Aké hormóny regulujú funkciu obličiek. Renálne prostaglandíny

V ľudskom endokrinnom systéme nie sú žiadne sekundárne hormóny a obličkové hormóny sú toho ukážkovým príkladom. Každý z nich hrá dôležitú úlohu v zdraví tela. Poskytujú životne dôležité procesy, bez ktorých by samotná existencia organizmu nebola možná. Zlyhania v ich syntéze vedú k vážnym následkom. Ale vďaka výdobytkom modernej medicíny neexistujú v tejto oblasti žiadne beznádejné situácie.

Aké hormóny produkujú obličky?

Obličky sa neobmedzujú iba na čistenie a odstraňovanie toxínov. Podieľajú sa na produkcii hormónov, aj keď ich orgány vnútornej sekrécie nerozpoznávajú. Jedna alebo druhá choroba obličiek je často spojená s hormonálnym narušením. Urolitiáza je často spôsobená poruchou funkcie štítnej žľazy a pretrvávajúca cystitída môže byť spôsobená problémami so ženskými pohlavnými hormónmi. Obličky sú zodpovedné za syntézu účinných látok, ako sú renín, erytropoetín, kalcitriol a prostaglandíny. Každý z nich má svoje miesto v komplexnom systéme tela.

Táto látka reguluje krvný tlak človeka. Ak telo stratí veľké množstvo vody, a s ňou aj soľ (napríklad pri potení). Kvôli ich nedostatku sa krvný tlak znižuje. Srdce stráca schopnosť dodávať krv všetkým orgánom. V tejto dobe obličky začínajú aktívne produkovať renín. Hormón aktivuje proteíny, ktoré zužujú cievy, a kvôli tomu tlak stúpa. Hormón navyše „dáva príkaz“ nadobličkám a zvyšujú objem nimi syntetizovaného aldosterónu, vďaka čomu obličky začnú „šetriť“ a nevydávajú veľa vody a solí.

• Hypertenzia Najčastejší prejav zvýšenej hladiny hormónu, aj keď tým trpí celý kardiovaskulárny systém. Proces je komplikovaný vekom súvisiacimi zmenami v cievach, a preto krvný tlak stúpa u 70% ľudí starších ako 45 rokov.
• Ochorenie obličiek. Obličky kvôli hypertenzii filtrujú krv pod veľkým tlakom, filtre to majú ťažké a môžu sa zlomiť. Výsledkom je, že krv nie je správne filtrovaná, objavujú sa príznaky intoxikácie a samotné obličky sa zapália.
• Zástava srdca. Vysoký krvný tlak spôsobuje, že srdce stráca schopnosť pumpovať veľké objemy krvi.

Syntéza erytropoetínu

Ďalší hormón produkovaný obličkami sa nazýva erytropoetín. Jeho hlavnou funkciou je stimulovať produkciu červených krviniek. Červené krvinky sú nevyhnutné pre zásobovanie všetkých buniek v tele kyslíkom. Priemerná dĺžka života erytrocytov je 4 mesiace. Ak sa ich množstvo v krvi znížilo, v reakcii na hypoxiu začnú obličky aktívne syntetizovať erytropoetín. S jeho pomocou sa vytvárajú červené krvinky.

Ľudia trpiaci anémiou rôznej závažnosti predpisujú lieky s erytropoetínom. To platí najmä pre ľudí s rakovinou, ktorí podstúpili chemoterapiu. Jedným z jeho vedľajších účinkov je potlačenie procesu krvotvorby a v tomto prípade je anémia nevyhnutná. Použitie lieku "Erytropoetín" po dobu 2 mesiacov nejakým spôsobom zvyšuje hladinu hemoglobínu.

Kalcitriol

Obličky produkujú metabolit vitamínu D3, hormónu, ktorý sa podieľa na metabolizme vápnika. Telo je pomocou kalcitriolu schopné produkovať vitamín D. Ak sa hormón syntetizovaný obličkami dostane do krvného obehu v nedostatočnom množstve, produkcia vitamínu D zlyhá. To je obzvlášť nebezpečné pre deti, aj keď nedostatok tohto vitamínu je nebezpečné aj pre dospelých. Vitamín D prispieva k absorpcii vápnika v tele. Výsledkom je, že kvôli nedostatku kalcitriolu sú možné rachity a lézie neuromuskulárnej excitability, v dôsledku ktorých svaly oslabujú, kosti krehnú a objavujú sa problémy so zubami.

Každý obličkový hormón má svoju vlastnú funkciu a je považovaný za životne dôležitý. Niektoré choroby prispievajú k hyper- alebo hypoprodukcii renínu, erytropoetínu, prostaglandínu a kalcitriolu. Zlyhanie v ľudskom tele vždy vedie k katastrofálnym výsledkom, preto je potrebné venovať pozornosť močovému systému ako jednému zo základných.

Ľudský močový systém

Zodpovedný za normalizáciu krvného tlaku a udržiavanie hormonálnych hladín.

Pretože sa človek skladá z 80% vody, ktorá prináša užitočné látky a toxíny, močový systém filtruje a odstraňuje prebytočnú vlhkosť. Čistiaca štruktúra zahŕňa: dve obličky, pár močovodov, močovú rúru a močový mechúr.

Komponenty močového systému sú komplexné anatomické mechanizmy. Ovplyvňujú ho rôzne infekcie, v dôsledku ktorých je narušené fungovanie celého systému.

Účel obličiek

Ich hlavné funkcie sú nasledujúce:

• vylúčenie produktov rozkladu bielkovín a toxínov z tela;
• účasť na metabolických procesoch tela;
• zmena krvi z arteriálnej na venóznu;
• účasť na výberových procesoch;
• stabilné udržiavanie kvantitatívneho a kvalitatívneho zloženia iónov mikroelementov;
• regulácia rovnováhy voda-soľ a acidobázická rovnováha;
• neutralizácia produktov z prostredia;
• produkcia hormónov;
• filtrácia krvi a tvorba moču.

Obličkové hormóny a ich funkcie skúmajú lekári, aby identifikovali nové metódy normalizácie výkonnosti tela.

Hormóny vylučované obličkami

Ľudský močový systém je dôležitý pre fungovanie celého tela. Hormón, ktorý sa tvorí v obličkách, nie je jeden, existuje ich niekoľko: renín, kalcitriol, erytropoetín, prostaglandíny. Výkon tela bez týchto látok je nemožný, aj keď nepatria do endokrinného systému. Po operácii na odstránenie jedného alebo dvoch orgánov (obličiek) lekár predpíše hormonálnu substitučnú liečbu.

Renin

Prezentovaný obličkový hormón pomáha normalizovať krvný tlak v dôsledku zúženia vaskulárneho lúmenu, keď telo stráca veľké množstvo tekutiny a soli. Renin sa vyrába v stenách obličiek. Potom je látka distribuovaná lymfatickým a obehovým systémom.

Renin funkcie:

• zvýšená sekrécia aldosterónu;
• zvýšená smäd.

V malých množstvách renín vyrába:

• pečeň;
• maternica;
• cievy.

Zvýšený obsah renínu negatívne ovplyvňuje výkonnosť tela:

• Vzhľad hypertenzie. Zvýšením hladiny hormónu trpí celý kardiovaskulárny systém. Vek je komplikujúcim faktorom, a preto viac ako 70% ľudí trpí hypertenziou po 45 rokoch.
• Vývoj ochorení obličiek. Hypertenzia núti obličky filtrovať krv pod veľkým tlakom. Vzhľadom na zvýšené zaťaženie môžu čistiace mechanizmy zasahovať do ich práce. To spôsobuje zlú filtráciu krvi a výskyt známok intoxikácie, zápalu vylučovacieho systému.
• Vývoj srdcového zlyhania. Vysoký krvný tlak narúša schopnosť srdca pumpovať veľké množstvo krvi.

Erytropoetín

Obličky vylučujú hormón nazývaný erytropoetín. Jeho produkcia závisí od dostupnosti kyslíka v obehovom systéme. Pri svojom malom množstve sa hormón uvoľňuje a stimuluje dozrievanie erytroblastov. Zvýšenie počtu červených krviniek pomáha znižovať hypoxiu v orgánoch.

S dostatkom kyslíka sa erytropoetín neuvoľňuje a počet červených krviniek sa nezvyšuje. Ľudia s anémiou užívajú lieky s uvedeným hormónom podľa pokynov lekára. Zvýšené riziko je pozorované u pacientov s rakovinou, ktorí podstúpili chemoterapiu.

Pretože testosterón u mužov tiež prispieva k produkcii tohto hormónu, normálna hladina červených krviniek u silnejšieho pohlavia je vyššia.

Prostaglandíny

Prezentovaný obličkový hormón je rôznych typov: A, D, E, I. Sú menej študované ako ich náprotivky. Ich syntéza je stimulovaná arteriálnou hypertenziou, zápalovými procesmi, pyelonefritídou alebo ischémiou. V mozgovej oblasti obličiek sa tvorí hormón.

Funkcie prostaglandínov sú:

• zvýšenie dennej produkcie moču;
• odstránenie sodíkových iónov z tela;
• zvýšené slinenie a znížená tvorba žalúdočnej kyseliny;
• rozšírenie vaskulárneho lúmenu;
• stimulácia kontrakcie hladkého svalstva;
• regulácia rovnováhy vody a soli;
• stimulácia produkcie renínu;
• normalizácia krvného tlaku;
• aktivácia prietoku krvi v glomeruloch nefrónov.

Kalcitriol

Telo tento hormón produkuje po celý život. Vrcholy produkcie u detí a dospievajúcich.

• Hormón reguluje množstvo vápnika v kostrovom systéme a podporuje aktívny rast tela.
• Podporuje vstrebávanie vitamínu D 3, ktorý človek prijíma zo slnka a z jedla.
• Vápnikové ióny aktivujú funkciu riasiniek v črevách, vďaka čomu sa do tela dostane viac živín.

Hormóny postihujúce obličky

Tie obsahujú:

• Aldosterón. Jeho sekrécia je stimulovaná znížením množstva sodíka v krvnej plazme. Aldosterón je potrebný na aktiváciu reabsorpcie určeného stopového prvku a uvoľnenia draslíka.
• Kortizol. Zvyšuje kyslosť moču a podporuje tvorbu amoniaku.
• Mineralokortikoidy. Podporuje úplné vylúčenie vody.
• Vazopresín. Malé množstvo látky spôsobuje vývoj centrálneho diabetes insipidus. Zložka je potrebná na reabsorpciu vody a udržanie množstva v tele, ako aj na koncentráciu moču.
• Paratyroidný hormón. Je potrebné zvýšiť hladinu vápnika v tele, podporuje vylučovanie fosfátov a bikarbonátu.
• Kalcitonín. Hlavnou funkciou látky je zníženie resorpcie kostného systému.
• átria. Podporuje vylučovanie sodíka, relaxáciu cievnych svalov, zníženie krvného tlaku a zníženie objemu krvi.

Hormón obličiek, bez ohľadu na funkciu, za ktorú je zodpovedný, musí byť v tele produkovaný bez porúch. V opačnom prípade patológie močového systému spôsobia nenapraviteľné škody na ľudskom zdraví.

prof. Kruglov Sergey Vladimirovich (vľavo), Kutenko Vladimir Sergeevich (vpravo)

Editor stránky: Kutenko Vladimir Sergeevich

Kudinov Vladimir Ivanovič

Kudinov Vladimir Ivanovič, Kandidát lekárskych vied, docent Štátnej lekárskej univerzity v Rostove, predseda Asociácie endokrinológov regiónu Rostov, lekár - endokrinológ najvyššej kategórie

Dzherieva Irina Sarkisovna

Dzherieva Irina Sarkisovna Doktor lekárskych vied, docent, endokrinológ

KAPITOLA 1. RENÁLNE PROSTAGLANDINY

M. J. DUNN

Od roku 1967, keď bola objavená syntéza prostaglandínu E 2 (PGE 2) v obličkovej dreni, naše znalosti o biochémii obličkových prostaglandínov postupujú extrémne rýchlo. Terminológia zodpovedajúcich biochemických procesov je pomerne jednoduchá. Termín "eikosanoidy" sa týka všetkých oxidovaných produktov kyseliny arachidonovej (kyselina eikosatetraenová), vrátane prostanoidov tvorených cyklooxygenázovou dráhou a mastných hydroxykyselín a leukotriénov tvorených lipocoigenázovou dráhou. Prostanoidy, ktoré zahŕňajú prostaglandíny a tromboxán, vznikajú cyklooxygenáciou kyseliny arachidónovej, zatiaľ čo leukotriény a mastné hydroxykyseliny sú produktmi premeny tejto kyseliny lipoxygenázovou cestou. Diene prostaglandíny (t.j. obsahujúce dve dvojité väzby) sú deriváty kyseliny arachidónovej; ich označenie používa index 2. Monoénové a triénové prostaglandíny, ktoré sú veľmi zriedkavé, majú indexy 1 a 3 a sú tvorené z bišomo-γ-linolenovej a eikosapentaenovej kyseliny. Účinky vedúce k syntéze renálnych prostaglandínov spravidla aktivujú acylhydrolázy, najmä fosfolipázu A2, ktorá spôsobuje výskyt kyseliny arachidónovej, dostupnej na pôsobenie enzýmu cyklooxygenázy. Prostaglandíny vytvorené v obličkách nie sú uložené v bunkách, ale sú vylučované a, ako sa bežne verí, pôsobia lokálne, čo odôvodňuje ich klasifikáciu ako tkanivové regulátory (autocoidy). Obličkové tkanivo rýchlo metabolizuje prostaglandíny, ale vylučuje sa aj do venóznej krvi obličiek alebo do moču. V rôznych vrstvách obličiek a v rôznych častiach nefrónu má syntéza prostaglandínov výrazné vlastnosti. O biochémii prostaglandínov všeobecne a obzvlášť obličkových prostaglandínov sa diskutovalo v niekoľkých podrobných prehľadoch.

BIOCHÉMIA RENÁLNEJ PROSTAGLANDÍNEJ SYNTÉZY

Úloha acylhydrolázy alebo fosfolipázy

Syntéza prostaglandínov v obličkách, podobne ako ich syntéza v iných orgánoch a bunkách, závisí predovšetkým od aktivity acylhydroláz, ktoré deacylujú fosfolipidy (najmä fosfatidylinositol) s uvoľňovaním kyseliny arachidónovej. Po začlenení kyseliny 14C-arachidonovej do bunkových fosfolipidov izolovaného perfúzneho bodu králika vedie stimulácia produkcie prostaglandínov bradykinínom k ​​uvoľneniu 14C-PGE2 do perfuzátu. Neskôr Isakson a kol., Pomocou perfúzneho média s albumínom, dokázali, že bradykinín zvyšuje uvoľňovanie arachidonátu z obličiek, predtým označených 14C-kyselinou arachidónovou, a že sa uvoľňuje podstatne viac arachidonátu, ako sa prevádza na prostaglandíny cyklooxygenázovou cestou. Zhruba to isté sa deje počas ischémie a hlavným zdrojom arachidonátu je v tomto prípade zrejme fosfatidylcholín. Kyselina arachidónová uvoľnená pod vplyvom vhodných stimulov sa reaktivuje hlavne na fosfolipidy a malá časť (menej ako 5 až 10%) sa premieňa na prostaglandíny. Keď sú zvieratá držané na diéte s nedostatočným množstvom mastných kyselín, nielenže sa znižuje množstvo kyseliny arachidónovej v obličkách, ale je tiež inhibovaná syntéza prostaglandínov.

Väčšina stimulantov syntézy prostaglandínov v obličkách a v iných tkanivách zvyšuje uvoľňovanie kyseliny arachidónovej z fosfolipidov, a to buď priamo aktiváciou fosfolipázy, alebo nejakým spôsobom zvyšuje citlivosť fosfolipidového substrátu na pôsobenie tohto enzýmu. To platí pre peptidové stimulanty (angiotenzín II, bradykinín a vazopresín), vápnik a ischémiu. Napriek tomu, že nižšie bude diskutovaný účinok peptidu a iných stimulantov syntézy prostaglandínov, odporúča sa venovať mu teraz pozornosť, aby sa zdôraznil význam fosfolipázy. Schwartzman a kol. naznačil, že obličkové bunky obsahujú „lipidy citlivé“ na hormóny a na hormóny necitlivé. Peptidové hormóny aktivujú biosyntézu prostaglandínov z poolu citlivého na hormóny, ktorý je užšie spojený s cyklooxygenázou ako s poľom necitlivým na hormóny, stimulovaným v podmienkach ischémie alebo príjmu exogénnej kyseliny arachidónovej.

Fosfolipázy A2 a C sú enzýmy závislé od vápnika; V súčasnej dobe existuje dostatok dôkazov o závislosti od acylových kvapiek vápnika a obličiek. Experimenty s použitím rezov alebo homogenátov drene obličiek ukázali závislosť syntézy prostaglandínov na vápniku a odhalili významnú stimuláciu produkcie týchto zlúčenín po expozícii ionoforu pre dvojmocné katióny A23187 v prítomnosti extracelulárneho vápnika. Zvýšenie produkcie prostaglandínov po stimulácii vápnikom je sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním kyseliny arachidónovej. Pozoruhodná je skutočnosť (pravdepodobne fyziologického významu), že močovina inhibuje vápnikom indukované uvoľňovanie kyseliny arachidónovej a PGE2 z drene obličiek. Craven a DeRubertis zdôraznili zásadný význam vápnika a kalcium-kalmodulinového komplexu pre syntézu PGE 2 v drene obličiek, najmä pri pôsobení vazopresínu, a poskytli dôkazy o inhibičnom účinku močoviny na uvoľňovanie stimulovaného vazopresínom. PGE 2. Kalmodulín, vápnikom regulovaný proteín nachádzajúci sa vo väčšine buniek, môže byť faktorom, ktorý hrá kľúčovú úlohu v regulácii aktivity a reaktivity fosfolipázy. Okahara a kol. rozšírili výsledky experimentov in vitro a ukázali, že 10-násobná infúzia A23187 alebo vápnika do obličkovej tepny psov zvyšuje sekréciu PGE2, pričom zvyšuje prietok krvi obličkami a sekréciu renínu.

O endogénnych inhibítoroch fosfolipázy je málo informácií, aj keď nedávne experimenty naznačujú, že intracelulárny cyklický adenozín monofosfát (cAMP) inhibuje aktivitu fosfolipázy v kultúre obličkových buniek, čím inhibuje reguláciu syntézy prostatlandínov, ako sa to deje, a v prípade inhibície cyklická AMP syntéza trombofosfátu 2 (TXA 2) v krvných doštičkách. Pretože PGE2 a PG12 stimulujú aktivitu adenylátcyklázy vo väčšine obličkových buniek, inhibičný účinok cAMP na uvoľňovanie kyseliny arachidónovej slúži ako samoregulačný mechanizmus syntézy PG. Protizápalové adrenálne steroidy tiež znižujú uvoľňovanie kyseliny arachidónovej stimuláciou syntézy špecifického proteínu nazývaného makrokortín alebo lipomodulín. Tento proteín znižuje aktivitu acylhydroláz. Intersticiálne bunky obličkovej drene obsahujú steroidné receptory a glukokortikoidy v tomto tkanive inhibujú syntézu prostaglandínov, pravdepodobne v dôsledku indukcie syntézy inhibičného proteínu (lipomodulínu).

Už prvé štúdie dokázali existenciu aktívnej syntézy PGE 2 a PGF 2α v obličkovom mozgovom tkanive. V roku 1972 Anggard a kol. izolovaná prostaglandínsyntetáza (t.j. cyklooxygenáza) z mikrozomálnej frakcie obličiek. Aj keď syntéza prostaglandínov môže prebiehať v plazmatických membránach aj v mitochondriách, väčšina enzýmu sa nachádza v endoplazmatickom retikule, ktoré je prevládajúcou súčasťou izolovaných mikrozómov. Najaktívnejšia syntéza prostaglandínov a maximálny obsah mikrozomálnej cyklooxygenázy sú charakteristické pre obličkovú dreň, ale kortikálne tkanivo má tiež schopnosť syntetizovať prostaglandíny. Distribúcia syntézy prostaglandínov v obličkovom tkanive bude podrobnejšie diskutovaná nižšie. Cyklooxygenáza mastných kyselín v obličkách, podobne ako enzým izolovaný z iných tkanív, je inhibovaná kyselinou acetylsalicylovou a indometacínom. Mikrozomálne enzýmy syntézy prostaglandínov v obličkách in vitro sú aktivované glutatiónom a katecholamínmi; význam týchto kofaktorov in vivo však zostáva neznámy. Rovnako ako ostatné cyklooxygenázy je obličkový enzým pravdepodobne predmetom autokatalytickej deštrukcie, a preto sa po počiatočnej aktivácii automaticky deaktivuje. Je zaujímavé, že cyklooxygenáza, ktorá katalyzuje tvorbu prostaglandínov, môže súčasne oxidovať rôzne zlúčeniny, napríklad benzedín, a to môže slúžiť ako dôležitý mechanizmus pre metabolizmus farmakologických činidiel v obličkovej dreni. Hoci sa zdá, že väčšina stimulantov syntézy prostaglandínov pôsobí na aktivitu fosfolipázy, a teda na dostupnosť kyseliny arachidónovej, aktivita cyklooxygenázy sa môže tiež zvýšiť za mnohých podmienok. Zvýšenie syntézy prostaglandínov a tromboxánu v obličkách po obštrukcii močovodu je sprevádzané zvýšením obsahu cyklooxygenázy v kôre orgánu. Podanie analógu vazopresínu, 1-deamino-8-D-arginín-vazopresínu (DDAVP), tiež zvyšuje hladinu cyklooxygenázy v mikrozómoch obličkovej drene potkanov s diabetes insipidus.

Po oxidácii kyseliny arachidónovej cyklooxygenázou za vzniku endoperoxidov sú obličky schopné syntetizovať nielen PGE 2 a PGF 2α, ale aj tromboxán A2 a PGI 2. Syntéza PGI 2 bola detekovaná v izolovaných perfundovaných obličkách a v častiach kortikálnej vrstvy králičích obličiek. Iné štúdie však ukázali, že syntéza prostacyklínu prebieha nielen v kortikálnej vrstve; možno ho nájsť aj v dreni obličiek zvierat. Napriek tomu, že experimentov na ľudskom obličkovom tkanive je málo, podporujú výsledky pokusov na zvieratách. Pomocou mikrozómov kortikálnych a medulárnych vrstiev ľudských obličiek bolo možné ukázať nielen syntézu PGE2 a PGF2a, ale aj produkciu významného množstva PG1 2, najmä v dreni. Bolo možné zaregistrovať syntézu malého množstva tromboxánu. Iní autori (na tkanive novorodencov) tiež zistili prítomnosť procesov syntézy PGE 2 a PGF 2α v drene a kôre ľudskej obličky. Nowak a Wennmalm injekčne podali kyselinu arachidónovú v moči do renálnej artérie dobrovoľníkov a zistili výskyt rádioaktívnych PGE 2, PGF 2α, PGD 2 a 6-keto-PGF 1 (stabilný metabolit PGI 1) v krvi obličkovej žily . Rovnaké prostanoidy boli syntetizované zo 14 C-arachidonátu v homogenáte ľudskej obličkovej drene. U zvierat i ľudí je renálna syntéza prostaglandínov v drene 10-20-krát intenzívnejšia ako v kôre.

Metabolická degradácia prostaglandínov

Počiatočná fáza procesu je katalyzovaná cytosolovým enzýmom 15-hydroxyprostaglandín dehydrogenázou, ktorý tvorí neaktívne 15-ketoprostaglandíny. Renálna 15-hydroxyprostaglandín dehydrogenáza bola izolovaná a purifikovaná. Súčasne boli nájdené dva typy enzýmov: enzým typu I vyžaduje pre svoju aktivitu prítomnosť oxidovaného NAD + a enzým typu II je stimulovaný predovšetkým NADP +. V kortikálnej vrstve obličiek je oveľa viac deštruktívnych enzýmov ako v drene. O fyziologickej regulácii jeho činnosti je známe len to, že u novonarodených potkanov sa vekom rýchlo mení. K ďalšiemu rozkladu 15-ketoprostaglandínov dochádza pôsobením prostaglandínreduktázy, ktorá obnovuje dvojitú väzbu medzi 13. a 14. atómom uhlíka. PG12 a TxA2 sú extrémne nestabilné a spontánne hydrolyzujú za vzniku 6-keto-PGF2a a TxB2. Spolu s pečeňou sú obličky hlavným miestom degradácie PGI 2. Je tiež známy rad enzýmov interkonverzie prostaglandínov, konkrétne prostaglandín-9-ketoreduktáza a prostaglandín-9-oxydehydrogenáza, ktoré sa nachádzajú v cytosole obličiek zvierat a ľudí. 9-Keto reduktáza prevádza

PGE 2 na PGE 2a a 9-oxydehydrogenáza prevádza PGE 2a na PGE 2, ako aj 6-keto-PGF la a PG1 2 na 6-keto-PGE 1. O fyziologickom alebo farmakologickom význame týchto enzýmov nie je známe takmer nič. Je potrebné spomenúť, že 6-keto-PGE la, podobne ako PGI 2, má protidoštičkové a vazodilatačné účinky. Na rozdiel od enzýmov na syntézu prostaglandínov, ktoré sú lokalizované v mikrozómoch, všetky enzýmy, ktoré ničia tieto zlúčeniny, sú koncentrované v cytosole bunky. Cytosolická frakcia kortikálnej vrstvy králičích obličiek má 10-krát väčšiu aktivitu 9-ketoreduktázy. ako rovnaká frakcia drene. Nedávno sa ukázalo, že kortikálne a medulárne vrstvy ľudskej obličky obsahujú všetky vyššie uvedené deštruktívne enzýmy, vrátane 9-hydroxydehydrogenázy, 9-ketoreduktázy, 15-oxid dehydrogenázy a 13,14-reduktázy.

Lokalizácia syntézy prostaglandínov v obličkách

Od roku 1967, keď boli publikované prvé správy o syntéze prostaglandínov v medulle obličiek, sa zdalo, že sa tento proces vyskytuje výlučne v medulle. V roku 1973 však Larrson a Anggard objavili syntézu PGE 2 v kortikálnej vrstve (aj keď oveľa menej intenzívnu ako v drene) a neskôr pomocou plynovej chromatografie a hmotnostnej spektroskopie potvrdili prítomnosť PGE 2 a PGF 2α v kortikálna vrstva.obličky. Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií, ktoré používali kortikálne rezy alebo homogenizáty, Larrson a Anggard uskutočnili experimenty na mikrozómoch tejto vrstvy, čo umožnilo vylúčiť vplyv enzýmov degradujúcich cytosóly. Napriek tomu je u zvierat a ľudí syntéza väčšiny prostaglandínov (pravdepodobne s výnimkou PG1 2) v drene oveľa intenzívnejšia ako v kortikálnej oblasti. Mnoho z najdôležitejších fyziologických účinkov prostaglandínov na. obličky sú možné iba za podmienok ich syntézy v kortikálnej vrstve, pretože počiatočný predpoklad o sekrécii prostaglandínov syntetizovaných v medulárnej vrstve do lúmenu tubulov a ich transporte do kortikálnej vrstvy je zrejme neudržateľný. Moderný uhol pohľadu je, že fyziologické funkcie kortikálnej vrstvy sú regulované prostaglandínmi syntetizovanými v kortikálnej vrstve a fyziologické funkcie drene sú regulované prostaglandínmi syntetizovanými v medulle. Na objasnenie lokalizácie procesov syntézy prostaglandínov v jednotlivých segmentoch nefrónu a obličkových štruktúr sa používajú tri metódy: špecifické histochemické a imunofluorescenčné farbivá, separácia nefrónových segmentov a bunkové kultúry jednotlivých zložiek nefrónu. Výsledky týchto troch metód sú v dobrej zhode, pokiaľ ide o lokalizáciu procesov; syntéza prostaglandínov v rôznych obličkových štruktúrach.

Lokalizácia syntézy v kortikálnej vrstve

Štruktúra obličiek

Syntéza prostaglandínov v kortikálnej vrstve obličiek sa vyskytuje hlavne v glomeruloch, arteriolách a zberných tubuloch. Smith a kol. pomocou protilátok proti cyklooxygenáze bolo detegované imunofluorescenčné farbenie glomerulárneho tkaniva. Mori a Mine nedávno potvrdili tieto zistenia pre PGE 2, PGF 2a a 6-keto-PGF 1 pomocou nepriamej imunofluorescenčnej mikroskopie glomerulov. V niektorých štúdiách boli obličkové glomeruly potkanov oddelené od kortikálnych tubulov a pomocou tenkovrstvovej chromatografie a rádioimunotestu v nich bola detekovaná syntéza PGE2, PGF2a. 6-keto-PGF 1 a (PGI 2) a tromboxán A2 (TxA2). V kultúre glomerulárnych buniek je možné dosiahnuť rast epitelových aj mezangiálnych buniek. Pomocou týchto metód Sraer a kol. A Petrulis a kol. demonštrovali syntézu PGE2, PGF2a, PGI2 a tromboxánu A2 (v poradí klesajúcej intenzity) v epitelových bunkách, obzvlášť po stimulácii kyselinou arachidónovou alebo ionoforom vápnika. Petrulis a kol. tiež ukázali, že stimulácia syntézy prostaglandínov peptidovými hormónmi (angiotenzín II alebo arginín-vazopresín) selektívne zvyšuje hladinu PGE2, zatiaľ čo kyselina arachidónová alebo kalciový ionofor nešpecificky stimulujú syntézu všetkých prostaglandínov. Tieto pozorovania potvrdzujú vyššie uvedený záver o existencii hormonálne závislej lipázy spojenej so špecifickou zásobou cyklooxygenázy. Scharshmidt a kol. V podobných experimentoch s mezangiálnymi bunkami potkaního obličkového glomerulu boli tiež nájdené PGE2, PGF2a, PGI2 a tromboxán (v zostupnom poradí podľa množstva) a rýchlosť ich syntézy v mezangiálnych bunkách bola vyššia ako v epitelových bunkách. V mezangiálnych aj epiteliálnych bunkách angiotenzín a vazopresín selektívne stimulovali syntézu PGE2. Ak výsledný PGE2 pôsobí ako lokálny vazodilatačný faktor, potom to môže mať dôležitý fyziologický význam pre moduláciu účinkov vazokonstriktorových peptidov na obličkové glomeruly. Nie je jasné, či je účinok glomerulárnych prostaglandínov spôsobený stimuláciou akumulácie cAMP, ale Schlondorff a kol. ukázali, že PGI 2 a PGE 2 zvyšujú hladinu cAMP v glomerulách. Arterioly obličkovej kôry sú zafarbené farbivami na cyklooxygenázu a 6-keto-PGF la. Izolované arterioly kortikálnej vrstvy syntetizujú hlavne PGI 2 a jasne reagujú na angiotenzín zvýšením jeho syntézy, ako je to pozorované v mezenterických arteriolách. Proximálne a distálne tubuly, posudzované podľa výsledkov imunofluoreocentnej mikroskopie a rádioimunologických stanovení, prakticky nemajú schopnosť syntetizovať prostaglandíny. Zberné tubuly kortikálnej vrstvy sú výnimkou, pretože sú zafarbené farbivami na cyklooxygenázu a PGE2.

Lokalizácia syntézy v dreni

Súdiac podľa údajov získaných o mikrozómoch alebo častiach medulárnej vrstvy obličiek, medulárna syntéza prostaglandínov prevyšuje ich produkciu kortikálnou vrstvou o rádovo menej. Hlavným miestom ich syntézy v obličkovej dreni sú zrejme intersticiálne bunky a zberné tubuly. Farbenie na cyklooxygenázu a priame imunofluorescenčné farbenie PGE 2 potvrdzuje záver o intenzívnej syntéze prostaglandínov v intersticiálnych bunkách a zberných tubuloch drene. Muirhead a kol. izolované intersticiálne bunky drene obličky králika a v ich kultúre zistili produkciu prostaglandínov. Potom sa ukázalo, že intersticiálne bunky dreňovej vrstvy obličiek nielen králika, ale aj potkana, majú výraznú schopnosť syntetizovať prostaglandíny a jediným produktom takejto syntézy je PGE2. Zusman a kol. dospela k rovnakým záverom a navyše prvýkrát demonštrovala reaktivitu intersticiálnych buniek vrstvy drene vo vzťahu k stimulácii peptidovými hormónmi - angiotenzínom, bradykinínom alebo vazopresínom. Bohman izoloval bunky zberných tubulov z drene králičích obličiek a ukázal, že najmenej 50% medulárnej syntézy PGE2 a PGF2a sa vyskytuje v epitelových bunkách zberných tubulov. Grenier a kol. A Pugliese a kol. potvrdili tieto údaje o primárnej bunkovej kultúre papilárnych zberných kanálikov králika a potkana. Tieto bunky, ktoré si zachovali svoje morfologické vlastnosti a biochemickú reaktivitu na vazopresín, charakteristické pre zberné tubuly drene, produkovali hlavne PGE2 a nižšie množstvá PGF2a, PGI2 (u králikov) alebo tramboxanu (u potkanov). Jackson a kol. opísali transformáciu značenej kyseliny arachidónovej na PGE 2 silnou časťou vzostupného kolena medulárnych tubulov, ako aj zbernými tubulmi tejto vrstvy. Fyziologický význam prostaglandínov v obličkovej dreni je nepochybne spojený s reguláciou prietoku krvi v tejto vrstve, transportom chloridu a sodíka, ako aj s vplyvom vazopresínu na reabsorpciu vody (pozri nižšie).

Tubulárna sekrécia a renálna exkrécia prostaglandínov

Existuje mnoho dôkazov o sekrécii PGE2 a PGF2a obličkovými tubulami, najmä proximálnymi, mechanizmom sekrécie organickej kyseliny. Inhibítory sekrécie organických kyselín, ako je probenecid a kyselina para-amino hippurová, inhibujú tubulárnu sekréciu značených PGE2 a PGF2a. Indometacin má podobný účinok. Ak sa v raných štúdiách používali iba rádioaktívne prostaglandíny, potom Rosenblatt a kol. študovali vplyv inhibítorov sekrécie organických kyselín nielen na sekréciu tritiovaného PGE2, ale aj na vylučovanie PGE2, stanovené rádioimunotestom. Autori dospeli k záveru, že mechanizmus sekrécie organických kyselín určuje iba malé percento transkanálneho pohybu prostaglandínov, pretože probenecid a kyselina para-aminohippurová nemenia množstvo PGE 2 detegovaného metódou rádioimunotestu v moči napriek výraznej inhibícii sekrécia tritiovaného PGE 2. Izolované perfundované proximálne tubuly z králičej obličky vylučovali PGE 2, ale v zostupnom kolene Henleho slučky nebolo možné detegovať žiadnu takú sekréciu. Frolich a kol. najskôr stanovili hodnotu hladiny prostaglandínov v moči ako indikátor ich renálnej syntézy. Autori ukázali, že hladiny PGE 2 a PGE 2α v moči sa zvýšili po intrarenálnej infúzii angiotenzínu II alebo kyseliny arachidonovej u psov. Prítomnosť PGE2 a PGF2a v moči je spôsobená práve ich intrarenálnou syntézou, pretože systémové podávanie týchto zlúčenín neovplyvňuje ich obsah v moči. Použitím metódy sekvenčného zastavenia perfúzie boli získané výsledky naznačujúce, že PGE 2 a PGF 2α vstupovali do moču zo stien Henleovej slučky, čo je v rozpore s neskoršími údajmi o absencii sekrécie PGE 2, prinajmenšom v klesajúce koleno Henleho slučky. U psov, ktorým bol injekčne podaný bradykinín alebo angiotenzín, došlo k súčasnému zvýšeniu sekrécie prostaglandínov do venóznej krvi zväzkov a vylučovaniu týchto zlúčenín do moču. Paralelné stanovenia PGE2 a PGF2a boli tiež uskutočnené v krvnej plazme a moči obličkovej žily po inhibícii syntézy prostaglandínov v obličkách indometacínom a meklofenamátom u neanestizovaných psov. Medzi indexmi stupňa inhibície vypočítaným z hladín PGE2 a PGF2a vo venóznej krvnej plazme a moči bola odhalená úzka korelácia. Ciabattoni, Patrono a kol. dôkladne vyhodnotil presnosť stanovení prostaglandínov v moči na bazálnych úrovniach aj za stimulačných podmienok. Autori dospeli k záveru, že hladiny prostaglandínu v moči presne „odrážajú ich syntézu v baleniach, ak sa na analýzu moču použijú primerané metódy. Dôležitými premennými, ktoré by sa mali z testu zohľadniť alebo vylúčiť, sú kontaminácia moču u mužov spermou, teplota, trvanie zberu moču a fáza menštruačného cyklu u žien. Presné stanovenie prostaglandínov v moči vyžaduje extrakciu, chromatografickú separáciu a spoľahlivé testovacie metódy pomocou plynovej chromatografie a hmotnostnej spektroskopie alebo rádioimunotestu po separácii tenkovrstvovou alebo vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou. Ak je požitie PGE 2 a PGF 2α v moči jednomyseľne považované len za výsledok ich syntézy v obličkách, potom sú o pôvode močového 6-keto-PGF 1α vyjadrené protichodné názory. Patrono a kol. veria, že 6-keto-PGF 1α sa najčastejšie dostáva do moču v dôsledku renálnej syntézy prostaglandínov, zatiaľ čo Rosenkrantz a kol. pripisoval systémovej (extrarenálnej) syntéze PG 2 veľký podiel moču 6-keto-PGF 1α. Pretože je potrebná systémová infúzia prostacyklínu na zvýšenie vylučovania β-keto-PGE la v moči, je pravdepodobné, že (prítomnosť 6-keto-PGF la v moči za bazálnych podmienok a za podmienok zvýšenej renálnej produkcie PGI 2 je spôsobená na ich syntézu v obličkách.

Lipoxygenázová dráha

V posledných niekoľkých rokoch narastá záujem o produkty lipoxygenázovej dráhy, najmä o oxyformy kyseliny arachidónovej, pretože množstvo štúdií ukázalo existenciu tejto dráhy v obličkách. Winokur a Morrison uviedli syntézu kyseliny 12-hydroxyeikosatetraenovej (OETE) a 15-OETE v mozgovom tkanive králičej obličky, ale v kôre nebola taká syntéza detegovaná. Jim a kol. V experimentoch na izolovaných obličkových glomerulách potkanov boli získané údaje, ktoré umožnili vyvodiť záver o aktívnom fungovaní lipoxygenázovej dráhy v tomto tkanive, ktoré syntetizovalo hlavne 12-OETE a malé množstvo 8- a (alebo) 9 -OETE. Okrem toho autori objavili syntézu 12-OETE kultiváciou epiteliálnych buniek potkaních obličkových glomerulov a vylúčili tak možnosť vplyvu leukocytových a krvných doštičkových nečistôt ako zdroja aktivity glomerulárnej lipoxygenázy. Kortikálne tubuly v porovnaní s glomerulmi syntetizovali relatívne malé množstvá 12-OETE. Fyziologický alebo patofyziologický význam tejto cesty zostáva neznámy, je však potrebné mať na pamäti, že OETE sú silné chemotaktické a chemokinetické zlúčeniny, a preto môžu hrať úlohu v zápalových léziách glomerulov.

Záver

Ak zhrnieme vyššie uvedené, treba zdôrazniť, že obličky sú schopné syntetizovať všetky prostanoidy a niektoré mastné hydroxykyseliny. Kľúčovým predmetom regulácie je fosfolipáza a väčšina stimulantov syntézy prostaglandínov aktivuje tento enzým, najmä fosfolipázu A2, čo vedie k uvoľňovaniu kyseliny arachidónovej z fosfolipidov, hlavne z fosfatidylcholínu. Enzým cyklooxygenáza lokalizovaný v endoplazmatickom retikule ho po uvoľnení kyseliny arachidónovej premení na endoperoxidy, ktoré sa potom enzymaticky a neenzymaticky premenia na aktívne prostaglandíny a tromboxán. Cyklooxygenázu a teda syntézu prostaglandínov v obličkách je možné inhibovať na 75 až 90% nesteroidnými protizápalovými liekmi podávanými in vivo. K rozpadu prostaglandínov dochádza predovšetkým pôsobením 15-hydroxyprostaglandín dehydrogenázy, ktorá tvorí biologicky neaktívne 15-ketoprostaglandíny. Syntéza prostaglandínov v obličkách prebieha v špecifických častiach nefrónu. Prostaglandíny syntetizované v kortikálnej vrstve obličiek (o glomeruloch a arteriolách) nepochybne (podieľajú sa na regulácii prietoku krvi obličkami, rýchlosti glomerulárnej filtrácie a sekrécii renínu. Prostaglandíny syntetizované medullou pravdepodobne modulujú prietok krvi v priamych cievach táto vrstva, reabsorpcia sodíka a chlór a reakcia zberných potrubí na vazopresín Obsah prostaglandínov v moči a v žilnej krvi obličiek sa mení súbežne so zmenami v renálnej syntéze prostaglandínov počas stimulácie aj inhibície tohto procesu.

PROSTAGLANDINS, RENÁLNE EXKRETÁCIE SODIA A DIURETIKY

Vplyv intrarenálnej infúzie prostaglandínov alebo kyseliny arachidónovej na vylučovanie sodíka

Záujem o možnú úlohu prostaglandínov ako regulátorov homeostázy sodíka vznikol potom (po objavení publikácií Johnstona a kol., Lee a kol., Ktorí objavili natriurický účinok týchto zlúčenín u psov i ľudí.

Problému účinku prostaglandínov na vylučovanie sodíka sa venovalo niekoľko nedávnych prehľadov. Existuje jednomyseľný názor, že prostaglandíny skupiny E (PGE 1 alebo PGE 2) majú natriurický účinok, zatiaľ čo pod vplyvom prostacyklínu (PGI 2) a natriurézy PGF 2α sa nezvyšuje alebo sa mierne zvyšuje. Výsledky štúdií vylučovania sodíka po systémovej infúzii prostaglandínov vyžadujú veľmi starostlivú interpretáciu, pretože všeobecný pokles krvného tlaku pôsobením týchto „zlúčenín“ je sprevádzaný poklesom filtrovanej frakcie sodíka a vedie k hlbokým zmenám v jeho vylučovaní ( prostredníctvom mechanizmov, ktoré sú úplne nezávislé od akéhokoľvek intrarenálneho účinku prostaglandínov Údaje získané z experimentov s infúziou prostaglandínov alebo kyseliny arachidonovej priamo do renálnej artérie sa dajú interpretovať jednoduchšie, pretože systémové kardiovaskulárne účinky, ktoré sa vyskytnú po intravenóznej infúzii, nie je potrebné starostlivo zvažovať Existujú jasné dôkazy o natriurických účinkoch PGE 1 a PGE 2 pri infúzii do renálnej artérie. Tieto rané pozorovania boli opakovane potvrdené a rozšírené na PHA 1 alebo PHA 2. O tom, či je natriurická látka závislá, existuje značná nezhoda. efekt oblohy PGE 2 iba z expanzie obličkových ciev alebo tiež z priamej inhibície tubulárnej reabsorpcie sodíka a chloridu. Niektorí vedci nedokázali rozlíšiť medzi natriurickými a vazodilatačnými účinkami PGE 1 a PGE 2. Na pozadí maximálnej expanzie obličkových ciev spôsobenej podaním acetylcholínu však následná infúzia PGE 2 zvyšuje natriurézu, čo naznačuje priamy účinok tejto zlúčeniny na transport sodíka. Infúzia kyseliny arachidónovej do renálnej artérie dramaticky zvyšuje vylučovanie sodíka a podľa údajov Tannenbauma a kol. Je sprevádzaná veľmi slabým zvýšením prietoku krvi obličkami. Naproti tomu Wau a kol., Ukázali, že keď je zvýšenie prietoku krvi obličkami zablokované zúžením prekrývajúcej aorty, kyselina arachidónová nezvyšuje vylučovanie sodíka u psov. Výsledky štúdií vykonaných pomocou techník mikropunkcie a mikroperfúzie sú spravidla v súlade so záverom o možnosti priameho inhibičného účinku prostaglandínov na transepiteliálny transport sodíka a chloridu v rôznych segmentoch nefronu (pozri nižšie) . PGE 2 po intravenóznom podaní zvyšuje vylučovanie sodíka u potkanov. Lee a kol. získali porovnateľné údaje u ľudí, ktoré ukazujú, že intravenózne podanie (dobrovoľníkom) PGE 1 alebo PGA 2 zvyšuje vylučovanie sodíka.

Je zaujímavé, že PHI 2, napriek svojim vazodilatačným vlastnostiam (alebo ešte výraznejším ako PGE 2 a PHA 2), má pri systémovom podávaní veľmi nevýznamný natriurický účinok. Iní vyšetrovatelia však pozorovali zvýšenie natriurézy po intrarenálnej infúzii PGI 2 u psov. V experimentoch na psoch a potkanoch, ako aj na ľuďoch, PGF 2α nestimuloval natriurézu.

Experimenty s mikropunktúrou a mikroperfúziou umožnili presnejšie vyhodnotiť vplyv prostaglandínov na transport transepiteliálneho elektrolytu v jednotlivých segmentoch nefrónu. Fine et al., Použitím mikroperfúzie segmentov hrubej časti vzostupného kolena z tubulov medulárnej vrstvy králičích obličiek a zberných tubulov tej istej vrstvy, nebol zistený účinok PGE 2, PGA 2, PGF 2α alebo indometacín na toku sodíka. Stokes a Kokko, ako aj Jino a Imai, dosiahli rôzne výsledky.

Stokes a Kokko zaznamenali pokles potenciálneho rozdielu a toku sodíka, keď bol PGE 2 vystavený zberným tubulom kortikálnej a medulárnej vrstvy králičej obličky; tieto posuny prebiehali na vonkajšom (peritubulárnom), ale nie na vnútornom (luminálnom) povrchu tubulov. Iino a Imai tiež ukázali, že PGE2 a PGF2a znižujú potenciálny rozdiel a transport sodíka v zberných tubuloch kôry králičej obličky a tento pokles bol väčší po podaní deoxykortikosterón acetátu (DOCA) zvieratám. Stokes rozšíril tieto pozorovania na hrubý vzostupný tubul králičej obličky a ukázal, že PGE 2 inhibuje reabsorpciu chloridu v hrubej vzostupnej časti Henleho slučky iba z medulárnej (ale nie kortikálnej) vrstvy. Tento účinok sa prejavil na peritubulárnom aj luminálnom povrchu, čo sa líši od vyššie uvedených výsledkov získaných na zberných tubuloch. Králičie sérum ako premývacia kvapalina prekvapivo bráni inhibičnému účinku PGE 2, ktorý vyžaduje vylúčenie tohto séra z média. Ak podľa autorov majú prostaglandíny priamy inhibičný účinok na transport chloridu sodného, ​​potom negatívne výsledky získané Dunnom a Howeom týkajúce sa účinku prostaglandínov na transport NaCl a K v zmesi kortikálnych tubulov alebo kortikálnych plátkov je možné vysvetliť pomocou selektivita miest prejavu tejto akcie .... Experimenty s mikropunkciou potvrdili údaje z experimentov s mikroperfúziou, ktoré ukazujú, že prípadný inhibičný účinok prostaglandínov sa prejavuje hlavne v oblasti distálnej časti nefrónu, a nie v proximálnom tubule. V experimentoch s mikropunktúrou boli získané údaje naznačujúce inhibíciu reabsorpcie chloridu prostaglandínmi v hrubom vzostupnom kolene a v zbernom potrubí. Po prvej správe od Ganguliho, že indometacín a meklofenamát zdvojnásobili obsah sodíka a chloridu (ale nie močoviny) v tkanive obličkových papíl, došlo k zvýšeniu koncentrácie tekutiny v tejto oblasti za podmienok inhibície renálneho prostaglandínu syntéza. Táto akumulácia rozpustených látok a osmolov môže hrať úlohu v účinku indometacínu na reabsorpciu vody (pozri nižšie).

Vplyv príjmu sodíka na syntézu a vylučovanie renálnych prostaglandínov

Ďalším prístupom k objasneniu úlohy renálnych prostaglandínov pri regulácii rovnováhy sodíka bolo stanoviť sekréciu týchto zlúčenín pri akútnych alebo chronických zmenách v príjme sodíka. Názory vedcov na túto problematiku sú diametrálne odlišné. Niektorí autori sa domnievajú, že zaťaženie sodíkom a nedostatok sodíka potláča a stimuluje syntézu renálnych prostaglandínov, pravdepodobne v dôsledku zmien v produkcii angiotenzínu, aldosterónu a kinínov. Iní zastávajú názor, že natriuréza sprevádzajúca záťaž sodíka je spôsobená zvýšenou syntézou obličkových prostaglandínov, najmä PGE 2. Pozrime sa stručne na vecné zdôvodnenie oboch pohľadov.

Údaje podporujúce prvý uhol pohľadu, podľa ktorého podávanie alebo obmedzenie sodíka inhibuje alebo zvyšuje vylučovanie obličkových prostaglandínov, boli získané iba u králikov (s výnimkou jednej publikácie). Scherer a kol. boli prví, ktorí ukázali, že zvyšujúci sa príjem sodíka znižuje obsah tkaniva a renálne vylučovanie PGE 2 u králikov. Oliw a kol. A Davila a kol. v experimentoch na králikoch získali podobné výsledky, ktoré ukazujú, že vysoký príjem sodíka znižuje a nízky - zvyšuje vylučovanie PGE2 a PGF2a v moči. Stahl a kol. dokázali preukázať zvýšenie vylučovania PGE 2 u králikov kŕmených diétou s nízkym obsahom sodíka, ako aj zvýšenie produkcie tkaniva PGE 2 obličkami, pričom najväčší nárast bol zaznamenaný vo vonkajších častiach drene. Zníženie množstva sodíka v tele zdravého človeka v dôsledku 5-dňovej diéty s nízkym obsahom sodíka viedlo k očakávanému zvýšeniu aktivity renínu v plazme a zvýšeniu vylučovania PGE 2 a PGR 2a. Akútna infúzia fyziologického roztoku rýchlo znížila hladiny PGE 2 a PGF 2α v moči počas 1 až 4 hodín. Iní vyšetrovatelia však nepozorovali zmeny vo vylučovaní PGE 2 alebo PGF 2α u jedincov na diéte s obmedzeným príjmom sodíka.

Údaje o zvýšení syntézy a vylučovania PGE 2 pri sodíkovej záťaži boli získané hlavne v štúdii ľudských obličiek. Zvýšenie objemu plazmy po čiastočnom ponorení do vody zvýšilo vylučovanie PGE2 močom pred aj po podaní indometacínu. Kaue a kol. uviedli trojnásobné zvýšenie hladín PGE 2 v moči po intravenóznom fyziologickom roztoku u dobrovoľníkov, ktorí dostali diétu 40 alebo 200 mmol sodíka. Na pozadí zvýšenia objemu plazmy u zdravých jedincov bolo tiež pozorované zvýšenie obsahu 6-keto-PGF 1α, metabolitu PGI 2, v moči. Akútne intravenózne podanie fyziologického roztoku hypertenzným pacientom viedlo k takmer dvojnásobnému zvýšeniu vylučovania PGE2. Orálna dávka sodíka u potkanov počas niekoľkých týždňov tiež zvýšila obsah PGE 2 v moči. Napriek tomu, že tieto protichodné údaje je ťažké zladiť, „nie je možné venovať pozornosť (rozdielu medzi výsledkami u experimentálnych zvierat (králiky), v ktorých obsah sodíka znižuje vylučovanie prostaglandínov, a u ľudí, u ktorých za rovnakých podmienok , ich vylučovanie sa zvyšuje.

Účinok inhibítorov cyklooxygenázy na vylučovanie sodíka

Pretože vyššie uvedené údaje o vplyve príjmu sodíka na vylučovanie prostaglandínov neumožňujú dosiahnuť konsenzus, mnoho autorov zvolilo iný prístup, pričom sa obrátili na inhibíciu syntézy prostaglandínov, aby objasnili jeho účinok na vylučovanie sodíka. Hlavnou prekážkou jasnej interpretácie výsledkov radu takýchto štúdií je, že inhibítory cyklooxygenázy môžu znížiť vylučovanie sodíka znížením prietoku krvi obličkami, rýchlosti glomerulárnej filtrácie a filtrovateľnej sodnej frakcie, a to nielen blokovaním priameho účinku prostaglandínov na sodík. a transport chloridu. v nefróne. Publikované údaje o schopnosti inhibítorov syntézy prostaglandínov znižovať vylučovanie sodíka, aspoň za určitých podmienok, sú menej rozporuplné. V roku 1967, ešte predtým, ako Vane a spol. opísali inhibičný účinok kyseliny acetylsalicylovej na cyklooxygenázu mastných kyselín, Ramsay a Elliott uviedli, že intravenózne podanie tejto kyseliny znížilo rýchlosť vylučovania sodíka a chloridu o 50% u anestetizovaných psov. Berg a Bergan tieto zistenia potvrdili, ale tiež zistili, že kyselina acetylsalicylová znižuje „obličkový prietok krvi“ bez zníženia rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Iní autori tiež zaznamenali pokles vylučovania sodíka pod vplyvom inhibítorov cyklooxygenázy v izolovanej perfundovanej obličke psa a v nesterilizovaných psoch pod zaťažením sodíkom. U intaktných alebo čiastočne nefrektomizovaných zvierat však inhibícia syntézy prostaglandínov pred nanesením sodíka nemala znateľný účinok. Ďalší autori popisovali slabý účinok inhibície aktivity cyklooxygenázy na vylučovanie sodíka u intaktných psov. Údaje o potenciálnom zisku ­ natriuréza u psov pôsobením inhibítorov cyklooxygenázy nebola potvrdená. Gagnon a Felipe nezistili žiadne zmeny vo vylučovaní sodíka u zvierat v narkóze ani v narkóze vo vodných podmienkach. ­ hlučné zaťaženie pod vplyvom meklofenamátu; súčasne u dehydrovaných psov za podmienok zaťaženia soľou, vylučovania ­ Koncentrácia sodíka pôsobením tohto lieku klesla.

Výsledky experimentov na potkanoch naznačujú, že látky, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov, môžu mať antisodiumurický účinok. Prvé údaje získané Susie a Sparks, podľa ktorých kyselina acetylsalicylová znižuje vylučovanie sodíka a zvyšuje objem extracelulárnej tekutiny, boli opakovane potvrdené. Feldman a kol. dosiahlo zníženie vylučovania sodíka močom u potkanov adrenalektomizovaných použitím nesteroidných protizápalových liekov; hoci tieto látky mali interagovať s mineralokortikoidovými receptormi, vedci dospeli k záveru, že retencia sodíka lepšie koreluje s inhibíciou cyklooxygenázy a zníženou syntézou prostaglandínov. Kadokawa starostlivo vyhodnotil účinky piatich NSAID a dokázal identifikovať na dávke závislé zníženie objemu moču a vylučovania sodíka pomocou indometacínu, fenylbutazónu (butadiónu), tolmetínu a kyseliny acetylsalicylovej (ale nie amidopyrínu). Je potrebné zdôrazniť, že takéto posuny je možné kompenzovať homeostatickými mechanizmami, vďaka ktorým sa homeostáza sodíka a natriurické reakcie normalizujú po 10 dňoch, a to napriek pokračujúcemu podávaniu uvedených finančných prostriedkov. Pokles vylučovania sodíka u potkanov je možné pozorovať bez toho, aby došlo k akýmkoľvek zmenám hemodynamiky obličiek.

Účinok inhibítorov cyklooxygenázy na vylučovanie sodíka u ľudí závisí od podmienok štúdie. Zdraví jedinci môžu mať neočakávané zmeny vo vylučovaní sodíka alebo znížené vylučovanie sodíka aj vody. Zdá sa, že indometacín nemení reakcie na infúziu fyziologického roztoku alebo expanziu objemu plazmy, keď je ponorený do vody. Avšak u osôb s nízkym obsahom sodíka v tele alebo u pacientov s retenciou sodíka indometacín znižuje jeho vylučovanie. Arisz, Donker a kol. boli prví, ktorí ukázali, že inhibícia renálnej syntézy prostaglandínov u pacientov s nefrotickým syndrómom významne znižuje vylučovanie sodíka. Zavedenie inhibítorov syntézy prostaglandínov u pacientov s cirhózou pečene tiež vedie k zníženiu vylučovania sodíka, čo je pravdepodobne dôsledkom zníženia prietoku krvi obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Príjem indometacínu pacientmi s Barterovým syndrómom spôsobuje pozitívnu rovnováhu sodíka a znižuje jeho vylučovanie. Určitá nejednoznačnosť výsledkov týchto pozorovaní môže závisieť od nerovnakej inhibície syntézy prostaglandínov. Takže hoci Epstein a kol. dospeli k záveru, že indometacín neovplyvňuje natriurézu u zdravých jedincov po ponorení do vody, ak predtým neznížili obsah sodíka v tele, ale počas užívania indometacínu si subjekty zachovali významné vylučovanie prostaglandínov. Je potrebné mať na pamäti, že inhibítory cyklooxygenázy zriedka znižujú syntézu prostaglandínov o viac ako 70-90%, a preto tkanivo úplne nezbavia týchto zlúčenín, ale iba znížia ich množstvo, čo môže ovplyvniť transport sodíka a hemodynamiku obličiek.

Účinok diuretík na syntézu prostaglandínov v obličkách

Williamsonove štúdie, ktoré zistili, že indometacín blokuje vazodilatáciu obličiek (nie však zvýšenú natriurézu) spôsobenú intravenóznym podávaním furosemidu alebo kyseliny etakrynovej psom, upozornili na možnú úlohu renálnych prostaglandínov ako mediátorov účinku diuretík stimulujúceho natriurézu a prispeli k rozsiahlemu štúdiu tohto problému. Väčšina vedcov získala údaje o zvýšení vylučovania prostaglandínov do moču po parenterálnom podaní furosemidu, kyseliny etakrynovej, bumetanidu a chlorazanilu u psov aj u ľudí. Prvé údaje od Abe a kol., Ktoré ukazujú, že intravenózne podanie furosemidu stimuluje u ľudí vylučovanie prostaglandínov močom, boli opakovane potvrdené. Weber, Scherer a kol. dokázal, že intravenózne podanie furosemidu zvyšuje hladiny v moči nielen PGE2, ale aj PGF2α. Títo autori sa domnievajú, že k zvýšeniu syntézy a vylučovania obličkových prostaglandínov dochádza v dôsledku akútnej stimulácie fosfolipidovej deacylácie s následným zvýšením obsahu kyseliny arachidónovej v plazme. V tejto súvislosti je potrebné spomenúť skutočnosť, že podávanie furosemidu in vivo zvyšuje produkciu PG1 2 aorta potkana in vitro. Ciabattoni, Patrono a kol. potvrdili vyššie uvedené údaje o účinku furosemidu na hladinu PGE 2 a PGF 2α v moči u ľudí a tiež ukázali akútne zvýšenie vylučovania tromboxánu B2 a 6-keto-PGE 1α (stabilný produkt hydrolýzy PGI 2 ) po intravenóznom podaní furosemidu zdravým jedincom. Zvýšenie vylučovania prostaglandínov netrvá dlho a trvanie zvýšenia natriurézy a sekrécie renínu presahuje obdobie zvýšeného vylučovania prostaglandínov. Je možné, že zvýšené vylučovanie prostaglandínov je len dôsledkom zvýšeného prietoku moču a natriurézy, ako uvádzajú Brater a kol. zistili tesnú koreláciu medzi stupňom zvýšenia natriurézy pod vplyvom furosemidu a zvýšením obsahu PGE 2 v moči. Ak vo všetkých týchto štúdiách boli diuretiká podávané intravenózne, potom v jednej zo štúdií bolo preukázané, že užívanie hydrochlorotiazidu alebo furosemidu, ako aj intravenózne podanie spironolaktónu, zvyšuje vylučovanie PGE 2 v moči u ľudí.

Zmeny v reakcii obličiek na diuretiká pod vplyvom látok, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov

Napriek všeobecne akceptovanému názoru uvedenému vyššie, podľa ktorého mnohé diuretiká (aspoň prechodne) stimulujú syntézu a sekréciu prostaglandínov obličkami, panuje nezhoda v tom, či je možné zmeniť natriurézu pod vplyvom liekov, ktoré inhibujú syntézu prostaglandíny. Silné diuretiká, ako je furosemid, kyselina etakrynová a bumetanid, ak sa podávajú intravenózne, vypláchnu vazodilatáciu obličiek, ktorá má dočasný a príčinný vzťah so zvýšením syntézy prostagliidie v obličkách. Inhibícia tohto procesu indometacínom alebo podobnými látkami znižuje alebo úplne eliminuje vazodilatáciu obličiek spôsobenú kyselinou etakrynovou, furosemidom a bumetanidom. Aj keď takáto vazodilatácia môže zvýšiť diuretikami stimulovanú natriurézu, najmä v prítomnosti retencie sodíka v tele, väčšina dôkazov naznačuje, že hlavný natriurický účinok diuretík je spôsobený hlavne ich priamym účinkom na tubuly. Niektorí vedci dokázali oddeliť vazodilatáciu od natriurézy, čo ukazuje, že inhibítory cyklooxygenázy odstraňujú túto dilatáciu bez ovplyvnenia natriurézy. Williamson a kol., S jedinou dávkou furosemidu alebo kyseliny etakrynovej, neboli schopní znížiť natriurickú odpoveď psov indometacínom. Po starostlivej analýze kriviek závislosti odozvy na dávku Bailie a kol. taktiež nepreukázali, že inhibícia syntézy prostaglandínov znižuje natriurický účinok furosemidu. Ďalšia významná otázka sa týka schopnosti indometacínu meniť farmakokinetiku furosemidu. Data a kol. ukázali, že indometacín znižuje renálny a extrarenálny klírens furosemidu u psov, ale jeho natriurický účinok, posudzovaný podľa pomeru sodíka a furosemidu v moči, sa pod vplyvom indometacínu nemení. Experimenty, v ktorých nebolo možné odhaliť inhibičný účinok indometacínu a podobných látok na natriurézu stimulovanú diuretikami, majú tieto dôležité vlastnosti: 1) u experimentálnych zvierat alebo subjektov bol plazmatický objem normálny alebo zvýšený ako výsledok intravenózneho podania fyziologického roztoku; 2) hoci vylučovanie sodíka nekleslo, inhibícia syntézy prostagladínu bola vždy sprevádzaná znížením množstva vylučovania moču a vody, čo naznačuje zvýšenie reabsorpcie voľnej vody v zberných kanáloch; 3) inhibítory cyklooxygenázy, najmä na pozadí pôsobenia furosemidu, len zriedka úplne inhibujú vylučovanie prostaglandínov močom. V skutočnosti vylučovanie prostaglandínov po podaní furosemidu s indometacínom obvykle zostalo na kontrolnej úrovni, t.j. zaznamenané pred zavedením furosemidu. Okrem toho bola pri akejkoľvek dávke indometacínu inhibícia syntézy prostaglandínov v drene a obličkových papilách, kde dochádza k transportu NaCl závislého od prostaglandínu, menej výrazná ako v obličkovej kôre.

Existuje tiež veľa protichodných dôkazov, ktoré podporujú názor, že inhibícia syntézy prostaglandínov znižuje natriurický účinok bumetanidu, furosemidu alebo hydrochlorotiazidu u ľudí, psov a potkanov. Olsen a kol. ukázali, že indometacín znižuje u bumetanidom indukovanú natriurézu a renálnu vazodilatáciu. Okrem toho indometacín oslabil (o 20%) natriurický účinok perorálneho bumetanidu u hypertenzných pacientov. Po zverejnení prvých údajov v roku 1975 Patak a kol. mnoho vedcov popísalo antagonistický účinok inhibítorov cyklooxygenázy na natriurézu vyvolanú furosemidom. Zníženie natriurézy tiež oslabilo antihypertenzívny účinok furosemidu. Antagonizmus medzi indometacínom a furosemidom je výraznejší u pacientov s retenciou sodíka v tele, napríklad s nefrotickým syndrómom. V jednom z pozorovaní indometacín znížil natriurézu stimulovanú furosemidom o viac ako 75%, súčasne s 20-40% znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Účinok liekov, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov pri nefrotickom syndróme alebo cirhóze pečene, je nepochybne sprostredkovaný znížením prietoku krvi obličkami a filtrovanou sodíkovou frakciou, a nielen znížením priameho účinku prostaglandínov na transport sodíka v nefróne. Schopnosť nesteroidných protizápalových liekov indukovať edém je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobená ich účinkom na iné mechanizmy retencie sodíka, napríklad na zníženie srdcového výdaja. Kramer a kol. pri pozorovaní zdravých dobrovoľníkov dokázali preukázať inhibičný účinok indometacínu na natriurézu, stimulovaný nielen orálnym podávaním furosemidu a hydrochlorotiazidu, ale aj vnútrožilovým podaním spironolaktónu. Klesajúci účinok indometacínu na natriurézu vyvolanú furosemidom je možné kompenzovať zvýšením dávky diuretika. Kadakawa a kol. získali podobné údaje o neestetizovaných potkanoch, u ktorých rôzne nesteroidné protizápalové lieky (indometacín, fenylbutazón, tolmetín a kyselina acetylsalicylová) znižovali sklon krivky dávka-natriurická odpoveď po podaní hydrochlorotiazidu. Iní autori tiež ukázali, že kyselina acetylsalicylová znižuje stupeň renálnej vazodilatácie a zvýšenie natriurézy, ku ktorým dochádza pri vnútrožilovom podávaní furosemidu zvieratám.

Záver

Prostaglandíny, najmä PGE 2, majú natriurický účinok jednak v dôsledku expanzie obličkových ciev, jednak v dôsledku priameho inhibičného účinku na transepiteliálny transport chloridu a sodíka v nefróne. Intravenózne podávaný furosemid stimuluje renálne vylučovanie všetkých prostanoidov. Inhibícia syntézy prostaglandínov je sprevádzaná znížením vylučovania sodíka v podmienkach jeho nedostatku v tele, hlavne v dôsledku zníženia prietoku krvi obličkami, a pri niektorých stavoch charakterizovaných nadbytkom sodíka v tele, pravdepodobne v dôsledku eliminácia priameho účinku prostaglandínov na transport sodíka v tubuloch.

RENAL PROSTAGLANDINS, ANTIDIURETICKÝ HORMÓN A VODNÉ EXKRETÍCIE

Prostaglandíny, obzvlášť PGE2, sú silnými antagonistami hydroosmotického účinku vazopresínu v obličkách cicavcov aj v obojživelnom močovom mechúre. Naopak, inhibícia syntézy prostaglandínov indometacínom alebo inými inhibítormi zosilňuje účinky vazopresínu, čím sa zvyšuje prietok tekutiny. Mechanizmus týchto javov, aj keď je predmetom mnohých diskusií, publikácií a štúdií, zostáva zatiaľ neznámy. Rôzne teórie vidia mechanizmus inhibičných účinkov prostaglandínov renálnej drene na účinok vazopresínu v tom, že tieto látky znižujú aktivitu adenylátcyklázy stimulovanej vazopresínom, alebo v skutočnosti, že znižujú fyzickú hybnú silu, ktorá spôsobuje reabsorpciu voda, a to osmolalita intersticiálnej tekutiny drene obličiek. Existuje veľa údajov o stimulácii syntézy prostaglandínov v obličkách vazopresínom, v dôsledku čoho sa zvyšuje tvorba tkanivových regulátorov ovplyvňujúcich princíp negatívnej spätnej väzby. Aj keď táto časť sumarizuje všetky údaje z literatúry, hlavné zameranie je na nedávne publikácie, pretože podobný prehľad venovaný tomuto problému bol už publikovaný v roku 1981.

Vplyv prostaglandínov na fyziologické účinky vazopresínu

V roku 1965 Orloff a kol. prvýkrát zistil, že PGE 1 znižuje prietok vody stimulovaný vazopresínom cez stenu močového mechúra ropuchy. Tento účinok sa ukázal byť dvojfázový, závislý od koncentrácie prostaglandínov a je vlastný nielen PGE 1 alebo PGE 2, ale aj PGF 2α, aj keď vo vyššej koncentrácii. Inkubácia ropucha močového mechúra s kyselinou arachidónovou tiež inhibovala tok vody stimulovaný vazopresínom. Naproti tomu TxA 2 a zlúčeniny podobné tromboxánu zvyšovali prietok vody močovým mechúrom ropuchy. Boli vyjadrené určité pochybnosti, či všetky účinky prostanoidov na vazopresín sú spôsobené vplyvom iba stabilných prostaglandínov typu PGE 2. V tejto súvislosti je potrebné povedať, že analógy endoperoxidov tiež inhibujú účinok vazopresínu na tok vody cez močový mechúr obojživelníkov. Inhibícia syntézy prostaglandínov cyklooxygenázovými alebo fosfolipázovými inhibítormi zosilňuje reakciu močového mechúra ropuchy na vazopresín. Grantham a Orloff tiež zistili antagonizmus medzi exogénnym PGE 1 a vazopresínom v izolovaných a perfundovaných kanálikoch na zber králikov. Experimenty na perfundovaných zberných tubuloch krysích obličkových papíl odhalili dvojitý účinok PGE 2, ktorý pri koncentrácii 1 μM zvýšil ich difúznu permeabilitu pre vodu, ale zároveň znížil zvýšenie tejto permeability pôsobením vazopresínu. Pretože indometacín zosilňuje účinok vazopresínu na difúznu permeabilitu pre vodu, je potrebné vziať do úvahy možnú úlohu iných produktov cyklooxygenázovej reakcie (PHN2a) pri inhibícii účinku vazopresínu. In vivo experimenty s infúziou prostaglandínov alebo kyseliny arachidonovej do renálnej artérie viedli k jednoznačnému záveru, že prostaglandíny zvyšujú prietok moču a vylučovanie vody, čo narúša hydroosmotický účinok vazopresínu. Malo by sa však pamätať na to, že podávanie vazodilatačných prostaglandínov, ako je PGE 2, spôsobuje mnoho účinkov, ktoré sú spôsobené nielen priamou inhibíciou účinku vazopresínu na úrovni zberných tubulov, ale aj zvýšením prietoku krvi v drene, ako aj znížením reabsorpcie NaCl. Pozoruhodná je skutočnosť, že PGF 2α, ktorý neovplyvňuje prietok krvi obličkami, pôsobí proti účinkom vazopresínu, pravdepodobne znížením reabsorpcie močoviny a podľa toho aj jej obsahu v tkanive obličkových papíl, tj. Osmolalitou tohto tkaniva. .

Inhibícia syntézy prostaglandínov in vivo by mala zvýšiť zvýšenie osmolality moču pozorované po podaní vazopresínu. Rôzne inhibítory cyklooxygenázy mastných kyselín, ako je kyselina acetylsalicylová, indometacín a meklofenamát, zvyšujú osmolalitu moču u psov, potkanov a ľudí. Aj keď niektorí vedci poznamenali, že potenciačný účinok indometacínu na zvýšenie osmolality moču spôsobený vazopresínom je obzvlášť výrazný v podmienkach pôvodne nízkej osmolality, existujú aj presvedčivé opačné údaje. Zvýšenie osmolality moču je skutočne možné pozorovať po podaní indometacínu v prípade, keď je tento indikátor 100-300 mOsm, ako aj v prípade, že kolíše medzi 800-1 000 mOsm, a dokonca aj u dehydrovaných potkanov, keď je počiatočná osmolalita moču dosahuje 2 300 mOsm a zvyšuje sa pôsobením indometacínu až na 2 600 mOsm. Pretože indometacín zvyšuje tento indikátor na akejkoľvek úrovni - od stavu diurézy po antidiurézu, určitá časť jeho účinku sa so všetkou pravdepodobnosťou vykonáva nezávisle od účinku vazopresínu (pozri nižšie).

Možné mechanizmy antagonizmu prostaglandínov vo vzťahu k fyziologickým reakciám na vazopresín

Interakcie vazopresínu, prostaglandínov a adenylátcyklázy

Pretože vazopresín uplatňuje svoj účinok na zberné kanály stimuláciou adenylátcyklázy a zvýšením intracelulárneho cAMP, mnoho štúdií sa venovalo hodnoteniu účinku prostaglandínov na vazopresínom stimulovanú adenylátcyklázu. Orloff a kol. na ropuchách močového mechúra prvýkrát ukázal, že antagonizmus medzi PGE a vazopresínom sa prejavuje na úrovni adenylátcyklázy, pretože pridanie exogénneho cAMP odstraňuje účinok PGE. Následne boli tieto údaje potvrdené. Rozhodujúcu úlohu zrejme zohráva koncentrácia pridaných prostaglandínov, pretože niektorí autori pozorovali ich dvojfázový účinok, keď nízke koncentrácie znížili a vysoké stimulovali pohyb vody a v dôsledku toho aktivitu adenylátcyklázy. Ďalší výskum bohužiaľ nepriniesol jednoznačné výsledky. Aj keď niektorí autori zistili, že pridanie PGE 1 alebo PGE 2 znižuje aktivitu vazopresín-senzitívnej adenylátcyklázy v rôznych prípravkoch obličkovej drene alebo zberných kanálikoch, iným sa nepodarilo detegovať antagonizmus medzi prostaglandínmi a vazopresínom vo vzťahu k aktivite tohto enzýmu . Zaujímavé údaje získali Morel et al. Pri svojich experimentoch indometacín zvýšil aktiváciu adenylátcyklázy spôsobenú vazopresínom v izolovaných zberných tubuloch drene potkanov, ale pridanie PGE 1 neznížilo stupeň aktivácie tohto enzýmu vazopresínom. Jackson a kol. predložili podobné údaje a zistili, že ibuprofén a naproxén zosilňujú aktivačný účinok vazopresínu na adenylátcyklázu zberného kanálika potkanej drene, kyselina arachidonová tento účinok vazopresínu znižuje, ale PGE 2 naň nemá žiadny vplyv. Následná publikácia tých istých autorov tento záver trochu otriasla, pretože ukázali, že exogénny PGE2 vo vysokých koncentráciách (10 µM) napriek tomu znižuje akumuláciu cAMP stimulovaného vazopresínom v papilárnych zberných kanáloch obličky potkana inkubovaných v hyperosmolárnych roztokoch. Torikai a Kurokawa neboli schopné detegovať žiadny účinok pridaného PGE2 na vazopresínom stimulovanú adenylátcyklázu v izolovaných zberných tubuloch kortikálnej a medulárnej vrstvy a navyše dokonca zistili enzýmovú stimuláciu v týchto prípravkoch pomocou PGE2. Tieto publikácie tiež nastolili otázku, či by iné produkty cyklooxygenázovej reakcie (okrem PGE 2) mohli byť zodpovedné za moduláciu účinku antidiuretického hormónu. Herman a kol. zistil antagonizmus medzi PHN2 a vazopresínom vo vzťahu k aktivácii adenylátcyklázy v obličkách potkana. Nie je vylúčená možnosť interakcie prostaglandínov (a vazopresínu v distálnejších štádiách, ako je aktivácia adenylátcyklázy, pretože v mechúre ropuchy, predbežne ošetrenej naproxénom alebo meklofenamátom, PGE2 inhiboval hydroosmotickú reakciu na cAMP a jeho analógy.

Kolektívne štúdie kultivácie buniek tubulov

Nedávny pokrok v technológiách a technológiách umožnil skúmať interakciu prostaglandínov a vazopresínu na klonoch buniek pochádzajúcich z epitelu zberných potrubí. Študovali sme bunkové kultúry potkanieho a králičieho papilárneho zberného kanálika (CSC), ako aj bunky zberného kanálika ošípaných (LLC-PK 1). Grenier a kol. vyvinula techniku ​​izolácie, čistenia a kultivácie králičích SCC buniek, ktorá sa ukázala ako vhodná pre SCC bunky potkanov. Autori dokázali, že vazopresín zvyšuje hladinu cAMP v bunkách CCK, ale nezvyšuje v nich obsah PGE2. Okrem toho bolo možné preukázať, že inhibícia syntézy prostaglandínov kyselinou acetylsalicylovou sa nezvyšuje a pridanie PGE2 neznižuje stimuláciu akumulácie cAMP vazopresínom. Goldrlng a kol. v experimentoch na bunkách LLC-PK 1 nebol pozorovaný žiadny antagonizmus medzi PGE2 a vazopresínom vo vzťahu k akumulácii cAMP.

Účinok prostaglandínov na prietok krvi v obličkovej dreni

Pretože medulárny prietok krvi je dôležitý pre reguláciu osmolality intersticiálnej tekutiny v papilách a dreni, je potrebné analyzovať možnú úlohu posunov týchto parametrov v mechanizmoch vplyvu prostaglandínov na koncentračnú schopnosť obličiek. . Existuje spoľahlivý dôkaz, že inhibícia syntézy prostaglandínov je sprevádzaná znížením medulárneho prietoku krvi, aj keď by sa mali vziať do úvahy metodologické ťažkosti pri určovaní tohto indikátora. Niektorí vedci používajúci 125 I-albumín zistili zníženie medulárneho prietoku krvi pod vplyvom indometacínu. Lemley a kol. neskôr priamo vykazoval zníženie rýchlosti pohybu erytrocytov v rovných cievach, u potkanov pod vplyvom indometacínu alebo meklofenamátu.

Obsah rozpustených látok a osmolalita intersticiálnej tekutiny v drene počas infúzie prostaglandínov alebo kyseliny arachidonovej klesá a keď je syntéza prostaglandínov inhibovaná, zvyšuje sa. Infúzia PGE 1 alebo PGF 2α znižuje kortiko-medulárny osmotický gradient a hladiny soli a močoviny v dreni. V experimentoch na: zberných tubuloch potkanov, študovaných mikropunktúrnou metódou, po mikroinfúzii PGE 2 alebo PGF 2α do lúmenu tubulu bolo zistené zníženie reabsorpcie močoviny, zatiaľ čo pod vplyvom meklofenamátu bola reabsorpcia močoviny zvýšený. Podobné údaje boli získané v experimentoch na močovom mechúre ropuchy, počas ktorých bol odhalený inhibičný účinok PGE2 a PGF2a na tok močoviny. Na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov sa zvyšuje obsah sodíka, chloridu a močoviny v obličkových papilách, o čom sa predpokladá, že je dôsledkom zvýšenia reabsorpcie sodíka a chloridu v hrubej časti vzostupného kolena Henleovej slučky v drene alebo v dôsledku zvýšenej reabsorpcie močoviny a soli zo zberných kanálikov mozgovej vrstvy. Je možné, že oba mechanizmy fungujú v reálnych podmienkach. Význam takýchto posunov pre vytvorenie fyzikálnej hybnej sily pre reabsorpciu vody v neprítomnosti vazopresínu preukázal rad štúdií, ktoré zistili zvýšenie osmolality moču pod vplyvom indometacínu u homozygotných potkanov Bratleborough s diabetes insipidus. Keď bol indometacín podávaný kontrolným potkanom Sprague-Dawley a potkanom s diabetes insipidus, zistilo sa zníženie ich schopnosti vyrovnať sa s vodou.

Účinok vazopresínu a jeho analógov na syntézu prostaglandínov v bodoch

In vivo štúdie účinku vazopresínu a jeho analógov na renálnu syntézu prostaglandínov (hodnotené podľa ich vylučovania) jednoznačne naznačujú zvýšenie vylučovania PGE2 a PGF2α močom po podaní vazopresínu potkanom Brattleborough s diabetes insipidus a vrodeným vazopresínom. nedostatok. To je možné dokázať zavedením arginín-vazopreseínu a jeho analógu, ktorý nemá presorickú aktivitu,-1-deamino-8-0-arginín-vazopreseínu (DDAVP). So zvýšením dávky injikovaného DDAVP, obsahu PGE 2 a PGF 2α v dennom moči

Štúdie in vitro úplne neriešia rozpory, ktoré vznikajú v štúdiách in vivo, pokiaľ ide o účinok antidiuretického hormónu na syntézu prostaglandínov. Keď bol arginín-vazopresín vystavený močovému mechúru ropuchy, niektorí autori pozorovali zvýšenie syntézy prostaglandínov alebo tromboxánu, zatiaľ čo iní nenašli za týchto podmienok zvýšenie produkcie PGE2. Ak vezmeme do úvahy močový mechúr ropuchy ako analóg zberných tubulov drene, potom tieto štúdie by mali naznačiť, že produkcia prostaglandínov v zberných tubuloch sa pôsobením vazopresínu nezvyšuje. V nedávnych experimentoch na bunkových kultúrach zberných potrubí z papily, obličky potkana, tiež nebolo možné detegovať stimuláciu syntézy prostaglandínov vazopresínom. Okrem toho sa syntéza PGE2 v potkaních SCC bunkách po expozícii vazopresínu dokonca znížila, pravdepodobne v dôsledku hormonálne indukovaného zvýšenia obsahu cAMP. Tieto výsledky boli prisúdené inhibičnému účinku cAMP na fosfolipázu uvoľňujúcu kyselinu arachidónovú. Podobný jav bol demonštrovaný v obličkových bunkách psov. Syntéza prostaglandínov v častiach obličkových papíl potkanov s neliečeným diabetes insipidus sa však ukázala byť nižšia ako v rovnakých prípravkoch kontrolných potkanov, čo bolo s najväčšou pravdepodobnosťou dôsledkom zníženia aktivity cyklooxygenázy, pretože exogénne arachidonické kyselina nekompenzovala toto poškodenie. Tieto výsledky sú v súlade s najnovšími údajmi od Becka a kol. že DDAVP podávaný 5 dní potkanom s diabetes insipidus pomocou intraabdominálnej osmotickej mini-pumpy stimuluje syntézu obličiek a vylučovanie PGE2, čím sa zvyšuje aktivita mikrozomálnej cyklooxygenázy v obličkovej drene. Craven a kol. V sérii starostlivých experimentov na častiach vnútornej časti drene obličky potkanov sa získali nasledujúce výsledky: vazopresín stimuluje syntézu PGE 2, čím zvyšuje aktivitu acylhydrolázy, čo vedie k uvoľňovaniu kyseliny arachidónovej vápnikom- závislý mechanizmus, ktorý je blokovaný zvyšujúcimi sa koncentráciami močoviny a inhibítormi interakcie vápnika s kalmodulínom. Podľa Berla je diuretický účinok PGE 2 spôsobený možným antagonizmom prostaglandínov vo vzťahu k toku vápnika do buniek zberných tubulov, pretože blokátory kalciových kanálov zabraňujú zosilňovaciemu účinku inhibítorov cyklooxygenázy na hydroosmotický účinok vazopresínu. progresívne rastie. Walker a kol. získali podobné výsledky pre PGF 2a, ale zvýšenie vylučovania PGE2 je menšie ako pri PGF2a. Je potrebné poznamenať, že u neliečených potkanov s diabetes insipidus bez vazopresínu je základné renálne vylučovanie prostaglandínov znížené o 80%. Holt a Lechene predložili nepriamy dôkaz stimulácie syntézy prostaglandínov po podaní vazopresínu; V ich experimentoch na izolovaných a perfundovaných zberných tubuloch kortikálnej vrstvy vazopresín znížil potenciálny rozdiel aj sodíkový prúd a tieto parametre sa obnovili pod vplyvom meklofenamátu. Podobné zmeny boli pozorované pri reabsorpcii vápnika a fosforu, ktorá sa znižovala s vazopresínom a zvyšovala sa s prídavkom meklofenamátu. Autori dospeli k záveru, že vazopresín stimuluje produkciu prostaglandínov zbernými kanálmi, čím inhibuje transepiteliálnu reabsorpciu sodíka a vápnika. V experimentoch na izolovaných a perfundovaných králičích obličkách arginín-vazopresín (ale nie DDAVP) stimuloval sekréciu PGE2. Zipser a kol. dospel k záveru, že stimulačný účinok je funkciou pružinového a konstrikčného účinku vazopresínu, a nie jeho antidiuretickej aktivity. Beck a kol. ukázali, že intersticiálne bunky drene obličky potkana v kultúre zvyšujú syntézu PGE 2 v reakcii na účinok presoricky aktívnej formy vazopresínu, AVP, zatiaľ čo analóg, DDAVP, ktorý nemá presorickú aktivitu, nemá stimulačný účinok . Na psoch boli získané protichodné údaje: v niektorých experimentoch bolo pozorované zvýšenie vylučovania prostaglandínov pôsobením vazopresínu, zatiaľ čo v iných podávanie antidiuretického hormónu znižovalo vylučovanie PGE2. Podobne sú štúdie na ľuďoch nepresvedčivé. Dusing, Kramer a kol. pozorovali zvýšenie renálneho vylučovania PGE 2 po akútnom podaní lyzín-vazopresínu alebo dlhšom podávaní DDAVP pacientom s diabetes insipidus. Terapeutické podávanie DDAVP zvýšilo vylučovanie PGE 2 močom približne 10-násobne. Walker a kol. A Zipser a kol. predložili ďalšie údaje: DDAVP znížil vylučovanie PGE2 u pacientov s diabetes insipidus a iba AVP (ale nie DDAVP) zvýšil vylučovanie PGE2 u zdravých jedincov. Jedným z možných dôvodov tejto nezhody je, že štúdie Walkera a kol. A Zipsera a kol. DDAVP bol podávaný akútne, zatiaľ čo Dusing, Kramer a kol. liečených pacientov s DDAVP počas 3 dní. Nedávno sa ukázalo, že DDAVP podávaný 5 dní potkanom s diabetes insipidus zvyšuje tvorbu prostaglandínov indukciou syntézy cyklooxygenázy v obličkovej dreni.

Intersticiálne bunky tejto vrstvy obličiek sú okrem epitelu zberných tubulov medulárnej vrstvy tiež potenciálnymi cieľmi vazopresínu. Zusman a kol. boli prví, ktorí opísali stimulačný účinok rôznych peptidov, vrátane vazopresínu, na produkciu prostaglandínov intersticiálnymi bunkami drene obličiek. Veski a kol. predĺžil tieto pozorovania a ukázal, že je to presorická, a nie antidiuretická aktivita vazopresínu, ktorá slúži ako faktor určujúci stimuláciu syntézy PGE2 v drene. Tento účinok bol akútny a bol zjavne spôsobený aktiváciou fosfolipázy.

Úloha prostaglandínov v stavoch spojených s polyúriou

Nedostatok draslíka je spojený s rezistenciou na polyúriu a vazopresín. U potkanov a ľudí nedostatok draslíka nezvyšuje syntézu prostaglandínov v obličkách a blokáda aktivity cyklooxygenázy neobnovuje renálnu odpoveď na vazopresín. PGE 2 bol považovaný za príčinu polyúrie pri hyperkalcémii u králikov, ktorí dostávali vitamín D. U takýchto zvierat bolo zaznamenané zvýšené vylučovanie PGE2 a indometacín zvýšil odpoveď na vazopresín. Berl a Erickson však získali opačné výsledky v experimentoch na psoch a dospeli k záveru, že polyúria s hyperkldémiou nesúvisí s prostaglandínmi. Je potrebné zdôrazniť, že chronické podávanie indometacínu nie je sprevádzané žiadnymi prejavmi hyponatrémie alebo hydratácie, aj keď dochádza k zosilneniu hydroosmotického účinku vazopresínu. Indometacín zároveň nezvyšuje antidiuretický účinok DDAVP u pacientov s centrálnym diabetes insipidus.

Záver

Dojem, ktorý vzniká pri analýze interakcií medzi obličkovými prostaglandínmi, vazopresínom a mechanizmami koncentrácie moču v obličkách, je možné znázorniť schematicky. Experimenty na zvieratách a pozorovania na ľuďoch zjavne jasne ukazujú, že prostaglandíny (pravdepodobne iba v drene obličiek) interferujú s účinkom vazopresínu na reabsorpciu vody. Tento účinok je veľmi komplexný a hoci môže byť čiastočne sprostredkovaný negatívnou interakciou prostaglandínov (PGE2, PGF2a) a vazopresínu pri tvorbe intracelulárnych. DUMP však musí mať aj ďalšie mechanizmy. Niektoré údaje podporujú názor, že prostaglandíny môžu pôsobiť distálne od tvorby cAMP v bunke. Ďalej PGE 2 a PGR 2cc znižujú priepustnosť zberných potrubí a reabsorpciu močoviny, čím znižujú jej koncentráciu v intersticiálnej tekutine. Tento vplyv je zosilnený súčasným poklesom obsahu sodíka a chloridu v interstíciu drene, čo je pravdepodobne spôsobené znížením reabsorpcie chloridu sodného v hrubej časti vzostupného kolena Henleovej slučky a zberných kanálikoch medulla. Uvedené priame účinky prostaglandínov, vedúce k zníženiu koncentrácie rozpustených látok v intersticiálnej tekutine, sú ešte zosilnené zvýšením prietoku krvi v drene. Indometacin a ďalšie inhibítory cyklooxygenázy majú opačný účinok. Konečným výsledkom je, že prostaglandíny znižujú osmolalitu moču a inhibítory cyklooxygenázy ju zvyšujú prostredníctvom mechanizmov závislých od vazopresínu a od vazopresínu nezávislých.

PROSTAGLANDÍNY A REGULÁCIA RENÍNOVÉHO SEKRÉCIE DETÍ

Existuje presvedčivý dôkaz, že renálne prostaglandíny, najmä PGI 2 a PGE 2, hrajú dôležitú úlohu pri regulácii syntézy a / alebo sekrécie renínu u experimentálnych zvierat a ľudí. Tieto údaje, získané in vivo aj in vitro, naznačujú simuláciu sekrécie renínu prekurzormi prostaglandínov, ako aj rôznymi endogénnymi a syntetickými prostaglandínmi. Mnoho vedcov navyše preukázalo zníženie sekrécie renínu (na pozadí jeho predbežnej stimulácie) po podaní inhibítorov cyklooxygenázy. Účinok prostaglandínov na sekréciu obličkového renínu zrejme odráža ich priamy účinok na juxtaglomerulárne bunky, pretože stimuláciu sekrécie renínu prostaglandínmi je možné oddeliť od ich vazodilatačného účinku a účinku na husté miesto.

Sekrécia kyseliny arachidónovej a renínu

V roku 1974 Larsson, Weber a Anggard publikovali prvú správu o stimulačnom účinku kyseliny arachidónovej na sekréciu renínu. Kyselina arachidónová, podávaná králikom v krvi v dávkach, ktoré nespôsobovali hypotenzívny účinok, zdvojnásobila aktivitu renínu v plazme, zatiaľ čo indometacín mal opačný účinok. Potom Weber, Larsson a kol. skúmali účinok kyseliny arachidónovej in vitro na rezy kôry králičej obličky. V týchto aj v neskorších štúdiách sa ukázalo, že na stimuláciu sekrécie renínu musí byť kyselina arachidónová vystavená účinku cyklooxygenázy s tvorbou endoperoxidov a prostaglandínov, pretože inhibítory tohto enzýmu interferujú so stimuláciou sekrécie renínu kyselinou arachidónovou. Kyselina eikosatriénová (C20: 3), prekurzor monoenických prostaglandínov, tiež zvyšovala uvoľňovanie renínu plátkami kôry obličky králika, čo je v súlade s údajmi o priamom stimulačnom účinku PGE 1 na sekréciu renínu týmto tkanivom. V ďalších pokusoch in vitro s použitím superfúzovaných rezov kortikálnej látky alebo izolovaných obličkových glomerulov potkanov bola tiež ukázaná stimulácia sekrécie renínu kyselinou arachidónovou a tento účinok odstránili inhibítory cyklooxygenázy. Podporné údaje boli získané v pokusoch in vivo na psoch s denervovanými a nefiltrujúcimi obličkami; v týchto experimentoch infúzia kyseliny arachidónovej do renálnej artérie zvýšila sekréciu renínu bez ovplyvnenia prietoku krvi obličkami. Údaje získané o stimulačnom účinku kyseliny arachidónovej na aktivitu renínu v plazme za podmienok denervácie obličiek a deprivácie ich filtračnej funkcie naznačujú priamy účinok prostaglandínov na juxtaglomerulárny aparát. Výsledky experimentov s infúziou kyseliny arachidónovej súvisia so stimuláciou sekrécie renínu pozorovanou po intravenóznom podaní furosemidu alebo s renálnou ischémiou, pretože obidva sú sprevádzané zvýšeným uvoľňovaním kyseliny arachidónovej v obličkách. Zaujímavé údaje predložila Okahara; Vo svojich experimentoch intrarenálna infúzia ionoforu vápnika A23187 súčasne zvýšila obsah PGE2 a renínu vo venóznej krvi obličiek a indometacín blokoval uvoľňovanie renínu spôsobené A23187. Pretože penetrácia vápnika do buniek (uľahčená A23187) stimuluje deacyláciu fosfolipidov a uvoľňovanie kyseliny arachidónovej, toto najlepšie vysvetľuje získané výsledky.

Účinok prostaglandínov na sekréciu renínu

V roku 1968 Vander najskôr nastolil otázku možnosti stimulácie sekrécie renínu prostaglandínmi, ale po intrarenálnom podaní PGE 1 alebo PGE 2 nenašiel zvýšenie tejto sekrécie. Vo väčšine následných pozorovaní sa však dosiahli pozitívne výsledky, tj. Bola odhalená stimulácia sekrécie renínu po infúzii prostaglandínov. Werning a kol. v roku 1971, keď boli psom podané infúzie PGE 1, bolo pozorované dvojnásobné zvýšenie sekrécie renínu. Tieto štúdie potvrdili ďalšie štúdie, ktoré jasne dokazujú, že intrarenálne infúzie PGE2 a PGE1 zvyšujú sekréciu renínu u anestetizovaných psov, najmä na pozadí predbežnej inhibície syntézy prostaglaidínu. V nadväznosti na správu Whortona a kol. objavili sa údaje o priamej stimulácii uvoľňovania renínu prostacyklínom rezmi kortikálnej látky obličky králikov a o stimulačnom účinku na sekréciu renínu PGI 2 in vivo. PGE 2 a PGI 2 si zachovali schopnosť stimulovať sekréciu renínu a na pozadí renálnej denervácie a deprivácie ich filtračnej funkcie, čo naznačovalo priamy účinok týchto zlúčenín na juxtaglomerulárne bunky, nezávisle od vstupu glomerulárneho filtrátu do oblasti Husté miesto alebo stimulácia β-adrenergných mechanizmov juxtaglomerulárneho aparátu ... Porovnávacia aktivita PGE 2 a PGI 2 spôsobuje určité rozpory, čo je pravdepodobne vysvetlené nestabilitou chemickej štruktúry PGI 2 počas jeho infúzie in vivo. Gerber a kol. ukázali, že PGE2 a PGI2 majú buď rovnakú aktivitu, alebo PGI2 silnejšie stimuluje sekréciu renínu. Stabilný analóg PGE 2 - 13, 14 -dihydro -PGE 2 - keď sa injikoval psom in vivo, mal silnejší účinok ako PGE12 alebo PGE2; z toho vyplýva, že podľa výsledkov experimentov in vivo nemožno súdiť ani tak o aktivite alebo fyziologickej úlohe, ktorá je vlastná jednotlivým prostaglandínom, ale o ich metabolickej stabilite. Stimulačný účinok PGI 2 na sekréciu renínu u ľudí je možné oddeliť od akéhokoľvek systémového účinku na cievy a krvný tlak. Scholkens porovnával účinky PG1 2 a dvoch analógov prostacyklínu; aj keď všetky tri zlúčeniny spôsobili podobný pokles krvného tlaku, zvýšenie aktivity renínu v plazme potkanov bolo väčšie pri intravenóznom podávaní analógov prostacyklínu. V experimentoch na perfúznej obličke potkana stimulovali PGE 2 a PGE 1 sekréciu renínu silnejšie ako PG12. PGF 2a, zrejme, konvertovaný na PGE 2 pôsobením 9-hydroxyprostaglandín dehydrogenázy, tiež stimuloval uvoľňovanie renínu. Vyššie uvedené druhové rozdiely v účinku PGE2 na sekréciu renínu môžu byť dôležité, pretože je možné, že vazokonstrikčný účinok tohto prostaglandínu v obličkách potkana je sekundárny k jeho účinku na sekréciu renínu a syntézu angiotenzínu II. V poslednej dobe pozornosť výskumníkov priťahuje možná úloha 6-keto-PGE 1-stabilného 9-dehydrometabolitu 6-keto-PGF 1α a PGI 2-ako modulátora sekrécie renínu. Schwertschlag a kol. zistili, že 6-keto-PGE 1 a PGI 2 majú rovnaký stimulačný účinok na sekréciu renínu v izolovanej perfúznej obličke potkana, Jackson et al. v experimentoch na psoch sa zistilo, že 6-keto-PGE 1 je aktívnejší než PGI 2, pokiaľ ide o sekréciu renínu poličkou bez filtračnej funkcie, v ktorej boli blokované aj β-adrenergné receptory. McGiff a kol. ukázali, že 6-keto-PGE 1 stimuluje uvoľňovanie renínu plátkami kôry králičej obličky. Existuje nezhoda v tom, či je 6-keto-PGE 1 normálnym endogénnym produktom premeny arachidonátu na dráhu cyklooxygenázy, a podľa nepriamych dôkazov sa in vivo tvorí veľmi malé množstvo 6-keto-PGE 1, či už z PGI 2 alebo 6-keto-PGF 1 a. Patrono a kol. nedokázali detegovať stimulačný účinok 6-keto-PGF la na sekréciu renínu u ľudí, a Schwertschlag a kol. tritiom značený 6-keto-PGE 1 sa nenašiel v perfuzáte po infúzii značeného PGI 2 do izolovanej perfundovanej obličky potkana. Pretože PGI 2 a b-keto-PGF la sú hlavnými prekurzormi alebo substrátmi pre tvorbu 6-keto-PGE 1 9-hydroxyprostaglandín dehydrogenázou, význam endogénnej syntézy 6-keto-PGE 1 zostáva veľmi diskutabilný.

Účinok inhibítorov cyklooxygenázy na sekréciu renínu

Napriek mnohým štúdiám používajúcim infúzie kyseliny arachidonovej alebo prostaglandínov zostáva nejasné, ktorý z fyziologických mechanizmov sekrécie renínu je riadený prostaglandínmi a ktorý z nich - PGI 2 alebo PGE 2 - má dôležitejšiu úlohu in vivo. Sekrécia renínu juxtaglomerulárnymi bunkami je regulovaná množstvom komplexných mechanizmov, v ktorých sú zahrnuté baroreceptory, nervové podnety (prostredníctvom β- a α-adrenergných receptorov), chemoreceptory (priamy vplyv iónov a hormónov) a signály z hustého miesta. Úlohu prostaglandínov v regulácii interakcie buniek s hustou škvrnou a juxtaglomerulárnych buniek je veľmi ťažké experimentálne vyhodnotiť. Väčšina prác je venovaná možnej úlohe týchto zlúčenín ako mediátorov baroreceptorových a neurogénnych mechanizmov. V takýchto štúdiách bol spravidla indometacín použitý na inhibíciu cyklooxygenázy mastných kyselín, ale experimenty s inými inhibítormi syntézy prostaglandínov zvyčajne prinášajú podobné výsledky. Je potrebné mať na pamäti, že mnohé z týchto činidiel (najmä indometacín) ovplyvňujú nielen cyklooxygenázu, ale aj ďalšie enzýmy, ktoré sa môžu podieľať na regulácii sekrécie renínu. Všetci vedci súhlasia s tým, že na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov sa sekrécia renínu sprostredkovaná baroreceptormi výrazne znižuje (aj keď úplne nezmizne). Reprodukcia „baroreceptorovej“ stimulácie juxtaglomerulárnych buniek vyžaduje množstvo experimentálnych manipulácií, vrátane zníženia tlaku krvotvorbou, upnutia aorty cez obličky a zníženia obsahu sodíka v tele. Je dôležité mať na pamäti, že prostaglandíny ako mediátory baroreceptorovej stimulácie sekrécie renínu zohrávajú iba uľahčujúcu, ale nie rozhodujúcu úlohu. Inými slovami, zdá sa, že prostaglandíny zvyšujú reaktivitu na podnety pochádzajúce z baroreceptorov, najmä v medziach autoregulačných fluktuácií perfúzneho tlaku v obličkách, ale ak tieto klesnú pod hranicu autoregulačných fluktuácií, potom sa stimul na sekréciu renínu ukáže ako buďte dostatočne silní, aby ste neboli závislí od akéhokoľvek vplyvu prostaglandínov. Tento záver je v súlade s údajmi o nemožnosti znížiť sekréciu renínu v podmienkach zníženia krvného tlaku o 30% alebo perfúzneho tlaku obličiek o 50%. De Forrest a kol., Použitie akútneho nedostatku sodíka ako stimulu pri podávaní indometacínu alebo meklofenamátu neanestizovaným psom zistilo menšie zvýšenie aktivity renínu v plazme, ale toto zvýšenie bolo stále dosť výrazné. Echtenkamp a kol. získali podobné výsledky u psov so zúžením hrudnej dutej žily; V týchto experimentoch indometacín o niečo znížil, ale vôbec nevylúčil zvýšenie aktivity renínu v plazme spôsobené takým silným stimulom, akým je zúženie hrudnej dutej žily.

Interakcia renálnych prostaglandínov a β-adrenergná stimulácia sekrécie renínu sa skúmala na psoch, potkanoch, králikoch, ako aj na ľudských pozorovaniach. Väčšina vedcov dospela k záveru, že sekrécia renínu sprostredkovaná β-adrenergnými stimulmi je nezávislá na obličkových prostaglandínoch. Inhibícia ich syntézy neznížila sekréciu renínu stimulovanú izoproterenolom (izadrinom) u psov alebo u dobrovoľníkov kŕmených diétou s 10 meq sodíka. Experimenty Seymoura a kol. A Suzukiho a kol. ukázali, že sekrécia renínu spôsobená adrenergickými podnetmi u neanestizovaných potkanov nezávisí od syntézy prostaglandínov. Podľa Seymoura a kol., Indometacin neznížil produkciu renínu izoproterenolom. Podľa Suzuki a kol., Indometacin znížil izoproterenolový účinok na plazmatickú renínovú aktivitu o 50%; približne rovnaký stupeň inhibície sekrécie renínu indometacínom bol však pozorovaný pri použití iných stimulantov, ako je furosemid, inzulín a hydralazín (apresín), ktorý umožnil poprieť akúkoľvek špecifickú interakciu prostaglandínov s obličkovými β-adrenergnými receptormi.

Blokáda beta-adrenergných receptorov propranololom (anaprilínom) po expozícii indometacínu mala ďalší inhibičný účinok na sekréciu renínu. Campbell a kol. dospel k opačnému názoru, pokiaľ ide o interakciu prostaglandínov s β-adrenergickou stimuláciou sekrécie renínu. Títo autori stimulovali sekréciu renínu u neanestetizovaných potkanov systémovým podávaním izoproterenolu, infúziou β-adrenergných agonistov do aorty (nad výbojom z renálnej artérie) a stimuláciou β-adrenergných reakcií inzulínom, ako aj u králikov podanie hydralazínu a získané údaje naznačujúce dôležitú úlohu renálnych prostaglandínov ako mediátorov sympatickej kontroly sekrécie renínu, pretože inhibícia cyklooxygenázy znížila zvýšenie tejto sekrécie. Pretože indometacín znižuje sekréciu renínu indukovanú cAMP, Campbell a kol. dospeli k záveru, že prostaglandíny sú zahrnuté v tomto procese v štádiu lokalizovanom distálne nielen od adrenergných receptorov, ale aj k akumulácii cAMP v juxtaglomerulárnych bunkách. Franco-Saenz a kol. nepriamo hodnotili úlohu cAMP pri stimulácii sekrécie renínu prostaglandínmi. Na superfúzovaných častiach kôry obličiek potkanov teofylín (inhibítor cAMP fosfodiesterázy) zosilnil stimulačný účinok PGE2 na sekréciu renínu, ale dibutyryl cAMP nemal ďalší stimulačný účinok na PGE2.

Je dobre známe, že angiotenzín II má inhibičný účinok na sekréciu renínu juxtaglomerulárnymi bunkami prostredníctvom mechanizmu negatívnej spätnej väzby a niektorí vedci naznačujú účasť prostaglandínov na tomto procese. Keď bol inhibičný účinok angiotenzínu II na sekréciu renínu blokovaný saralazínom (antagonista angiotenzínu), inhibítory cyklooxygenázy znížili produkciu renínu u neanestetizovaných potkanov. Abe a kol. zistil pokles aktivity plazmatického renínu pôsobením indometacínu na pozadí blokády enzýmu konvertujúceho angiotenzín kaptoprilom. Publikované boli aj opačné údaje naznačujúce absenciu účinku indometacínu na zvýšenie aktivity renínu v plazme spôsobené saralazínom.

Zdá sa, že niet pochýb o tom, že renálne prostaglandíny, najmä PGI 2 a PGE 2, či už sú zavedené zvonku, alebo sú vytvorené endogénne, môžu stimulovať sekréciu renínu. Tieto prostaglandíny nie sú nevyhnutné intracelulárne regulátory syntézy a sekrécie renínu, pretože silná stimulácia juxtaglomerulárnych buniek s výrazným poklesom perfúzneho tlaku v obličkách, hemoragická hypotenzia, akútny nedostatok sodíka a β-adrenergná stimulácia môžu spôsobiť sekréciu renínu aj na pozadí inhibícia cyklooxygenázy. Vzťah týchto faktorov je zhrnutý na obr. 8. Daná schéma vychádza z centrálnej úlohy intracelulárneho cAMP ako všeobecného konečného mediátora stimulátora syntézy a sekrécie renínu. Je dobre známe, že PGE a PGE2 stimulujú adenylátcyklázu, a tým zvyšujú hladiny intracelulárneho cAMP v mnohých tkanivách. Zdá sa, že prostaglandíny v juxtaglomerulárnej bunke hrajú pomocnú alebo dodatočnú úlohu pri stimulácii produkcie renínu, ale nie sú všeobecnými mediátormi potrebnými na tento proces. Inými slovami, stimulácia adenylátcyklázy prostredníctvom β-receptora, baroreceptora a chemoreceptora plazmatickej membrány juxtaglomerulárnej bunky môže nastať aj za podmienok inhibície syntézy prostaglandínov. Priame spojenie všetkých týchto receptorov s adenylátcyklázou, ako aj inhibičný účinok angiotenzínu II prostredníctvom inhibície tvorby cAMP, zostávajú v oblasti špekulácií.

Úloha prostaglandínov pri Barterovom syndróme

Ľudia s Barterovým syndrómom

Barterov syndróm sa prejavuje hypokaliémiou a hypochloremickou alkalózou, zvýšenou aktivitou plazmatického renínu, hladinami angiotenzínu II a aldosterónu, zvýšeným vylučovaním prostaglandínu obličkami, stratou chloridu obličkami, ako aj klinickými príznakmi - slabosť, malátnosť, svalové zášklby, polyúria a noktúria. s nedostatkom draslíka. Na obdobie rokov 1976-77. nazhromaždilo sa veľa údajov naznačujúcich dôležitú úlohu hyperprodukcie prostaglandínov obličkami v patogenéze tohto syndrómu. V roku 1976 Fichman a kol. zaznamenali úspešnú liečbu indometacínom u pacientov s Bartterovým syndrómom. Inhibícia syntézy prostaglandínov viedla k zníženiu aktivity renínu a hladín aldosterónu v plazme, ako aj k vylučovaniu draslíka obličkami, čo zvýšilo jeho obsah v krvnom sére. Gill a kol. predložil vysvetlenie terapeutickej účinnosti indometacínu, pričom zistil zvýšené vylučovanie PGE 2 močom u 4 pacientov s Barterovým syndrómom. Indometacin alebo ibuprofen znižovali vylučovanie PGE 2 pacientmi v moči a čiastočne eliminovali biochemické zmeny charakteristické pre tento syndróm. Verberckmoes a kol. tiež úspešne použil indometacín na liečbu pacientov s Barterovým syndrómom, pričom zistil zlepšenie biochemických parametrov. Pri renálnej biopsii týchto pacientov autori zistili hyperpláziu intersticiálnych buniek drene a navrhli, že práve táto hyperplázia je zodpovedná za stimuláciu produkcie PGE 2. Donker a kol. dospel k podobnému záveru, pokiaľ ide o terapeutickú účinnosť indometacínu, pričom pozoroval jeho pozitívny účinok u 3 pacientov. Následne mnohí autori potvrdili terapeutickú účinnosť indometacínu, meklofenamátu, ibuprofenu, kyseliny acetylsalicylovej a ďalších nesteroidných inhibítorov syntézy prostaglandínov. Inhibícia cyklooxygenázy znížila stratu draslíka, zvýšila jej hladinu v sére, oslabila metabolickú alkalózu a potlačila aktivitu renínu v plazme. Údaje o zvýšenej renálnej syntéze a vylučovaní prostaglandínov pri Bartterovom syndróme sa rovnako často potvrdzujú, aj keď existujú výnimky. Zdá sa, že zvýšenie vylučovania prostaglandínov je pozorované takmer vo všetkých prípadoch tohto syndrómu u detí, ale nie vždy sa to stáva u dospelých pacientov. Normálne priemerné vylučovanie PGE 2 močom v skupine 15 dospelých pacientov opísali Dray et al. A Sato et al., Ale u 8 chorých detí Dray et al. zaregistrovali 3-4-násobné zvýšenie hladiny PGE 2 a PGF 2α v moči. Benzoni a kol. zistil takmer 3-násobný nárast obsahu PGE 2 a PGF 2α u 6 detí s Barterovým syndrómom. Vylučovanie metabolitu PGE 2, ktoré je indikátorom systémovej produkcie PGE 2, sa zrejme nemení. Toto pozorovanie spolu s normálnou koncentráciou PGE2 a PGF2a v krvnej plazme z periférnej žily umožňuje poprieť možnosť systémovej hyperprodukcie PGE2 a PGF2a pri Barterovom syndróme. Zovšeobecnené o zvýšení; vylučovanie 6-keto-PGF 1α (stabilný produkt PG1 a hydrolýzy) močom, čo naznačuje zvýšenie renálnej syntézy prostadiklínu. Stoff a kol. naznačil, že v prípade Barterovho syndrómu sa v cirkulujúcej krvi objaví stabilný prostaglandín, ktorý má protidoštičkový účinok, pretože pacienti mali poruchy agregácie krvných doštičiek a tento defekt sa reprodukoval pridaním plazmy takýchto pacientov. Stoff a kol. pripisuje protidoštičkový účinok 6-keto-PGE 1, stabilného metabolitu prostacyklínu. Iní vedci však tento názor nezdieľajú, pretože nedokázali nájsť zvýšenie hladiny 6-keto-PGE 1 u pacientov s Barterovým syndrómom.

Hyperprodukcia prostaglandínov pri tomto syndróme sa javí ako sekundárny jav, ktorý podporujú nasledujúce údaje: 1) renálna exkrécia prostaglandínov nie je zaznamenaná vo všetkých prípadoch syndrómu; 2) inhibícia syntézy prostaglandínov inhibítormi cyklooxygenázy, hoci normalizuje vylučovanie prostaglandínov, nevedie k úplnému vymiznutiu prejavov syndrómu; 3) porušenie reabsorpcie chloridu vo vzostupnom kolene Henleho slučky, ktoré Gill a Bartter považuje za hlavné patogenetické prepojenie tohto syndrómu počas liečby indometacínom: pretrváva; 4) u pacientov, ktorí často užívajú diuretiká alebo za prítomnosti zvracania (ktoré napodobňuje klinické prejavy Bartterovho syndrómu), bolo tiež zistené zvýšenie syntézy obličiek a vylučovanie prostaglandínov. Presný dôvod sekundárneho zvýšenia syntézy prostaglandínov zostáva neznámy. Stimulácia renálnej syntézy PGE 2 a PGI 2 sa považuje za dôsledok zvýšenia hladiny angiotenzínu II v plazme, zvýšenia obsahu kinónov v plazme a (alebo) obličkách, nedostatku draslíka a polyúrie. Zvýšenie aktivity renínu a plazmatických hladín angiotenzínu II však nemôže vysvetliť stimuláciu syntézy prostaglandínov, pretože inhibítory cyklooxygenázy znižujú renálne vylučovanie týchto zlúčenín a aktivitu renínu v plazme. Podobné údaje boli získané pre obsah bradykinínu v plazme a kalikreínu v moči: inhibícia syntézy prostaglandínov znižuje stupeň aktivácie kinínového systému, čo naznačuje, že zvýšené vylučovanie kallikreínu nehrá príčinnú úlohu. Aj keď bolo hlásené, že nedostatok draslíka zvyšuje renálnu syntézu prostaglandínov u psov, neexistuje žiadny dôkaz, ktorý by naznačoval význam nedostatku draslíka ako príčiny zvýšenej syntézy prostaglandínov u potkanov alebo ľudí. Dusing et al., Indukujúci mierny nedostatok draslíka (220 mekv.) U 6 zdravých žien, nepozorovalo zvýšenie, ale skôr zníženie vylučovania PGE2 v moči. Navyše chronický nedostatok draslíka v dôsledku primárneho aldosteronizmu alebo podania DOCA nebol sprevádzaný stimuláciou renálneho vylučovania PGE 2. Pretože polyúria je sprevádzaná zvýšeným vylučovaním PGE2 u psov i ľudí, je možné, že polyúria, ktorá je u Barterovho syndrómu spôsobená ostrým a chronickým nedostatkom draslíka, je príčinou zvýšeného renálneho vylučovania PGE 2 a 6-keto-PGF la.

U pacientov s Barterovým syndrómom sa zvyšuje vaskulárna rezistencia na vazokonstrikčné účinky angiotenzínu II. Podobná rezistencia na presorický účinok angiotenzínu II sa pozoruje u pacientov s pseudosyndrómom Barter v dôsledku vracania, silného príjmu laxatív alebo diuretík. Predpisovanie indometacínu pacientom s Barterovým syndrómom alebo tým, ktorí tajne vracajú alebo užívajú nadmerné množstvo diuretík, zvyšuje presorickú odpoveď na angiotenzín II. Opísané zmeny sú pre tieto stavy nešpecifické, pretože podobné údaje boli získané u tehotných žien a zdravých dobrovoľníkov. Zvýšenie vazokonstrikčného účinku angiotenzínu II po podaní indometacínu vo všetkých týchto prípadoch je najlepšie vysvetliť znížením vazodilatačného modulačného účinku vaskulárnych prostaglandínov.

Väčšina týchto biochemických a fyziologických zmien je pravdepodobne spôsobená zvýšenou syntézou PGE2 a PGI2. Zvýšená syntéza prostaglandínov u tehotných žien, či už v maternici, obličkách alebo cievnej stene, je rozumným vysvetlením generalizovanej vazodilatácie, rezistencie na angiotenzín II a zvýšeného plazmatického renínu a aldosterónu. Je prekvapujúce, že u tehotných žien nevzniká hypokaliémia ani žiadne príznaky súvisiace s Bartterovým syndrómom. Porušenie reabsorpcie chloridu v obličkách, dokázané pri Barterovom syndróme, u tehotných žien chýba. Zníženie reabsorpcie chloridu nepochybne zvyšuje sekréciu draslíka v distálnejších častiach nefrónu a v konečnom dôsledku vedie k strate draslíka v moči. Tehotenstvo je navyše sprevádzané zvýšenou produkciou progesterónu, ktorý má antialdosterónový a antikrecínový účinok.

Ak zhrnieme, čo bolo povedané, treba zdôrazniť, že existuje množstvo dôkazov o zvýšení renálnej syntézy PGE2, PGF2a a PGI2 pri Barterovom syndróme. Pretože táto choroba odhaľuje porušenie agregácie krvných doštičiek a tento defekt je prenášaný plazmou pacientov, niektorí vedci naznačujú, že plazma môže zvýšiť obsah iných prostaglandínov, ako je PGD 2 alebo 6-keto-PGE 1 (metabolit PGI 2). Konkrétny dôvod zvýšenia syntézy prostaglandínov v obličkách pri tejto chorobe nie je známy, ale zrejme nie je pochýb o tom, že takéto zvýšenie je sekundárnym, a nie primárnym spojením jeho patogenézy. Inhibícia cyklooxygenázy mastných kyselín, po ktorej nasleduje inhibícia syntézy prostaglandínov, má priaznivý účinok, ale nevylieči pacientov. Po inhibícii syntézy prostaglandínov sa zvyšuje obsah draslíka v krvnom sére, klesá aktivita renínu a hladina aldosterónu v plazme, klesá strata draslíka v moči a citlivosť ciev na presorický účinok zvyšuje sa angiotenzín.

Renálny prietok krvi a rýchlosť glomerulárnej filtrácie; úloha prostaglandínov

Počnúc prvou prácou Johnstona a kol., Ktorí v roku 1967 ukázali, že PGE 1 zvyšuje prietok krvi obličkami u psov, možnú úlohu metabolitov kyseliny arachidónovej a najmä prostaglandínov a tromboxánu pri regulácii prietoku krvi obličkami, ako rovnako ako rýchlosť glomerulárnej filtrácie za normálnych podmienok a v patológii priťahuje čoraz väčšiu pozornosť. V príslušných štúdiách sa použila infúzia prostaglandínov a kyseliny arachidonovej, ako aj inhibícia syntézy prostaglandínov inhibítormi cyklooxygenázy. Aj keď existujú určité „druhové rozdiely v reakciách“, vo všeobecnosti neexistuje názor, že PGE 2, PGI 2, PGD 2 a PHA 2 rozširujú krvné cievy a zvyšujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zatiaľ čo tromboxán A2 má vazokonstrikčný účinok. PGE 2a má malý vplyv na prietok krvi obličkami alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie u všetkých študovaných druhov.

Infúzia prostaglandínov alebo kyseliny arachidonovej

Počiatočné zistenia Johnstona a kol. A Vandera, že PGE 1 zvyšuje prietok krvi obličkami u psov, boli potvrdené v mnohých laboratóriách. Zvýšenie prietoku krvi obličkami u psov bolo zistené po zavedení nielen PGE 1, ale aj PGE 2 do renálnej artérie. V týchto experimentoch bol prietok krvi určený jednak klírensom para-amino hippurátu (PAG), jednak priamo pomocou elektromagnetického prietokomera. Vazodilatačné prostaglandíny. znížiť extrakciu PAG obličkami, a preto stanovenie klírensu PAG bez zohľadnenia zmien pri jeho extrakcii môže viesť k podceneniu zvýšenia prietoku krvi obličkami po podaní prostaglandínov. K zvýšeniu prietoku krvi obličkami po podaní PGE 1 a PGE 2 dochádza tak v kôre, ako aj v dreni; väčšina autorov zistila jeho prevládajúci nárast v hlbokých alebo vnútorných vrstvách kôry v porovnaní s vonkajšími. Zvýšenie prietoku krvi v obličkovej dreni. Môže byť nevyhnutné pre zníženie osmotického tlaku v interstadiálnej tekutine, a teda pre zníženie antidiuretickej aktivity vazopresínu (pozri časť o interakcii prostaglandínov, antidiuretického hormónu a vylučovania vody). Fulgraff a kol. v experimentoch na psoch boli vaskulárne účinky PHA 1, PGE 2 a PGF 2α starostlivo porovnané. Zistili, že PGE 2 má silnejší vazodilatačný a natriurický účinok ako PHA 1, zatiaľ čo PGF 2α nemá žiadny vplyv na psie obličkové cievy. Niekoľko štúdií tiež ukázalo vazodilatačný účinok PGE 2 na králičiu obličku. Aj keď bolo na ľuďoch vykonaných menej pozorovaní, ich výsledky naznačujú, že PHA 1. a PHA 2 pri systémovej infúzii systematicky zvyšujú prietok krvi obličkami, znižujú cievny odpor obličiek a niekedy zvyšujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie.

Pretože kyselina arachidónová slúži ako substrát pre syntézu diénových prostanoidov, je dôležité vyhodnotiť jej účinok na kokydy, keď sa podáva priamo do renálnej artérie. Lars, Jason a Anggard zistili v experimentoch na králikoch, že kyselina arachidónová rozširuje cievy kôry, najmä jej hlboké vrstvy, zatiaľ čo PGE 2 na ne pôsobí rovnomernejšie. Následné experimenty na psoch tiež ukázali, že kyselina arachidonová zvyšuje prietok krvi v obličkovej kôre, najmä vo vnútorných alebo hlbokých vrstvách. Vazodilatácia v kortikálnej látke, spôsobená infúziami arachidonátu, je nepochybne spôsobená zvýšením syntézy PGE 2 a PGI 2 v tomto tkanive (arterioly, glomeruly), pretože dochádza k rovnakej vazodilatácii ako v normálnej obličke, ktorá si zachováva filtračná funkcia. Experimenty, v ktorých bol stanovený špecifický účinok kyseliny arachidónovej na prietok krvi v obličkovej dreni, sa neuskutočnili. Zvýšenie prietoku krvi obličkami po podaní kyseliny arachidónovej je blokované indometacínom, kyselinou eikosatetraenovou a meklofenamátom. Pretože na pozadí účinku inhibítorov cyklooxygenázy kyselina arachidónová neovplyvňuje vaskulárnu rezistenciu v obličkách u králikov a psov, zrejme nemožno predpokladať, že mastné oxyeloty alebo leukotriény syntetizované v kôre normálnej obličky majú akékoľvek významné vazoaktívne účinok. Ukázalo sa, že leukotriény v iných cievnych oblastiach majú vazokonstrikčný účinok a mohli by hrať dôležitú úlohu v obličkovej patológii. Intrarenálne účinky kyseliny arachidonovej sú nepresne reprodukované injekciami vazodilatačných prostaglandínov, pretože, ako sa očakávalo, podávanie kyseliny arachidónovej stimuluje tvorbu všetkých prírodných prostaglandínov, ktoré majú vazodilatačný alebo vazokonstrikčný účinok. Feigan a kol. tiež ukázal, že stabilné endopersované analógy PHN 2 významne zužujú cievy, zatiaľ čo injekcia PHN 2 (bez zmeny jeho štruktúry na účely stabilizácie) spôsobuje vazodilatáciu, pravdepodobne kvôli jeho rýchlej konverzii na PGE 2 alebo PG1 2. Gerber a kol. potvrdil vazokonstrikčný účinok analógov PGN 2 na obličku psa. V súčasnej dobe pozornosť výskumníkov priťahujú vaskulárne efekty v obličkách PGI 2 - najnovšieho z izolovaných prostaglandínov s dešifrovanou štruktúrou. Pri pokusoch na psoch sa získali výsledky naznačujúce, že PGI 2 zvyšuje prietok krvi obličkami v dôsledku priameho zníženia vaskulárnej rezistencie v tomto orgáne. Expanzia obličkových ciev po podaní PGI 2 nie je sprevádzaná žiadnymi zmenami rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Stabilný produkt hydrolýzy prostacyklínu, 6-keto-PGF la, neovplyvňuje priamo prietok krvi obličkami ani vylučovanie sodíka. Aj keď PGD 2 tiež zvyšuje prietok krvi obličkami, význam týchto výsledkov, ako aj údaje o účinku PHA 2, sú diskutabilné, pretože obličky syntetizujú veľmi malé množstvá PGD 2; Pokiaľ ide o PHA 2, jeho priama syntéza v obličkách sa zjavne vôbec nevyskytuje. Údaje o PHA 2 a PGD 2 preto viac súvisia s farmakológiou prostaglandínov než s ich fyziologickou a patofyziologickou úlohou ako regulátorov prietoku krvi obličkami.

Informácie o účinku prostaglandínov na prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie u potkanov sú kontroverzné. V roku 1975 Malik a McGiff uviedli, že PGE 2 injekčne podaný do izolovanej obličky potkana perfundovaného Krebsovým roztokom znížil prietok krvi obličkami a zosilnil vazokonstrikciu vyvolanú stimuláciou obličkových nervov. Armstong a kol. potvrdili tieto výsledky a Baer a McGiff ukázali, že PGE 2 zvyšuje vaskulárnu rezistenciu v obličkách potkanov a in vivo. PHI 2, podľa Baera a kol., Naopak, znížil vaskulárny odpor v obličkách, ale nedošlo k zvýšeniu prietoku krvi obličkami, pretože. PGI 2 v dôsledku svojho systémového účinku znížil stredný arteriálny tlak. Gerber a Nies potvrdili údaje o vazokonstrikčnom účinku PGE 2 a PGD 2 na obličky potkanov a že PGI 2 je schopný dilatovať obličkové cievy. Pokiaľ ide o kyselinu arachidónovú, všetci vedci získali jednoznačné výsledky naznačujúce jej zužujúci účinok na obličkové cievy potkanov. Vazokonstrikcia vznikajúca pod vplyvom kyseliny arachidonovej môže byť dôsledkom nielen syntézy PGE2, ale aj tvorby tromboxánu A2, produktu oxidácie arachidonátu cyklooxygenázou, ako je znázornené na izolovaných obličkových glomerulách, glomerulárnych epiteliálnych bunkách a celom perfundovanom krysie obličky. Blokáda tromboxanoyntetázy metylátom OKY-1581 (E) -3-2 -2-sodíka znižuje vazokonstrikčný účinok intrarenálnej infúzie kyseliny arachidónovej u potkanov. Shibouta ukázal, že tromboxan A2 má väčšiu vazokonstrikčnú aktivitu v izolovaných perfundovaných obličkách potkana ako PHN 2 alebo PGE 2. Tieto údaje o vazokonstrikčnom účinku kyseliny arachidonovej a PGE 2 v obličkách potkanov spôsobujú určité zmätok, pretože potkany, podobne ako zástupcovia iných druhov, reagujú na inhibíciu cyklooxygenázy zvýšením vazokonstrikčnej reakcie na angiotenzín II, ktorý naznačuje vazodilatačný účinok. a ochrannú úlohu syntézy živočíšnych prostaglandínov v obličkách ... Nedávne štúdie tento rozpor do istej miery vysvetľujú. Pace-Asciak a Rosenthal zistili, že PGE 2 aj PGI 2 dilatujú cievne riečisko, ak bolo predtým zúžené angiotenzínom II alebo vazopresínom. Schor, Ichikawa a Brenner na pozadí predbežného podávania antagonistu angiotenzínu II saralazinu tiež nepozorovali vazokonstriktor, ale vazodilatačný účinok PGE2 a PGI2 na obličky potkanov. Pred zavedením saralazínu PGE 2 a PGI 2 znížili rýchlosť glomerulárnej filtrácie a prietoku plazmy v jednom nefróne, ako aj koeficient ultrafiltrácie v glomerule, ale zvýšili celkovú odolnosť eferentných a aferentných arteriol. Zavedenie saralazínu zmenilo smer týchto zmien a konvertovalo PGE 2 a PGI 2 na vazodilatátory, čo nám umožňuje vidieť dôvod ich konstriktorového účinku pri stimulácii sekrécie renínu a tvorbe angiotenzínu. Sakr a Dunham získali mierne odlišné výsledky, ktoré ukazujú, že malé dávky PGE2 majú priamy vazodilatačný účinok na obličky potkanov. Títo autori sa navyše domnievajú, že vazokonstrikcia po podaní kyseliny arachidónovej je sekundárna k tvorbe tromboxanu, pretože inhibícia konvertujúceho enzýmu kaptoprilom neblokuje vazokonstrikčný účinok. Úplne) vazokonstrikcia spôsobená kyselinou arachidónovou.

Možno teda zhrnúť, že PGE2 a PGI2 u ľudí, psov a králikov sú faktory, ktoré dilatujú obličkové cievy. PHA 2 a PGD 2 tiež spôsobujú renálnu vazodilatáciu, ale ich účinky sú skôr farmakologické než fyziologické. U väčšiny druhov má kyselina arachidónová vazodilatačný účinok na obličky, čo nepochybne naznačuje prevládajúcu syntézu pod vplyvom PGI 2 a PGE 2, a nie tromboxánu, ktorý má vazokonstrikčný účinok. U potkanov je kyselina arachidónová vazokonstriktor a tento účinok pravdepodobne závisí od syntézy tromboxánu a stimulácie sekrécie renínu. Endoperoxidy môžu mať vazokonstrikčný účinok u všetkých druhov, ale ak sa PHN 2 nepodáva vo forme stabilného analógu, potom sa rýchlo premení na vazodilatačné PGI 2 a PGE 2.

Účinok nesteroidných protizápalových liekov na prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie u intaktných zvierat a zdravých ľudí

Účinok inhibítorov cyklooxygenázy na funkciu obličiek bol podrobne študovaný na zvieratách za normálnych podmienok aj za prítomnosti obličkovej patológie. Výsledky výskumu vo všeobecnosti naznačujú, že nesteroidné protizápalové lieky prakticky nemajú žiadny vplyv na prietok krvi obličkami alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie u zvierat bez anestézie bez stresu alebo u ľudí. U zvierat v anestézii a na pozadí chirurgických traumy však prietok krvi obličkami klesá pôsobením inhibítorov cyklooxygenázy mastných kyselín.

Väčšina experimentov bola vykonaná na psoch. Anestetizovaní psi, ktorí podstúpili laparotómiu alebo retroperitoneálny bočný rez (na umiestnenie senzora elektromagnetického prietokomeru na renálnu artériu), reagovali na NSAID znížením prietoku krvi obličkami o 25-50%. To bolo neustále sprevádzané zvýšením cievneho odporu v obličkách o rovnakú alebo dokonca väčšiu hodnotu; systémový krvný tlak sa spravidla zvýšil. Lonigro a kol. v roku 1973 prvýkrát demonštroval vzťah medzi oslabením prietoku krvi obličkami pod vplyvom indometacínu alebo meklofenamátu a znížením hladiny E prostaglandínov v krvi obličkovej žily, určenou biologickou metódou. Napriek výraznému zníženiu prietoku krvi obličkami nebola prakticky žiadna práca schopná odhaliť zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Preto je možné predpokladať, že odpor v post-glomerulárnych eferentných arteriolách sa zvyšuje obzvlášť silne, v dôsledku čoho zostáva rýchlosť glomerulárnej filtrácie na počiatočnej úrovni a filtrovaná frakcia sa zvyšuje. Pozorovaný pokles prietoku krvi obličkami je nepochybne spôsobený inhibíciou syntézy prostaglandínov, pretože infúzia PGE 1 obnovuje normálny prietok krvi a cievny odpor v obličkách. Navyše výsledné zmeny nemožno vysvetliť nešpecifickými účinkami indometacínu a meklofenamátu, pretože podobný účinok majú aj iné inhibítory cyklooxygenázy mastných kyselín. Berg a Bergan uviedli, že kyselina acetylsalicylová podávaná psom rýchlosťou 1 až 40 mg / min znižuje prietok krvi obličkami. Williamson a kol. opísali podobné účinky fenylbutazónu (butadiónu), konkrétne zníženie prietoku krvi obličkami s iba malými zmenami rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Účinky fenylbutazónu sa neprejavili, ak bol predtým podávaný indometacín, čo naznačuje podobnosť mechanizmu účinku oboch liečiv. Noordewier a kol. po podaní tolmetínu, ibuprofénu alebo indometacínu bol pozorovaný pokles prietoku krvi obličkami; rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa nezmenila. Niekoľko štúdií o externe perfundovaných obličkách psov potvrdilo výsledky experimentov in vivo, podľa ktorých indometacín znižuje prietok krvi obličkami. Súdiac podľa výsledkov štúdie distribúcie mikrosfér, prietok krvi obličkami je zjavne znížený vo vnútorných vrstvách kôry ako vo vonkajších. Napriek tomu je vo vnútornej aj vonkajšej vrstve obličkovej kôry pozorovaný absolútny pokles prietoku krvi. Autoregulácia prietoku krvi a rýchlosti glomerulárnej sekrécie v obličke prekrveného psa nie je na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov narušená. Napriek tomu, že Herbaczynska-Cedro a Vane pôvodne verili, že autoregulačná reakcia v obličkách na zníženie perfúzneho tlaku alebo prietoku závisí od syntézy prostaglandínov, nasledujúce experimenty tento záver nepodporili. Venuto a kol. u anestetizovaných psov bol zistený normálny vzťah medzi zmenami v prietoku krvi obličkami a renálnym perfúznym tlakom, napriek predchádzajúcemu podaniu indometacínu alebo meklofenamátu. Anderson a kol. potvrdilo zachovanie autoregulácie prietoku krvi obličkami u anestetizovaných psov predtým liečených indometacínom alebo meklofenamátom. Zníženie prietoku krvi obličkami pozorované po podaní nesteroidných protizápalových liekov anestetizovaným psom nie je sprostredkované adrenergickou nervovou aktivitou, pretože denervácia obličiek alebo farmakologická blokáda α-adrenergných receptorov neodstraňuje pokles tohto indikátora spôsobený indometacín. Významne odlišné výsledky boli získané vtedy, keď bola syntéza prostaglandínov inhibovaná u neanestizovaných zvierat, ktoré predtým podstúpili operácie, ktoré zaisťujú možnosť merania prietoku krvi obličkami. Swain a kol. u neanestizovaných psov neboli po podaní indometacínu pozorované žiadne zmeny v prietoku krvi obličkami a bol stanovený len mierny pokles tohto parametra po podaní meklofenamátu. Zambraski a Dunn potvrdili, že indometacín a meklofenamát len ​​zriedka zvyšujú vaskulárnu rezistenciu alebo znižujú prietok krvi obličkami u neanestizovaných psov, aj keď renálna exkrécia a sekrécia PGE 2 klesli o 90%.

Pri pokusoch na zvieratách iných druhov liečených indometacínom boli zaznamenané podobné, ale neidentické výsledky. Anestetizované potkany reagovali na indometacín 25% znížením prietoku krvi obličkami a súčasným zvýšením krvného tlaku. Týmto zmenám je možné predchádzať predchádzajúcim podaním antagonistu angiotenzínu. Finn a Arendshorst v experimentoch na anestetizovaných potkanoch liečených indometacínom alebo meklofenamátom nepozorovali zvýšenie vaskulárnej rezistencie v obličkách ani zníženie prietoku krvi obličkami. Autori tiež demonštrovali zachovanie normálnych autoregulačných reakcií vaskulárnej rezistencie v obličkách napriek blokáde renálnej syntézy prostaglandínov. Schnermann a Briggs starostlivo vyhodnotili účinky indometacínu a podobných látok na autoreguláciu rýchlosti glomerulárnej filtrácie u potkanov a dospeli k záveru, že renálne prostaglandíny sú dôležitými faktormi pri kontrole glomerulárnych autoregulačných mechanizmov a bodovo sprostredkovanej regulácii rýchlosti filtrácie v jednom nefróne. Dusing a kol., Pri podávaní indometacínu potkanom neanestetizovaným tiež zaznamenali zníženie prietoku krvi obličkami bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Haylor a Lote neskôr potvrdili, že indometacín nie vždy mení rýchlosť glomerulárnej filtrácie alebo dokonca prietok krvi obličkami u neanestizovaných potkanov. Pokiaľ ide o králiky, ako ukazujú Beilin a kol., Môžu byť výnimkou z pravidla, pretože aj pri absencii anestézie meklofenamát znižuje prietok krvi obličkami o 10-30%. Podľa iných údajov však indometacín neznižoval prietok krvi obličkami u králikov bez anestézie. U neanestizovaných paviánov, ako u psov (bez anestézie), sa prietok krvi obličkami pod vplyvom indometacínu neznižuje. Je zaujímavé, že zomepirac (analóg tolmetínu a silný inhibítor cyklooxygenázy) neovplyvnil prietok krvi obličkami ani rýchlosť glomerulárnej sekrécie ani u opíc v anestézii. Novorodené jahňatá sú veľmi citlivé na inhibíciu syntézy prostaglandínov v obličkách: v reakcii na podanie indometacínu v dávke 7,5 mg / kg sa ich prietok krvi obličkami celý deň znižuje. Tieto údaje majú klinické paralely, pretože použitie indometacínu pri operáciách na uzavretie ductus arteriosus u novorodencov je sprevádzané oligúriou a akútnym poklesom funkcie obličiek.

V roku 1971 Beeley a Kendall skúmali 13 dobrovoľníkov a zistili, že kyselina acetylsalicylová v dávke 20 mg / kg znížila rýchlosť glomerulárnej filtrácie u 11 z nich v priemere o 11%. Následné pozorovania Roberta v roku 1972 a Kimberly a kol. v roku 1977 potvrdil, že kyselina acetylsalicylová môže u zdravých osôb znížiť rýchlosť glomerulárnej filtrácie. Bergovi sa však nepodarilo zistiť žiadne zmeny klírensu kreatinínu po podaní kyseliny acetylsalicylovej zdravým jedincom. Muther a Bennett nedávno informovali o výsledkoch štúdie zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali kyselinu acetylsalicylovú počas 7 dní: rýchlosť ich glomerulárnej filtrácie sa znížila len o 5%. Nedostatok sodíka zvyšuje citlivosť obličiek na kyselinu acetylsalicylovú (pozri nižšie). Nowak a Wennmalm skúmali akútne účinky intravenózneho indometacínu na zdravých dobrovoľníkoch a zistili 30% nárast vaskulárnej rezistencie obličiek, ako aj zvýšenie celkovej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku. Užívanie indometacínu zároveň nemalo na pozadí normálneho príjmu sodíka negatívny vplyv na glomerulárnu filtráciu alebo prietok krvi obličkami.

Na záver je potrebné zdôrazniť, že prietok krvi obličkami: v pokoji, pri absencii anestézie a stresových vplyvov ako. u zvierat a u ľudí zrejme len minimálne závisí od syntézy prostaglandínov v obličkách. Inhibícia cyklooxygenázy mastných kyselín nesteroidnými protizápalovými liekmi za takýchto podmienok by prakticky nemala narušiť prietok krvi v obličkách ani zmeniť rýchlosť glomerulárnej filtrácie. Na druhej strane, u zvierat v narkóze v podmienkach laparotómie je prietok krvi obličkami udržiavaný vazodilatačnými prostaglandínmi, a preto je akútna inhibícia ich syntézy sprevádzaná rýchlym poklesom prietoku krvi bez sprievodných zmien rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Prietok krvi je vo vnútorných vrstvách obličkovej kôry veľmi výrazne znížený, ale určité zníženie je zistené vo vonkajších vrstvách tejto látky. Stále pretrvávajú spory o úlohe renálnych prostaglandínov pri kontrole autoregulačných procesov v obličkách.

Hormonálna stimulácia syntézy prostaglandínov

Na pochopenie účinku inhibítorov cyklooxygenázy na prietok krvi obličkami v strese je potrebné vziať do úvahy údaje o hormonálnej stimulácii syntézy prostaglandínov v obličkách. Hlavnými hormónmi, ktoré ovplyvňujú tento proces, sú angiotenzín, norepinefrín, bradykinín a vazopresín. Je všeobecne známe, že vazokonstrikčné hormonálne účinné látky - angiotenzín, vazopresín a norepinefrín - kompenzačné zvyšujú sekréciu PGE 2 a PGI 2 a že tieto vazodilatačné prostaglandíny modulujú stupeň vazokonstrikcie v obličkách. McGiff a kol. boli prví, ktorí ukázali, že oblička psa v reakcii na pôsobenie angiotenzínu II, norepinefrínu a počas ischémie uvoľňuje veľké množstvo biologicky určeného PGE2. Záver týchto autorov je, že renálne prostaglandíny pôsobia ako. lokálne regulátory vazokonstrikčných účinkov týchto hormónov, boli opakovane potvrdené následnými experimentmi vykonanými v iných laboratóriách. Aiken a Vane zistili, že biologicky determinovaná sekrécia PGE 2 bola po infúzii angiotenzínu u psov zvýšená a Dunn et al. rádioimunologickou metódou sa potvrdilo zvýšenie hladiny PGE 2 v krvi obličkovej žily. Izolovaná perfundovaná králičia oblička po infúzii angiotenzínu II alebo angiotenzínu III tiež vylučuje látku (pravdepodobne PGE 2), ktorú je možné biologicky testovať. Pretože angiotenzíny II a III stimulujú sekréciu PGE2 približne v rovnakej miere, kompetitívne antagonisty angiotenzínu II tiež blokujú účinok angiotenzínu III na syntézu PGE2, Blumberg a kol. naznačil, že oba angiotenzíny interagujú s receptormi tej istej triedy. Norepinefrín tiež stimuluje syntézu PGE 2 v izolovanej perfundovanej králičej obličke. Okrem toho bolo ukázané, že zvyšuje syntézu PGE 2 po stimulácii obličkových nervov. Vasopresín, podobne ako norepinefrín a angiotenzín, zužuje obličkové cievy. Infúzia vazopresínu do králičej obličky zvyšuje syntézu PGE 2 úmerne k zvýšeniu vaskulárneho odporu v tele. Vyššie uvedené štúdie boli vykonané ešte pred objavením PGI 2. Neskoršie experimenty zistili zvýšené uvoľňovanie PGI 2 z obličky psa po intravenóznych a intrarenálnych infúziách angiotenzínu. Zdá sa, že hlavným miestom zvýšenej syntézy PGI 2 po infúzii angiotenzínu je vaskulatúra obličiek, pretože angiotenzín má vlastnosti silného stimulátora uvoľňovania prostacyklínu počas perfúzie mezenterických artérií, ako aj počas perfúzie pľúc. plavidlá.

Osobitnú pozornosť púta identifikácia obličkových buniek, v ktorých sa syntéza prostaglandínov zvyšuje pod vplyvom angiotenzínu. Danon a kol. V experimentoch s inkubačnými sekciami krysích obličkových papíl sme zistili, že angiotenzín II stimuluje uvoľňovanie nielen PGE2, ale aj kyseliny arachidónovej. To naznačuje aktiváciu adylhydrolázy angiotenzínom, po ktorej nasleduje uvoľnenie kyseliny arachidónovej z membránových fosfolipidov. Aj keď iní vedci v experimentoch na častiach drene obličiek tieto údaje nepotvrdili, stále je potrebné mať na pamäti, že v procese vylučovania drene dochádza k obzvlášť ostrej stimulácii fosfolipázy a syntéze prostaglandínov. Satoh a kol. ukázali, že stimulácia syntézy PGE 2 angiotenzínom v častiach obličkových papíl závisí od počiatočnej rýchlosti syntézy prostaglandínov a najlepšie sa prejavuje „na pozadí ich pôvodne nízkej syntézy“. Bunky reagujúce na angiotenzín v prípravkoch obličkovej drene sú nepochybne intersticiálne. Zusman a kol. opakovane boli presvedčení, že angiotenzín II stimuluje biosyntézu PGE 2 intersticiálnymi bunkami drene obličky králika a že táto stimulácia je spojená so zvýšeným uvoľňovaním kyseliny arachidónovej. Angiotensin II a angiotensin III stimulujú syntézu prostaglandínov v obličkovej kôre, kde posilnenie ich syntézy so všetkou pravdepodobnosťou hrá hlavnú úlohu vo výskyte renálnej vazokonstrikcie. Schlondorff a kol. na izolovaných glomerulách obličiek potkanov bolo po pridaní angiotenzínu zistené malé zvýšenie syntézy PGE2. Petrulis a kol. na kultúre epiteliálnych buniek obličkového glomerulu potkana bolo zistené významné zvýšenie syntézy PGE2 v reakcii na pridanie angiotenzínu II alebo angiotenzínu III. Táto reakcia bola pre PGE2 celkom špecifická, pretože syntéza PGF2a, tromboxánu alebo 6-keto-PGF1a nebola glomerulárnymi epiteliálnymi bunkami zvýšená. Nedávno boli získané podobné údaje o kultúre mezangiálnych buniek obličkového glomerulu potkana, kde sa syntéza PGE 2 selektívne zvýšila pod vplyvom angiotenzínu II.

Vasopresín, podobne ako angiotenzín, stimuluje produkciu prostaglandínov v kortikálnych aj mozgových štruktúrach obličiek. Zusman a kol. pozorovali zvýšenie syntézy PGE 2 v intersticiálnych bunkách drene obličky králika po pridaní arginín-vazopresínu. Beck a kol. potvrdil tieto údaje o intersticiálnych bunkách drene obličky potkana a zistil koreláciu medzi stimuláciou syntézy PGE 2 a presorickou (ale nie antidiuretickou) aktivitou vazopresínu. V kultúre mezangiálnych buniek potkaních obličkových glomerulov inkubácia s arginín-vazopresínom tiež zvýšila syntézu PGE2 a táto reakcia bola blokovaná antidepresívnymi analógmi vazopresínu.

Úloha prostaglandínov v regulácii vazokonstrikcie obličiek

Ak je vyššie uvedená hypotéza, podľa ktorej syntéza a sekrécia PGE 2 a PGI 2 obličkami v reakcii na pôsobenie vazokonstriktorových hormónov zohráva úlohu pri regulácii cievneho tonusu, je správna, potom je inhibícia cyklooxygenázy, ktorá spôsobuje zníženie syntézy prostaglandínov by malo zvýšiť vazokonstrikčné účinky angiotenzínu a α-adrenergných agonistov. V roku 1973 Aiken a Vane, ktorí zistili zvýšenie vazokonstrikčného účinku angiotenzínu na obličky psov na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov nndometacinom a meklofenamátom, potvrdili platnosť tejto myšlienky. Podobné údaje získali Satoh a Zimmerman u anestetizovaných psov a Swain a kol. na nesterilizovaných zvieratách. Satoh a Zimmerman tiež ukázali, že zvýšenie rezistencie na cievne cievy pod vplyvom indometacínu u zvierat so zúžením renálnej artérie závisí od angiotenzínu II a je blokované antagonistom angiotenzínu. Finn a Arendshorst v experimentoch na potkanoch pozorovali zvýšenie vazokonstrikčnej reakcie obličiek na angiotenzín za podmienok inhibície syntézy prostaglandínov indometacínom alebo meklofenamátom. U mačiek sú tieto výsledky reprodukovateľnejšie a napriek tomu, že vazokonstrikčný účinok angiotenzínu II u týchto zvierat bol zosilnený inhibíciou syntézy prostaglandínov, rozdiely nedosiahli stupeň štatistickej významnosti. PGE 2 a PGI 2 oslabujú vazokonstrikčný účinok angiotenzínu II v obličkách, čím zabraňujú jeho účinku priamo na úrovni hladkých svalov ciev. Existuje dostatok dôkazov, že vazokonstrikčný účinok angiotenzínu II je oslabený infúziou PGE 2 do renálnej artérie zvierat. Tento antagonizmus sa prejavuje nielen vo vzťahu k angiotenzínu II, ale aj vo vzťahu k iným hormónom s vazokonstrikčným účinkom, ako sú α-adrenergné agonisty (pozri nižšie). Zvýšenie vaskulárnej rezistencie v obličkách po inhibícii syntézy prostaglandínov u anestetizovaných psov podrobených laparotómii je pravdepodobne dôsledkom zvýšenia aktivity plazmatického renínu v podmienkach chirurgického stresu a zvýšenia vazokonstrikčného účinku angiotenzínu II na obličky. Je potrebné poznamenať, že žiadny z vyššie uvedených experimentov nezaznamenal rýchlosť glomerulárnej filtrácie pred a po inhibícii syntézy prostaglandínov. Možno len predpokladať, že zníženie prietoku krvi obličkami by malo sprevádzať zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Bayliss a Brenner študovali túto otázku pomocou mikropunktúrnych techník a v celých obličkových experimentoch na potkanoch Munich-Wistar. Infúzia vysokých dávok angiotenzínu znížila prietok glomerulárnej plazmy a koeficient ultrafiltrácie, ale neznížila rýchlosť glomerulárnej filtrácie v jednom nefróne alebo v celej obličke z dôvodu pôsobenia na zvýšenie filtračného tlaku. Pri infúzii angiotenzínu na pozadí inhibície syntézy prostaglandínov bol nárast rezistencie aferentných a eferentných arteriol veľký, prietok plazmy v glomeruloch prudko klesol a rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa znížila v jednom nefróne aj v celom oblička. Tieto údaje naznačujú dôležitosť vazodilatačného účinku renálnych prostaglandínov v podmienkach zvýšenej aktivity renín-angiotenzín pre udržanie nielen prietoku krvi obličkami, ale aj rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

Produkovaný v obličkách, PGE 2 (a prípadne PGI 2) interferuje s účinkom a-adrenergnej stimulácie na obličkové cievy. Inhibícia syntézy prostaglandínov indometacínom alebo meklofenamátom teda zvyšuje vazokonstrikčnú reakciu obličiek na stimuláciu obličkových nervov. V experimentoch na mačkách a neanestetizovaných psoch indometacín zvýšil stupeň renálnej vazokonstrikcie pôsobením norepinefrínu alebo metoxamínu. Najpravdepodobnejším vysvetlením týchto výsledkov je, že PGE 2 blokuje vazokonstrikciu indukovanú a-adrenergickou stimuláciou. Infúzia PGE 2 zmierňuje vazokonstrikciu obličiek spôsobenú nervovou stimuláciou u králikov, mačiek a psov. Prostacyklín a kyselina arachidónová majú tiež podobný antiadrenergický účinok.

Angiotenzín II, α-adrenergné agonisty a vazopresín, ktoré majú silný vazokonstrikčný účinok na obličky, súčasne stimulujú syntézu vazodilatačných prostaglandínov (najmä PGE 2 a PGI 2) v kôre obličiek a drene. Zvýšenie produkcie týchto prostaglandínov moduluje stupeň vazokonstrikcie a inhibícia ich syntézy zvyšuje stupeň a trvanie vazokonstrikčnej reakcie v obličkách.

Schôdzka s endokrinológom

Vážení pacienti, ponúkame vám príležitosť dohodnúť si stretnutie priamo stretnutie s lekárom, s ktorým chcete získať konzultáciu. Zavolajte na číslo uvedené v hornej časti stránky, dostanete odpovede na všetky otázky. Predtým vám odporúčame, aby ste si časť preštudovali.

Ako si dohodnúť stretnutie s lekárom?

1) Zavolajte na číslo 8-863-322-03-16 .

1.1) Alebo použite hovor z webu:

Požiadajte o hovor

Zavolajte lekára

1.2) Alebo použite kontaktný formulár.

Hormóny sú biologicky aktívne látky tvorené v endokrinných žľazách. Hormóny, ktoré majú množstvo vlastných vlastností, ovplyvňujú prácu a reguláciu telesných procesov: rast, vývoj, emocionálny stav. Najmenšie zlyhanie vo výrobe prvkov vedie k dysfunkcii orgánov a zdravotným problémom. Obličky sú jedným z ľudských orgánov, ktoré nie sú endokrinnými žľazami, ale sú zodpovedné za produkciu mnohých základných hormónov potrebných pre normálne fungovanie celého tela.

Aké hormóny produkujú obličky?

Filtračné orgány zaujímajú dôležité miesto v práci systému: čistenie krvi, tekutín, odstraňovanie toxínov, metabolických a rozkladných produktov, výroba hormonálnych zlúčenín. Príčiny mnohých chorôb spočívajú práve v porušení hormonálneho narušenia. Napríklad urolitiáza je deštrukcia štítnej žľazy a častá cystitída sa vyskytuje v dôsledku problémov so ženskými hormónmi.

Obličkovými hormónmi sú renín, erytropoetín, kalcitriol, prostaglandíny. Zložitý systém syntézy účinných látok závisí od normálnej funkčnosti orgánov. Mali by ste vedieť, za čo presne sú jednotlivé hormóny „zodpovedné“ a k čomu vedie porušenie výroby prvkov:

1. Renin. Látka je zodpovedná za rovnováhu vody a soli v tele a ovplyvňuje ukazovatele krvného tlaku. V prípade veľkej straty tekutiny a stiahnutia solí tlak klesá. V dôsledku zníženia hladiny sa prietok krvi spomaľuje, orgány nedostávajú potrebné množstvo kyslíka, čo vedie k zvýšeniu produkcie renínu. A dochádza k aktivácii proteínovej štruktúry, zúženiu ciev, čo vám umožní zvýšiť tlak na požadovanú úroveň. Obličky začínajú pracovať v „ekonomickom“ režime, čím sa znižuje vylučovanie tekutín a solí v dôsledku zvýšenia syntézy aldosterónu produkovaného nadobličkami. Tento proces vedie k vývoju mnohých patológií:

• Hypertenzia je dôsledkom vysokej hladiny renínu, ktorou trpí kardiovaskulárny systém pacienta. Ochorenie môže viesť k mŕtvici, invalidite a smrteľným následkom.
• Patológia obličiek. Intenzívna práca filtračných orgánov pod tlakom vyvoláva prasknutie ciev. V dôsledku toho je narušená filtrácia krvi, v tele sa hromadia toxíny, čo vedie k zápalovým procesom, najskôr v obličkách, potom v ďalších životne dôležitých orgánoch.
• Zástava srdca. Vysoký krvný tlak spôsobuje, že srdcový sval znižuje svoju schopnosť pumpovať veľké objemy krvi, čo spôsobuje poruchu srdca.

1. Erytropoetín. Hlavnou funkciou hormónu je stimulácia tvorby červených krviniek. Prvky sú nevyhnutné pre normálnu krvotvorbu a prívod kyslíka do bunkového systému tela. Pri priemernej dĺžke života erytrocytu 4 mesiace by mala byť produkcia prvkov konštantná a normalizovaná. Zníženie indikátora vedie k hypoxii, ktorá núti obličky zvýšiť rýchlosť syntézy erytropoetínu, inak sa u pacienta vyvinie anémia rôznej závažnosti. Na udržanie a normalizáciu hladiny erytrocytov sú pacientom predpísané lieky obsahujúce erytropoetín, čo je obzvlášť indikované po ožarovaní, chemoterapii, kde je vedľajší účinok vyjadrený pri potlačení krvotvorby.
2. Kalcitriol je hormón, ktorý je metabolitom vitamínu D3, ktorý je potrebný pre metabolizmus vápnika. Zvlášť nebezpečné je porušenie produkcie hormónov pre deti - porušenie metabolických procesov spôsobuje zlyhanie absorpcie vápnika v tele, a to je krehkosť kostí, zubov, svalová slabosť, výskyt rachity a neuromuskulárnych lézií.
3. Prostaglandíny sú syntetizované obličkovou dreňou. Prostaglandíny, ktoré sú jedným zo slabo študovaných hormónov, sa produkujú v dôsledku vývoja patológií: ischémie, pyelonefritídy, hypertenzie. Zlyhanie syntézy môže spôsobiť tieto patológie:

• nárast krvného tlaku;
• porucha rovnováhy voda-soľ;
• porušenie kontraktility tkanív hladkého svalstva;
• dysfunkcia nadobličiek.

Dôležité! Prostaglandíny sú nevyhnutné pre normálnu produkciu hormónu renínu, ktorá v prípade narušenia produkcie hormónov povedie k chorobám charakteristickým pre nedostatočný alebo prebytočný obsah renínu v krvi.

Možné príčiny zhoršenej produkcie obličkových hormónov

V medicíne sa rozlišujú tieto možné príčiny vedúce k zlyhaniu produkcie hormónov, ako napríklad:

1. Zlyhanie obličiek, ktoré spôsobuje zníženie veľkosti parenchýmu, čo spôsobuje nedostatok produkcie erytropoetínu, kalcitriolu.
2. Patológie, ktoré spôsobujú orgánové ochorenia, v dôsledku ktorých sa zvyšuje polčas účinných látok.
3. Oneskorenie sťahovania toxických metabolitov, ktoré mení účinok hormónov.

Zmeny v práci obličiek spôsobujú narušenie práce endokrinného systému a vyvolávajú vývoj zlyhania obličiek. Patológia naopak zhoršuje narušenie normálnej funkcie a obličkové hormóny buď nie sú syntetizované, alebo sú produkované vo väčšom objeme. Ukazuje sa, že je to začarovaný kruh, ktorému sa dá vyhnúť iba udržaním zdravia tela a včasným vyhľadaním liečby.

Rada! Ľudia, ktorí sa venujú ťažkej fyzickej práci a športovci, musia byť obzvlášť pozorní k stavu tela: energetické zaťaženie vyvoláva veľkú stratu tekutín a solí, čo ovplyvní celkové hormonálne pozadie.

Očista tela od toxínov nie je jedinou funkciou obličiek. Produkujú tiež rôzne hormóny. Bunky peri-glomeruly v blízkosti žilových tepien (malé krvné cievy, ktoré prenášajú krv do filtračnej oblasti obličiek) produkujú a vylučujú enzým nazývaný renín. Keď krvný tlak nie je dostatočne vysoký, aby sa mohol začať proces filtrácie, peri-glomerulárne bunky začnú produkovať renín.

Uvoľňovanie renínu vedie k produkcii enzýmu angiotenzínu II, ktorý prispieva k:

• vazokonstrikcia, čo okamžite vedie k zvýšeniu krvného tlaku;
• sekrécia aldosterónu, čo vedie k zadržiavaniu soli a vody a v dôsledku toho - k zvýšeniu krvného tlaku.

Keď krvný tlak dosiahne požadovanú úroveň, peri-glomerulárne bunky prestanú produkovať renín.

Ako obličky produkujú hormóny

Obličky tiež produkujú erytropoetín, hormón, ktorý stimuluje kostnú dreň, aby produkovala viac červených krviniek. Pri strate krvi alebo zvýšenej fyzickej námahe, keď telo zvyšuje spotrebu kyslíka, sa zvyšuje potreba červených krviniek, potom obličky začnú intenzívne produkovať erytropoetín. Keď je oblička poškodená, počet buniek produkujúcich erytropoetín klesá a vzniká anémia, čo vedie k zníženiu počtu červených krviniek prenášajúcich kyslík.

Ďalšou dôležitou funkciou obličiek je produkcia hormónu, ktorý stimuluje črevnú absorpciu vápnika. Tento hormón je zvyčajne aktívnym konečným produktom tvorby vitamínu D. Proces sa začína v koži, kde sa pod vplyvom ultrafialových lúčov zo slnka látka premení na vitamín D. Táto látka potom putuje do pečene , kde prechádza ďalšou fázou premeny na aktívny vitamín D. oblička, kde sa vyrába jeho najaktívnejšia forma. S oslabením funkcie obličiek (pozri „“) sa znižuje produkcia aktívneho vitamínu D, bez ktorého sa vápnik absorbuje v menších množstvách, ako je potrebné. A s nedostatkom vápnika v kostiach v tele sa vyvíja osteomalácia.

Osteomalácia (z gréckeho osteomalácia; osteón - kosť, malakia - mäkkosť, t.j. mäknutie kostí) je systémové ochorenie charakterizované nedostatočnou mineralizáciou kostného tkaniva. Inými slovami, kosti sú zjemnené nedostatkom vápnika.