toto je jeden z faktorov, ktoré znižujú systémový účinok IKS.

Charakteristika najčastejšie používaných liekov

IKS zahŕňa beklometazón dipropionát, budezonid, flutikazón propionát, flunisolid, triamzinolón acetonid, mometazón furoát.

Sú dostupné ako aerosóly s odmeranými dávkami, práškové inhalátory a roztoky na inhaláciu cez rozprašovač (budesonid).

Beklometazóndipropionát. V klinickej praxi sa používa už viac ako 20 rokov a zostáva jedným z najúčinnejších a často používaných liekov. Použitie lieku u tehotných žien je povolené. Vyrába sa vo forme aerosólového inhalátora s odmeranými dávkami (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklokort 50 a 250 mcg, Beclomet 50 a 250 mcg / dávka), dávkovaná inhalačná aktivovaná dávka Beklazon Light Breathing 100 a 250 μg/dávka), práškový inhalátor (Bekodisk 100 a 250 μg/dávka Diskhaler inhalátor; Easyhaler viacdávkový inhalátor, Beclomet 200 μg/dávka). Pre inhalátory Bekotid a Becloforte sa vyrábajú špeciálne rozpery ｫ Volumatic ｻ (veľkoobjemová vložka ventilu pre dospelých) a ｫ Babihaler ｻ (maloobjemová 2-ventilová vložka so silikónovou tvárovou maskou pre malé deti).

budezonid. Moderný vysoko aktívny liek. Používa sa vo forme aerosólového inhalátora s odmeranou dávkou (Budesonide Mite 50 μg / dávka; Budesonidforte 200 μg / dávka), práškového inhalátora (Pulmicort Turbuhaler 200 μg / dávka; Benacort Cyclohaler 200 μg / dávka) a suspenzií na rozprašovač 0,5 a 0 Pulmicort, 25 mg/dávka). Pulmicort Turbuhaler je jediná lieková forma ICS, ktorá neobsahuje nosič. Pre inhalátory s odmeranými dávkami Budesonide Mite a Budesonide Forte sa vyrába spacer. Budezonid je neoddeliteľnou súčasťou kombinovaného lieku Symbicort.

Budezonid má najpriaznivejší terapeutický index, ktorý je spojený s jeho vysokou afinitou ku glukokortikoidným receptorom a zrýchleným metabolizmom po systémovej absorpcii v pľúcach a črevách. Budezonid je jediným IKS, u ktorého bola preukázaná možnosť jednorazového použitia. Faktorom, ktorý zabezpečuje efektivitu užívania budezonidu 1x denne, je retencia budezonidu v dýchacom trakte vo forme intracelulárneho depa v dôsledku reverzibilnej esterifikácie (tvorba esterov mastných kyselín). S poklesom koncentrácie voľného budezonidu v bunke sa aktivujú intracelulárne lipázy, budezonid uvoľnený z esterov sa opäť viaže na receptor. Podobný mechanizmus nie je charakteristický pre iné kortikosteroidy a umožňuje predĺžiť protizápalový účinok. Niekoľko štúdií ukázalo, že intracelulárne ukladanie môže byť dôležitejšie z hľadiska aktivity liečiva ako afinita k receptoru.

Nedávne štúdie lieku Pulmicort Turbuhaler ukázali, že pri dlhodobom používaní u detí neovplyvňuje konečný rast, mineralizáciu kostí, nespôsobuje angiopatiu a šedý zákal. Pulmicort sa odporúča používať aj u tehotných žien: zistilo sa, že jeho použitie nespôsobuje zvýšenie počtu anomálií plodu. Pulmicort Turbuhaler je prvým a jediným IKS, ktorému FDA priradila kategóriu ｫ B v rebríčku liekov predpísaných na tehotenstvo. Táto kategória zahŕňa lieky, ktoré je bezpečné užívať počas tehotenstva. Ostatné IKS sú kategorizované ako ｫC ｻ (užívanie počas tehotenstva sa neodporúča).

Flutikazón propionát. Doteraz najaktívnejší liek. Má minimálnu perorálnu biologickú dostupnosť (

Zvláštnosti: Považované za najúčinnejšie lieky na základnú udržiavaciu liečbu bronchiálnej astmy. Užívajú sa denne a dlhodobo. Zistilo sa, že pacienti, ktorí pravidelne užívajú inhalačné glukokortikoidy, takmer nikdy netrpia status astmaticus a úmrtnosť na bronchiálnu astmu na pozadí liečby touto skupinou liekov je znížená takmer na nulu. Hlavná vec je aplikovať ich neustále a nie z času na čas. Ak sa zruší, priebeh ochorenia sa môže zhoršiť.

Najčastejšie vedľajšie účinky: kandidóza ústnej dutiny a hltana, chrapot.

Hlavné kontraindikácie: individuálna intolerancia, neastmatická bronchitída.

Dôležité informácie pre pacienta:

• Lieky sú určené na dlhodobú liečbu, nie na zmiernenie záchvatov.
• Zlepšenie nastáva pomaly, nástup účinku sa zaznamená po 5-7 dňoch a maximum - po 1-3 mesiacoch od začiatku pravidelného používania.
• Aby ste predišli vedľajším účinkom užívania liekov, po každej inhalácii musíte opláchnuť ústa a hrdlo prevarenou vodou.

Pamätajte, že samoliečba je život ohrozujúca, poraďte sa so svojím lekárom o užívaní akýchkoľvek liekov.

Inhalačné kortikosteroidy sa odporúčajú na profylaktické účely u pacientov s perzistujúcou bronchiálnou astmou, počnúc miernou závažnosťou. Inhalačné steroidy nemajú prakticky žiadne systémové účinky v porovnaní so systémovými steroidmi, avšak vysoké dávky inhalačných steroidov sa majú používať opatrne u pacientov s rizikom vzniku glaukómu a katarakty.

Odmerané dávky inhalačných kortikosteroidov I. a II. generácie nepotláčajú kôru nadobličiek ani neovplyvňujú kostný metabolizmus, pri ich predpisovaní deťom sa však odporúča kontrolovať rast dieťaťa. Prípravky tretej generácie je možné predpisovať deťom od 1 roku práve preto, že majú minimálny koeficient systémovej biologickej dostupnosti. Inhalačné kortikosteroidy sa musia používať pravidelne, aby sa dosiahol trvalý účinok. Zníženie symptómov astmy sa zvyčajne dosiahne 3-7 dňami liečby. Ak je to potrebné, súčasné podávanie | 1g-agonistov a inhalačných steroidov na lepšiu penetráciu steroidov do dýchacích ciest)